Трициклічні інгібітори полімерази полі(адф-рибози) для лікування раку та інгібування нейротоксичності, їх застосування та фармацевтична композиція на їх основі

1. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: UA (21) 2001074881 (22) 10.01.2000 (24) 15.03.2006 (86) PCT/US00/00411, 10.01.2000 (31) 60/115,431 (32) 11.01.1999 (33) US (46) 15.03.2006, Бюл. № 3, 2006 р. (72) Веббер Стефен Іван, US, Кенен-Коч Стасі С., US, Тіхе Йаяшрі, IN, Торезін Ларс Хенрік, US (73) АГОРОН ФАРМАЦЕВТИКАЛЗ, ІНК., US, КАНЦЕР РЕСЕРЧ КАМПЕЙН ТЕКНОЛОДЖІ ЛІМІТЕД, GB (56) CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 75, no. 23, 1971 COLUMBUS, Ohio, US; abstract no. 140614, MUCHOWSKI ET AL.: "Isocarbostyrils. II. Conversion of 2-methyl-4-acyl-5-nitroisocarbostyrils to 2substituted indole-4-carboxylic acids", p.304; XP002138622 US 3900477 A, 19.08.1975 C2 2 (11) 1 ; 3 75034 4 O O NH NH HN HN ; O2 N ; OCH3 O O NH NH HN HN CH2OH ; ; O O CH3 N NH N CH3 N CH3 ; ; O NH O NH HN HN N N ; ; O NH HN F ; 5 75034 H N O O N H Br 6 N H ; H N O H N ; H N O Cl Cl ; N H H N O ; N H H N O O N H N H ; H N O O ; F H N O F F F F ; N H N H O H N F F H N O F N H ; O N H F F ; F H N O ; F O H N Cl Br N H S F N H ; H N O ; H N F F N H ; N H ; 7 H N O 75034 O N H O 8 H N H N O O ; N H ; H N H N F O N H N H ; та O ; (а) ефективну кількість PARP-інгібуючого агента, який є: (і) сполукою, вибраною з групи, що складається з: H N I ; N H або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват. 2. Фармацевтична композиція, яка містить: O NH O O NH NH HN ; HN HN ; Br O O NH NH HN HN O2 N ; OCH3 ; CH2OH ; 9 75034 10 O NH O NH HN N CH3 ; ; O NH O CH3 N HN N CH3 N ; ; O O NH NH HN HN N F ; H N O O H N O N H Br N H ; H N O ; H N Cl N H ; Cl ; N H ; 11 75034 12 H N O H N O O N H N H ; H N O O ; F H N O F F F F ; N H N H O H N F F H N O F N H ; O N H F F ; F H N O ; F O H N Cl Br N H F N H ; H N S O ; H N F F N H H N O ; H N O O ; H N O N H O N H ; ; N H H N H N F O N H ; N H ; 13 O 75034 14 O H N R11 N (CH2) p I N H R14 ; або (іі) її фармацевтично прийнятною сіллю чи сольватом, і (b) фармацевтичнo прийнятний носій. 3. Сполука формули: R2 X N Y R1 N R4 R3 (I) , у якій R1 означає галоген, ціаногрупу, необов’язково заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, або -С(О)-R10, де R10 означає Н, необов’язково заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, або OR100 чи NR100R110, де кожен з R100 та R110 незалежно означає Н чи необов’язково заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, R2 означає Н чи алкіл, R3 означає Н чи алкіл, R4 означає Н, галоген чи алкіл, X означає O чи S, Y означає (CR5R6)(CR7R8)n чи N=C(R5), де n дорівнює 1, кожен з R5 та R6 незалежно означає Н чи необов’язково заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, і кожен з R7 та R8 незалежно означає Н чи необов’язково заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, де у тому випадку, коли кожен з R1, R4, R5, R6 та R7 означає Н, R8 не є незаміщеним фенілом, або фармацевтично прийнятна сіль чи сольват такої сполуки. 4. Сполука формули (І) за п. 3, яка характеризується формулою: N (II) R12 R13 , у якій p дорівнює 2, R11 означає Н чи алкіл, R12 означає галоген чи необов’язково заміщену арильну, алкільну, алкенільну, алкінільну чи ацильну групу -C(O)-R10, де R10 означає Н, необов’язково заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, або OR100 чи NR100R110, де кожен з R100 та R110 незалежно означає Н чи необов’язково заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, R13 означає Н чи алкіл, і R14 означає Н чи галоген, або фармацевтично прийнятна сіль чи сольват такої сполуки. 5. Сполука формули (І) за п. 3, яка характеризується формулою: H N O N R15 N R18 R16 (III) R17 , у якій R15 означає Н, галоген або алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, незаміщену чи заміщену одним чи кількома замісниками, вибраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, аміногрупи і алкільної та арильної груп, незаміщених чи заміщених одним чи кількома замісниками, вибраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи та аміногрупи, R16 означає Н, галоген, ціаногрупу або алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, незаміщену чи заміщену одним чи кількома замісниками, вибраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, аміногрупи і алкільної та арильної груп, незаміщених чи заміщених одним чи кількома замісниками, вибраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи та аміногрупи, R17 означає Н чи алкіл, і 18 R означає Н, галоген чи алкіл, де R15, R16, R17 та R18 не означають одночасно Н. 6. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 15 H N O 75034 16 H N O N H N H N H , H N O N , N H N H HN O H N O NH2 , N H O HN , HN O F O N H HN O N H , , HN O CF3 Cl , N H O , N H H N HN O N N H N H , , O H N O O N H O H N OH , N H , OH O H N O H N OH N H , N H , 17 H N O 75034 18 H N O N , N H O , N H HO H N H N O O N H O Cl N H , O H N O N H O N H , N, H N H N O N N H N H , Na O , H N O N H O , H N O O O H N , S N H N , H N F H N O N H O HN O O , N H H N F N H N , N H , 19 75034 20 H N O H N F O N H N H N O , N H , H N O Cl H N N H N H O N H , H N O O , H N O NH2 NH N H N H , H N O , H N O O O N H H N O N H OH , OH , H N O O Cl N H H N O N H F , N , N H O H N F N H O N H , H N O S , N H N H , H N S N H , 21 H N O 75034 22 H N O O S N H S N H , H N O O , H N O N H S N H , N H F O , H N O Br N H F O H N , H N O N H F N H F N H , , H N O N H N O O N H O N H N H , H N O N H Cl , H N O O O N H N H N H N H , , O H N O H N O O N H N H , N H N H , 23 75034 O 24 H N O N H O N H H N N O O H N , N H H N O N H O N , N H O , H N N H N N O , , H N O H N O N H та O HN O N O H або їх фармацевтичнo прийнятних солей чи сольватів. 7. Сполука, що має структуру: O F N H OH NH HN N H або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) ефективну кількість PARP-інгібуючого агента, який є сполукою за будь-яким з п. 3-7, або її фармацевтично прийнятною сіллю чи сольватом, і N + , (b) фармацевтично прийнятний носій для вказаного PARP-інгібуючого агента. 9. Застосування сполуки, фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким з пп.1 та 3-7 для виготовлення медикаментів для лікування від раку ссавців. 10. Застосування сполуки, фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким з пп.1 та 37 для виготовлення медикаментів для лікування інсульту, травми голови та/або нейродегенеративних хвороб у ссавців. 11. Застосування сполуки, фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким з пп.1 та 37 для виготовлення медикаментів для запобігання проявам симптомів старіння клітин шкіри ссавців. 12. Застосування сполуки, фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким з пп.1 та 37 для виготовлення медикаментів для запобігання розвитку інсулінзалежної діабетичної хвороби у осіб, які схильні до цього. 13. Застосування сполуки, фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким з пп.1 та 37 для виготовлення медикаментів для лікування запального стану у ссавців. 14. Застосування сполуки, фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким з пп.1 та 37 для виготовлення медикаментів для лікування кардіоваскулярної хвороби у ссавців. 