Триазиндіонові похідні як модулятори рецептора gabab

Реферат: Даний винахід пропонує нові сполуки формули (І), де W 1, W 2, W 3, W 4, W 5, В, Х1, X2, X3, X4, X5, E та L мають вказані тут значення; сполуки за винаходом є позитивними алостеричними UA 99907 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 99907 C2 модуляторами (енхансерами) рецепторів гамма-аміномасляної кислоти субтипу В ("GABAB"), придатними для забезпечення способів лікування або профілактики хвороб або розладів, включаючи лікування тривоги, депресії, епілепсії, шизофренії, когнітивних розладів, еластичності та ригідності скелетних м'язів, ушкодження спинного мозку, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, церебрального паралічу, невропатичного болю та пристрасті, асоційованої з кокаїном та нікотином, панічного розладу, посттравматичних стрес-розладів, нетримання сечі, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, транзиторної релаксації нижнього езофагеального сфінктера, функціональних шлунково-кишкових розладів та синдрому подразненої товстої кишки. UA 99907 C2 Суть винаходу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід пропонує нові сполуки формули I, у якій W 1, W 2, W 3, W 4, W 5, B, X1, X2, X3, X4, X5, E та L мають вказані тут значення; сполуки за винаходом є позитивними алостеричними модуляторами (енхансерами) рецептора гамма-аміномасляної кислоти субтипу B ("GABAB"), придатними для забезпечення способів лікування або профілактики хвороб або розладів, включаючи лікування тривоги, депресії, епілепсії, шизофренії, когнітивні розлади, спастичності та ригидності скелетних м’язів, ушкодження спинного мозку, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, церебрального паралічу, невропатичного болю та пристрасті, асоційованої з кокаїном та нікотином, панічного розладу, посттравматичних стрес-розладів, неутримання сечі, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, транзиторної релаксації нижнього езофагеального сфінктера, функціональних шлунково-кишкових розладів та синдрому подразненої товстої кишки. Відомий рівень техніки Амінокислота GABA (-аміномасляна кислота) є головним інгібіторним нейротрансмітером у мозку дорослих ссавців та регулює багато фізіологічних та психологічних процесів. GABA діє через два головні класи рецепторів: іонотропні GABAA (включаючи GABAC) рецептори та метаботропні GABAB рецептори (Hill and Bowery, Nature 1981, 290, 149-152; Bormann, J., Trends Pharmacol. Sci. 2000, 21, 16-19). Рецептори GABAB присутні в більшості ділянок мозку ссавців на пресинаптичних закінченнях та постсинаптичних нейронах, і беруть участь в тонкому регулюванні інгібіторної синаптичної передачі. Завдяки їх стратегічному положенню в нейронних мережах для модуляції активності різних нейротрансмітерних системи, GABA B рецептори є цілями вибору для фармакологічних агентів, призначених для лікування розладів центральної та периферичної нервової системи (Bettler et al., Physiol. Rev. 2004, 84, 835-867; Cryan and Kaupmann, Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26, 36-43). Рецептор GABAB належить до сімейства класу Ill G-білок-спряжених рецепторів (GPCR), як і 2+ рецептори глутамату, Ca , феромонів та гаданих смакових сполук (Pin et al., Pharmaco. Ther. 2003, 98, 325-354). Усі члени цього сімейства мають як спільну характеристику великий позаклітинний амінотермінальний домен, який містить так званий ортостеричний лігандзв’язуючий сайт "венерина мухоловка" та сім трансмембранних (7TM) гелікальних сегментів плюс внутрішньоклітинний карбоксилтермінальний домен, що беруть участь в активації рецептора та зчепленні з G-білком (Bockaert and Pin, EMBO J. 1999, 18, 1723; Galvez et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 13362-13369). Однак, чіткою ознакою рецептора GABAB є те, що він функціонує як гетеродимер щонайменше двох гомологічних субодиниць, названих GABA B1 та GABAB2 (Kaupman et al., Nature 1997, 386, 239-246; Gordon et al., J. Biol. Chem. 1999, 12, 76077610; Margeta-Mitrovic et al., PNAS 2001, 98, 14649-14654; Bettler et al., Physiol. Rev. 2004, 84, 835-867). Ліганди ортостеричних GABAB рецепторів зв’язуються тільки з N-термінальною ділянкою "венериної мухоловки" субодиниці GABAB1, яка у свою чергу активує асоційовану субодиницю GABAB2 гетеродимеру. Ця остання субодиниця відповідає за зчеплення та активацію G-білка (Galvez et al., EMBO J. 2001, 20, 2152-2159; Duthey et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 3236-3241; Pin et al., Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1565-1572). Кінцевим ефектом є інгібування аденілілциклазної активності та подальшого утворення циклічного AMP та модулювання активності всередину-випрямних калієвих каналів та потенціалочутливих кальцієвих каналів. Кілька досліджень з використанням нокаут-мишей (KO) продемонстрували роль гетеродимерного GABAB1B2 рецептора у кількох розладах ЦНС. Миші, що не мають субодиниці 1 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GABAB1, виявляють спонтанні епілептичні напади та гіпералгезію (Schuler et al., Neuron 2001, 31, 47-58). Ці поведінкові характеристики супроводжуються втратою усіх біохімічних та електрофізіологічних GABAB відповідей у цих нокаут-мишей. В цих дослідженнях спостерігалося також чітке порушення пасивної реакції уникнення, що свідчить про порушення процесів пам’яті. Також було знайдено, що GABAB1-дефіцитні миші є більш неспокійними, ніж їх аналоги дикого типу (Mombereau et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062). Аналогічні результати були отримані для GABAB2 нокаут-мишей, які презентували усі ті самі поведінкові характеристики, як і спостережувані для GABAB1 нокаут-мишей (Gassman et al., J. Neurosci. 2004, 24, 6086-6097). Крім того, було також показано, що гіпоактивність системи GABA зв’язана із спастичністю, епілепсією, тривогою, стресом, розладами сну, депресією, адикцією та болем (Dalvi and Rodgers, Psychopharmacology 1996, 128, 380-397; недавній огляд Ong and Kerr, CNS Drug Dev. 2005, 11, 317-334); у той час як, навпаки, гіперактивність GABAергічної системи була асоційована з шизофренією (Blum and Mann, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2002, 5, 159-179). Баклофен є потужним та селективним агоністом GABAB рецепторів і на сьогодні є часто використованим та єдиним клінічним лікарським засобом при лікуванні спастичності та ригидності (Montane et al., Neurology 2004, 63, 1357-1363). Крім того, усі ефективні фармакологічні агенти, використовувані для лікування панічного розладу, підвищують синаптичну передачу GABA, а анксіолітичні засоби та антидепресанти, що не виявляють GABA активності, є неефективними при панічних розладах. Було показано, що баклофен має значну ефективність у зменшенні числа панічних нападів та симптомів тривоги при оцінці за шкалою визначення тривоги Гамільтона (Hamilton), шкалою Цунга (Zung) та додатковою шкалою нервозності Katz-R (Breslow et al., Am. J. Psychiatry 1989, 146, 353-356). Drake із співробітниками висунули гіпотезу, що баклофен буде ефективним лікуванням при симптоматичному веденні ветеранів з хронічним посттравматичним стрес-розладом (PTSD). Їх результати продемонстрували, що терапія, яка добре переноситься, приводить до значного поліпшення загальних симптомів PTSD та супровідної депресії та тривоги у пацієнтів з хронічним PTSD, спричиненим участю в бойових діях (Drake et al., Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1177-1181). Нещодавні дослідження, спрямовані на виявлення ефекту баклофену на передімпульсне інгібування (PPI) акустичної старт-реакції (ASR), запропонували рецептори GABAB як гадані нові мішені при фармакологічній терапії психотичних розладів (Bortalo et al., Psychopharmacology 2004, 171, 322-330). Незважаючи на демонстрацію того, що баклофен є потенційним терапевтичним засобом для лікування розладів, таких як тривога та спастичність, його використання було обмеженим внаслідок його поганої здатності до проходження через гематоенцефалічний бар’єр, дуже короткий період дії, ефекту релаксації м’язів, гіпотермічних та седативних побічних ефектів, а також зростаючої толерантності пацієнтів (Hefferan et al., Neuroscience Letters 2006, 403, 195-200). Новий шлях розробки селективних сполук, що діють на GPCR, полягає в ідентифікації молекул, які діють за алостеричними механизмами, модулюючи рецептор шляхом зв’язування із сайтом, відмінним від висококонсервативного ортостеричного сайту зв’язування. Ця концепція припускає більшу важливість у фармакології сімейства III рецепторів загалом. Наприклад, були 2+ описані алостеричні модулятори для Ca -чутливих рецепторів (Nemeth et al., USP 6031003), для метаботропних глутаматних рецепторів (огляд у Mutel, Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8, 2002; Ritzen, Mathiesen and Thomsen, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 97:202-13, 2005), та зовсім недавно для GABAB рецепторів (Urwyler et al., MoI. Pharmacol. 2001, 60, 963-971; WO 2005/094828; WO 2006/001750; WO 2006/063732; WO 2006/048146; WO 2006/07486; WO 2006/136442; WO 2007/014843; US 2007/027204; WO 2007/073297; WO 2007/073298; WO 2007/073299; WO 2007/073300). Ці ліганди не активують рецептор самі, але, наприклад, у випадку рецептора GABAB, підвищують дієвість GABA в присутності цього ендогенного агоніста (Pin et al., MoI. Pharmacol. 2001, 60, 881-884; Urwyler et al., Neuropharmacol. 2005, 48, 343-353). Аналізи мутацій продемонстрували, що зв’язування відомих позитивних алостеричних модуляторів рецепторів GABAB відбувається не в ортостеричному сайті, а в алостеричному сайті на ділянці семі трансмембранних доменів субодиниці GABA B2 щонайменше для CGP7930 (Binet et al., J. Biol. Chem. 2004, 279, 29085-29901). Як терапевтична діюча речовина, позитивні алостеричні модулятори, як очікується, будуть мати кілька переваг над сполуками, що діють як ортостеричні агоністи, тому що вони є ефективними лише в присутності ендогенного ліганду і тому діють відповідно до фізіологічної нейротрансмісії у її часовій та просторовій організації. Ортостеричні агоністи, з іншого боку, активують рецептори незалежно від синаптичної активності, можливо, викликаючи небажані побічні ефекти. 2 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Cryan із співробітниками запропонували у недавніх дослідженнях з використанням GS39783 (N,N'-дициклопентил-2-метилсульфаніл-5-нітропіримідин-4,6-діамін), що позитивна модуляція рецепторів GABAB може послужити новою терапевтичною стратегією для розробки анксіолітичних засобів з кращим профілем побічних ефектів у порівнянні з баклофеном (Cryan et al., J. Pharm. Exp. Therap. 