Інгібітори 17b-гідроксистероїд-дегідрогенази типу і

1. Сполука формули І 2 3 85203 4 або -COOR6, причому число вказаних замісників у С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, фенільному залишку становить аж до повного заацил, ациламіно, арил(С1-С4)алкіл й арил; міщення атомами галогену й не більше 2 для причому кожна арильна група необов'язково замібудь-якої комбінації вказаних галогену, нітрилу, щена не більше 3 замісниками, які незалежно виOR6, -SR6 , -R6 або -COOR 6 ; бирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, R2 й R4 незалежно вибирають із групи, яка вклю(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1чає: С6)алкіл і галогенований (С1-С6)алкокси; і (a) -Н, де якщо Х означає зв'язок, А означає -CO- і циклогетероалкіл, який необов'язково заміщений Y означає -О- або зв'язок, то R не означає -Н, не більше 3 замісниками, які незалежно вибира(b) необов'язково заміщений алкіл, ють із групи, яка включає оксо, (С1-С8)алкіл, арил, (c) необов'язково заміщений ацил, за умови, що Y арил(С 1-С4)алкіл, гідроксил, (С1-С6)алкокси, карбоозначає -NH-NR4-, ксил(С1-С6)алкіл, тіол, нітрил, сульфамоїл, суль(d) необов'язково заміщений арил, фонамід, карбоксил, арилокси, арилалкілокси, (С1(e) необов'язково заміщений гетероарил й С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, (f) необов'язково заміщений циклогетероалкіл, ацил й ациламіно, або за умови, що Y означає -NR4-, -NH-NR4- або причому кожна арильна група необов'язково заміNH-SO2-NR4-, R2 й R4 разом з атомом азоту, до щена не більше 3 замісниками, які незалежно виякого вони приєднані, утворюють гетероциклічне бирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членне кільце, яке необов'язково (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (С1є насиченим, частково ненасиченим або ароматиС4)алкіл і галогенований (С1-С4)алкокси, чним, яке необов'язково містить до 3 додаткових (c) ацил -(C=O)-R', де R' означає водень, (С1гетероатомів, які вибирають із N, О або S, при С4)алкіл, арил або арил(С 1-С4)алкіл або гетероцьому число атомів азоту дорівнює 0, 1, 2 або 3, арил(С 1-С4)алкіл, число атомів кисню й сірки дорівнює 0, 1 або 2, а причому арил або арил(С 1-С4)алкіл необов'язково вказане кільце необов'язково є частиною поліцикзаміщені в арильному залишку не більше 3 заміслічної конденсованої кільцевої системи, у якій кіниками, які незалежно вибирають із групи, яка льце або кільцева система необов'язково заміщевключає гідроксил, галоген, (С1-С4)алкокси, (С1ні; С4)алкіл або галогенований (С1-С4)алкіл; 6 R означає Н, -(С1-С4)алкіл або галогенований (d) арил, який необов'язково заміщений не більше (С1-С4)алкіл, і 3 замісниками, які незалежно вибирають із групи, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, причому, якщо Х яка включає галоген, гідроксил, (С1-С6)алкокси, означає -NR3- або -O-, то n не дорівнює 0, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкіл, галогеі всі стереоізомери, фармакологічно прийнятні солі нований (С1-С6)алкокси, карбоксил(С 1-С6)алкіл, й проліки вказаних вище сполук. тіол, нітрил, нітро, сульфамоїл, сульфонамід, кар2. Сполука за п. 1, у якій R 2 й R4 незалежно вибибоксил, арилокси, арилалкілокси, (С1рають із групи, яка включає: С6)алкілсульфоніл, арилсульфоніл, (С1(a) -Н, де, якщо Х означає зв'язок, А означає -CO- і С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, Y означає -О- або зв'язок, то R2 не означає -Н, ацил, ациламіно й гетероарил; (b) -(С1-С12)алкіл, необов'язково заміщений не біабо арил, необов'язково заміщений 2 групами, які льше 5 замісниками, які незалежно вибирають із приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в групи, яка включає галоген, гідроксил, тіол, нітрил, насичену або частково ненасичену циклічну 5-, 6-, алкокси, арилокси, арилалкілокси, аміно, амідо, 7- або 8-членну кільцеву систему, яка необов'язалкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, сульфамоїл, сульково містить не більше 3 гетероатомів, таких як N, фонамід, ацил, карбоксил, ациламіно, арил, який О або S, число атомів азоту дорівнює від 0 до 3, а необов'язково заміщений не більше 3 замісникачисло атомів кисню й сірки дорівнює від 0 до 2; ми, які незалежно вибирають із групи, яка включає (e) гетероарил, який необов'язково заміщений не галоген, гідроксил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, більше 3 замісниками, які незалежно вибирають із галогенований (С1-С6)алкіл, галогенований (С1групи, яка включає галоген, гідроксил, (С1С6)алкокси, карбоксил(С 1-С6)алкіл, тіол, нітрил, С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1сульфамоїл, сульфонамід, карбоксил, арилокси, С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, карбокарилалкілокси, (С1-С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілсил(С1-С6)алкіл, тіол, нітрил, сульфамоїл, сульфотіо, аміно, амідо, ацил, ациламіно й гетероарил; намід, арилсульфокси, карбоксил, арилокси, ариабо арил, необов'язково заміщений 2 групами, які лалкілокси, (С1-С6)алкілсульфоніл, арилсульфоніл, приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в (С1-С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, насичену або частково ненасичену циклічну 5-, 6-, ацил, ациламіно, арил(С1-С4)алкіл й арил, 7- або 8-членну кільцеву систему, яка необов'язпричому кожна арильна група необов'язково заміково містить не більше 3 гетероатомів, таких як N, щена не більше 3 замісниками, які незалежно виО або S, число атомів азоту дорівнює від 0 до 3, а бирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, число атомів кисню й сірки дорівнює від 0 до 2; (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1гетероарил, який необов'язково заміщений не біС6)алкіл і галогенований (С1-С6)алкокси або льше 3 замісниками, які незалежно вибирають із (f) циклогетероалкіл, який необов'язково заміщегрупи, яка включає галоген, гідроксил, (С1ний не більше 3 замісниками, які незалежно вибиС6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1рають із групи, яка включає оксо, (С1-С14)алкіл, С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, карбокарил, арил(С1-С4)алкіл, гідроксил, (С1-С6)алкокси, сил(С1-С6)алкіл, тіол, нітрил, сульфамоїл, сульфокарбоксил(С 1-С6)алкіл, тіол, нітрил, сульфамоїл, намід, карбоксил, арилокси, арилалкілокси, (С1сульфонамід, карбоксил, арилокси, арилалкілокси, 5 85203 6 (С1-С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, азоту дорівнює від 0 до 3, а число атомів кисню й ацил й ациламіно, сірки дорівнює від 0 до 2, причому кожна арильна група необов'язково заміпричому циклічна кільцева система необов'язково щена не більше 3 замісниками, які незалежно визаміщена не більше 2 замісниками, які незалежно бирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, вибирають із групи, яка включає оксо, (С1-С6)алкіл, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (С1арил й арил(С1-С4)алкіл; С4)алкіл і галогенований (С1-С4)алкокси; і де n означає або де, за умови, що Y означає -NR4-, -NH-NR4(a) 1, 2, 3, 4, 5 або 6, за умови, що Х означає -NR34 або -NH-SO2-NR -, або -O-, або R2 й R4 разом з атомом азоту, до якого вони при(b) 0, 1, 2, 3, 4 або 5, за умови, що Х означає зв'яєднані, утворюють гетероциклічне 4-, 5-, 6-, 7- або зок. 8-членне кільце, яке необов'язково є насиченим 3. Сполука за п. 2, у якій R 2 й R4 незалежно вибиабо частково ненасиченим й яке необов'язково рають із групи, яка включає: містить не більше 3 додаткових гетероатомів, які (a) -H, причому якщо Х означає зв'язок, А означає вибирають із N, О або S, при цьому число атомів СО- і Y означає -O-або зв'язок, то R2 не означає азоту дорівнює від 0 до 3, число атомів кисню й H, сірки дорівнює від 0 до 2, а вказане кільце необо(b) -(С1-С12)алкіл, необов'язково заміщений не бів'язково є частиною поліциклічної конденсованої льше 5 замісниками, які вибирають із групи, яка кільцевої системи, у якій кільце або кільцева сисвключає галоген, гідроксил, нітрил, -O-R7; -O-Аr 1, тема необов'язково заміщені: O-(С1-С4)алкіл-Аr1, алкіламіно, алкіламідо, -S-R7, (1) не більше 3 замісниками, які незалежно вибиS-Ar1 , -S-(С1-С4)алкіл-Аr1 , -(C=O)-OR8, арил, гетерають із групи, яка включає (C1-C8)алкіл, галоген, роарил і циклогетероалкіл, гідроксил, карбоксил, тіол, нітрил, (С1-С6)алкокси, причому арил необов'язково містить не більше 3 карбоксил(С 1-С6)алкіл, арилокси, арилалкілокси, замісників, які незалежно вибирають із групи, яка аміно, амідо, алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, сульвключає галоген, гідроксил, (С1-С6)алкокси, (С1фамоїл, сульфонамід, арил, арил(С1-С4)алкіл, геС6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкіл, галогеноватероарил і циклогетероалкіл, ний (С1-С6)алкокси, -(С1-С6)алкіл-( C=O)-OR8, нітпричому група (С1-С8)алкіл необов'язково заміщерил, сульфамоїл, -(C=O)-OR8, -O-Ar 1, -O-(С1на не більше 3 замісниками, які незалежно вибиС4)алкіл-Аr1, (С1-С6)алкілтіо, -S-Ar 1, -S-(С 1-С4)алкілрають із групи, яка включає гідроксил, галоген, (С1Аr1 , алкіламіно й алкіламідо; або арил необов'язС4)алкокси або галогенований (С1-С4)алкокси, ково заміщений двома групами, які приєднані до причому алкільний ланцюг у складі (С1-С4)алкокси сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в насичену 5необов'язково заміщений гідроксильною групою; або 6-членну кільцеву систему, яка містить не біа арил необов'язково заміщений не більше 3 замільше 3 гетероатомів, таких як N або О, число атосниками, які незалежно вибирають із групи, яка мів N становить 0-3, а число атомів О становить 0включає гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С12; С4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл, галогенопричому гетероарил необов'язково заміщений не ваний (С1-С4)алкокси й карбоксил(С 1-С6)алкіл або більше 3 замісниками, незалежно вибраними із арил необов'язково заміщений 2 групами, які пригрупи, яка включає галоген, гідроксил, (С1єднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1насичену або частково ненасичену циклічну 5-, 6-, С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, -(С17- або 8-членну кільцеву систему, яка необов'язС6)алкіл-(С=O)-OR8, нітрил, сульфамоїл, -(C=O)ково містить не більше 3 гетероатомів, таких як N, OR8, -O-Ar1 , -O-(C1-C4)алкіл-Аr1 , (С1-С6)алкілтіо, -SО або S, число атомів азоту дорівнює від 0 до 3, а Ar1 , -S-(С1-С4)алкіл-Аr1, алкіламіно, алкіламідо, число атомів кисню й сірки дорівнює від 0 до 2; (С1-С4)алкіл-Аr1 й Аr1; і причому гетероарильна група необов'язково заміциклогетероалкіл необов'язково заміщений не біщена не більше 3 замісниками, які незалежно вильше 3 замісниками, незалежно вибраними із грубирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, пи, яка включає оксо, (C1-C8)-алкіл, Аr1, -(С1(С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (С1С4)алкіл-Аr1, гідроксил, (С1-С6)алкокси, -(С1С4)алкіл, галогенований (С1-С4)алкокси й карбокС6)алкіл-(С=O)-ОR8, нітрил, -(C=O)-OR8, -O-Ar 1, -Oсил(С1-С6)алкіл; (С1-С4) алкіл-Аr1, (С1-С6)алкілтіо, -S-Ar1, -S-(C1а циклогетероалкіл необов'язково заміщений не С4)алкіл-Аr1, алкіламіно й алкіламідо; більше 3 замісниками, які незалежно вибирають із (c) арил, необов'язково заміщений не більше 3 групи, яка включає оксо, (С1-С8)алкіл, арил, замісниками, незалежно вибраними із групи, яка арил(С 1-С4)алкіл, гідроксил, (С1-С6)алкокси, карбовключає галоген, гідроксил, (С1-С6)алкокси, (С1ксил(С1-С6)алкіл і карбоксил, С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкіл, галогеновапричому кожна арильна група необов'язково заміний (С1-С6)алкокси, -(С1-С6)алкіл-(С=O)-ОR8, нітро, щена не більше 3 замісниками, які незалежно винітрил, сульфамоїл, -(C=O)-OR8, -(C=O)-R8, -O-Аr1, бирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, -O-(С1-С4)алкіл-Аr1, (С1-С6)алкілтіо, -S-Ar 1, -S-(С1(С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (С1С4)алкіл-Аr1, (С1-С6)алкілсульфоніл, -SO2-Ar 1, алкіС4)алкіл і галогенований (С1-С4)алкокси; або ламіно, алкіламід, -NH-CO-R8, Аr1 і гетероарил; (2) двома групами, які приєднані до одного атома або вказаний арил необов'язково заміщений двовуглецю й об'єднані в насичену або частково нема групами, які приєднані до сусідніх атомів вугленасичену циклічну 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членну кільцю й об'єднані в насичену 5- або 6-членну кільцеву цеву систему, яка необов'язково містить не більше систему, яка необов'язково містить не більше 3 3 гетероатомів, таких як N, О або S, число атомів 7 85203 8 гетероатомів, таких як N або О, число атомів N R7 означає (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений становить 0-3, а число атомів О становить 0-2; не більше 3 гідроксильними групами в алкільному (d) гетероарил, необов'язково заміщений не більланцюзі, або галогенований (С1-С6)алкіл, ше 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, R8 означає водень, (С1-С4)алкіл, феніл або (С1яка включає галоген, гідроксил, (С1-С6)алкокси, С4)алкілфеніл, причому фенільний залишок не(С1-С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкіл, галогеобов'язково заміщений не більше 3 замісниками, нований (С1-С6)алкокси, -(С1-С6)алкіл-(С=O)-OR8, незалежно вибраними із групи, яка включає гідронітрил, сульфамоїл, -(C=O)-OR8, -O-Аr 1, -O-(С1ксил, галоген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, галогеС4)алкіл-Аr1, (С1-С6)алкілтіо, -S-Ar 1, -S-(С 1-С4)алкілнований (С1-С4)алкіл і галогенований (С1Аr1 , (С1-С6)алкілсульфоніл, -SO2-Аr1 , алкіламіно, С4)алкокси; і алкіламідо, -(С1-С4)алкіл-Аr1 й Аr 1; або Аr1 означає феніл або нафтил, необов'язково за(e) циклогетероалкіл, необов'язково заміщений не міщений не більше 3 замісниками, незалежно виббільше 3 замісниками, незалежно вибраними із раними із групи, яка включає гідроксил, галоген, групи, яка включає оксо, (С1-С8)-алкіл, Аr1, -(С1(С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (С1С4)алкіл-Аr1, гідроксил, (С1-С6)алкокси, -(С1С4)алкіл або галогенований (С1-С4)алкокси; С6)алкіл-(С=O)-OR8, нітрил, -(C=O)-OR8, -O-Ar 1, -Oабо, за умови, що Y означає -NR4-, -NH-NR4- або 1 1 (С1-С4)алкіл-Аr , (С1-С6)алкілтіо, -S-Ar , -S-(C1NH-SO2-NR4-, С4)алкіл-Аr1, алкіламіно й алкіламідо; то кільце або кільцева система, які утворюють груде пи R2 і R4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, вибирають із групи, яка включає N N O , N S , N O N , N N , N S , N , , N N N , , , N N N O , N , S N , , , N N і причому кільце або кільцева система необов'язково заміщені (1) не більше 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає (С1-С8)алкіл, оксо, гідроксил, (С1-С6)алкокси, -(С1-С6)алкіл-(С= О)-OR8’, нітрил, -(C=O)-OR8’, -O-Аr 2, -O-(С 1-С4)алкіл-Аr2, (С1С6)алкілтіо, алкіламіно, алкіламідо, арил, арил(С1С4)алкіл, гетероарил і циклогетероалкіл, де арильна й арил(С 1-С4)алкільна групи в арильному залишку необов'язково містять не більше 3 замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл, галогенований (С1С4)алкокси й карбоксил(С 1-С4)алкіл, або арильний залишок необов'язково заміщений двома групами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в насичену або частково ненасичену 5-, 6-, 7або 8-членну кільцеву систему, яка необов'язково містить не більше 3 гетероатомів, таких як N, О або S, число атомів N становить 0-3, а число атомів О й S становить 0-2 і, де (С1-С8)алкіл необов'язково містить не більше 3 замісників, які незалежно вибирають із групи, яка N , включає гідроксил, галоген, галогенований (С1С4)алкокси або (С1-С4)алкокси, причому алкільна група в залишку (С1-С4)алкокси необов'язково заміщена не більше трьома гідроксильними групами; де гетероарил необов'язково містить не більше 3 замісників, які незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1С4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл, галогенований (С1-С4)алкокси, карбоксил(С 1-С4)алкіл, і де циклогетероалкіл необов'язково заміщений не більше 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає оксо, (C1-C8)алкіл, гідроксил, (С1-С6)алкокси, -(C=O)-OR9 й -(С1-С6)алкіл-(С=O)ОR9, або (2) двома групами, які приєднані до одного атома вуглецю й об'єднані в насичену або частково ненасичену 5-, 6-, 7- або 8-членну кільцеву систему, яка необов'язково містить не більше 3 гетероатомів, таких як N, О або S, число атомів N становить 0-3, а число атомів О й S становить 0-2; причому циклічна система необов'язково заміщена не більше трьома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає оксо, (С1-С6)алкіл, арил й арил(С 1-С4)алкіл, 9 85203 10 де (3) -цикло(С 3-С8)алкіл, необов'язково заміщений Аr2 означає феніл або нафтил, необов'язково загідроксильною групою, міщений не більше трьома замісниками, незалеж(4) -(С1-С4)алкілцикло(С 3-С8)алкіл, необов'язково но вибраними із групи, яка включає гідроксил, газаміщений гідроксильною групою, логен, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (5) біциклічна кільцева система, яка містить від 6 (С1-С4)алкіл або галогенований (С1-С4)алкокси; до 10 атомів вуглецю, вибрана із групи, яка вклюR9 означає водень, (С1-С4)алкіл, феніл або (С1чає біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біС4)алкілфеніл, причому фенільний залишок нецикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикобов'язково заміщений не більше трьома заміснило[3.2.2]нонаніл, біцикло[3.3.1]нонаніл, ками, незалежно вибраними із групи, яка включає біцикло[3.3.2]деканіл або гідроксил, галоген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, (6) адамантил, галогенований (С1-С4)алкіл і галогенований (С1(с) арил С4)алкокси. причому вказаний арил необов'язково заміщений 4. Сполука за п. 3, у якій групами галоген, (С1-С6)алкокси, галогенований R2 й R4 незалежно вибирають із групи, яка вклю(С1-С4)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, нітро, чає: нітрил, -СО-( С1-С4)алкіл, -СО-O-(С1-С4)алкіл, -NН(a) -Н, причому якщо Х означає зв'язок, А означає СО-(С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкілсульфоніл або гетеCO- і Y означає -O-або зв'язок, то R2 не означає роарил, де число замісників у вказаному арильноН, му залишку становить не більше 3 для галогену й (b) алкіл, вибраний з наступних гр уп: 1 або 2 для будь-якої комбінації вказаних інших (1) (C1-C8)алкіл, необов'язково заміщений заміснизамісників; або ками, незалежно вибраними із групи, яка включає вказаний арил необов'язково заміщений двома гідроксил, нітрил, -O-R7; -O-феніл, -O-(С1групами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю С4)алкілфеніл, алкіламіно, алкіламідо, -S-R7 й й об'єднані в насичену 5- або 6-членну кільцеву (C=O)-OR8, де число замісників у вказаному алкісистему, яка містить не більше 3 гетероатомів, льном залишку становить не більше 5 для гідротаких як N або О, число атомів N становить 0-3, а ксильної групи й 2 або 3 для будь-якої комбінації число атомів О становить 0-2; вказаних інших замісників; (d) гетероарил, необов'язково заміщений не біль(2) -(С1-С4)алкіл, необов'язково заміщений одним ше двома замісниками, незалежно вибраними із або двома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає галоген, (С1-С4)алкіл, галогеногрупи, яка включає арил, гетероарил і циклогетеваний (С1-С4)алкіл, -(С1-С4)алкіл-(С=O)-ОR8, -Oроалкіл, Ar1 , -SO 2-Ar1 і феніл, або причому вказаний арил необов'язково заміщений (e) циклогетероалкіл, необов'язково заміщений групами галоген, гідроксил, (С1-С6)алкокси, (С1одним або двома замісниками, незалежно вибраС6)алкіл, галогенований (С1-С4)алкіл, галогенованими із групи, яка включає оксо, (С1-С4)-алкіл й ний (С1-С4)алкокси, сульфамоїл або алкіламідо, де (С1-С4)алкілфеніл, число замісників у вказаному арильному залишку де становить не більше 3 для галогену й 1 або 2 для R7 означає (С1-С4)алкіл, необов'язково заміщений будь-якої комбінації вказаних інших замісників; або однією або двома гідроксильними групами в алківказаний арил необов'язково заміщений двома льному ланцюзі, групами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю R8 означає водень, (С1-С4)алкіл або (С1й об'єднані в насичену 5- або 6-членну кільцеву С2)алкілфеніл, і систему, яка містить не більше 3 гетероатомів, Аr1 означає феніл, необов'язково заміщений не таких як N або О, число атомів N становить 0-3, а більше трьома атомами галогену, або, за умови, число атомів О становить 0-2; що Y означає -NR4-, -NH-NR4- або -NH-SO2-NR4-, вказаний гетероарил необов'язково заміщений то кільце або кільцева система, які утворюють груодним або двома замісниками, незалежно вибрапи R2 і R4 разом з атомом азоту, до якого вони ними із груп (С1-С4)алкокси або (С1-С4)алкіл, приєднані, вибирають із групи, яка включає N N N O , S , N N , O N , S N , причому кільце або кільцева система необов'язково заміщена (1) не більше 3 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає N , N і N , N , N O , (a) гідроксил, (b) оксо, (c) (С1-С4)алкіл, необов'язково заміщений не більше 2 гідроксильними та/або (С1 11 85203 12 С4)алкоксигрупами, причому алкільний ланцюг у 8. Сполука за п. 7, у якій R 1 означає Н, метил або складі залишку (С1-С4)алкокси необов'язково забензил. міщена однієї або двома гідроксильними групами, 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, у якій R3, якщо (d) цикло(С 3-С8)алкіл, присутній, означає Н, (С1-С4)алкіл або феніл(С 1(e) -(С=О)-О-(С1-С4)алкіл, С4)алкіл. (f) феніл, необов'язково заміщений групами гало10. Сполука за п. 9, у якій R3 означає Н, метил або ген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси або галогеновабензил. ний (С1-С4)алкіл, при цьому число вказаних заміс11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, у якій R 4, якщо ників у фенільному залишку становить не більше 3 присутній, означає для галогену й 1 або 2 для будь-якої комбінації (a) -Н, інших вказаних замісників, (b) алкільну групу вибирають із групи, яка включає: (g) феніл(С 1-С4)алкіл, необов'язково заміщений у (1) -(С1-С6)алкіл, який необов'язково заміщений фенільній групі не більше 3 атомами галогену або замісниками, які незалежно вибирають із групи, необов'язково заміщений у фенільній групі 2 груяка включає гідроксил, нітрил, алкіламіно, (С1пами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й С4)алкокси, причому число замісників у вказаній об'єднані в насичену або частково ненасичену алкільній групі становить не більше 5 у випадку циклічну 5- або 6-членну кільцеву систему, яка гідроксильної групи й не більше 2 у випадку будьнеобов'язково містить не більше 2 атомів кисню, якої комбінації вказаних інших замісників; (h) алкіламідо, (2) арил(С 1-С4)алкіл або гетероарил-(С1-С4)алкіл, (і) гетероарил, який вибирають із групи, яка вклюде арил означає феніл або нафтил, а гетероарил чає піридиніл, фурил, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, означає піридиніл, піразоліл, індоліл, хінолініл, бензоімідазоліл або (3) цикло(С 3-С6)алкіл, бензо[b]тіофен, і (4) цикло(С 3-С6)алкіл(С 1-С2)алкіл-, або (j) циклогетероалкіл, який вибирають із групи, яка с) піперидиніл, необов'язково заміщений групою включає піролідиніл, 1,3-дигідробензоімідазоліл, (С1-С4)алкіл. морфолініл, тетрагідрофураніл, піперидиніл й азе12. Сполука за п. 11, у якій, якщо Х означає -NR3паніл, причому циклогетероалкільна група необоабо -O-, a Y означає –NR2R4-, то R4 означає -Н. в'язково заміщена групою оксо, або 13. Сполука за п. 1, у якій Х означає зв'язок, А (2) двома групами, які приєднані до одного атома означає -СО-, Y означає вуглецю й об'єднані в насичену або частково не(a) -NR4-, насичену циклічну 5-, 6- або 7-членну кільцеву (b) -O-, систему, яка необов'язково містить не більше 3 (c) зв'язок, або гетероатомів, таких як N або О, де число атомів (d) -NH-NR 4-, а n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5. азоту дорівнює від 0 до 3, а число атомів кисню 14. Сполука за п. 13, у якій Y означає -NR4-, а n дорівнює від О до 2, причому циклічна кільцева дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5. система необов'язково заміщена не більше 2 замі15. Сполука за п. 14, у якій R2 означає сниками, які незалежно вибирають із групи, яка (1) -(С1-С4)алкіл, включає оксо і феніл. (2) -(С3-С8)циклоалкіл, 5. Сполука загальної формули І за будь-яким з (3) -(С1-С4)алкіларил, причому арил означає феніл попередніх пунктів, яка є оптично чистим енантіоабо нафтил, і феніл необов'язково заміщений 1 мером формули (II): або 2 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксил, галоген й (С1O С4)алкокси, або вказаний феніл необов'язково заміщений 2 групами, які приєднані до сусідніх H атомів вуглецю й об'єднані в насичену циклічну 5(ІІ) або 6-членну кільцеву систему, яка містить 1 або 2 H H R1 n атоми кисню, або O Y (4) гетероарил або -(С1-С4)алкілгетероарил, приX A R2 чому гетероарил означає фурил, тієніл, тіазоліл, або її фізіологічно прийнятна сіль. піридиніл, індоліл або бензимідазоліл, 6. Сполука загальної формули І за будь-яким з при цьому гетероарил необов'язково заміщений 1 попередніх пп. 1-5, яка є оптично чистим енантіоабо 2 замісниками, які незалежно вибирають із мером формули (III): групи, яка включає (С1-С4)алкіл й -(С1С4)алкіл(С=O)-O-(С1-С4)алкіл, O і R4 незалежно вибирають із Н або -(С1С4)алкільної групи або H R2 й R4 разом з атомом азоту, до якого вони при(III) єднані, утворюють кільце або кільцеву систему, що H H вибирають із групи, яка включає морфолін, тіомо1 n R рфолін і піперазил. O X Y 16. Сполука за п. 1, у якій A R2 Х означає -NH-, або її фізіологічно прийнятна сіль. А означає -СО-, 1 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, у якій R означає Y означає Н, (С1-С4)алкіл або феніл(С 1-С4)алкіл. (a) -NH-, (b) -O-, або 13 85203 14 (c) зв'язок, причому феніл необов'язково заміщений 1 або 2 а n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6. замісниками, які незалежно вибирають із групи, 17. Сполука за п. 16, у якій X означає -NH-, Y ознаяка включає гідроксил, галоген, нітро, -СО-O(С1чає -NH- або зв'язок, а n дорівнює 1, 2, 3 або 4. С4)алкіл й (С1-С4)алкокси й галогенований (С118. Сполука за п. 17, у якій Y означає -NH-. С4)алкіл, або 19. Сполука за п. 18, у якій R2 означає вказаний феніл необов'язково заміщений 2 група(1) -(С1-С4)алкіл, ми, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'(2) -(С3-С8)циклоалкіл, єднані в насичену циклічну 5- або 6-членну кільце(3) -(С1-С4)алкіл(С 3-С8)циклоалкіл, ву систему, яка містить 1 або 2 атоми кисню. (4) арил, причому арил означає феніл або нафтил, 28. Сполука за п. 25, у якій Y означає -NH-SO2і феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниNR4-. ками, які незалежно вибирають із групи, яка вклю29. Сполука за п. 28, у якій R2 означає чає гідроксил, галоген, -СО-O(С1-С4)алкіл й (С1(1) -(С1-С4)алкіл, С4)алкокси, або (2) -(С3-С8)циклоалкіл, вказаний феніл необов'язково заміщений 2 група(3) -(С1-С4)алкілфеніл, ми, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'(4) феніл або єднані в насичену циклічну 5- або 6-членну кільце(5) гетероарил або -(С1-С4)алкілгетероарил, приву систему, яка містить 1 або 2 атоми кисню, або чому гетероарил означає фурил, тієніл, тіазоліл, (5) -(С1-С4)алкілфеніл. піридиніл, індоліл або бензимідазоліл, 20. Сполука за п. 17, у якій Y означає зв'язок. і R4 незалежно вибирають із групи, яка включає Н, 2 21. Сполука за п. 20, у якій R означає -(С1-С4)алкіл і -(С1-С4)алкілфеніл, або R2 і R4 разом (1) -(С1-С4)алкіл, з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворю(2) -(С3-С8)циклоалкіл, ють цикл, який вибирають із групи, яка включає (3) -(С1-С4)алкіл(С 3-С8)циклоалкіл, морфолін, тіоморфолін і піперазил, який необов'я(4) -(С1-С4)алкіл, заміщений 1 або 2 замісниками, зково заміщений групою (С1-С4)алкіл. які незалежно вибирають із групи, яка включає -O30. Сполука за п. 1, у якій -X-A-Y- означає -O-, R2 (С1-С4)алкіл й -O-(С1-С4)алкілфеніл, означає -Н, а n дорівнює 1,2, 3, 4, 5 або 6. (5) феніл, причому феніл необов'язково заміщений 31. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно вибирають із наступні сполуки: групи, яка включає галоген й (С1-С4)алкокси, 3-гідрокси-15b-(4-морфолін-4-іл-4(6) -(С1-С4)алкілфеніл або оксобутил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он, (7) адамантил. 3-метокси-15b-(4-морфолін-4-іл-422. Сполука за п. 1, у якій оксобутил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он, 3 Х означає -NR -, N-бензил-4-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)А означає -SO2-, триєн-15b-іл)бутирамід, Y означає N-бензил-4-(3-гідроксі-17-оксоестра(a) -NH-, 1,3,5(10)триєн-15b-іл)бутирамід, (b) -O-, 4-(3-метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)(c) зв'язок, N-[2-(7-метил-1H-індол-3-іл)етил]бутирамід, а n дорівнює 1, 2, 3 або 4. 4-(3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)23. Сполука за п. 22, у якій Y означає зв'язок, а R3 N-[2-(7-метил-1H-індол-3-іл)етил]бутирамід, означає Н або -(С1-С4)алкіл. N-(2,4-дифторбензил)-4-(3-гідроксі-17-оксоестра2 24. Сполука за п. 23, у якій R означає 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)бутирамід, (1) арил, причому арил вибирають із групи, яка N-бензил-4-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)включає феніл і нафтил, і арил необов'язково затриєн-15b-іл)-N-метилбутирамід, міщений 1 або 2 замісниками, які незалежно вибиN-бензил-4-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)рають із групи, яка включає галоген, нітро, -(С1триєн-15a-іл)бутирамід, С4)алкокси й -(С1-С4)алкіл, або 3-гідрокси-15a-(4-морфолін-4-іл-4(2) гетероарил, причому гетероарил означає фуоксобутил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он, рил, тієніл, тіазоліл або індоліл, і гетероарил не(5-метилтіазол-2-іл)амід 3-метокси-17-оксоестраобов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, які 1,3,5(10)-триєн-15a-карбонової кислоти, незалежно вибирають із групи, яка включає -SO2N-циклогексил-3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)феніл й -(С1-С4)алкіл. триєн-15b-іл)пропіонамід, 25. Сполука за п. 1, у якій N-циклооктил-3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)Х означає -O-, триєн-15b-іл)пропіонамід, А означає -СО-, N-циклогексил-3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)Y означає триєн-15b-іл)-N-метилпропіонамід, (a) -NH-, N-[2-(4-гідроксифеніл)етил]-3-(3-метокси-17(b) зв'язок, або (c) -NH-SO2-NR4-, оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пропіонамід, а n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6. 3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)26. Сполука за п. 25, у якій Y означає -NH-, а n N-(5-метилтіазол-2-іл)пропіонамід, дорівнює 3, 4, 5 або 6. циклогексиламід 5-(3-метоксі-17-оксоестра27. Сполука за п. 26, у якій R2 означає феніл або 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, нафтил, циклооктиламід 5-(3-метоксі-17-оксоестра1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, 15 85203 16 (фуран-2-ілметил)амід 5-(3-метоксі-17-оксоестра1-бензил-3-[3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, триєн-15b-іл)пропіл]сечовина, (бензо[1,3]діоксол-5-ілметил)амід 5-(3-метоксі-171-(3,4-диметоксифеніл)-3-[3-(3-метоксі-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кисоксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пропіл]сечовина, лоти, 1-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-[3-(3-метоксі-17(піридин-3-ілметил)амід 5-(3-метоксі-17-оксоестраоксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пропіл]сечовина, 1-бензил-3-[4-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, (піридин-4-ілметил)амід 5-(3-метоксі-17-оксоестратриєн-15b-іл)бутил]сечовина, 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, 1-(3,4-диметоксифеніл)-3-[4-(3-метоксі-17бензиламід 5-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)бутил]сечовина, етиловий ефір 4-{3-[4-(3-гідроксі-17-оксоестратриєн-15b-іл)пентанової кислоти, 2-метоксибензиламід 5-(3-метоксі-17-оксоестра1,3,5(10)-триєн-15a-іл)бутил]уреїдо}бензойної кис1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, лоти, 3-фторбензиламід 5-(3-метоксі-17-оксоестра1-циклогексилметил-3-[4-(3-гідроксі-17-оксоестра1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, 1,3,5(10)-триєн-15a-іл)бутил]сечовина, 4-хлорбензиламід 5-(3-метоксі-17-оксоестра(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15a1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, ілметил)амід нафталін-2-сульфонової кислоти, бензилметиламід 5-(3-метоксі-17-оксоестра(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15aілметил)амід тіофен-2-сульфонової кислоти, 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, бутиламід 5-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)N-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15aтриєн-15b-іл)пентанової кислоти, ілметил)бензолсульфонамід, (2-тіофен-2-ілетил)амід 5-(3-метоксі-17-оксоестра4-фтор-N-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової кислоти, 15a-ілметил)бензолсульфонамід, [2-(7-метил-1H-індол-3-іл)етил]амід 5-(3-метоксіN-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15a17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пентанової ілметил)-4-метоксибензолсульфонамід, кислоти, N-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15aциклогексиламід 6-(3-метоксі-17-оксоестраілметил)-3-метилбензолсульфонамід, 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоти, (3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15a(фуран-2-ілметил)амід 6-(3-метоксі-17-оксоестраілметил)метиламід нафталін-2-сульфонової кис1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоти, лоти, (бензо[1,3]діоксол-5-ілметил)амід 6-(3-метоксі-17(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15aоксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоілметил)метиламід тіофен-2-сульфонової кислоти, ти, N-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15a3-метокси-15b-(6-морфолін-4-іл-6ілметил)-N-метилбензолсульфонамід, оксогексил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он, 4-фтор-N-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн3-метокси-15b-(6-оксо-6-тіоморфолін-415a-ілметил)-N-метилбензолсульфонамід, ілгексил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он, N-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15a(піридин-3-ілметил)амід 6-(3-метоксі-17-оксоестраілметил)-4-метокси-N-метилбензолсульфонамід, 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоти, 3-хлор-N-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн(піридин-4-ілметил)амід 6-(3-метоксі-17-оксоестра15a-ілметил)-N-метилбензолсульфонамід, 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоти, N-(3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15aбензиламід 6-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)ілметил)-3,N-диметилбензолсульфонамід, триєн-15b-іл)гексанової кислоти, (3-гідроксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15a2-метоксибензиламід 6-(3-метоксі-17-оксоестраілметил)метиламід 4-бензолсульфонілтіофен-21,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоти, сульфонової кислоти, 3-фторбензиламід 6-(3-метоксі-17-оксоестра3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоти, іл)пропіловий ефір бензо[1,3]діоксол-5[2-(4-гідроксифеніл)етил]амід 6-(3-метоксі-17ілкарбамаїнової кислоти та оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кисло3-гідрокси-15b-(3-гідроксипропіл)естра-1,3,5(10)ти, триєн-17-он, бензилметиламід 6-(3-метоксі-17-оксоестраабо її фізіологічно прийнятна сіль. 32. Сполука за будь-яким з пп. 1-31 для застосу1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоти, вання як лікарський засіб. бутиламід 6-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)33. Фармацевтична композиція, яка містить як актриєн-15b-іл)гексанової кислоти, тивний агент сполуку формули (І) за будь-яким з (2-тіофен-2-ілетил)амід 6-(3-метоксі-17-оксоестрапп. 1-31 і принаймні фармацевтично прийнятний 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)гексанової кислоти, носій. 1-[3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15b34. Застосування ефективної кількості сполуки іл)пропіл]-3-(3-метоксифеніл)сечовина, формули (І) за будь-яким з пп. 1-31 для лікування 1-[3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15bабо профілактики стероїд-залежного захворюваніл)пропіл]-3-(4-метоксифеніл)сечовина, ня або порушення в ссавців. 1-ізопропіл-3-[3-(3-метоксі-17-оксоестра-1,3,5(10)35. Застосування сполуки формули (І) за будьтриєн-15b-іл)пропіл]сечовина, яким з пп. 1-31 для одержання лікарського засобу, 1-циклогексил-3-[3-(3-метоксі-17-оксоестрапризначеного для лікування або профілактики 1,3,5(10)-триєн-15b-іл)пропіл]сечовина, 17 85203 18 стероїд-залежного захворювання або порушення в 40. Застосування сполуки формули (І) за пп. 37 ссавців. або 39, причому ссавцем є жінка в доклімактерич36. Застосування сполуки формули (І) за пп. 34 ному періоді або в клімактеричному періоді. або 35, причому стероїд-залежним захворюванням 41. Застосування сполуки формули (І) за пп. 34 або порушенням є естрадіол-залежні захворюванабо 35, причому стероїд-залежне захворювання ня або порушення. або порушення вибирають із групи, яка включає 37. Застосування сполуки формули (І) за п. 36, карциному передміхурової залози, простатодинію, причому естрадіол-залежним захворюванням або доброякісну гіперплазію передміхурової залози, порушенням є онкологічне захворювання, яке видисфункцію сечового міхура й синдром нижнього бирають із групи, яка включає рак молочної заловідділу сечового тракту. зи, рак яєчників, рак матки, рак ендометрію й гі42. Застосування сполуки формули (І) за пп. 34 перплазія ендометрію. або 35, причому для лікування або профілактики 38. Застосування сполуки формули (І) за п. 37, стероїд-залежного захворювання або порушення причому естрадіол-залежним захворюванням або потрібно понизити ендогенну концентрацію 17bпорушенням є рак молочної залози, а ссавцем є естрадіолу за загальним механізмом та/або за жінка в постклімактеричному періоді. тканинноспецифичним механізмом. 