25 Ця заявка претендує на пріоритет тимчасової заявки №60/115431, поданої 11 січня 1999p., яку цілком включено до цього документу за посиланням. Даний винахід стосується сполук, які інгібують АДФ-рибозилтрансферази (poly(ADPribose)polymerases), тим самим затримуючи репарацію пошкоджень ланцюгів ДНК, та способів одержання таких сполук. Винахід також стосується використання таких сполук у фармацевтичних композиціях та курсах клінічного лікування, корисних для потенціювання протиракових курсів лікування та інгібування нейротоксичності, спричиненої апоплексією, травмою голови та нейродегенеративними хворобами. АДФ-рибозилтрансферази (PARP), які є ядерними ферментами, що були виявлені у майже всіх еукаріотичних клітинах, каталізують перенесення АДФ-рибозних ланок від нікотинамід-аденіндинуклеотиду (NAD+) до ядерних акцепторних протеїнів і відповідають за утворення протеїнзв'язаних лінійних та розгалужених гомополімерів АДФ-рибози. Активація PARP і спричинене цим утворення полі(АДФ-рибози) можуть бути індуковані розривом ланцюга ДНК під дією хіміотерапії, іонізуючого випромінювання, вільних радикалів оксигену чи оксиду нітрогену (NO). Внаслідок цього клітинний процес перенесення АДФ-рибози, асоційований з репарацією розриву ланцюга ДНК у відповідь на ушкодження ДНК, спричинене радіотерапією чи хіміотерапією, і може робити свій внесок до стійкості, яка часто виникає щодо різних типів протиракової терапії. Дійсно, дані in vitro та in vivo показують, що багато інгібіторів PARP потенціюють ефекти іонізуючого випромінювання чи цитотоксичних лікарських засобів, таких як агенти метилювання ДНК. Отже, інгібітори ферменту PARP є корисними як протиракові хіміотерапевтичні засоби. Крім того, було показано, що інгібування PARP підвищує стійкість до ушкодження мозку після апоплексичного удару [Endres et al., «Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADPRibose)Polymerase», J. Cerebral Blood Flow Metab. 17:1143-1151 (1997); Zhang, «PARP Inhibition results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia», Cambridge Healthtech Institute's Conference on Active Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Sept. 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada]. Вважається, що активація PARP, спричинена ушкодженням ДНК, відіграє певну роль у загибелі клітин внаслідок апоплексичного нападу, травми голови та нейродегенеративних хвороб. ДНК ушкоджується надлишковою кількістю NO, що продукується при активації ферменту NOсинтази в результаті ряду подій, ініційованих вивільненням нейротрансмітера глутамату деполяризованими нервовими закінченнями [Cosi et al., «Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents», Ann. N. Y. Acad. Sci., 366 75034 26 379]. Вважається, що загибель клітин відбувається в результаті витрачання енергії при споживані NAD+ у реакції, каталізованій ферментом PARP. Отже, інгібітори ферменту PARP є корисними інгібіторами нейротоксичності, спричиненої апоплексичним нападом, травмою голови та нейродегенеративними хворобами. Крім того, інгібування PARP повинно бути корисним підходом до лікування станів чи хвороб, асоційованих зі старінням клітин, такими як старіння шкіри, завдяки той ролі, що PARP відіграє у передаванні сигналу про ушкодження ДНК. Див., наприклад, [патент США №5589483], який описує спосіб продовження тривалості життя та проліферативної здатності клітин, який включає введення терапевтично ефективної кількості інгібітора PARP клітинам за таких умов, щоб відбувалось інгібування активності PARP. Отже, інгібітори ферменту PARP є корисними лікарськими засобами при старінні шкіри. За ще іншим способом застосування, інгібування PARP досліджується на клінічному рівні з метою попередження розвитку інсулінозалежного цукрового діабету у сприйнятливих осіб [Saldeen et al., «Nicotineamide-induced apoptosis in insulin producing cells is associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase», Моl. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99-107]. Тому інгібітори PARP повинні бути корисними як лікарські засоби для профілактики діабету. Інгібування PARP є також підходом до лікування запальних станів, таких як артрит [Szabo et al., «Protective effect of an inhibitor of poly(ADPribose) synthetase in collagen-induced arthritis», Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, «Role of Poly(ADP-Ribose) Synthetase in Inflammation», Eur. J. Biochem. (1998), 350(1): 1-19; Szabo et al., «Protection Against Peroxynitriteinduced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Synthetase», Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):3867-72]. Таким чином, інгібітори PARP корисні як лікарські засоби при запальних станах. Інгібування PARP є корисним для захисту проти ішемії міокарда та реперфузійних ушкоджень [Zingarelli et al., «Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase», Cardiovascular Research (1997), 36:205-215]. Отже, інгібітори PARP корисні у терапії серцево-судинних хвороб. Сімейство ферментів PARP є великим. Нещодавно було показано, що танкирази, які зв'язуються з теломерним протеїном TRF-1 - негативним регулятором підтримування довжини теломеру, мають каталітичний домен, що є напрочуд гомологічним до PARP, і, як було показано, виявляють активність PARP in vitro. Було припущено, що теломерна функція у клітинах людини регулюється полі-АДФ-рибозилюванням. Інгібітори PARP придатні як засоби для дослідження цієї функції. Крім того, внаслідок регулювання теломеразної актив 27 75034 28 ності танкиразою, інгібітори PARP мають бути коціаногрупу, рисними як агенти для регулювання тривалості необов'язково заміщену алкільну, алкенільну, життя клітини, наприклад, для використання у ліалкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, куванні раку для скорочення тривалості життя безарильну чи гетероарильну групу (наприклад, несмертних клітин пухлини, або як лікарський засіб заміщену чи заміщену одним чи кількома заміснипроти старіння, оскільки вважається, що довжина ками, обраними з галогену, гідроксильної групи, теломеру асоційована із старінням клітин. нітрогрупи, і аміногрупи, алкоксильної, алкільної та Відомо конкурентні інгібітори PARP. Наприарильної груп, незаміщених чи заміщених одним клад, Banasik et al. [«Specific Inhibitors of Poly(ADPчи кількома замісниками, обраними з галогену, Ribose) Synthetase and Mono(ADPгідроксильної групи, нітрогрупи, карбоксигрупи, та Ribosyl)transferase», J. Biol. Chem. (1992) 267:1569необов'язково заміщених аміногрупи та ефірної 1575] дослідив PARP-інгібуючу активність 132 спогрупи (такої як О-арил)), або лук, з яких найсильнішими були 4-аміно-1,8-C(O)-R10, де R10 позначає Н, необов'язково нафталімід, 6(5H)-фенантридон, 2-нітро-6(5H)заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоафенантридон та 1,5-дигідроксіізохінолін. Griffin et лкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероаal. повідомили про PARP-інгібуючу активність ряду рильну групу (наприклад, незаміщену чи заміщену бензамідних сполук [патент США №5756510, див. одним чи кількома замісниками, обраними з галотакож «Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair гену, гідроксильної групи, нітрогрупи, аміногрупи, Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)», Antiта алкільної і арильної груп, незаміщених чи заміCancer Drug Design (1995), 