2004, 310, 952-963). Вони показали, що GS39783 є активним у моделях тривоги, таких як тести з підвищеним хрестоподібним лабіринтом (elevated plus maze) (пацюки), підвищеним кільцевим лабіринтом (elevated zero maze) (миші та пацюки) та стресіндукованою гіпертермією (миші). Крім того, як і можна було очікувати для позитивного алостеричного модулятора, який не має ніякого ефекту на активність рецептора за відсутності GABA, але посилює алостерично спорідненість рецептора GABA B до ендогенної GABA, не спостерігалося жодних побічних ефектів на локомоторну активність, результати тесту rotarod, температуру тіла та результати тесту з витягуванням (traction test) для доз в інтервалі значень від 0,1 до 200 мг/кг, перорально (p.o.). У порівнянні, баклофен виявляв ці побічні ефекти у моделях тривоги навіть в ефективних дозах. На закінчення, ці дані дозволяють припустти, що GS39783 та позитивні алостеричні модулятори рецепторів GABAB загалом є корисними та новими анксіолітичними засобами, що не мають побічних ефектів, асоційованих з баклофеном. Цікавий приклад використання таких сполуки у передклінічних дослідженнях був проведений для CGP7930 та GS39783 при лікуванні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (GERD) та самостійне прийняття кокаїну у пацюків, де ці сполуки виявилися активними (Smith et al., Psychopharmacology 2004, 173, 105-111; WO 03/090731). Нещодавно 3,3'-діарилпропіл-1-арилетиламіни та 3-арилпропіл-1-арилетиламін були описані як новий клас модуляторів рецепторів GABAB, оскільки вони потенціюють баклофеніндуковані відповіді у мозку (Kerr et al., Aust. J. Chem. 2006, 59, 445-456) та модулюють як перед, так і постсинаптичні рецептори GABAB у зрізах мозку пацюків (Ong et al., Eur. J. Pharm. 2005, 507, 35-42). Патентні публікації DE10255416 та WO9730980 описують триазиндіонові похідні, що мають гербіцидні властивості. Ці триазиндіони також описані в області фунгіцидів (EP0438717), росту найпростіших (EP0232932, WO00006172), зв’язування з PPAR- та - (FR02866339), інгібіторів P2X7 (US25288288, WO04058270) та інгібіторів продукування IL-5 (WO09902505). Жодна з конкретно розкритих сполук не є структурно спорідненою зі сполуками за даним винаходом. Зараз несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули I виявляють сильну активність та селективність по відношенню до рецептора GABAB. Даний винахід стосується способу лікування або профілактики стану у ссавця, включаючи людину, лікування або профілактика якого залежить від або посилюються від нейромодуляторного ефекту модуляторів GABAB. Фігура 35 Фігура показує здатність 10 мкМ Сполуки 4.02 збільшувати зв’язування [GTP S] у мембранах мозку пацюків, індуковане 15 мкМ агоніста рецептора GABAB баклофеном, без виявлення його власного ефекту. Детальний опис винаходу Відповідно до даного винаходу, пропонуються нові сполуки загальної формули I: та стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних форм або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати таких сполук, де: 3 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B вибраний з C6-C10 арилу, необов’язково заміщеного від одного до 5 Y, C5-C10 циклоалкенілу, необов’язково заміщеного від одного до 7 Y, 5-14-членної гетероарильної групи, необов’язково заміщеної від одного до 8 Y, де зазначена гетероарильна група включає один, два або три гетероатоми, вибрані з N, O, S; Y позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, необов’язково заміщеного -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 1 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл2 3 4 2 3 2 2 3 NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)2 3 2 3 4 2 3 алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл2 2 2 3 2 S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)1 2 3 2 3 алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)1 3 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилалкіларилу, алкілгетероарилу, гетероциклоалкілу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкільного, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 1 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 5 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 5 R вибрані з -(C1-C6)-алкілу та -(C0-C10)-арилу; 2 3 4 R , R та R кожен незалежно позначає водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O(арильним), -O-(гетероарильним), -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)-((C3-C7)2 3 4 циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; де замісники R , R , R необов’язково об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу; 6 X1, X2, X3, X4 та X5 є усі незалежно вибраними з групи, що складається з -CR =, -N=; 6 R позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, необов’язково заміщеного -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 7 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл8 9 10 8 9 8 8 9 NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)8 9 8 9 10 8 9 алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл8 8 8 9 8 S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)7 8 9 8 9 алкіл-C(=O)OR , -(C1-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)7 9 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилу, 3-6 гетероциклоалкілів; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 7 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 11 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 11 R вибрані з -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 8 9 10 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O-(гетероарильним), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)-((C3-C7)циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; E вибраний з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6)алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)12 13 14 15 13 14 12 алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6) 4 UA 99907 C2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14 13 14 13 14 алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл15 13 14 13 13 NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл13 14 13 13 13 14 S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , 13 14 13 14 -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)-алкіл-C(=NOR )R ; де два замісники необов’язково об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, необов’язково заміщеними -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)алкілгетероарильною)) групами; 12 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, 16 -(C3-C7)-циклоалкілк, -C(=O)R ; 16 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 13 14 15 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарил, арилалкіл, алкіларил або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, O-(гетероарильним), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)алкіл)-((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; коли E позначає –H, сполуки, у яких X3 не є CH= або -CF=, виключені з винаходу; коли E позначає –CN, сполуки з наступного переліку виключені з винаходу: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-нітробензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(3-ціанобензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-бензил-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил; W 1 та W 3 кожен незалежно вибрані з -N= або -C(=O); W 2 та W 4 кожен незалежно вибрані з -C= або -N-; L незалежно вибраний з -((C1-C5)-алкіл-Qm)-, заміщеного 1-6 T; m дорівнює 0 або 1; T позначає 1-6 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, фтору, OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, 17 18 19 галоген-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)20 18 19 18 18 19 алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл18 19 18 19 20 18 19 NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл18 18 18 19 18 S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)17 18 19 l8 19 алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)17 19 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, алкіларилу, алкілгетероарилу, арилу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O(гетероарильною), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)алкілгетероарильною)) групами; 17 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 21 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 21 R вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 18 19 20 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, 5 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 гетероарилалкіл, арилалкіл, алкіларил, алкілгетероарил, арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O(гетероарильним), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; 22 22 22 22 Q позначає -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR -, -OC(=O)-, -OC(=O)NR -, -NR -, -NR C(=O)-, 22 22 -NR C(=O)2-, -NR C(=S)-, -S-, -S(O)-, або -S(=O)2-; 22 R вибраний з -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; будь-який N може бути N-оксидом. Обмеженими сполуками Формула I за даним винаходом є сполуки формули II, зображеної нижче та стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних форм або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати таких сполук, де: B вибраний з C6-C10-арилу, необов’язково заміщеного від одного до 5 Y, C 5-C10циклоалкенілу, необов’язково заміщеного від одного до 7 Y, 5-14-членної гетероарильної групи, необов’язково заміщеної від одного до 8 Y, де зазначена гетероарильна група включає один, два або три гетероатоми, вибрані з N, O, S; Y позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, необов’язково заміщених -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 1 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоген-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл2 3 4 2 3 2 2 3 NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)2 3 2 3 4 2 3 алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл2 2 2 3 2 S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)1 2 3 2 3 алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)1 3 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилалкіларилу, алкілгетероарилу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арилною), -O-(арил)-(C0-C3)алкільною, -O-(гетероарильною), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2; -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 1 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 5 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 5 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; 2 3 4 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(гетероарильним), -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)алкіл)-((C3-C7)циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; де необов’язково 2 3 4 R , R , R замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу; 6 UA 99907 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 X1, X2, X3, X4 та X5 є усі незалежно вибраними з групи, що складається з -CR =, -N=; 6 R позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, необов’язково заміщених -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 7 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл8 9 10 8 9 8 8 9 NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)8 9 8 9 10 8 9 алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл8 8 8 9 8 S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)7 8 9 8 9 алкіл-C(=O)OR , -(C1-C6)-алкіл-C(O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)7 9 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилу, 3-6 гетероциклоалкілів; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 7 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 11 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 11 R