3-заміщені похідні піридо[4′,3′:4,5]тієно[2,3-d]піримідину

1 3-заміщені ПОХІДНІ 3,4,5,6,7,8гексапдропіридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]-піримідину формули (І) А В Де вуглецю, трифторметильними, трифторметоксильними, гідроксильними групами, алкоксигрупами з 1-4 атомами вуглецю, аміногрупами, монометиламшогрупами, диметиламшогрупами, ціаногрупами або нітрогрупами фенільну, піридильну, піримідинільну або піразинільну групу, що, при необхідності, може бути анельована із шестичленним ароматичним ядром, яке, при необхідності, має один або два замісники у вигляді атомів галогену, алкілу з 1-4 атомами вуглецю, гідроксильної групи, трифторметильної групи, алкоксигрупи з 1-4 атомами вуглецю, аміногрупи, ціаногрупи або нітрогрупи і, при необхідності, може містити один атом азоту, або з 5- або 6-ти-членним кільцем, що може містити 1-2 атома кисню, або може бути заміщена фенілалкільною групою або фенілалкоксигрупою із 1-2 атомами вуглецю в алкільному залишку, причому фенільний залишок може бути заміщений галогеном, метильною групою, трифторметильною групою або метоксигрупою, А означає іміногрупу або атом кисню, В означає водень або метил, С означає водень, метил або гідроксильну групу, X означає атом азоту, R означає водень, алкіл із 1-4 атомами вуглецю, ацетильну або бензоільну групу, фенілалкільний залишок із 1-4 атомами вуглецю в алкільному залишку, причому ароматичний фрагмент, при необхідності, заміщений галогеном, алкілом із 1-4 атомами вуглецю, трифторметилом, гідроксильною групою, алкоксигрупою із 1-4 атомами вуглецю, аміногрупою, ціаногрупою або нітрогрупою, нафтилалкільний залишок із 1-3 атомами вуглецю в алкілі, залишок фенілалканону з 2-3 атомами вуглецю в залишку алкану або фенілкарбамоілалкільний залишок із 2 атомами вуглецю в алкілі, причому фенільна група може бути заміщена галогеном, R2 означає при необхідності моно-, ди- або тризаміщену атомами галогену, алкілом із 1-4 атомами Y означає СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2, або СН2СН, Z означає атом азоту, атом вуглецю або СН, причому зв'язок між Y і Z може бути також подвійний, і п означає число 2, 3 або 4, а також їх фізіологічно прийнятні солі 2 Сполуки за п 1, які відрізняються тим, що R1 означає метил, етил, ізопропіл, бензил, заміщений бензил, фенетил, заміщений фенетил, R2 означає о-метоксифеніл, 1-нафтил, піримідин2-іл, 2-метокси-1-нафтил, 2-метил-1-нафтил, А означає іміногрупу або атом кисню, X означає атом азоту, Y означає СН2-СН2, СН2-СН, Z означає атом азоту, атом вуглецю або СН, і п є числом 2 або З Винахід стосується нових 3-заміщених похідних піридо[4',3' 4,5]-тієно[2,3-сі]піримідину, до їх одержання і застосування для виготовлення фармацевтичних біологічно активних сполук О о> ю 54449 Класичні антидепресанти і також нові селективні інгібітори повторного використання серотоніну (5-пдрокситриптаміну) виявляють свою антидепX (і) ресивну дію серед іншого шляхом інгібування активного повторного використання медіатору в пресинаптичних нервових закінченнях На жаль, при цьому антидепресивна дія наступає тільки лише Д 1 через, як мінімум, три тижні після лікування, крім R означає водень, алкіл із 1-4 атомами вуглетого, приблизно 30% хворих несприйнятливі до цю, ацетильну або бензоільну групу, фенілалкільлікування ний залишок із 1 - 4 атомами вуглецю в алкільному Блокада пресинаптичних ауторецепторів сезалишку, причому ароматичний фрагмент, при ротоніну підвищує шляхом ліквідації негативного необхідності, заміщений галогеном, алкілом із 1-4 зчеплення вивільнення серотоніну і, тим самим, атомами вуглецю, трифторметилом, гідроксильфактичну концентрацію медіатору в синаптичній ною групою, алкоксигрупою із 1-4 атомами вуглеЩІЛИНІ Вважається, що цей підйом концентрації цю, аміногрупою, ціаногрупою або нітрогрупою, медіатору лежить в основі антидепресивного нафтилалкільний залишок із 1-3 атомами вуглецю принципу дії Цей механізм дії відрізняється від в алкілі, залишок фенілалканону з 2-3 атомами такого для раніше відомих антидепресантів, які вуглецю в залишку алкану або фенілкарбамоілалодночасно активують пресинаптичні і соматодендкільний залишок з 2 атомами вуглецю в алкілі, ритні ауторецептори і тому тільки лише після депричому фенільна група може бути заміщена галосенсибілізації цих ауторецепторів приводять до геном, R2 означає при необхідності моно-, ди- або виникнення інгібуючої дії Пряма блокада ауторетризаміщену атомами галогену, алкілом із 1-4 цептора обходить цей ефект атомами вуглецю, трифторметильними, трифторметоксильними, гідроксильними групами, алкоксиВІДПОВІДНО ДО ВІДОМИХ даних у випадку пресигрупами з 1 -4 атомами вуглецю, аміногрупами, наптичного серотоншового ауторецептора мова монометиламшогрупами, диметиламіно групами, йде про підтип 5-НТів (Fink і ш , Arch Pharmacol ціано групами або нітрогрупами фенільну, пири352 (1995), crop 451) Його селективна блокада дильну, піримідинільну або піразинільну групу, що, антагоністами 5-НТівю підвищує вивільнення серопри необхідності, може бути анельована із шеститоніну в головному мозку G W Price і ш Behavчленним ароматичним ядром, яке при необхідності ioural Brain Research 73 (1996), crop 79-82, PH має один або два замісники у вигляді атомів галоHutson і IH , Neuropharmacology, т 34, №4(1995), гену, алкілу з 1 - 4 атомами вуглецю, гідроксильної crop 383-392 групи, трифторметильної групи, алкоксигрупи з 1-4 Селективний антагоніст 5-НТів за патентом атомами вуглецю, аміногрупи, ціаногрупи або нітГреції 127 935 зненацька зменшує, однак, вивільрогрупи і, при необхідності, може містити один нення серотоніну в корі головного мозку після сисатом азоту, або з 5- або 6-ти-членним циклом, тематичного прийому Поясненням могло бути який може мати 1-2 атоми кисню, або може бути стимулювання серотоніном, який вивільняється, заміщена фенілалкільною групою або фенілалкоксоматодендритних рецепторів 5-НТід в області сигрупою із 1-2 атомами вуглецю в алкільному шва, що гальмує ступінь збудливості серотонерпзалишку, причому фенільний залишок може бути чних нейронів і в такий спосіб розподіл серотоніну заміщений галогеном, метальною групою, трифто(М Skmgle і ін , Neuropharmacology.T 34,№4(1995), рметильною групою або метоксигрупою, crop 377-382, 393-402) е Стратегія обходу аутоінпбіторних ефектів в серотонерпчних первинних областях має на меті також блокаду пресинаптичних рецепторів 5-НТів Ця гіпотеза спирається на спостереження, що вплив пароксетину на вивільнення серотоніну в дорсальному ядрі шва в пацюка потенціюється антагоністами рецептора 5-НТів ВІДПОВІДНО ДО патенту Греції 127 935(Davidson і Stamford, Newoscience Letts , 188 (1995), 41) Друга стратегія включає блокаду обох типів ауторецепторів, а саме рецепторів 5-НТід, щоб підсилити нейрону збудливість, і рецепторів 5НТів, щоб почати термінальне вивільнення серотоніну (Starkey і Skmgle, Neuropharmacology, 33 (34) (1994), 393) Антагоністи 5-НТівю одні або антагоністичні компоненти, зв'язані з рецептором 5-НТід, повинні були тому додатково збільшити вивільнення серотоніну в головному мозку і могли тому бути корисними в терапії депресій і споріднених психічних захворювань Було знайдено, що 3-замішені ПОХІДНІ 3,4,5,6,7,8-гексапдро-піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3а]піримідину формули І А означає іміногрупу або атом кисню, В означає водень або метил, С означає водень, метил або гідроксильну групу, X означає атом азоту, Y означає СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2 або СН2-СН, Z означає атом азоту, атом вуглецю або СН, причому зв'язок між Y і Z може бути також подвійний, і п означає число 2, 3 або 4, і їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами мають ЦІННІ фармакологічні властивості Кращі, зокрема, сполуки, у яких R1 означає метил, етил, ізопропіл, бензил, заміщений бензил, фенетил, заміщений фенетил, R2 означає о-метоксифеніл, 1-нафтил, піримідин-2-іл, 2-метокси-1-нафтил, 2-метил-1-нафтил, А означає іминогрупу або атом кисню, X означає атом азоту, Y означає СН2-СН2, СН2-СН, Z означає атом азоту, вуглецю або СН і п є числом 2 або З Сполуки за винаходом формули І утворюють 54449 (D=CI, Br) Нарешті, галоїдне похідне формули V (D=CI, Br) піддають реакції з аміном загальної формули VI ся, коли сполука формули (II) 1 3 в якій R має зазначені вище значення, R представляє ціангрупу або складноефірне угруповання, що включає залишок алкілкарбонової кис4 лоти з 1-3 атомами вуглецю в алкілі, R означає алкіл із 1-3 атомами вуглецю і С є воднем, метилом або гідроксилом, піддають реакції з первинним аміном формули III В (ні) Y де R і В мають зазначені вище значення, і одержану в такий спосіб сполуку при необхідності переводять у сіль при реакції з фізіологічно прийнятною кислотою Реакцію доцільно проводити в інертному органічному розчиннику, зокрема, у нижчому спирті, наприклад, метанолі або етанолі, або в циклічному насиченому простому ефірі, зокрема, у тетрапдрофурані або діоксані, або без розчинника Реакцію здійснюють звичайно при температурі від 20 до 190°С, зокрема, від 60 до 90°С, і в загальному вона закінчується в межах від 1 до 10 годин Або сполуку формули II N=C—OR" (И) у якій R1 має зазначене вище значення, R3 означає ціангрупу або складноефірне угруповання, що включає залишок алкілкарбонової кислоти з 1-3 атомами вуглецю в алкілі, R4 означає алкіл із 1-3 атомами вуглецю і С є воднем, метилом або гідроксильною групою, вводять у реакцію з первинним аміном формули IV В (VI) де В має зазначені вище значення, в інертному розчиннику, переважно в спиртах, як, наприклад, етанол, при температурах між 60 і 120°С для одержання продукту циклізації V (D = ОН) А В •ШЬГ-D (V) який потім за допомогою галогенуючого засобу, як, наприклад, тюнілхлорид або бромистоводнева кислота, в органічному розчиннику, наприклад, галогенованому вуглеводні, або без нього перетворюють при температурах в межах між кімнатною і 100°С в відповідне галоїдне похідне V НХ Z-K* (IV) де X, Y, Z і R мають зазначені вище значення, і одержують кінцевий продукт за винаходом формули І Ця реакція найкраще проходить в інертному органічному розчиннику, краще толуолі або ксилолі, у присутності основи, як, наприклад, карбонат калію або гідрат оксиду калію, при температурах між 60 і 150°С Сполуки за винаходом формули І можуть бути очищені або шляхом перекристалізації з загальноприйнятих органічних розчинників, краще з нижчого спирту, наприклад, етанолу, або шляхом хроматографії на колонці ВІЛЬНІ 3-заміщені ПОХІДНІ піри до[4',3' 4,5]тієно[2,3-е]піримідину формули І можуть звичайно при додаванні розчину зі стехіометричною КІЛЬКІСТЮ відповідної кислоти утворювати солі Фармацевтично прийнятними кислотами є, наприклад, соляна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, метансульфокислота, моноамід сірчаної кислоти, малеїнова кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, винна кислота або лимонна кислота Винахід стосується ВІДПОВІДНО також до терапевтичного засобу, який характеризується тим, що він містить сполуку формули І або и фармацевтичне прийнятну сіль із кислотою в якості бюлогично активної речовини поряд із звичайними носіями або розріджувачами, а також до застосування нових сполук для боротьби з захворюваннями Сполуки за винаходом можуть вводитися звичайними способами орально або парентерально, внутрішньовенне або внутрішньом'язево Дозування залежить від віку, стану або ваги хворого, а також від способу застосування Як правило, денна доза активної речовини складає між приблизно 1 і 100мг/кг маси тіла при оральному застосуванні і між 0,1 і 10мг/кг маси тіла при парентеральному введенні Нові сполуки можуть застосовуватися у виді уживаних твердих або рідких галенових форм, наприклад, у виді таблеток, таблеток у целофановому упакуванні, капсул, порошку, гранул, драже, супозиторіїв, розчинів, мазей, кремів або аерозолей їх одержують загальноприйнятими способами Бюлогично активні речовини можуть при цьому бути оброблені звичайними галеновими допоміжними засобами, як, наприклад, зв'язуючи речовини при виготовленні таблеток, наповнювачі, консерванти, засоби, що запобігають ламкісті таблеток, засоби, що регулюють текучість, пластифікатори, змочувачі, диспергатори, емульгатори, розчинники, засоби, що сповільнюють вивільнення активної речовини, антиоксиданти і/ або розпушувачі (порівн Н Sucker і ін "Фармацевтична технологія", вид Thieme, Штуптарт, 1978) Отримані в такий спосіб форми для застосування містять звичайно бюлогично активну речовину в КІЛЬКОСТІ ВІД 1 до 99мас % Необхідні в якості вихідної сировини для син 54449 тезу нових сполук речовини формул II і III ВІДОМІ або їх синтезують ВІДПОВІДНО ДО описаних у літературі способів з аналогічних вихідних матеріалів (F Sauter і Р Stanetty, Monatsh Chem (1975), 106(5), 1111 -1116, К Gewald і ш , Chem Ber 99,94100(1966)) Сполуки за винаходом виявляють високу спорідненість до серотоншових рецепторів 5-НТів, 5НТю і 5-НТІА Спорідненість до цих рецепторів при цьому приблизно однакова, принаймні, порядок величин однаковий На додаток до цього деякі з сполук за винаходом характеризуються значним інгібуванням повторного використання серотоніну, цей принцип втілюється більшістю антидепресантів Ці сполуки придатні в якості лікарських засобів для терапії хворобливих станів, при яких концентрація серотоніну знижена і при яких у межах спрямованої терапії активність пресинаптичних рецепторів 5-НТів, 5-НТю, 5-НТІА могла блокуватися без спричинення сильного впливу при цьому на ІНШІ рецептори Таким хворобливим станом є, наприклад, депресія Сполуки даного винаходу можуть бути корисні також для лікування обумовлених центральною нервовою системою порушень душевного стану, як, наприклад, сезонні афективні порушення і дистимія Сюди відносяться також стани страху, як, наприклад, генералізований страх, приступи паніки, соцюфобія, невроз нав'язливих станів і посттравматичні стресові симптоми, порушення пам'яті, включаючи слабоумство, амнезію і обумовлену віком втрату пам'яті, а також психогені порушення апетиту, як, наприклад, нервова анорексія і нервова булімія Сполуки за винаходом можуть, крім цього, бути корисні для лікування ендокринних захворювань, як, наприклад, пперпролактинемія, а також для лікування спазмів судин (зокрема, судин мозку), гіпертонії і шлунково-кишкових порушень, які супроводжуються порушеннями рухливості і секреції Іншою областю застосування є статеві порушення Наступні приклади є поясненням до винаходу А Одержання вихідних, речовин формул II, V і VI Використовувані в якості вихідних речовин 2амшо-3-карбетокси-(ціан)-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридини з метальною, бензильною, ацетильною, бензоільною групами, що знаходяться в положенні 6, або незаміщені в положенні 6, ВІДОМІ з літератури (К Gewald і ш ) а) 2-Етоксиметиленамшо-3-ціан-6-метил4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридин Змішували 46,0г (238ммолей) 2-аміно-3-ціан-6метил-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с] піридину в 250мл триетилортоформіату з 3,5мл оцтового ангідриду і кип'ятили 4 години зі зворотним холодильником в атмосфері азоту Потім суміш відфільтровували гарячою на нутч-фільтрі і фільтрат повністю упарювали в ротаційному випарнику при 80°С До залишку додавали ЗООмл простого метил(тер-бутил)ового