39. Застосування сполуки формули (І) за п. 36, 43. Застосування сполуки формули (І) за п. 42, причому естрадіол-залежним захворюванням або причому стероїд-залежним захворюванням або порушенням є доброякісне захворювання, яке випорушенням є ревматоїдний артрит, рак прямої бирають із групи, яка включає ендометріоз, фіброкишки, пошкодження тканин, зморшки на шкірі й їди матки, лейоміому матки, аденоміоз, дисменокатаракта. рею, менорагію, метрорагію й дисфункцію сечового міхура. Даний винахід стосується нових 3,15заміщених похідних естрону, які являють собою інгібітори ферменту 17β-гідроксистероїддегідрогенази типу І (17β-HSD1), їх солей, фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки, і способу одержання вказаних сполук. Даний винахід стосується також терапевтичного застосування вказаних нових 3,15-заміщених похідних естрону, насамперед їх застосування при лікуванні або профілактиці стероїд-залежних захворювань або порушень, таких як стероїд-залежні захворювання й порушення, для лікування яких потрібне інгібування ферменту 17β-HSD1 та/або зниження концентрації ендогенного 17β-естрадіолу. Даний винахід стосується також загального застосування селективних інгібіторів 17β-HSD1, які, крім того, не зв'язуються з рецептором естрону або проявляють тільки антагоністичну спорідненість до рецептора естрогенів, причому вказані інгібітори можна використовувати для лікування й профілактики доброякісних гінекологічних утворень, насамперед ендометріозу. Всі публікації й інші матеріали, використані в даному винаході для опису рівня техніки й, насамперед, для ілюстрації використання винаходу на практиці, включені в даний винахід як посилання. 17β-Гідроксистероїд-дегідрогенази ссавців (17β-HSD) є ферментами, які залежать від НАД(Н) і НАДФ(Н), які каталізують, крім інших реакцій, кінцеві стадії біосинтезу чоловічих і жіночих статевих гормонів. Дані ферменти перетворюють неактивні 17-кетостероїди в їх активні 17β-гідроксиформи або каталізують окислення 17β-гідроксиформ в 17кетостероїди. Оскільки естрогени й андрогени характеризуються найбільш високою спорідненістю до їх рецепторів у вигляді 17β-гідроксиформи, то ферменти 17β-HSD відіграють основну роль у тканинноспецифічній регуляції активності стероїдних статевих гормонів. Зараз описано 10 ферментів людини із сімейства 17β-HSD (типи 1-5, 7, 8, 10-12). Первинна структура членів сімейства 17β-HSD людини характеризується гомологією менше 30%. Ферменти сімейства 17β-HSD експресуються у вигляді окремих структур, хоча в деяких випадках ці структури містять послідовності, які перекриваються. Різні типи ферментів сімейства 17β-HSD відрізняються також 3А субстратною і кофакторною специфічністю. В інтактних культуральних клітинах ферменти сімейства 17β-HSD каталізують реакцію 3А непрямим механізмом: ферменти 1, 3, 5 й 7 типів як кофактор використовують Н АДФ(Н) і каталізують реакцію відновлення (активація), у той час як ферменти 2, 4, 8 й 10 типів каталізують реакцію окислення (інактивація) і як кофактор використовують НАД(Н) [див., наприклад, статті Labrie й ін., Trends Endocrinol Metab, 11,421-7 (2000) і Adamski & Jakob, Моl Cell Endocrinol, 171,1-4 (2001)]. Враховуючи важливу роль таких ферментів у тканинноспецифічній регуляції активності статевих стероїдних гормонів, ферменти 17β-HSD можуть бути включені в процес виникнення й розвитку естроген-чутливи х патологій (наприклад, рак молочної залози, яєчників, ендометрію й т.п.) і андроген-чутли вих патологій (наприклад, рак передміхурової залози, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, акне, надлишковий волосяний покрив і т.п.). Крім того, було показано, що більшість типів ферментів 17β-HSD включені в патогенез певних порушень в організмі людини. Наприклад, відомо, що ферменти 17β-HSD3 беруть участь у розвитку псевдогермафродитизму, ферменти 17β-HSDS відіграють певну роль у полікістозі нирок, а ферменти 17β-HSD4 мають відношення до виникнення біфункціонального дефіциту ферментів. У результаті запропонований спосіб лікування чутливих до статеви х гормонів захворювань, який включає введення специфічних інгібіторів ферментів 17β-HSD, необов'язково в комбінації 19 85203 20 з ефективними й специфічними анти-естрогенуми інвазивної діагностики ендометріозу не існує. Для й анти-андрогенами [Labrie F. і ін., Steroids, 62, діагностики захворювання необхідно проводити 148-58 (1997)]. лапароскопію. Ендометріоз характеризується 4 Оскільки кожний тип ферменту 17β-HSD харастадіями, як описано в рекомендаціях американськтеризується селективною спорідненістю до субкого товариства з контролю за народжуваністю страту, прямою (відновною або окисною) активніс(AFS). Стадія І відповідає найлегшому ступеню тю в інтактних клітинах і певному розподілі в захворювання, у той час як стадія IV відповідає тканинах, селективність дії лікарського засобу монайважчій стадії захворювання залежно від локажна забезпечити при використанні певного ізофелізації й розміру уражених ділянок при ендометрірменту 17β-HSD. При індивідуальній модуляції озі. Ендометріоз зареєстрований в 50% жінок з певних ферментів 17β-HSD можна впливати або діагнозом безплідності. Однак зараз зв'язок між навіть контролювати місцеву й паракринну концеендометріозом середнього ступеня й безплідністю нтрацію естрогенів й андрогенів у різних тканинахне доведений. Ендометріоз середньої й важкої мішенях. стадій може викликати ушкодження й спайку труб, Найбільш вивченим членом сімейства 17βщо приводить до безплідності. Мети лікування HSD є фермент 17β-HSD1 (EC 1.1.1.62). Цей ферендометріозу полягають у полегшенні болю, розмент можна закристалізувати на різних стадіях дії смоктуванню утворень ендометріозної тканини й (наприклад, в присутності й за відсутності ліганду відновленні репродуктивної функції (при необхідта/або кофактора). In vitro фермент 17β-HSD1 каності). Два поширених способи лікування включаталізує реакції відновлення й окислення естрону ють хірургічне втр учання або протизапальну (Е1) і естрадіолу (Е2). Однак у фізіологічних умота/або гормональну терапію або їх комбінації. вах in vivo фермент каталізує тільки реакцію відМаткові лейоміоми (фіброїди або міоми), добновлення естрону (Е1) в естрадіол (Е2). Встановроякісні клональні пухлини утворюються із клітин лено, що фермент 17β-HSD1 експресується в ряді гладеньких м'язів матки людини. Ці утворення загормон-залежних тканин, наприклад, у плаценті, реєстровані при клінічному обстеженні в приблизтканинах молочної залози або матки й тканинах но 25% жінок і вони в більшості випадків є єдиним ендометрію, відповідно. Сам по собі естрадіол, показанням для гістеректомії. Лейоміоми викликанасамперед у порівнянні з набагато менш активють сильні болі, включаючи тривалі важкі менстним естроном, є надзвичайно активним гормоном, руальні кровотечі, тиск і болі в тазовій ділянці, який регулює експресію ряду генів при зв'язуванні проблеми із сечовипусканням й, у рідких випадках, з ядерним рецептором естрогену, і відіграє важлирепродуктивну дисфункцію. Патофізіологія лейову роль у проліферації й диференціації клітин. міом до кінця не вивчена. Міоми утворюються в Фізіологічна проліферація клітин, також, як і патопідслизовій оболонці (під ендометрієм), у вн утрішлогічна диференціація клітин залежить від естраньостінковій оболонці (всередині міометрію) і в діолу. Ріст клітин при раку молочної залози стимусубсерозній оболонці (виступає із серозного відділюється при зростанні місцевої концентрації лу матки), але в більшості випадків міома являє естрадіолу. Крім того, виникнення й розвиток добсобою змішану форму трьох різних видів. Присутроякісних патологій, таких як ендометріоз, лейоміність естрогенних рецепторів у клітинах лейоміоми оми матки (фіброїди або міоми), аденоміоз, менодосліджували в ста тті [Tamaya й ін., Acta Obstet рагія, метрорагія й дисменорея, залежить від Gynecol Scand. 64, 307-9 (1985)]. Встановлено, що досить високих рівнів естрадіолу. рівень рецепторів естрогену в порівнянні зі вмісЕндометріоз являє собою добре відоме гінетом рецепторів прогестерону й андрогену в лейокологічне захворювання, яке спостерігається в 10міомах вище, ніж у відповідному нормальному 15% жінок у репродуктивному віці. Воно являє соміометрії. Протягом тривалого часу єдиним способою доброякісне захворювання, яке характеризубом лікування було хірургічне втр учання. Крім тоється наявністю життєздатних залозистих і строго, лікування міом включає введення різних стеромальних клітин ендометрію за межами порожнини їдів, таких як андрогенні стероїди даназол або матки. У більшості випадків вони розташовані в гестринон, агоністів GnRH і прогестогенів, причому тазовому відділі. У процесі розвитку ендометріозу при введенні таких лікарських засобів часто спов жінок клітини ендометрію, які проникають у честерігаються серйозні побічні ефекти. ревну порожнину при ретроградній менструації Всі особливості лікування лейоміом матки й (найбільш імовірний механізм), можуть прикріпиендометріозу, вказані вище, рівною мірою стосутися до тканини, яка вистилає черевну порожнину, ються інших доброякісних гінекологічних поруй зануритися в неї, а потім імплантуватися й росшень, а саме аденоміозу, функціональним меноти. Такі імплантати чутливі до стероїдних гормонів рагії й метрорагії. Всі такі доброякісні гінекологічні менструального циклу, також як й ендометрій матпорушення чутливі до естрогену й піддаються ліки. Утворення з інфільтратів і кров з них, які не куванню, аналогічно до описаного в даному конвиводяться з організму, викликають запалення в тексті лікування лейоміом матки й ендометріозу. навколишніх тканинах. Найбільш загальними симОднак сучасне медикаментозне лікування харакптомами ендометріозу є дисменорея, диспареунія теризується рядом значних недоліків, тобто лікуй (хронічні) болі в животі. Виникнення таких симпвання доводиться переривати через посилення томів не зв'язане з кількістю утворень. У деяких побічних ефектів, які стають більш важкими в поріжінок з важким ендометріозом симптомів захворювнянні із симптомами, які піддаються лікуванню, а вання не спостерігається, у той час як жінки з енпісля переривання лікування знову спостерігаютьдометріозом середнього ступеня страждають від ся симптоми захворювання. сильних болів. Зараз надійних способів не 21 85203 22 Оскільки описані вище злоякісні й доброякісні ють із групи, яка включає інгібітори ароматази, патології залежать від 17β-естрадіолу, то зниженінгібітори циклооксигенази 2 (СОХ-2), інгібітори ня ендогенної концентрації 17β-естрадіолу у відферментів 17β-HSD1 й їх комбінації. повідній тканині приведе до сповільнення або зниЗараз в літературі описані деякі оборотні або ження проліферації клітин, які виробляють 17βнеоборотні інгібітори ферменту 17β-HSD1 стероїестрадіол, у вказаних тканинах. Таким чином, седної або навіть нестероїдної природи. Характерислективні інгібітори ферментів 17β-HSD1 можна тики таких інгібіторів, які в основному містять ковикористовува ти для сповільнення ендогенного рові структури, подібні до субстрату або синтезу естрогенів, насамперед 17β-естрадіолу, у кофактора, описані в літературі [див. огляд Poirier лейоміомах, ендометрії, аденоміотичній й ендомеD., CurrMed Chem. 10, 453-77 (2003)]. тріальній тканини. При використанні сполуки, яка Наприклад, у статті [Tremblay й Poirier, J. діє як селективний інгібітор ферментів 17β-HSD1, Steroid Biochem. Molec. Biol., 66, 179-191 (1998)] які переважно каталізують реакцію відновлення, описаний похідне естрадіолу, 16можна знизити внутрішньоклітинну концентрацію [карбамоїл(бромметил)алкіл]естрадіол і його здатестрадіолу, при цьому знижується або повністю ність пригнічення утворення естрадіолу, яка катапригнічується конверсія при відновленні естрону в лізується ферментом 17β-HSD1. У статті [Poirier й активний естрадіол. Отже, оборотні або навіть ін., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 64, 83-90 необоротні інгібітори ферментів 17β-HSD1 віді(1998)] описане похідне 6βграють значну роль при профілактиці та/або лікутіагептанбутилметиламіду естрадіолу як ефективванні стероїд-залежних, насамперед 17βного й селективного інгібітора ферменту 17HSD1. естрадіол-залежних порушень або захворювань. Більше того, у статті [Poirier й ін., Tetrahedron, 47 Більше того, оборотні або навіть необоротні інгібі(37), 7751-7766 (1991)] описані нові похідні 17βтори ферментів 17β-HSD1 не зв'язуються з рецепестрадіолу, які містять бокові ланцюги різної довтором естрадіолу або проявляють тільки антагоніжини, які включають N-бутил-, N-метилалкіламід стичну спорідненість до рецептора естрадіолу, (n=8, 10 або 12) у положенні 15, які, як передбачанасамперед до рецептора естрогену підтипу а, ється, є ефективними інгібіторами ферменту 17βтому що агоністичне зв'язування рецептора естроHSD. Біологічну активність таких сполук досліджугену приведе до активації й, отже - шляхом регували тільки відносно зв'язування з естрогенним ляції ряду генів - до проліферації й диференціації рецептором, а також визначали естрогенну й анклітинки-мішені. Навпаки, антагоністи рецепторів тиестрогенну активність [Роіrіеr й ін., Bioorg Med естрогену, так звані анти-естрогени, конкурентно Chem Lett 6 (21), 2537-2542 (1996)]. Крім того, у зв'язуються зі специфічним білковим рецептором, статті [Pelletier й Роіrіеr Bioorg Med Chem, 4 (10), запобігаючи в такий спосіб доступу ендогенних 1617-1628 (1996)] описані нові похідні 17βестрогенів до його специфічної ділянки зв'язуванестрадіолу, які містять різні бромалкільні бокові ня. ланцюги, які, як передбачається, є ефективними Зараз із літературних даних відомо, що деякі інгібіторами ферменту 17β-HSD. У статті [Sam й злоякісні захворювання, такі як рак молочної залоін., Drug Design and Discovery, 15, 157-180 (1998)] зи, карцинома передміхурової залози, рак яєчниописані декілька похідних естрадіолу, які містять ків, рак матки, рак ендометрію й гіперплазія ендогалогенований алкільний боковий ланцюг у полометрію, піддаються лікуванню при введенні женні 16а і 17а стероїдного кільця D й які характеселективного інгібітора ферменту 17β-HSD1. Біризуються інгібуючою активністю відносно фермельше того, селективний інгібітор ферменту 17βнту 17β-HSD1. Більше того, встановлено, що деякі HSD1 можна використовувати для профілактики антиестрогени, такі як тамоксифен, проявляють описаних вище гормон-залежних онкологічних заслабкі інгібуючі властивості відносно ферменту хворювань, насамперед раку молочної залози. У 17β-HSD, і передбачається, що можна одержати міжнародній заявці WO 2004/080271 описане заефективний інгібітор ферменту 17β-HSD1, які простосування конкретного інгібітора 17β-HSD1, так являє також антиестрогенні властивості [див. званої сполуки А, для профілактики або лікування огляд Роігіег D., Curr Med Chem. 10, 453-77 (2003)]. порушень, зв'язаних з активністю ферменту 17Деякі з описаних вище відомих сполук характериHSD1, насамперед раку молочної залози. Більше зуються також антиестрогенними властивостями того, [у міжнародній заявці WO 03/017973] описане (наприклад, похідне естрадіолу 6рзастосування селективного ферментативного мотіагептанбутилметиламід, описане в статті [Роіrіеr дулятора естрогену (SEEM) для одержання носія й ін., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 64, 83-90 для доставки лікарського засобу, призначеного (1998)]. Hi одна з описаних вище сполук не пройдля використання при лікуванні або профілактиці шла клінічні випробування. доброякісних гінекологічних порушень у жінок, Більше того, у міжнародній заявці [WO причому вказані доброякісні гінекологічні пору2004/085457] описаний ряд похідних естрону, які шення вибирають із групи, яка включає лейоміому містять різні замісники в положенні С3, С6, С16 матки, ендометріоз, аденоміоз, функціональні мета/або С17, як ефективні інгібітори ферменту 17βнорагія й метрорагія, а вказаний спосіб включає ΗSD1. інтравагінальне введення SEEM жінкам, які стражСинтез різних заміщених складних ефірів естдають від доброякісного гінекологічного порушенрадіолкарбонової кислоти, які містять замісники в ня в терапевтично ефективній кількості для профіВ-, С- і D-кільцях, описаний у статті [Labaree й ін. J. лактики появи або зниження інтенсивності Med. Chem. 46, 1886-1904 (2003)]. Однак, визначесимптомів вказаного доброякісного гінекологічного на тільки естрогенна активність таких складних захворювання, при цьому вказаний SEEM вибираефірів. У спорідненій міжнародній заявці [WO 23 85203 24 2004/085345] описані 15а-заміщені сполуки естраКрім того, об'єктом даного винаходу є стводіолу, які містять боковий ланцюг -(СН2)m-CO-O-R, рення нових способів лікування естрадіолде R означає Н, С1-C5алкіл, необов'язково заміщезалежних доброякісних гінекологічних захворюний принаймні одним атомом галогену, такий як вань або порушень, таких як ендометріоз, фіброз CH2CH2F, або іншу груп у (наприклад, групи матки, лейоміома матки, аденоміоз, дисменорея, CH2CHF2, CH2CF3 або CF3), a m дорівнює від 0 до менорагія, метрорагія або дисфункція сечовипус5. Такі складні ефіри 15β-естрадіолу описані як кальних каналів, при введенні ефективної кількості активні місцеві естрогени, які не здійснюють значселективного інгібітора ферменту 17β-HSD1. Пеної системної дії. реважний селективний інгібітор ферменту 17βУ зв'язку із цим зараз існує необхідність у HSD1 не зв'язується з рецептором естрогену або створенні сполук, придатних для лікування та/або проявляє тільки антагоністичну спорідненість до профілактики стероїд-залежних захворювань або рецептора естрогену. Насамперед, такий новий порушень, таких як рак молочної залози, ендометспосіб лікування естроген-залежних доброякісних ріоз і лейоміома матки, причому вказані сполуки порушень придатний для лікування жінок у перед- і селективно інгібують фермент 17β-HSD1 i не клімактеричний період. впливають на члени сімейства білків 17β-HSD або Відповідно, даний винахід стосується сполуки інших каталізаторів деградації або активації статеформули І вих стероїдів. Насамперед метою даного винаходу є створення селективних інгібіторів ферменту 17βHSD1, які не зв'язуються з рецептором естрогену або проявляють тільки антагоністичну спорідне(I) ність до рецептора естрогену (підтипи α та β). Більше того, усе ще існує необхідність у розробці нового підходу до лікування естроген-залежних доброякісних гінекологічних порушень, насампеде ред у жінок у передклімактеричний період і під час (1) X означає: клімактеричного періоду, при цьому варто виклю(a) зв'язок, чити серйозні побічні дії. (b) -NR3- або У зв'язку з вищевказаним об'єктом даного ви(c) -О-; находу є створення нових інгібіторів ферменту А означає: 17β-HSD1, які характеризується цінними фарма(a) -CO- або кологічними властивостями й придатні для ліку(b) за умови, що X означає -NR3-, А означає вання естроген-залежних захворювань і порушень. SO2-; Було встановлено, що нові 3,15-заміщені похіΥ означає: дні естрону, які містять як боковий ланцюг наступні (a) -NR4групи: амід, складний ефір, карбоніл, гідразон, (b) -О-, за умови, що X означає зв'язок або спирт, простий ефір, сечовину, карбамат, «ретро»NR3-, амід, сульфонілсечовину, сульфамід, сульфамат, (c) зв'язок, «ретро»-сульфонамід, «ретро»-карбамат, «рет(d) -NH-SO2-, за умови, що X означає -NR3- і А ро»-ефір або