вибрані з -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 8 9 10 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O-(гетероарильним), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)-((C3-C7)циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; E вибраний з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6)алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)12 13 14 15 13 14 12 алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)13 14 13 14 13 14 алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл15 13 14 13 13 NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл13 14 13 13 13 14 S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , 13 14 13 14 -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)-алкіл-C(=NOR )R ; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, необов’язково заміщеними -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)алкілгетероарильною)) групами; 12 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, 16 -(C3-C7)-циклоалкілу, -C(=O)R ; 16 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 13 14 15 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарил, арилалкіл, алкіларил або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, O-(гетероарильним), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)алкіл)-((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; якщо E позначає -H, то сполуки, у яких X3 не є CH= або -CF=, виключені з винаходу; Коли E позначає –CN, сполуки з наступного переліку виключені з винаходу: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-нітробензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 7 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 4-(3-ціанобензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-бензил-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил; W 3 вибраний з -N= або -C(=O); W 2 та W 4 кожен незалежно вибрані з -C= або -N=; L незалежно вибраний з -((C1-C5)-алкіл-Qm)-, заміщеного 1-6 T; m дорівнює 0 або 1; T позначає 1-6 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, фтору, OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, 17 18 19 20 18 19 галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-O , -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , 18 I8 19 18 19 -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл18 19 20 18 19 18 NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл18 18 19 18 17 S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)OR , 18 19 18 19 17 19 -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)-алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, алкіларилу, алкілгетероарилу, арилу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 17 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 21 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 21 R вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 18 19 20 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл алкіларил, алкілгетероарил, арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O(гетероарильним), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; 22 22 22 22 22 Q позначає -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR -, -OC(O)-, -OC(O)NR -, -NR -NR C(O)-, -NR C(O)2-, 22 -NR C(=S)-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-; 22 R вибраний з -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; будь-який N може бути N-оксидом. Обмеженими сполуками Формули II за даним винаходом є сполуки формули III, зображеної нижче та стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних форм або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати таких compound, де: 8 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B вибраний з C6-C10-арилу, необов’язково заміщеного від одного до 5 Y, C 5-C10 циклоалкенілу, необов’язково заміщеного від одного до 7 Y, 5-14-членної гетероарильної групи, необов’язково заміщеної від одного до 8 Y, де зазначена гетероарильна група включає один, два або три гетероатоми, вибрані з N, O, S; Y позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, необов’язково заміщениих -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)1 циклоалкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , 2 3 4 2 3 2 2 3 -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(O)R , 2 3 2 3 4 2 3 -(C0-C6)-алкіл-NR C(O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(O)NR R , -(C0-C6)2 2 2 3 2 алкіл-S(O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(O)R , -(C0-C6)1 2 3 2 3 алкіл-C(O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)1 3 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилалкіларилу, алкілгетероарилу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)алкільною, -O-(гетероарильною), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O(C1-C3)-алкіларильною, O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 1 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 5 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 5 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; 2 3 4 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(гетероарильним), -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)2 алкіл)-((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; де замісники R , 3 4 R , R необов’язково об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу; 6 X1, X2, X3, X4 та X5 є усі незалежно вибраними з групи, що складається з -CR =, -N=; 6 R позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, необов’язково заміщених -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 7 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоген-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл8 9 10 8 9 8 8 9 NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)8 9 8 9 10 8 9 алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл8 8 8 9 8 S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)7 8 9 8 9 алкіл-C(=O)OR , -(C1-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)7 9 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилу, 3-6 гетероциклоалкілів; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 7 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 11 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 11 R вибрані з -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 8 9 10 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O-(гетероарильним), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)-((C3-C7)циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; E вибраний з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6)алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6) 9 UA 99907 C2 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13 14 15 13 14 12 алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)13 14 13 14 13 14 алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл15 13 14 3 13 NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)R' , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл13 14 13 13 13 14 S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , 13 14 13 14 -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)-алкіл-C(=NOR )R ; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, необов’язково заміщеними -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)алкілгетероарильною)) групами; 12 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, 16 -(C3-C7)-циклоалкілу, -C(=O)R ; 16 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 13 14 15 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарил, арилалкіл, алкіларил або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, O-(гетероарильним), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)алкіл)-((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; якщо E позначає -H, то сполуки, у яких X3 не є CH= або -CF=, виключені з винаходу; якщо E позначає –CN, то сполуки з наступного переліку виключені з винаходу: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-нітробензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(3-ціанобензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-бензил-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил; L незалежно вибраний з -((C1-C5)-алкіл-Qm)-, заміщеного 1-6 T; m дорівнює 0 або 1; T позначає 1-6 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, фтору, OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, 17 18 19 20 18 19 галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , 18 18 19 18 19 -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл18 19 20 18 19 18 NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл18 18 19 18 17 S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)OR , 18 19 18 19 17 19 -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)-алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, алкіларилу, алкілгетероарилу, арилу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 17 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C0-C10)-арилу, 5- або 6-членного 21 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 21 R вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 18 19 20 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл, алкіларил, алкілгетероарил, арил; будь-який з яких є необов’язково 10 UA 99907 C2 5 заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O(гетероарильним), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; 22 22 22 22 22 Q позначає -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR -, -OC(O)-, -OC(O)NR -, -NR -, -NR C(O)-, -NR C(O)222 , -NR C(=S)-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-; 22 R вибраний з -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; будь-який N може бути N-оксидом. Кращими сполуками Формули III за даним винаходом є сполуки формули III.A 10 15 20 25 30 35 40 45 та стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних форм або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати таких сполук, де: B вибраний з C6-C10 арилу, необов’язково заміщеного від одного до 5 Y, C5-C10 циклоалкенілу, необов’язково заміщеного від одного до 7 Y, 5-14-членної гетероарильної групи, необов’язково заміщеної від одного до 8 Y, де зазначена гетероарильна група включає один, два або три гетероатоми, вибрані з N, O, S; Y позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, необов’язково заміщених -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 1 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл2 3 4 2 3 2 2 3 NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(O)R , -(C0-C6)-алкіл2 3 2 3 4 2 3 2 NR C(O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(O)R , 2 2 3 2 1 -(C0-C6)-алкіл-S(O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(O)OR , 2 3 2 3 1 3 -(C0-C6)-алкіл-C(O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)-алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилалкіларилу, алкілгетероарилу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)алкілгетероарильною)) групами; 1 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 5 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 5 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; 2 3 4 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(гетероарильним), -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)2 