Трициклічні інгібітори pі3k та їх застосування

Реферат: Описані трициклічні сполуки-інгібітори РІ3K формули І з протираковою активністю, протизапальною активністю або імунорегуляторними властивостями, більш конкретно з модулюючою або інгібуючою РІ3-кіназу активністю. Описані способи застосування трициклічних інгібіторів-сполук РІ3K формули І для in vitro, in situ та in vivo діагностики або лікування клітин ссавця, організмів або асоційованих патологічних станів. UA 109688 C2 (12) UA 109688 C2 Сполуки формули І включають їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Пунктирна лінія позначає необов'язковий подвійний зв'язок і принаймні одна пунктирна лінія є подвійним зв'язком. Замісники є такими, як описано. mor X X A 1 X 2 N 3 N R 4 I UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ Ця безумовна заявка, подана згідно 37 CFR §1.53(b), претендує на пріоритет згідно 35 USC §119(e) попередньої заявки US № 61/423694, поданої 16 грудня 2010 р., яка цілком включена сюди шляхом посилання. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ В основному, даний винахід стосується сполук з протипухлинною або протизапальною активністю і, більш конкретно, сполук, які інгібують активність кінази PI3K. Даний винахід також стосується способів застосування сполук для in vitro, in situ, та in vivo діагностики або лікування клітин ссавців або асоційованих патологічних станів. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Фосфатидилінозитол є одним з фосфоліпідів, що містяться в клітинних мембранах, які відіграють важливу роль у внутрішньоклітинній сигнальній трансдукції. Клітинний сигналінг через 3'-фосфориловані фосфоінозитиди залучені у різні клітинні процеси, наприклад, злоякісну трансформацію, сигналінг факторів росту, запалення та імунітет (Rameh та ін. (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). Фермент, що відповідає за генерацію цих фосфорилованих сигналінгових продуктів, фосфатидилінозитол-3-кіназа (також називана PI3-кіназою або PI3K), спочатку був ідентифікований по активності, зв'язаній з вірусними онкобілками та тирозинкіназами рецептора фактора росту, яка фосфорилює фосфатидилінозитол (PI) та його фосфориловані похідні по 3'-гідроксилу на інозитольному кільці (Panayotou та ін. (1992) Trends Cell Biol 2:358-60). Фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) є ліпідкіназами, які фосфорилюють ліпіди по 3гідроксильному залишку інозитолового кільця (Whitman та ін. (1988) Nature, 332:664). 3Фосфориловані фосфоліпіди (PIP3s), генеровані PI3-кіназами, діють як вторинні месенджери, запускаючи кінази з ліпідзв'язуючими доменами (в тому числі домени, гомологічні плекстрину (PH)), такі як Akt та фосфоінозитид-залежну кіназу-1 (PDK1). Зв'язування Akt з мембранними PIP3s викликає переміщення Akt на плазматичну мембрану, приводячи Akt у контакт з PDK1, яка відповідає за активацію Akt. Фосфатаза-супресор пухлини PTEN дефосфорилює PIP3 і, отже, діє як негативний регулятор активації Akt. PI3-кінази Akt та PDK1 відіграють важливу роль в регуляції багатьох клітинних процесів, включаючи регуляції клітинного циклу, проліферацію, виживаність, апоптоз та рухомість, і є важливими компонентами молекулярних механізмів таких захворювань, як рак, діабет та імунне запалення (Vivanco та ін. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips та ін. (1998) Cancer 83:41). Основною ізоформою PI3-кінази при раку є PI3-кіназа класу I, p110 α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Інші ізоформи залучені в серцево-судинні та імуно-запальні захворювання (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel та ін. (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 2731, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press). Шлях PI3 кіназа/Akt/PTEN є привабливою мішенню для створення протиракових препаратів, оскільки від таких модуляторів або інгібуючих агентів можна було б очікувати інгібування проліферації, повернення репресії апоптозу та пригнічення опору до цитостатиків у ракових клітинах (Folkes et al. (2008) J. Med. Chem. 51:55225532; Yaguchi et al. (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-55). Злоякісні гліоми є найпоширенішими первинними пухлинами головного мозку у дорослих. При гліобластомі (GBM), найагресивнішому підтипі гліоми, утворення та ріст пухлини, мабуть, обумовлені ампліфікацією або надекспресією продуктів генів, що беруть участь в сигнальній трансдукції, ініційованій факторами росту, діючими спільно з генетичними змінами, що порушують контроль клітинного циклу (Holland EC (2001) Nat Rev Genet 2:120–129). З геномних змін, описаних при GBM, мутації та/або делеції гена PTEN є найпоширенішими, з частотою зустрічання 70-90 % (Nutt C, Louis DN (2005) Cancer of the Nervous System (McGraw–Hill, New York), 2nd Ed, pp 837–847). Ці дані, поряд з прогностичним значенням PTEN статусу для випадків GBM (Phillips HS, та співавт. (2006) Cancer Cell 9:157-163), припускають важливість сигнального шляху фосфоінозитид-3-кіназа (PI3K)/Акт в активації дуже агресивних гліальних злоякісних новоутворювань, а також можливість лікування інгібіторами PI3K, які можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Злоякісні гліоми лікують комбінацією хірургії, радіації та темозоломіду (TEMODAR™), але ці способи в кінцевому підсумку неефективні через рецидив пухлини. Додаткові способи лікування необхідні для доставки ефективної концентрації ефективних препаратів в мозок для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як гліобластома та метастатичний рак мозку. СТИСЛИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ 1 UA 109688 C2 5 10 Винахід стосується трициклічних сполук-інгібіторів PI3K формули I з протипухлинною активністю, протизапальною активністю або імунорегуляторними властивостями, а більш конкретно з активністю, модулюючою або інгібуючою PI3 кіназу. Певні гіперпроліферативні порушення характеризуються модуляцією функції PI3 кінази, наприклад, мутацією або надекспресією білків. Відповідно, сполуки за винаходом можуть бути корисні при лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак. Сполуки можуть інгібувати ріст пухлини у ссавців та можуть бути корисні для лікування хворих на рак людей. Винахід також стосується способів застосування трициклічних сполук-інгібіторів PI3K формули I для in vitro, in situ, та in vivo діагностики або лікування клітин, організму ссавця або асоційованих патологічних станів. Сполуки Формули I включають: I 15 20 25 30 35 40 45 50 та їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Пунктирна лінія позначає можливий подвійний зв'язок, і принаймні одна пунктирна лінія є подвійним зв'язком. Замісники є такими, як описано тут. В іншому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить трициклічні сполуки-інгібітори PI3K Формули I та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція також може містити один чи декілька додаткових терапевтичних агентів. В іншому аспекті даного винаходу запропоновані способи інгібування активності PI3 кінази, які включають приведення в контакт PI3 кінази з ефективною інгібіторною кількістю сполуки Формули I. В іншому аспекті даного винаходу запропоновані способи профілактики або лікування гіперпроліферативних захворювань або порушень, модульованих PI3 кіназами, які включають введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули I. Приклади таких гіперпроліферативних захворювань або порушень включають, без обмеження, пухлини. В іншому аспекті даного винаходу запропоновані способи профілактики або лікування гіперпроліферативного захворювання, які включають введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули I, самостійно або в комбинації з одним чи декількома додатковими сполуками, що мають антигіперпроліферативні властивості. У ще одному аспекті даного винаходу запропонований спосіб застосування сполуки за даним винаходом для лікування гіперпроліферативного захворювання або стану, модульованих PI3 кіназою, у ссавця. Додатковим аспектом даного винаходу є застосування сполуки за даним винаходом для лікування пухлини (злоякісного новоутворення), модульованої PI3 кіназою, у ссавця. Додатковим аспектом даного винаходу є сполука за даним винаходом для застосування як терапевтично активна речовина. Додатковим аспектом даного винаходу є застосування сполуки за даним винаходом для лікування пухлини, модульованої PI3 кіназою, у ссавця. Додатковим аспектом даного винаходу є застосування сполуки за даним винаходом для приготування лікарського засобу для лікування пухлини, модульованої PI3 кіназою, у ссавця. Додатковим аспектом даного винаходу є сполука за даним винаходом для застосування при лікуванні пухлини, модульованої PI3 кіназою, у ссавця. Інший аспект даного винаходу включає набори, що містять сполуку формули I, контейнер і, можливо, вкладиш або етикетку, що вказують лікування. Інший аспект даного винаходу включає способи одержання, способи розділення та способи очищення сполук формули I. Інший аспект даного винаходу включає нові проміжні сполуки, застосовувані для одержання сполук формули I. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 2 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Далі буде зроблене детальне посилання на певні втілення винаходу, приклади якого проілюстровані на супровідних структурах та формулах. В той час як винахід буде описаний з використанням перелічених втілень, необхідно розуміти, що вони не призначені для обмеження винаходу цими втіленнями. Навпроти, винахід охоплює усі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені до обсягу даного винаходу, як визначено формулою винаходу. Фахівцю в даній області техніки будуть очевидні численні способи та матеріали, подобні чи еквівалентні описаним тут, які можуть бути використані при здійсненні даного винаходу. Даний винахід жодним чином не обмежується описаними способами та матеріалами. У випадку, якщо один чи декілька документів з включеної літератури, патентів та аналогічних матеріалів відрізняється від або суперечить даному винаходу, включаючи, без обмежень, визначені терміни, використання термінів, описані способи тощо, даний винахід є головним. ВИЗНАЧЕННЯ Термін "алкіл", використовуваний тут, стосується насиченого лінійного або з розгалуженим ланцюгом одновалентного вуглеводневого радикала, з одного-дванадцяти атомів вуглецю (С1С12), де алкільний радикал може бути необов'язковово заміщений незалежно одним чи декількома замісниками, описаними нижче. В іншому втіленні алкільний радикал складається з одного-восьми атомів вуглецю (С1-С8), або одного-шести атомів вуглецю (С1-С6). Приклади алкільних груп включають, без обмеження, метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, ізопропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, ізобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил тощо Термін "алкілен", використовуваний тут, стосується насиченого лінійного або з розгалуженим ланцюгом двовалентного вуглеводневого радикала з одного-дванадцяти атомів вуглецю (C1C12), де алкіленовий радикал може бути необов'язковово заміщений незалежно одним чи декількома замісниками, описаними далі. В іншому втіленні, алкіленовий радикал складається з одного-восьми атомів вуглецю (C1C8), або одного-шести атомів вуглецю (C1C6). Приклади алкіленових груп включають, без обмеження, метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-), пропілен (-CH2CH2CH2-) тощо. Термін "алкеніл" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом одновалентного вуглеводневого радикала з двох-восьми атомів вуглецю (C2C8) з принаймні однією 2 ненасиченою ділянкою, тобто, вуглець-вуглецевим, sp подвійним зв'язком, де алкеніловий радикал може бути необов'язковово заміщений незалежно одним чи декількома замісниками, описаними тут, і включає радикали, що мають "цис" та "транс" орієнтації, або, альтернативно, "E" та "Z" орієнтації. Приклади включають, без обмеження, етиленіл або вініл (-CHCH2), аліл (-CH2CHCH2) тощо. Термін "алкенілен" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом двовалентного вуглеводневого радикала з двох-восьми атомів вуглецю (C2C8) з принаймні однією 2 ненасиченою ділянкою, тобто, вуглець-вуглецевим, sp подвійним зв'язком, де алкеніловий радикал може бути необов'язково заміщеним, і включає радикали, що мають "цис" та "транс" орієнтації, або, альтернативно, "E" та "Z" орієнтації. Приклади включають, без обмеження, етиленілен або вінілен (-CHCH-), аліл (-CH2CHCH-) тощо Термін "алкініл" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом одновалентного вуглеводневого радикала з двох-восьми атомів вуглецю (C2C8) з принаймні однією ненасиченою ділянкою, тобто, вуглець-вуглецевим, sp потрійним зв'язком, де алкініловий радикал може бути необов'язковово заміщений незалежно одним чи декількома замісниками, описаними тут. Приклади включають, без обмеження, етиніл (-CCH), пропініл (пропаргіл, -CH2CCH) тощо. Термін "алкінілен" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом двовалентного вуглеводневого радикала з двох-восьми атомів вуглецю (C2C8) з принаймні однією ненасиченою ділянкою, тобто, вуглець-вуглецевим, sp потрійним зв'язком, де алкініловий радикал може бути необов'язковово заміщений незалежно одним чи декількома замісниками, 3 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 описаними тут. Приклади включають, без обмеження, етинілен (-CC-), пропінілен (пропаргілен, -CH2CC-) тощо. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоциклічне кільце" та "циклоалкіл" стосуються одновалентного неароматичного, насиченого або частково ненасиченого кільця, що має від 3 до 12 атомів вуглецю (С3-С12) у випадку моноциклічного кільця або від 7 до 12 атомів вуглецю у випадку біциклічного кільця. Біциклічні карбоцикли, що містять від 7 до 12 атомів, можуть бути утворені, наприклад, у вигляді біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систем, а біциклічні карбоцикли, що мають 9 або 10 атомів у кільці, можуть бути утворені як біцикло [5,6] або [6,6] системи, або як місточкові системи, такі як біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан та біцикло[3.2.2]нонан. Приклади моноциклічних карбоциклів включають, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил, циклододецил тощо. "Арил" означає ароматичний одновалентний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю, (С6-С20), одержаний видаленням одного атома водню від одного кільцевого атома вуглецю ароматичної системи батьківської сполуки. Деякі арильні групи представлені в структурах сполук як "Ar". Арил включає біциклічні радикали, що містять ароматичне кільце, конденсоване з насиченим, частково ненасиченим кільцем або ароматичним карбоциклічним кільцем. Типові арильні групи включають, без обмеження, радикали, одержані з бензолу (феніл), заміщених бензолів, нафталіну, антрацену, біфенілу, інденілу, інданілу, 1,2-дигідронафталіну, 1,2,3,4тетрагідронафтилу тощо. Арильні групи можуть бути необов'язково незалежно заміщені одним чи декількома замісниками, описаними тут. "Арилен" означає двовалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю (С6-С20), одержаний видаленням двох атомів водню від двох кільцевих атомів вуглецю ароматичної системи батьківської сполуки. Деякі ариленові групи представлені в структурах сполук як "Ar". Арилен включає біциклічні радикали, що містять ароматичне кільце, конденсоване з насиченим, частково ненасиченим кільцем, або ароматичним карбоциклічним кільцем. Типові ариленові групи включають, без обмеження, радикали, одержані з бензолу (фенілен), заміщених бензолів, нафталіну, антрацену, біфенілену, інденілену, інданілену, 1,2дигідронафталіну, 1,2,3,4-тетрагідронафтилу тощо. Ариленові групи необов'язково незалежно заміщені одним чи декількома замісниками, описаними тут. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл" та "гетероциклічне кільце" використовуються тут взаємозамінно та стосуються насиченого або частково ненасиченого (тобто такого, що має один або декілька подвійних та/або потрійних зв'язків у кільці) карбоциклічного радикала, що містить від 3 до приблизно 20 кільцевих атомів, у якому принаймні один кільцевий атом є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню, фосфору та сірки, а решта кільцевих атомів є С, де один або декілька кільцевих атомів необов'язково заміщені незалежно одним чи декількома замісниками, описаними нижче. Гетероцикл може бути моноциклом, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів (от 2 до 6 атомів вуглецю та від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, О, Р та S) або біциклом, що містить від 7 до 10 кільцевих атомів (от 4 до 9 атомів вуглецю та від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з N, О, Р та S), наприклад, біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] системою. Гетероцикли описані у Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема, глави 1, 3, 4, 6, 7 та 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), зокрема, глави 13, 14, 16, 19 та 28, а також в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероцикліл" також включає радикали, де гетероциклічні радикали сконденсовані з насиченим, частково ненасиченим кільцем або ароматичним карбоциклічним чи гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають, без обмеження, морфолін-4-іл, піперидин-1-іл, піперазиніл, піперазин-4-іл-2-он, піперазин-4-іл-3-он, піролідин-1-іл, тіоморфолін-4-іл, S-діоксотіоморфолін-4іл, азокан-1-іл, азетидин-1-іл, октагідропіридо[1,2-а]піразин-2-іл, [1,4]діазепан-1-іл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3Н-індолілхінолізиніл та N-піридилсечовину. Спірофрагменти також входять до обсягу цього визначення. Прикладами гетероциклічних груп, у яких два кільцевих атоми заміщені оксо (=O) залишками, є піримідиноніл та 1,1 4 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діоксотіоморфолініл. Гетероциклічні групи в даному описі необов'язково заміщені незалежно одним чи декількома замісниками, описаними тут. Термін "гетероарил" стосується одновалентного ароматичного радикала 5-, 6- або 7членних кілець, та включає конденсовані кільцеві системи (принаймні одно з яких є ароматичним) з 5-20 атомів, що містять один чи декілька гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та сірки. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл (включаючи, наприклад, 2гідроксипіридиніл), імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл (включаючи, наприклад, 4гідроксипіримідиніл), піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індоліл, бензимідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, тріазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл та фуропіридиніл. Гетероарильні групи необов'язково незалежно заміщені одним чи декількома замісниками, описаними тут. Гетероциклічна або гетероарильна група може бути приєднана по вуглецю (вуглецьзв'язаний) або по азоту (азот-зв'язаний), де таке можливо. Як приклад, без обмеження, гетероцикли або гетероарили, приєднані по вуглецю, можуть бути приєднані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, в положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, в положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, в положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, в положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу, або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, в положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Як приклад, а не обмеження, азот-зв'язані гетероцикли або гетероарили приєднані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піролін-3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну та положенні 9 карбазолу, або β-карболіну. Терміни "лікувати" та "лікування" стосуються як терапевтичного лікування, так і профілактичних або превентивних заходів, для яких метою є запобігання або уповільнення (зменшення) небажаних фізіологічних змін або нарушень, таких як розвиток або розповсюдження раку. Для цілей даного винаходу сприятливі або бажані клінічні результати включають, без обмеження, полегшення симптомів, зменшення ступеня хвороби, стабілізований (тобто без погіршення) стан хвороби, затримання або уповільнення прогресування захворювання, поліпшення або тимчасове полегшення стану хвороби, та ремісію (часткову або повну), як детектовані, так і приховані. "Лікування" може також означати подовження виживаності у порівнянні з очікуваним виживаннням без одержання лікування. Особи, що потребують лікування, включають тих, які вже мають стан чи розлад, а також схильні мати стан чи розлад, і тих, у кого треба запобігти стану чи розладу. Фраза "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за даним винаходом, яка (i) лікує або попереджує конкретне захворювання, стан чи розлад, (ii) полегшує, поліпшує або усуває один чи декілька симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) попереджує чи затримує початок одного чи декількох симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаних тут. У випадку раку, терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може зменшувати число ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; інгібувати (тобто уповільнювати до певного ступеня і, краще, зупиняти) інфільтрацію ракових клітин в периферичні органи; інгібувати (тобто уповільнювати до певного ступеня і, краще, зупиняти) метастазування пухлини; пригнічувати, в певному ступені, ріст пухлини, та/або полегшувати до певного ступеня один чи декілька симптомів, асоційованих з раком. В тих випадках, коли лікарський засіб може запобігати росту та/або вбивати існуючі ракові клітини, ця дія може бути цитостатичною та/або цитотоксичною. Для протиракової терапії, ефективність може бути оцінена, наприклад, шляхом оцінки часу до прогресування захворювання (TTP) та/або визначення ступеня відповіді (RR). Термін "рак" стосується або описує фізіологічний стан у ссавців, який звичайно характеризується неконтрольованим ростом клітин. "Пухлина" включає одну чи декілька ракових клітин. Приклади раку включають, без обмеження, карциному, лімфому, бластому, саркому та лейкоз або лімфоїдні злоякісні пухлини. Більш конкретні приклади таких пухлин включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легень, включаючи дрібноклітинний рак легень, недрібноклітинний рак легені ("NSCLC"), аденокарциному легень та плоскоклітинний рак легень, рак черевної порожнини, 5 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гепатоцелюлярний рак, рак шлунка, включаючи рак шлунково-кишкового тракта, рак підшлункової залози, гліобластоми, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатоми, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ободової та прямої кишки, рак ендометрія або матки, карциному слюнної залози, рак нирок, рак, рак простати, рак вульви, рак щитоподібної залози, карциному печінки, анальні карциноми, рак статевого члена, а також рак голови та шиї. "Хіміотерапевтичний агент" є хімічною сполукою, використовуваною для лікування раку, незалежно від механізму дії. Класи хіміотерапевтичних агентів включають, без обмеження: алкілуючі агенти, антиметаболіти, веретенна отрута, рослинні алкалоїди, цитотоксичні/протипухлинні антибіотики, інгібітори топоізомераз, антитіла, фотосенсибілізатори та інгібітори кіназ. Хіміотерапевтичні агенти включають сполуки, використовувані в "цільовій терапії" та традиційній хіміотерапії. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають: ерлотиніб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (таксотер®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS № 51-21-8), гемцитабін (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS № 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-діамін, дихлорплатина(II), CAS № 15663-27-1), карбоплатин (CAS № 41575-94-4), паклітаксел (таксол®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), пеметрексед (ALIMTA®, Eli Lilly), трастузумаб (герцептин®, Genentech), темозоломід (4-метил-5-оксо2,3,4,6,8-пентазабіцикло[4.3.0]нона-2,7,9-триєн-9-карбонова кислота, CAS № 85622-93-1, темодар®, темодал®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенілбут-1-еніл)фенокси]N, N-диметилетанамін, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) та доксорубіцин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD та рапаміцин. Додаткові приклади хіміотерапевтичних агентів включають: оксаліплатин (елоксатин®, Sanofi), бортезомібом (VELCADE®, Millennium Pharm), сутент (сунітиніб®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), іматинібу мезилат (Gleevec®, Novartis), XL-518 (інгібітор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (інгібітор МЕК AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (інгібітор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (інгібітор PI3K, Novartis), XL-147 (інгібітор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (Faslodex®, AstraZeneca), лейковорин (фолінова кислота), рапаміцин (сиролімус, Rapamune®, Wyeth), лапатиніб (Tykerb®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарніб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафеніб (нексавар®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиніб (IRESSA®, AstraZeneca), іринотекан (CAMPTOSAR®, СРТ-11, Pfizer), типіфарніб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (вільний від кремофора), альбумін-інженерні композиції наночастинок паклітакселу (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), вандетаніб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролімус (Torisel®, Wyeth), пазопаніб (GlaxoSmithKline), канфосфамід (TELCYTA®, Telik), тіотепа та циклофосфамід (CYTOXAN®, NEOSAR®); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід та триметилмеламін; ацетогеніни (зокрема, булатацин та булатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин, СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелесин, карзелесин та бізелесин), криптофіцини (зокрема, криптофіцин 1 та криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги, KW-2189 та CB1TM1), елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгистатин, азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембехін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин, нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин та ранімнустин; антибіотики, такі як енедіінові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, каліхеаміцин гамма1I, каліхеаміцин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динеміцин, динеміцин А, бісфосфонати, такі як клодронат; еспераміцин, а також хромофор неокарциностатину та споріднені хромобілкові енедіінові антибіотичні хромофори), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карминоміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, 6-діазо-5оксо-L-норлейцин, морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, 2піролінодоксорубіцин та деоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, марцеломіцин, митоміцини, такі як мітоміцин C, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонірин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, циностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат та 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуринові аналоги, такі як флударабін, 6меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, 6 6 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 азауридин, кармофур, цитарабін, дидеоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, пропіонат дромостанолону, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; анти-адренергічні агенти, такі як аміноглютетимід, мітотан, трилостан; компенсатори фолієвої кислоти, такі як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамідні глікозиди; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; ельфорнітин; еліптинія ацетат; епотилоном; етоглуцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідайнін; майтанзиноїди, такі як майтансин та ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; подофілінова кислота, 2-етилгідразид; прокарбазин; PSK® комплекс полісахаридів (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриетиламін; трихотецени, веракурин А, роридин А та ангуїдин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ara-C"); циклофосфамід, тіотепа, 6-тіогуанін, меркаптопурин, метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин та карбоплатин; вінбластин; етопозид (VP-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин, вінорелбін (Navelbine®); новантрон; теніпозид; едатрексат; даунорубіцин, аміноптерин; капецитабін (XELODA®, Roche), ібандронат, СРТ-11; інгібітор топоізомерази RFS 2000; дифторметилорнітин (DMFO); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота, та фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-чого з вищевказаного. Також включеними до визначення "хіміотерапевтичний агент" є: (I) анти-гормональні препарати, які діють, регулюючи або інгібуючи дію гормонів на пухлини, такі як антиестрогени та селективні модулятори рецептора естрогену (СМРЕ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон та FARESTON® (тореміфин цитрат), (II), інгібітори ароматази, що інгібують фермент ароматазу, яка регулює продукцію естрогену в надниркових залозах, такі как, наприклад, 4 (5)-імідазоли, аміноглютетимід, MEGASE® (мегестролацетат), аромазин® (екземестан, Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) та аримідекс® (анастрозол; AstraZeneca), (III), антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід та гозерелін, а також троксацитабін (1,3-діоксолан нуклеозиду цитозиновий аналог), (IV) інгібітори протеїнкіназ, такі як інгібітори МЕК (WO 2007/044515), (V) інгібітори ліпідкіназ; (VI) антисмислові олігонуклеотиди, зокрема ті, що інгібують експресію генів сигнальних шляхів, що беруть участь в аберантній проліферації клітин, наприклад, PKC-альфа, Raf та H-Ras, такі як облімерсен (Genasense®, Genta Inc.), (VII) рибозими, такі як інгібітори експресії VEGF (наприклад, ANGIOZYME®) та інгібітори експресії HER2; (VIII) вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, та VAXID®; пролекін® рІЛ-2; інгібітори топоізомерази 1, такі як LURTOTECAN®; абарелікс® rmRH; (iх) антиангіогенні агенти, такі як бевацизумаб (Avastin®, Genentech), та фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-чого з вищепереліченого. Також включені до визначення "хіміотерапевтичний агент" терапевтичні антитіла, такі як алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (Avastin®, Genentech), цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панітумумаб (Vectibix®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), пертузумаб (OMNITARG™, 2С4, Genentech), трастузумаб (герцептин®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia), та лікарські кон'югати антитіл, гемтузумаб озогаміцин (Mylotarg®, Wyeth). Гуманізовані моноклональні антитіла з терапевтичним потенціалом як хіміотерапевтичні агенти в комбинації з інгібіторами PI3K за винаходом, включають: алемтузумаб, аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінейзумаб, бевацизумаб, біватузумабу мертанзин, кантузумабу мертанзин, цеделізумаб, цертолізумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фелвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, ресивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тоцилізумаб, торалізумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкін, тукуситузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб та візилізумаб. "Метаболіт" є продуктом, одержаним в процесі метаболізму в організмі вказаної сполуки або її солі. Метаболіти сполук можуть бути визначені з використанням звичайних способів, відомих в даній області техніки, а їх активність визначається за допомогою тестів, таких як описані тут. Такі продукти можуть бути результатом, наприклад, окиснення, відновлення, гідролізу, 7 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 