сульфонілкарбамат у положенні 15, означає -CO-, придатні для лікування, насамперед для лікування (е) -NH-SO2-NR4-, за умови, що X означає -Оабо профілактики стероїд-залежних захворювань або або порушень, при лікуванні яких потрібне інгібу(f) -NH-NR4-, за умови, що X означає зв'язок; вання ферментів 17β-HSD. Насамперед, сполуки або формули (І) є е фективними інгібіторами ферменту (2) -X-A-Y- разом означають -О-; 17β-ΗSD1 і мають цінні фармакологічні властивосі де ті для лікування та/або профілактики злоякісних R1 й R3 незалежно вибирають із групи, яка стероїд-залежних захворювань або порушень, включає: таких як рак молочної залози, карцинома передмі(а) -Н хурової залози, рак яєчників, рак матки, рак ендо(b) -(С1-C6)алкіл, який необов'язково заміщеметрію й гіперплазію ендометрію, а також для ліний групами галоген, нітрил, -OR6, -SR6 або кування та/або профілактики доброякісних COOR6; а число вказаних замісників становить не стероїд-залежних захворювань або порушень, більше 3 атомів галогену й не більше 2 для будьтаких як ендометріоз, фіброз матки, лейоміома якої комбінації вказаних залишків галогену, нітриматки, аденоміоз, дисменорея, менорагія, метролу, -OR 6, -SR6 або -COOR 6 , рагія, простатодинія, доброякісна гіперплазія пе(с) -феніл, необов'язково заміщений групами редміхурової залози, дисфункція сечовипускальгалоген, нітрил, -OR6, -SR6, -R6 або -COOR 6, приних каналів або синдром нижнього чому число вказаних замісників становить аж до сечовипускального тракту. Інші естроген-залежні повного заміщення атомами галогену й не більше захворювання, які піддаються лікуванню та/або 2 для будь-якої комбінації вказаних залишків галопрофілактиці при введенні ефективної кількості гену, нітрилу, -OR6, -SR6 , -R6 або -COOR 6; сполуки за даним винаходом, включають розсія(d) -(С1-С4)алкілфеніл, у якому алкільний франий склероз, ревматоїдний артрит, рак товстої гмент необов'язково заміщений не більше 3 атокишки, пошкодження тканин, зморшки на шкірі й мами галогену, а фенільний фрагмент необов'язкатаракту. ково заміщений групами галоген, нітрил, -OR6, SR6, -R6 або -COOR6, причому число вказаних за 25 85203 26 місників у фенільному залишку становить аж до означає -NR3- або -О-, або де n дорівнює 0, 1, 2 повного заміщення атомами галогену й не більше або 3, якщо X означає зв'язок. 2 для будь-якої комбінації вказаних галогену, нітВ іншому варіанті даний винахід стосується рилу, -OR 6, -SR6 , -R6 або -COOR 6 ; сполуки загальної формули І, яка являє собою R2 й R4 незалежно вибирають із групи, яка оптично чистий 15α-енантіомер формули (III): включає: (a) -Η, де якщо X означає зв'язок, А означає CO- і Υ означає -О- або зв'язок, то R 2 не означає Н, (III) (b) необов'язково заміщений алкіл, (c) необов'язково заміщений ацил, за умови, що Υ означає -NH-NR4-, (d) необов'язково заміщений арил, (e) необов'язково заміщений гетероарил й або її фізіологічно прийнятної солі. В одному (f) необов'язково заміщений циклогетероалкіл, варіанті даний винахід стосується 15β-енантіомеру або за умови, що Υ означає -NR4-, -NH-NR4формули III, де n дорівнює 2, 3, 4 або 5, якщо X означає зв'язок, або де n дорівнює 3, 4, 5 або 6, або -NH-SO2-NR4-, R2 й R4 разом з атомом азоту, якщо X означає -NR3- або -О-. до якого вони приєднані, утворюють ге тероциклічне 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членне кільце, яке необов'язОдин переважний варіант здійснення даного ково є насиченим, частково ненасиченим або аровинаходу стосується сполук 20 загальної формули матичним, яке необов'язково містить до 3 І, де R1 й R3, якщо R3 присутній, незалежно вибирають із групи, яка включає Н, (С1-С4)алкіл, передодаткових гетероатомів, які вибирають із N, О важно метил і феніл(С 1-С4)алкіл, переважно бенабо S, при цьому число атомів азоту дорівнює 0, 1, 2 або 3, число атомів кисню й сірки дорівнює 0, 1 зил. або 2, а вказане кільце необов'язково є частиною Інший переважний варіант здійснення даного поліциклічної конденсованої кільцевої системи, у винаходу стосується сполук загальної формули І, де R1 й R3, якщо R3 присутній, незалежно вибираякій кільце або кільцева система необов'язково ють із групи, яка включає Η і метил. заміщені; R6 означає Н, -(С1-С4)алкіл або галогенований Один переважний варіант здійснення даного -(С1-С4)алкіл, і винаходу стосується сполук загальної формули І, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, причому, якщо де якщо X означає -NR3- або -О- і Υ означає NR2R4-, то R4 означає -Н. X означає -NR3- або -О-, то n не дорівнює 0, Переважний варіант здійснення даного винаі всіх стереоізомерів, фармакологічно прийнятних солей і проліків вказаних вище сполук. ходу стосується сполук формули І, де Відповідно, даний винахід стосується сполуки R2 й R4 незалежно вибирають із групи, яка загальної формули І, де -X-Α-Υ- разом означає включає: (а) -Н, де, якщо X означає зв'язок, А означає (a) -CO-NR4-, CO- і Υ означає -О- або зв'язок, то R 2 не означає (b) -СО-О-, (с) -СО-, Н, (d) -CO-NH-NR 4(b) -(С1-С12)алкіл, необов'язково заміщений не (e) -NR3-CO-NR4-, більше 5 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, гідроксил, тіол, нітрил, (f) -NR3-CO-O-, алкокси, арилокси, арилалкілокси, аміно, амідо, (g) -NR3-CO-, (h) -NR3-CO-NH-SO2алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, сульфамоїл, суль(i) -NR3-SO2-NR4-, фонамід, ацил, карбоксил, ациламіно, (j) -NR3-SO2-Oарил, який необов'язково заміщений не більше 3 замісниками, які незалежно вибирають із групи, (k) -NR3-SO2яка включає галоген, гідроксил, (С1-С6)алкокси, (l) -O-CO-NR4-, (m) -O-CO-, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкіл, галоге(n) -O-CO-NH-SO2-NR4- aбo нований (С1-С6)алкокси, карбоксил(С 1-С6)алкіл, (o) -О-. тіол, нітрил, сульфамоїл, суль фонамід, карбоксил, арилокси, арилалкілокси, (С1-С6)алкілтіо, арилтіо, В іншому варіанті даний винахід стосується арилалкілтіо, аміно, амідо, ацил, ациламіно й гесполуки загальної формули І, яка являє собою оптично чистий 15а-енантіомер формули (II): тероарил; або арил, необов'язково заміщений 2 групами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в насичену або частково ненасичену циклічну 5-, 6-, 7- або 8-членну кільцеву систему, яка необов'язково містить не більше 3 гетероато(II) мів, таких як Ν, Ο або S, число атомів азоту дорівнює від 0 до 3, а число атомів кисню й сірки дорівнює від 0 до 2; гетероарил, який необов'язково заміщений не більше 3 замісниками, які незалежно вибирають із або її фізіологічно прийнятної солі. В одному групи, яка включає галоген, гідроксил, (С1варіанті даний винахід стосується 15α-енантіомеру С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1формули II, де n дорівнює 1, 2, 3 або 4, якщо X С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, карбок 27 85203 28 сил(С1-С6)алкіл, тіол, нітрил, сульфамоїл, сульфоС14)алкіл, арил, арил(С 1-С4)алкіл, гідроксил, (С1намід, карбоксил, арилокси, арилалкілокси, (С1С6)алкокси, карбоксил(С 1-С6)алкіл, тіол, нітрил, С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, сульфамоїл, сульфонамід, карбоксил, арилокси, ацил, ациламіно, арил(С1-С4)алкіл й арил; арилалкілокси, (С1-С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілпричому кожна арильна група необов'язково тіо, аміно, амідо, ацил й ациламіно, заміщена не більше 3 замісниками, які незалежно причому кожна арильна група необов'язково вибирають із групи, яка включає гідроксил, галозаміщена не більше 3 замісниками, які незалежно ген, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований вибирають із групи, яка включає гідроксил, гало(С1-С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси; і ген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований циклогетероалкіл, який необов'язково заміще(С1-С4)алкіл і галогенований (С1-С4)алкокси; ний не більше 3 замісниками, які незалежно вибиабо де, за умови, що Υ означає -NR4-, -NH4 рають із групи, яка включає оксо, (С1-С8)алкіл, NR - або -NH-SO2-NR4арил, арил(С1-С4)алкіл, гідроксил, (С1-С6)алкокси, R2 й R4 разом з атомом азоту, до якого вони карбоксил (С1-С6)алкіл, тіол, нітрил, сульфамоїл, приєднані, утворюють гетероциклічне 4-, 5-, 6-, 7сульфонамід, карбоксил, арилокси, арилалкілокси, або 8-членне кільце, яке необов'язково є насиче(С1-С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, ним або частково ненасиченим й яке необов'язкоацил й ациламіно, во містить не більше 3 додаткових гетероатомів, причому кожна арильна група необов'язково які вибирають із Ν, Ο або S, при цьому число атозаміщена не більше 3 замісниками, які незалежно мів азоту дорівнює від 0 до 3, а число атомів кисвибирають із групи, яка включає гідроксил, галоню й сірки дорівнює від 0 до 2 і вказане кільце неген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований обов'язково є частиною поліциклічної (С1-С4)алкіл і галогенований (С1-С4)алкокси; конденсованої кільцевої системи, у якій кільце або (c) ацил -(C=O)-R', де R' означає водень, (С1кільцева система необов'язково заміщені: С4)алкіл, арил або арил(С 1-С4)алкіл або гетеро(l) не більше 3 замісниками, які незалежно виарил(С 1-С4)алкіл, бирають із групи, яка включає (С1-С8)алкіл, галопричому арильна група необов'язково заміщеген, гідроксил, карбоксил, тіол, нітрил, (С1на не більше 3 замісниками, які незалежно вибиС6)алкокси, карбоксил(С 1-С6)алкіл, арилокси, арирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, (С1лалкілокси, аміно, амідо, алкілтіо, арилтіо, арилалС4)алкокси, (С1-С4)алкіл або галогенований (С1кілтіо, сульфамоїл, сульфонамід, арил, арил(С 1С4)алкіл; С4)алкіл, гетероарил і циклогетероалкіл, (d) арил, який необов'язково заміщений не біпричому група (С1-С8)алкіл необов'язково зальше 3 замісниками, які незалежно вибирають із міщена не більше 3 замісниками, які незалежно групи, яка включає галоген, гідроксил, (С1вибирають із групи, яка включає гідроксил, галоС6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1ген, (С1-С4)алкокси або галогенований (С1С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, карбокС4)алкокси, сил(С1-С6)алкіл, тіол, нітрил, нітро, сульфамоїл, причому алкільний ланцюг у складі (С1сульфонамід, карбоксил, арилокси, арилалкілокси, С4)алкокси необов'язково 5 заміщений гідроксиль(С1-С6)алкілсульфоніл, арилсульфоніл, (С1ною групою; а С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, арил необов'язково заміщений не більше 3 ацил, ациламіно й гетероарил; замісниками, які незалежно вибирають із групи, або арил, необов'язково заміщений 2 групами, яка включає гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єдС4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл, галогенонані в насичену або частково ненасичену циклічну ваний (С1-С4)алкокси й карбоксил(С 1-С6)алкіл, або 5-, 6-, 7- або 8-членну кільцеву систему, яка неарил необов'язково заміщений 2 групами, які 10 обов'язково містить не більше 3 гетероатомів, таприєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в ких як N, О або S, число атомів азоту дорівнює від насичену або частково ненасичену циклічну 5-, 6-, 0 до 3, а число атомів кисню й сірки дорівнює від 0 7- або 8-членну кільцеву систему, яка необов'яздо 2; ково містить не більше 3 гетероатомів, таких як Ν, (e) гетероарил, який необов'язково заміщений Ο або S, а число атомів азоту дорівнює від 0 до 3 і не більше 3 замісниками, які незалежно вибирачисло атомів кисню й сірки дорівнює від 0 до 2; ють із групи, яка включає галоген, гідроксил, (С1причому гетероарильна група необов'язково С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1заміщена не більше 3 замісниками, які незалежно С6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, карбоквибирають із групи, яка включає гідроксил, галосил(С1-С6)алкіл, тіол, нітрил, сульфамоїл, сульфоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований намід, арилсульфокси, карбоксил, арилокси, ари(С1-С4)алкіл, галогенований (С1-С4)алкокси й карлалкілокси, (С1-С6)алкілсульфоніл, арилсульфоніл, боксил(С 1-С6)алкіл; а (С1-С6)алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, аміно, амідо, циклогетероалкіл необов'язково заміщений не ацил, ациламіно, арил(С1-С4)алкіл й арил, більше 3 замісниками, які незалежно вибирають із причому кожна арильна група необов'язково групи, яка включає оксо, (С1-С8)алкіл, арил, заміщена не більше 3 замісниками, які незалежно арил(С 1-С4)алкіл, гідроксил, (С1-C6)алкокси, карбовибирають із групи, яка включає гідроксил, галоксил(С1-C6)алкіл і карбоксил, ген, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований причому кожна арильна група необов'язково (С1-С6)алкіл і галогенований (С1-С6)алкокси або заміщена не більше 3 замісниками, які незалежно (f) циклогетероалкіл, який необов'язково замівибирають із групи, яка включає гідроксил, галощений не більше 3 замісниками, які незалежно ген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований вибирають із групи, яка включає оксо, (С1(С1-С4)алкіл і галогенований (С1-С4)алкокси; або 29 85203 30 (2) двома групами, які приєднані до одного більше 3 гетероатомів, таких як N або О, число атома вуглецю й об'єднані в насичену або часткоатомів азоту дорівнює від 0 до 3, а число атомів во ненасичену циклічну 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членну кисню дорівнює від 0 до 2; кільцеву систему, яка необов'язково містить не (b) гетероарил, причому гетероарил переважбільше 3 гетероатомів, таких як Ν, Ο або S, число но вибирають із групи, яка включає піроліл, тієніл, атомів азоту дорівнює від 0 до 3, а число атомів фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, кисню й сірки дорівнює від 0 до 2, ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, пірапричому циклічна кільцева система необов'яззиніл, піридазиніл, бензотіазоліл, індоліл, хінолініл, ково заміщена не більше 2 замісниками, які незаізохінолініл, бензоімідазоліл, бензофуран і бенлежно вибирають із групи, яка включає оксо, (С1зо[b]тіофен, більш переважний гетероарил ознаС6)алкіл, арил й арил(С 1-С4)алкіл; чає тієніл, фурил, імідазоліл, піридиніл, індоліл і де n означає або бензоімідазоліл, і вказаний гетероарил необо(а) 1, 2, 3, 4, 5 або 6, за умови, що X означає в'язково заміщений не більше 2, переважно 1 заNR3- або -О-, або місником, який незалежно вибирають із групи, яка (b) 0, 1, 2, 3, 4 або 5, за умови, що X означає включає (С1-С4)алкокси, переважно метокси, або зв'язок. (С1-С4)алкіл, переважно метил; і В одному переважному варіанті здійснення (c) циклогетероалкіл, причому циклогетероалданого винаходу в сполуках загальної формули І кільну групу переважно вибирають із групи, яка залишки R2 й R4 незалежно означають -Н, де, яквключає піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрощо X означає зв'язок, А означає -СО- і Υ означає 1H-піроліл, тетрагідротіофеніл, тетрагідропіридиО- або зв'язок, то R2 не означає -Н. ніл, азетидиніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, піпеВ іншому варіанті здійснення даного винаходу ридиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, термін «необов'язково заміщений алкіл», у якому 1,3-дигідробензоімідазоліл, азепаніл, діазепаніл, залишки R2 та/або R4 вибирають незалежно, ознаоксазепаніл і тіазепаніл, переважна циклогетероачає лкільна група означає піперидиніл або морфолініл; (1) -(С1-С8)алкіл, необов'язково заміщений заі вказаний циклогетероалкіл необов'язково замімісниками, які незалежно вибирають із групи, яка щений не більше 3 замісниками, які незалежно включає вибирають із групи, яка включає оксо, гідроксил, (а) гідроксил, (С1-С4)алкіл, феніл, -(С1-С4)алкілфеніл, переважно (b) нітрил, бензил, -(С=О )-О-(С1-С4)алкіл й алкіламіно, пере(c) -O-R7', важний циклогетероалкіл не заміщений; (d) -О-феніл, (3) -цикло(С3-С8)алкіл, необов'язково заміще(e) -O-(С1-С4)алкіл феніл, ний гідроксильною групою, (f) алкіламіно, (4) -(С1-С4)алкілцикло(С 3-С8)алкіл, необов'яз(g) алкіламідо, переважно карбамоїл, ково заміщений гідроксильною групою, (h) -S-R7' й (5) біциклічна кільцева система, яка містить від (i) -(C=O)-OR8'; 6 до 10 атомів вуглецю, переважно біцикпри цьому число замісників у вказаному алкіло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикльному фрагменті становить не більше 5 для гідло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикроксильної групи й 1, 2 або 3, більш переважно не ло[3.2.2]нонаніл, біцикло[3.3.1]нонаніл, більше 2 для будь-якої комбінації вказаних інших біцикло[3.3.2]деканіл або замісників; і де (6) конденсована кільцева система, яка місR7' означає (С1-С4)алкіл, переважно (С1тить не більше 10 атомів вуглецю, переважно С2)алкіл, необов'язково заміщений в алкільному адамантил. фрагменті 1 або 2 гідроксильними групами; і В іншому варіанті здійснення даного винаходу R8' означає водень, (С1-С4)алкіл, переважно термін «необов'язково заміщений ацил», де залиметил або (С1-С4)алкілфеніл, переважно бензил; шки R2 та/або R4 незалежно вибирають за умови, (2) -(С1-С4)алкіл, заміщений 1 або 2 заміснищо Υ означає -NH-NR4-, означає ацил-(С=О)R', де ками, які незалежно вибирають із групи, яка вклюR' означає водень, (С1-С4)алкіл, арил або арил(С 1чає С4)алкіл або гетероарил(С1-С4)алкіл; причому арил (a) арил, причому арил переважно вибирають або арил(С1-С4)алкіл необов'язково заміщені ариіз групи, яка включає феніл, нафтил, індоніл, індельною групою, переважно фенільною групою, при ніл й 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл, більш перецьому залишок, який містить не більше 3 замісниважно арил означає феніл або нафтил, і причому ків, незалежно вибирають із групи, яка включає арил необов'язково заміщений групами галоген, гідроксил, галоген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкіл або гідроксил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогеногалогенований (С1-С4)алкіл. ваний (С1-С4)алкіл, галогенований (С1-С4)алкокси, В одному варіанті здійснення даного винаходу сульфамоїл або алкіламідо, при цьому число замітермін «необов'язково заміщений арил», де залисників у вказаному арильному фрагменті станошки R2 та/або R4 вибирають незалежно, означає вить не більше 5, переважно не більше 3, для гаарил, який переважно вибирають із групи, яка логену, і не більше 3, більш переважно не більше включає феніл, нафтил, інданіл, інденіл й 1,2,3,42 для будь-якої комбінації вказаних інших заміснитетрагідронафталін-1-іл. Відповідно до одного асків; або вказаний арил необов'язково заміщений 2 пекту даного винаходу арильна група необов'язкогрупами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю во заміщена не більше 5, більш переважно не бій об'єднані в насичену циклічну 5 або 6-членну льше 3 замісниками, які незалежно вибирають із кільцеву систему, яка необов'язково містить не групи, яка включає 31 85203 32 (1) гідроксил, (7) -О-Аr 1’, (2) галоген, переважно фтор або хлор, (8) -SO2-Ar1’, (3) (С1-С6)алкокси, переважно (С1-С2)алкокси, (9) феніл, (4) (С1-С6)алкіл, переважно (С1-С4)алкіл, (10) -(С1-С4)алкіл феніл, (5) галогенований (С1-С6)алкіл, переважно га(11) нітрил, логенований (С1-С4)алкіл, більш переважно три(12) алкіламіно й фторметил, (13) алкіламідо, переважно