алкіл)-((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; де замісники R , 3 4 R , R необов’язково об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу; 6 X1, X2, X3, X4 та X5 є усі незалежно вибраними з групи, що складається з -CR =, -N=; 11 UA 99907 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, необов’язково заміщених -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 7 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоген-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл8 9 10 8 9 8 8 9 NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)8 9 8 9 10 8 9 алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл8 8 8 9 8 S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)7 8 9 8 9 алкіл-C(=O)OR , -(C1-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)7 9 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилу, 3-6 гетероциклоалкілів; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 7 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 11 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 11 R вибрані з -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 8 9 10 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O-(гетероарильним), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)-((C3-C7)циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; E вибраний з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6)12 13 14 алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл-NR R , 12 13 14 13 14 -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл13 14 15 13 14 13 NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл13 13 14 13 13 S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)OR , 13 14 -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R ; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, необов’язково заміщеними -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), -O-(гетероарил)-(C0-C3)алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 12 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, 16 -(C3-C7)-циклоалкілу, -C(=O)R ; 16 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 13 14 15 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарил, арилалкіл, алкіларил або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, O-(гетероарильним), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)алкіл)-((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; якщо E позначає -H, то сполуки, у яких X3 не є CH= або -CF=, виключені з винаходу; якщо E позначає -CN, то сполуки з наступного переліку виключені з винаходу: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-нітробензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(3-ціанобензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-бензил-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 12 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил; L незалежно вибраний з -((C1-C5)-алкіл-Qm)-, заміщеного 1-6 T; m дорівнює 0 або 1; T позначає від 1 до 6 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, фтору, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)17 18 19 алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)20 18 19 18 18 19 алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR (C=O)R , -(C0-C6)-алкіл18 19 18 19 20 18 19 NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл18 18 18 19 18 S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)17 18 19 18 19 алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)17 19 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, алкіларилу, алкілгетероарилу, арилу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O(гетероарильною), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)алкілгетероарильною)) групами; 17 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 21 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 21 R вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 18 19 20 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл алкіларил, алкілгетероарил, арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)-циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O(гетероарильним), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; 22 22 22 22 Q позначає -C(=O)-, -C(O)O-, -C(=O)NR -, -OC(=O)-, -OC(=O)NR -, -NR -, NR C(=O)-, 22 22 -NR C(=O)2-, -NR C(=S)-, -S-, -S(O)-, або -S(=O)2-; 22 R вибраний з -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; будь-який N може бути N-оксидом. Більш кращими сполуками Формули III за даним винаходом є сполуки формули III.B та стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних форм або фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати таких сполук, де: B вибирають з C6-C10 арилу, необов’язково заміщеного від одного до 5 Y, C 5-C10 циклоалкенілу, необов’язково заміщеного від одного до 7 Y, 5-14-членної гетероарильної групи, необов’язково заміщеної від одного до 8 Y, де зазначена гетероарильна група включає один, два або три гетероатоми, вибрані з N, O, S; Y позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, необов’язково заміщених -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 1 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоїд-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл 13 UA 99907 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 4 2 3 2 2 3 NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)2 3 2 3 4 2 3 алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR S(O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл2 2 2 3 2 S(O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(O)2R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)1 2 3 2 3 алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=NR )R або -(C0-C6)1 3 алкіл-C(=NOR )R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилалкіларилу, алкілгетероарилу; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)алкільною, -O-(гетероарильною), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 1 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C6-C10)-арилу, 5- або 6-членного 5 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 5 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; 2 3 4 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(гетероарильним), -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)2 алкіл)-((C3-C7)-циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; де замісники R , 3 4 R , R необов’язково об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу; 6 X1, X2, X3, X4 та X5 є усі незалежно вибраними з групи, що складається з -CR =, -N=; 6 R позначає від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, необов’язково заміщеного -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C6)-циклоалкілу, 7 -(C2-C6)-алкенілу, -(C2-C6)-алкінілу, галоген-(C1-C6)-алкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл8 9 8 8 9 8 9 NR R , -(C0-C6)-алкіл-SR , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл8 9 10 8 9 8 8 NR S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-NR C(=O)NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2R , 8 9 8 7 -(C0-C6)-алкіл-S(=O)2NR R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)OR , -(C1-C6)8 9 алкіл-C(=O)NR R , гетероарилу, гетероарилалкілу, арилалкілу, арилу, 3-6 гетероциклоалкілів; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(гетероарильною), O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, -O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)-алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 7 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, -(C3-C7)-циклоалкілу, 3-7-членного гетероциклоалкілу, -(C0-C10)-арилу, 5- або 6-членного 11 гетероарилу, -(C7-C10)-арилалкілу, -C(=O)R ; 11 R вибрані з -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 8 9 10 R , R та R кожен незалежно позначають водень, -(C1-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)-алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арилалкіл або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O-(гетероарильним), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)-((C3-C7)циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; E вибраний з групи, що складається з водню, галогену, -OCF3, -CN, -CF3, -(C1-C6)-алкілу, 12 13 14 13 -(C3-C6)-циклоалкілу, -(C0-C6)-алкіл-OR , -(C0-C6)-алкіл-NR R , -(C0-C6)-алкіл-S(=O)R , -(C0-C6)13 13 13 13 14 алкіл-S(=O)2R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)R , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)OR , -(C0-C6)-алкіл-C(=O)NR R ; де необов’язково два замісники об’єднані з проміжними атомами з утворенням біциклічного гетероциклоалкілу, арильного або гетероарильного кільця; де кожне кільце необов’язково далі заміщене 1-5 незалежно вибраними галогенами, -CN, необов’язково заміщеними -(C1-C6)алкільною, -O-(C0-C6)-алкільною, -O-(C3-C7)-циклоалкільною, -O-(арильною), -O-(арил)-(C0-C3)алкільною, -O-(гетероарильною), -O-(гетероарил)-(C0-C3)-алкільною, -O-(C1-C3)-алкіларильною, O-(C1-C3)-алкілгетероарильною, -N-((C0-C6)-алкільною)2, -N-((C0-C6)-алкіл))-((C0-C3)алкіларильною)) або -N-((C0-C6)-алкіл)-((C0-C3)-алкілгетероарильною)) групами; 14 UA 99907 C2 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R в кожному випадку присутності вибраний з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C2-C6)-алкенілу, 16 -(C3-C7)-циклоалкілу, -C(=O)R ; 16 R вибрані з водню, -(C1-C6)-алкілу, -(C3-C7)-циклоалкілу та -(C6-C10)-арилу; 13 14 R та R кожен незалежно позначають водень, -(C)-C6)-алкіл, -(C3-C6)-циклоалкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)-алкініл, -(C1-C6)-алкілгалоген, гетероциклоалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкілгетероарил, арилалкіл, алкіларил або арил; будь-який з яких є необов’язково заміщеним 15 незалежно вибраними галогенами, -CN, -(C1-C6)-алкільним, -O-(C0-C6)-алкільним, -O-(C3-C7)циклоалкілалкільним, -O-(арильним), -O-(арил)-(C0-C3)-алкільним, -O-(гетероарильним), -O(гетероарил)-(C0-C3)-алкільним, -N-((C0-C6)-алкільним)2, -N-((C0-C6)-алкіл)-((C3-C7)циклоалкільним) або -N-((C0-C6)-алкіл)(арильним) замісниками; якщо E позначає -H, то сполуки, у яких X3 не є CH= або -CF=, виключені з винаходу; якщо E позначає -H, то сполуки, у яких X3 не є -CH= або -CF=, виключені з винаходу; якщо E позначає -CN, то сполуки з наступного переліку виключені з винаходу: 4-(4-(трифторметил)бензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-нітробензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,6-дифторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6карбонітрил, 4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(3-ціанобензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-бензил-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-(2,4-дихлорбензил)-3,5-діоксо-2-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, 4-((3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-2-(4-фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5тетрагідро-l,2,4-триазин-6-карбонітрил; L незалежно вибраний з -((C1-C5)-алкіл-Qm)-, заміщеного 1-6 T; m дорівнює 0 або 1; T позначає 1-6 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, -(C1-C6)алкілу; 