амідування, дезамідування, етерифікації, деетерифікації, ферментативного розщеплення тощо сполуки, що вводиться. Відповідно, винахід включає метаболіти сполук за даним винаходом, включаючи сполуки, одержані способом, що включає контактування сполуки за даним винаходом із ссавцем протягом періоду часу, достатнього для одержання продукту його метаболізму. Термін "вкладиш" використовується для позначення інструкцій, які звичайно включають в комерційні упаковки терапевтичних продуктів, і які містять інформацію про показання, використання, дозування, введення, протипоказання та/або попередження, що стосуються застосування таких терапевтичних продуктів. Термін "хіральний" стосується молекул, які мають властивість не-накладанності зеркального відображення партнера, в той час як термін "ахіральний" стосується молекул, які суміщаються із зеркальним відображенням їх партнера. Термін "стереоізомери" стосується сполук, які мають однаковий хімічний склад, але відрізняються по розташуванню атомів або груп в просторі. "Діастереомер" стосується стереоізомера з двома чи більше центрами хіральності, молекули яких не є зеркальними відображеннями одна одної. Діастереоізомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температури плавлення, температури кипіння, спектральні властивості та реакційну здатність. Суміші діастереомерів можна розділити за допомогою аналітичних способів з високим розрізненням, таких як електрофорез та хроматографія. "Енантіомери" стосуються двох стереоізомерів сполуки, які не є зеркальними відображеннями один одного. Стереохімічні визначення та умовні позначення, використовувані тут, як правило, відповідають S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; та Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Сполуки за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існувати в різних стереоізомерних формах. Передбачається, що усі стереоізомерні форми сполук за винаходом, включаючи, без обмеження, діастереомери, енантіомери та атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, є частиною даного винаходу. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину лінійно поляризованого світла. При описі оптично активних сполук префікси D та L або R та S використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центра (центрів). Префікси d та l або (+) та (-) використовуються для позначення знака обертання площини поляризованого світла сполукою, причому (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (+) або d є правообертальною. Для даної хімічної структури ці стереоізомери є ідентичними за винятком того, що вони є зеркальними відображеннями один одного. Конкретний стереоізомер може також згадуватися як енантіомер, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. 50:50 суміш енантіомерів називають рацемічною сумішшю або рацематом, що може відбуватися у випадках, коли стереоселективність або стереоспецифічність була відсутньою при хімічній реакції або процесі. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох видів енантіомерів, позбавленої оптичної активності. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів з різною енергією, які можуть перетворюватися один на інший через низький енергетичний бар'єр. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) зазнають взаємоперетворень через міграцію протонів, таких як кето-енольна та імін-енамін ізомеризації. Валентні таутомери включають взаємоперетворення шляхом реорганізації деяких зв'язуючих електронів. Вираз "фармацевтично прийнятна соль", використовуваний тут, стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки за даним винаходом. Приклади солей включають, без обмеження, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат та памоат (тобто 1,1'-метилен-біс-(2гідрокси-3-нафтоат)). Фармацевтично прийнятні солі можуть містити включену іншу молекулу, таку як ацетат-іон, сукцинат-іон або інший протиіон. Протиіон може бути будь-яким органічним або неорганічним фрагментом, який стабілізує заряд на вихідній сполуці. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль може мати більш ніж один заряджений атом у своїй структурі. У випадках, коли багатозарядні атоми є частиною фармацевтично прийнятної солі, вона може 8 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 мати декілька протиіонів. Таким чином, фармацевтично прийнятна сіль може мати один або декілька заряджених атомів та/або один чи декілька протиіонів. Якщо сполука за винаходом є основою, бажані фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані будь-яким придатним способом, доступним в даній області техніки, наприклад, обробкою свобідної основи неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, метансульфонова кислота, фосфорна кислота тощо, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова або галактуронова кислоти, альфа-оксикислотою, такою як лимонна кислота або винна кислота, амінокислотою, такою як аспарагінова кислота та глутамінова кислота, ароматичною кислотою, такою як бензойна кислота або корична кислота, сульфоновою кислотою, такою як п-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота тощо. Якщо сполука за винаходом є кислотою, бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути одержана будь-яким придатним способом, наприклад, обробкою свобідної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу або гідроксид лужноземельного металу і т.д. Ілюстративні приклади придатних солей включають, без обмеження, органічні солі, одержані з амінокислот, таких як гліцин та аргінін, аміаку, первинних, вторинних та третинних амінів, та циклічних амінів, таких як піперидин, морфолін та піперазин, і неорганічні солі, одержані з натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію та літію. Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинні бути сумісними хімічно та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, що складають композицію, та/або ссавцем, якого лікують цими речовинами або композицією. "Сольват" стосується асоціату або комплексу з однієї чи декількох молекул розчинника та сполуки за даним винаходом. Прикладами розчинників, які утворюють сольвати, включають, без обмеження, воду, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту та етаноламін. Терміни "сполука за даним винаходом" і "сполуки за даним винаходом" та "сполуки формули I" включають сполуки формули I та їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти і фармацевтично прийнятні солі та проліки. Будь-яка формула або структура, наведені тут, в тому числі сполуки формули I, також передбачають гідрати, сольвати та поліморфні форми таких сполук та їх сумішей. ТРИЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ-ІНГІБІТОРИ PI3K ФОРМУЛИ I В даному винаході запропоновані трициклічні сполуки-інгібітори PI3K Формули I, та їх фармацевтичні композиції, які є потенційно корисними при лікуванні захворювань, станів та/або порушень, модульованих PI3 кіназами. Більш конкретно, в даному винаході запропоновані сполуки Формули I: 40 I 45 50 та їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери та фармацевтично прийнятні солі, де: пунктирна лінія позначає можливий подвійний зв'язок, і принаймні одна пунктирна лінія є подвійним зв'язком; 1 a 1 1 1 X позначає S, O, N, NR , CR , C(R )2, або –C(R )2O; 2 2 X позначає C, CR або N; 3 3 X позначає C, CR або N; 2 A позначає 5-, 6- або 7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, об'єднане з X та 3 5 X , необов'язково заміщене однією чи декількома R групами; a R позначає H, C1C12 алкіл, C2C8 алкеніл, C2C8 алкініл, (C1C12 алкілен)(C3C12 карбоцикліл), (C1C12 алкілен)(гетероцикліл, що містить 3-20 кільцевих атомів), (C1C12 9 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 алкілен)C(=O)(гетероцикліл, що містить 3-20 кільцевих атомів), (C1C12 алкілен)(C6C20 арил), та (C1C12 алкілен)(гетероарил, що містить 5-20 кільцевих атомів), де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені однією чи декількома групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2OH,  CH2CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, CN, CF3, CO2H, COCH3, COC(CH3)3, CO2CH3,  CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3,  NHS(O)2CH3, N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, S(O)2N(CH3)2, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, морфоліно та 1,1-діоксотіопіран-4ілу; 1 2 3 R , R , та R незалежно вибрані з H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2OH,  CH2CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, CN, CF3, CO2H, COCH3, COC(CH3)3, CO2CH3,  CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3,  NHS(O)2CH3, N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, S(O)2N(CH3)2, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, морфоліно та 1,1-діоксотіопіран-4ілу; 4 R вибраний з C6C20 арилу, гетероциклілу, що містить 3-20 кільцевих атомів, та гетероарилу, що містить 5-20 кільцевих атомів, кожен з яких необов'язково заміщений однією чи 6 декількома R групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2,  CH2CH(CH3)2, CH2CH3, CH2CN, CN, CF3, CH2OH, CO2H, CONH2, CONH(CH3),  CON(CH3)2, NO2, NH2, NHCH3, NHCOCH3, OH, OCH3, OCH2CH3,  OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, NHC(=O)NHCH2CH3, NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(=O)OC(CH3)3,  S(O)2CH3, бензилу, бензилокси, морфолінілу, морфолінометилу та 4-метилпіперазин-1-ілу; і 5 R незалежно вибраний з C1C12 алкілу, C2C8 алкенілу, C2C8 алкінілу, (C1C12 алкілен) (C3C12 карбоциклілу), (C1C12 алкілен)(гетероцикліл, що містить 3-20 кільцевих атомів), (C1 C12 алкілен)C(=O)(гетероцикліл, що містить 3-20 кільцевих атомів), (C1C12 алкілен)(C6C20 арилу), та (C1C12 алкілен)(гетероарил, що містить 5-20 кільцевих атомів); або дві приєднаних 5 до одного й того самого атома R групи утворюють 3-, 4-, 5- чи 6-членний карбоцикліл або гетероцикліл, де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені однією чи декількома групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, CN, CH2F, CHF2, CF3,  CO2H, COCH3, COC(CH3)3, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2,  NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, N(CH3)C(CH3)2CONH2,  N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, S(O)2N(CH3)2, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, морфоліно та 1,1-діоксотіопіран-4-ілу; mor вибраний з: 7 40 45 необов'язково заміщених однією чи декількома R групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2OCH3, CHF2, CN, CF3, CH2OH,  CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)OH, CH(CH2CH3)OH, CH2CH(OH)CH3,  C(CH3)2OH, C(CH3)2OCH3, CH(CH3)F, C(CH3)F2, CH(CH2CH3)F, C(CH2CH3)2F, CO2H,  CONH2, CON(CH2CH3)2, COCH3, CON(CH3)2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3,  NHCH(CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCOCH2OH,  NHS(O)2CH3, N(CH3)S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, NHC(=O)NHCH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3,  10 UA 109688 C2 S(O)2N(CH3)2, та CH2S(O)2CH3. Більш конкретно, в даному винаході запропоновані сполуки Формули I: I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 та їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери та фармацевтично прийнятні солі, де: пунктирна лінія позначає можливий подвійний зв'язок, і принаймні одна пунктирна лінія є подвійним зв'язком; 1 a 1 1 1 X позначає S, O, N, NR , CR , C(R )2, або –C(R )2O; 2 2 X позначає C, CR або N; 3 3 X позначає C, CR або N; 2 A позначає 5-, 6- або 7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, об'єднане з X та 3 5 a X , необов'язково заміщене однією чи декількома R групами; R позначає H, C1C12 алкіл, C2 C8 алкеніл, C2C8 алкініл, (C1C12 алкілен)(C3C12 карбоцикліл), (C1C12 алкілен)(C2C20 гетероцикліл), (C1C12 алкілен)C(=O)(C2C20 гетероцикліл), (C1C12 алкілен)(C6C20 арил), та (C1C12 алкілен)(C1C20 гетероарил), де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені однією чи декількома групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2OH, CH2CH2OH,  C(CH3)2OH, CH2OCH3, CN, CH2F, CHF2, CF3, CO2H, COCH3, COC(CH3)3, CO2CH3,  CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3,  NHS(O)2CH3, N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, S(O)2N(CH3)2, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, морфоліно та 1,1-діоксотіопіран-4ілу; 1 2 3 R , R , та R незалежно вибрані з H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2OH,  CH2CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, CN, CF3, CO2H, COCH3, COC(CH3)3, CO2CH3,  CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3,  NHS(O)2CH3, N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, S(O)2N(CH3)2, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, морфоліно та 1,1-діоксотіопіран-4ілу; 4 R вибраний з C6C20 арилу, C2C20 гетероциклілу та C1C20 гетероарилу, кожен з яких 6 необов'язково заміщений однією чи декількома R групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I,  CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH3, CH2CN, CN, CF3, CH2OH, CO2H,  CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, NO2, NH2, NHCH3, NHCOCH3, OH, OCH3, OCH2CH3,  OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, NHC(=O)NHCH2CH3, NHC(=O)NHCH(CH3)2,  NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(=O)OC(CH3)3, S(O)2CH3, бензилу, бензилокси, морфолінілу, морфолінометилу та 4-метилпіперазин-1-ілу; і 5 R незалежно вибраний з C1C12 алкілу, C2C8 алкенілу, C2C8 алкінілу, (C1C12 алкілен) (C3C12 карбоцикліл), (C1C12 алкілен)(C2C20 гетероцикліл), (C1C12 алкілен)C(=O)(C2C20 гетероцикліл), (C1C12 алкілен)(C6C20 арил), та (C1C12 алкілен)(C1C20 гетероарил); або 5 дві приєднаних до одного й того самого атома R групи утворюють 3-, 4-, 5- чи 6-членний карбоцикліл або гетероцикліл, де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, карбоцикліл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені однією чи декількома групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)2OH,  CH2OCH3, CN, CH2F, CHF2, CF3, CO2H, COCH3, COC(CH3)3, CO2CH3, CONH2,  CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3,  NHS(O)2CH3, N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, S(O)2N(CH3)2, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, морфоліно та 1,1-діоксотіопіран-4ілу; mor вибраний з: 50 11 UA 109688 C2 7 5 10 15 необов'язково заміщених однією чи декількома R групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2OCH3, CHF2, CN, CF3, CH2OH,  CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)OH, CH(CH2CH3)OH, CH2CH(OH)CH3,  C(CH3)2OH, C(CH3)2OCH3, CH(CH3)F, C(CH3)F2, CH(CH2CH3)F, C(CH2CH3)2F, CO2H,  CONH2, CON(CH2CH3)2, COCH3, CON(CH3)2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3,  NHCH(CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCOCH2OH,  NHS(O)2CH3, N(CH3)S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, NHC(=O)NHCH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3,  S(O)2N(CH3)2, та CH2S(O)2CH3. Крім того, необхідно розуміти, що будь-яке втілення винаходу, що стосується конкретних 1 2 3 a 1 2 3 4 5 6 7 значень груп X , X , X , A, R , R , R , R , R , R , R , R та mor, як тут розкрито, може бути 1 2 3 a об'єднане з будь-яким іншим втіленням, що відноситься до інших значень груп X , X , X , A, R , 1 2 3 4 5 6 7 R , R , R , R , R , R , R та mor, як тут розкрито. Втілення винаходу включають як приклади сполуки Формул Ia-n: Ia Ib Id Ic Ie If Ih Ig 12 UA 109688 C2 Ii Ij Ik Il Im In Втілення винаходу включають як приклади сполуки Формул Ia, Ib, Id, Ij та In. Конкретні втілення сполук Формули I включають: 5 13 UA 109688 C2 5 5 де гетероциклічне кільце А необов'язково заміщене однією чи декількома R групами. Конкретні втілення сполук Формули Ia включають: 10 де гетероциклічне кільце А необов'язково заміщене однією чи декількома R групами. Конкретна сполука Формули Ia включає: 5 14 UA 109688 C2 5 5 де гетероциклічне кільце А необов'язково заміщене однією чи декількома R групами. В деяких сполуках Формули I A гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією, 5 двома або трьома групами R . В деяких сполуках Формули I A гетероциклічне кільце необов'язково заміщене двома 5 групами R . Типові сполуки Формули I включають: 10 5 15 20 25 де гетероциклічне кільце А необов'язково заміщене однією чи декількома R групами. 