ефіру і нагрівали до кипіння Після відсмоктування під вакуумом нерозчинної твердої речовини продукт кристалізували на бані з льодом при перемішуванні, одержували 45,4г 8 (77%) продукту 3 маткового розчину одержували ще 1,7г (3%) продукту у виді другої фракції Т пл 88-89°С б) 2-Етоксиметиленамшо-3-карбетокси-6метил-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридин Змішували 40,0г (167ммолей) 2-амшо-Зкарбетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3с]піридину в 250мл триетилортоформіату з 3,2мл оцтового ангідриду і кип'ятили 3 години зі зворотним холодильником в атмосфері азоту Потім суміш упарювали при 80°С досуха в ротаційному випарнику Виділяли 48,0Г (97%) неочищенного продукту у виді темного масла, продукт є досить чистим для подальшої реакції в) 2-амшо-3-карбетокси-6-(4-хлор)бензил4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридин Змішували 20,4г (90,2ммоля) 2-амшо-Зкарбетокси-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридину в 250мл тетрапдрофурану з 25,6г (204ммолями) 4хлорбензилхлориду і 12,4г (90ммолями) дрібнопорошкового карбонату калію і кип'ятили 3 години зі зворотним холодильником Потім суміш упарювали досуха в ротаційному випарнику Залишок розподіляли між простим метил(тер-бутил)овим ефіром і водою, підлужували їдким натром, органічну фазу промивали водою і упарювали Неочищений продукт розчиняли в 100 мл гарячого етилового спирту і кристалізували при перемішуванні Виділяли 20,5 г (65%) продукту з т пл 134-135°С г) 2 - Етоксиметиленамшо - 3 - карбетокси-6(4-хлор)бензил-4,5,6,7-тетрапдро-тієно [2,3 с]піридин Змішували 19,3г (55,0ммолей) 2-амшо-Зкарбетокси-6-(п-хлорбензил)-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридину в 125мл триетилортоформіату з 2,0мл оцтового ангідриду і кип'ятили 1 годину зі зворотним холодильником в атмосфері азоту Потім суміш упарювали досуха при 80°С в ротаційному випарнику Виділяли 21,9г(98%) неочищеного продукту у виді темного масла, досить чистого для використання в наступній реакції д) 2-Амшо-3-карбетокси-6-(3 -феніл)пропіл4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридин Змішували 10,0г (44,2ммоля) 2 - аміно - 3 - карбетокси 4,5,6,7 - тетрапдротієно[2,3-с]піридину в ЮОмл ксилолу з 9, г (45ммолями) 1-феніл-З-бромпропану 400мг йодистого калію і 6,1г (44,2ммоля) дрібнопорошкового карбонату калію і кип'ятили 6 годин із зворотним холодильником Після випарювання в ротаційному випарнику залишок змішували з водою, встановлювали рН 10 і ДВІЧІ екстрагували хлористим метиленом Після сушіння і розпарювання органічної фази неочищений продукт обробляли 50мл ізопропілового спирту Світлу тверду речовину відфільтровували і потім промивали ізопропіловим спиртом Одержували 7,8г (51%) продукту з т пл 108-110°С Аналогічно в) і д) одержували ІНШІ заміщені у 6-положенні ПОХІДНІ 4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3с]піридину, наприклад 2-амшо-3-карбетокси-6-етил-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридин, т пл 74-76°С 2-амшо-3-карбетокси-6-ізопропіл-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридин 2-Амшо-3-карбетокси-6-бензил-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридин, т пл 116-118°С 54449 2-Аміно- 3-карбетокси- 6- (4 - метил)бензил4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридин 2-Амшо-3-карбетокси-6-(4-нггро)бензил4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридин, т пл 170172°С 2-Амшо-3-карбетокси-6-(4-метокси)бензил4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]тридин, т пл 154156°С 2-амшо-3-карбетокси-6-(2-феніл)етил-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридин, т пл 80-83°С 2-Амшо-3-карбетокси-6-(2-(4метоксифеніл)етил)-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3с]піридин, т пл 76-78°С 2-Амшо-3-карбетокси-6-(2-(4-хлорфеніл)етил)4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридин, т пл 102105°С 2-Амшо-3-карбетокси-6-(3-(4хлорфеніл)пропіл)-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3с]піридин 2-Амшо-3-карбетокси-6-(4-феніл)бутил-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридин 2-Амшо-3-карбетокси-6-(3-бензоіл)пропіл4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридин 2-Амшо-Зкарбетокси-6-(2-бензоіламшо)етил-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридин, т пл 190-192°С 2-амшо-3-карбетокси-6-(3бензоіламшо)пропіл-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3с]піридин є) Етиловий ефір N - (3 -Карбетокси - 6 - метил - 4, 5, 6, 7 - тетрапдротієно[2,3-с]піридин-2іл)етанімідокислоти Змішували 3,0г (12,5ммоля) 2-амшо-Зкарбетокси-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридину в 25мл триетилортоацетату з 0,8мл оцтового ангідриду і кип'ятили в атмосфері азоту зі зворотним холодильником протягом 2 годин Потім суміш повністю упаривали при 80°С в ротаційному випарнику Виділяли 3,6Г(93%) технічного продукту у виді темного масла, досить чистого для проведення подальшої реакції ж) 2 - Карбетоксиамшо - 3 - карбетокси - 6 ацетил - 4,5,6,7 -тетрапдротієно[2,3-с] піридин Змішували 5,0г (18,6ммоля) 2-амшо-Зкарбетокси-6-ацетил-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3с]піидину в 50мл толуолу з 3,0г(28ммолями) етилового ефіру хлормурашиної кислоти і 2,6г (18,6ммоля) дрібнопорошкового карбонату калію і кип'ятили 2 години зі зворотним холодильником Потім ДО реакційної суміші додавали воду з льодом, відокремлювали толуольну фазу і водну фазу потім екстрагували толуолом Об'єднані органічні фази після висушування упарювали Виділяли 5,8г (92%) продукту у виді масла, що повільно частково кристал ізувається з) 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 3 -(2-пдрокси)етил7-метилпіридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-а]піримідин-4-он Змішували 86,4г (292ммоля) 2етоксиметиленамшо-3-карбетокси-6-метил-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридину в 200мл етилового спирту з 17,6мл (292ммолями) етаноламшу і кип'ятили 2 години зі зворотним холодильником Потім суміш упарювали у вакуумі і залишок обробляли при перемішуванні ЗОмл етилацетату Тверду речовину, що випала за ніч в осад, відфільтровували під вакуумом і потім промивали невеликою КІЛЬКІСТЮ етлацетату Після перекристалізації з етилово 10 го спирту виділяли 48,0г (62%) продукту з т пл 163-165°С і) 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 3 - (2 - хлор)етил - 7метилпіридо[4',3' 4,5}тієно[2,3-а]піримідин-4-он 3,4,5,6,7,8 -Гексапдро-3-(2-пдрокси)етил-7метилпіридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-а]-піримідин-4-он у КІЛЬКОСТІ 42,0г (158ммолей) у 240мл 1,2дихлоретану нагрівали до кипіння і потім до реакційної суміші додавали по краплях 12,7мл (175ммолей) тюнілхлориду в 20мл 1,2дихлоретану Після кип'ятіння протягом 2 годин із зворотним холодильником реакційній суміші давали охолонути і виливали у воду з льодом При рН 10 розподіляли між хлористим метиленом і водою і водною фазою потім екстрагували хлористим метиленом Після висушування об'єднані органічні фази упарювали Технічний продукт (40г) перекристалізовували з 400мл ізопропілового спирту Виділяли 30,5г (68%) речовини з т пл 159-161 °С Аналогічно з) і і) одержували 3,4,5,6,7,8 - гексапдро -3-(1-пдрокси)проп-2-іл7-метилпіридо[4',3' 4,5]тієно-[2,3-сі]піримідин-4-он 3,4,5,6,7,8 - гексапдро - 3-(1-хлор)проп-2-іл-7метилпіридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он 3,4,5,6,7,8 -гексапдро-3-(2-пдрокси)пропіл-7метилпіридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он, т пл 158-160°С 3,4,5,6,7,8 - гексапдро - 3 - (2 - хлор)пропіл-7метилпіридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он к) І\І-(1-Нафтил)піперазин