10:507-514] та хіналощених одним чи кількома замісниками, обраними з зинонових сполук (міжнародна публікація № WO галоїду, гідроксильної групи, нітрогрупи та аміног98/33802). Suto et al. повідомили про інгібування рупи), або OR100 чи NR100R110, де R100 та R110 кожен PARP рядом дигідроізохінолінових сполук незалежно позначають Η чи необов'язково замі[«Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of щену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкіa New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) льну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероариPolymerase», Anti-Cancer Drug Design (1991), льну групу (наприклад, незаміщену чи заміщену 7:107-117]. Griffin et al. повідомили про інші інгібіодним чи кількома замісниками, обраними з алкітори PARP з класу хіназолінів [«Resistanceльної, алкенільної, алкінільної, циклоалкільної, Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological гетероциклоалкільної, арильної та гетероарильної Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA груп, незаміщених чи заміщених одним чи кількоRepair Enzyme Poly(ADP-ribose) Polymerase ма замісниками, обраними з галогену, гідроксиль(PARP)», J. Med. Chem., ASAP Article ної групи, нітрогрупи, аміногрупи, і алкільної та 10.1021/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web арильної груп, незаміщених чи заміщених одним Release Date: December 1, 1998]. чи кількома замісниками, обраними з галогену, Проте, все ще існує потреба у сполуках з магідроксильної групи, нітрогрупи та необов'язково лими молекулами, які є сильними інгібіторами заміщених аміногруп), PARP, особливо таких, що мають фізичні та хімічні R2 позначає Η чи алкіл, властивості, бажані для фармацевтичного застоR3 позначає Η чи алкіл, сування. R4 позначає Н, галоген чи алкіл, Даний винахід стосується сполук, що діють як X позначає О чи S, сильні інгібітори АДФ-рибозилтрансферази (PARP) Υ позначає (CR5R6)(CR7R8)n чи N=C(R5), і придатні для застосування як лікарські засоби, де n дорівнює 0 чи 1, особливо у лікуванні раків та для усунення наслідR5 та R6 кожен незалежно позначають Η чи ків апоплексичного нападу, травми голови та нейнеобов'язково заміщену алкільну, алкенільну, алродегенеративних хвороб. Як протираковий лікаркінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, ариський засіб сполуки за даним винаходом можуть льну чи гетероарильну групу (наприклад, незамівикористовуватись у комбінації з ДНКщену чи заміщену одним чи кількома замісниками, ушкоджуючими цитотоксичними агентами, наприобраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогклад, топотеканом, іринотекамом чи темозоломірупи, аміногрупи, та нижчої алкільної, нижчої алкодом, та/або радіацією. ксильної чи арильної груп, незаміщених чи заміЗокрема, даний винахід стосується сполук защених одним чи кількома замісниками, обраними з гальної формули (І): галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи та аміногрупи) і R7 та R8 кожен незалежно позначають Η чи необов'язково заміщену алкільну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу (наприклад, незаміщену чи заміщену одним чи кількома замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, аміногрупи, та нижчої алкільної, нижчої алкоксильної та арильної груп, незаміщених чи заміщених одним чи кількома замісниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи та аміноде групи), R1 позначає Н, де у тому випадку, коли кожен з R1, R4, R5, R6 галоген, та R7 позначає Н, R8 не є незаміщеним фенілом. 29 75034 30 Винахід також стосується фармацевтично R16 позначає Н, галоген, ціаногрупу, або алкіприйнятних солей, проліків, активних метаболітів льну, алкенільну, алкінільну, циклоалкільну, гетета сольватів таких сполук. Кращі сполуки формули роциклоалкільну, арильну чи гетероарильну групу, (І) включають такі, у яких R2 та R3 кожен незалежнезаміщену чи заміщену одним чи кількома замісно обирають з Η та метилу. никами, обраними з галогену, гідроксильної групи, За кращим варіантом втілення, сполуки за винітрогрупи, аміногрупи і алкільної та арильної груп, находом включають сполуки загальної формули незаміщених чи заміщених одним чи кількома за(II): місниками, обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи та аміногрупи, R17 позначає Η чи алкіл, і R18 позначає Н, галоген чи алкіл, де R15, R16, R17 та R18 не позначають одночасно Н. У кращих сполуках формули (III) R15 позначає заміщений феніл чи (СН2)q-арил, де q дорівнює 1 чи 2. У інших кращих сполуках формули (III) R16 позначає заміщений чи незаміщений арил. Даний винахід також стосується способу інгібування активності ферменту PARP, який включає де введення ферменту у контакт з ефективною кількіp дорівнює 1 чи 2, стю сполуки формули (І), (II) чи (III) або її фармаR11 позначає Η чи алкіл, цевтично прийнятної солі, проліків, активного ме12 R позначає галоген чи необов'язково замітаболіту чи сольвату. Сполуки за винаходом є щену арильну, алкільну, алкенільну, алкінільну чи сильними інгібіторами PARP і краще виявляють ацильну групу -C(O)-R10, як було визначено вище, PARP-інгібуючу активність, яка відповідає Кі = R13 позначає Η чи алкіл, і 100мкМ чи менше за результатами аналізу з інгіR14 позначає Η чи галоген, бування ферменту PARP. а також фармацевтично прийнятні солі, проліДаний винахід далі стосується способу потенки, активні метаболіти та сольвати таких сполук. ціюваня цитотоксичності цитотоксичного лікарсьУ кращих сполук формули (II) кожен з R11 та кого засобу чи іонізуючого випромінювання, який R13 незалежно обирають з Η та метилу. Ще краще, включає введення клітин у контакт з ефективною коли винахід стосується сполук формули (II), у якій кількістю сполуки формули (І), (II) чи (III) або її фа11 13 12 кожен з R та R позначає Н, і R позначає нермацевтично прийнятної солі, проліків, активного обов'язково заміщений арил, та фармацевтично метаболіту чи сольвату у поєднанні з цитотоксичприйнятних солей, проліків, активних метаболітів ним лікарським засобом чи іонізуючим випромінюта сольватів таких сполук. За іншим кращим варіаванням. Сполуки за даним винаходом виявляють нтом сполук формули (II), кожен з R11 та R13 позздатність до потенціювання цитотоксичності, яка 12 начає Н, і R позначає галоген чи необов'язково відповідає величині PF5o принаймні 1 за результазаміщений арил. тами аналізу з потенціації цитотоксичності. За іншим кращим варіантом сполуки за винаДаний винахід також стосується фармацевтиходом включають сполуки наведеної нижче загачних композицій, які включають ефективну PARPльної формули (III), а також їх фармацевтично інгібуючу кількість сполуки формули (І), (II) чи (III) прийнятні солі, проліки, активні метаболіти та соабо її фармацевтично прийнятної солі, проліків, львати: активного метаболіту чи сольвату разом з фармацевтично прийнятним носієм для неї. Винахід також пропонує способи терапевтичного втручання, потрібні при хворобах чи станах ушкоджень, коли активність PARP є шкідливою для пацієнта, які включають інгібування активності ферменту PARP у відповідній тканині пацієнта шляхом введення сполуки формули (І), (II) чи (III) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту чи сольвату. У одному з таких способів терапевтичного втручання, запропонованих даним винаходом, ефективність курсу лікування