Гідроксіетиламіносульфонаміди бісамінокислот, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування

1 Гідроксіетиламшосульфонаміди бісамшокислот за формулою Rio R11 ми вуглецю або циклоалкілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю та 3-6-членне вуглеводневе кільце, R3 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, 5-8членний циклоалкіл або 3-6-членний циклоалкілметил, 1П R означає водень, алкіл, пдроксіалкіл або алкоксіалкіл, де алкіл і алкоксил кожний має 1-3 атоми вуглецю, R11 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, пдроксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, бензил, імідазолілметил, CH2CH2CONH2, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3 або CH2SCH3 або їх сульфонові або сульфоксидні ПОХІДНІ, R4 означає арил, коли R11 відрізняється від водню або ж R4 означає сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероцикліл, або групу за формулою A R6 О або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де R1 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, пдроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксіалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами та алкоксил з 1-3 атомами вуглецю, ціаналкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, імідазолілметил, CH 2 CONH 2 , -CH2CH2CONH2, -CH 2 S(O) 2 NH 2 , CH2SCH3, -CH 2 S(O)CH 3 , -CH 2 S(O) 2 CH 3 , C(CH 3 ) 2 SCH 3 , -C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , R означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтюалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтюалкіл, який включає алкіл з 1-3 атома де А і В кожний незалежно один від одного означає О S, SO або SO2, R означає дейтерій, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фтор або хлор та R7 означає водень, дейтерій, метил, фтор або хлор, або групу за формулою де Z означає О, S або NH і R9 означає групу за формулою О 00 со ю ю 55384 О X о N Н 20 R R20 N Н амшобензотіазол-6-іл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, бензоксазол-5-іл, 2,3-дипдробензофуран5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодюксол-5-іл або 1,4-бензодюксан-6-іл, або групу за формулою R21 О R22 або Де Y означає О, S або NH, X означає зв'язок, О або NR , R означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, аралкіл, що включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, який складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, Nмонозаміщений або N.N-дизаміщений аміноалкіл, що містить алкіл з 2-5 атомами вуглецю, де визначені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкілом, які включають алкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкокси карбоніл алкіл, що включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаналкіл з 1-5 атомами вуглецю або пдроксіалкіл з 2-5 атомами вуглецю, R 21 означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або радикал за формулою -NR R являє собою 5-6-членний гетероцикл, і R 22 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю або R R N-алкільний радикал, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, та R 12 і R 13 кожний незалежно один від одного означають водень, алкіл, аралкіл, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідрокс і алкіл, алкоксіалкіл, арил або гетероарил, де алкіл має 1-5 атомів вуглецю, циклоалкіл є 3-6-членним циклоалкілом, необов'язково сконденсованим з бензольним ядром, і гетероарил є 5-6-членним гетероарилом, необов'язково сконденсований з бензольним ядром 2 Сполука за п 1 або и фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де R1 означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю, ціанметил, імідазоліл метил, -CH2CONH2, CH 2 CH 2 CONH 2 , -CH 2 S(O) 2 NH 2 , -CH2SCH3, CH 2 S(O)CH 3 , -CH 2 S(O) 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 SCH 3 , C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або -C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , R означає алкіл з 3-5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтюалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтюметил або 5-6-членний циклоалкіл метил, R3 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, 3-6членний циклоалкілметил, циклогексил або циклогептил, R4 означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл, 4пдроксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3-амінофеніл або 4-амшофеніл, коли R 11 відрізняється від водню, або ж R4 означає 2-амшобензотіазол-5-іл, 2 де А і В кожний означає О, R6 означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор і R7 означає водень, дейтерій, метил або фтор, або групу за формулою де Z означає О, S або NH і R9 означає групу за формулою X R20 о N або О О N н R0 2 R1 2 R22 Н Де Y означає О, S або NH, X означає зв'язок, О або NR 2 1 , R означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 5-6-членний гетероциклоалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або Nмонозаміщений або N.N-дизаміщений аміноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, де означені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, і R 21 означає водень або метил, або групу за формулою -NR R означає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-бензилпіперазиніл, морфолініл або тіаморфолініл і R 22 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, та R 12 і R 13 кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 5-6-членний гетероаралкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 3-6-членний циклоалкіл, 3-6-членний циклоалкілметил, пдроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, метоксіалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або феніл З Сполука за п 2 або и фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де R1 означає ізопропіл, фторбутил, трет-бутил, 3-пропініл, ціанметил, імідазоліл метил, -CH2CONH2, -CH2SCH 3 , CH 2 S(O)CH 3 , -CH 2 S(O) 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 SCH 3 , C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або -C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , R означає ізобутил, н-бутил, -СНэЗСЬЬСЬЬ-, фе 55384 нілтюметил, (2-нафтилтю) метил, бензил, 4метоксифеніл метил, 4-пдроксифеніл метил, 4фторфенілметил або циклогексилметил, R3 означає пропіл, ізоамил, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або циклогексилметил, R 10 означає водень, метил, етил, пропіл, метоксиметил, метоксіетил, пдроксиметил або пдроксіетил, R1 означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, фторбутил, ізобутил, трет-бутил, пдроксиметил, пдроксіетил, метоксиметил або метоксіетил, R4 означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл або 4-пдроксифеніл коли R11, який відрізняється від водню, або ж R означає бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, бензоксазол-5-іл, 2,3дипдробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3бензодюксол-5-іл, 2-метил-і, З-бензодюксол-5-іл, 2,2-диметил-1, З-бензодюксол-5-іл, 2,2дидейтерій-1, З-бензодюксол-5-іл, 2,2-дифтор-1, 3бензодюксол-5-іл або 1,4-бензодюксан-6-іл, або групу за формулою де Z означає О, S або NH і R9 означає групу за формулою X R20 о N або О О N н R0 2 R1 2 R22 Н Де Y означає О, S або NH, X означає зв'язок, О або NR 2 1 , R 20 означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, 2 - (1-піролідиніл) етил, 2 - ( 1 піперидиніл) етил, 2 - (1-піперазиніл) етил, 2 - (4метилпіперазин-1-іл) етил, 2 - (1-морфолшіл) етил, 2 - (1 -тіаморфолініл) етил або 2 - (N, Nдиметиламшо) етил, R21 означає водень і R 22 означає метил, та R 12 і R 13 кожний незалежно один від одного означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, фенілетил, 2піридилметил, 3-піридилметил, 4-піридилметил, 2(2-піридил) етил, 2-(3-піридил) етил, 2-(4-піридил) етил, фурилметил, 2-фурилетил, 2-пдроксіетил, 2метоксіетил або феніл 4 Сполука за п 3 або його фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де п дорівнює 1, R1 означає фторбутил, трет-бутил, ізопропіл, 3 пропініл, ціанметил або -С(СНз)23(О)2СНз, R2 означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил, R і R кожний незалежно один від одного означає водень, метил або етил, R4 означає феніл, 4-метоксифеніл або 4пдроксифеніл, коли R11 відрізняється від водню, або ж R означає бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6іл, 2,3-дипдробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодюксол-5-іл, 2-метил-1, З-бензодюксол-5іл, 2,2-диметил-1, З-бензодюксол-5-іл, 2,2дидейтерій-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3бензодюксол-5-іл, 1,4-бензодюксан-6-іл, 2(метоксикарбоніламшо)бензотіазол-б-іл або 2(метоксикарбоніламшо) бензимідазол-5-іл, R 12 означає водень або метил, і R 13 означає водень, метил, етил, пропіл, циклопропіл, ізопропіл, бензил, 2-фенілетил, 2піридилметил, 3-піридилметил, 4-піридилметил, 2 - (2-піридил) етил, 2 - (3-піридил) етил, 2- (4піридил) етил, фурилметил, 2-фурилетил або 2метоксіетил 5 Сполука за п 1, де фармацевтично прийнятна сіль є сіллю соляної кислоти, сіллю сірчаної кислоти, сіллю фосфорної кислоти, сіллю щавлевої кислоти, сіллю малеїнової кислоти, сіллю бурштинової кислоти, сіллю лимонної кислоти або сіллю метансульфонової кислоти 6 Сполука за п 5, де фармацевтично прийнятна сіль є сіллю соляної кислоти, сіллю щавлевої кислоти, сіллю лимонної кислоти або сіллю метансульфонової кислоти 7 Сполуки за п 1, вибрано з групи, що включає 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] амшо]-І\І- [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S- (фенілметил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] амшо]-І\І- [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] амшо]-І\І- [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2R 55384 пдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2R пдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2R пдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4 8 пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор- 1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-15 - (фенілметил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N- [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N- [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N- [2R 55384 пдрокси-3- [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3 10 ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2R 11 55384 пдрокси-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-1 S (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3S- метилпентанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ- [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3S 12 метилпентанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ- [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3S- метилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ- [2Rпдрокси-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2 13 метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] амшо]-І\І- [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S- (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) 3 M I H O ] - 1 S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ- [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] 3MIHO]-N - [2R-пдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ- [2Rпдрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2R 55384 14 пдрокси-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] aMiHo]-N- [2Rпдрокси-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] 3MIHO]-N - [2Rпдрокси-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2R-riflpoKCH-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2R-riflpoKCH-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксиетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2R-riflpoKCH-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2R-riflpoKCH-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2R-riflpoKCH-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N[2R-riflpoKCH-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-1 S (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2R-riflpoKCH-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2R-riflpoKCH-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] 3MIHO]-N [2R-riflpoKCH-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N[2R-riflpoKCH-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2R-riflpoKCH-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N[2R-riflpoKCH-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2R-riflpoKCH-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3 15 16 55384 диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-гідрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2Р-гідрокси-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N [2Р-гідрокси-3 - [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2Р-гідрокси-3 - [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) npomn]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]3-метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл]3S- метилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ [2R-riflpoKCH-3 - [[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2R-riflpoKCH-3 - [[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) aMiHo]-1S - (фенілметил) пропіл] пент-4-шамід 8 Композиція, ЩО МІСТИТЬ сполуку за п 1 і фармацевтично прийнятний носій 9 Спосіб інгібування протеази ретровірусу, який включає введення ефективної кількості сполуки за п 1 Дана заявка є частковим продовженням заявки на патент США 08/402450, що знаходиться у процесі одночасного розгляду, поданої на ім'я заявника на дану заявку 10 березня 1995 року та повністю включеної до даного опису як посилання Даний винахід стосується інгібіторів протеаз ретровірусів, зокрема нових сполук, композиції та способу інгібування протеаз ретровірусів, таких, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) Винахід, зокрема, стосується сполук з класу пдроксіетиламінсульфонамідів бісамшокислот, які спроможні інгібувати протеази ретровірусів, композиції і способу інгібування протеаз ретровірусів, профілактичного запобіганню ретровірусної інфекції або розповсюдженню ретровірусу та лікування ретровірусної інфекції, наприклад, ВІЛ-інфекцм Винахід також стосується способів отримання таких сполук, а також проміжних продуктів, які використовуються в цих способах протеїни далі піддаються впливу (процесингу) кодуємої вірусом протеази (або протеїнази), що призводить до утворення ферментів вірусу та структурних протеїнів ядра вірусу В основному протеши-попередники гену gag процесуються до протеїни ядра, а протеши-попередники