До суміші 5,4г (24,2ммоля) ацетату паладію і 14,7г (48,3ммоля) три-о-толілфосфшу в 500мл ксилолу додавали 83,2г (966ммолей) піперазину, 38,0г (ЗЗЭммолей) трет-бутилату калію і 50,0г (241ммоль) 1-бромнафталіну і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником 10 годин при дбайливому перемішуванні і в атмосфері азоту Потім суміш розбавляли хлористим метиленом, відфільтровували нерозчинні залишки і фільтрат упарювали Технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник тетрапдрофуран/метанол/аміак 85/13/2) Одержували 21,5г (42%) продукту з т пл 84-8б°С л) Н-(2-метил-1-нафтил)піперазин Змішували 13,0г (82,7ммоля) 1-амшо-2метилнафталіну в ЮОмл хлорбензолу з 14,7г (82,7ммоля) біс(2-хлоретил)амшу HCL і кип'ятили зі зворотним холодильником 90 годин в атмосфері азоту Потім суміш упарювали, залишок розподіляли між хлористим метиленом і водою при рН 9 і після висушування органічну фазу упарювали Технічний продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник тетрапдрофуран /метанол/ аміак 85/13/2 Виділяли 11,6г (62%) продукту м) 4-Піперазин-1-іл-ізохінолш Змішували 4,51 г (21,7ммоля) 4бромізохшоліну, 4,65г (25,0ммолей) третбутилового ефіру піперазин-М-карбонової кислоти, 0,1г (0,11ммоля) трис-(дибензиліденацетон)дипаладію, 0,11г (0,18ммоля) 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бшафтилу і 2,92г (30,4ммоля) трет-бутилату натрію в 50мл толуолу і перемішували 2 години при 75°С Реакційну суміш виливали в суміш льоду з кухонною сіллю, екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили над 12 11 54449 сірчанокислим натрієм і розчинник видаляли в амшоетил)-4-(2-метоксифеніл)піперазину і кип'яротаційному випарнику Продукт, що викристалізутили зі зворотним холодильником 4 години Потім вався, відфільтровували під вакуумом і промивали суміш упарювали в ротаційному випарнику і техніпентаном Одержували 5,5г (81%) піперазину з чний продукт очищали за допомогою хроматогратрет-бутоксикарбонільною захисною групою (т пл фії на колонці (силікагель, розчинник метиленхло111 °С) До 5,2г (16,6ммоля) цієї речовини додаварид/ метанол 95/5) Вільну основу перетворювали ли 17мл дихлорметану і при 0°С повільно обробв трипдрохлорид, як описано вище, одержували ляли 17мл дихлорметану, і при 0°С повільно змі3,2г (57%) продукту з т розкл 290-293°С шували з 17мл (0,22ммоля) трифтороцтової Приклад 4 кислоти Перемішували 4 години при 0°С, вилива3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(2ли у воду з льодом і екстрагували дихлорметаном метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл]Водну фазу фільтрували, підлужували і екстрагупіридо[4',3'4,5]тієно[2 З-d] піримідин-4-он • ЗНСІ • вали дихлорметаном Після висушування над сір2Н2О чанокислим натрієм і наступним видаленням розЗмішували 3,5г (11,8ммоля) 2чинника розбавляли сірчаним ефіром і етоксиметиленамшо-3-карбетокси-6-метил-4,5,6,7осаджували хлоридрат за допомогою розчину тетрапдротієно[2,3-с] піридину в 40мл етилового хлористого водню в ефірі Одержували 3,2г (67%) спирту з 3,0г (11,8ммоля) 1-(3-амшопропіл)-4-(2продукту з т пл 293-294°С метоксифеніл)піперазину і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин Потім суміш Аналогічно к), л) і м) одержували ІНШІ піпераупарювали в ротаційному випарнику і технічний зинові ПОХІДНІ (див приклади), якоюсь мірою не продукт очищали за допомогою хроматографії на ВІДОМІ в літературі (порівн також заявку на патент колонці (силікагель, розчинник метиленхлорид/ Германії 19636769 7) метанол 93/7) Вільну основу перетворювали в Б Одержання кінцевих продуктів трипдрохлорид, як описано вище, одержували 3,1г Приклад 1 (44%) продукту з т розкл 122-124°С 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2метоксифешл)піперазин-1-іл)етил]Приклад 5 піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі] піримідин-4-імш • ЗНСІ 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[3-(4-піридинЗмішували 3,0г (12,1ммоля) 22-іл-піперазин-1-іл)пропіл1етоксиметиленамшо-3-ціан-6-метил-4,5,6,7піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d] піримідин-4-імин • 4НСІ тетрапдротієно[2,3-с]піридину в 60мл етилового -Н2О спирту з 3,3г (12,1ммоля) 1-(2-амшоетил)-4-(2Змішували 3,0г (12,1ммоля) 2метоксифеніл)піперазину і кип'ятили 3 години зі етоксиметиленамшо-3-ціан-6-метил-4,5,6,7зворотним холодильником Потім суміш упарюватетрапдротієно[2,3-с]піридину в 60мл етилового ли в ротаційному випарнику і до залишку додаваспирту з 2,65г (12,1ммоля) 1-(3-амшопропіл)-4ли ЮОмл етилацетату Осаджували при переміпіридин-2-іл-піперазину і кип'ятили зі зворотним шуванні шляхом додавання ефірного розчину холодильником протягом 6 годин Потім суміш хлористого водню трипдрохлорид, продукт відфіупарювали в ротаційному випарнику і неочищений льтровували під азотом і потім промивали етилапродукт витягали ЮОмл етилацетату Тверду рецетатом Після сушіння при 50°С в вакуумчовину, що закристалізувалася протягом ночі, песушильній шафі виділяли 3,6г (55%) продукту з ретворювали в трипдрохлорид, як описано вище трозкл 282-284°С Виділяли 2,7г (38%) продукту з т розкл 261-264°С Приклад 2 Приклад 6 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(23,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(2метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил]тюметилфеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно[2 З-d] тримідин-4-он • ЗНСІ піридо[4',3' 4,5]тієно[2 З-d] піримідин-4-імш • ЗНСІ Змішували 3,0г (12,1ммоля) 2Змішували 3,0г (12,1ммоля) 2етоксиметіленаміно-3-карбетокси-6-метил-4,5,6,7етоксиметиленамшо-3-ціан-6-метил-4,5,6,7тетрапдротієно[2,3-с]піридину в 50мл етилового тетрапдротієно[2,3-с]піридину в 50мл етанолу з спирту з 2,4г (10,2ммоля) 1-(2-амшоетил)-4-(23,2г (12,1ммоля) 1-(3амшопропіл)-4-(2метоксифеніл)піперазину і кип'ятили із зворотним тюметилфеніл)піперазину і кип'ятили 4 години зі холодильником протягом 3 годин Потім суміш зворотним холодильником Потім суміш упарюваупарювали в ротаційному випарнику і технічний ли в ротаційному випарнику і залишок обробляли продукт очищали за допомогою хроматографії на ЮОмл етилацетату при нагріванні до кипіння Пісколонці (силікагель, розчинник метиленхлорид/ ля охолодження відфільтровували нерозчинні заметанол 97/3) Вільну основу перетворювали в лишки, із фільтрату при перемішуванні при додатрипдрохлорид, як описано вище, одержували 3,2г ванні ефірного розчину хлористого водню (48%) продукту з т розкл 288 - 290°С осаджували трипдрохлорид, продукт відфільтровували під азотом і потім промивали етилацетаПриклад З том Технічний продукт (5,1г) потім перекристалі3,4,5,6,7,8-гексапдро-7-(4-хлорбензил)-3-[2-(4зовували з метанолу Виділяли 3,8г (54%) (2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)продукту з т пл 306-307°С етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-4]тримідин-4-он ЗНСІ Приклад 7 Змішували 3,5г (8,6ммоля) 23,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-піридинетоксиметиленамшо-3-карбетокси-6-(42-іл-піперазин-1 -іл)етил]піридо-[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d] хлорбензил)-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с]піридину піримідин-4-он • ЗНСІ • 2Н2О в 60мл етилового спирту з 2,0г (8,6ммоля) 1-(2Змішували 2,2г (7,8ммоля) 3,4,5,6,7,8 14 13 54449 гексапдро-3-(2-хлор)етил-7-метилпіридо[4',3' 4,5]TieHo[23-d] піримідин-4-он піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3^]піримідин-4-ону в 50мл Змішували 1,9г (6,2ммоля) етилового ефіру Nксилолу з 1,6г (Ю.Оммолями) 1-(2(3-карбетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3піридил)піперазину, 1,4г (Ю.