цитотоксичним засобом чи радіотерапії, де 15 який одержує ссавець при проведенні клінічної R позначає Н, галоген, або алкільну, алкенітерапії, підвищується шляхом введення пацієнту, льну, алкінільну, циклоалкільну, гетероциклоалкінаприклад, ссавцю, що потребує такого лікування, льну, арильну чи гетероарильну групу, незаміщену ефективної PARP-інгібуючої кількості сполуки фочи заміщену одним чи кількома замісниками, обрмули (І), (II) чи (III) або її фармацевтично прийняраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, тної солі, проліків, активного метаболіту чи сольаміногрупи і алкільної та арильної груп, незаміщевату, у поєднанні з введенням цитотоксичного них чи заміщених одним чи кількома замісниками, лікарського засобу чи проведенням радіотерапії. обраними з галогену, гідроксильної групи, нітрогІншим способом терапевтичного втручання, рупи та аміногрупи, 31 75034 32 запропонованим даним винаходом, є спосіб уповіної чи основної структури. Згідно з іншими правильнення початку старіння клітин, асоційованого із лами у деяких структурних формулах у цій заявці старінням шкіри у людини, який включає введення атоми карбону та зв'язані з ними атоми гідрогену до клітин фібробластів людини ефективної PARPявно не зображуються, наприклад, позначає інгібуючої кількості сполуки формули (І), (II) чи (III) метильну групу, позначає етильну групу, або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту чи сольвату. позначає циклопентильну групу і т.п. Ще іншим способом терапевтичного втручання, запропонованим даним винаходом, є спосіб У тому значенні, що використовується тут, тезменшення нейротоксичності, спричиненої апопрмін «алкіл» позначає парафінову вуглеводневу лектичним нападом, травмою голови та нейродегрупу з розгалуженим чи прямим (лінійним) ланцюгенеративними хворобами, у ссавця шляхом ввегом (насичену аліфатичну групу), яка має у ланцюдення ссавцю ефективної кількості сполуки зі від 1 до 10 атомів карбону і яка може загалом формули (І), (II) чи (III) або її фармацевтично прибути представлена формулою СkН2k+1 де k познайнятної солі, проліків, активного метаболіту чи чає ціле число від 1 до 10. Приклади алкільних сольвату. груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нСполуки за даним винаходом створюють можбутил, ізобутил, т-бутил, пентил, н-пентил, ізопенливість терапевтичного підходу до лікування запатил, неопентил і гексил та їх прості аліфатичні ізольних станів, який включає введення пацієнту, що мери. «Нижчий алкіл» має позначати алкільну групотребує такого лікування, ефективної кількості пу, яка містить у ланцюзі від 1 до 4 атомів карбону. сполуки формули (І), (II) чи (III) або її фармацевтиТермін «алкеніл» позначає олефінову вуглечно прийнятної солі, проліків, активного метаболіводневу групу з розгалуженим чи лінійним ланцюту чи сольвату. гом (ненасичену аліфатичну групу, що має один чи Ще іншим способом терапевтичного втручанбільше подвійних зв'язків), яка містить у ланцюгу ня, запропонованим за даним винаходом, є спосіб від 2 до 10 атомів карбону. Приклади алкенілів серцево-судинної терапії для захисту від ішемії включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1міокарда та реперфузійних ушкоджень у ссавця, бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл та різні ізомерні пенякий включає введення ссавцю ефективної кількотеніли та гексеніли (включаючи як цис-, так і транссті сполуки формули (І), (II) чи (III) або її фармацеізомери). втично прийнятної солі, проліків, активного метаТермін «алкініл» позначає вуглеводневу групу боліту чи сольвату. з розгалуженим чи лінійним ланцюгом, що має Даний винахід далі стосується способів синтеодин чи більше потрійних карбон-карбонових зв'язу трициклічних сполук формули (І), за яким 4зків і містить у ланцюгу від 2 до 10 атомів карбону. карбоалкоксііндол (IV) перетворюють на проміжну Приклади алкінілів включають етиніл, пропініл, 1сполуку 3-заміщений-4-карбоалкоксііндол, тим бутиніл, 2-бутиніл та 1-метил-2-бутиніл. самим вводячи до молекули потрібні атоми карбоТермін «карбоцикл» стосується насиченої, чану кільця, термінально заміщені одним атомом стково насиченої, ненасиченої чи ароматичної, нітрогену, звичайно у формі нітрогрупи. На цій моноциклічної або конденсованої чи неконденсостадії в положення 3 можуть бути введені додатваної поліциклічної кільцевої структури, що має у кові функціональні групи, такі як форміл чи ацил. кільці лише атоми карбону (без гетероатомів, тобНітрогрупу відновлюють до аміногрупи та циклізуто некарбонових атомів у кільці). Приклади карбоють з 4-карбоалкоксильною групою за реакцією циклів включають циклоалкільні, арильні та циклоутворення аміду, одержуючи трициклічний гетероалкіларильні групи. цикл. Способи синтезу можуть додатково включаТермін «гетероцикл» стосується насиченої, ти дериватизацію у положеннях N-1 та С-2. 3частково насиченої, ненасиченої чи ароматичної, Формільні чи 3-ацильні проміжні сполуки можуть моноциклічної або конденсованої чи неконденсобути перетворені на нітрогенвмісні проміжні сполуваної поліциклічної кільцевої структури, яка міски або на трициклічні індоли з N-N-зв'язками, такі тить один чи кілька гетероатомів, обраних з Ν, Ο як сполуки формули (III). чи S. Приклади гетероциклів включають гетероциклоалкільні, гетероарильні та гетероциклоалкілгетероарильні групи. «Циклоалкільна група» має позначати неароматичну одновалентну, моноциклічну чи конденсовану поліциклічну кільцеву структуру, яка загалом містить у кільці від 3 до 18 атомів карбону (але без гетероатомів). Приклади циклоалкілів включають циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну, циклогептильну, адамантильну, фенантренільну та подібні групи. «Гетероциклоалкільна група» має позначати Детальний опис винаходу та кращі варіанти неароматичну одновалентну, моноциклічну чи втілення PARP-інгібуючі агенти: конденсовану поліциклічну кільцеву структуру, яка Згідно з прийнятими у техніці позначеннями загалом містить у кільці від 3 до 18 атомів, вклюсимвол використовується тут у структурних чаючи від 1 до 5 гетероатомів, обраних з нітрогеформулах для зображення зв'язку, який є точкою ну, оксигену та сульфуру. Ілюстративні приклади приєднання фрагмента чи замісника до центральгетероциклоалкільних груп включають піролідиніл, 33 75034 34 тетрагідрофурил, піперидиніл, піперазиніл, морвизначеної сполуки в організмі шляхом метаболізфолініл, тіоморфолініл, азиридиніл та подібні груму. пи. «Сольват» має позначати фармацевтично Термін «арил» позначає ароматичну моноцикприйнятну сольватну форму визначеної сполуки, лічну чи конденсовану поліциклічну кільцеву струяка зберігає біологічну ефективність такої сполуки. ктуру, яка містить загалом від 4 до 18, краще від 6 Приклади сольватів включають сполуки за винадо 18, кільцевих атомів карбону (без гетероатоходом у поєднанні з водою, ізопропанолом, етаномів). Приклади арильних груп включають феніл, лом, метанолом, ДМСО, етилацетатом, оцтовою нафтил, антраценіл та подібні групи. кислотою чи етаноламіном. «Гетероарильна група» має позначати арома«Фармацевтично прийнятна сіль» має познатичну одновалентну, моноциклічну чи конденсовачати сіль, яка зберігає біологічну ефективність ну поліциклічну кільцеву структуру, яка має від 4 визначеної сполуки у формі вільної кислоти