22 22 22 22 Q позначає -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR -, -OC(=O)-, -OC(=O)NR -, -NR -, -NR C(=O)-, 22 22 -NR C(=O)2-, -NR C(=S)-, -S-, -S(=O)-, або -S(=O)2-; 22 R вибраний з -(C1-C6)-алкілу та -(C6-C10)-арилу; будь-який N може бути N-оксидом. Додатково, кращимими сполуками за даним винаходом є сполуки формули I, вибрані з таких прикладів: N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-ціано-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлорбензил)-6-ціано-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(3-(4-бензгідрил-6-ціано-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-нітробензил)-6-ціано-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(3,4-дихлорбензил)-6-ціано-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)-2-фторфеніл)-ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-ціано-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, 4-((2,3-дигідробензофуран-5-іл)метил)-2-(4фторфеніл)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбонітрил, N-(3-(4-(4-хлорбензил)3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)метансульфон-амід, 4-(4-хлорбензил)-2-(2метоксифеніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4-(4-нітробензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-ціанобензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(нафталін-2-ілметил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадіазол-5-ілметил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-фторбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-бензил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(3,5-діоксо-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, метил-4-((2-(3-ацетамідофеніл)-3,5-діоксо-2,3-дигідро-1,2,4-триазин4(5H)-іл)метил)бензоат, N-(3-(4-(нафталін-1-ілметил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-метоксибензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-бромбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(3-хлорбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-метилбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-ізопропілбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(3,4-диметилбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H) 15 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((6-хлорпіридин-3-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлор-2-фторбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-бензил-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((6-фторпіридин-3-іл)метил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((6-ізопропілпіридин-3-іл)метил)-6-метил-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-фторбензил)-6-метил-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-метоксибензил)6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4-(4ізопропілбензил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 4-(4хлорбензил)-6-метил-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(6-метил-4-(нафталін-2ілметил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((6циклопентилпіридин-3-іл)метил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(3,4-дифторбензил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4-(3,4-диметоксибензил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-ізопропоксибензил)-6-метил-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метил-4-(нафталін-1-ілметил)-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(6-метил-4-(4-метилбензил)-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6-метил-4-(4-метилбензил)-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(3-метоксибензил)-6метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 3-(4-(4-фторбензил)-6метил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-N-метил-бензамід, N-(3-(4-(4-фторбензил)6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-(4нітробензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-(4метилбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-3,5діоксо-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-2-(2-метоксифеніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4-(4хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)метансульфонамід, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-метоксифеніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 1-(3-(4-(4хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-3-метилсечовина, N(3-(4-((6-хлорпіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(4-метилбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)піридин-3-іл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-((6-метилпіридин-3-іл)метил)-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)піридин-3-іл)ацетамід, 4-(4-хлорбензил)-2(4-фтор-2-метоксифеніл)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси2-(2-(метоксиметил)феніл)-l,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3(метоксиметил)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2метоксіетил)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2(трифторметокси)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-2-(2,3диметоксифеніл)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2(морфолінометил)-феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(2-(2метоксіетил)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-((2-метил1,3-діоксолан-2-іл)метил)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3(2-оксопропіл)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-фторoбензил)-2-(2((диметиламіно)метил)феніл)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-фторбензил)-6метокси-2-(2-(піролідин-1-ілметил)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(2-фтор-5-(6-метокси4-(4-метоксибензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 4-(4фторбензил)-2-(4-фторфеніл)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-фторбензил)-6метокси-2-(2-(піперидин-1-ілметил)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6метокси-2-(2-(((2-метоксіетил)(метил)аміно)метил)феніл)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(2фтор-5-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, 2-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)бензонітрил, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл)-6-метокси-1,2,4-триазин3,5(2H,4H)-діон, 4-(2,4-дихлорбензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4 16 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензил-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4-(4-ізопропілбензил)-6-метокси3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(біфеніл-3-ілметил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(6-метокси-3,5діоксо-4-(4-(трифторметокси)бензил)-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4(4-(диметиламіно)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(біфеніл-4-ілметил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4-бензил-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-(нафталін-2-ілметил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((6-ізопропілпіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-(4-метоксибензил)-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-3,5-діоксо-4-(хінолін-6ілметил)-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-ізопропоксибензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(3,4диметоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3(4-((6-циклопентилпіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4((6-фторпіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((6-хлор-5-фторпіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((6-(диметиламіно)піридин-3-іл)метил)-6-метокси3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((2,3-дигідробензофуран-5іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(3,4дифторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N(3-(6-метокси-4-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-3,5-діоксо-4-(піридин-3-ілметил)-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-(1H-піразол-1-іл)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(2,6-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-3,5-діоксо-4-(хінолін-3ілметил)-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(3-фтор-4-метоксибензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(3,5-дифтор-4метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4(2,3-дифтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-((1-метил-1H-індол-5-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4-(2-фтор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 4-(3,4-дифторбензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(2-хлор-4-фторбензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)діон, 4-(4-хлор-2-фторбензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(6-метокси4-(3-метоксибензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 4-((2,3дигідробензо[b][1,4]діоксин-2-іл)метил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 6метокси-2-феніл-4-((2-фенілтіазол-4-іл)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4-(4-хлор-2фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, 6метокси-2-феніл-4-(3-(трифторметокси)бензил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(2,5дифторбензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлор-3(трифторметокси)бензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4-(2,4-дифтор3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3(4-((6-фтор-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)-феніл)ацетамід, 4-(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-бензоїлбензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(4-((6метокси-3,5-діоксо-2-феніл-2,3-дигідро-1,2,4-триазин-4(5H)-іл)метил)тіазол-2-іл)ацетамід, N-(3(4-(фуро[2,3-b]піридин-5-ілметил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(бензо[d]оксазол-6-ілметил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 3-((6-метокси-3,5-діоксо-2-феніл-2,3-дигідро1,2,4-триазин-4(5H)-іл)метил)бензонітрил, 4-((6-метокси-3,5-діоксо-2-феніл-2,3-дигідро-1,2,4триазин-4(5H)-іл)метил)бензонітрил, N-(3-(4-((7-фтор-2,3-дигідробензофуран-5-іл)метил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 4-(4(гідроксиметил)бензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-((6-хлор-4Hбензо[d][1,3]діоксин-8-іл)метил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 6-метокси-2феніл-4-((5-(трифторметил)-фуран-2-іл)метил)-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 6-метокси-4-((1 17 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил-1H-імідазол-2-іл)метил)-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4-(2,4дихлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4((6-(діетиламіно)піридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, 4-((5-хлортіофен-2-іл)метил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)діон, 