карбамоїл, (6) галогенований (С1-С6)алкокоси, переважно де галогенований (С1-С4)алкокси, більш переважно R8' означає водень, (С1-С4)алкіл, переважно трифторметокси, метил або (С1-С4)алкілфеніл, переважно бензил й (7) -(С1-С4)алкіл(С=O)-OR8 Аr1 ' означає феніл, необов'язково заміщений (8) нітрил, не більше 3 атомами галогену. (9) нітро, Гетероарильний залишок, де R2 та/або R4 ви(10) сульфамоїл, бирають незалежно, необов'язково заміщений не (11) -(C=O)-R 8', більше 3, переважно не більше 2 замісниками, які (12) -(C=O)-OR 8', незалежно вибирають із групи, яка включає гало(13) -NH-(C=O)-R 8', ген, (С1-С4)алкіл, переважно метил, галогенований (14) -S-R 8', (С1-С4)алкіл, переважно галогенований метил, (15) -SO2-R8', (С1-С4)алкіл(С= О)-О-(С1-С4)алкіл, -SО2-феніл, -О(16) алкіламіно, феніл і феніл. (17) алкіламідо, переважно карбамоїл, В іншому варіанті термін «необов'язково замі(18) феніл й щений циклогетероалкіл», де R2 та/або R4 виби(19) інша гетероарильна група, необов'язково рають незалежно, означає циклогетероалкіл, який заміщена групами (С1-С4)алкіл, переважно 6переважно вибирають із групи, яка включає пірометилбензотіазоліл, причому лідиніл, тетрагідрофураніл, дигідро-1Н-піроліл, R8' означає водень, (С1-С4)алкіл, переважно тетрагідротіофеніл, тетрагідропіридиніл, азетидиметил або (С1-С4)алкілфеніл, переважно бензил; ніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, морабо арил необов'язково заміщений 2 групами, фолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, 1,3які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єддигідробензоімідазоліл, азепаніл, діазепаніл, оксанані в насичену або частково ненасичену циклічну зепаніл і тіазепаніл, більш переважна циклогете5-, 6-, 7- або 8-членну кільцеву систему, яка нероалкільна група означає піролідиніл, морфолініл, обов'язково містить не більше 3 гетероатомів, татетрагідрофураніл, піперидиніл або азепаніл; і ких як N, О або S, число атомів азоту дорівнює від вказаний циклогетероалкіл необов'язково заміще0 до 3, а число атомів кисню й сірки дорівнює від 0 ний не більше 3, переважно 1 або 2 замісниками, до 2. які незалежно вибирають із групи, яка включає В іншому варіанті арильний залишок, де R2 (1) оксо, та/або R4 вибирають незалежно, необов'язково (2) (С1-С4)алкіл, заміщений групами галоген, (С1-С6)алкокоси, гало(3) феніл, генований (С1-С4)алкіл, переважно галогенований (4) -(С1-С4)алкілфеніл, метил, нітро, нітрил, -СО-(С1-С4)алкіл, -СО-О-(С1(5) гідроксил, С4)алкіл, -NH-СО-(С1-С4)алкіл, (С1(6) (С1-С4)алкокси й С4)алкілсульфоніл, феніл або гетероарил, при (7) -(С1-С4)алкіл-(C=О)-OR8'; цьому число замісників у вказаному арильному де фрагменті становить аж до повного заміщення для R8' означає водень, (С1-С4)алкіл, переважно галогену й не перевищує 2 для будь-якої комбінаметил або (С1-С4)алкілфеніл, переважно бензил. ції вказаних залишків (С1-С6)алкокоси, галогеноваЦиклогетероалкільний залишок, де R2 та/або ний (С1-С4)алкіл. R4 вибирають незалежно, необов'язково заміщеВ одному варіанті термін «необов'язково заний 1 або 2 замісниками, які незалежно вибирають міщений гетероарил», де R2 та/або R4 вибирають із групи, яка включає оксо, (С1-С4)алкіл, переважно незалежно, означає гетероарил, який переважно метил й (С1-С4)алкілфеніл, переважно бензил. вибирають із групи, яка включає піроліл, тієніл, В одному варіанті даний винахід стосується фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, сполуки загальної формули І, де за умови, що Υ ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піраозначає -NR4-, -NH-NR4- або -NH-SO2-NR4-, R2 й R4 зиніл, піридазиніл, бензотіазоліл, індоліл, хінолініл, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, ізохінолініл, бензоімідазоліл, бензофуран і бенутворюють гетероциклічне 4-, 5-, 6-, 7- або 8зо[b]тіофен, більш переважний гетероарил означленне кільце, яке є насиченим або частково нечає фурил, тіазоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл насиченим і необов'язково містить не більше 3 або бензо[b]тіофен. Гетероарил необов'язково додаткових гетероатомів, таких як Ν, Ο або S, чизаміщений не більше 3, переважно 2 замісниками, сло додаткових атомів азоту дорівнює від 0 до 3, а які незалежно вибирають із групи, яка включає число атомів кисню й сірки дорівнює від 0 до 2, і (1) галоген, вказане кільце є частиною конденсованої кільцевої (2) (С1-С4)алкіл, системи. Відповідно до одного варіанта вказане (3) гідроксил, кільце або кільцева система вибирають із групи, (4) галогенований (С1-С4)алкіл, яка включає (5) -(С1-С4)алкокси, (6) -(С1-С4)алкіл(С=О)-OR8', 33 85203 Ще більш переважно вказане кільце або кільцеву систему вибирають із групи, яка включає Вказане кільце або кільцева система необов'язково заміщена не більше 3 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає (1) гідроксил, (2) (С1-С4)алкіл, необов'язково заміщений не більше 2 гідроксильними та/або (С1С4)алкоксигрупами, причому алкільний ланцюг у складі залишку (С1-С4)алкокси необов'язково заміщена не більше 2, переважно 1 гідроксильною групою, (3) цикло(С 3-С8)алкіл, (4) -(С=О)-О-(С1-С4)алкіл, (5) феніл, необов'язково заміщений групами галоген, (С1-С4)алкіл, переважно метил, (С1С4)алкокси або галогенований (С1-С4)алкіл, переважно галогенований метил, при цьому число вказаних замісників у фенольному залишку не перевищує 3 для галогену й 1 або 2 для будь-якої комбінації інших вказаних замісників, (6) феніл(С 1-С4)алкіл, переважно бензил, необов'язково заміщений у фенільній групі не більше 3 атомами галогену або необов'язково заміщений у фенільній групі 2 групами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в насичену або частково ненасичену циклічну 5- або 6-членну кільцеву систему, яка необов'язково містить не більше 2 атомів кисню, (7) алкіламідо, переважно карбамоїл, (8) гетероарил, який переважно вибирають із групи, яка включає піридиніл, фурил, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, індоліл, хінолініл, бензоімідазоліл або бензо[b]тіофен, більш переважний гетероарил означає піридиніл й (9) циклогетероалкіл, який переважно вибирають із групи, яка включає піролідиніл, 1,3дигідробензоімідазоліл, морфолініл, тетрагідрофураніл, піперидиніл й азепаніл, більш переважна циклогетероалкільна група означає піролідиніл або 1,3-дигідробензоімідазоліл, причому циклогетероалкільна група необов'язково заміщена групою оксо. 34 В іншому варіанті вказане кільце або кільцева система необов'язково заміщена 2 групами, які приєднані до одного атома вуглецю й об'єднані в насичену або частково ненасичену циклічну 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членну кільцеву систему, яка необов'язково містить не більше 3 гетероатомів, таких як Ν, Ο або S, де число атомів азоту дорівнює від 0 до 3, а число атомів кисню й сірки дорівнює від 0 до 2, причому циклічна кільцева система необов'язково заміщена не більше 2 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає оксо й феніл. У наступному переважному варіанті даний винахід стосується сполуки загальної формули І, де R4 означає (a) -Н, за умови, що X означає -NR3- або що X означає зв'язок, a Y означає -NR4(b) алкільну групу вибирають із групи, яка включає (1) -(С1-С6)алкіл, який необов'язково заміщений замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксил, нітрил, алкіламіно, -О(С1-С4)алкіл, причому число замісників у вказаній алкільній групі становить не більше 5 у випадку гідроксильної групи й не більше 3, переважно не більше 2 у випадку будь-якої комбінації вказаних інших замісників; (2) -(С1-С4)алкіл, переважно -(С1-С2)алкіл, заміщений не більше 2, переважно 1 замісником, який незалежно вибирають із арилу й гетероарилу, причому арил переважно означає феніл або нафтил, а гетероарил переважно означає піридиніл; (3) цикло(С3-С8)алкіл, переважно цикло(С3С6)алкіл; (4) цикло(С3-С8)алкіл(С 1-С4)алкіл-, переважно цикло(С 3-С6)алкіл-(С1-С2)алкіл- або (с) циклогетероалкіл, де циклогетероалкіл переважно означає піперидиніл і необов'язково заміщений 1 або 2, переважно однією групою (С1С4)алкіл, переважно метил. В одному варіанті даний винахід стосується сполуки формули VI (VI) де R1 означає Н, (С1-С4)алкіл, переважно метил або феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, а n дорівнює 0, 1,2, 3, 4 або 5. У вказаному варіанті R2 переважно означає (1) -(С1-С4)алкіл, (2) -(С3-С8)циклоалкіл, (3) -(С1-С4)алкіларил, причому арил означає феніл або нафтил, і феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксил, галоген й (С1С4)алкокси, або вказаний феніл необов'язково заміщений 2 групами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в насичену циклічну 5або 6-членну кільцеву систему, яка містить 1 або 2 атоми кисню, або 35 85203 36 (4) гетероарил або -(С1-С4)алкілгетероарил, причому гетероарил означає фурил, тієніл, тіазоліл, піридиніл, індоліл або бензимідазоліл, при цьому гетероарил необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, які незалежно вибирають із групи, (XXIII) яка включає (С1-С4)алкіл й -(С1-С4)алкіл(С= О)-О(С1-С4)алкіл, і переважний R4 незалежно вибирають із Η або -(С1-С4)алкіл або R2 й R4 разом з атомом азоту, до якого вони де приєднані, утворюють кільце або кільцеву систему, R3 означає замісник, визначений вище, переяка вибирають із групи, яка включає морфолін і важно R3 означає Н, тіоморфолін. R1 означає Н, (С1-С4)алкіл, переважно метил, У наступному варіанті даний винахід стосуєтьабо феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, ся сполуки наступної формули XL а n дорівнює 1, 2, 3 або 4. У вказаному варіанті R2 переважно означає (1) -(С1-С4)алкіл, (2) -(С3-С8)циклоалкіл, (3) -(С1-С4)алкіл-(С3-С8)циклоалкіл, (XL) (4) -(С1-С4)алкіл, заміщений 1 або 2 замісниками, які незалежно вибирають 5 із групи, яка включає -О-(С1-С4)алкіл й -О-(С1-С4)алкілфеніл, (5) феніл, причому феніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно виде бирають із групи, яка включає галоген й (С1R3 означає замісник, визначений вище, переС4)алкокси, 3 важно R означає Н, (6) -(С1-С4)алкілфеніл або Υ означає -ΝΗ-, зв'язок або -О-, (7) адамантил. 1 R означає Н, (С1-С4)алкіл, переважно метил, 10 В іншому варіанті даний винахід стосується або феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, сполуки наступної формули XXIV а n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6, переважно 1, 2, 3 або 4. В іншому варіанті даний винахід стосується сполуки наступної формули XVII (XXIV) (XVII) де R3 означає замісник, визначений вище, переважно R3 означає Н, R1 означає Н, (С1-С4)алкіл, переважно метил, або феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, a n дорівнює 1, 2, 3 або 4, переважно 3 або 4. У вказаному варіанті R2 переважно означає (1) -(С1-С4)алкіл, (2) -(С3-С8)циклоалкіл, (3) -(С1-С4)алкіл-(С3-С8)циклоалкіл, (4) арил, причому арил означає феніл або нафтил, і феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксил, галоген -СО-О(С1-С4)алкіл й (С1-С4)алкокси, або вказаний феніл необов'язково заміщений 2 групами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в насичену циклічну 5або 6-членну кільцеву систему, яка містить 1 або 2 атоми кисню, або (5) -(С1-С4)алкілфеніл. У ще одному варіанті даний винахід стосується сполуки наступної формули XXIII R3 означає замісник, визначений вище, переважно R3 означає Η або -(С1-С4)алкіл, R1 означає Н, (С1-С4)алкіл, переважно метил, або феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, а n дорівнює 1, 2, 3 або 4. У вказаному варіанті R2 переважно означає (1) арил, причому арил вибирають із групи, яка включає феніл і нафтил, і арил необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, нітро, -(С1С4)алкокси й -(С1-С4)алкіл, або (2) гетероарил, причому гетероарил означає фурил, тієніл, тіазоліл або індоліл, і гетероарил необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає -SО2феніл й -(С1-С4)алкіл. У ще одному варіанті даний винахід стосується сполуки наступної формули XXVI 37 85203 (XXVI) де R1 означає Н, (С1-С4)алкіл, переважно метил, або феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, a n дорівнює 3, 4, 5 або 6. У вказаному варіанті R2 переважно означає феніл або нафтил, причому феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксил, галоген, нітро, -СО-О(С 1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси й галогенований (С1-С4)алкіл, або вказаний феніл необов'язково заміщений 2 групами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю й об'єднані в насичену циклічну 5- або 6-членну кільцеву систему, яка містить 1 або 2 атоми кисню. В іншому варіанті даний винахід стосується сполуки наступної формули XXVIII (XXVIII) де R1 означає Н, (С1-С4)алкіл, переважно метил, або феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил а n дорівнює 3,4, 5 або 6. У вказаному варіанті R2 переважно означає (1) -(С1-С4)алкіл, (2) -(С3-С8)циклоалкіл, (3) -(С1-С4)алкілфеніл, (4) феніл або (5) гетероарил або -(С1-С4)алкілгетероарил, причому гетероарил означає 5 фурил, тієніл, тіазоліл, піридиніл, індоліл або бензимідазоліл, і переважно R4 незалежно вибирають із групи, яка включає Н, -(С1-С4)алкіл й -(С1-С4)алкілфеніл, або R2 й R4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють цикл, який вибирають із групи, яка включає морфолін, тіоморфолін і піперазил, який необов'язково заміщений групою (С1С4)алкіл. У ще одному варіанті даний винахід стосується сполуки наступної формули XXXI (XXXI) де R1 означає Н, (С1-С4)алкіл, переважно метил, або феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, 38 а n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6, переважно 3 або 4. Переважні варіанти здійснення даного винаходу ставляться до наступних сполук №1. 3-гідрокси-15β-(4-морфолін-4-іл-4оксобутил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он №2. 3-метокси-15β-(4-морфолін-4-іл-4оксобутил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он №.3В. N-бензил-4-(3-метокси-17-оксоестра1,3,5(10)-триєн-15β-іл)бутирамід №.3А. N-бензил-4-(3-гідрокси-17-оксоестра1,3,5(10)триєн-15β-іл)бутирамід №.31. 4-(3-метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)триєн-15β-іл)-N-[2-(7-метил-1Н-індол-3іл)етил]бутирамід №.36. 4-(3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)триєн-15β-іл)-N-[2-(7-метил-1Н-індол-3іл)етил]бутирамід №.37. N-(2,4-дифторбензил)-4-(3-гідрокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)бутирамід №.38. N-бензил-4-(3-гідрокси-17-оксоестра1,3,5(10)-триєн-15β-іл)-Ν-метилбутирамід №.39. N-бензил-4-(3-гідрокси-17-оксоестра1,3,5(10)-триєн-15α-іл)бутирамід №.40. 3-гідрокси-15α-(4-морфолін-4-іл-4оксобутил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он №.105. (5-метилтіазол-2-іл)амід 3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15α-карбонової кислоти №.310. N-циклогексил-3-(3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пропіонамід №.311. N-циклооктил-3-(3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пропіонамід №.313. N-циклогексил-3-(3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)-Nметилпропіонамід №.324. N-[2-(4-гідроксифеніл)етил]-3-(3метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15βіл)пропіонамід №.329. 3-(3-метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)триєн-15β-iл)-N-(5-мeтилтiaзoл-2-іл)пропіонамід №.331. Циклогексиламід 5-(3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кислоти №.332. Циклооктиламід 5-(3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кислоти №.333. (Фуран-2-ілметил)амід 5-(3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кислоти №.335. (Бензо[1,3]діоксол-5-ілметил)амід 5-(3метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15βіл)пентанової кислоти №.338. (Піридин-3-ілметил)амід 5-(3-метокси17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кислоти №.339. (Піридин-4-ілметил)амід 5-(3-метокси17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-іл)пентанової іл)пентанової кислоти №.340. Бензиламід 5-(3-метокси-17-оксоестра1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кислоти №.341. 2-метоксибензиламід 5-(3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кислоти Νο.342. 3-фторбензиламід 5-(3-метокси-17оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кислоти 39 85203 40 №.343. 4-хлорбензиламід 5-(3-метокси-17№.465. 1-бензо[1,3] діоксол-5-іл-3-[3-(3оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кисметокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15βлоти іл)пропіл]сечовина №.344. Бензилметиламід 5-(3-метокси-17№.477. 1-бензил-3-[4-(3-метокси-17-оксоестраоксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кис1,3,5(10)-триєн-15β-іл)бутил]сечовина лоти №.488. 1-(3,4-диметоксифеніл)-3-[4-(3№.345. Бутиламід 5-(3-метокси-17-оксоестраметокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової кислоти іл)бутил]сечовина №.346. (2-тіофен-2-ілетил)амід 5-(3-метокси№.490. Етиловий ефір 4-{3-[4-(3-гідрокси-1717-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пентанової оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15αкислоти іл)бутил]уреїдо}бензойної кислоти №.347. [2-(7-метил-1Н-індол-3-іл)етил]амід 5№.491. 1-циклогексилметил-3-[4-(3-гідрокси(3-метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15αіл)пентанової кислоти іл)бутил]сечовина №.348. Циклогексиламід 6-(3-метокси-17№.661. (3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової кислотриєн-15α-ілметил)амід нафталін-2-сульфонової ти кислоти №.350. (Фуран-2-ілметил)амід 6-(3-метокси-17№.662. (3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової кислотриєн-15α-ілметил)амід тіофен-2-сульфонової кити слоти №.353. (Бензо[1,3]діоксол-5-ілметил)амід 6-(3№.664. N-(3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15βтриєн-15α-ілметил)бензолсульфонамід іл)гексанової кислоти №.665. 4-фтор-N-(3-гідрокси-17-оксоестра№.354. 3-метокси-15β-(6-морфолін-4-іл-61,3,5(10)-триєн-15α-ілметил)бензолсульфонамід оксогексил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он №.668. N-(3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)№.355. 3-метокси-15β-(6-оксо-6-тіоморфолінтриєн-15α-ілметил)-4-метоксибензолсульфонамід 4-ілгексил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он №.677. N-(3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)№.356. (Піридин-3-ілметил)амід 6-(3-метокситриєн-15α-ілметил)-3-метилбензолсульфонамід 17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової №.681. (3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)кислоти триєн-15α-ілметил)метиламід нафталін-2№.357. (Піридин-4-ілметил)амід 6-(3-метоксисульфонової кислоти 17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової №.682. (3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)кислоти триєн-15α-ілметил)метиламід тіофен-2№.359. Бензиламід 6-(3-метокси-17-оксоестрасульфонової кислоти 1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової кислоти №.684. N-(3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)№.360. 2-метоксибензиламід 6-(3-метокси-17триєн-15α-ілметил)-N-метилбензолсульфонамід оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової кисло№.685. 