чи до 18, краще від 6 до 18, кільцевих атомів, вклюоснови і є фармацевтично прийнятною. Приклади чаючи від 1 до 5 гетероатомів, обраних з нітрогефармацевтично прийнятних солей включають суну, оксигену та сульфуру. Ілюстративні приклади льфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бігетероарильних груп включають піроліл, тієніл, сульфіти, фосфати, гідрофосфати, дигідрофосфаоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, фурил, піридиніл, ти, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, триазоліл, тетразоліл, індоліл, хінолініл, хіноксалійодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприланіл та подібні групи. ти, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, Термін «необов'язково заміщений» має вказугептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, суквати на те, що зазначена група є незаміщеною чи цинати, суберати, себацати, фумарати, малеати, заміщеною одним чи кількома придатними замісбутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлониками, якщо необов'язкові замісники не були вирбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідзначені явно, коли цей термін вказує на те, що роксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульгрупа є незаміщеною чи заміщеною визначеними фонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, замісниками. Якщо не вказано інше, (наприклад, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лакташляхом вказівки на те, що зазначена група є нети, -гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метанзаміщеною), різні визначені вище групи можуть сульфонати, пропансульфонати, нафталін-1загалом бути незаміщеними чи заміщеними (тобто сульфонати, нафталін-2-сульфонати та манделанеобов'язково заміщеними) одним чи кількома ти. придатними замісниками. Якщо сполука за винаходом є основою, то баТермін «замісник» чи «прийнятний замісник» жана сіль може бути одержана будь-яким відомим має позначати будь-який замісник групи, що може у техніці звичайним способом, включаючи обробку бути визнаним чи легко обраним фахівцем, напривільної основи неорганічною кислотою, такою як клад, шляхом типових випробувань, як фармацевхлористоводнева кислота, бромистоводнева кистично прийнятний. Ілюстративні приклади прийнялота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна тних замісників включають гідроксильну групу, кислота і т.п., або органічною кислотою, такою як галоген (F, СІ, І чи Вr), оксогрупу, алкіл, ацил, суоцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова льфоніл, меркаптогрупу, нітрогрупу, алкілтіогрупу, кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, алкоксигрупу, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавгетероарил, карбоксигрупу, аміногрупу (первинну, лева кислота, гліколева кислота, саліцилова кисвторинну чи третинну), карбамоїл, арилоксигрупу, лота, піранозидильною кислотою, такою як глюкугетероарилоксигрупу, арилтіогрупу, гетероарилтіоронова кислота чи галактуронова кислота, альфагрупу та подібні групи (наприклад, як проілюстрооксикислотою, такою як лимонна кислота чи винна вано описаними тут прикладами сполук). Придатні кислота, амінокислотою, такою як аспарагінова замісники описані у наведеному далі опису приккислота чи глутамінова кислота, ароматичною киладів сполук. слотою, такою як бензойна кислота чи корична Кращі необов'язкові замісники для алкільних кислота, сульфоновою кислотою, такою як пта арильних груп у сполуках за винаходом вклютолуолсульфокислота чи етансульфокислота, і т.п. чають галоїди та арильні групи. Найкращими для Якщо сполука за винаходом є кислотою, то заміщених алкільних груп є перфторзаміщені алкібажана сіль може бути одержана будь-яким відоли. Найкращі необов'язкові замісники для арильмим у техніці звичайним способом, включаючи них фрагментів включають галоген, нижчий алкіл, обробку вільної кислоти неорганічною чи органічОН, -NO2, -CN, -СО2Н, -О-нижчий алкіл, арил, -Оною основою, такою як амін (первинний, вторинарил, арил-(нижчий алкіл), -СО2СН3, -CONH2, ний чи третинний), гідроксид лужного металу чи OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3 лужноземельного металу і т.п. Ілюстративні прикта подібні групи. Арильні фрагменти можуть бути лади придатних солей включають органічні солі, також необов'язково заміщені двома замісниками, утворені з амінокислотами, такими як гліцин та які утворюють місток, наприклад, -O-(CH2)z-O-, де z аргінін, аміаком, первинними, вторинними та трепозначає ціле число 1, 2 чи 3. тинними амінами, і циклічними амінами, такими як «Проліки» мають позначати сполуку, яка за піперидин, морфолін та піперазин, а також неоргафізіологічних умов шляхом сольволізу чи метабонічні солі, утворені з натрієм, кальцієм, калієм, лічно перетворюється на фармацевтично активну магнієм, манганом, ферумом, купрумом, цинком, визначену сполуку. алюмінієм та літієм. «Активний метаболіт» має позначати фармаУ тому випадку, коли сполуки, солі чи сольвакологічно активний продукт, який утворюється з ти є твердими речовинами, фахівцям слід розумі 35 75034 36 ти, що сполуки, солі та сольвати за винаходом значення, та їх фармацевтично прийнятних солей, можуть існувати у різних кристалічних чи поліморпроліків, активних метаболітів та сольватів. У крафних формах, які усі повинні вважатись такими, щих варіантах втілення, PARP-інгібуючі агенти є що входять до обсягу винаходу та визначених фосполуками формули (І), де кожен з R2 та R3 незармул. лежно позначає Η чи метил, та їх фармацевтично У деяких випадках, сполуки за винаходом буприйнятними солями, проліками, активними метадуть мати хіральні центри. При наявності хіральболітами та сольватами. ного центру сполуки за винаходом можуть існуваКраще, коли агенти є сполуками формули (II) ти як окремі стереоізомери, рацемати та/або їх чи (III): суміші енантіомерів та/або діастереомерів. Усі такі окремі стереоізомери, рацемати та їх суміші повинні вважатись такими, що входять загалом до обсягу узагальнених структурних формул (якщо не вказане інше). Однак, краще, коли сполуки за винаходом знаходяться по суті в оптично чистій формі (як загалом визнано у техніці, оптично чистою сполукою є енантіомерно чиста сполука). Краще, коли сполуки за винаходом принаймні на 90% де змінні мають вказані вище значення, або їх складаються з бажаного окремого ізомеру (енантіфармацевтично прийнятними солями, проліками, омерний надлишок (е.н.) - 80%), ще краще - приактивними метаболітами та сольватами. У кращих наймні на 95% (е.н. - 90%), і ще краще - принаймні варіантах втілення за формулами (II) та (III) кожен на 97,5% (е.н. - 95%), і найкраще - принаймні на з R11, R13 та R17 незалежно позначає Η чи метил. 99% (е.