4-((5-хлорбензо[b]тіофен-3-іл)-метил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4(2,4-дифторбензил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4-((2,3дигідрофуро[2,3-b]-піридин-5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4-((4-фтор-2,3-дигідробензофуран-5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-феніл)ацетамід, N-(3-(4-((2етилбензо[d]оксазол-6-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-ціанобензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-((2-метилбензо[d]оксазол-6-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((6-(диметиламіно)-5-фторпіридин-3іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4(диметиламіно)-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-((1-метиліндолін-5-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(2-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(4-((4-фтор-2,3-дигідробензофуран-7іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((2,2дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((5-хлорпіридин-2-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-((5-ізопропілпіридин-2-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4фтор-3-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-N-метилацетамід, N-(3-(6-метокси-4-(4-нітробензил)-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-феніл)-N-метилацетамід, N-(5-(4-((2,3дигідробензофуран-5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-(4-метоксибензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)-N-метилацетамід, N-(3-(4-((2,3-дигідробензофуран-5-іл)метил)-6-метокси-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-N-метилацетамід, N-(3-(4-(4-фтор-3метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-Nметилацетамід, N-(3-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)-N-метилацетамід, 6-метокси-4-фенетил-2-феніл-1,2,4-триазин3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)-2-метоксіацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)-3-метоксипропанамід, 4-(4-хлорбензил)-2-(2-гідроксифеніл)-6-метокси1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(тіазол-2-іламіно)феніл)-1,2,4триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)-феніл)-1,2,4триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-хлорбензил)-6-метокси-2-(3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)феніл)1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 6-метокси-4-(4-метоксифенетил)-2-феніл-1,2,4-триазин3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-фторфенетил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(3,4диметоксифенетил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 6-метокси-4-(3метоксифенетил)-2-феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 6-метокси-4-(4-метоксифенетил)-2феніл-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, 4-(4-фторфенетил)-6-метокси-2-феніл-1,2,4-триазин3,5(2H,4H)-діон, N-(3-(6-метокси-4-(3-метоксифенетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-бензил-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-феніл)ацетамід, N-(5-(4-(2,4-дифтор-3-метоксибензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(4,5дифтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід N-(2-фтор-5-(6-метокси-3,5-діоксо-4-фенетил-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-((6-хлор-5-фторпіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(3метоксибензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(2,4дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-4фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6-метокси-4-((1-метиліндолін-5-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5 18 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-((6-фтор-2,3-дигідробензофуран5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4(диметиламіно)-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(3,4-дифтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, 6-метокси-2-феніл-4-(3-фенілпропіл)-1,2,4триазин-3,5(2H,4H)-діон, 2-(2-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетонітрил, N-(5-(4-(4-ціанобензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6-метокси-4-(2-метоксибензил)-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-ціано-3-фторбензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-((6ціанопіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-((6-ізопропілпіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6-метокси-4-((6-метоксипіридин-3іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6-метокси3,5-діоксо-4-(хінолін-6-ілметил)-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4(бензофуран-5-ілметил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4-фторфенетил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(піролідин-1іл)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(3фтор-4-морфолінобензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6-метокси-3,5-діоксо-4-(4(трифторметил)-бензил)-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6метокси-4-(3-(метоксиметил)бензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(фуро[2,3-b]піридин-5-ілметил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(2-фтор-5-(метоксиметил)бензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор5-(6-метокси-4-(4-нітробензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N(5-(4-(4-(1H-піразол-1-іл)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-5-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(3-(диметиламіно)бензил)-6-метокси-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-((1-метил1H-індазол-6-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6метокси-4-((4-метил-3,4-дигідро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-((2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-метил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)-ацетамід, N-(3-(6-метокси4-((1-метил-1H-індазол-5-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-4-((2-метил-2H-індазол-5-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-((2,3-дигідробензофуран-6-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)-ацетамід, N-(3-(6-метокси4-((5-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-ціано-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-метокси-3,5-діоксо-4-фенетил-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-(1H-піразол-1-іл)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(3,4-дифторбензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(6метокси-4-((1-метил-1H-індазол-6-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(3,4-дихлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(3-(диметиламіно)-4-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-фторбензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(5-(4-((2,2-диметил-2,3дигідробензофуран-5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфеніл)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)діон, N-(5-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(3-(4-(бензо[d]ізоксазол-6-ілметил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5 19 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-фторбензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-фтор-2метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(2,4-дифторфенетил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(3-(4-((5-фтор-6метоксипіридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4(4-хлор-2-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(2,4-дифторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)-ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-хлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-2-(диметиламіно)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-2(диметиламіно)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(3-(диметиламіно)-4-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-бензил-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)2-хлорфеніл)-ацетамід, N-(5-(4-(2-(диметиламіно)-4-фторбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-фтор-3-метоксибензил)6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор4-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3-(диметиламіно)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-(диметиламіно)бензил)6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(3,4дихлорбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-((6-(диметиламіно)піридин-3-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3-(трифторметокси)бензил)-6-метокси-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(6-метокси-4-(3метоксибензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4((2,3-дигідробензофуран-5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(4-(3,4-дифтор-2-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 4-(4-хлорбензил)-2-(4-фторфеніл)-6-метокси1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(2-хлор-5-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3-ізопропоксибензил)6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-хлор-5-(6метокси-4-((1-метил-1H-індазол-6-іл)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3-ізопропілбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-морфолінобензил)-6метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3гідроксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-((3,3-диметил-2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-((3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-6іл)метил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2фтор-5-(4-(3-фтор-4-ізопропілбензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлор-3-(диметиламіно)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-4-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-ціано-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, 4-(3,4-дихлорбензил)-2-(4фторфеніл)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(5-(4-(4-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, 4-(4-хлор-2фтор-3-метоксибензил)-2-(4-фторфеніл)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(5-(4-(4бром-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4-ізопропіл-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, 2-(4-фторфеніл)-4-(4-ізопропіл-3метоксибензил)-6-метокси-1,2,4-триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(5-(4-(4-хлор-3-(піролідин-1іл)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(2фтор-5-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин 20 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2(3H)-іл)-феніл)ацетамід, N-(5-(4-(2,4-дифтор-3-ізопропоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-((5,6-дихлорпіридин-3-іл)метил)6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(4-ціано2-фтор-3-метоксибензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, 4-((5,6-дихлорпіридин-3-іл)метил)-2-(4-фторфеніл)-6-метокси-1,2,4триазин-3,5(2H,4H)-діон, N-(5-(4-(4-хлор-3-морфолінобензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(5-(4-(3-(диметиламіно)-4(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, 4-(4-хлор-3-метоксибензил)-2-(4-фторфеніл)-6-метокси-1,2,4-триазин3,5(2H,4H)-діон, N-(2-фтор-5-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-N-метилацетамід, N-(5-(4-(4-хлор-3(метоксиметил)бензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2фторфеніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4-фтор-3-морфолінобензил)-6-метокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(5-(4-((6-хлор-5-ізопропілпіридин-3-іл)метил)6-метокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-2-фторфеніл)ацетамід, N-(3-(4-(4хлорбензил)-6-ізопропіл-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4хлорбензил)-6-етил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-бутил4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)-феніл)ацетамід, 