4 Певні сполуки Формули I включають ті, у яких R позначає феніл, заміщений однією чи декількома групами, вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CN, CF3, CH2OH,  CO2H, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, NO2, NH2, NHCH3, NHCOCH3, OH, OCH3,  OCH2CH3, OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, NHC(=O)NHCH2CH3,  NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(=O)OC(CH3)3, та S(O)2CH3. 4 Певні сполуки Формули I включають ті, у яких R позначає необов'язково заміщену біциклічну гетероарильну групу, вибрану з 1H-індазолу, 1H-індолу, індолін-2-ону, 1-(індолін-1іл)етанолу, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолу, 1Н-піразоло[3,4-b]піридину, 1Н-піразоло[3,4d]піримідину, 1H-бензо[d]імідазолу, 1H-бензо[d]імідазол-2(3H)-ону, 1Н-піразоло[3,4-с]піридину, 1Н-піроло[2,3-с]піридину, 3Н-імідазо[4,5-с]піридину, 7Н-піроло[2,3-d]піримідину, 7Н-пурину, 1Hпіразоло[4,3-d]піримідину, 5H-піроло[3,2-d]піримідину, 2-аміно-1H-пурин-6(9Н)-ону, хіноліну, хіназоліну, хіноксаліну, ізохіноліну, ізохінолін-1(2Н)-ону, 3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-ону, 3,4дигідрохінолін-2(1Н)-ону, хіназолін-2(1Н)-ону, хіноксалін-2(1Н)-ону, 1,8-нафтиридину, піридо[3,4d]піримідину та піридо[3,2-b]піразину. 4 Певні сполуки Формули I включають ті, у яких необов'язково заміщений R вибраний з: 15 UA 109688 C2 N N N N N N N N N N N N N N N N NH O N NH O N N S N N N 5 NH N N O N S N N N N N N HN O O NH де хвиляста лінія позначає місце приєднання. 4 Певні сполуки Формули I включають ті, у яких необов'язково заміщений R вибраний з: 16 UA 109688 C2 5 10 15 де хвиляста лінія позначає місце приєднання. 4 В одному з втілень даного винаходу R є 1H-індазол-4-ілом. 4 Певні сполуки Формули I включають ті, у яких R є необов'язково заміщеною моноциклічною гетероарильною групою, вибраною з піридилу, піримідинілу або піразолілу. 4 Певні сполуки Формули I включають ті, у яких R є необов'язково заміщеним піримідинілом. 4 Певні сполуки Формули I включають ті, у яких R є необов'язково заміщеною моноциклічною гетероарильною групою, вибраною з 2-фуранілу, 3-фуранілу, 2-імідазолілу, 4-імідазолілу, 3ізоксазолілу, 4-ізоксазолілу, 5-ізоксазолілу, 2-оксазолілу, 4-оксазолілу, 5-оксазолілу, 3піразолілу, 4-піразолілу, 2-піразинілу, 3-піридазинілу, 4-піридазинілу, 5-піридазинілу, 2піримідинілу, 5-піримідинілу, 6-піримідинілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-піролілу, 3піролілу, 2-тієнілу, 3-тієнілу, 5-тетразолілу, 1-тетразолілу, 2-тетразолілу, 2-тіазолілу, 4-тіазолілу, 5-тіазолілу, 3-триазолілу та 1-триазолілу. 4 В одному з втілень даного винаходу R є 2-амінопіримідин-5-ілом. 4 Приклади сполук Формули I включають ті, у яких необов'язково заміщений R вибраний з: 20 де хвиляста лінія позначає місце приєднання. 4 Приклади сполук Формули I включають необов'язково заміщений R : 25 де хвиляста лінія позначає місце приєднання. 5 Приклади сполук Формули I включають дві гемінальні групи R , які утворюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, оксетаніл, азетидиніл, 17 UA 109688 C2 піролідиніл, піперидил, піперазиніл, циклогексил, морфоліно або 1,1-діоксотіопіран-4-іл. Приклади сполук Формули I включають mor: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де хвиляста лінія позначає місце приєднання, необов'язково заміщений однією чи 7 декількома R групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,  CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2OCH3, CHF2, CN, CF3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OH,  CH2C(CH3)2OH, CH(CH3)OH, CH(CH2CH3)OH, CH2CH(OH)CH3, C(CH3)2OH, C(CH3)2OCH3,  CH(CH3)F, C(CH3)F2, CH(CH2CH3)F, C(CH2CH3)2F, CO2H, CONH2, CON(CH2CH3)2, COCH3, CON(CH3)2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2CH3, NHCH(CH3)2, NHCH2CH2OH,  NHCH2CH2OCH3, NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCOCH2OH, NHS(O)2CH3, N(CH3)S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, NHC(=O)NHCH2CH3,  S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2 та CH2S(O)2CH3. 5 В одному з втілень даного винаходу одна чи декілька R груп позначають C1-C12 алкіл, необов'язково заміщений однією чи декількома групами, вибраними з F, Cl, Br, I, CH3,  CH2CH3, C(CH3)3, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, CN, CH2F, CHF2, CF3,  CO2H, COCH3, COC(CH3)3, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2,  NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, N(CH3)C(CH3)2CONH2,  N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, S(O)2N(CH3)2, SCH3, S(O)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, морфоліно та 1,1-діоксотіопіран-4-ілу. 5 В одному з втілень даного винаходу R є метилом, необов'язково заміщеним однією чи декількома групами, як визначено тут. В одному з втілень такими замісниками є F, OH та =O. 5 В одному з втілень даного винаходу одна чи декілька R груп незалежно вибрані з F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, CN, CH2F, CHF2,  CF3, CO2H, COCH3, COC(CH3)3, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2,  C(CH3)2CONH2, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3,  N(CH3)C(CH3)2CONH2, N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, OH, OCH3, S(O)2N(CH3)2, SCH3,  S(O)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, оксетанілу, морфоліно та 1,1-діоксотіопіран-4-ілу. Сполуки формули I за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існувати в різних стереоізомерних формах. Передбачається, що усі стереоізомерні форми сполук за винаходом, включаючи, без обмеження, діастереомери, енантіомери та атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, складають частину даного винаходу. Крім того, даний винахід охоплює усі геометричні та позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука формули I містить подвійний зв'язок або конденсоване кільце, цис- і транс-форми, а також їх суміші включені до обсягу даного винаходу. Як окремі позиційні ізомери, так і суміші позиційних ізомерів також входять до обсягу даного винаходу. В структурах, показаних тут, де стереохімія будь-якого конкретного хірального атома не вказана, усі стереоізомери розглядаються та включені як сполуки за винаходом. У випадках, коли стереохімія показана суцільним "клином" або пунктирною лінією, що відображають конкретну конфігурацію, тоді саме цей стереоізомер є уточненим та визначеним. Сполуки за даним винаходом можуть існувати як в несольватованих, так і в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо, і передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. Сполуки за даним винаходом можуть також існувати в різних таутомерних формах, та усі такі форми включені до обсягу даного винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів з різною енергією, які перетворюються один на інший через низький енергетичний бар'єр. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення через міграцію протонів, такі як кето-енольна та імін-енамін ізомеризації. Валентні таутомери включають взаємоперетворення шляхом реорганізації деяких зв'язуючих електронів. Даний винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, які ідентичні сполукам, наведеним в даному винаході, за винятком того, що один чи декілька атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа звичайно поширених у природі. Усі ізотопи будь-якого конкретного атома або елемента, як 18 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 указано, розглядаються в рамках сполук за винаходом та їх застосування. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, 2 3 11 13 14 13 15 15 17 кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як H (D), H, C, C, C, N, N, O, O, 18 32 33 35 18 36 123 125 O, P, P, S, F, Cl, I та I. Певні мічені ізотопами сполуки за даним винаходом 3 14 (наприклад, сполуки, мічені H та С) є корисними в аналізах тканинного розподілу сполуки 3 14 та/або субстрату. Ізотопи тритій ( H) та вуглець-14 ( C) можуть бути використані внаслідок легкості їх одержання та виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як 2 дейтерій (наприклад, H), може давати певні терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшений в природніх умовах період напіврозпаду або зниження потрібного дозування) і, отже, може бути кращим в деяких обставинах. Позитронно 15 13 11 18 випромінюючі ізотопи, такі як O, N, C та F, можуть використовуватися в дослідженнях за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення кількості рецепторів, зайнятих субстратом. Мічені ізотопами сполуки за даним винаходом можуть бути одержані згідно зі способами, аналогічними описаним на схемах та/або прикладах, наведених нижче, шляхом заміни не міченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. БІОЛОГІЧНА ОЦЕНКА Визначення активності сполук формули I на PI3 кіназу можливо рядом прямих та опосередкованих способів виявлення. Деякі типові сполуки, описані тут, аналізували на їх зв'язуючу активність по відношенню до p110α (альфа) та інші ізоформи PI3K (Приклад 901) та активність in vitro по відношенню до пухлинних клітин (Приклад 902). Деякі типові сполуки за даним винаходом мають IC50 значення зв'язуючої активності PI3K менше 10 нм. Певні сполуки за даним винаходом мають значення ЕС50 активності по відношенню до пухлинних клітин менш ніж 100 нм. Цитотоксичну або цитостатичну активності типових сполук формули I вимірювали у такий спосіб: одержання проліферуючої пухлинної клітинної лінії ссавців у середовищі для культивування клітин, додавання сполуки формули I, культивування клітин протягом від приблизно 6 годин до 5 днів та вимірювання життєздатності клітин (приклад 902). Клітинний in vitro аналіз використовували для вимірювання життєздатності, тобто проліферації (IC50), цитотоксичності (ЕС50) та індукції апоптозу (активації каспази). Активність in vitro типових сполук формули I вимірювали за допомогою аналізу проліферації ® клітин, CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, комерційно доступний від Promega Corp., Madison, WI (Приклад 902). Цей гомогенний спосіб аналізу оснований на рекомбінантній експресії люциферази Coleoptera (US 5583024, US 5674713, US 5700670) та визначає кількість життєздатних клітин в культурі на основі кількості присутньої АТФ, індикатора метаболічно активних клітин (Crouch et al. (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). Аналіз CellTiterGlo® проводиться у форматах 96- або 384-лункових планшетів, що робить його придатним для автоматизованого високопродуктивного скринінгу (HTS) (Cree et al. (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). Гомогенний спосіб аналізу включає додавання одного реагенту (CellTiter-Glo® Reagent) безпосередньо до клітин, культивованим у середовищі з додаванням сироватки. Промивання клітин, видалення середовища та декілька стадій піпетування не потрібні. Система виявляє від 15 клітин/лунку в 384-лунковому форматі протягом 10 хвилин після додавання реагенту та перемішування. Гомогенний формат "додати-змішати-вимірити" приводить до лізису клітин та генерації люмінесцентного сигналу, пропорційного кількості присутнього АТФ. Кількість АТФ прямо пропорційна кількості клітин в культурі. CellTiter-Glo® Assay генерує "світний" люмінесцентний сигнал, що генерується люциферазною реакцією, який має період напівжиття звичайно більш ніж п'ять годин, в залежності від типу клітин та використовуваного носія. Життєздатні клітини показані у відносних одиницях люмінесценції (RLU). Субстрат, люциферин жука, зазнає окисного декарбоксилювання рекомбінантною люциферазою світлячка із супутним перетворенням АТФ на АМФ та генерацією фотонів. Збільшений період напівжиття виключає необхідність використовувати інжектори реагентів та забезпечує гнучкість для безперервного або періодичного режиму обробки декількох планшетів. Цей аналіз проліферації клітин може бути використаний з різними мультилунковими форматами, наприклад, 96- або 384-лунковими форматами. Дані можуть бути записані люмінометром або пристроєм відображення із CCD камерою. Вихід люмінесценції представлений у відносних світлових одиницях (RLU), вимірюваний з плином часу. Антипроліферативні ефекти типових сполук формули I вимірювали за допомогою CellTiterGlo® Assay (Приклад 902) проти декількох пухлинних клітинних ліній. EC50 значення активності були встановлені для досліджуваних сполук. Діапазон in vitro активності по відношенню до 19 UA 109688 C2 5 10 15 20 25 30 клітин складав приблизно від 100 нм до 10 мкМ. Деякі тестовані сполуки мали значення ЕС50 менше 1 мікромоль (1 мкМ) в зупинці проліферації деяких ліній пухлинних клітин. Певні ADME властивості були виміряні для деяких типових сполук за допомогою аналізів, що включають: Сасо-2 проникність (приклад 903), кліренс гепатоцитів (приклад 904), інгібування цитохрому P450 (приклад 905), індукування цитохрому P450 (приклад 906), зв'язування білків плазми (приклад 907) та блокада hERG каналу (приклад 908). Певні типові сполуки були протестовані на ефективність в дослідженнях ескалації дози на пухлинних моделях "голих" мишей Taconic NCR (приклад 909). Мишачу модель підшкірного ксенотрансплантата U-87 MG Merchant (місцевий варіант одержаний з клітин U-87 MG з АТСС, Manassas, VA) використовували для тестування сполук формули I у зростаючих дозах разом з носієм (MCT, негативний контроль). Затримку росту пухлини вимірювали один раз на день після перорального приймання протягом 0,695 128 3-(6,6-диметил-4-морфоліно-8,9дигідро-6H-[1,4]оксазино[3,4-e]пурин2-іл)фенол 0,00458 № Структурна формула 25 UA 109688 C2 Таблиця 1 Назва IC50, Ki (мкМ) Аналіз зв'язування PI3K, p110 альфа 129 2-(1H-індазол-5-іл)-6,6-диметил-4морфоліно-8,9-дигідро-6H[1,4]оксазино[3,4-e]пурин >0,695 130 6,6-диметил-2-(2-(4-метилпіперазин1-іл)піридин-4-іл)-4-морфоліно-8,9дигідро-6H-[1,4]оксазино[3,4-e]пурин >0,695 131 N-(2-(6,6-диметил-4-морфоліно-8,9дигідро-6H-[1,4]оксазино[3,4-e]пурин2-іл)феніл)метансульфонамід 0,638 132 6,6-диметил-4-морфоліно-2-(6морфолінопіридин-3-іл)-8,9-дигідро6H-[1,4]оксазино[3,4-e]пурин >0,695 № Структурна формула 26 UA 109688 C2 Таблиця 1 Назва IC50, Ki (мкМ) Аналіз зв'язування PI3K, p110 альфа 133 2-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)-6,6диметил-4-морфоліно-8,9-дигідро-6H[1,4]оксазино[3,4-e]пурин >0,695 134 2-(2-ізопропоксипіридин-3-іл)-6,6диметил-4-морфоліно-8,9-дигідро-6H[1,4]оксазино[3,4-e]пурин >0,695 135 N-(2-(6,6-диметил-4-морфоліно-8,9дигідро-6H-[1,4]оксазино[3,4-e]пурин2-іл)феніл)ацетамід >0,695 136 2-(3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)-6,6диметил-4-морфоліно-8,9-дигідро-6H[1,4]оксазино[3,4-e]пурин >0,695 137 5-(6,6-диметил-4-морфоліно-8,9дигідро-6H-[1,4]оксазино[3,4-e]пурин2-іл)піридин-2-ол >0,695 № Структурна формула 27 UA 109688 C2 Таблиця 1 Назва IC50, Ki (мкМ) Аналіз зв'язування PI3K, p110 альфа 138 6-(6,6-диметил-4-морфоліно-8,9дигідро-6H-[1,4]оксазино[3,4-e]пурин2-іл)піридин-3-амін >0,695 139 (R)-5-(4-морфоліно-6(трифторметил)-8,9-дигідро-6H[1,4]оксазино[3,4-e]пурин-2іл)піримідин-2-амін 0,00357 140 (S)-5-(4-морфоліно-6(трифторметил)-8,9-дигідро-6H[1,4]оксазино[3,4-e]пурин-2іл)піримідин-2-амін 0,00345 141 2-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-6,6диметил-4-морфоліно-8,9-дигідро-6H[1,4]оксазино[3,4-e]пурин >0,695 142 4-(6,6-диметил-4-морфоліно-8,9дигідро-6H-[1,4]оксазино[3,4-e]пурин2-іл)-N, N-диметилбензамід >0,695 143 трет-бутил-4-(6,6-диметил-4морфоліно-8,9-дигідро-6H[1,4]оксазино[3,4-e]пурин-2іл)феніл(метил)карбамат >0,695 № Структурна формула 28