н. - 98%). За кращим варіантом втілення, агенти за виУ деяких випадках сполуки можуть існувати у находом є сполуками формули (II) та фармацевтаутомерних формах. У таких випадках слід вватично прийнятними солями, проліками, активними жати, що структурні формули охоплюють обидва метаболітами та сольватами, у яких кожен з R11 та таутомери. R13 позначає Н, і R17 позначає необов'язково заДаний винахід стосується таких PARPміщену арильну групу. За іншим кращим варіантом інгібуючих агентів: втілення, агенти за винаходом є сполуками форсполук формули мули (III) та фармацевтично прийнятними солями, проліками, активними метаболітами і сольватами, у яких R17 позначає Η чи метил, a R15 позначає необов'язково заміщений арил чи алкіл. За іншими кращими варіантами втілення R16 позначає заміщений чи незаміщений арил, a R15 позначає гідроген. За іншими кращими варіантами втілення R16 позначає Н, a R15 позначає заміщений чи незаміщений арил чи алкіл. Кращі сполуки за винаходом включають: у якій R1, R2, R3, R4, X та Υ мають вказані вище 37 75034 38 39 75034 40 41 75034 42 43 75034 44 45 75034 46 47 75034 48 49 75034 50 51 Фармацевтичні методи та композиції Винахід також стосується способу інгібування активності ферменту PARP, який включає введення ферменту у контакт з ефективною кількістю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту чи сольвату. Наприклад, активність PARP у тканинах ссавців можна інгібувати шляхом введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту чи сольвату. На додаток до визначених вище сполук, наступні відомі сполуки були знайдені придатними для інгібування активності ферменту PARP: «Лікування» чи «курс лікування» має позначати полегшення чи пом'якшення симптомів ушкодження чи хворобливого стану у ссавця, такого як людина, яке медіюється інгібуванням активності PARP, таким як потенціювання протиракових курсів лікування чи інгібування нейротоксичності, спричиненої апоплексією, травмою голови та нейродегенеративними хворобами. Типи лікування включають: (а) профілактичне застосування у ссавця, зокрема, ссавця, у якого було виявлено схильність до хворобливого стану, але якому не було ще поставлено такого діагнозу, (б) інгібування хворобливого стану, та/або (в) полегшення, повне чи часткове, хворобливого стану. Один зі способів лікування включає підвищення ефективності курсу лікування цитотоксичним засобом чи радіотерапії, який одержує ссавець при проведенні клінічної терапії, що включає введення ссавцю ефективної кількості агента (сполуки, фармацевтично прийнятної солі, проліків, активного метаболіту чи сольвату) у поєднанні з введенням цитотоксичного лікарського засобу (на 75034 52 приклад, топотекану чи іринотекану) чи проведенням радіотерапії. PARP-інгібуючі агенти можуть бути також зручно використані у способі зниження нейротоксичності, спричиненої апоплексією, травмою голови та нейродегенеративними хворобами, у ссавця шляхом введення ссавцю терапевтично ефективної кількості агента за винаходом. PARPінгібуючі агенти за винаходом можуть бути також використані у способі уповільнення початку старіння клітин, асоційованого зі старінням шкіри у людини, який включає введення до клітин фібробластів людини ефективної PARP-інгібуючої кількості агента. Далі, агенти можуть бути також використані у способі, що допомагає запобігти розвитку інсулінозалежного цукрового діабету у сприйнятливої до нього особи, який включає введення терапевтично ефективної кількості агента. Крім того, агенти можуть бути також використані у способі лікування запального стану у ссавця, який включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості агента. Крім того, агенти можуть бути також використані у способі лікування серцево-судинної хвороби у ссавця, який включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості PARPінгібуючого агента. З розвитком знань про терапевтичне значення інгібіторів PARP можуть виявитися інші галузі застосування PARP-інгібуючих агентів за винаходом. Активність сполук за винаходом як інгібіторів активності PARP може бути виміряна будь-яким прийнятним відомим чи існуючим у техніці методом, включаючи проведення аналізів in vivo та in vitro. Прикладом придатного методу аналізу на визначення активності є аналіз з інгібування ферменту PARP, описаний у цій заявці. Введення сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних проліків, солей, активних метаболітів чи сольватів може бути здійснене за будьяким з прийнятних способів введення, відомих у техніці. Ілюстративні приклади придатних способів введений включають оральну, назальну, парентеральну, місцеву, трансдермальну та ректальну доставку. Кращими є оральна та внутрішньовенна доставка. Сполука формули (І) за винаходом чи її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, активний метаболіт чи сольват можуть бути введені у вигляді фармацевтичної композиції у будь-якій фармацевтичній формі, визнаній кваліфікованим фахівцем як прийнятна. Придатні фармацевтичні форми включають тверді, напівтверді, рідкі чи ліофілізовані композиції, такі як таблетки, порошки, капсули, супозиторії, суспензії, ліпосоми та аерозолі. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть також включати придатні ексципієнти, розріджувачі, наповнювачі та носії, а також інші фармацевтично активні агенти (включаючи інші PARP-інгібуючі 53 75034 54 агенти), у залежності від передбачуваного викориінгібуючих агентів, що використовуються у фармастання. цевтичних композиціях за даним винаходом, буПрийнятні способи виготовлення придатних дуть добиратись у залежності від того, який саме фармацевтичних форм фармацевтичних композикомплекс використовується, яка саме композиція цій є відомими або можуть бути звичайно визнавиготовляється, способу введення та конкретної чені фахівцями у цій галузі техніки. Наприклад, ділянки, і хазяїна та стану, що зазнають лікування. фармацевтичні композиції можуть бути виготовлеОптимальні дози для певного набору станів моні за звичайними для хіміка-фармацевта методижуть бути визначені фахівцями у цій галузі техніки ками, що включають такі стадії, як змішування, за допомогою звичайних тестів з визначення дози. грануляція та пресування, якщо це треба для одеДля орального введення, наприклад, може бути ржання композицій у формі таблеток, або змішувикористана доза, яка складає від приблизно вання, наповнення та розчинення інгредієнтів, як0,001 до приблизно 1000мг/кг ваги тіла, з повтощо це треба, для одержання бажаних продуктів, ренням курсів лікування через відповідні проміжки призначених для орального, парентерального, часу. місцевого, інтравагінального, інтраназального, Методи синтезу: інтрабронхіального, внутрішньоочного, внутрішДаний винахід далі стосується способів синтеньовушного та/або ректального введення. зу PARP-інгібуючих агентів за методиками, такими У фармацевтичних композиціях можуть бути як описані далі для прикладів сполук за винаховикористані тверді чи рідкі фармацевтично прийндом. У наведених далі прикладах структури сполук ятні носії, розріджувачі, наповнювачі чи ексципієнбули підтверджені одним чи кількома з таких мети. Ілюстративні приклади твердих носіїв включатодів: спектроскопія протонного магнітного резоють крохмаль, лактозу, дигідрат сульфату кальцію, нансу, інфрачервона спектроскопія, елементний каолін, сахарозу, тальк, желатин, пектин, гуміарамікроаналіз, мас-спектрометрія, тонкошарова хробік, стеарат магнію та стеаринову кислоту. Ілюстматографія, високоефективна рідинна хроматогративні приклади рідких носіїв включають сироп, рафія та визначення точки плавлення. арахісову олію, оливкову олію, сольовий розчин та Спектри протонного магнітного резонансу (1H воду. Носій чи розріджувач може включати придаЯМР) одержували з використанням спектрометра тний матеріал для уповільненого виділення, такий Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX, 300 мегагерц, як гліцерилмоностеарат чи гліцерилдистеарат, чи Bruker Avance 500 DRX, який працював з насам чи разом з воском. Якщо використовується пруженістю поля 300 чи 500 мегагерц (МГц). Хімічрідкий носій, препарат може мати форму сиропу, ні зсуви вказано у частинах на мільйон (млн1,δ) у еліксиру, емульсії, м'якої желатинової капсули, низькопольний бік від внутрішнього тетраметилсистерильної рідини для ін'єкції (наприклад, розчиланового стандарту. За іншим варіантом, спектри 1 ну), або неводної чи водної рідкої суспензії. H ЯМР описані по відношенню до сигналів таких Доза фармацевтичної композиції містить призалишкових протонних розчинників: СНСl3 = наймні терапевтично ефективну кількість PARP7,26млн-1, ДМСО = 2,49млн-1, C6HD5 = 7,15млн-1. інгібуючого агента (наприклад, сполуки формули Кратність піків позначена таким чином: с = синг(І), (II) чи (III) або її фармацевтично прийнятної лет, д = дублет, дд = дублет дублетів, т = триплет, солі, проліків, активного метаболіту чи сольвату) і кв = квартет, шир. = широкий резонанс, і м = мулькраще, коли містить одну чи кілька фармацевтичтиплет. Константи взаємодії наведені у герцах них дозованих одиниць. Обрана доза може бути (Гц). Спектри інфрачервоного поглинання (ІЧ) були введена ссавцю, наприклад, людині-пацієнту, що одержані з використанням спектрометра Perkinпотребує лікування стану, медійованого шляхом Elmer 1600 series чи спектрометра FTIR від Midac інгібування активності PARP, будь-яким відомим Corporation. Елементні мікроаналізи проводились чи придатним способом введення дози, включаюAtlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) чи Galbraith чи: місцевий, наприклад, у вигляді рідкого крему Laboratories (Nashville, TN) і дали для вказаних чи крему, оральний, ректальний, наприклад, у виелементів результати, що знаходились у межах гляді супозиторію, парентеральний, шляхом ін'єк0,4% від теоретичних значень. Флешції, або безперервно, шляхом інтравагінальної, хроматографія на колонці здійснювалась з викоінтраназальної, інтрабронхіальної, внутрішньовуристанням силікагелю 60 (Merck Art.9385). Аналішної чи внутрішньоочної інфузії. «Терапевтично тична тонкошарова хроматографія (ТШХ) здійснюефективна кількість» має позначати кількість агенвалась з використанням листів з попередньо та, яка при введенні ссавцю, що потребує цього, є нанесеним покриттям Silica 60 F254 (Merck достатньою для проведення лікування ушкодженArt.5719). Точки плавлення (т.пл.) визначались на ня чи хворобливого стану, медійованого шляхом апараті МеlТеmр і наведені без поправок. Усі реаінгібування активності PARP, такого як потенціація кції проводились у герметизованих мембраною протиракових курсів лікування та інгібування нейколбах під невеликим надлишковим тиском аргону, ротоксичності, спричиненої апоплексією, травмою якщо не вказано інше. Усі комерційні розчинники голови та нейродегенеративними хворобами. Кімали показники чистоти «ч.д.а.» (reagent grade) чи лькість певної сполуки за винаходом, що буде тевище і використовувались без очистки. рапевтично ефективною, буде змінюватись у заУ цій заявці можуть бути використані такі сколежності від таких факторів, як конкретна сполука, рочення: Еt2О (діетиловий ефір), ДМФ (N,Nхворобливий стан та його тяжкість, вид ссавця, що диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), потребує її введення, і може бути звичайно визнаМеОН (метанол), EtOH (етанол), EtOAc (етилацечена фахівцями. тат), ТГФ (тетрагідрофуран), Ас (ацетил), Me (меСлід розуміти, що реальні дози PARPтил), Et (етил) та Ph (феніл). 55 75034 56 Загальні протоколи реакцій, описані далі, мовинаходом. жуть бути використані для одержання сполук за Загальна схема синтезу 1: На Схемі 1 4-карбометоксііндол А формілюють чи ацетилюють за різних умов проведення реакцій Вільсмайера чи Фріделя-Крафтса з одержанням В, де R23 позначає СНО чи COR24. 4Карбометоксііндол використовується як субстрат для реакції 1,4-приєднання з одержанням нітроетильної проміжної сполуки В, у якій R23 позначає CHR25CH2NO2. Проміжну сполуку В, у якій R23 позначає СНО, перетворюють на відповідний оксим (R27 позначає СН=ОН) чи нітроалкен (R27 позначає CH=CHNO2) C, який потім каталітично відновлюють до аміноалкільного похідного D. Нітроетильну проміжну сполуку В у деяких випадках відновленням перетворюють безпосередньо на D (якщо R23 позначає CHR25CH2NO2). Сполука D спонтанно циклізується з утворенням трициклічних лактамів Ε (n = 2) та ЕЕ. Внесення проміжної сполуки D до основних умов також приводить до одержання трициклічних лактамів Ε та ЕЕ. Сполуку Ε необов'язково N-алкілують з утворенням Ν-алкілованого Ε чи галогенують з одержанням F. Проміжна сполука F може бути перетворена шляхом проведення каталізованої металом реакції (типово, з використанням паладію як каталізатора) на ряд різних заміщених трициклічних лактамів G, у яких R29 позначає арил, алкіл, алкеніл чи алкініл. G необов'язково піддають подальшим перетворенням замісників R22, R29 та R30. Ацилзаміщені сполуки формули J (наприклад, сполука 42) можуть бути одержані шляхом проведення реакції з СО та відповідним спиртом з каталізатором Pd/C. Складні ефіри J можуть бути далі перетворені на інші ацильні похідні шляхом гідролізу до вільної кислоти з подальшою активацією до -C(O)-Lv, де Lv позначає відхідну групу, стандартними методами (наприклад, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th edition, August 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0471601802), i, наприклад, перетворення на аміди чи інші ацильні похідні шляхом проведення загальновідомих у техніці реакцій. За іншим варіантом, складні ефіри J можуть бути безпосередньо перетворені на аміди за стандартними реакціями амінолізу, наприклад, за реакцією з первинними чи вторинними амінами, такими як диметиламін чи піролідин. Загальна схема синтезу 2: 57 R20 = СО2СН3, R21, R22 = Н, R23 = COR24 (R24 = Н, арил, (СН2)q-арил), q = 1 чи 2, На Схемі 3, сполуку М, де Lv включає, наприклад, І, Вr чи трифлат, вводять до реакції сполучення із заміщеним алкіном Т з використанням паладієвого та мідного каталізаторів [див., наприклад, Sonogashira, К., Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470, включену до цієї заявки за посиланням]. Проміжна сполука N може бути циклізована з використанням паладієвого каталізатора [див., наприклад, Arcadi, Α., Cacchu, S., Marinellito, F. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2581-2584, включену до цієї заявки за посиланням] з одержанням сполуки Р, яку далі перетворюють, як описано на Схемі 1, на проміжну сполуку ВВ Приклади Винахід далі описано з посиланням на наступні конкретні приклади. Якщо не вказано інше, всі відсоткові частки та частини є масовими, а всі температури вказані у градусах Цельсію. Приклад А: 3.4-Дигідропіроло[4,3,2de]ізохінолін-5-(1H)-он (1) Сполуку 1 одержують, як описано далі, за методикою Demerson et al., J. Med. Chem. (1974), 17:1140, починаючи з метиліндол-4-карбоксилату. (a) Метиліндол-4-карбоксилат: Розчин метил-2-метил-3-нітробензоату (9,85г, 50,5ммоль) та диметилформаміддиметилацеталю (20,1мл, 151ммоль) у ДМФ (53мл) нагрівають при 130°С протягом 8 годин (год). Розчин концентрують на високовакуумному обертовому випарнику з одержанням бензоатенаміну у вигляді темночервоної маслянистої рідини, 12,2г (вихід 97%). 