4-фтор-N-(3-гідрокси-17-оксоестрати 1,3,5(10)-триєн-15α-ілметил)-N№.361. 3-фторбензиламід6-(3-метокси-17метилбензолсульфонамід оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової кисло№.688. N-(3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)ти триєн-15α-ілметил)-4-метокси-N№.363. [2-(4-гідроксифеніл)етил]амід 6-(3метилбензолсульфонамід метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β№.693. 3-хлор-N-(3-гідрокси-17-оксоестраіл)гексанової кислоти 1,3,5(10)-триєн-15α-ілметил)-N№.364. Бензилметиламід 6-(3-метокси-17метилбензолсульфонамід оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової кисло№.694. N-(3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)ти триєн-15α-ілметил)-3,Ν№.365. Бутиламід 6-(3-метокси-17-оксоестрадиметилбензолсульфонамід 1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової кислоти №.696. (3-гідрокси-17-оксоестра-1,3,5(10)№.366. (2-тіофен-2-ілетил)амід 6-(3-метокситриєн-15α-ілметил)метиламід 417-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)гексанової бензолсульфонілтіофен-2-сульфонової кислоти кислоти №.748. 3-(3-метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)№.443. 1-[3-(3-метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)триєн-15β-іл)пропіловийефір бензо[1,3]діоксол-5триєн-15β-іл)пропіл]-3-(3-метоксифеніл)сечовина ілкарбамаинової кислоти №.446. 1-[3-(3-метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)№.823. 3-гідрокси-15β-(3-гідроксипропіл)естратриєн-15β-іл)пропіл]-3-(4-метоксифеніл)сечовина 1,3,5(10)-триєн-17-он або №.449. 1-ізопропіл-3-[3-(3-метокси-17фізіологічно прийнятні солі вказаних вище оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пропіл]сечовина сполук. №.450.1-циклогексил-3-[3-(3-метокси-17Фармацевтично прийнятні солі сполук за даоксоестра-1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пропіл]сечовина ним винаходом, а також відомі проліки й активні №.452. 1-бензил-3-[3-(3-метокси-17-оксоестраметаболіти таких сполук включені в обсяг даного 1,3,5(10)-триєн-15β-іл)пропіл]сечовина винаходу. No.464. 1-(3,4-диметоксифеніл)-3-[3-(3Винахід стосується також сполуки за даним метокси-17-оксоестра-1,3,5(10)-триєн-15βвинаходом, призначеній для застосування як лііл)пропіл]сечовина карський засіб. 41 85203 42 Винахід стосується також фармацевтичних генного 17β-естрадіолу в організмі в цілому та/або композицій, які включають одну або більше сполук в конкретній тканині. за даним винаходом, або їх солі або проліки, як Отже, наступні естроген-залежні захворюванактивний агент, і принаймні один фармацевтично ня, які піддаються лікуванню ефективною кількістю прийнятний носій. сполуки за даним винаходом, включають ревматоВинахід стосується також застосування ефекїдний артрит, рак товстої кишки, пошкодження ткативної кількості сполуки за даним винаходом для нин, зморшки на шкірі й катаракту. лікування або профілактики стероїд-залежних заСполуки за даним винаходом використовують хворювань або порушень у ссавців, переважно в також як діагностичні агенти (наприклад, у діагнослюдини. Переважне стероїд-залежне захворювантичних наборах або для використання в клінічних ня або порушення означає естрадіол-залежне залабораторіях), призначених для виявлення наявхворювання або порушення. ності або відсутності активності ферменту 17βВинахід стосується також застосування сполуHSD1. ки за даним винаходом для одержання лікарського Даний винахід стосується також використання засобу, призначеного для лікування або профілакселективного інгібітора ферменту 17β-HSD1 для тики стероїд-залежних захворювань або порушень лікування та/або профілактики злоякісних естрадіу ссавців, переважно в людини. Переважне стероол-залежних захворювань або порушень у ссавців, їд-залежне захворювання або порушення означає переважно в людини, більш переважно в жінок і естрадіол-залежне захворювання або порушення. найбільш переважно в жінок у передклімактеричВ іншому варіанті здійснення даного винаходу ний період або в період менопаузи. при лікуванні стероїд-залежного захворювання або У переважному варіанті даного винаходу сепорушення потрібне інгібування ферменту 17βлективний інгібітор ферменту 17β-HSD1 викорисHSD, переважно ферменту 17β-HSD1 людини. товують для лікування та/або профілактики злоякіДаний винахід стосується також способу лікусних естрадіол-залежних захворювань або вання ссавця, такого як людина, який страждає від порушень, причому вказаний інгібітор не зв'язуєтьпорушення, зв'язаного з активністю ферменту 17βся з рецептором або проявляє тільки антагоністиHSD1, який включає введення ссавцеві ефективчну спорідненість до рецептора естрогену. ної кількості сполуки за даним винаходом або її Даний винахід стосується також способу лікусолі або проліків для лікування вказаного порування ссавців, таких як людина, які страждають від шення. У даному винаході розглядається також естрадіол-залежних станів, який включає введенвведення сполук за даним винаходом в комбінації ня ссавцеві визначеної кількості селективного інгіз іншими фармацевтичними препаратами, які вибітора ферменту 17β-HSD1, причому вказаний користовують при лікуванні вказаних порушень. інгібітор не зв'язується з рецептором або проявляє Стани, чутливі до лікування, включають, без тільки антагоністичну спорідненість до рецептора обмеження перерахованим, злоякісні естрадіолестрогену, і вказана кількість є ефективною для залежні захворювання або порушення, такі як рак лікування вказаного стану. У даному винаході розмолочної залози, рак яєчників, рак матки, рак енглядається також введення селективного інгібітора дометрію й ендометріальна гіперплазія. ферменту 17β-HSD1, причому вказаний інгібітор Відповідно до наступного аспекту даного вине зв'язується з рецептором або проявляє тільки находу естрадіол-залежне 15 захворювання ознаантагоністичну спорідненість до рецептора естрочає рак молочної залози, а ссавець означає жінку гену, у комбінації з іншими фармацевтичними прев постклімактеричний період. паратами, які використовують для лікування вкаСтани, чутливі до лікування, включають, без заних станів. обмеження перерахованим, злоякісні естрадіолЗлоякісні естрадіол-залежні стани, які піддазалежні захворювання або порушення, такі як енються лікуванню селективним інгібітором фермендометріоз, фіброз матки, лейоміома матки, аденоту 17β-HSD1, включають, без обмеження перераміоз, дисменорея, менорагія, метрорагія й дисфухованим, ендометріоз, фіброз матки, лейоміому нкція сечового міхура. матки, аденоміоз, дисменорею, менорагію, метроВ іншому варіанті даний винахід стосується рагію й дисфункцію сечового міхура. також використання ефективної кількості сполук за Даний винахід стосується також використання даним винаходом для лікування або профілактики селективного інгібітора ферменту 17β-HSD1 для одного із вказаних вище злоякісних гінекологічних одержання фармацевтичної композиції, призначезахворювань або порушень у ссавців, при цьому ної для лікування та/або профілактики злоякісного ссавцем є людина, переважно жінка й найбільш естрадіол-залежного захворювання та/або порупереважно жінка в передклімактеричний період шення в ссавців. Злоякісні естрадіол-залежні стаабо в період менопаузи. ни включають ендометріоз, фіброз матки, лейоміВідповідно до одного аспекту даного винаходу ому матки, аденоміоз, дисменорею, менорагію, стероїд-залежні захворювання або порушення метрорагію й дисфункцію сечового міхура. Селеквибирають із групи, яка включає карциному петивний інгібітор ферменту 17β-HSD не зв'язується редміхурової залози, простатодинію, злоякісну з рецептором або проявляє тільки антагоністичну гіперплазію передміхурової залози, дисфункцію спорідненість до рецептора естрогену. сечового міхура й синдром нижнього сечовипускаУ переважному варіанті даний винахід стосульного тракту. ється також використання ефективної кількості Відповідно до одного аспекту даного винаходу селективного інгібітора ферменту 17β-HSD1 для при лікуванні стероїд-залежних захворювань або одержання фармацевтичних композицій, признапорушень потрібне зниження концентрації ендочених для лікування та/або профілактики злоякіс 43 85203 44 ного естрадіол-залежного захворювання та/або а похідне С15β за даним винаходом означає порушення в ссавців, при цьому ссавцем є людисполуки наступної формули (III) на, переважно жінка, більш переважно жінка в передклімактеричний період або в період менопаузи. Даний винахід стосується також використання селективного інгібітора ферменту 17β-HSD1, при(III) чому вказаний інгібітор не зв'язується з рецептором або проявляє тільки антагоністичну спорідненість до рецептора естрогену, для профілактики раку молочної залози в жінок у постклімактеричний період, використання вказаних селективних Сполуки за даним винаходом містять інші інгібіторів для одержання лікарських засобів, приасиметричні центри в складі молекули, залежно значених для профілактики раку молочної залози від природи різних замісників. У деяких варіантах в жінок у постклімактеричний період. асиметрія може виникати внаслідок обмеження Визначення обертання навколо центрального зв'язку, який Наведені нижче терміни використовують для з'єднує дві ароматичні системи в деяких сполуках. опису різних замісників, що входять до складу хіВ обсяг даного винаходу включені також всі ізомемічних композицій, які використовують у даному ри (включаючи енантіомери й діастереомери), які винаході. Вказані терміни мають наступне значенмістять асиметричні центри, що утворилися внаня. слідок обмеженого обертання, як описано вище, у Термін «який включає», використаний у дановигляді окремих очищених або частково очищених му контексті, має широке необмежене значення. ізомерів або їх рацемічних сумішей. Термін «сполука» означає будь-які ізомери Термін «галоген» означає атом фтору, брому, (наприклад, енантіомери, стереоізомери, діастехлору й йоду. реомери, ротомери, таутомери) або суміш будьТерміни «дигалоген», «тригалоген» й «пергаяких ізомерів, проліків і будь-які фармацевтично логен» означають 2, 3 або 4 замісники відповідно, прийнятні солі вказаних сполук. при цьому кожний з них незалежно вибирають із Використання множини при описі сполук, согрупи, яка включає атоми фтору, брому, хлору й лей і т.п. має на увазі також опис однієї сполуки, йоду. солі й т.п. Термін «гідроксил» означає групу -ОН. Термін «заміщений» означає, що певна група Термін «оксо» означає групу =О. або залишок включає один або більше замісників. Термін «карбамоїл» означає групу -CO-NH2 . Якщо група містить декілька замісників і наводитьТермін «тіо» означає групу =S. ся опис декількох можливих замісників, то всі заміТермін «тіол» означає групу -SH сники вибирають незалежно й вони необов'язково Термін «сульфаніл» означає групу -S-. є однаковими. Термін «незаміщений» означає відТермін «сульфокси» або «сульфоніл» означасутність у складі вказаної групи замісників. Термін ють груп у -SO2-. «необов'язково заміщений» означає, що певна Термін «сульфамоїл» означає групу -SO 2-NH2. група незаміщена або включає один або більше Термін «нітро» означає групу -NO 2. замісників або замісники відсутні в її сполуці. Термін «нітрил» або «ціано» означає групу Будь-який асиметричний атом вуглецю може CN. бути присутнім в (R)-, (S)- або (R,S)- конфігураціях, В описі даного винаходу вміст вуглецю в різпереважно в (R)- або (S)-конфігураціях, які є більш них вуглеводневих залишках вказано в нижньому активними. Замісники за подвійним зв'язком або в індексі, при цьому вказується мінімальне й максициклі можуть бути присутні у цис- (Z-) або трансмальне число атомів вуглецю в залишку, напри(Е-) формах. клад, індекси С і-Cj означають число атомів вуглеСполуки формули І містять принаймні один хіцю від цілого числа "і" до "j" включно. Таким ральний атом вуглецю, а саме атом вуглецю в чином, С1-С4-алкіл означає алкільну групу, яка складі бокового ланцюга в положенні 15 стероїдної містить від 1 до 4 атомів вуглецю включно або структури. Таким чином, сполуки можуть бути приметил, етил, пропіл, бутил й їх ізомерні форми. сутні у вигляді двох оптично активних стереоізоТермін «алкіл» означає вугле водневий радимерних форм або у вигляді рацематів. Даний викал, який є лінійним, циклічним або розгалуженим, нахід включає рацемічні суміші й чисті ізомери що містить одне або більше відгалужень, при цьоформули І. Розташування замісників у положенні му алкільна група включає від 1 до 12 атомів вугС15 позначають буквами α або β. Похідне С15α за лецю. В одному варіанті термін «алкіл» означає даним винаходом означає сполуки наступної форлінійну або розгалужену (яка містить одне або бімули (II) льше відгалужень) алкільну груп у, яка включає від 1 до 8 атомів вуглецю, позначену терміном (С1С8)алкіл, більш переважно від 1 до 6 атомів вуглецю, позначену терміном (С1-С6)алкіл. Термін (С1С8)алкіл означає також групи метил, етил, н(II) пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, третпентил, 2- або 3-метилпентил, н-гексил, ізогексил, гептил, октил і т.п. Групи алкіл або (С1-С8)алкіл частково ненасичені, утворюють такі групи, як, 45 85203 46 наприклад, вініл, пропеніл (аліл), бутеніл, пентексильну груп у. Алкільний ланцюг є також частково ніл, пентиніл, гексеніл, октадієніл і т.п. Термін «алненасиченим, наприклад, означає вінільну групу. кіл» включає також циклоалкільні групи, переважАрильний залишок необов'язково заміщений як но групи цикло(С 3-С8)алкіл, які означають описано вище, переважно арильний залишок зациклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогекміщений замісниками, які вибирають із групи, яка сил, циклогептил, циклооктил й їх ізомерні форми, включає галоген, гідроксил, (С1-С6)алкокси, (С1такі як метилциклопропіл, 2або 3С6)алкіл, галогенований (С1-С4)алкіл, галогеноваметилциклобутил, 2- або 3-метилциклопентил і ний (С1-С4)алкокси, алкіламідо, переважно карбат.п. Циклоалкільні групи є частково ненасиченими, моїл або сульфамоїл, при цьому число вказаних утворюючи групи, такі як, наприклад, циклогексезамісників становить не більше 5 для галогену й ніл, циклопентеніл, циклооктадієніл і т.п. Термін не більше 3 для будь-якої комбінації інших вказа«алкіл» включає також циклоалкілалкільну гр упу, них замісників. Вказана арильна група необов'язяка включає від 4 до 12 атомів вуглецю, переважково заміщена 2 групами, які приєднані до сусідніх но -(С1-С4)алкілцикло(С 3-С8)алкіл, який означає атомів вуглецю й об'єднані в насичену циклічну 5алкільну груп у, яка містить від 1 до 4 атомів вуглеабо 6-членну кільцеву систему, яка необов'язково цю, як описано вище, і заміщену групою цикло(С 3містить не більше 3 гетероатомів, таких як N або С8)алкіл, як описано вище, утворюючи такі групи О, при цьому число атомів N становить від 0 до 3, як, наприклад, циклопропілметил, циклогексилмеа число атомів О становить від 0 до 2, прикладом тил, циклопентилетил або циклогексенілетил. Тезамісників є гр упа [1,3]-діоксол. рмін «алкіл» включає також біциклічні системи, які Алкільна група, заміщена не більше 3 незалемістять від 6 до 10 атомів вуглецю, переважно жно вибраними гетероарильними групами, перебіцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикважно означає гетероарил(С 1-С4)алкіл, де гетероло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикарил означає піроліл, тієніл, фурил, імідазоліл, ло[3.2.2]нонаніл, біцикло[3.3.1]нонаніл, біциктіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоло[3.3.2]деканіл і т.п., переважно ліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, індиліл, хінобіцикло[2.2.1]гептил, і конденсовані циклічні сислініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензофуран, теми, які містять не більше 10 атомів вуглецю, такі бенз[b]тіофен, переважний гетероарил означає як адамантил і т.п. фурил, індоліл, бензимідазоліл, піридиніл, тієніл Алкільна група необов'язково містить до 5, або імідазоліл, утворюючи такі групи як, наприбільш переважно до 3 замісників, які незалежно клад, бензимідазолілметил, піридинілметил, тієнівибирають із групи, яка включає галоген, гідролметил, фурилметил, індолілетил, тієнілетил, піксил, необов'язково заміщений арил, необов'язкоридинілетил або імідазолілпропіл. Гетероарильний во заміщений гетероарил, необов'язково заміщезалишок необов'язково заміщений, як описано ний циклогетероалкіл, тіол, нітро, нітрил, алкокси, вище, переважно гетероарильний залишок заміарилокси, арилалкілокси, аміно, амідо, алкілтіо, щений замісниками, які вибирають із групи, яка арилтіо, арилалкілтіо, сульфамоїл, сульфонамід, включає (С1-С4)алкокси, переважно метокси, (С1ацил, карбоксил й ациламіно, як описано в даному С4)алкіл, переважно метил або галогенований (С1описі. Такі групи приєднані до будь-якого атома С4)алкіл, при цьому число вказаних замісників ставуглецю в алкільному залишку. новить не більше 2 для будь-якої комбінації вказаЗаміщений алкіл переважно заміщений групаних замісників. ми галоген, нітрил, гідроксил, С1-С4-алкокси (у Алкільна група, заміщена не більше 3 незалеякому алкільний ланцюг необов'язково заміщений жно вибраними циклогетероалкільними групами, не більше трьома гідроксильними групами), фенопереважно означає циклогетероалкіл(С1-С4)алкіл, кси, бензил окси, С1-С4алкілтіо, алкіламіно, карбоде циклогетероалкіл означає піролідиніл, тетрагідксильною групою -(C=O)-OR' й алкіламідо (перерофурил, тетрагідротіофеніл, піперидиніл, морфоважно карбамоїл), при цьому число замісників у лініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаніл, діазевказаному алкільному фрагменті становить не паніл, оксазепаніл або тіазепаніл, переважний більше 5 для гідроксильної групи й не більше 3, циклогетероалкіл означає піперидиніл, піролідиніл більш переважно не більше 2 для будь-яких комбіабо морфолініл, утворюючи такі групи як, напринацій вказаних вище замісників, а також необов'яклад, морфолінілетил, морфолінілпропіл, піперизково заміщеної арильної групи, необов'язково динілетил або піролідинілетил. заміщеної гетероарильної групи, необов'язково Термін «алкокси» означає групу -OR, де R заміщеної циклогетероалкільної групи, як описано означає алкіл (алкільний ланцюг необов'язково нижче. Циклоалкільна група переважно заміщена заміщений, як описано вище, переважно не більше гідроксильною групою. 