гену рої процесуються до ферментів вірусу, наприклад, до зворотньої транскриптази та протеази ретровірусу Було встановлено, що правильний процесинг протеазою ретровірусу протешів-попередників необходнийдля збирання інфекційних вірюнів Наприклад, було підтверджено, що мутації "зрушення рамки" у протеазній області гену рої ВІЛ перешкоджають процесингу протешу-попередника гену gag Також було підтверджено, що сайтнаправленний мутагенез залишку аспарагінової кислоти в активному сайті протеази ВІЛ запобігає процесинг протешу-попередника гену gag Таким чином, були вжиті спроби інгібувати реплікацію вірусу шляхом інгібування дії протеаз ретровірусів Під час циклу реплікації або транскрипції гену продукти транслюються у вигляді протеїнів Ці 10 Спосіб лікування ретровірусної інфекції, який включає введення ефективної КІЛЬКОСТІ КОМПОЗИЦІЇ за п 8 11 Спосіб запобігання реплікації ретровірусу, який включає введення ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 12 Спосіб запобігання реплікації ретровірусу m vitro, який включає уведення ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 13 Спосіб лікування СНІДу, який включає введення ефективної КІЛЬКОСТІ композиції за п 8 Інгібування протеази ретровірусу звичайно 55384 18 17 включає використання перехідної миметичної фаються в таких способах зи, при цьому протеаза ретровірусу піддається дії Даний винахід стосується інгібуючого протеазу миметичної сполуки, яка конкурентна у відношенні ретровірусу сполуки за формулою до протеїнів gag і gag-рої пов'язується (звичайно зворотним чином) з ферментом, завдяки цьому інгібуючи специфічний процесинг структурних протеїнів та вивільнення самої протеази ретровірусу Таким чином може бути ефективно здійснено інгібування реплікаційних протеаз ретровірусу Спеціально для інгібування протеаз, зокрема або до його фармацевтичне прийнятної солі, для інгібування протеази ВІЛ, було запропоновано пролінів або складного ефіру, де R означає алкіл, декілька класів сполук Такі сполуки включають алкеніл, алкиніл, пдроксиалкіл, алкоксиалкіл, ціаізотери пдроксіетиламіну та ізостери відновленого налкіл, імідазоліл метил, -CH2CONH2, аміду Див, наприклад, ЕР 0346847, ЕР 0342341, CH2CH 2 CONH 2 -CH 2 S(O) 2 NH 2 , -CH 2 SCH 3 , Roberts та ш , "Rational Design of Peptide-Based CH 2 S(O)CH 3 , -CH 2 S(O) 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 SCH 3 , Protemase Inhibitors", Science 248, 358 (1990), та C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або -C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , переважно, 1 Enckson з IH , "Design Activity, and 2,8 A Crystal коли R означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алStructure of C2 Symmetric Inhibitor Complexed to кеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами HIV-I Protease", Science, 249, 527 (1990) Напривуглецю, пдроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алклад, у патенті США 5157041, міжнародних заявкоксіалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вугках WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO лецю та алкоксил з 1-3 атомами вуглецю, ціанал94/05639, WO 92/08701 та у заявці на патент США кіл, який включаючий алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 08/294468, поданої 23 серпня 1994 року (кожний імідазолілметил, -CH 2 CONH 2 -CH 2 CH 2 CONH 2 , документ повністю включений до даного опису як CH 2 S(O) 2 NH 2 , -CH 2 SCH 3 , -CH 2 S(O)CH 3 , посилання) описані інгібітори протеази ретровіруCH 2 S(O) 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 SCH 3 , -C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або су, які містять ізостери пдроксіетиламіну, пдроксі-C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , більша перевага, коли R1 ознаетилсечевини або пдроксіетилсульфонаміду чає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 Відомо декілька класів сполук, які використовуються як інгібітори протеолітичного ферменту реніну Див, наприклад, патент США 4599198, патент Великобританії 2184730, патент Великобританії 2209752, ЕР 0264795, патент Великобританії 2200115 та U S Sir H725, Серед цих публікацій у патенті Великобританії 2200115, патенті Великобританії 2209752, в ЕР 0264795, U S Sir Н725 та у патенті США 4599198 описані інгібітори реніну з класу пдроксіетиламінів, які містять сечевину У ЕР 468641 описані інгібітори реніну та проміжні продукти для отримання інгібіторів, які включають сульфонамідвмісткі сполуки з класу пдроксіетиламінів, такі, як 3-(третбутоксикарбоніл) амшоциклогексил-1(фенілсульфоніл) аміно-2 (5)-бутанол У патенті Великобританії 2200115 описані сульфамоілвмісткі інгібітори реніну з класу пдроксіетиламінів, а в ЕР 0264795 описані деякі сульфонамідвмісткі інгібітори реніну з класу пдроксіетиламінів Однак відомо, що хоча протеази реніну та ВІЛ обидві і класифікуються як аспартильні протеази, звичайно не можна передбачити, що сполуки, ефективні як інгібітори реніну, будуть ефективними інгібіторами і для протеази ВІЛ Даний винахід стосується певних сполукшпбіторів протеази ретровірусу, їх аналогів і фармацевтичне прийнятних солей, складних ефірів та проліків Сполуки за винаходом характеризуються як інгібуючі сполуки, що є пдроксіетиламіносульфонаміди бісамшокислот Сполуки за винаходом здебільшого інгібують протеази ретровірусів, такі, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) Таким чином, даний винахід також включає фармацевтичні композиції, способи інгібування протеаз ретровірусів і способи лікування або профілактики ретровірусної інфекції, такої, як ВІЛ-шфекція Винахід стосується способів отримання таких сполук, а також проміжних продуктів, які використову атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю, ціанметил, імідазоліл метил, -CH 2 CONH 2 , CH 2 CH 2 CONH 2 , -CH 2 S(O) 2 NH 2 , -CH 2 SCH 3 , CH 2 S(O)CH 3 , -CH 2 S(O) 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 SCH 3 , C(CH 3 ) 2 S(O)CH 3 або -C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , і найбільш переважно, коли R1 означає фтор-бутил, третбутил, ізопропіл, 3-пропініл, ціанметил або C(CH 3 ) 2 S(O) 2 CH 3 , R2 означає алкіл, аралкіл, алкілтюалкіл, арилтюалкіл або циклоалкілалкіл, переважно, коли R2 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтюалкіл, який включаює алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтюалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або циклоалкілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю і 3-6членне вуглеводневе кільце, білш переважно, коли R2 означає алкіл з 3-5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтиоалкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтюметил або циклоалкілметил, який включає 5-6-членне вуглеводневе кільце, найбільш переважно, коли R2 означає ізобутил, н-бутил, C H 3 S C H 2 C H 2 -, бензил, фенілтюметил, (2-нафтилтю) метил, 4метоксифеніл метил, 4-пдроксифеніл метил, 4фторфенілметил або циклогексилметил, та найбільша перевага надається випадку, коли R2 означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил, і ще найпереважніше, коли R2 означає бензил, R3 означає алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, переважно, коли R3 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, 5-8-членний циклоалкіл або 3-6членний циклоалкілметил, більш переважно, коли R3 означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил або циклогептил, найбільш переважно, коли R3 означає ізобутил або циклопентилметил, R4 означає арил, гетероарил або гетероциклил, коли R 11 відрізняється від водню, а коли R 1 є воденем, то R4 означає гетероцикліл або сконден 19 55384 сований з бензольним ядром гетероарил, перевага надається, коли П о з н а ч а є арил, сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-6членний гетероциклил, коли R 11 не є воденем, а коли R 11 означає водень, те R4 означає сконденсований з бензольним ядром 5-6-членний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-б-членний гетероцикліл, або R5 означає групу за формулою де А і В кожний незалежно один від одного означає О, S, SO або SO2, краще, коли А і В кожний означає О, R6 означає дейтерій, алкіл або галоген, переважно R6 означає дейтерій, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фтор або хлор, більша перевага, коли R6 означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор, R7 означає водень, дейтерій, алкіл або галоген, краще, коли R означає водень, дейтерій, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, фтор або хлор, більша перевага, коли R7 означає водень, дейтерій, метил або фтор, або R6 і R7 кожний незалежно один від одного означає фтор або хлор, і переважно, коли R6 і R7 кожний означає фтор, або R4 означає групу за формулою де Z означає О, S або NH, і R означає групу за формулою 0 н х , к п 0 х к" ог п н де Y означає О, S або NH, X означає зв'язок, О або NR 2 1 , R 20 означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл, аміноалкіл, N-монозаміщений або N.N-дизаміщений аміноалкіл, де означені замісники є алкілом або аралкілом, карбоксиалкілом, алкоксикарбонілалкілом, ціаналкілом або пдроксиалкілом, перевага надається, коли R 20 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, 5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, який складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, який складається з 5-6-членного кільця та алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, N-монозаміщений або N.N-дизаміщений аміноалкіл, який складається з алкілу з 2-5 атомами вуглецю, де визначені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкілом, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкокси карбон і лал кіл, який включає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаналкілом з 1-5 атомами вуглецю або пдроксіалкіл з 2-5 атомами вуг 20 лецю, більша перевага надається, коли R означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6членного кільця та алкілу з 1-3 атомами вуглецю, або N-монозаміщений або N.N-дизаміщений аміноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, де визначені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, і найбільша перевага, коли R 20 означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, 2-(1піролідиніл) етил, 2-(1-піперидиніл) етил, 2-(1піперазиніл) етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл) етил, 2-(1-морфолшіл) етил, 2-(1-тіаморфолшіл) етил або 2-П\І,г\І-диметиламіно) етил, R2 означає водень або алкіл, перевага надається, коли R 21 означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю, більша перевага надається, коли R 21 означає водень або метил, та найбільша перевага надається, коли R 21 означає водень, або група за формулою -NR 2 0 R 2 1 означає гетероцикліл перевага надається групі за формулою -NR 2 0 R 2 означає 5-6-членний гетероцикл, більша перевага надається групі за формулою -NR 2 0 R 2 1 означає пірол ід иніл, піперидиніл, піперазиніл, 4метилпіперазиніл, 4-бензилпіперазиніл, морфолініл аботіаморфолініл, та R 99 99 9П 91 означає алкіл або R R N-алкіл, переваж9П 91 но R означає алкіл або R R N-алкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю, і більша перевага, коли R 22 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, та перевага надається варіанту, коли R4 означає феніл, 2нафтил, 4-метоксифеніл, 4-пдроксифеніл, 3,4диметоксифеніл, 3-амінофеніл або 4-амшофеніл, коли R 11 відрізняється від водню, або R4 означає бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, 2амшобензотіазол-5-іл, 2-(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-5-іл, 2-амшобензотіазол-б-іл, 2(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-6-іл, 5бензоксазоліл, 6-бензоксазоліл, 6-бензопіраніл, 3,4-дипдробензопіран-6-іл, 7-бензопіраніл, 3,4дипдробензопіран-7-іл, 2,3-дипдробензофуран-5іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодюксол-5-іл, 2метил-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3бензодюксол-5-іл, 2,2-дидейтерий-1, 3бензодюксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5іл, 1,4-бензодюксан-б-іл, 5-бензімідазоліл, 2(метоксикарбоніламшо) бензимідазол-5-іл, 6ХІНОЛІНІЛ, 7-ХІНОЛІНІЛ, 6-ІЗОХІНОЛІНІЛ або 7 ІЗОХІНОЛІНІЛ, перевага надається випадку, коли R4 означає феніл, 2-нафтил, 4-метоксифеніл або 4пдроксифеніл, коли R" відрізняється від водню, або R4 означає бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, бензоксазол-5-іл, 2,3-дипдробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодюксол-5-іл, 2-метил-1,3бензодюксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодюксол-5іл, 2,2-дидейтерий-1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл, 1 ,4-бензодюксан-6іл, 2-(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-5-іл, 2(метоксикарбоніламшо) бензотіазол-6-іл або 2 (метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5-іл, і у найбільш переважному варіанті R4 означає феніл, 4метоксифеніл або 4-пдроксифеніл, коли R 11 відрізняється від водню, або R4 означає бензотіазол-5іл, бензотіазол-6-іл, 2,3-дипдробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодюксол-5-іл, 2-метил1,3-бензодюксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3 55384 22 21 бензодюксол-5-іл, 2,2-дидейтерий-1,3Інший ряд сполук, які становлять певний інтерес, описуються формулою І, як визначено вище, бензодюксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5де R4 означає арил, гетероарил або гетероцикліл, іл, 1,4-бензодюксан-6-іл, 2-(метоксикарбоніламшо) коли R11 відрізняється від водню або алкілу, а коли бензотіазол-6-іл або 2-(метоксикарбоніламшо) R" означає водень або алкіли, то R4 означає гетебензимідазол-5-іл, 1П роцикліл або сконденсований з бензольним ядром R означає водень, алкіл, пдроксіалкіл або гетероарил, перевага надається варіанту, коли R4 10 алкоксіалкіл, перевага надається, коли R означає означає арил, сконденсований з бензольним ядводень, алкіл, пдроксіалкіл або алкоксіалкіл, де ром 5-6-членний гетероарил або сконденсований з алкіл і алкоксил кожний має по 1-3 атоми вуглецю, бензольним ядром 5-6-членний гетероциклил, ко10 ли R11 відрізняється від водню або алкілу, а коли більша перевага надається, коли R означає воR11 означає водень або алкіл, то R4 означає скондень, метил, етил, пропіл, пдроксиметил, пдроксіденсований з бензольним ядром 5-6-членний геетил, метоксиметил або метоксіетил, найбільша тероарил або сконденсований з бензольним яд1П ром 5-6-членний гетероцикліл більш прийняти R означає водень, метил або етил, R11 означає водень, алкіл, пдроксиалкіл, алкоксиалкіл, аралкіл, гетероаралкіл, алкілтюалкіл або його сульфонові або сульфоксидиі