2-(6-бром-4-(4фторбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)бензонітрил, N-(3-(4-(4-хлорбензил)6-(2-(диметиламіно)етокси)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3(6-(2-метоксіетокси)-4-(4-нітробензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(2-метоксіетокси)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(метиламіно)-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-етокси-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-бром-4-(4-метилбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-ізопропокси-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N-(3-(6-бром-4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(диметиламіно)-3,5діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6(гідроксиметил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4хлорбензил)-6-((диметиламіно)метил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(6-((1H-піразол-1-іл)метил)-4-(4-хлорбензил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(метоксиметил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, метил-2-(3-ацетамідофеніл)-4-(4-хлорбензил)3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксилат, ізопропіл-2-(3-ацетамідофеніл)-4-(4хлорбензил)-3,5-діоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-6-карбоксилат, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)-ацетамід, N(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)іл)феніл)ацетамід, N-(3-(4-(4-хлорбензил)-6-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-1,2,4триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід, N-(2-фтор-5-(4-(4-фторбензил)-6-(2-метоксіетокси)-3,5-діоксо4,5-дигідро-1,2,4-триазин-2(3H)-іл)феніл)ацетамід. Даний винахід стосується фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот сполук формули I та композицій сполук з фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. Даний винахід стосується способу лікування або профілактики стану у ссавця, включаючи людину, лікування або профілактика якого залежать від або полегшуються завдяки нейромодуляторному ефекту позитивних алостеричних модуляторів GABA B. Даний винахід стосується способу, придатного для лікування або профілактики розладів периферичної та центральної нервової системи, вибраних з групи, що складається з: тривоги, депресії, епілепсії, шизофренії, когнітивних розладів, спастичності та ригидності скелетних м’язів, ушкоджень спинного мозку, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, церебрального паралічу, невропатичного болю та пристрасті, асоційованої з кокаїном та нікотином, панічного розладу, посттравматичних стрес-розладів, неутримання сечі або шлунково-кишкових розладів. Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які забезпечують від приблизно 0,01 до 1000 мг активного інгредієнта на разову дозу. Композиції можуть бути введені будь-яким придатним шляхом. Наприклад, перорально у формі капсул і т.д., парентерально у формі розчинів для ін’єкції, місцево у формі мазей або лосьйонів, до ока у формі очних крапель, ректально у формі супозиторіїв, інтраназально або черезшкірно у формі системи доставки, такої як пластири. 21 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути виготовлені звичайними в цій області техніки способами; характер використовуваної фармацевтичної композиції буде залежати від бажаного шляху введення. Загальна добова доза звичайно становить приблизно 0,05 - 2000 мг. Визначення Наступні терміни та вирази, використовувані тут, мають наведені далі значення: В тому значенні, що використовується тут, термін "приблизно" стосується інтервалу значень ±10% від вказаного значення. Наприклад, фраза "приблизно 30 мг" включає ±10% від 30, або від 27 до 33 мг. В тому значенні, що використовується тут, інтервали значень у формі "x-y" або "від x до y" або "у межах від x до y", включає цілі значення x, y, та цілі значення між ними. Наприклад, фраза "1-6" або "від 1 до 6" або "у межах від 1 до 6" мають включати цілі значення 1, 2, 3, 4, 5 та 6. Кращі системи включають кожне індивідуальне ціле значення в зазначеному інтервалі, а також будь-які субкомбінації цілих значень. Наприклад, кращі цілі значення для "1-6" можуть включати 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5 або 2-6 і т.д. В тому значенні, що використовується тут, "стабільна сполука" або "стабільна структура" стосуються сполуки, яка є досить стійкою для того, щоб витримати виділення з корисним ступенем чистоти з реакційної суміші та, краще, придатною для складання композиції ефективного терапевтичного агента. В тому значенні, що використовується тут, позначення "C" означає 1 атом вуглецю. В тому значенні, що використовується тут, у випадку, коли нижнім індексом є ціле число "0" (нуль), це вказує на відсутність групи, якої стосується нижній індекс, тобто, між групами розташований прямий зв’язок. "Галоген" включає такі атоми, як фтор, бром, хлор та йод. В тому значенні, що використовується тут, термін "алкіл" стосується лінійної або розгалуженої алкільної групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, такої як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, гексил і т.д. Алкільний фрагмент алкілвмісних груп, таких як алкокси, алкоксикарбонільні та алкіламінокарбонільні групи, має таке саме значення, як алкіл, визначений вище. В тому значенні, що використовується тут, термін "алкеніл" стосується лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи з 2-6 атомами вуглецю, яка має щонайменше один вуглецьвуглецевий подвійний зв’язок. Позначення "C2-C6-алкеніл" стосується алкенільного радикала, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, без обмеження, етеніл, пропеніл, ізопропеніл, аліл, бутеніл, пентеніл, 2,4-пентандієніл і т.д. В тому значенні, що використовується тут, термін "алкініл" стосується лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи з 2-6 атомами вуглецю, яка має щонайменше один вуглецьвуглецевий потрійний зв’язок. Позначення "C2-C6-алкініл" стосується алкенільного радикала, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Приклади включають, без обмеження, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл і т.д. Термін "арил" стосується необов’язково заміщеної моноциклічної або біциклічної вуглеводневої кільцевої системи, яка містить щонайменше одне ненасичене ароматичне кільце. Прикладами та придатними значеннями для терміну "арил" є феніл, нафтил, 1,2,3,4,тетрагідронафтил, індил (indyl), інденіл і т.п. "Арилалкіл" включає (C6-C10)-арил-(C1-C3)-алкільні групи, такі як 2-етил-фенільну групу, 3етилфенільну групу, 4-пропілфенільну групу, 2-пропілфенільну групу, 3-пропілфенільну групу, 2метилнафтильну групу, 4-метилнафтильну групу чи подібні. "Алкіларил" включає (C1-C3)-алкіл-(C6-C10)-арильні групи, такі як бензильна група, фенілетильна група, фенілпропільна, нафтил-2-метильна група чи подібні. В даному опису, якщо не вказано інше, термін "алкілгалоїд" позначає алкільну групу, визначену вище, заміщену одним чи більше галогеном. Термін "C 1-C6-алкілгалоген" може включати, без обмеження, фторетил, дифторметил, трифторметил, фторетил, дифторетил, брометил і т.п. Термін "O-C1-C6-алкілгалоген" може включати, без обмеження, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторетокси і т.п. "Гетероатом" включає такі атоми, як азот, кисень та сірка. В даному опису, якщо не вказано інше, термін "гетероарил" стосується необов’язково заміщеної моноциклічної або біциклічної ненасиченої, ароматичної кільцевої системи, яка містить щонайменше один гетероатом, вибраний незалежно з O, N або S, з утворенням кільця, такого як фурил (фуранове кільце), бензофураніл (бензофуранове кільце), тієніл (тіофенове кільце), бензотіофеніл (бензотіофенове кільце), піроліл (пірольне кільце), імідазоліл 22 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (імідазольне кільце), піразоліл (піразольне кільце), тіазоліл (тіазольне кільце), ізотіазоліл (ізотіазольне кільце), триазоліл (триазольне кільце), тетразоліл (тетразольне кільце), піридил (піридинове кільце), піразиніл (піразинове кільце), піримідиніл (піримідинове кільце), піридазиніл (піридазинове кільце), індоліл (індольне кільце), ізоіндоліл (ізоіндольне кільце), бензоімідазоліл (бензимідазольне кільце), пуринільна група (пуринове кільце), хіноліл (хінолінове кільце), фталазиніл (фталазинове кільце), нафтиридиніл (нафтиридинове кільце), хіноксалініл (хіноксалінове кільце), циноліл (цинолінове кільце), птеридиніл (птеридинове кільце), оксазоліл (оксазольне кільце), ізоксазоліл (ізоксазольне кільце), бензоксазоліл (бензоксазольне кільце), бензотіазоліл (бензотіазольне), фуразаніл (фуразанове кільце), бензотриазоліл (бензотриазольне кільце), імідазопіридиніл (імідазопіридинове кільце), піразолoпіридиніл (піразолoпіридинове кільце), 2,3-дигідробензофураніл (2,3-дигідробензофуранове кільце) і т.п. "Гетероарилалкіл" включає гетероарил-(C1-C3)-алкільні групи, де приклади гетероарилів є такими саме, як описані в наведеному вище визначенні, такі як 2-метилфурильна група, 3метилфурильна група, 2-метилтієнільна група, 3-метилтієнільна група, 1-метилімідазолільна група, 2-метилімідазолільна група, 2-метилтіазолільна група, 2-метилпіридильна група, 3метилпіридильна група, 1-метилхінолільна група чи подібні. "Алкілгетероарил" включає (C1-C3)-алкілгетероарильні групи, де приклади гетероарилів є такими саме, як описані в наведеному вище визначенні, такі як 2-фурилметильна група, 3фурилметильна група, 2-тієнілметильна група, 3-тієнілметильна група, 1-імідазолілметильна група, 2-імідазолілметильна група, 2-тіазолілметильна група, 2-піридилметильна група, 3піридилметильна група, 1-хінолілметильна група чи подібні. В даному опису, якщо не вказано інше, термін "гетероциклічний" (або "гетероцикло") означає 5- або 6-членне кільце, що містить один чи більше атомів, незалежно вибраних з N, O або S, і включає також моноциклічні або біциклічні кільця, які можуть бути насиченими або ненасиченими. "Гетероциклоалкіл" включає гетероциклоалкіл-C1-C3-алкільні групи, де приклади гетероциклів є такими саме, як описані в наведеному вище визначенні, такі як морфолін, піперазин, метилпіперазин, піперидин, діоксан і т.п. Термін "циклоалкіл" позначає карбоцикли, що не містять гетероатомів, і включає моно-, біта трициклічні насичені карбоцикли, а також конденсовані кільцеві системи. Такі конденсовані кільцеві системи можуть включати кільце, що є частково або повністю ненасиченим, таке як бензольне кільце, з утворенням конденсованих кільцевих систем, таких як конденсовані бензокарбоцикли. Циклоалкіл включає такі конденсовані кільцеві системи, як спіро-конденсовані кільцеві системи. Приклади циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагідронафталін, адамантан, інданіл, флуореніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін і т.п. Термін "циклоалкеніл" стосується карбоциклів, які включають моно- та бі-карбоцикли, а також конденсовані кільця, що мають щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв’язок. Приклади циклоалкенілів включають 1,2,3,4,4a,5,6,7-октагідронафталін, 2,3,5,6,7,7a-гексагідро1H-інден, 2,3,4,5,6,7-гексагідро-1H-інден і т.