Оммолями) дрібнопос]піридин-2-іл)етанімідокислоти в ЗОмл етанолу з рошкового карбонату калію, а також з 400мг йоди1,5г (6,2ммоля) 1-(2-амшоетил)-4-(2стого калію і кип'ятили зі зворотним холодильниметоксифеніл)піперазину і кип'ятили зі зворотним ком протягом 24 годин Потім суміш упарювали в холодильником протягом 7 годин Потім суміш ротаційному випарнику і залишок розподіляли між упарювали в ротаційному випарнику і залишок хлористим метиленом і водою при рН 10 Водну обробляли 20мл етилацетату За ніч випадало у фазу ще раз екстрагували хлористим метиленом і виді кристалів 2,1г технічного продукту, який відпісля сушіння об'єднані органічні фази упарювали фільтровували і піддавали очищенню за допомоТехнічний продукт очищали за допомогою хромагою хроматографії на колонці (силікагель, розчинтографії на колонці (силікагель, розчинник ацетон) ник метиленхлорид /метанол 92/8) Виділяли 0,8г Виділяли 2,3Г (72%) продукту, що розчиняли в (29%) продукту ЮОмл етилацетату і перетворювали в пдрохлорид Приклад 11 за допомогою розчину хлористого водню в етила3,4,5,6,7,8-Гексапдро-2-пдрокси-7-ацетил-3-[2цетаті, т пл пдрохлориду 233-235°С (4-(2-метоксифеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2 З-d] тримідин-4-он Приклад 8 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[1-(4-(1Нагрівали 2,5г (7,3ммоля) 2-карбетоксиамшонафтил)піперазин-1-іл)проп-2-іл]3-карбетокси-6-ацетил-4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі] піримідин-4-он • ЗНСІ • с]піридину з 1,7г (7,3ммоля) 1-(2-амшоетил)-4-(22Н3О метоксифеніл)піперазину 2 години при 180°С під азотом і при гарному перемішуванні розплаву Змішували 2,7г (9,0ммоля) 3,4,5,6,7,8Після охолодження технічний продукт очищали за гексапдро-3-(1-хлор)проп-2-іл-7-метилдопомогою хроматографії на колонці (силікагель, піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі] піримідин-4-ону в 50мл розчинник метиленхлорид/метанол 95/5) Виділяксилолу з 2,1г (Ю.Оммолями) 1-(1ли 0,7г (20%)продукту з т пл 135-137°С нафтил)піперазину, 1,4г (Ю.Оммолями) дрібнопорошкового карбонату калію, а також із 250мг йодиПриклад 12 стого калію і кип'ятили зі зворотним холодильни3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-ацетил-3-[2-(4-(2ком протягом 70 годин Потім суміш упарювали в метоксифеніл)піперазин-1ротаційному випарнику і залишок розподіляли між іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2 З-d] піримідин -4-он метиленхлоридом і водою при рН 10 Водну фазу Змішували 5,8г (23,4ммоля) 2екстрагували потім ще раз метиленхлоридом і етоксиметиленамшо-3-карбетокси-б-ацетилпісля сушіння об'єднані органічні фази упарювали 4,5,6,7-тетрапдротієно[2,3-с] піридину в 50мл етаТехнічний продукт очищали за допомогою хроманолу з 5,5г (23,4ммоля) 1-(2-амшоетил)-4-(2тографії на колонці (силікагель, розчинник ацетон) метоксифеніл)піперазину і кип'ятили зі зворотним Виділяли 1,6Г (38%) продукту, який розчиняли в холодильником протягом 2 годин Потім суміш етилацетаті і перетворювали за допомогою розчиупарювали в ротаційному випарнику і до залишку ну хлористого водню в етилацетаті в пдрохлорид додавали ЗОмл етилацетату, нагрівали до кипіння і ізт пл 242-244°С охолоджували при перемішуванні Тверду речовину, що викристалізувалася, після охолодження на Приклад 9 бані з льодом відфільтровували і потім промивали 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2етилацетатом Виділяли 8,7г (80%) продукту з метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл]т п л 170-172°С піридо[4',3',4,5]тієно[2,3-сі] піримідин-4-он • ЗНСІ Приклад 13 Змішували 2,9г (8,9ммоля) 3,4,5,6,7,83,4,5,6,7,8-Гексапдро-3-[2-(4-(2гексапдро-3-(2-хлор)пропіл-7-метилметоксифеніл)піперазин-1-іл)етил]-піридо [4і,3' 4,5 піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі] піримідин-4-ону в 60мл ]тієно [2,3-d]nipHMiflHH-4-OH ксилолу з 3,5г (18,0ммолями) 1-(2Розчиняли 4,0г (8,6ммоля) 3,4,5,6,7,8етоксифеніл)піперазину, 1,4г (Ю.Оммолями) дрібгексапдро-7-ацетило-[2-(4-(2-метоксифеніл) піпенопорошкового карбонату калію, а також з 400мг разин-1 -іл)етил] піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3йодистого калію і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 100 годин Потім суміш упарюd]TpHMiflHH-4-OHy в 80мл 10%-ноі соляної кислоти і вали в ротаційному випарнику і залишок розподіперемішували 2 години при температурі в бані ляли між метиленхлоридом і водою при рН 10 Ю0°С Потім суміш виливали у воду з льодом, Водну фазу потім ще раз екстрагували метиленпідлужували концентрованим їдким натром і ДВІЧІ хлоридом і після сушіння об'єднані органічні фази екстрагували метиленхлоридом Об'єднані органіупарювали Технічний продукт очищали за допочні фази сушили і упарювали Виділяли 3,7г немогою хроматографії на колонці (силікагель, розочищенного продукти, який перекристалізовували чинник ацетон) Виділяли 1,0Г (25%) продукту, з 50мл ізопропілового спирту Одержували 2,4г який розчиняли в ЮОмл етилацетату і за допомо(66%) продукту з т пл 168-170°С гою розчину хлористого водню в етилацетаті пеПриклад 14 ретворювали в пдрохлорид із т пл 190-192°С 3,4 5,6 7,8-Гексапдро-7-(2-(1-нафтил)етил)-3(розкл) [2-(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4 5] тієно[23^]піримідин-4-он • Приклад 10 ЗНСІ 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-2 7-диметил-3-[2-(4-(2Змішували 1,0г (2,3ммоля) 3,4,5,6,7,8метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил] 15 54449 гексапдро-3-[2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1іл)етил] піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-с1]піримідин-4-ону в 35мл ксилолу з 0,8г (3,4ммоля) 2-бром-1-нафт-1ил-етану, а також із 0,3г (2,4ммоля) дрібнопорошкового карбонату калію і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12 годин Потім суміш упарювали в ротаційному випарнику і залишок розподіляли при рН 10 між метиленхлоридом і водою Водну фазу потім ще раз екстрагували метиленхлоридом Об'єднані органічні фази після висушування упарювали Одержували 2,7г технічного продукту у виді темного масла, який очищали за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, розчинник метиленхлорид/ацетон 7/3) Після перетворення в пдрохлорид у етилацетаті виділяли 1,0г (63%) продукту з т пл 293-295°С (розкл ) Аналогічно прикладам 1-14 одержували 15 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(2метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-імін, т пл 112-114°С 16 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-бензил - 3-[3-(4(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-d] піримідин-4-імш • 2 Н С 1 , т пл 258-261 °С (розкл) 17 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - бензил - 3 - [2 (4 фенілпіперазин-1 -іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі] піримідин-4-імш, т пл 168-170°С 18 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - бензил - 3-[3-(4(2-метоксифеніл)піперазин-1іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3^]піримідин-4он, т пл 66-67°С 19 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - бензил - 3-[2-(4фенілпіперазин-1-іл)етил]-тридо[4',3' 4,5]тієно[2,34] піримідин-4-он, т пл 70-71 °С 20 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[2-(4піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-iMiH тритартрат, т пл 112-114°С(розкл ) 21 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил - 3-[3-(4-(3метоксифеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3 -d] піримідин - 4 ІМІН • ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 268-270°С (розкл ) 22 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[3-(4нафт-1 -ил-піперазин-1 -іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-iMiH • ЗНСІ, т пл 250-253°С (розкл ) 23 