ПОХІДНІ, CH2CH2CONH2 або CH2CONH2, або перевага надається варіанту, коли R11 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, пдроксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксіалкіл з 1-4 атомами вуглецю, бензил, імідазолілметил, -CH2CH2CONH2, -CH2CONH2 -CH 2 CH 2 SCH 3 або -CH2SCH3 або їх сульфонові або сульфоксидні ПОХІДНІ, більша перевага, коли R11 означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, фтор-бутил, ізобутил, трет- бутил, пдроксиметил, пдроксіетил, метоксиметил або метоксіетил, найбільша перевага, коли R11 означає водень, метил або етил, і R12 і R13 кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл, аралкіл, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, пдроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил або гетероарил, перевага надається варіанту, коли R12 і R13 кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл, аралкіл, гетероаралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, пдроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил або гетероарил, де алкіл має 15 атомів вуглецю, циклоалкіл представляє собою 3-6-членний циклоалкіл, необов'язково сконденсований з бензольним ядром, та гетероарил є 5-6членним гетероарилом, необов'язково сконденсованого з бензольним ядром, більша перевага надається варіанту, коли R12 і R13 кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, який включає алкіл з 13 атомами вуглецю, 5-6-членний гетероаралкіл, що включає алкіл з 1-3 атомами вуглецю, 3-6членний циклоалкіл, 3-6-членний циклоалкіл метил, пдроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, метоксіалкіл, включаючий алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або феніл, ще більша перевага, коли R12 і R13 кожний незалежно один від одного означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, феніл етил, 2-піридилметил,3піридилметил, 4-піридилметил, 2-(2-піридил) етил, 2-(3-піридил) етил, 2-(4-піридил) етил, фурилметил, 2-фурилетил, 2-пдроксіетил, 2-метоксіетил або феніл, більша перевага надається R12 означає водень або метил, і найбільша перевага надається, коли R13 означає водень, метил, етил, пропіл, циклопропіл, ізопропіл, бензил, 2-фенілетил, 2піридилметил, 3-піридилметил, 4-піридилметил, 2(2-піридил) етил, 2-(3-піридил) етил, 2-(4-піридил) етил, фурил метил, 2-фурилетил або 2метоксіетил Абсолютна стереохімічна конфігурація атому вуглецю -СН(ОН)- групи краще, коли має (R) конфігурацію Абсолютна стереохіміческая конфігурація атому вуглецю -CH(R1)-rpynn переважно є (S) конфігурацією Абсолютна стереохімічна конфігурація атому вуглецю -CH(R2)- групи переважно є (S) конфігурацією Ряд сполук, які становлять особливий інтерес серед сполук за формулою І, є сполуки за формулою або їх фармацевтичне прийнятні солі, проліки 1 9 ^ А 1ҐІ Т1 1 'Я або складні ефіри, де n, R , R , R , R , R , R" і R мають значення, що визначені вище Ряд сполук, які становлять додатковий інтерес серед сполук за формулою II, є сполуки за формулою Rl0 R 11 P R 13 I. О OH Rабо їх фармацевтичне прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де R1, R2, R3, R4, R10, R11 і R13 мають значення, що визначені вище Ряд сполук за формулою III, яким надається перевага, утворюють сполуки або їх фармацевтичне прийнятні соли, проліки або складні ефіри, де R означає фтор-бутил, трет- бутил, ізопропіл, 3-пропініл, ціанметил або -С(СНз)23(О)2СНз, R2 означає бензил, R3 означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентил метил або циклогексил метил, R4 має значення, які визначені вище, R10 означає водень, метил, етил, пропіл, пдроксиметил або пдроксіетил, R11 означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, фтор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пдроксиметил, пдроксіетил, метоксиметил або метоксіетил, R13 означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексил метил, бензил, феніле 23 55384 тил, 2-пірид ил метил, 3-пірид ил метил, 4піридилметил, 2-(2-піридил) етил, 2-(3-піридил) етил, 2-(4-піридил) етил, фурил метил, 2фурилетил, 2-пдроксіетил, 2-метоксіетил або феніл Сполуки, які становлять певний інтерес, включають наступні сполуки 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ- [2Rпдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-1І-(феніл метил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] avsyo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) 24 пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,3-Дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmol-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,2-дифтор-і,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R 25 пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) аміно]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMiHo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-метиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]ЗЗ-метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(бензофуран-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшоІ-ІЗ-(фенілметил) поопіл1-4пентинаміл 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S 55384 26 (фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2-метил-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-4пентинамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-3-ціанпропанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1S(фенілметил) пропіл]-38-метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ 55384 28 27 [2Р-пдрокси-3-[[(2,2-дифтор-1,3-бензодюксол-3-іл) пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфосульфоніл] (2-метил пропіл) aMiHo]-1Sніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) про(фенілметил) пропіл]-4-пентинамід, піл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-І\І2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R[2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2(2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,33,3-диметилбутанамід, диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R[2Р-пдрокси-3-[[(і,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2(2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, метилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R[2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2(2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sціанпропанамід, метилпентанамід, 2S - [[(N.N-диметиламіно) ацетил] аміно]-ІЧ2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R[2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2-метилпропіл) (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3,3ЗЗ-метилпентанамід, диметилбутанамід, 2S - [[(N.N-диметиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R[2Р-пдрокси-3-[[(І,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2-метилпропіл) (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-4амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, пентинамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2-метилпропіл) пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2амшо]-13-(феніл метил) nponin]-3Sметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3метилпентанамід, диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3диметилбутанамід, метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилбутанамід, метилпентанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) аміметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sно]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3метилпентанамід, диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) аміметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пентно]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) аміпдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, но]-13-(фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пентдиметилбутанамід, 4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] amo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пентметилбутанамід, 4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфометилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) прометилпентанамід, піл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфопдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2-метилпропіл) ніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) проамшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, піл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (22S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пентпдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфо4-шамід, ніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2Rпдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (22S - [[(N-бензиламшо) ацетил] aMmo]-N-[2R 55384 ЗО 29 [2Р-пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пентметил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-34-шамід, метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] амшо]-І\І2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N[2Р-гідрокси-3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл] [2Р-пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2(2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3S3,3-диметилбутанамід, метилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] амшо]-І\І2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-гідрокси-3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл] [2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3(2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]метилбутанамід, 3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-гідрокси-3-[[(1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфоніл] [2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл](2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-338-метилпентанамід, метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) [2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3,3(2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]диметилбутанамід, 38-метилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) [2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл] 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧпент-4-шамід, [2Р-пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) nponin]-3S2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) метилпентанамід, амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (22S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-Nметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3[2Р-пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2диметилбутанамід, метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (22S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-Nметил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилбутанамід, метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (22S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] аміно]-ІЧметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-38[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) суметилпентанамід, льфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) су2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-Nльфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) [2Р-пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2пропіл]-3,3-диметилбутанамід, метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) су2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] аміно]-ІЧльфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) [2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] пропіл]-3-метилбутанамід, (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) су2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] аміно]-ІЧльфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) [2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] пропіл]-33-метилпентанамід, (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (22S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-Nметилпропіл) амшоі-13-(фенілметил) пропіл]-3,3[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] диметилбутанамід, (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламшо) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (22S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-Nметил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] метилбутанамід, (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (22S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-Nметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3S[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] метилпентанамід, (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]38-метилпентанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (22S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧметилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3[2Р-пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) диметилбутанамід, амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-циклопропіламіно) ацетил] aMiHo]-N 31 55384 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] амшо]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3-метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-33-метилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-І\І[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл]-3,3диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо)ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) nponin]-3Sметилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл]3,3-диметилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) аміно]-13-(фенілметил) пропіл]-3метилбутанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл] 32 ЗБ-метилпентанамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[фенілсульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] аміно]-ІЧ[2Р-пдрокси-3-[[(4-метоксифеніл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] 3MIHO]-N[2Р-пдрокси-3-[[(бензотіазол-6-іл) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2,3-дипдробензофуран-5-іл) сульфоніл] (2-метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[(2-нафтил) сульфоніл] (2метилпропіл) амшо]-13-(фенілметил) пропіл] пент4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[(1,4-бензодюксан-6-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл] пент-4-шамід, 2S - [[(N-2-метоксіетиламшо) ацетил] aMiHo]-N[2Р-пдрокси-3-[[(1,3-бензодюксол-5-іл) сульфоніл] (2-метил пропіл) амшо]-13-(феніл метил) пропіл] пент-4-шамід У контексті даного опису поняття "алкіл" індивідуально або у комбінації означає алкільний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 5 атомів вуглецю, найбільш переважно від 1 до 3 атомів вуглецю Приклади таких радикалів включають метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, фтор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил, октил, тощо Поняття "пдроксіалкіл" індивідуально або у комбінації означає алкільний радикал, як визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений пдроксильной групою, але не більше ніж один атом водню на кожний атом вуглецю, переважно 1-4 атому водню заміщені гідроксильними групами, більш переважно 1-2 атому водню заміщені гідроксильними групами, і найбільш переважно один атом водню заміщений гідроксильною групою Поняття "алкеніл" індивідуально або у комбінації означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має один або більше ніж один подвійний зв'язків та містить переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, більша перевага, коли від 2 до 8 атомів вуглецю, найбільша перевага, коли від 2 до 5 атомів вуглецю Приклади ВІДПОВІДНИХ алкенільних радикалів включають етеніл, пропеніл, 2-метилпропеніл, 1,4-бутадіеніл, тощо Поняття "алкініл" індивідуально або у комбінації означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має один або більше потрійних зв'язків та містить переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, більш переважно від 2 до 5 атомів вуглецю Приклади алкінільних радикалів включають етиніл, пропініл (пропаргил), бутиніл, 33 55384 тощо Поняття "алкокси" індивідуально або в комбінації означає алкілефірний радикал, де поняття алкіл має значення, які визначені вище Приклади ВІДПОВІДНИХ алкілефірних радикалів включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, нбутокси, ізобутокси, фтор-бутокси, трет-бутокси, тощо Поняття "алкоксіалкіл" індивідуально або в комбінації означає алкільний радикал, як це визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений алкоксигрупою, але не більш одного атому водню на кожний атом вуглецю, переважно 1-4 атому водню заміщені алкоксигрупами, більш переважно 1-2 атоми водню заміщені алкоксигрупами, та найбільш переважно, коли один атом водню заміщений алкоксигрупою Поняття "циклоалкіл" індивідуально або у комбінації означає насичений або частково насичений моно -, би або трициклічний алкільний радикал, де кожний циклічний фрагмент переважно містить у КІЛЬЦІ ВІД З до 8 атомів вуглецю, краще, коли від 3 до 7 атомів вуглецю та найкраще, коли у КІЛЬЦІ ВІД 5 до 6 атомів вуглецю, і який необов'язково може бути сконденсованою з бензогрупою кільцеву систему, яка необов'язково заміщена згідно до того, як це визначено у даному описі відносно арилу Приклади таких циклоалкільних радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октапдронафтил, 2,3-дипдро1Н-інденіл, адамантил, тощо Припускають, що поняття "біциклічний" і "трициклічний" у контексті даного опису включають як конденсованні кільцеві системи, такі, як нафтил і (і-карболиніл, так і заміщені кільцеві системи, такі, як біфеніл, фенілпіридил, нафтилта дифенілпіперазиніл Поняття "циклоалкілалкіл" означає алкільний радикал, як це визначено вище, який заміщений циклоалкільним радикалом, як визначене вище Приклади таких циклоалкілалкільних радикалів включають циклопропіл метил, циклобутил метил, циклопентил метил, циклогексилметил, 1-циклопентилетил, 1циклогексилетил, 2-циклопентилетил, 2циклогексилетил, циклобутил пропіл, циклопентилпропіл, циклогексилбутил, тощо Поняття "бензо" індивідуально або у комбінації означає двовалентний радикал СєН4=, похідний від бензолу Поняття "арил" індивідуально або в комбінації означає фенільний або нафтильний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає алкіл, алкокси, галоген, гідрокси, аміно, нітро, ціано, галоідалкіл, карбокси, алкоксикарбоніл, циклоалкіл, гетероцикліл, алканоіламшо, амідо, амідино, алкоксикарбоніламіно, N-алкіламідино, алкіламшо, діалкіламіно, N-алкіламідо, N, N-діалкіламідо, аралкоксикарбоніламіно, алкілтю, алкілсульфиніл, алкілсульфоніл, тощо Прикладами арильних радикалів є феніл, пара-толіл, 4-метоксифеніл, 4 - (трет-бутокси) феніл, З-метил-4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, 4хлорфеніл, 3-нітрофеніл, 3-амінофеніл, 4-CF3феніл, 3-ацетамідофеніл, 4-ацетамідофеніл, 2метил-3-ацетамідофеніл, 2-метил-З-амшофеніл, 3метил-4-амшофеніл, 2-амшо-З-метилфеніл, 2,4диметил-3-амшофеніл, 4-пдроксифеніл, 3-метил4-пдроксифеніл, 1-нафтил, 2-нафтил, З-амшо-1нафтил, 2-метил-3-амшо-1-нафтил, 6-амшо-2нафтил, 4,6-диметокси-2-нафтил, піперазинілфе 34 ніл, тощо Поняття "аралкіл" і "аралкокси" індивідуально або у комбінації означає алкільний або алкоксильний радикал, як це визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений арильним радикалом, як вищевизначено, наприклад, бензил, бензилокси, 2-фенілетил, дибензилметил, гід роксифеніл метил, мети л фені л метил, дифенілметил, дифеніл метокси, 4-метоксифеніл метокси, тощо Поняття "аралкоксикарбоніл" індивідуально або у комбінації означає групу за формулою аралкіл -О-С(О)-, в якій поняття "аралкіл" має визначене вище значення Прикладами аралкоксикарбонільного радикалу є бензилоксикарбоніл і 4метоксифенілметоксикарбоніл Поняття "арилокси" означає групу за формулою арил-О-, в якій поняття "арил" має визначене вище значення Поняття "алканоїл" індивідуально або в комбінації означає ацильний радикал, похідний від алканкарбоновой кислоти, приклади якого включають ацетил, пропюніл, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, тощо Поняття "циклоалкілкарбоніл" означає ацильний радикал за формулою циклоалкіл -С(О)-, в якому поняття "циклоалкіл" має визначене вище значення, наприклад, циклопропілкарбоніл, циклогексил карбоніл, адамантил карбоніл, 1,2, 3,4тетрапдро-2-нафтоіл, 2-ацетамідо-1,2,3,4тетрапдро-2-нафтоіл, 1-пдрокси-1,2, 3,4тетрапдро-6-нафтоіл, тощо Поняття "аралканоїл" означає ацильний радикал, похідний від заміщеної арилом алканкарбонової кислоти, наприклад, фенілацетил, 3-фенілпропюніл (пдроцинамоїл), 4фенілбутирил (2-нафтил) ацетил, 4хлорпдроцинамоїл, 4-амінопдроцинамоіл, 4метоксипдроцинамоїл, тощо Поняття "ароїл" означає ацильний радикал, похідний від арилкарбонової кислоти, де "арил" має означені вище значення Приклади таких ароільних радикалів включають заміщений і незаміщений бензоїл або нафтоїл, такі, як бензоїл, 4-хлорбензоіл, 4карбоксибензоїл, 4-(бензилоксикарбоніл) бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоіл, 6-карбокси-2-нафтоіл, 6(бензилоксикарбоніл)-2-нафтоіл, З-бензилокси-2нафтоїл, З-пдрокси-2-нафтоіл, 3 - (бензилоксиформамідо)-2-нафтоіл, тощо Поняття "гетероцикліл" індивідуально або в комбінації означає насичений або частково ненасичений моно -, бі- або трициклічний гетероциклічний радикал, який містить в КІЛЬЦІ принаймні один атом азоту, кисню або сірки і який має переважно 3-8 членів у кожному КІЛЬЦІ, краще 3-7 і найкраще, коли є 5-6 членів у кожному КІЛЬЦІ Мається на увазі, що поняття "гетероцикліл" включає як члени кільця сульфони, сульфоксиди, N-оксиди третичного азоту та сконденсованні з карбоциклічним та бензольним ядром кільцеві системи У таких гетероциклічних радикалах один або більше атомів вуглецю необов'язково можуть бути заміщені галогеном, алкілом, алкокси-, гідрокси-, оксогрупою, арилом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, амідино-, N-алкіламідино-, алкоксикарбоніламшо-, алкілсульфоніламіногрупою, тощо, і/або вторинний атом азоту (тобто -NH) може бути заміщений пдроксигрупой, алкілом, аралкоксикарбонілом, алканоілом, гетероаралкілом, фенілом або фенілалкілом, і/або третинний атом азоту (тобто =N-) може бути заміщений оксидогрупою "Гетероциклоалкіл" означає алкільний 36 35 55384 радикал, як це визначено вище, в якому принаймні який має означені вище значення, де один або один атом водню заміщений гетероциклічним рабільше атомів водню заміщені галогеном Прикладикалом, як це визначено вище, наприклад, піроди таких галоідалкільних радикалів включають лідинілметил, тетрапдротіенілметил, піридилмехлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, тощо Поняття "гетероарил" індивідуально тил, трифторметил, 1,1,1-трифторетил, тощо Поабо у комбінації означає ароматичний гетероцикняття "група, що виходить" (L або W) звичайно лічний радикал, який визначено вище, що необоозначає групи, які легко заміщуються нуклеофільв'язково заміщений згідно до того, як це визначаною групою, такою, як амін, тіол або спиртова нуклось вище відносно визначення арилу і леофільна група Такі групи, що виходять добре гетероциклілу Прикладами таких гетероциклічних ВІДОМІ у даній області техніки Приклади таких і гетероарильних груп є піролідиніл, піперидиніл, груп, що відходять, включають, але не обмежені піперазиніл, морфолініл, тіаморфолініл, піролил, ними, N-пдроксисукцинімід, Nімідазоліл (наприклад, імідазол-4-іл, 1пдроксибензотріазол, галогеніди, трифталати, бензилоксикарбонілімідазол-4-іл, тощо), піразотозилати, тощо Групи, що відходять, при необхідлил, піридил (наприклад, 2-(1-піперидиніл) піридил ності указані в нинішньому описі і 2-(4-бензилпіперазин-І-іл-1-піридиніл, тощо), піСпособи отримання сполук за формулою І разиніл, пірімідиніл, фурил, тетрапдрофурил, тіеописані нижче Слід відзначити, що загальна меніл, тетрапдротіеніл та його сульфоксидні та сутодика стосується отримання сполук, які мають льфонові ПОХІДНІ, триазоліл, оксазоліл, тіазоліл, певну стереохімічну конфігурацію, наприклад, в індоліл (наприклад, 2-ІНДОЛІЛ, тощо), ХІНОЛИНІЛ яких абсолютна стереохімічна конфігурація відно(наприклад, 2-хинолшіл, 3-хинолініл, 1-оксидо-2сно гідроксильної групи позначена як (R), однак ХИНОЛІНІЛ, тощо), ІЗОХІНОЛИНІЛ (наприклад, 1ІЗОХІНОЛІНІЛ, 3-ІЗОХІНОЛІНІЛ, тощо), тетрапдрохшолі ніл (наприклад, 1,2,3,4-тетрапдро-2-хшоліл, тощо), 1,2, 3,4-тетрапдроізохінолшіл (наприклад, 1,2, 3,4тетрапдро-1-оксоізохінолшіл, тощо), хіноксалініл, Р-карболініл, 2-бензофуранкарбоніл, 1-, 2-, 4- або 5-бензімідазоліл, метилендюксифен-4-іл, метилендюксифен-5-іл, етилендюксифеніл, бензотіазоліл, бензопіраніл, бензофурил, 2,3дипдробензофурил, бензоксазоліл, тюфеніл, тощо Поняття "циклоалкілалкоксикарбоніл" означає ацильную групу, похідну від циклоалкілалкоксикарбонової кислоти за формулою циклоалкілалкіл-ОСООН, де циклоалкілалкіл має визначене вище значення Поняття "арилоксіалканоїл" означає ацильнии радикал за формулою арил-О-алканоїл, де арил і алканоїл мають визначені вище значення Поняття "гетероциклоалкоксикарбоніл" означає ацильную групу, похідну від гетероциклоалкіл- ОСООН, де гетероциклоалкіл має означені вище значення Поняття "гетероциклоалканоїл" означає ацильнии радикал, похідний від гетероциклоалкілкарбонової кислоти, де гетероцикл має вище означені значення Поняття "гетероциклоалкоксикарбоніл" означає ацильнии радикал, похідний від гетероциклоалкіл- О-СООН, де гетероцикл має означені вище значення Поняття "гетероарилоксикарбоніл" означає ацильнии радикал, похідний від карбонової кислоти таподаний формулою гетероарил- О-СООН, де гетероарил має значення, які визначені раніше Поняття "амінокарбоніл" індивідуально або у комбінації означає заміщену аміногрупою карбонільную (карбамоільную) групу, де аміногрупа може бути первинною, вторинною або третинною аміногрупою, яка містить замісники, вибрані з групи, яка включає, алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, тощо Поняття "аміноалканоїл" означає ацильную групу, похідну від алкілкарбонової кислоти, заміщеної аміногрупою, де аміногрупа може бути первинною, вторинною або третинною аміногрупою, яка містить замісники, вибрані з групи, що включає алкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, тощо Поняття "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод Поняття "галоідалкіл" означає алкільний радикал, така методика в основому може бути застосована і до сполук протилежної конфігурації, наприклад, у яких стереохімічна конфігурація відносно гідроксильної групи позначена як (S) Крім того, сполуки, які мають (R)-CTepeoxiMNHy конфігурацію, можуть використовуватися для отримання сполук з (S)стереохімічною конфігурацією Наприклад, сполука, яка має (Р)-конфігурацію, може бути перетворена добре відомими способами до сполуки з (S)конфігурацією Отримання сполук за формулою І Сполуки за даним винаходом,що подані вище формулою І, можуть бути отримані з використанням наступних загальних способів, схематично показаних на схемах І і II Схема І R-Nh; E"S \ N 04 R coupling O R ' I I R О R3 0 Т ОН ' ч couoliig а) видалення захисної групи, X означає СІ або Вг І? Г с. 37 55384 38 С\емй. її R І н а) видалення закисної гщші X означає Сі aooBr L означає гр>пу щовшходигь N захищене хлоркетонове похідне амінокислоти яке мак форм; чу де Р означає амінозахисну групу та R має означені вище значення, відновлюють до ВІДПОВІДНОГО спирту, використовуючи ВІДПОВІДНИЙ відновлювагодини ВІДПОВІДНІ амінозахисні групи добре ВІДОМІ у даній галузі техніки та включають карбобензоксигрупу, трет-бутоксикарбоніл, тощо Амінозахисною групою, якій надається перевага, є карбобензоксигрупа N-захищеним хлоркетоном, якому надається перевага, є Nбензилоксикарбоніл-Lфенілаланілхлорметилкетон Перевага надається випадку, коли відновлювачем є боропдрид натрію Реакцію відновлення проводять при температурі від 10°С до приблизно 25°С, переважно приблизно при 0°С, у придатній системі розчинників, такий, як, наприклад, тетрапдрофуран,, тощо N-захищені хлоркетони є комерційне доступними, наприклад, постачаються фірмою Bachern, Inc Torrance, California В альтернативному варіанті хлоркетони можуть бути отримані способом, описаним у S J Fittkau, J Prakt Chem , 315, 1037 (1973), з наступним отриманням N-захищених похідних з використанням способів, добре відомих у даній галузі техніки Галоідспірт може застосовуватися безпосередньо, як описано нижче, або краще, коли його піддають взаємодії переважно при кімнатній температурі з придатною основою та у ВІДПОВІДНІЙ системі розчинників з отриманням N-захищеного аміноепоксиду за формулою 2 о де Р і R мають значення, які визначені вище Придатні системи розчинників для отримання аміноепоксиду включають етанол, метанол, ізопропанол, тетрапдрофуран, діоксан, тощо, в тому числі їхні суміші Приидатними основами для отримання епоксиду з відновленого хлоркетону є гідроксид калію, гідроксид натрію, трет-бутоксид калію, ДБУ тощо Основою, якій надається перевага, є гідроксид калію В альтернативному варіанті захищений аміноепоксид може бути отриманий за способом, який описано в міжнародних заявках на ім'я данного заявника, що знаходяться у процесі одночасного розгляду, PCT/US93/04804 (WO 93/23388) і PCT/US94/12201 та у заявці на патент США, що знаходиться у патентного повіреного за номером №С-2860 (кожна з яких повністю включена до даного опису як посилання), в