1 H ЯМР (ДМСО d6): 2,83 (с, 6Н), 3,85 (с, 3Н), 5,42 (д, 1Н, J= 13,6Гц), 6,41 (д, 1Н, J = 13,6Гц), 7,25 (т, 1H, J= 7,9Гц), 7,76 (д, 1Н, J= 7,9Гц), 7,88 (д, 1H, 75034 58 R32 = Η, арил, (СН2)q-арил, R29 = необов'язково заміщений арил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл чи гетероарил або Н. На Схемі 2 проміжну сполуку ВВ, у якій R23 позначає СНО, (СО)-арил чи СО(СН2)q-арил, де q дорівнює 1 чи 2, перетворюють на трициклічний ацилгідразон Η шляхом проведення реакції з гідразином. Загальна схема синтезу 3: J=7,9Гц). До розчину бензоатенаміну (12,2г, 48,4ммоль) у толуолі (200мл) додають 10% паладій на вугіллі (2,7г), і суміш гідрують під 345кПа (50 p.s.i.) водню при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш фільтрують крізь шар целіту і цей шар промивають ЕtOАс. Сировий продукт очищають флешхроматографією (3:1 гексани:EtOAc), одержуючи метиліндол-4-карбоксилат у вигляді жовтої твердої речовини, 6,89г (81%), т.пл. 68-70°С. 1H ЯМР (ДМСО d6): δ 3,95 (с, 3Н), 7,02 (с, 1Н), 7,25 (т, 1H, J= 7,6Гц), 7,60 (с, 1H), 7,75 (д, 1H, J= 7,6Гц), 7,80 (д, 1H, J= 7,6Гц), 11,54 (шир.с, 1Н). (b) Проміжна сполука J - метил-3-форміліндол4-карбоксилат: Розчин метиліндол-4-карбоксилату (250мг, 1,43ммоль) у дихлоретані (2мл) обробляють розчином РОСІ3-ДМФ (1,5 еквіваленти (екв.)) при кімнатній температурі. Жовтогарячий розчин нагрівають до 50°С протягом 1 години. Реакційний розчин виливають до охолодженого на льоді водного (водн.) NaOAc (1г у 2мл), водний розчин доводять до рН = 8 за допомогою 1М NaOH і екстрагують EtOAc (10мл х 3). Органічний розчин промивають водою та розсолом, осушають (Na2SO4), фільтрують і концентрують, одержуючи метил-3форміліндол-4-карбоксилат у вигляді маслянистої рідини, 271мг (93%). 1H ЯМР (300МГц, d6-ДМСО): δ 3,68 (с, 3Н), 7,16 (т, 1H, J= 7,8Гц), 7,40 (дд, 1Н, J = 7,8, 0,8Гц), 7,56 (д, 1Н, J= 7,8, 0,8Гц), 8,16 (д, 1Н, J= 3,2Гц), 10,00 (с, 1H), 12,30 (шир.с, 1H). (c) Проміжна сполука К Метил-3форміліндол-4-карбоксилатоксим: Суміш J (2,5г, 12,3ммоль), N-гідроксиламіну гідрохлориду (4,27г, 61,4ммоль), NaOAc (5,04г, 61,4ммоль), Н2О (25мл) та МеОН (25мл) перемішують протягом 1год. при ~50°С. Після цього суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують під вакуумом для вилучення МеОН. Додають 50мл Н2О і тверду речовину збирають на фільтрі та промивають додатковою кількістю Н2О. Чисту білу тверду речовину висушують під вакуумом при 40°С (2,57г, 95%). 1 H ЯМР (ДМСО-40: δ 3,88 (с, 3Н), 7,23 (т, 1Н, J=7,7Гц), 7,59 (дд, 1H, J= 7,4Гц), 7,70 (дд, 1Н, J= 59 75034 60 8,1, 1,1Гц), 8,01 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н, J =3,0Гц), 11,13 251/253. (с, 1Н), 11,97 (шир.с, 1H). Приклад С: Феніл-3,4-дигідропіроло[4,3,2(d) Проміжна сполука L Метил-3dе]ізохінолін-5-(1H)-он (3) амінометиліндол-4-карбоксилат гідрохлорид: Сухий газоподібний НСl додають до розчину оксимної проміжної сполуки К (2,4г, 11ммоль) у 130мл МеОН. Під атмосферою аргону додають 0,2г 10% Pd/C. За допомогою триходового клапана систему відкачують під вакуумом. За допомогою балона подають газоподібний водень і реакційну суміш енергійно перемішують протягом 4год. Після цього балон забирають і знов подають аргон. Суміш фільтрують та концентрують, одержуючи твеДо суспензії сполуки 2 (0,1065г, 0,424ммоль) у рду речовину, яка набуває фіолетового кольору. 20мл толуолу/10мл EtOH додають фенілборонову Тверді речовини промивають Еt2О, захищають від кислоту (0,08г, 0,636ммоль), Na2CO3 (0,113г, повітря та світла і поміщають під вакуум при кім1,06ммоль), розчинений у мінімальній кількості натній температурі. Фіолетову тверду речовину води, LiCl (0,054г, 1,27ммоль) та тетра(2,5г, 96%) використовують без додаткової очисткіс(трифенілфосфін)паладій(0) (24,5мг, ки. 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,89 (с, 3Н), 4,31 (м, 2Н), 21,0мкмоль). Реакційну суміш кип'ятять зі зворот7,23 (т, 1Н, J = 7,7Гц), 7,68 (д, 1Н, J= 2,6Гц), 7,74 ним холодильником протягом 16год. Розчинник (дц, 1H, J = 8,1, 1,1Гц), 7,78 (дд, 1H, J = 7,2, 1,1Гц), вилучають під вакуумом і залишок розводять у 8,05 (шир.с, 3Н), 11,92 (шир.с, 1Н). EtOAc та промивають насиченим водним NaHCO3, (e) Сполука 1 - 3,4-Дигідропіроло[4,3,2H2O і розсолом. Органічний шар осушують над dе]ізохінолін-5-(1H)-он: Na2SO4 і концентрують, одержуючи жовту тверду Розчин проміжної сполуки L (2,4г, 10,0ммоль) у речовину, яку очищають флеш-хроматографією на 24мл абсолютного EtOH додають до метанольного колонці, елююючи з градієнтом 20% EtOAc у гекрозчину NaOMe (0,45г Na, 24мл безводного Месанах, одержуючи суміш сполуки 3 у вигляді жовОН). Після перемішування при кімнатній температої твердої речовини, т.пл. 215-218°С (розкл.). 1 турі протягом 1,5год., суміш концентрують під ваН ЯМР (ДМСО-d6): δ 5,04 (с, 2Н), 7,17 (т, 1H, куумом, одержуючи залишок. До залишку при J= 7,5Гц), 7,34 (д, 1H, J= 6,6Гц), 7,35 (д, 1H, J = перемішуванні додають охолоджену на льоді Н2О 7,4Гц), 7,50 (м, 4Н), 7,66 (д, 1Н, J = 7,7Гц), 7,84 (с, (75мл) і тверді речовини відокремлюють на фільтрі 1H), 11,64 (с, 1H) HRMS(M+H) 249,1023. та промивають холодною Н2О (50мл). Висушують у вакуумній печі при 40°С, одержуючи 1,51г (87%) аналітично чистої сполуки 1 у вигляді рудуватобурої твердої речовини. 1 Η ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,78 (с, 2Н), 7,14 (т, 1Η, J= 7,7Гц), 7,18 (с, 1H), 7,30 (д, 1H, J= 7,0Гц), 7,44 (д, 1H, J= 8,1Гц), 7,59 (с, 1H), 11,13 (шир.с, 1H). HRMS (М+Н) 173,0718 Анал. (C10H8N2O 0,2Н2О) С, Н, N. Приклад В: 2-Бром-3,4-дигідропіроло[4,3,2До суспензії сполуки 2 у 30мл толуолу/15мл dе]ізохінолін-5-(1H)-он (2) EtOH додають 4-формілбензолборонову кислоту (0,457г, 3,05ммоль), Na2CO3 (0,538г, 5,08ммоль), розчинений у мінімальній кількості води, LiCl (0,258г, 6,09ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,117г, 0,102мкмоль). Реакційну суміш кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 48год. Розчинник вилучають під вакуумом і залишок розводять у EtOAc та промивають насиченим водним NaHCO3, Суспензію Сполуки 1 (0,086г, 0,5ммоль) у H2O і розсолом. Органічний шар осушують над 40мл СН2Сl2 обробляють 90%-вим піридинійтрибMgSO4 і концентрують, одержуючи жовту тверду ромідом (0,267г, 0,75ммоль) при 0°С. Реакційну речовину, яку очищають флеш-хроматографією на суміш перемішують при 0°С протягом 30 хвилин колонці, елююючи з градієнтом 60-80% EtOAc у (хв). Розчинник вилучають під вакуумом і до залиСНСІ3, одержуючи 0,370г суміші сполук 4 та 5. шку додають воду з льодом. Одержану суспензію Ацеталь 5 перетворюють на альдегід 4 за допомоенергійно перемішують при 0 С протягом 30хв, а гою 5мл МеОН/3мл Н2О та каталітичної кількості потім фільтрують, одержуючи 0,068г (54%) коричконц.H2SO4. невої твердої речовини, яку використовують на 4:ІЧ (КВr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746см-1 наступній стадії без додаткової очистки. 1 H ЯМР (ДМСО-d6): δ 5,09 (с, 2Н), 7,26 (т, 1Н, J ІЧ (КВr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, -1 = 6,0Гц), 7,36 (д, 1Н, J = 6,0Гц), 7,50 (д, 1Н, J= 755см 1 6,0Гц), 7,85 (д, 2Н, J= 9,0Гц), 7,91 (с, 1Н), 8,02 (д, H ЯМР (ДМСО-d6): δ 4,61 (с, 2Н), 7,17 (т, 1H, 2Н, J = 9,0Гц), 10,01 (с, 1Н), 11,86 (с, 1Н) LRMS J= 6,0Гц), 7,32 (д, 1H, J= 6,0Гц), 7,39 (д, 1H, J= (М+Н) 277. 6,0Гц), 7,71 (с, 1Н), 11,92 (с, 1Н). LRMS (M+H)