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[3-(4(2-нітрофеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3^]піримідин - 4 - ІМІН • ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 271-273°С (розкл) 24 3,4,5,6,7,8-гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(2метилфеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-iMiH • ЗНСІ, т пл 280-282°С (розкл ) 25 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[3-(4(2-амшофеніл)піперазин-1іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d] піримідин - 4 ІМІН • НСІ • 4Н 2 О, т п л 113-115°С (розкл) 26 3,4,5,6,7,8-гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(2хлорфеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-iMiH • ЗНСІ, т пл 261-263°С (розкл) 27 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро -7- метил-3-[2-(4пірмідин-2-іл-піперазин-1-іл)етил] 16 піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-OH, т пл 146-148°С 28 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[3-(4бензилпіперидин-1-іл)пропіл]піридо[4 і ,3' 4,5]тієно[2,3^]піримідин-4-імш • ЗНСІ, т пл 295-297°С (розкл ) 29 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро -7-метил-3-[3-(4-(2пдроксифеніл)піперазин-1 -іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-iMiH, т пл 164-166°С 30 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[4-(4-(2метоксифеніл)піперазин-1-іл)бутил]піридон[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]nipHMiflHH-4-iMiH НСІ • ЗН 2 О, т пл 272 -274°С (розкл ) 31 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро -7- метил -3-[3-(4-(2етоксифеніл)піперазин-1 -іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH - 4 - ІМІН • ЗНСІ • ЗН 2 О, т пл 284-286°С (розкл ) 32 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(2етилфеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-iMiH • ЗНСІ, т пл 303-305°С (розкл ) 33 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(2ціанфеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-OH • 2 НСІ • Н 2 О, т пл 136-138°С(розкл ) 34 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[3-(4фенілпіперидин-1-іл)пропіл]-піридо[4 і ,3' 4,5]тієно[2,3^]піримідин-4-імш • ЗНСІ, т пл 280-282°С (розкл ) 35 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[3-(4піразин-2-іл-піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH - 4 - ІМІН • 4НСІ • Н 2 О, т пл 284-286°С(розкл ) 36 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-метил - 3-[3-(4піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тlєнo[2,3-d]пlpимlдин-4-lмш, т пл 161-163°С 37 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(2ціанфеніл)піперазин-1-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тlєнo[2,3-d]пlpимlдин-4-lмш, т пл 148-150°С 38 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-бензил-3-[2-(4(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-OH ЗНСІ • Н 2 О, т пл 288-290°С (розкл ) 39 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[3-(4-(3,4метилендюксифеніл)піперазин-1іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-d]mpHMiflHH-4ІМІН • ЗНСІ, т пл 288-290°С (розкл ) 40 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро -7- метил-3-[2-(4-(2метилфеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-OH • 2НСІ • Н 2 О , т пл >300°С 41 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-OH • 2НСІ • Н 2 О , т пл > 300°С 42 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(3,4диметилфеніл)піперазин-1 -іл)етил]піридо[4',3' 4,5]TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-4-OH • 2 НСІ.т пл 307-310°С 43 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2,6диметилфеніл)піперазин-1 -іл)етил]піріридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-d]mpHMiflHH-4-OH • 2 17 НСІ.т пл 297-300°С 44 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4(2,3-диметилфеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он, т пл 163-167°С 45 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4(2,4-диметилфеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он • 2НСІ.Т пл 300-303°С 46 3,4,5,6,7,8 - гексапдро - 7-метил-3-[2-(4(3,5-дихлорфеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он, т пл 97100°С 47 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2,4диметоксифеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он • 2НСІ.Т пл 287-29СГС 48 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро- 7-метил-3-[2-(4-(3трифторметилфеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он • 2НСІ.Т пл 309-312°С 49 3,4,5,6,7,8 - гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил]піридо[4 і ,3 і 4,5]тієно[2,3-сЦпіримідин-4-он • 2НСІ • Н 2 О, т пл 298-ЗОСГС (розкл ) 50 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил -3-[3-(4(З-пдроксифеніл)піперазин-і-іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин - 4 ІМІН • 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 182-184°С(розкл ) 51 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4(2-метокси-5-хлорфеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин-4-он • ЗНСІ.т пл 170-172°С (розкл) 52 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2,5диметоксифеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он • ЗНСІ • Н 2 О, т пл 176-178°С (розкл) 53 3,4,5,6,7,8 -Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2метокси-5-феніл-феніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-сі]піримідин-4-он • Н 2 О, т пл 79-80°С 54 3,4,5,6,7,8 - Гексапро-7-метил-3-[2-(4-(2метоксифеніл)-3,4-депропіеридин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин - 4 - он •2НСІ-2Н 2 О, т пл 182-185° (розкл) 55 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил - 3 - [2-(4 -(2пдроксифеніл)піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он • 2НСІ • Н 2 О, т пл 281-283°С (розкл ) 56 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(7метоксинафт-1-ил)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он • 2НСІ • Н 2 О, т пл 272-274°С (розкл ) 57 3,4,5,6,7,8 - гексапдро - 7 - метил - 3-[2-(4нафт-1-ил-піперазин-1-іл)етил]піридо[4 і ,3' 4,5]тієно[2,3-сі] піримідин -4-ІМІН • ЗНСІ, т пл 288-289°С (розкл ) 58 3,4,5,6,7,8 - гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4(4,5-метилендюксибензил)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-сі]піримідин - 4 ІМІН • 4НСІ • 2Н 2 О, т пл 249-251 °С (розкл ) 59 3,4,5,6,7,8 - гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4-(6ізопропілпіримідин-4-іл)-піперазин-1-іл)етил]піридо [4 і ,3 і 4,5] тієно[2,3-4]тримідин-4-імш • ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 250-253°С (розкл ) 54449 18 60 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2метоксинафт-1-ил)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3- сі]піримідин - 4 он • 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 241-243°С (розкл ) 61 3,4,5,6,7,8-Гексапдро-7-метил-3 - [2-(4-(2метоксифеніл)піперидин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3- сі]піримідин - 4 -он • 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 299-301 °С (розкл ) 62 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 -метил-3-[2-(4(3,4-диметоксифеніл)-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он, т пл 153-154°С 63 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[3-(4нафт-1 -ил-піперазин-1 -іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сІ]тримідин-4-он • ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 206-208°С (розкл ) 64 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[3-(4піримідин-2-іл-піперазин-1іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3- сі]піримідин - 4 о н , т пл 161-163°С 65 