п. "Сольват" стосується комплексу змінної стехіометрії, утвореного розчиненою речовиною (наприклад, сполука формули I) та розчинником. Розчинник є фармацевтично прийнятним розчинником, краще, таким як вода; такий розчинник не може перешкоджати біологічній активності розчиненої речовини. "Необов’язково" означає, що описана далі подія(ї) може відбуватися або ні та включає як подію(ї), що відбуваються, так і події, що не відбуваються. Термін "заміщений" стосується заміщення названим замісником або замісниками, причому дозволені численні ступені заміщення, якщо не вказано інше. Синтез Сполуки загальної формули I можуть бути одержані способами, відомими в області органічного синтезу, які частково представлені наведеними далі схемами синтезу. В усіх описаних нижче схемах, добре зрозуміло, що захисні групи для чутливих або реакційноздатних груп використовуються при необхідності відповідно до загальних принципів хімії. Захисними групами маніпулюють відповідно до стандартних методів органічного синтезу (T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Ці групи видаляються на зручній стадії синтезу сполуки з використанням способів, добре зрозумілих кваліфікованим фахівцям. Вибір процесу, а також реакційних умов, та послідовність їх виконання мають узгоджуватися з одержанням сполук формули I. Сполука формули I може бути представлена як суміш енантіомерів, яка може бути розділена на індивідуальні чисті R- або S-енантіомери. Якщо, наприклад, бажаним є конкретний 23 UA 99907 C2 5 10 15 20 25 енантіомер сполуки формули I, він може бути одержаний за допомогою асиметричного синтезу або дериватизації хіральною допоміжною речовиною, де утворену діастереомерну суміш розділяють та допоміжну групу відщеплюють, отримуючи чисті бажані енантіомери. Альтернативно, у тих випадках, коли молекула містить основну функціональну групу, таку як аміно, або кислотну функціональну групу, таку як карбоксил, таке розділення може бути зручно проведене шляхом фракційної кристалізації з різних розчинників солей сполук формули I з оптично активною кислотою або іншими способами, відомими з літератури, наприклад, хіральної хроматографії на колонці. Розділення кінцевого продукту, проміжної сполуки або вихідного матеріалу можуть бути здійснені будь-якими придатними методами, відомими фахівцям, як описано E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience. Усі продукти, що утворюються в наступних реакціях, можуть бути виділені та очищені з використанням стандартних методик, таких як екстракція, хроматографія, кристалізація, дистиляція і т.п. Загальні шляхи одержання прикладів за даним винаходом зображені на схемах та в прикладах, наведених нижче. Усі замісники на схемах синтезу, якщо не вказано інше, мають наведені вище значення. Сполуки формули I можуть бути одержані за допомогою загального шляху синтезу, розкритого в наступних методах. Сполуки формули III, у яких B, L, X1, X2, X3, X4, X5 та -E мають описані вище значення, можуть бути одержані відповідно до ключової стадії реакції циклізації, представленої на Схемі 1. Амін 1.1 реагує з відповідною карбоновою кислотою 1.2 в класичних умовах пептидного спряження (Piskunova, I.P. et al. Tetrahedron 1993, 49 (21), 4671-4676), де -E може бути іншими електронегативними замісниками, наприклад, -CN, з утворенням 1.3. Потім 1.3 може реагувати із сіллю діазонію, вже отриманою шляхом змішування аніліну 1.4 з NaNO2 з утворенням 1.5 (Bilek, P.; Slouka, J. Heterocycl. Commun. 2004, 10(1), 67-70). Кінцеву сполуку 1.6 одержують за реакцією проміжної сполуки 1.5 з етилхлорформіатом у присутності піридину. Схема 1 30 35 40 45 Альтернативно, замісник E може бути введений на пізнішій стадії синтезу, з утворенням сполуки формули III (Схема 2). При цьому похідне урацилу бромують, одержуючи проміжні сполуки 2.1 (Dudfield, P.J. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 20, 2929-2936). Введення L-B групи може бути здійснене шляхом алкілування 2.2 за допомогою Z-L-B (Z = Br, Cl, I, мезилат, тозилат, трифлат, OH) у присутності придатної основи, такої як K2CO3, NaH, або з використанням умов Міцунобу (Mitsonobu) (Z = OH) (Pontillo, J. et al. Bioorg. Med Chem. Lett. 2005, 15(19), 4363-4366), з одержанням проміжної сполуки 2.3. Введення придатної заміщеної арил/гетероарилборонової кислоти проводиться у присутності солі міді (Lam, P.Y.S. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3415-3418) з одержанням сполуки 2.4. Заміщення бромпохідного 2.4 придатними нуклеофілами, такими як аміноспирт, в умовах, відомих кваліфікованим фахівцям, та проілюстрованих в даному документі, приводить до утворення сполуки формули 2.5, де E = 13 14 (OR, NR R ), G = (H або протиіон). Додатково, реакція 2.4 з металорганічними сполуками, такими як цинкорганічний, борорганічний, оловоорганічний реагент у присутності паладієвого каталізатора та співрозчинника (M позначає метал, цинк або бор або олово або кремній) дає 2.5, де E = (алкіларил, алкіл, гетероарил, арил і т.п.). 24 UA 99907 C2 Схема 2 5 10 15 20 Інший підхід до сполук формули III може бути представлений із введенням групи L-B на кінцевій стадії синтезу (Схема 3). Для здійснення такої процедури бромурацил захищають за допомогою придатної захисної групи (P.G.), такої як бензил або аліл, шляхом проведення реакції 2.2 з бензилбромідом з одержанням проміжної сполуки 3.1. Введення придатної заміщеної арил/гетероарилборонової кислоти є тким саме, як описано у попередній схемі з одержанням 3.2. Заміщення бромпохідного здійснюють, як описано на Схемі 2, з одержанням 3.3. Видалення захисної группи амідного фрагмента може бути здійснене за допомогою паладієвого або рутенієвого каталізатора у присутності нуклеофіла, такого як ацетат, у спосіб, добре відомий кваліфікованим фахівцям. Введення групи L-B відбувається аналогічно тому, як описано на Схемі 2, з одержанням сполуки формули III (тобто, 3.5). Схема 3 Може бути використана процедура,аналогічна описаним на Схемах 2 та 3, починаючи з комерційно доступного урацилу 4.1 (E = H або CH 3). Введення групи L-B може бути здійснене шляхом алкілування 4.1 за допомогою Z-L-B (Z = Br, Cl, I, мезилат, тозилат, трифлат, OH) у присутності придатної основи, такої як K2CO3, NaH, або з використанням умов Міцунобу (Z = 25 UA 99907 C2 OH) (Pontillo, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(19), 4363-4366) з одержанням проміжної сполуки 4.2. Введення придатно заміщеної арил/гетероарилборонової кислоти є таким саме, як описано на Схемі 2, з одержанням сполуки формули III (тобто, 4.3). 5 10 15 20 Схема 4 Ще інший підхід до одержання сполуки формули III описаний на Схемі 5, зокрема, для сполук формули III, для яких важко здійснити введення арилу або гетероарилу, шляхом спряження за Чан-Ламом (Cham Lam). В цих випадках азалактамне кільце вже несе арильний замісник. Сполуку 5.4 одержують з розкритої проміжної сполуки 5.3, яку циклізують у лужному середовищі. Проміжну сполуку 5.3 одержують шляхом конденсації діазонієвої солі придатно 6 заміщеного аніліну (в даному випадку R = NO2) з етил-2-ціаноацетилкарбаматом. Може бути здійснене подальше перетворення замісника E у сполуці формули III, коли E = CN (див. також Схеми 7 та 8). Це деціанування здійснюють за допомогою двостадійної процедури, відомої фахівцям, такої як гідроліз до кислоти та декарбоксилування проміжної сполуки з кислотною групою (Falco et al. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1938-1939). Як продовження, може бути також 5 проведене подальше перетворення групи R , таке як перетворення нітрогрупи на ацетамідогрупу. Потім одержують цільову сполуку шляхом введення групи L-B у спосіб, подібний до описаного раніше, з одержанням сполуки 5.7. Схема 5 25 30 Додаткова можливість введення групи L-B на кінцевій стадії синтезу сполуки формули III використовує процедуру розщеплювального алкілування (Схема 6). При цьому 6.1 (описана у Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 1961, 26, 986-997; Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 1975, 40, 2326-2339) піддають спряженню за Чан-Ламом (Cham Lam) з метою введення арилабо гетероарилборонової кислоти у спосіб, подібний описаному на попередніх схемах, з одержанням 6.2. Процедура розщеплювального алкілування може бути проведена з 26 UA 99907 C2 використанням Z-L-B (Z = Br, Cl, I, мезилат, тозилат, трифлат) у присутності йодиду натрію (NaI) при мікрохвильовому опромінюванні з одержанням сполуки формули III (тобто, 6.3). Схема 6 5 10 15 20 Сполуки формули III, де B, L, X1, X2, X3, X4, X5 мають вказані вище значення та E = COOH, є важливими проміжними сполуками і можуть бути одержані згідно з одним варіантом, представленим на Схемі 7. Комерційно доступний анілін 7.1 є здатним реагувати з нітритом натрію у кислому середовищі з утворенням проміжної діазосполуки, яка є здатною реагувати з комерційно доступною сполукою 7.2 з утворенням сполуки 7.3. В лужних умовах, циклізація 7.3 може відбуватися з утворенням дизаміщеного азаурацилу 7.4. Ця проміжна сполука може реагувати з різними галогеналкіларилами (Z = Br, Cl, I, мезилат, тозилат, трифлат) у присутності основи з утворенням сполуки 7.5. Після нагрівання до кипіння зі зворотним холодильником сполуки 7.5 у присутності 6N HCl нітрильна функція перетворюється на функцію карбонової кислоти і в той же час відбувається деацетилювання ацетамідо. Сполука 7.6 може бути одержана після ацетилювання аніліну. Функція карбонової кислоти може бути перетворена на складноефірну функцію (Colletti, S.L. et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41(41), 7825-7830) і може бути відновлена у присутності борогідриду натрію для одержання спирту. Цей спирт може потім реагувати з бромідом фосфору(III) (Rastelli, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7(14), 1897-1902) або з йодидом натрію (Baldwin, J.E. Tetrahedron 1991, 47(24), 4089-4100) з одержанням бромабо йодзаміщеного похідного. Ці галогензіміщені похідні можуть потім реагувати з різними нуклеофілами (Nu-H) з одержанням сполуки 7.12. 27 UA 99907 C2 Схема 7 5 10 15 Сполуки формули III, де B, L, X1, X2, X3, X4, X5 мають вказані вище значення та E = CN, є важливою проміжною сполукою для наступних реакцій. Деякі перетворення нітрильної органічної функції представлені на Схемі 8. Так, похідне 8.1, одержане за схемою 1, може бути гідролізоване до відповідної карбонової кислоти в умовах, описаних на попередніх схемах. Кислотна функція може сама бути вихідною для утворення кількох гетероарильних груп у спосіб, відомий кваліфікованим фахівцям та описаний в літературі у книгах (Katrizky A.R. and Rees C.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press), без обмеження. Зокрема, обробка кислоти гідроксіацетамідином з наступною циклізацією проміжного ациламідоксину приведе до придатно заміщеного оксадіазолу. Альтернативно, нітрильна функція може бути легко перетворена на прекурсор гетероциклів, тобто, N-((диметиламіно)метилен)ацетамід (дві стадії:перетворення на ациламід та реакція з DMF-DMA) або N-гідроксиформімідамід (пряма реакція з придатним гідроксиламіном). 28