яких подані способи отримання хірального епоксиду, хірального ціангідрину, хірального аміну та інших хіральних проміжних продуктів, які використовують для отримання інгібіторів протеази ретровірусу, при цьому процес починають з DL-, D- або L-амінокислот, які піддають взаємодії з ВІДПОВІДНОЮ амінозахищеною групою v відповідному розчиннику, одержуючи амінозащищенний ефір амінокислоти Наприклад, для отримання шпбіторов за НИНІШНІМ винаходом може бути використана захищена L-амшокислота за наступною формулою ОР3 Р2 О де Р означає карбоксизахисну групу, наприклад, метил, етил, бензил, трет-бутил, 4метоксифенілметил, тощо, R2 має визначені вище значення, та Р1 і Р2 і/або Р' незалежно один від одного вибирають з амінозахисних груп, які включають, але не обмежені ними, аралкіл, заміщений аралкіл, циклоалкенілалкіл і заміщений циклоалкенілалкіл, аліл, заміщений аліл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл та силіл Приклади аралкілу включають, але не обмежені ними, бензил, орто-метилбензил, тритил та бензпдрил, який необов'язково може бути заміщений галогеном, С-і-Сз алкілом, алкокси-, гідрокси-, нітрогрупою, алкіленом, аміно-, алкіламшо-, ациламшогрупою та ацилом, або їх солями, такі, як солі фосфонію та амонію Приклади арильних груп включають феніл, нафталініл, інданіл, антраценіл, дуреніл, 9(9-фенілфлуореніл) і фенантреніл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, що містить Сб-Сю циклоалкіл Придатні ацильні групи включають карбобензоксигрупу, трет-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, бензоїл, заміщений бензоїл, 39 55384 бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил фталоїл, тощо Перевага надається, коли Р1 і Р незалежно один від одного вибирають з аралкілу та заміщеного аралкілу Краще, коли Р1 і Р2 кожний означає бензил Крім того, захисні групи Р1 і/або Р2 і/або Р' можуть утворювати гетероциклічне кільце з азотом, до якого вони приєднані, наприклад, 1,2-біс (метилен) бензол, фталімідил, сукцинімідил, малеімідил, тощо, та ці гетероциклічні групи додатково можуть включати арильні і циклоалкільні кільця, які приєднуються Крім того, гетероциклічні групи можуть бути моно-, ди- або тризаміщенними, наприклад, нітрофталімідил Поняття силіл відноситься до атому кремнію, необов'язково заміщеного однією або декількома алкільною, арильною або аралкільною групами ВІДПОВІДНІ СИЛІЛЬНІ захисні групи включають, але не обмежені ними, триметипсшші, тріетилсиліл, триїзопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, диметилфенілсиліл, 1,2-біс (диметилсиліл) бензол, 1,2-біс (диметилсиліл) етан і дифенілметилсиліл Шляхом силілування змінних функцій з отриманням моно - або бісдисиліламшу можна одержувати ПОХІДНІ аміноспирту, амінокислоти, ефірів амінокислоти та аміду амінокислоти У випадку амінокислот, ефірів амінокислот і амідов амінокислот відновлення карбонільної функції дозволяє отримати необхідний моно - або бісиліловий аміноспирт Силілування аміноспирту може призвести до отримання N, N, О-трисилільної похідної Вилучення силільної функції з функції силілового ефіру легко здійснюють обробкою, наприклад, таким реагентом, як гідроксид металу або фторид амонію, або на окремій стадії реакції або in situ у процесі отримання аміноальдепдного реагенту Придатними силілувальними агентами є, наприклад, триметилсилілхлорид, трет-бутилди метил сил ілхлорид, фенілдиметилсилілхлорид, дифенілметилсилиілхлорид або продукти їх сполучення з імідазолом або ДМФ Способи силілування амінов і вилучення силільних захисних груп добре ВІДОМІ фахівцям у даній галузі техніки Способи отримання цих амінових похідних з ВІДПОВІДНИХ амінокислот, амідів амінокислот або ефірів амінокислот добре ВІДОМІ фахівцям в області органічної хімії, яка включає ХІМІЮ амінокислот/ефірів амінокислот або аміноспиртів Після ЦЬОГО амінозахищенний ефір Lамінокислоти відновлюють до ВІДПОВІДНОГО спирту Наприклад, амінозахищенний ефір L-амшокислоти може бути відновлений гідридом диїзобутилалюМІНІЮ при -78°С в відповідному розчиннику, такому, як толуол Перевага надається випадку, коли відновлювачі включають алюмопдрид ЛІТІЮ, борогидрид ЛІТІЮ, боропдрид натрію, боран, три-третбутоксиалюмогидрид ЛІТІЮ, комплекс боранЛТФ Кращим відновлювачем є гідрид диїзобутилалюмінію (ДІБАЛ-Г) у толуолі Спирт, що утворився, після цього перетворюють, наприклад, окисленням за Сверном до ВІДПОВІДНОГО альдегіду за формулою 40 Н N О де Р1, Р2 і R2 мають зазначені вище значення Наприклад, розчин спирту в дихлорметані додають до охолодженого (від -75°С ДО -68°С) розчину оксалілхлориду в дихлорметані та ДМСО в дихлорметані та змішують протягом 35 хв ВІДПОВІДНІ окислювачі включають, наприклад, комплекс трюксид сірки-піридин і ДМСО, оксалілхлорид і ДМСО, ацетилхлорид або ангідрид і ДМСО, трифторацетил хлорид або ангідрид і ДМСО, метансульфонілхлорид і ДМСО або тетрапдротіафен-8-оксид, толуолсульфонілбромід і ДМСО, трифторметансульфоніловий ангідрид (трифлиновий ангідрид) і ДМСО, пентахлорид фосфору і ДМСО, диметилфосфорилхлорид і ДМСО і ізобутилхлорформіат і ДМСО Умови окислення описані у Reetz та ш , [Angew Chem , 99, crop 1186, (1987), Angew Chem , Int Ed Engl , 26, crop 1141, (1987)], в яких застосовували оксалілхлорид і ДМСО при -78°С Спосіб окиснення, який описаний у даному винаході та якому надається перевага, заснований на використанні комплексу триоксид сірки-піридин, триетиламшу та ДМСО при кімнатній температурі Ця система дозволяє отримати дуже високий вихід необхідного хірального захищеного аміноальдепду, який не потребує очищення для подальшого застосування, тобто не вимагає очищення великої КІЛЬКОСТІ проміжних продуктів за допомогою хроматографії, що робить небезпечнішими крупномасштабні процеси Проведення реакції при кімнатній температурі також усуває необхідність використання низкотемпературного реактора, що робить процес придатнішим для промислового виробництва Реакцію можна проводити в атмосфері інертного газу, такого, як азот або аргон, або нормального або сухого повітря при атмосферному тиску або в закритій реакційній судині при надлишковому тиску Перевага надається атмосфері азоту Альтернативні ЗМІННІ основи включають, наприклад, трибутиламш, триїзопропіламш, Nметилпіперидин, N-метилморфолш, азабіциклононан, диїзопропілетиламш, 2,2,6,6тетраметилпіперидин, г\І,г\І-диметиламінопіридин або суміші цих основ Перевага надається основі такій як триетиламш Альтернативами чистому ДМСО як розчинникові є суміші ДМСО з непротонними або галогенованими розчинниками, такими, як тетрапдрофуран, етилацетат, толуол, ксилол, дихлорметан, етилендихлорид, тощо Біполярні апротонні сорозчинники включають ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, ацетамід, тетраметилсечевину та и циклічний аналог, Nмети л пірол і дон, сульфолан, тощо Замість N,Nдибензилфенілаланшолу як попередника альдегідів для отримання ВІДПОВІДНИХ N-монозаміщеного [або Р1, або Р2 означає Н] або N.N-дизаміщеного альдегіду можуть застосовуватися визначені вище 41 55384 ПОХІДНІ фенілаланінолу Крім того, для отримання альдегідів може бути здійснене гідридне відновлення аміду або ефірного похідного ВІДПОВІДНОГО захищеного за атомом азоту за допомогою бензильної (або іншої відповідної) захисної групи фенілаланину, заміщеного фенілаланіну або циклоалкільного аналогу похідного фенілаланіну Гідридний перенос є додатковим способом синтезу альдегідів в умовах, при яких виключені конденсації альдегіду, для порівняння окиснення за Оппенауером У цьому процесі альдегіди також можуть бути отримані способами відновлення захищеного фенілаланину та аналогів фенілаланіну або їх амідних або ефірних похідних, наприклад, за допомогою амальгами натрію з НС1 в етанолі або литію, натрію, калію або кальцію в аміаку Температура реакції може бути від приблизно -20°С до приблизно 45°С і перевага надається,коли від приблизно 5°С до приблизно 25°С Два додаткових засоби отримання захищеного в азоті альдегіду включають окиснення ВІДПОВІДНОГО спирту хлорним вапном у присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ ВІЛЬНОГО радикалу 2,2,6,6-тетраметил-І-піридилокси У другому засобі окиснення спирту до альдегіду здійснюють за допомогою каталітичної КІЛЬКОСТІ перутената тетрапропіламонію при наявності Нметилморфолін-М-оксиду В альтернативному варіанті хлорангідрид не похідне захищеного фенілаланіну або похідного фенілаланіну, як це описано вище, може бути відновлене за допомогою водню та каталізатору, такого, як Pd на карбонаті або сульфаті барію, з або без додавання пом'якшуючого каталізатор агенту, такого, як сірка або тіол (відновлення за Роземундом) Отриманий у результаті окиснення за Сверном альдегід після цього піддають взаємодії з таким реагентом, як галоідметиллітий, який одержують in situ при взаємодії алкіллітієвої або ариллітієвої сполуки з дигалоідметаном, який подано формулою Х1СЬІ2Х2, де X і X2 незалежно один від одного означають І, Вг або СІ Наприклад, розчин альдегіду та хлорйодметану в ТГФ охолоджують до 78°С та додають розчин н-бутиллітію в гексані Продукт, що утворився, представляє собою суміш діастереомерів ВІДПОВІДНИХ амінозахищених епоксидів за формулами R» R2 and pi > / "/.'// Діастереомери можуть бути поділлені, наприклад, хроматографією або ж в альтернативному варіанті діастереомерні продукти можуть бути поділлені після взаємодії на наступних стадіях Замість L-амінокислоти може бути використана Dамінокислота для отримання сполуки з (S)стереохімічною конфігурацією відносно атому вуглецю, пов'язаного з радикалом R Додавання хлорметиллітію або бромметиллітію до хирального аміноальдепду є високо селективним у відношенні до діастереомерів ХлормеТИЛЛІТІЙ або бромметиллітій, яким надається 42 перевага, одержують in situ при взаємодії дигалоідметану та н-бутиллітію Придатні метиленуючі галоідметани включають хлорйодметан, бромхлорметан, дибромметан, дийодметан, бромфторметан, тощо Складний ефір сульфокислоти і продукту приєднання, наприклад, хлористого броміду до формальдегіду, також є метиленуючим агентом Тетрапдрофурану надається перевага як розчинникові, однак можуть використовуватися ІНШІ розчинники, такі, як толуол, диметоксіетан, етилендихлорид, метиленхлорид, як у вигляді чистих розчинників, так і у вигляді їх сумішей Біполярні апротонні розчинники, такі, як ацетонітрил, ДМФ, N-метилпіролидон, придатні як розчинники або як компоненти суміші розчинників Реакцію можна проводити в атмосфері інертного газу, такого, як азот або аргон Н-бутиллітій може бути замінений на ІНШІ металорганічні реагенти, такі, як метиллітій, трет-бутиллітій, фтор-бутиллітій, феніллітій, фенілнатрій, тощо Реакцію можна проводити при температурах від приблизно -80°С до 0°С, краще, коли від приблизно -80°С до -20°С Переважніші температури реакції складають від -40°С до -15°С Реагенти можуть бути додані окремо, але при певних умовах краще спільнедодавання Перевага віддається тиску при проведенні реакції атмосферному, однак при певних умовах, таких, як підвищена вологість навколишнього середовища, доцільним буде підвищений тиск Альтернативні способи перетворення до епоксидів за даним винаходом включають заміну на ІНШІ види попередників метиленирования, що несуть заряд, з наступною їх обробкою основою з отриманням аналогічного аніону Приклади цих сполук включають тозилат або трифталат триметилсульфоксонію, галогенід тетраметиламонію, галогенід метилдифенілсульфоксонію, де галогенід є хлоридом, бромідом або йодидом Перетворення альдегідів за даним винаходом до їх епоксидного похідного можна також здійснювати в декілька стадій Наприклад, додавання аніону тюанізолу, отриманого, наприклад, з бутилабо ариллітієвого реагенту, до захищеного аміноальдепду та окиснення отриманого захищеного аміносульфідного спирту добре відомими окиснювачами, такими, як пероксидом водню, третбутилппохлорит, хлорне вапно або перйодат натрію, призводить до отримання сульфоксиду Алкілуванння сульфоксиду, наприклад, метил йодидом або бромідом, метилтозилатом, метил мезилатом, метилтрифлатом, етилбромідом, ізопропілбромідом, бензилхлоридом, тощо, здійснюють, наприклад, у присутності органічної або неорганічної основи В альтернативному варіанті захищений аміносульфіднии спирт може бути алкілований, наприклад, за допомогою визначених вище алкілуючих агентів з отриманням солей сульфонію, які після цього перетворюють до необхідних епоксидів за допомогою трет-амшу або неорганічних основ З використанням умов, яким надається особлива перевага, необхідні епоксиди утворюються вибірково у відношенні до діастереомерів у співвідношенні принаймні приблизно 85 15 (співвідношення S R) Продукт може бути очищений хроматографією з отриманням діастереомерно та 43 55384 енантюмерно чистого продуїсгу, але звичайно він може бути використаний безпосередньо без очищення для отримання інгібіторов протеаз ретровірусів Описаний вище спосіб застосовують як для сумішей оптичних ізомеров, так і для розподіллених сполук Якщо вимагається конкретний оптичний ізомер, то він може бути виділений шляхом вибору вхідних продуктів, наприклад, Lфенілаланшу, D-фенілаланшу, L-фенілаланінолу, D-фенілаланінолу, D-гексапдрофенілаланінолу, тощо, або ж розподіл можна здійснювати на проміжних або кінцевій стадіях Для утворення солей, складних ефірів або амідів сполук заданим винаходом можуть бути використані хіральні ДОПОМІЖНІ речовини, такі, як один або два еквіваленти камфорсульфокислоти, лимонної кислоти, камфорної кислоти, 2-метоксифенілоцтовоі кислоти, тощо Ці сполуки або ПОХІДНІ можуть бути кристалізовані або виділені хроматографічне з використанням або хіральної, або нехіральної колонки, як це відомо фахівцям у даній області техніки Після ЦЬОГО аміноепоксиди піддають взаємодії у ВІДПОВІДНІЙ системі розчинників з рівною КІЛЬКІСТЮ або краще з надлишком ВІДПОВІДНОГО за амін формулою R NH2, де R3 означає водень або має визначені вище значення Реакцію можна проводити в широкому діапазоні температур, наприклад, від приблизно 10°С до приблизно 100°С, але перевага надається, хоча це не є необхідним, коли проводять її при температурі, при якій починається кипіння зі зворотним холодильником розчинника Придатні системи розчинників включають протонні, апротонні і біполярні органічні розчинники, наприклад, в яких розчинником є спирт, такий, як метанол, етанол, ізопропанол, тощо, прості ефіри, такі, як тетрапдрофуран, діоксан, тощо, а також толуол, N, N-диметилформамід, диметилсульфоксид і їхні суміші Перевага надається розчиннику, який є ізопропанол Отриманий продукт є похідним 3-(ІЧ-захищений амш)-3 - (R2)-1 - (КНК3)-пропан-2олу (у даному описі названий аміноспиртом), який може бути поданим формулами .N R3 OH 1 2 2 NH OH 3 R3 де P, P , P , R 1 R мають значення, що визначені вище В альтернативному варіанті замість аміноепоксиду може бути використаний галоідспирт Після ЦЬОГО згаданий вище спирт піддають взаємодії у відповідному розчиннику з сульфонілхлоридом R4SO2CI, сульфонілбромідом R4SO2Br або з ВІДПОВІДНИМ сульфоніланпдридом, краще, коли в присутності акцептору кислоти ВІДПОВІДНІ розчинники, в яких може бути здійснена реакція, включають метиленхлорид, тетрапдрофуран, тощо Придатні для цієї мети акцептори кислоти включають триетиламін, піридин, тощо Сульфонамідне похідне, що утворилося, в залежності від епоксиду, що використовується, може бути подано наступними формулами 44 О. V ОН 1 R 3 .0 \ ОН Щ 2 де Р, Р , Р , R2, R31 R4 мають значення, що визначені вище Ці проміжні продукти придатні для отримання сполук-шпбіторов за даним винаходом Сул ьфоніл галогенід и за формулою R4SO2X можуть бути отримані взаємодією ВІДПОВІДНОГО арилу, гетероарилу та сконденсованого з бензогрупой гетероциклічного реагенту Гриньяра або ЛІТІЄВОГО реагенту з сульфурилхлоридом або дюксидом сірки з наступним окисненням галогеном, краще хлором Арил, гетероарил і сконденсований з бензогрупою гетероциклічний реагент Гриньяра або ЛІТІЄВИЙ реагент можуть бути отримані з ВІДПОВІДНИХ їм галогенідів (таких, як хлор - або бромвмісткі сполуки), які є комерційно доступними або легко можуть бути отримані з комерційно доступних вхідних продуктів з використанням способів, які ВІДОМІ в даній галузі техніки Крім того, тіоли можуть бути окиснені до сульфонілхлоридів з використанням хлору в присутності води в ретельно контрольованих умовах Крім того, сульфонові кислоти, такі, як арилсульфонові кислоти, можуть бути перетворені до сульфонілгалогенідів з використанням реагентів, таких, як РСІ5і SOCI2, CIC(O)C(O)CI, тощо, а також в ангідриди з використанням депдративних реагентів Сульфонові кислоти можуть у свою чергу бути отримані способами, що добре ВІДОМІ В даній області техніки Деякі сульфонові кислоти є комерційно доступними Замість сульфонілгалогенідів для отримання сполук, в яких фрагмент-БОг- замінений фрагментом -SO- або -S- ВІДПОВІДНО, можуть використовуватися сул ьфініл галогенід и (R4SOX) або сульфенілгалогеніди (R4SX) Арилсульфонові кислоти, сконденсованні з бензогрупою гетероциклічні сульфонові кислоти або гетероарилсульфонові кислоти можуть бути отримані сульфуванням ароматичного кільця засобами, що добре ВІДОМІ у даній галузі техніки, такими, як взаємодія з сірчаною кислотою, 8Оз, комплексами на основі 8Оз, такими, як ДМФ (S0 3 ), піридин (S0 3 ), N, Nдиметилацетамід (SO3), тощо Переважно арилсул ьфоніл галоген ід и одержують з ароматичнох сполук взаємодією з ДМФ (SO3) і SOCb або СІС(О)С(О)СІ Реакції можна здійснювати стадіями або в одній судині Арилсульфонові кислоти, сконденсовані з бензогрупою гетероциклосульфонові кислоти, гетероарилсульфонові кислоти, арил меркаптани, сконденсовані з бензогрупою гетероциклічні меркаптани, гетероарилмеркаптани, арилгалогеніди, сконденсовані з бензогрупою гетероциклічні галогеніди, гетероарилгалогеніди, тощо є комерційно доступними або легко можуть бути отримані з комерційно доступних вхідних продуктів з використанням стандартних способів, добре відомих у даній області техніки Наприклад, ряд сульфонових кислот (R4SO3H), які подані формулами 55384 45 HO3S HO3S and де А, В, Z, R , R 1 R мають значення, що визначені вище, одержували з 1,2-бензодитюлу, 2меркаптофенолу, 1,2-бензодюлу, 2амінобензотіазолу, бензотіазолу, 2амінобензімідазолу, бензімідазолу, тощо, які є комерційне доступними, див Патент США 4595407 на ім'я Carter, патент США 4634465 на ім'я Ehrenfreund та ін , Yoder та ш , J Heterocycl Chem 4 166-167 (1967), Cole та ш , Aust J Chem 33 675680 (1980), Cabiddu та ш Synthesis 797-798 (1976), Ncube та ін , Tet Letters 2345-2348, (1978), Ncube та IH , Tet Letters 255-256 (1977), Ansmk і Cerfontam, Rec Trav Chim Pays-Bas108 395-403(1989), і Kajihara і Tsuchiya, EP 638564 Al (кожний документ повністю включений до опису як посилання) Наприклад, 1,2-бензодитюл, 2-меркаптофенол або 1,2-бензодюл можуть бути піддані взаємодії з R6R7C (L)' 2, де L' має визначені вище значення та означає переважно Вг або І, у присутності основи, такої, як гідроксид, або з R6R7C=O у присутності кислоти, такої, як толуолсульфонова кислота, або з PzOs, з отриманням заміщеного сконденсованого з бензогрупою гетероцикла за формулою 46 ПОХІДНІ солі аміну Після нейтралізації солі аміну піддають сполученню з DL-, D- або L-амшокислотою, що відпові1 1 дає формулі PNHCH(R )COOH, де Р і R мають визначені вище значення, з наступним вилученням захисних груп аміну, як це описано вище, та сполученню зі сполукою за формулою 1П 11 де R і R мають визначені вище значення, W означає групу, що відходить, таку, як мезилат, бром або хлор, та L означає групу, що відходить, таку, як галогенід, ангідрид, активний складний ефір, тощо Наприклад, коли R10 і R11 обидва означають атом водню, то можна використовувати бромацетил галогенід, хлорацетил галогенід або ВІДПОВІДНИЙ ангідрид На кінець взаємодією означеного вище проміжного продукту з аміном за формулою R 2R13NH можна отримати антивірусні сполуки за даним винаходом, які подаються формулою R' В який після цього може бути сульфонованим до вказаної вище сульфонової кислоти Наприклад, CF2Br2 або СОгВгг може бути підданий взаємодії з 1,2-бензодитюлом, 2-меркаптофенолом або 1,2бензодюлом у присутності основи з отриманням ВІДПОВІДНИХ сполук в or ОН RJ 13 fleR , R , R , R , R , R , R і R мають означені вище значення Аміни за формулою R12R13NH є комерційне доступними, наприклад, диметиламін, ізобутиламш, ізопропіламш, бензиламш, тощо, або можуть бути легко отримані з комерційне доступних вхідних продуктів з використанням стандартних способів, добре відомих у даній галузі техніки В альтернативному варіанті після нейтралізації солі аміну за формулою 1 2 3 в де А і В означають С або S і D означають атом дейтерію Коли А і/або В означає S, сірка може бути також окислена з використанням способів, описаних нижче стосовно сульфонових або сульфоксидних похідних Після отримання сульфонамідного похідного амінозахисну групу Р або амінозащитні групи Р1 і Р2 видаляють в умовах, які не впливають на частину молекули, що залишилася Ці способи добре ВІДОМІ у даній області техніки та включають кислотний гідроліз, пдрогеноліз, тощо У способі, якому надається перевага, використовується вилучення захисної групи, наприклад, вилучення карбобензоксигрупи, пдрогенолізом у присутності паладію на вугіллі у ВІДПОВІДНІЙ системі розчинників, такий, як спирт, оцтова кислота, тощо або їх суміші Коли захисна група є трет-бутоксикарбонільною групою, то вона може бути усунена з використанням неорганічної або органічної кислоти, наприклад, НСІ або трифтороцтової кислоти, у ВІДПОВІДНІЙ системі розчинників, наприклад, у діоксані або метиленхлориді Отриманий продукт представляє собою 4 10 V 11 12 0 ОН піддають сполученню з DL -, D - або Lамінокислотою, що відповідає формулі PNHCH(R1)COOH, де Р і R1 мають визначені вище значення, з наступним вилученням захисних груп аміну, як описане вище, і після цього сполученням аміну з усуненими захисними групами з амінокислотою за формулою 1П 11 1? або з и певним стереоізмером, де R , R , R і R мають значення, які визначені вище, такі, як N-метилаланш, N, N-диметилаланш, N, N, 2,2тетраметилгліцин, N-бензилсерин, тощо, з отри13 47 55384 48 манням антивірусних сполук за даним винаходом даній області техніки може вибрати відповідну Амінокислоти Є комерційне доступними або легко комбінації Р', Р, Р1 і Р2, Наприклад, придатними можуть бути отримані з захищеної карбонової кискомбінаціями є такі, де Р означає Cbz і Р' означає 1 лоти з групою W, що відходить, (як визначене виВос, Р' означає Cbz і Р означає Вос, Р означає 11 3 2 1 2 ще) за формулою W-(R )(R )C-CO2P взаємодією Cbz, Р означає бензил і Р' означає Вос, і Р і Р 2 I3 1 з аміном за ф р у формулою R R NH як це показано на обидва означає бензил і Р означає Вос Отрима,я но сполуку за формулою -і -і іо -jo де Р , R схемі III, де Р , R , R , R і R мають визначені 2 2 R R вище значення Схема III .?• RioR:: ? 3 R' OP 3 N K + ОН R ОК or x R12 0 R* О може бути використана на інших стадіях синВ альтернативному варіанті після нейтрализатезу з отриманням сполуки за формулою цм солі аміну за формулою R О Н R піддають сполученню з DL -, D - або Lамінокислотою за формулою де R1, R10, R11, R12 і R13 мають значення, що визначені вище, яка може бути отримана способом, аналогічним до описаного вище способу сполучення, з DL-, D- або L- з амінокислоти за формулою NH2CH(R1)COOP , де Р3 і R1 мають означені вище значення DL-, D- або L-амшокислота за формулою PNHCH(R1)COOH або NH2CH(R1)COOP3, де Р, Р3 і R1 мають означені вище значення, є комерційно доступними (фірма Sigma Chemical Co) або легко можуть бути отримані стандартними способами, добре відомими у даній галузі техніки з легко доступних вхідних продуктів Переважно Р означає бензилоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл та Р3 означає бензил або трет-бутил Для сполучення амінокислот і амінів можуть бути використані стандартні способи сполучення Групу карбонової кислоти піддають взаємодії з утворенням ангідриду, змішаного ангідриду, галоіданпдриду, такого, як хлорид або бромід, або активного складного ефіру, такого, як складні ефіри Nпдроксисукцинімід, ГОБТ, тощо, з використанням добре відомих способів та умов ВІДПОВІДНІ системи розчинників включають тетрапдрофуран, етиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, метиленхлорид, N.N-диметилформамід, тощо, утому числі їх суміші В альтернативному варіанті захищений аміноспирт з епоксиду з розшкнутим кільцем може бути після цього захищений на новою введеною аміногрупою захисною групою Р', що не видаляється при вилученні амінозахитних груп Р або Р1 і Р2, тобто Р1 є вибірко видаляемой групою Фахівець в де Р, R1, R2, R3, R10, R R12 і R13 мають означені вище значення Інша частина описаного вище синтезу може бути виконана при необхідності або шляхом додавання необхідних залишків або груп окремо, або до молекули, що заздалегідь сформувалася, на одній стадії включають більш ніж по одному залишку або групі Перший ПІДХІДпредставляє собою спосіб послідовного синтезу, а останній є способом конвергентного синтезу На цій стадії також можливі трансформації синтезу Захисну групу Р після цього вибірково видаляють і отриманий амін піддають взаємодії з сульфонілхлоридом R4SO2CI, сульфонілбромідом R4SCO2Br або з ВІДПОВІДНИМ сульфоніланпдридом, краще, коли у присутності акцептору кислоти, з отриманням сполук за даним винаходу де R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 і R13 мають означені вище значення Це вибіркове вилучення захисної групи та перетворення до сульфонаміду можна здійснювати або в КІНЦІ синтезу, або при необхідності на будь-якій ВІДПОВІДНІЙ проміжній стадії Описані вище ХІМІЧНІ реакції в цілому наведені у формі, що відповідає їх найбільш широкому застосуванню для отримання сполук за даним винаходом Може виявитися, що реакції не можуть бути застосовані в тому вигляді, як вони описані, до кожної з сполук, включених в обсяг даного винаходу Сполуки, для яких це має місце, легко можуть бути визначені фахівцями у даній області техніки В усіх таких випадках реакції можуть бути успішно здійснені за допомогою загальноприйнятих, відомих фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, ВІДПОВІДНИМ захистом взаємодіючих груп, заміною на альтернативні звичайних реагентів, звичайною зміни умов реакції, тощо, або для отримання ВІДПОВІДНИХ сполук за даним винаход можуть викори 49 55384 стовуватися ІНШІ реакції, які наведені у даному описі, або ІНШІ традиційні реакції В усіх способах одержувані всі ВХІДНІ продукти є відомими або можуть бути легко отримані з відомих вхідних продуктів Припускаєть, що фахівець у даній області техніки може без подальших досліджень, використовуючи попередній опис, застосувати даний винахід у його найбільшому повному обсязі Тому наведені нижче конкретні варіанти здійснення, яким надається перевага, повинні розглядатися винятково як ілюстративні та й що не обмежують будь-яким чином обсяг винаходу, що залишився Всі реагенти використовували у тому вигляді, як вони були отримані, без очищення Всі протонні і вуглецеві ЯМР-спектри одержували з використанням спектрометра ядерного магнітного резонансу типу або Vanan VXR-300, або VXR-400 Наступні приклади ілюструють отримання сполук-шпбіторів за даним винаходом і проміжних продуктів, придатних для отримання сполукшпбіторів за даним винаходом Приклад 1 Отримання 2S - [біс (фенілметил) аміно] бензопропанолу Спосіб 1 Отримання 2S - [біс (фенілметил) аміно] бензопропанолу шляхом відновлення феніл метилового ефіру N, N-біс (феніл метил)-Ьфенілаланшу за допомогою ДІБАЛ Стадія 1 Розчин, що містить L-фенілаланш (50,0г, 0,302 моля), гідроксид натрію (24,2г, 0,605 моля) і карбонат калію (83,6г, 0,605 моля) у воді (500мл), нагрівали до 97°С Після цього поступово додавали (час додавання 25хв) бензилбромід (108,5мл, 0,605 моля) Суміш змішували при 97°С протягом ЗОхв в атмосфері азоту Розчин охолоджували до кімнатної температури та екстрагували толуолом (2х250мл) Об'єднані органічні шари промивали водою та соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи мастило Ідентичність продукту підтверджували снаступним чином Аналітична ТСХ (суміш 10% етил ацетат/гексану, силікагель) показала, що основний компонент зі значенням RfO,32 є необхідним трибензилированною сполукою, а саме, феніл метиловим ефіром N,Nбіс(фенілметил)-І_-фенілаланшу Ця сполука може бути очищена за допомогою хроматографії на колонках (силікагель, суміш 15% етилацетата/гексан) Звичайно продукт є достатньо чистим для його використання безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення 1Н-ЯМР спекто відповідав такому, відомому по опублікованим даним з літератури 1Н-ЯМР (CDCI3) 5, 3,00 і 3,14 (АВХ-система, 2Н, JAB=14,1 ГЦ, J A X=7,3I~4 І JBX=5,9 50 Гц), 3,54 і 3,92 (АВ-система, 4Н, иАВ=13,9Гц), 3,71 (t, 1Н, и=7,6Гц), 5,11 і 5,23 (АВ-система, 2Н, JAB=12, 3ГЦ), I 7 , 1 8 (m, 20H) MC-EI m/z 434 (М-1) Стадія 2 Фенілметиловий ефір бензилірованого фенілаланіну (0,302 моля), отриманий за допомогою попередньої реакції, розчиняли у толуолі (750мл) та охолоджували до -55°С Додавали 1,5М розчин ДІБАЛ у толуолі (443,9мл, 0,666 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру між -55 і -50°С (час додавання 1ч) Суміш змішували протягом 20хв в атмосфері азоту і після цього реакцію припиняли при -55°С шляхом повільного додавання метанолу (37мл) Після цього холодний розчин зливали на холодний (5°С) 1,5н розчин НСІ (1,8л) Осівший твердий продукт (приблизно 138г) відфільтровували та промивали толуолом Твердий продукт суспендували в суміші толуолу (400мл) і води (ЮОмл) Суміш охолоджували до 5°С і піддавали обробці 2,5н NaOH (186мл) і після цього змішували прикімнатній температурі до розчинення твердого продукту Толуоловий шар відокремлювали від водної фази та промивали водою і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до об'єму 75мл (89г) До залишку додавали етилацетат (25мл) і гексан (25мл), після чого починав кристалізуватися необхідний спиртовий продукт Через ЗОхв для підсилення подальшої кристалізації додавали ще 50мл гексану Твердий продукт відфільтровували та промивали 50мл гексану, одержуючи 34,9г продукту в першому виході Другий вихід продукту (5,6г) виділяли повторною фильтрацією маточного розчину Обидва виходу об'єднували і перекристалізовували з етилацетату (20мл) і гексану (ЗОмл), одержуючи 40г pS-2 - [бус (фенілметил) аміно] бензопропанолу, 40%-ний вихід з L-фенілаланшу Додаткові 7г (7%) продукту можуть бути отримані в результаті перекристалузацм маточного розчину, що концентрувався ТСХ продукту з Rf=0,23 (суміш 1 10% етилацетату/гексан, силікагель), НЯМР(СОСІз) 5 2,44 ( т , 1Н), 3,09 ( т , 2Н), 3,33 ( т , 1Н), 3,48 і 3,92 (АВ-система, 4Н, JAB=13,3Гц), 3,52 (т, 1Н) і 7,23 ( т , 15Н), [a] D 2 5 +42,4 (с 1,45, СН2СІ2), ДСК 77,67 °С Аналіз розраховано для C23H25ON С 83,34, Н 7,60, N 4,23, виявлено С 83,43, Н 7,59, N 4,22, ЖХВР на хіральній стаціонарній фазі колонка Cyclobond I SP (250x4,6мм внутрішній діаметр (В Д)), рухома фаза метанолл'ріетиламонійацетатний буфер з рН4,2 (58 42, за об'єму), швидкість потоку 0,5мл/хв, визначене детектором при 230нм і температурі 0°С Час утримання 11,25хв, час утримання необхідного енантюмеру продукту 12,5хв Спосіб 2 Отримання pS-2-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанолу N.N-дибензилюванням Lфенілаланшолу L-фенілаланшол (176,6г, 1,168 моля) додавали до розчину карбоната калію (484,6г, 3,506 моля), що змішується, в 710 мл води Суміш нагрівали до 65°С в атмосфері азоту Додавали розчин бензилброміду (400г, 2,339 моля) в ЗА етанолі (305мл) з такою швидкістю щоб підтримувати температуру між 60 і 68°С Двофазний розчин змішували при 65°С протягом 55хв і після цього давали охолодитися до 10°С при інтенсивному змішуванні Маслянистий продукт твер 51 55384 дів у вигляді невеликих гранул Продукт розбавляли 2,0л води з-під крану і змішували протягом 5хв до розчинення неорганічних неосновних продуктів Продукт видаляли фільтрацією при зниженому тиску і промивали водою до отримання значення рН7, Отриманий неочищений продукт сушили на повітрі протягом ночі, одержуючи напівсухий твердий продукт (407г), який перекристалізовували з 1,1л етилацетату/гептану (1 10, за об'ємом) Продукт видаляли фільтрацією (при -8°С), промивали 1,6л холодної суміші (-10°С) етил ацетат/гептан (1 10, за об'ємом) і сушили на повітрі, одержуючи 339г (вихід 88%) pS-2-[6ic (фенілметил) аміно] бензолпропанолу, tm=71,5-73,0°C При необхідності додаткову КІЛЬКІСТЬ продукту можна отримати з маточного розчину Інші аналітичні характеристики ідентичні таким же сполукам, які отримані по засобу 1 Приклад 2 Н Отримання 2S-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанальдепду Спосіб 1 2S-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанол (200г, 0,604 моля) розчиняли у триетиламші (ЗООмл, 2,15 моля) Суміш охолоджували до 12°С і додавали розчин комплексу триоксид сірки/піридин (380г, 2,39 моля) у ДМСО (1,6л) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру від 8 до 17°С (час додавання 1,0ч) Розчин змішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 1,5 години, і до цього часу за даними ТСХ-аналізу (33% етилацетат/гексан, силікагель) реакція була завершена Реакційну суміш охолоджували крижаною водою і реакцію припиняли додаванням 1,6л холодної води (10-15°С) протягом 45 хв Розчин, що утворився екстрагували етилацетатом (2,0л), промивали 5%-ной лимонною кислотою (2,0л) і соляним розчином (2,2л), сушили над MgSU4 (280г) і фільтрували Розчинник видаляли за допомогою роторного випарювача при 35-40°С і після цього сушили під вакуумом, одержуючи 198,8г 2S-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропан-альдепду у вигляді мастила світложовтого кольору (99,9%) Отриманий неочищений продукт був достатньо чистим для його використання безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення Аналітичні характеристики сполуки відповідали таким, які ВІДОМІ ПО опублікованим даним з літератури, [а]р25 -92,9° (с 1 1,87, СН2СІ2), Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 2,94 і 3,15 (АВХ-система, 2Н, иАВ=13,9Гц, JAx=7,3l~4 і JBx=6,2l~4), 3,56 (t, 1Н, J=7,1I~4), 3,69 і 3,82 (АВсистема, 4Н, иАВ=13,7Гц), 7,25 (m, 15H) і 9,72 (s, 1Н), МСВР розраховано для (М+1) C23H24NO 330,450, виявлено 330,1836, Аналіз розраховано 52 для C23H23ON С 83,86, Н 7,04, N 4,25, виявлено С 83,64, Н 7,42, N 4,19, ЖХВР на хиральній стаціонарній фазі (S,S) колонка Pirkle-Whelk-0 I (250x4,6мм внутрішній діаметр (ВД)), рухома фаза гексан/ізопропанол (99,5 0,5, про/об), швидкість потоку 1,5мл/хв, визначення УФ-детектором при 210нм Час утримання необхідного S-ізомера 8,75хв, час утримання R-енантиомеру 10,62хв Спосіб 2 Розчин оксалілхлориду (8,4мл, 0,096 моля) в дихлорметане (240мл) охолоджували до -74°С Після ЦЬОГО ПОВОЛІ додавали розчин ДМСО (12,0мл, 0,155 моля) в дихлорметане (50мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні -74°С (час додання -1,25ч) Суміш змішували протягом 5хвл, після цього додавали розчин pS-2[біс (фенілметил) аміно] бензопропанола (0,074 моля) в ЮОмл дихлорметану (час додання -20хвл, температура від -75°С до -68°С) Розчин змішували при -78°С протягом 35хв в атмосфері азоту Після ЦЬОГО протягом 10 хв (температура від -78°С до -68°С) додавали триетиламш (41,2мл, 0,295 моля), після чого осаджувалася амонієва сіль Холодний розчин змішували протягом ЗОхв і після цього додавали воду (225мл) Дихлорметановий шар ВІДДІЛЯЛИ від водної фази і промивали водою, соляним розчином, сушили над сульфатом магнія, фільтрували і концентрували Залишок розбавляли етилацетатом і гексаном і після цього фільтрували для наступного вилучення амонієвої соли Фильтрат концентрували, одержуючи aS-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанальдепд Альдегід використали на наступній стадії без очищення Спосіб З До суміші, що містить 1,0г (3,0 моля) bS-2-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанола, 0,531г (4,53 моля) N-метилморфолина, 2,27г молекулярних сит (4А) і 9,1мл ацетонитрила, додавали 53мг (0,15 моля) тетрапропіламмонийперрутената (ТПАП) Суміш змішували протягом 40хв при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску Залишок суспендирували в 15мл етилацетату і фільтрували через подушку з силикагеля Фильтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи продукт, що містить приблизно 50% aS-2-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанальдепда у вигляді мастила світло-жовтого кольору Спосіб 4 До розчину, що містить 1,0г (3,02 моля) bS-2[біс (фенілметил) аміно] бензопропанола в 9,0мл толуола, додавали 4,69мг (0,03 моля) 2,2, 6,6тетраметил-1-піперидинілокси (ТЕМПО) як вільного радикала, 0,32г (3,11 моля) броміда натрія, 9,0мл етилацетата і 1,5мл води, суміш охолоджували до 0°С і поволі додавали протягом 25хв водний розчин, що містить 2,87мл 5%-ного побутового хлорного вапна, що містить 0,735г (8,75 моля) бікарбонату натрію і 8,53мл води Суміш змішували при 0°С протягом бОхв При перемешивании протягом 10 хв додавали ще дві порції (по 1,44мл кожна) хлорной вапну Двухфазной суміші давали поділитися Водний шар екстрагирували ДВІЧІ 20МЛ етилацетата Об'єднаний органічний шар промивали 4,0мл розчину, що містить 25мг йодиду калію і воду (4,0мл), 20мл 10%-ного водного розчину тиосульфата натрію і після цього соляним розчи 53 55384 ном Органічний розчин сушили над сульфатом магнія, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи 1,34г неочищеного мастила, що містить невелика КІЛЬКІСТЬ необхідного альдепда, а саме, aS-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанальдепда Спосіб 5 По способам, аналогічним описаним в способі 1 даного прикладу, за винятком того, що використали 3,0 еквіваленти комплексу триоксид сірки/піридин, виділяли aS-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанальдепд з порівняльними виходами Приклад З О Отримання N.N-дибензил-З (S)-aMmo-1,2-(8)епокси-4-фенілбутана Спосіб 1 Розчин, що містить aS-[6ic (фенілметил) зміно] бензопропанальдепд (191,7г, 0,58 моля) і хлорйодметан (56,4мл, 0,77 моля) в тетрапдрофурані (1,8л), охолоджували до температури від-30 до35°С в реакторі з нержавіючої сталі в атмосфері азоту (також можна працювати при більш низькій температурі, наприклад, при -70°С, однак більш високі температури легше одержувати при великомасштабних процесах) Після ЦЬОГО додавали розчин н-бутиллитію у гексані (1,6М, 365мл, 0,58 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -25°С Після додання суміш змішували при температурі від -ЗО до -35°С протягом Юхв Додаткові додання реагентів здійснювали слідуючим чином (1) Додавали додаткову порцію хлорйодметану (17мл), а після цього н-бутиллитій (110мл) при температурі не вище -25°С Після додання суміш змішували при температурі від -ЗО до -35°С протягом 10хв Цю процедуру повторювали ще один раз (2) Додавали додаткову порцію хлорйодметану (8,5мл, 0,11 моля), а після цього нбутиллитий (55мл, 0,088 моля) при температурі не вище -25°С Після додання суміш змішували пои температурі не вище -25°С Після додання суміш змішували при температурі від -ЗО до -35°С протягом Юхв Цю процедуру повторювали п'ять раз (3) Додавали додаткову порцію хлорйод метана (8,5мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллитий (37мл, 0,059 моля) при температурі не вище-25°С Після додання суміш змішували при температурі від -ЗО до -35°С протягом 10 хв Цю процедуру повторювали ще один раз Припиняли зовнішнє охолоджування і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 4-16ч, після чого ТСХ (силикагель, суміш 20% етилацетат/гексану) показала, що реакція завершена Реакційну суміш охолоджували до 10°С і реакцію припиняли доданням 1452г 16%-ного розчину хлорида амонію (отриманого розчиненням 232г хлориду 54 амонію в 1220мл води), підтримуючи температуру нижче 23°С Суміш змішували протягом Юхв і розподіляли органічний і водний шари Водну фазу екстрагирували етилацетатом (2х500мл) Этилацетатний шар об'єднували з тетрапдрофурановим шаром Об'єднаний розчин сушили над сульфатом магнію (220г), фільтрували і концентрували за допомогою роторного випарювача при 65°С Залишок у вигляді коричневого мастила сушили при 70°С в вакуумі (0,8бар) протягом 1ч, одержуючи 222,8г неочищеного продукту (Маса неочищеного продукту складала >100% Внаслідок відносної нестабильности продукту на силікагелі неочищений продукт звичайно використали безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення) Співвідношення диастереомерів неочищеної суміші визначали протонним ЯМР (2S)/(2R) 86 14, Минорні і основні епоксидні диастереомери в цій суміші визначали за допомогою ТСХ-аналізу (силикагель, суміш 10% етилацетата/гексан), Rf=0,29 і 0,32 сответственно Аналітичний зразок кожного з цих диастереомерів одержували очисткою за допомогою хроматографії на силікагелі (суміш 3% етилацетаат/гексан), і були отримані наступні характеристики N,N,S-Tpnc (феніл метил)-28оксиранметанамш 1 Н-ЯМР(400 МГц, CDCb) d 2,49 і 2,51 (АВсистема, 1Н, иАВ=2,82Гц), 2,76 і 2,77 (АВ-система, 1Н, J A B=4,03I~4), 2,83 (m, 2H), 2,99 і 3,03 (АВ система, 1Н, JAB=10,iriO, 3,15 (m, 1H), 3,73 і 3,84 (АВ-система, 4Н, иАВ=14,00Гц), 7,21 (m, 15H), 1СЯМР (400МГц, CDCI3) 5 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97,60,32, 54,23, 52,13,45,99, 33,76 МСВР розраховане для C24H26NO (M+1) 344,477, виявлене 344,2003, N,N,aS-Tpnc (феніл метил)-2Коксиранметанамш 1 Н-ЯМР (300МГЦ, CDCI3) d 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (АВ-система, 4Н), 7,25 (m, 15H) ЖХВР на хиральній стаціонарній фазі колонка Pirkle-WhelkО 1 (250x4,6мм В Д ) , рухома фаза гексан/ізопропанол (99,5 0,5, за об'ємом), швидкість потоку 1,5мл/хвл, визначення УФ-детектором при 210нм Час утримання продукту (8) 9,38хвл, час утримання енантиомера (4) 13,75хв Спосіб 2 Розчин, що містить 0,704 моля неочищеного альдепда і хлорйодметан (7,0мл, 0,096 моля) в тетрагідрофуране (285мл) охолоджували до -78°С в атмосфері азоту Після цього додавали 1,6М розчин н-бутиллитію у гексані (25мл, 0,040 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні-75°С (час додання 15хвл) Після першого додання знов додавали хлорйодметан (1,6мл, 0,022 моля), а після цього н-бутиллитий (23мл, 0,037 моля), підтримуючи температуру на рівні 75°С Суміш змішували протягом 15хв Кожний з реагентів, хлорйодметан (0,70мл, 0,010 моля) і нбутиллитий (5мл, 0,008 моля), додавали ще черире разу протягом 45хв при -75°С Лазню, шо охолоджує, після цього видаляли і розчин нагрівали до 22°С протягом 1,5 годин Суміш виливали в ЗООмл насиченого водного розчину хлориду амонію ВІДДІЛЯЛИ тетрапдрофурановий шар Водну 55 55384 фазу екстрагирували етилацетатом (1х300мл) Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над сульфатом магнія, фільтрували і концентрували, одержуючи мастило коричневого кольору (27,4г) Продукт може використовуватися на наступній стадії без подальшого очищення Необхідний диастереомер може бути очищений перекристаллизацией на наступній стадії Продукт також може бути очищений хроматографією Спосіб З Розчин, що містить aS-[6ic (фенілметил) аміно] бензопропанальдепд (178,84г, 0,54 моля) і бромхлорметан (46мл, 0,71 моля) в тетрапдрофурані (1,8л), охолоджували до температури від-30 до35°С в реакторе з нержавіючої стали в атмосфері азоту (також можна працювати при більш низькій температурі, наприклад, -70°С, однак більш високі температури легше одержувати при великомасштабних процесах) Розчин н-бутиллитію в гексані (1,6М, 340мл, 0,54 моля) додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -25°С Після додання суміш змішували при температурі від-30 до-35°С протягом Юхв Додаткові додання реагентів здійснювали слідуючим чином (1) Додавали додаткову порцію бромхлорметана (14мл), а після цього н-бутиллитий (102мл) при температурі не вище -25°С Після додання суміш змішували при температурі від -ЗО до -35°С протягом 10 хв Цю процедуру повторювали ще один раз (2) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (7мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллитий (51 мл, 0,082 моля) при температурі не вище -25°С Після додання суміш змішували при температурі від -ЗО до -35°С протягом Юхв Цю процедуру повторювали п'ять раз (3) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (7мл, 0,11 моля), а після цього нбутиллитий (51 мл, 0,082 моля) при температурі не вище -25°С Після додання суміш змішували при температурі від -ЗО до -35°С протягом Юхв Цю процедуру повторювали ще один раз Припиняли зовнішнє охолоджування і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 416 годин, після чого ТСХ (силикагель, суміш 20% етилацетат/гексану) показала, що реакція завершена Реакційну суміш охолоджували до Ю°С і реакцію припиняли доданням 1452г 16%-ного розчину хлориду амонію (отриманого растворением 232г хлорида амонію в 1220мл води), підтримуючи температуру нижче 23°С Суміш змішували протягом Юхв і розподіляли органічний і водний шари Водну фазу екстрагирували етилацетатом (2х500мл) Этилацетатний шар об'єднували з тетрапдрофурановим шаром Об'єднаний розчин сушили над сульфатом магнію (220г), фільтрували і концентрували на роторном випарюване при 65°С Залишок у вигляді коричневого мастила сушили при 70°С в вакуумі (0,8бар) протягом 1 години, одержуючи 222,8г неочищеного продукту Спосіб 4 Працювали по методиці, описаної в способи З даного прикладу, за винятком того, що температури реакції складали-20°С Отриманий N,N,aS-Tpnc (фенілметил)-2Р-оксиранметанамін являв собою суміш диастереомерів меншої чистоти, ніж така, 56 отримана за способом З, Спосіб 5 Працювали по методиці, описаної в засобі З даного прикладу, за винятком того, що температура реакції складала від -70 до -78°С Отриманий N,N,aS-Tpnc (фенілметил)-2Р-оксиранметанамш є сумішшю диастереомерів, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії без додаткового очищення Спосіб 6 Працювали за методикою, описаною в способі З даного прикладу, за винятком того, що безперервне додання бромхлорметану і н-бутиллитію здійснювали при температурі від -ЗО до -35°С Після здійснення реакції і обробки згідно способу З даного прикладу виділяли необхідний N,N,aS-Tpnc (фенілметил)-23-оксиранметанамш з порівнядбним виходом і чистотою Спосіб 7 Працювали за методикою, описаною в способі 2 даного прикладу, за винятком того, що замість хлорйодметану застосовували дибромметан, після здійснення реакції і обробки згідно способу 2 даного прикладу виділяли необхідний N,N,aS-Tpnc (феніл метил)-23-оксиранметанамш Приклад 4 Отримання N-[3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) аміно]-2-(Р)-пдрокси-4-фенілбутил]-М-ізобутиламіну До розчину, що містить N.N-дибензил-З (S)амшо-1,2 (3)-епокси-4-фенілбутан (388,5г, 1,13 моля) в ізопропаноле (2,7л) (або в етилацетате), протягом 2хв додавали ізобутиламш (1,7кг, 23,1 моля) Температура підвищувалася від 25°С до 30°С Розчин нагрівали до 82°С і змішували при цій температурі протягом 1,5 годин Теплий розчин концентрували при зниженому тиску і при 65°С Залишок у вигляді мастила коричневого кольору переносили в колбу обсягом Зл і сушили в вакуумі (0,8мм рт ст) протягом 16 годин, одержуючи 450г 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-4-фенілбутан2R-ona у вигляді неочищеного мастила Аналітичний зразок необхідного основного диастереомерного продукту одержували очисткою невеликого зразка неочищеного продукту за допомогою хроматографії на силикагелі (суміш 40% етилацетат/гексану) ТСХ-аналіз силикагель, суміш 40% етилацетата/гексан, Rf=0,28, ЖХВРаналіз ультрасферна колонка типу ODS, 25% триетиламш/фосфатний буфер рН 3-ацетонитрил, швидкість потоку Імл/хвл, УФ-детектор, час утримання 7,49хвл, МСВР розрахований для C28H27N2O (M+1) 417,616, виявлений 417,2887, Аналітичний зразок хвлорного диастереомерного продукту, а саме, 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) амі 57 55384 но]-1-(2-метилпропіл) амшо-4-фенілбутан-23-ола, одержували очисткою невеликого зразка неочищенного продукту за допомогою хроматографії на силикагелі (суміш 40% етилацетат/гексану) Приклад 5 Ph1 Отримання оксалата N-[3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) аміно]-2-(Р)-пдрокси-4-фенілбутил]-г\Ізобутиламшу До розчину щавлевої кислоти (8,08г, 89,72 моля) у метанолі (76мл) протягом 15хв додавали розчин неочищеного 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-1-(2-метил пропіл) амшо-4-фенілбутан-2Ролу {39,68г, що містив приблизно 25,44г (61,06 моля) 3(S), 2(R)-i3OMepy і приблизно 4,49г (10,78 моля) 3(S), 2(S)-i3OMepa) у етилацетаті (90мл) Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 2 години Твердий продукт виділяли фільтрацією, промивали етилацетатом (2х20мл) і сушили в вакуумі протягом приблизно 1 ч, одержуючи 21,86г (вихід ізомера 70,7%) соли з 97%-ной диастереомерной чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі) ЖХВР-аналіз колонка типу Vydec-пептид/протеин С18, УФдетектор, 254нм, швидкість потоку 2мл/хвл, градієнт {А=0,05% трифтороцтова кислота в воді, Б=0,05% трифтороцтова кислота у ацетонитрилі, Охв 75% А/25% Б, ЗОхв 10% А/90% Б, 35хв 10% А/90% Б, 37хв 75% А/25% Б}, час утримання 10,68хв для 3(S), 2(R)-i3OMepa і 9,73хв для 3(S), 2(S)-i3OMepa) Т пл 174,99°С, микроаналіз розраховане С 71,05%, Н 7,50%, N 5,53%, виявлене С 71,71%, Н7,75%, N5,39% В альтернативному варіанті дигидрат щавлевої кислоти (119г, 0,94 моля) додавали в круглодону колбу обсягом 5000 мл, постачену механічною мешалкою і капельною вирвою Додавали метанол (ЮООмл) і суміш змішували до повного розчинення Протягом 20хв додавали розчин неочищеного 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-1-(2метилпропіл) амшо-4-фенілбутан-2 (R)-ony в етилацетаті (1800мл, 0,212г ізомеров аміноспирту/мл, 0,9160 моля) Суміш змішували протягом 18ч і твердий продукт виділяли центрифугированием при 400хд у ВИГЛЯДІ шести порцій Кожну порцію промивали 125мл етилацетата Після цього сіль збирали і сушили протягом ночі при тиску 1торр, одержуючи 336,3г продукту (71% по відношенню до загального змісту аміноспирту) Дані ЖХВР/МС (електроспрей) відповідали необхідному продукту (m/z417[M+H] +l В альтернативному варіанті неочищений 3(S)[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-1-(2-метил пропіл) амшо-4-фенілбутан-2 (R)-on (5г) розчиняли в мети л-трет-бути ловом ефірі (МТБЭ) (Юмл) і додава 58 ли щавелевую кислоту (1г) у метанолі (4мл) Суміш змішували протягом приблизно 2 години Твердий продукт, що утворився, фільтрували, промивали холодним МТБЕ і сушили, одержуючи 2,1г (98,9%) диастереомерно чистого білого твердого продукту (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі) Приклад 6 Отримання ацетата N-[3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) аміно]-2-^)-пдрокси-4-фенілбутил]-г\Ізобутиламшу До розчину неочищеного 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-1-(2-метил пропіл) аміно-4фенілбутан-2 (R)-ony в метил-трет-бутиловому ефірі (МТБЭ) (45мл, 1,1г ізомерів аміноспирту/мл) по каплям додавали оцтову кислоту (6,9мл) Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години Розчинник видаляли в вакуумі, одержуючи мастило коричневого кольору у вигляді продукту з приблизно 85%-ною диастереомірною чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі) Коричневе мастило кристалізували слідуючим чином 0,2г мастила розчиняли при нагріві в першому розчиннику, одержуючи прозорий розчин, додавали другий розчинник до тих пір, доки розчин не ставав мутним, суміш знов нагрівали до отримання прозорого розчину, вносили затравку у вигляді продукту з приблизно 99%-ною диастереомерною чистотою, охолоджували до кімнатній температури і після цього витримували в холодильникові протягом ночі Кристали фільтрували і промивали другим розчинникум і сушили Диастереомшу чистоту кристалів оцінювали за площею пиків при ЖХВР-аналізі Результати наведені в таблиці 1, Перший розчинник МТБЕ МТБЕ Метанол Толуол Толуол Другий розчинник Гептан Гексан Вода Гептан Гексан Співвідношення розчинників 1 10 1 10 1 1,5 1 10 1 10 В альтернативному варіанті неочищений 3(S)[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-1-(2-метил пропіл) амшо-4-фенілбутан-2 (R)-on (50,0г, що містить приблизно 30,06г (76,95 моля) 3(S), 2(R)-i3OMepy і приблизно 5,66г (13,58 моля) 3(S), 2(S)-i3OMepa) розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (45,0мл) До цього розчину протягом приблизно Юхв додавали оцтову кислоту (6,90мл, 120,6 моля) Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години і концентрували при зниженому тиску Маслянистий залишок очищали перекристалізацією з метил-трет-бутилового ефіру (32мл) і гептану (320мл) Твердий продукт виділяли фильтрацією, промивали холодним гептаном і сушили в вакуумі протягом приблизно 1 години, одержуючи 21,34г (вихід ізомера 58,2%) моноацетатної солі з 96%-ною диастереомерною чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі) W Е 59 55384 105-106°С, микроаналіз розраховане С 75,53%, Н 8,39%, N 5,87%, виявлене С 75,05%, Н 8,75%, N 5,71% Приклад 7 Отримання L-тартрата N-[3(S)-[N, N-біс (феніл метил) аміно]-2-^)-пдрокси-4-фенілбутил]-г\Іізобутиламшу Неочищений 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) аміно]-1-(2-метилпропіл) амшо-4-фенілбутан-2 (R)-on (10,48г, що містить приблизно 6,72г (16,13 моля) 3(S), 2(R)-i3OMepa і приблизно 1,19г (2,85 моля) 3(S), 2(S)-i3OMepa) розчиняли в тетрапдрофурані (10,0мл) До цього розчину протягом приблизно 5хв додавали розчин L-винноі кислоти (2,85г, 19 молей) в метаноле (5,0мл) Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно Юхв і концентрували при зниженому тиску До маслянистого залишку додавали метил-трет-бутиловий ефір (20,0мл) і суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години Твердий продукт виділяли фильтрацією, одержуючи 7,50г неочищеної соли Неочищену сіль очищали перекристалізацією з етилацетату і гептану при кімнатній температурі, одержуючи 4,13г (вихід ізомера 45,2%) соли L-винноі кислоти з 95%-ною диастереомірною чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВР-аналізі) Микроаналіз розраховане С 67,76%, Н 7,41%, N 4,94%, виявлене С 70,06%, Н 7,47%, N 5,07% Приклад 8 Отримання дипдрохлориду N-[3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-2 (Р)-пдрокси-4-фенілбутил]N-ізобутиламшу Неочищенний 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) аміно]-1-(2-метилпропіл) амшо-4-фенілбутан-2 (R)-on (10,0г, що містить приблизно 6,41г (15,39 моля) 3(S), 2(R)-i3OMepy і приблизно 1,13г (2,72 моля) 3(S), 2(S)-i3OMepa) розчиняли в тетрапдрофурані (20,0мл) До цього розчину протягом приблизно 5хв додавали соляную кислоту (20мл, 6,Он) Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години і концентрували при зниженому тиску Залишок перекристалізовували з етанолу при 0°С, одержуючи 3,20г (вихід ізомера 42,7%) дипдрохлориду з 98%-ною диастереомерною чистотою (за даними про площу пиков при ЖХВРаналізі) Микроанализ розраховане С 68,64%, Н 7,76%, N 5,72%, виявлене С 68,79%, Н 8,07%, N 5,55% Приклад 9 Отримання толуолсульфонату N-[3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-2 (Р)-пдрокси-4-фенілбутил]ізобутиламшу Неочищений 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) аміно]-1-(2-метилпропіл) амшо-4-фенілбутан-2 (R)-on (5,0г, що містить приблизно 3,18г (7,63 моля) 3(S), 2(R)-i3OMepya і приблизно 0,56г (1,35 моля) 3(S), 2(S)-i3OMepa) розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (10,0мл) До цього розчину протягом приблизно 5хв додавали розчин толуолсульфонової кислоти (2,28г, 12 молей) в метил-трет-бутиловом ефірі (2,0мл) і метанол (2,0мл) Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 2ч і концентрували при зниженому тиску Залишок перекристаллізовивали з метил-трет-бутилового ефіру і гептану при 0°С, фільтрували, промивали 60 холодним гептаном і сушили в вакуумі, одержуючи 1,85г (вихід ізомера 40,0%) солі монотолуол сул ьфонової кислоти з 97%-ною диастереомерною чистотою (за даними площі пиков при ЖХВРаналізі) Приклад 10 Отримання метансульфонату N-[3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) амшо]-2 ^)-пдрокси-4-фенілбутил]N-ізобутиламшу Неочищенний 3(S)-[N,N-6ic (фенілметил) аміно]-1-(2-метилпропіл) амшо-4-фенілбутан-2 (R)-on (10,68г, що містить приблизно 6,85г (16,44 моля) 3(S), 2(R)-i3OMepa і приблизно 1,21г (2,90 моля) 3(S), 2(S)-i3OMepa) розчиняли в тетрапдрофурані (10,0мл) До цього розчину додавали метансульфоновую кислоту (1,25мл, 19,26 ммолей) Суміш змішували при кімнатній температурі протягом приблизно 2ч і концентрували при зниженому тиску Маслянистий залишок перекристалізовували з метанолу і води при 0°С, фільтрували, промивали холодним метанол/водою (1 4) і сушили у вакуумі, одержуючи 2,40г (вихід ізомеру 28,5%) солі монометансульфонової кислоти з 98%-ною діастереомерною чистотою (за даним про площі ПІКІВ при ЖХВР-аналізі) Приклад 11 Отримання І\І-бензил-І_-фенілаланінолу Спосіб 1 L-фенілаланшол (89,51г, 0,592 моля) розчиняли в 375мл метанолу в атмосфері інертного газу, додавали 35,52г (0,592 моля) крижаної оцтової кислоти і 50 мл метанолу, а після цього додавали розчин, який містить 62,83г (0,592 моля) бензальдегіду в 100 мл метанолу Суміш охолоджували до приблизно 15°С і приблизно протягом 40хв додавали розчин, що містить 134,6г (2,14 моля) ціанборопдриду натрію в 700 мл метанолу, підтримуючи температуру між 15°С і 25°С Суміш змішували при кімнатній температурі протягом 18 годин Суміш концентрували при зниженому тиску та розподіляли між 1л 2М розчину гідроксиду амонію і 2л простого ефіру Ефірний шар промивали 1л 1М розчину гідроксиду амонію, ДВІЧІ 5 0 0 М Л ВОДИ, 5 0 0 М Л соляного розчину та сушили над сульфатом магнію протягом 1 години Ефірний шар фільтрували, концентрували при зниженому тиску і неочищений твердий продукт перекристаллізовували з 110мл етилацетату 1,3л гексану, одержуючи 115г (вихід 81%) І\І-бензил-І_-фенілаланінолу у вигляді білої твердої речовини Спосіб 2 L-фенілаланшол (5г, 33 моля) і 3,59г (33,83 моля) бензальдегіду розчиняли в 55мл ЗА етанолу в атмосфері інертного газу у вібраторі Парра і суміш нагрівали до 60°С протягом 2,7 годин Суміш охолоджували до приблизно 25°С, додавали 0,99г 5%-ноі платини на вугіллі та суміш гідрували при тиску водню 60фунтов/кв дюйм і 40°С протягом 10 годин Каталізатор відфільтровували, продукт концентрували при зниженому тиску і неочищений твердий продукт перекристалізовували з 150мл гептану, одержуючи 3,83г (вихід 48%) І\І-бензил-І_фенілаланшолу у вигляді білої твердої речовини Приклад 12 Отримання г\І-(трет-бутоксикарбоніл) Nбензил-І_-фенілаланшолу