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[2-(4хінолш-2-іл-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі] піримідин - 4 о н , т пл 143-145°С 66 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4(2-метилнафт-1-ил)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он • 2 НСІ • 2Н 2 О, т пл 295-297°С (розкл ) 67 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2метокси-3,5-дихлорфеніл)-пшеразин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-сі]піримідин-4-он • 2 НСІ • Н 2 О, т пл 264 - 267°С (розкл ) 68 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3 -[2-(4(2-ціанфеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3- сі]піримідин - 4 -он, т пл 162-164°С 69 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-метил-3-[2-(4-(2хлорфеніл)піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3- сі]піримідин - 4 о н . т п л 165-167°С 70 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[2-(4піридин-2-іл-піперазин-1 -іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 232-234°С (розкл ) 71 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4піридин-4-іл-піперазин-1 -іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 270-272°С (розкл ) 72 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-метил-3-[2-(4-(5метоксипіримідин-4-іл)-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин-4 - он • ЗНСІ • 4Н 2 О, т пл 266-268°С (розкл ) 73 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4нафт-2-ил-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин - 4 - он, т пл 140-141 °С 74 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[2-(4піразин-2-іл-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3- сі]піримідин - 4 - он •ЗНСІ-ЗН 2 О, т пл 170-172°С(розкл) 75 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3 - [2(4-тетралш-5-іл-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он • ЗНСІ -2Н 2 О, т пл 285 -287°С (розкл ) 76 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[2-(4 19 шдан-1-іл-піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 300-301 °С, (розкл ) 77 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3-[2-(4(2-метокси-4-нітро-5-метил-феніл)піперазин-1-іл) етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 210-212°С (розкл ) 78 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил - 3 - [2 (4-ізохінолш-4-іл-піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3- с^піримідин - 4 - он • ЗНСІ • ЗН 2 О, т пл 290-292°С (розкл ) 79 3,4 5,6,7,8 - Гексапдро - 7-метил-3-[2-(4-(2метокси-4-хлор-5-метил-феніл)піперазин-1іл)етил]піридо [4 і ,3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин - 4 - он • 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 293-294°С (розкл ) 80 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-метил-3-[2-(4-(2,4диметоксифеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин - 4 - он • ЗНСІ • ЗН 2 О, т пл 290-291 °С (розкл ) 81 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-метил-3-[2-(4хіназолш-4-іл-піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]піримідин-4-он • ЗНСІ - 4Н 2 О, т пл 258-260°С (розкл ) 82 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4(3-фторметил-4-хлорфеніл)-піперазин-1іл)етил]піридо [4 і ,3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин-4 - он •2НС1-ЗН 2 О, т пл 311-312°С (розкл) 83 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-(4-хлор)бензил3-[2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин - 4 - он • ЗЗНСІ • Н 2 О, т пл 290-292-С (розкл ) 84 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-етил- 3-[2-(4 -(2метоксифеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он • ЗНСІ • Н 2 О, т пл 295-297°С (розкл ) 85 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - ізопропіл-3-[2(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4 - он • ЗНСІ • Н 2 О, т пл 300 - 302°С (розкл ) 86 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-(4-нітро)бензил3-[2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-сі]піримідин - 4 он • ЗНСІ • Н 2 О, т пл 214-217°С (розкл ) 87 3,4,5,6,7,8 Гексапдро 7-(4метокси)бензил-3-[2-(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо [4 і ,3' 4,5] тієно[2,3сі]піримідин- 4 - он • ЗНСІ • Н 2 О, т пл 278-281 °С (розкл) 88 3,4,5,6,7,8 -Гексапдро-7-(2-феніл)етил-3-[2(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1іл)тил]піридо[4',3' 4,5]тієно, [2,3-сі]піримідин -4 - он • ЗНСІ • Н 2 О, т пл 305- 306°С (розкл ) 89 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - (3бензоіл)пропіл-3-[2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин1-іл)етил]піридо [4 і ,3' 4,5 ]тієно[2,3-сі]піримідин -4 он • ЗНСІ • Н 2 О, т пл 124-126°С (розкл ) 90 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-(4-амшо)бензил3-[2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин - 4 - он • НСІ • ЗН 2 О, т пл 280-282°С (розкл ) 91 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-(3-феніл)пропіл3-[2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-сі]тримідин-4-он • 2 НС1 • ЗН 2 О, т пл 301-302°С(розкл ) 92 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-(3-феніл)пропіл-3 54449 20 [2 -(4-нафт-1 -ил-піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3 -сІ]піримщин-4 - он • 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 306 - 307°С (розкл ) 93 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 -(2-(4метоксифенил)етил)-3-[2-(4-нафт-1-ил-іпіперазин1-іл)етил]піридо [4 і ,3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин - 4 он • 2НСІ • ЗН 2 О, т пл 306-308°С (розкл ) 94 3,4,5,6,7,8 Гексапдро-7-(2-(4хлорфеніл)етил) - 3-[2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1іл)етил]пиридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин- 4 он • 2НСІ • ЗН 2 О, т пл 300-303°С (розкл ) 95 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - (2-феніл)етил3-[2-(4-нафт-1 -ил-піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин-4-он • 2НСІ • ЗН 2 О, т пл 295-298°С 96 3,4,5,6,7,8 -Гексапдро-7-(2-(4пдроксифеніл)етил)-3-[2-(4-нафт-1 -ил-піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин-4-он • 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 254-256°С 97 3,4,5,6,7,8 Гексапдро-7-(2-(4хлорфеніл)етил)-3-[2-(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1 -іл)етил]піридо [4 і ,3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин - 4 - он • ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 304306°С (розкл) 98 3,4,5,6,7,8- Гексапдро-7-(2-нафт-1-іл)етил3-[2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин - 4 -он • 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 293-295°С (розкл ) 99 3,4,5,6,7,8 Гексапдро-7-(2бензоіламшо)етил-3-[2-(4-нафт-1-ил-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин-4 - он • 2НСІ • 2Н 2 О, т пл 292 - 294°С (розкл ) 100 3,4,5,6,7,8 Гексапдро 7 -(2бензоіламшо)етил-3-[2-(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо [4 і ,3'4,5] тієно[2, 3-сі]піримідин - 4 - он • 2НСІ • ЗН 2 О, т пл 202204°С (розкл ) 101 3,4,5,6,7,8 Гексапдро 7-(3бензоіламшо)пропіл-3-[2-(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1 -іл)етил]піридо [4 і ,3' 4,5] тієHo[2,3-d]mpHMiflHH- 4 - он • ЗНСІ • 2Н 2 О, т пл 182183°С (розкл) 102 3,4,5,6,7,8 Гексапдро-7-(3бензоіламшо)пропіл-3-[2-(4-нафт-1 -ил-піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5] TieHo[2,3-d]mpHMiflHH - 4 - он •ЗНСІ-Н 2 О, т пл 128-130°С (розкл) 103 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-(4-феніл)бугил3-[2-(4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-d]mpHMiflHH-4-OH ЗНСІ • Н 2 О, т пл 311-312°С (розкл ) 104 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро -7-(4-феніл)бугил3-[2-(4-нафт-1 -ил-піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-d] піримідин-4-он • ЗНСІ • Н 2 О, т пл 312-314°С (розкл) 105 3,4,5,6,7,8 Гексапдро 7-(4метокси)бензил-3-[2-(4-нафт-1 -ил-піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3^]піримідин - 4 - он • ЗНСІ • Н 2 О т пл 275-277°С (розкл ) 106 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - (2-(4метоксифеніл)етил)-3-[2-(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1 -іл)етил] піридо[4',3' 4,5] тієHo[2,3-d]mpHMiflHH-4 - он • ЗНСІ • ЗН 2 О, т пл 297 298°С (розкл ) 107 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - (2-феніл)етил3-[3-(4-нафт-1 -ил-піперазин-1 21 54449 іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин - 4 он,т пл 153-154°С 108 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-(2-феніл)етил3-[2-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)-етил]піридо і і [4 ,3 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин- 4 - он • 2НСІ • ЗН2О, т пл 304-305°С (розкл ) 109 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-(2-феніл)етил3-[3-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-сі]піримідин-4он • ЗНСІ • 2Н2О, т пл 302-303°С (розкл ) 110 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро -7- (3бензоіламшо)пропіл-3-[2-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)етил]піридо [4,3' 4,5] тієно[2,3сі]піримідин-4-он • ЗНСІ • ЗН2О, т пл 125-127°С (розкл) 111 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - (4феніл)бугил-3-[2-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1іл)етил]піридо [4і,3' 4,5] тієно [2,3-сі]піримідин - 4 он • ЗНСІ • ЗН2О,т пл 317-319°С (розкл ) 112 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - (2-(4метоксифеніл)етил)-3-[2-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)етил]піридо [4,3' 4,5] тієно[2,3сі]піримідин-4 - он, т пл 165-167°С 113 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро-7-ацетил-3-[3-(4(2-метоксифеніл)піперазин-1іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин - 4 ІМІН • 2НСІ, т пл 265-268°С 114 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - ацетил-3-[3-(4(2-метоксифеніл)піперазин-1іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин- 4 он • 2НСІ • 2Н2О, т пл 264-267°С 115 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 3-[2-(4-(2метоксифеніл)піперазин-1-іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4-он, т пл 168-170°С 116 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро -7 - ацетил-3-[2-(4 (2-метоксифеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин-4-он, т пл 170-172°С 117 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - бензоїл - 3-[2(4-(2-метоксифеніл)піперазин-1іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин - 4 - он • 2НСІ • 2Н2О, т пл 185-187°С (розкл ) 118 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - бензоіл-3-[2(4-нафт-1 -ил-піперазин-1 -іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3- сІ]піримідин-4 -он, т пл 195-197°С 119 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7-бензоіл-3-[2-(4піримідин-2-іл-піперазин-Ііл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно[2,3-сі]піримідин-4 - он, т п л 130-132°С (розкл) 120 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро -2,7-диметил-3-[2(4-(2-метоксифенш)піперазин-1 іл)етил]піридо[4',3' 4,5]тієно [2,3-сі]піримідин- 4 -он, т пл 176-178°С 121 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - ацетил-2пдрокси-3-[2-(4-(2-метокси-феніл)піперазин-1іл)етил]піридо [4і,3' 4,5] тієно[2,3-сі]піримідин - 4 он, т п л 135-137°С 122 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[1-(4(2-метоксифеніл)піперазин-1-іл)проп-2іл]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-сі]тримідин-4- он, т пл 184-186°С 123 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - [1-(4-нафт-1-илпіперазин-1 -іл)проп-2-іл]піридо-[4',3' 4,5]тієно[2,3 22 сі]піримідин-4 - он • 2 НСІ • 4Н2О, т пл 242-244°С (розкл) 124 3,4,5,6,7,8 - Гексапдро - 7 - метил-3-[2-(4(2-метоксифеніл)піперазин-1іл)пропіл]піридо[4',3' 4,5] тієно [2,3-Ь]піримідин- 4 он • ЗНСІ • ЗН2О, т пл 190-192°С (розкл ) В Вимірювання зв'язування з рецептором Одержання несучих рецептори клітинних мембран Дослідження стосовно зв'язування з рецепторами проводили з "препаратами мембран", які були виділені з лінії клітин нирки ембріону людини 293 (НЕК 293), в якій у кожному випадку клонований специфічний підтип серотоншового рецептора (п5НТ1А, п5НТ1В або h5HT1D) і постійно виражений Вирощування клітин здійснювали в середовищі RPMI 1640 (фірми Лайф Текнолоджіс), що додатково містила 10% навколоплідної сироватки теляти, 2ммоля/л L-глутамшу і 400мг/л генетицину G 418 Клітини інкубували в шафі для інкубування в атмосфері повітря/ 5% вуглекислого газу при 37°С до досягнення суцільного одношарового клітинного шару ("моношар") у кюветах, покладених так званим "штабелем" Потім клітини із посудин для культивування розчиняють, застосовуючи буфер такого складу (дані на літр) трипсин Юмг, етилендіамштетраоцтова кислота 4мг, етиленбіс(оксиетиленнітрило)-тетраоцтова кислота 200мг, хлористий калій 200мг, первинний кислий фосфат калію 200мг, вторинний кислий фосфат калію 1,15г, хлористий натрій 8,0г, рН 7,4 Суспензію клітин осаджували в забуференному фосфатом фізіологічному розчині Дюльбекко (ЗФР), ресуспендували і встановлювали ЩІЛЬНІСТЬ КЛІТИН біля 10 клітин/мл Після вторинного осадження ЗФР заміняли таким же об'ємом охолодженого льодом буферу для лізису (трис^ригідроксиметиламінометан/ 5ммолей/л, 10% гліцерину, рН 7,4) і інкубували ЗО хвилин при 4°С Лізовані клітини (= "мембрани") поділяли на ціле число проб і зберігали в рідкому азоті до використання в дослідах по рецепторному зв'язуванню Застосовувалася одна аліквота на приготування для визначення вміступротеїну Сполуки за винаходом виявляють високу спорідненість (К, < ЗОнМ) до типів рецепторів людини 5-НТІА, 5-НТів і 5-НТю, які виражені в тонованих ЛІНІЯХ КЛІТИН Аналіз зв'язування з рецепторами Дослідження зв'язування з рецепторами проводили в трубочках Макровелл ємністю в 1мл, що містили такі компоненти 50мкл досліджуваної речовини в різних концентраціях для виміру конкуренції або 50мкл буферу для аналізу, або 50мкл неміченого серотоніну (1мкмоль/л кінцевого об'єму) для визначення повного або неспецифічного зв'язування - 200мкл мембранної суспензії ВІДПОВІДНОГО підтипу рецептору з вмістом протешу від 200мкг/ у трубочці - 250мкл розчину радіоактивного ліганду ([3Н]5-карбоксамідотриптаміну) для п5НТ1В- і h5HT1Dрецепторів або [ Н]-8-пдроксидипропіламінотетраліну для п5НТ1А-рецепторів Кінцеві 23 54449 концентрації радіоактивних лігандів доводили до Знмолей/л або 0,3нмоля/л Буфер для аналізу (рН 7,4) мав такий склад (на літр) трис 6,057г, дипдрат хлориду кальцію 5,88г, аскорбінова кислота 1г, паргилін 1,96мг Аналізовану суміш шкубували ЗО хвилин при 25°С і потім фільтрували через фільтр із скляного волокна (Ватман GF/B) за допомогою збираючого клитини приладу (фірми Скатрон) і фільтр промивали від 5 до 9мл холодного буферу Фільтри об'єднували в сцинтиляційних стаканчиках у кожному 24 випадку з 5мл рідкого сцинтилятора Ultima Gold xR (фірма Паккард), струшували 1 годину і потім вимірювали радіоактивність у лічильнику р-частинок (фірми Валлак) Дані виміри оцінювали за допомогою ітераційного нелінійного регресюнного аналізу за допомогою "Статистичної системи аналізу", що схожа з описаною Munson і Rodbard (Anal Вюchem 107, 220 (1980)) програмою "Ліганд" Константи конкурентного зв'язування (К,) приводили в н молях/л Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24