3 гідроксильними групами або не більше 5 залишАлкільна група, заміщена не більше 3 незалеками галогену), карбоніл або ацил, як описано вижно вибраними арильними групами, переважно ще. Переважний «алкокси» означає -О-(С1означає групи арил-(С1-С4)-алкіл або діарил-(С1С6)алкіл (або (С1-С6)алкокси), причому (С1-С6)алкіл С4)-алкіл, де арил означає феніл, нафтил, інданіл, має значення, як описано вище, і необов'язково інденіл або 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл, перезаміщений не більше 3 гідроксильними групами. важний арил означає феніл або нафтил, утворююТермін «арилокси» означає групу -ОАr, де Аr чи такі групи як, наприклад, бензил, дифенілмеозначає арил, як визначено вище, який необов'язтил, фенетил, фенілпропіл, дифенілпропіл, ково заміщений в арильній групі не більше 5 незафенілбутил, нафтилметил або нафтилетил. Алкілежно вибраними замісниками, насамперед грульний ланцюг заміщений як описане вище, наприпами гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1клад, алкільний ланцюг містить додаткову гідроС4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл або гало 47 85203 48 генований (С1-С4)алкокси, при цьому число вказацьому обидва замісники необов'язково заміщені в них замісників становить не більше 5 для галогену гетероарильній групі не більше 3 незалежно вибй не більше 3 для будь-якої комбінації інших вкараними замісниками, як визначено вище). Перезаних замісників. Переважний термін арилокси важний «карбоксил» означає групу -(C=O)-OR', де означає фенокси, необов'язково заміщений, як R' означає водень, (С1-С4)алкіл, феніл або феописано вище. ніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, де фенільний Термін «арилалкілокси» означає групу -О-(С1залишок незалежно заміщений замісниками, які С4)алкіл-Аr, де Аr означає арил, який необов'язконезалежно вибирають із групи, яка включає гідрово заміщений в арильній групі не більше 5 незаксил, галоген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, галогележно вибраними замісниками, насамперед грунований (С1-С4)алкіл або галогенований (С1пами гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1С4)алкокси, при цьому число вказаних замісників С4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл або галостановить не більше 5 для галогену й не більше 3 генований (С1-С4)алкокси, при цьому число вказадля будь-якої комбінації інших вказаних замісників. них замісників становить не більше 5 для галогену Термін «карбоксил(С1-С6)алкіл» й «карбокй не більше 3 для будь-якої комбінації інших вкасил(С1-С4)алкіл» означає групи (С1заних замісників. Переважний арилалкілокси ознаС6)алкіл(С=О )-OR й -(С1-С4)алкіл(С=О )-OR, відпочає бензилокси, необов'язково заміщений, як вкавідно, які означають алкільну групу, яка містить від зано вище. 1 до 6 і від 1 до 4 атомів вуглецю, відповідно, як Термін «ацил» означає групу -(C=O)-R, де R описано вище, заміщену групою -(C=О)-OR, як означає водень, алкіл (необов'язково заміщений в описано вище. Переважна карбоксильна група алкільному ланцюзі не більше 5 незалежно вибраозначає групу -(C=O)-OR’, де R' означає водень, ними замісниками, насамперед групами гідроксил, (С1-С4)алкіл, феніл або (С1-С4)алкілфеніл, перевагалоген або (С1-С4)алкокси), арил або арил(С 1жно бензил. Переважні приклади 5 таких карбокС4)алкіл (при цьому обидва замісника необов'язсил(С1-С6)алкільних груп включають метиловий ково заміщені в арильній групі незалежно вибраефір оцтової кислоти, етиловий ефір оцтової кисними замісниками, насамперед групами гідроксил, лоти, бензиловий ефір пропіонової кислоти, етигалоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогеноваловий ефір пропіонової кислоти, метиловий ефір ний (С1-С4)алкіл або галогенований (С1масляної кислоти й метиловий ефір 3С4)алкокси, при цьому число вказаних замісників метилмасляної кислоти. становить не більше 5 для галогену й не більше 3 Термін «аміно» означає групу -NRR', де R й R' для будь-якої комбінації інших вказаних заміснинезалежно означають водень, алкіл (необов'язкоків), гетероарил або гетероарил(С1-С4)алкіл (при во заміщений в алкільному ланцюзі не більше 5 цьому обидва замісники необов'язково заміщені в незалежно вибраними замісниками, як визначено гетероарильній групі не більше 3 незалежно вибвище, переважно групами гідроксил, галоген або раними замісниками, як визначено вище). Пере(С1-С4)алкокси), арил або арил(С 1-С4)алкіл (при важний «ацил» означає групу –(C=O)-R', де R' цьому обидва замісники необов'язково заміщені в означає водень, (С1-С4)алкіл, феніл або феніл(С 1арильній групі не більше 5 незалежно вибраними С4)алкіл, переважно бензил або гетероарил(С 1замісниками, як визначено вище, колись усього С4)алкіл, переважно індолілметил, де фенільний групами гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1залишок необов'язково заміщений незалежно вибС4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл або галораними замісниками, насамперед групами гідрогенований (С1-С4)алкокси, при цьому число вказаксил, галоген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкіл або ганих замісників становить не більше 5 для галогену логенований (С1-С4)алкіл, при цьому число й не більше 3 для будь-якої комбінації інших вкавказаних замісників становить не більше 5 для заних замісників), гетероарил або гетероарил(С1галогену й не більше 3 для будь-якої комбінації С4)алкіл (при цьому обидва замісники необов'язінших вказаних замісників. ково заміщені в гетероарильній групі не більше 3 Значення терміну «карбоніл», який означає незалежно вибраними замісниками, як визначено груп у -СНО, визначений при описі терміну «ацил». вище). Значення терміну «алкілацил», який означає Значення терміну «алкіламіно», який означає груп у -(С=О)алкіл , переважно -(С=О )-(С1-С4)алкіл, груп у -NRR', де R й R' незалежно означають вовизначено при описі терміну «ацил». день або (С1-С4)алкіл, визначено при описі терміну Термін «карбоксил» означає групу -(C=O)-OR, «аміно». де R означає водень, алкіл (необов'язково заміТермін «алкілтіо» або «алкілсульфаніл» ознащений в алкільному ланцюзі не більше 5 незалежчає груп у -SR, де R означає алкіл, необов'язково но вибраними замісниками, як визначено вище, заміщений в алкільному ланцюзі не більше 5 заміпереважно групами гідроксил, галоген або (С1сниками, як визначено вище, переважно групами С4)алкокси), арил або арил(С 1-С4)алкіл (при цьому гідроксил, (С1-С4)алкокси або галоген, переважний обидва замісники необов'язково заміщені в арильR означає (С1-С6)алкіл, насамперед (С1-С4)алкіл, ній групі незалежно вибраними замісниками, як як визначено вище. визначено вище, насамперед групами гідроксил, Термін «арилтіо» або «арилсульфаніл» ознагалоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогеновачає груп у -S-Ar, де Аr означає арил, необов'язково ний (С1-С4)алкіл або галогенований (С1заміщений в арильному ланцюзі незалежно вибС4)алкокси, при цьому число вказаних замісників раними замісниками, як визначено вище, перевастановить не більше 5 для галогену й не більше 3 жно групами гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1для будь-якої комбінації інших вказаних замісниС4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл або галоків), гетероарил або гетероарил(С1-С4)алкіл (при генований (С1-С4)алкокси, при цьому число вказа 49 85203 50 них замісників становить не більше 5 для галогену ній групі не більше 3 незалежно вибраними замісй не більше 3 для будь-якої комбінації інших вканиками, як визначено вище). заних замісників. Переважний арилтіо означає Значення терміну «алкіламідо», який означає фенілсульфаніл, необов'язково заміщений, як вигруп у -(C=O)-NRR’, де R й R' кожний незалежно значено вище. вибирають із водню або (С1-С4)алкілу, вказано при Термін «арилалкілтіо» або «арилалкілсульфаописі переважних значень терміну «амідо». ніл» означає групу -S-(С1-С4)алкіл-Аr, де Аr ознаТермін «ациламіно» означає групу -NR-CO-R', чає арил, необов'язково заміщений в арильному де R й R' кожний незалежно означає водень, алкіл ланцюзі незалежно вибраними замісниками, як (необов'язково заміщений в алкільному ланцюзі не визначено вище, переважно групами гідроксил, більше 5 незалежно вибраними замісниками, як галоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогеновавизначено вище, переважно групами гідроксил, ний (С1-С4)алкіл або галогенований (С1галоген або (С1-С4)алкокси), арил або арил(С 1С4)алкокси, при цьому число вказаних замісників С4)алкіл (обидва необов'язково заміщені в арильстановить не більше 5 для галогену й не більше 3 ному ланцюзі незалежно вибраними замісниками, для будь-якої комбінації інших вказаних замісників. як визначено вище, переважно групами гідроксил, Переважний арилалкілтіо означає бензилсульфагалоген (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенованіл, необов'язково заміщений, як визначено вище. ний (С1-С4)алкіл або галогенований (С1Термін «алкілсульфоніл» означає групу -SO2С4)алкокси, при цьому число вказаних замісників R, де R означає алкіл, необов'язково заміщений в становить не більше 5 для галогену й не більше 3 акильной ланцюга не більше 5 замісниками, як для будь-якої комбінації інших вказаних заміснивизначено вище, переважно групами гідроксил, ків), гетероарил або гетероарил (С1-С4)алкіл (при (С1-С4)алкокси або галоген, переважний R означає цьому обидва замісники необов'язково заміщені в (С1-С6)алкіл, найбільш переважно (С1-С4)алкіл, як ι гетероарильній групі не більше 3 незалежно вибвизначено вище. раними замісниками, як визначено вище). ПереТермін «арилсульфоніл» означає групу -SO 2важний ациламіно означає -NH-CO-(С1-С4)алкіл. Ar, де Аr означає арил, необов'язково заміщений в Значення терміну «карбоніламіно», який ознаарильному ланцюзі незалежно вибраними замісчає груп у -NR-CO-CH2-R', де R й R' кожний незаниками, як визначено вище, переважно групами лежно вибирають із водню або (С1-С4)алкілу, вигідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, значено при описі переважних значень терміну галогенований (С1-С4)алкіл або галогенований (С1«ациламіно». С4)алкокси, при цьому число вказаних замісників Термін «сульфонамід» означає групу -SO 2становить не більше 5 для галогену й не більше 3 NRR', де R й R' кожний незалежно вибирають із для будь-який комбінації інших вказаних замісниводню або (С1-С4)алкілу. ків. Переважний арилсульфоніл означає бензилГалогенований алкіл, галогенований алкокси й сульфоніл, необов'язково заміщений, як визначено галогенований алкілтіо є замісниками, у яких алківище. льні залишки (переважно (С1-С6)алкіл, більш переТермін «арилалкілсульфоніл» означає групу важно (С1-С4)алкіл, і найбільш переважно метил) SО2-(С1-С4)алкіл-Аr, де Аr означає арил, необов'язаміщений частково або повністю атомами галогезково заміщений в арильному ланцюзі незалежно ну, у більшості випадків атомами хлору та/або вибраними замісниками, як визначено вище, перефтор у. Переважні приклади таких замісників вклюважно групами гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, чають трифторметил, трифторметокси, трифтор(С1-С4)алкокси, галогенований (С1-С4)алкіл або метилтіо, дихлорметил, пентафторетил, дихлорпгалогенований (С1-С4)алкокси, при цьому число ропіл, фторметил і дифторметил. вказаних замісників становить не більше 5 для Термін «циклогетероалкіл» означає 4- - 8галогену й не більше 3 для будь-якої комбінації членне гетероциклічне кільце, яке містить принайінших вказаних замісників. Переважний арилалкілмні один гетероатом, такий як Ν, Ο або S, при сульфоніл означає бензилсульфоніл, необов'язкоцьому число атомів N становить від 0 до 3, а число во заміщений, як визначено вище. атомів О й S становить від 0 до 1, при цьому сисТермін «амідо» означає групу -(C=O)-NRR’, де тема є насиченою, частково ненасичене або гідроR й R' кожний незалежно означає водень, алкіл ароматичною, і вказане кільце може бути части(необов'язково заміщений в алкільному ланцюзі не ною конденсованої кільцевої системи, у якій деякі більше 5 незалежно вибраними замісниками, як кільця є ароматичними. Приклади таких циклогевизначено вище, переважно групами гідроксил, тероалкільних груп включають піролідиніл, тетрагалоген або (С1-С4)алкокси), арил або арил(С 1гідрофурил, тетрагідротіофеніл, тетрагідропіридиС4)алкіл (при цьому обидва замісники необов'язніл, азетидиніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, ково заміщені в арильній групі не більше 5 незапіперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазилежно вибраними замісниками, як визначено виніл, азепаніл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, ще, насамперед групами гідроксил, галоген, (С1дигідро-1Н-піроліл, 3,6-дигідро-2Н-піридиніл, 1,3С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (С1дигідробензоімідазоліл і т.п. Переважні приклади С4)алкіл або галогенований (С1-С4)алкокси, при таких циклогетероалкільних груп включають піроцьому число вказаних замісників становить не білідиніл, морфолініл, тетрагідрофурил, піперидиніл льше 5 для галогену й не більше 3 для будь-якої або азепаніл. комбінації інших вказаних замісників), гетероарил Циклогетероалкільна група необов'язково заабо гетероарил(С1-С4)алкіл (при цьому обидва міщена не більше 3 замісниками, які незалежно замісники необов'язково заміщені в гетероарильвибирають із групи, яка включає оксо, алкіл, арил або арил(С1-С4)алкіл, гідроксил, (С1-С6)алкокси, 51 85203 52 галогенований (С1-С6)алкіл, галогенований (С1цьому число вказаних замісників становить не біС6)алкокси, карбоксил(С 1-С6)алкіл, тіол, нітрил, льше 5 для галогену й не більше 3 для будь-якої сульфамоїл, сульфонамід, карбоксил, арилокси комбінації інших вказаних замісників. Гетероариабо арилалкілокси, (С1-С6) алкілтіо, арилтіо або льна група, крім того, незалежно заміщена арильарилалкілтіо, аміно, амідо, ацил й ациламіно, як ною групою, яка необов'язково заміщена в арильвизначено вище, при цьому арильні групи необоному залишку замісниками, насамперед, групами в'язково заміщені незалежно вибраними заміснигідроксил, галоген, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкіл, ками, як визначено вище, насамперед, групами галогенований (С1-С6)алкіл або галогенований (Сігідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, С6)алкокси, при цьому число вказаних замісників галогенований (С1-С4)алкіл або галогенований (С1становить не більше 5 для галогену й не більше 3 С4)алкокси, при цьому число вказаних замісників для будь-якої комбінації інших вказаних замісників. становить не більше 5 для галогену й не більше 3 Арильна група, крім того, необов'язково заміщена для будь-якої комбінації інших вказаних замісників. гетероарильною або другою арильними групами. Замісники циклогетероалкільних груп приєднані до Заміщений арил переважно заміщений замісбудь-якого атома вуглецю в циклогетероалкільнониками, які вибирають із групи, яка включає (С1му залишку. Заміщена циклогетероалкільна група С4)алкіл, галоген, галогенований (С1-С4)алкіл, пепереважно заміщена групами оксо, (С1-С4)алкіл, реважно галогенований метил, (С1-С6)алкокси, переважно метил, феніл та/або феніл(С1-С4)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, гідроксил, алкілапереважно бензил. цил, карбоксил, нітро, нітрил, ациламіно, (С1Термін «арил» або «Аr» означає ароматичну С4)алкілсульфоніл, арилсульфоніл і сульфамоїл, карбоциклічну групу, яка включає від 6 до 14, при цьому число вказаних замісників становить не більш переважно від 6 до 10, атомів вуглецю й більше 5 для галогену й не більше 3, переважно включає принаймні одне ароматичне кільце або не більше 2, для будь-якої комбінації інших вказадекілька конденсованих циклів, у яких принаймні них замісників. Переважний заміщений арил ознаодин є ароматичним. Переважний арил означає чає заміщений феніл. феніл, нафтил, інданіл, інденіл або 1,2,3,4Арильна група, крім того, заміщена двома грутетрагідронафталін-1-іл. пами, які приєднані до сусідніх атомів вуглецю і які Термін «гетероарил» означає ароматичну каоб'єднані в насичену або частково ненасичену 5-, рбоциклічну групу, яка містить один 4-8-членний 6-, 7- або 8-членну циклічну систему, яка необов'яцикл або декілька конденсованих циклів, які місзково містить не більше 3 гетероатомів, таких як N, тять від 6 до 14, більш переважно від 6 до 10, атоО або S, при цьому число атомів N становить від 0 мів у циклі й які містять принаймні один гетеродо 3, а число атомів О й S становить від 0 до 2. атом, такий як N, О або S, при цьому принаймні в Переважно дві групи, які приєднані до сусідніх одному циклі число атомів N становить від 0 до 3 і атомів вуглецю, об'єднані в насичену 5 або 6число атомів О й S становить від 0 до 1, причому в членну циклічну систему, яка необов'язково місвказаних групах принаймні одне гетероциклічне тить не більше 3 гетероатомів, таких як N або О, кільце є ароматичним. при цьому число атомів N становить від 0 до 3, а Приклади таких груп включають піроліл, тієніл, число атомів О становить від 0 до 2. Така циклічна фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, кільцева система крім того необов'язково заміщеізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, пірана оксогрупой. Переважні приклади таких заміщезиніл, піридазиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, них арильних гр уп включають бензо[1,3]діоксол й бензотіазоліл, бензоімідазоліл, 1,31,3-дигідробензоімідазол-2-он. дигідробензоімідазоліл, бензофуран, бенЗаміщена гетероарильна група переважно зазо[b]тіофен і т.п. Переважний гетероарил означає міщена не більше 3, переважно не більше 2 замісхінолініл, фурил, бензоімідазоліл, піридиніл, тієніл, никами, які вибирають із групи, яка включає галоіндоліл, бензо[b]тіофен, піридиніл, імідазоліл, піраген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, переважно золіл або тіазоліл. метил, галогенований (С1-С4)алкіл, переважно Арильна й гетероарильна група необов'язково галогенований метил, галогенований (С1заміщена замісниками, які незалежно вибирають із С4)алкокси, фенокси (необов'язково заміщений не групи, яка включає галоген, гідроксил, (С1більше 3, переважно одним атомом галогену), беС6)алкокси, (С1-С6)алкіл, галогенований (С1нзил окси, бензил сульфоніл, феніл або карбокС6)алкіл, галогенований (С1-С6)алкокси, карбоксил(С1-С4)алкіл, де карбоксильна група означає сил(С1-С6)алкіл, оксо, тіол, нітро, нітрил, сульфа(C=O)-OR', де R' означає водень, (С1-С4)алкіл, пемоїл, сульфонамід, карбоксил, арилокси або ариреважно метил, або (С1-С4)алкілфеніл, переважно лалкілокси, (С1-С6)алкілтіо, арилтіо або бензил. арилалкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аміВстановлено, що, якщо два бокові ланцюги но, амідо,ацил й ациламіно, як визначено вище, приєднані до одного атома азоту, то вони можуть при цьому число вказаних замісників становить не бути об'єднані, включаючи атом азоту, до якого більше 5 для галогену й не більше 3 для будь-якої вони приєднані, з утворенням гетероциклічного комбінації інших вказаних замісників; причому грукільця, яке містить 4, 5, 6, 7 або 8 атомів, причому пи арилокси, арилалкілокси, арилтіо або арилалкітакий цикл є насиченим, частково ненасиченим лтіо необов'язково заміщені в арильному залишку або ароматичним, а також необов'язково містить незалежно вибраними замісниками, як визначено не більше 3 додаткових гетероатомів, які вибиравище, насамперед, групами гідроксил, галоген, ють із Ν, Ο або S, при цьому число атомів азоту (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галогенований (С1становить від 0 до 3, а число атомів кисню або С4)алкіл або галогенований (С1-С4)алкокси, при сірки становить від 0 до 2, і вказане кільце є час 53 85203 54 тиною конденсованої циклічної системи, у якій роарил й (С1-С8)алкіл (необов'язково заміщений не деякі цикли є ароматичними. Переважні приклади більше 5 замісниками, які незалежно вибирають із таких гетероциклічних кільцевих систем, які вклюгрупи, яка включає гідроксил, галоген, (С1чають атом азоту, до якого приєднані відповідні С4)алкокси або галогенований (С1-С4)алкокси, бокові ланцюги, включають: причому боковий ланцюг залишку (С1-С4) алкокси необов'язково заміщений не більше 3 гідроксильними групами), при цьому число вказаних замісників становить не більше 3, більш переважно не більше 2 для будь-якої комбінації вказаних замісників. Ще більш переважно, гетероциклічна кільцева система необов'язково заміщена замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксил, оксо, алкіламідо, переважно карбамоїл, (С1-С4)алкіл, цикло(С3-С8)алкіл, карбоксильну групу -(C=O)-OR', де R' означає водень або (С1С4)алкіл; (С1-С4)алкіл, незалежно заміщений не більше 2 гідроксильними групами та/або групами (С1-С4)алкокси (де алкільний ланцюг залишку (С1С4)алкокси необов'язково заміщений не більше 2, Вказана вище гетероциклічна кільцева систепереважно однією гідроксильною групою); феніл ма необов'язково заміщена не більше 3 заміснинеобов'язково заміщений атомом галогену, (С1ками, які приєднані до будь-якого атома вуглецю С4)алкіл, переважно метил, (С1-С4)алкокси або або азоту в складі гетероциклічної системи. Перегалогенований (С1-С4)алкіл, переважно галогеноважні приклади заміщених гетероциклічних систем ваний метил, при цьому число вказаних замісників включають: у фенільному залишку становить не більше 5 для галогену й не більше 3 для будь-якої комбінації інших вказаних замісників; феніл(С1-С4)алкіл, переважно бензил, необов'язково заміщений у фенільній групі замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, (С1-С4)алкіл, (С1С4)алкокси або галогенований (С1-С4)алкіл, переважно галоген, при цьому число вказаних замісників становить не більше 5 для галогену й не більВказані вище необов'язкові замісники (не біше 3 для будь-якої комбінації інших вказаних льше трьох) гетероциклічної системи вибирають із замісників; або необов'язково заміщений у фенігрупи, яка включає необов'язково заміщений алкіл, льній групі двома групами, які приєднані до сусідгалоген, гідроксил, оксо, тіол, нітро, нітрил, (С1ніх атомів вуглецю й об'єднані в насичену або часС6)алкокси, арил, гетероарил, необов'язково замітково ненасичену циклічну 5- або 6-членну щений циклогетероарил, арилокси, арилалкілокси, систему, яка необов'язково містить не більше 2 аміно, амідо, алкілтіо, арилтіо, арилалкілтіо, сульатомів кисню; гетероарил, переважно піридиніл, фамоїл, сульфонамід, ацил, карбоксил й ациламігетероарил(С1-С4)алкіл або циклогетероалкіл, пено, як описано вище, причому переважно всі ариреважно піролідиніл або 1,3льні або гетероарильні залишки необов'язково дигідробензоімідазоліл, у якій циклогетероалкільзаміщені не більше 5, переважно не більше 3 нена група необов'язково заміщена оксогрупою. залежно вибраними замісниками, як описано виЗгадана вище гетероциклічна кільцева систеще. Переважно гетероциклічна система необов'язма заміщена 2 групами, які приєднані до одного ково заміщена замісниками, які незалежно атома вуглецю і які об'єднані в насичену або частвибирають із групи, яка включає гідроксил, оксо, ково ненасичену 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членну циклічну карбоксил, карбоксил(С 1-С6)алкіл, амідо, необов'ясистему, яка містить не більше 3 гетероатомів, зково заміщений циклогетероалкіл, арил або таких як N, О або S, при цьому число атомів азоту арил(С 1-С4)алкіл(при цьому обидва замісники нестановить від 0 до 3, а число атомом кисню або обов'язково заміщені в арильній групі замісниками, сірки становить від 0 до 2. Така циклічна система які незалежно вибирають із групи, яка включає заміщена також не більше 3 замісниками, які незагідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, лежно вибирають із групи, яка включає оксо, (С1галогенований (С1-С4)алкіл або галогенований (С1С6)алкіл, арил, переважно феніл, і арил(С 1С4)алкокси, при цьому число вказаних замісників С4)алкіл, переважно бензил. Переважні приклади становить не більше 5 для галогену й не більше 3 таких заміщених гетероциклічних кільцевих груп для будь-якої комбінації інших вказаних замісників, включають 1,4-діокса-8-азаспіро[4.5]декан, 1,3,8або в яких арильний залишок необов'язково замітриазаспіро[4.5]декан, 1,3,8-триазаспіро[4.5]деканщений двома групами, які приєднані до сусідніх 4-он, 1-феніл-1,3,8-триазаспіро[4.5]декан й 1атомів вуглецю і які об'єднані в насичену або частфеніл-1,3,8-триазаспіро[4.5]декан-4-он. ково ненасичену 5-, 6-, 7- або 8-членну циклічну Термін «проліки», використаний у даному консистему, необов'язково заміщену не більше 3 гетексті, означає похідні сполук за даним винаходом, тероатомами, такими як N, О або S, при цьому які являють собою попередники лікарських засобів число атомів азоту становить від 0 до 3, а число і з яких, після введення пацієнтові, вивільняється атомів кисню або сірки становить від 0 до 2), гетелікарський засіб in vivo, внаслідок хімічного або 55 85203 56 фізіологічного процесу. Насамперед проліки є позабезпечує позитивну реакцію-відповідь в клініці). хідними сполук за даним винаходом, у яких функЕфективна кількість активного інгредієнта, признаціональні групи містять додаткові замісники, які ченого для використання у фармацевтичній комвідщеплюються у фізіологічних умовах in vivo, і, позиції, змінюється залежно від конкретного затаким чином, вивільняється активна форма сполухворювання, тяжкості захворювання, тривалості ки (наприклад, проліки при рН фізіологічної рідини лікування, типу одночасного курсу лікування, конкабо під дією ферменту перетворюється в необхідретних використовуваних активних інгредієнтів, ну форму лікарського засобу). конкретних фармацевтично прийнятних ексципієнТермін «фармацевтично прийнятні солі» ознатів/носіїв й аналогічних факторів, відомих лікареві. чає солі, які є фармакологічно прийнятними й в Форми введення основному нетоксичними відносно суб'єкта, якому Спосіб за даним винаходом насамперед привводять сполуки за даним винаходом. Фармацевзначений для лікування ссавців, переважно людитично прийнятні солі сполук формули І включають ни й інших приматів, які страждають від стероїдстандартні й стехіометричні кислотно-адитивні або залежних захворювань або порушень, насамперед основно-адитивні солі придатних нетоксичних орвід естрадіол-залежних захворювань або поруганічних або неорганічних кислот або неорганічних шень, причому для лікування стероїд-залежного 5 основ. Кислотно-адитивні солі, наприклад, сполук захворювання або порушення переважно потрібно формули І, які містять основний атом азоту, утвоінгібування ферменту 17β-HSD, переважно феррюються переважно при взаємодії з органічними менту 17β-HSD1. або неорганічними кислотами. Придатні неорганіСполуки вводять пероральним способом, дечні кислоти, наприклад, включають галоген-вмісні рмальним, парентеральним, ін'єкційним способом, кислоти, такі як хлористоводнева кислота, сірчану доставкою через дихальні шляхи або в носову кислоту або фосфорну кислоту. Придатні органічні порожнину, або під'язиковим, ректальним або вагікислоти включають, наприклад, карбонову, фоснальним способом у вигляді стандартних лікарсьфонову або сульфонову кислоти, наприклад, оцких форм. Термін «ін'єкційне введення» включає тову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кисловнутрішньовенний, внутрішньосудинний, внутріту, молочну кислоту, гідроксимасляную кислоту, шньом'язовий (наприклад, введення речовин упояблучну кислоту, малеїнову кислоту, малонову вільненого всмоктування, тобто коли активні спокислоту, саліцилову кислоту, фумарову кислоту, луки повільно вивільняються в кров з резервуара й янтарну кислоту, адипінову кислоту, винну кислодоставляються з нього в органі-мішені), внутрішту, лимонну кислоту, глутарову кислоту, 2- або 3ньоочеревинний, внутрішньошкірний, підшкірний, гліцерофосфорну кислоту й інші неорганічні й карінтратекальний способи, а також вливання. Дербонові кислоти, добре відомі фахівцям у даній гамальний спосіб включає місцеве нанесення на лузі техніки. Солі одержують при контактуванні шкіру або черезшкірне введення. Одна або більше вільних основ з достатньою кількістю необхідної сполук присутні в комбінації з одним або більше кислоти, при цьому одержують сіль у стандартних нетоксичних фармацевтично прийнятних допоміжумовах. Сполуки, які містять кислотні замісники, них агентів, таких як ексципієнти, ад'юванти (наутворюють також солі з неорганічними або органіприклад, буферні речовини), носії, інертні тверді чними основами. Приклади придатних основ для розріджувачі, суспендуючі агенти, консерванти, одержання солей включають, без обмеження пенаповнювачі, стабілізатори, антиоксиданти, харчорерахованим, неорганічні основи, такі як гідроксиві добавки, прискорювачі біодоступності, матеріади лужних або лужноземельних металів (наприли покриттів, гранулюючі або дезінтегруючі агенти, клад, калію, натрію, літію, кальцію або магнію) і сполучні агенти й т.п., а також при необхідності похідні гідроксиду амонію (наприклад, гідроксид інші активні інгредієнти. четвертинного амонію, такий як гідроксид тетраФармацевтична композиція включає, наприметиламонію). Використовують також солі фармаклад, сполуки негайного вивільнення, пролонговацевтично прийнятних амінів, таких як аміак, алкіного вивільнення, періодичного вивільнення, двох ламіни, гідроксіалкіламіни, N-метилглюкамін, або більше стадійного вивільнення, уповільненого бензиламіни, піперидини, піролідини й т.п. Сполувивільнення або вивільнення іншого виду. ки називаються кислотними, якщо, наприклад, Фармацевтичні композиції за даним винаховони містять карбоксильні або фенольні гідроксидом одержують відомими способами, докладно льні групи. Солі фенолів одержують при нагріванні описаними нижче. Використовують стандартні й кислотних сполук у присутності згаданих вище інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовиоснов за методиками, відомими фахівцям у даній ни, а також придатні розріджувачі, віддушки, підгалузі те хніки. солоджувачі, барвники й т.п. залежно від способу Використаний у даному контексті термін «комвведення, а також конкретних характеристик актипозиція» стосується продукту, який включає вивної сполуки, таких як розчинність, біодоступність і значені інгредієнти в вказаних кількостях, а також т.п. Використовують придатні допоміжні речовини будь-яких продуктів, які одержують прямим або й інші інгредієнти, рекомендовані у фармацевтиці, багатостадійним способом, з комбінації вказаних косметології й суміжних галузях, і затверджені у інгредієнтів у вказаних кількостях. фармакопеї, наприклад, Europian Pharmacopoeia, Словосполучення «ефективна кількість», викомітетом контролю харчових продуктів і лікарськористане в даному контексті, означає кількість ких засобів FDA, або перераховані в списку сполуки або композиції, яка достатня для значного "GRAS" (список харчових добавок, в основному й позитивного впливу на симптоми та/або патоловизнаних безпечними ("GRAS")), опублікованому гічні стани, які піддаються лікуванню, (наприклад, комітетом FDA. 57 85203 58 Один спосіб застосування сполук загальної єнтом, твердим при температурі навколишнього формули (І) або фармацевтичних композицій, які середовища, і рідким при температурі в прямій включають одну або більше вказаних сполук, покишці або піхви й, отже, який плавляться в прямій лягає в пероральному введенні, наприклад, у фокишці або піхві з вивільненням лікарського засобу. рмі таблеток, пігулок, драже, твердих і м'яких геІнший спосіб введення полягає в імплантації левих капсул, гранул, пастилок, водних, ліпідних, контейнера, який містить інертний носій, такий як масляних або інших розчинів, емульсій, таких як біологічно деградований полімер або синтетичний емульсії масло-в-воді, ліпосом, водних або маслясилікон, такий як, наприклад, силіконізований кауних суспензій, сиропів, еліксирів, твердих емульчук. Такі імплантати призначені для вивільнення сій, твердих дисперсій або диспергованих порошактивного агента контрольованим способом протяків. Для одержання фармацевтичних композицій гом тривалих періодів часу (наприклад, від 3 до 5 для перорального введення сполуки за даним вироків). находом, як визначено вище, змішують зі стандарФахівцям у даній галузі техніки слід розуміти, тними ад'ювантами й ексципієнтами, такими як, що конкретний спосіб введення залежить від баганаприклад, аравійська камедь, тальк, крохмаль, тьох факторів, які визначаються лікарем. Слід тацукри (такі як, наприклад, маніт, метилцелюлоза, кож розуміти, що конкретні дозування агентів за лактоза), желатин, поверхнево-активні агенти, даним винаходом для кожного конкретного пацієнстеарат магнію, водні або неводні розчинники, та також залежать від багатьох факторів, включапохідні парафіну, зшиваючі агенти, диспергуючі ючи, без обмеження перерахованим, активність агенти, емульгатори, замаслювачі, консерванти, використовуваної сполуки, склад композиції, курс віддушки (наприклад, ефірні масла), агенти, які лікування, час введення, спосіб введення й ділянпідвищують розчинність (наприклад, бензилбензоку введення, пацієнта й захворювання, вік пацієнат або бензиловий спирт), або агенти, які підвита, масу тіла пацієнта, загальний стан здоров'я щують біодоступність (наприклад, GelucireTM). пацієнта, стать пацієнта, тип дієти пацієнта, швидАктивні компоненти в складі фармацевтичної комкість виведення, комбінацію лікарських засобів і позиції дисперговані з утворенням мікрочастинок, тяжкість захворювання. Фахівцям у даній галузі наприклад, наночастинок. техніки слід також розуміти, що оптимальний курс Для парентерального введення активні агенти лікування, тобто спосіб введення й кількість доз на розчиняють або суспендують у фізіологічно придобу сполуки формули І або її фармацевтично йнятному розріджувачі, такому як, наприклад, воприйнятної солі протягом визначеного періоду да, буферний розчин, олія, що містить або не місвизначає фахівець у даній галузі те хніки з викоритить солюбілізуючі добавки, активні агенти, станням стандартних аналізів й обстеження. Опдиспергуючі агенти або емульгатори. Як олії викотимальні дозування в кожному конкретному випадристовують, без обмеження перерахованим, маску визначає фахівець у даній галузі техніки з линову олію, арахісову олію, бавовняну олію, соєвикористанням стандартних методик визначення ву олію, рицинову олію й кунжутну олію. дози й експериментальних даних для даної сполуНасамперед, для парентерального введення актики. Приклад пероральної добової дози в основновний агент використовують у ви гляді водного, ліпіму становить від приблизно 0,01мкг/кг до приблиздного, масляного або іншого розчину або суспенно 100мг/кг від загальної маси тіла, при цьому зії, його вводять також у вигляді ліпосом або курси лікування повторюють через відповідні іннаносуспензій. тервали часу. Проліки вводять у відповідній кільЧерезшкірне введення проводять із викорискості, яка включає еквівалент активної сполуки. танням придатних пластирів, відомих у даній галуДобова доза для парентерального введення звизі техніки, спеціально створених для черезшірної чайно становить від приблизно від 0,01мкг/кг до доставки активних агентів, необов'язково в присуприблизно 100мг/кг від загальної маси тіла. Доботності спеціальних прискорювачів проникності. Для ва доза для ректального введення звичайно стачерезшкірнох доставки використовують також новить від приблизно від 0,01мкг/кг до приблизно емульсії, мазі, пасти, креми або гелі. 200мг/кг від загальної маси тіла. Добова доза для Іншим придатним способом введення є ввевагінального введення звичайно становить від дення з використанням внутрішньовагінальних приблизно від 0,01мкг/кг до приблизно 100мг/кг від пристроїв (наприклад, вагінальних кілець) або внузагальної маси тіла. Добова доза для місцевого трішньоматкових пристроїв, які містять резервуари введення звичайно становить від приблизно від для контрольованого вивільнення активних агентів 0,1мкг до приблизно 100мг від 1 до 4 разів на допротягом тривалих періодів часу. Для ректального бу. Концентрація сполуки при черезшкірному ввеабо вагінального введення лікарського засобу денні звичайно становить для підтримування досполуку можна вводити у вигляді супозиторіїв. Такі бової дози від 0,01мкг/кг до 100мг/кг від загальної композиції одержують при змішуванні лікарського маси тіла. Список скорочень Використані в даному засобу із придатним неподразнювальним ексципіконтексті скорочення мають наступні значення: 59 ACN Вn ВОС конц. ЕtOАс д ДХМ DHP Dibal ДМФА ДМСО DIPEA E1 E2 EDCI·HCl ER год HMPA HOBT HSD NAD(P)[H] ЯМР MeOH хв PG pTosOH КT TBME 85203 ацетонітрил бензол трет-бутоксикарбоніл концентрований етилацетат доба (доби) дихлорметан, СН2Сl2 3,4-дигідро[2Н]піран діізобутилалюмогідрид Ν,Ν-диметилформамід диметилсульфоксид Ν,Ν-діізопропілетиламін естрон естрадіол гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімідуj рецептор естрогену години гексаметилфосфорамід гідрат 1-гідроксибензотриазолу гідроксистероїд дегідрогеназа фосфа т нікотинамідадениндинуклеотиду [відновлений] ядерний магнітний резонанс метанол хвилини захисна група пара-толуолсульфонова кислота кімнатна температура трет-бутилметиловий ефір 60 ТГФ THP ТШХ TMSCl тетрагідрофуран тетрагідропіран тонкошарова хроматографія триметилсилілхлорид Загальні методики синтезу Сполуки за даним винаходом можна синтезувати з використанням стандартних хімічних реакцій і методик. Проте, нижче наведені загальні методики препаративного синтезу одержання інгібіторів Πβ-HSD1, деякі стадії синтезу докладно описані в експериментальній частині. Якщо не вказано інше, всі замісники, описані в методиках, визначені в описі даного винаходу. Слід розуміти, що кожну із заявлених сполук за даним винаходом, яка містить кожну необов'язкову функціональну груп у, не можна одержати з використанням кожного описаного нижче способу. Необов'язкові замісники можуть входити до складу реагентів або проміжних сполук і використовуватися як захисні групи або інші нереакційноздатні групи, які включені в обсяг даного винаходу. При введенні таких груп та/або їх видаленні при здійсненні синтезу за відомими методиками одержують сполуки за даним винаходом. Опис схем Деякі сполуки формули І, де X означає зв'язок, А означає CO, Y означає ΝΗ або NR4, а n дорівнює цілому числу від 0 до 5, одержують за реакцією, як показано на схемі Іа: Cхема Іа Вільну кислоту (IV) перетворюють у реакційноздатний ацилгалогенід (V), насамперед хлорангідрид, при взаємодії з SOCl2, COCl2, РСl5 або РВr3 або т.п. Похідні аміду (VI) одержують за реакцією приєднання-елімінування в присутності основи як каталізатора, при цьому атом галогену замішується на відповідний амін R2NH2 або R2NHR4 у присутності основи, наприклад, DIPEA. В іншому варіанті, насамперед у випадку похідних, у яких n>2, похідні аміду одержують безпосередньо з вільних кислот методом нуклеофільного заміщення відповідним аміном. У ще одному варіанті похідні аміду одержують безпосередньо з вільних кислот методом нуклеофільного заміщення відповідним аміном, як показано на схемі Іb: