Спосіб отримання карбапенемових сполук

1. Спосіб зниження рівнів органічних розчинників в твердій речовині карбапенему формули I: OH O CH 3 H H R2 H 3C N S I N N R1 O H CO 2H , або її солях, де R1 і R2 є однаковими або різними і вибираються з Н, алкілу, арилу і гетероарилу, де вказані алкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені, що включає стадії: a) промивання твердої речовини карбапенему, яка містить органічний розчинник, органічним розчинником, що містить воду з одержанням промитої твердої речовини карбапенему, що місти ть залишковий органічний розчинник; і b) випарювання залишкового органічного розчинника з промитої твердої речовини карбапенему з використанням вакууму і/або потоку інертного газу при низькій температурі з одержанням твердої речовини карбапенему формули I, що містить фармацевтично прийнятні рівні органічних розчинників. 2. Спосіб за пунктом 1, в якому органічний розчинник вибирають з групи, що складається з метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу, метилацетату, етилацета ту, ізопропілацетату, ацетон у і метилетилкетону або їх суміші; температура зна 2 (19) 1 3 78524 бапенему формули II, що містить залишковий органічний розчинник; і b) випарювання залишкового органічного розчинника з промитої твердої речовини карбапенему формули II з використанням вакууму і/або інертного газу при температурі від приблизно -15°С до приблизно 20°С з одержанням карбапенемової твердої речовини формули II, що місти ть фармацевтично прийнятні рівні залишкового органічного розчинника. 8. Спосіб за пунктом 7, в якому органічний розчинник вибирають з групи, яка складається з метанолу, етанолу, 1-пропанолу і 2-пропанолу або їх суміші; органічний розчинник, що містить воду, є метилацетатом, що містить від приблизно 2% до приблизно 4% (мас./об.) води; і вміст води в карбапенемовій сполуці в ході зниження рівня залишкового органічного розчинника зберігається на рівні від приблизно 13% до приблизно 25%. 9. Спосіб за пунктом 7, в якому стадію випарювання проводять у вакуумі при температурі нижче приблизно 0°С; використовуючи потік інертного газу при температурі нижче приблизно 0°С; або у вакуумі з потоком інертного газу при температурі нижче приблизно 0°С. 10. Спосіб за пунктом 9, в якому використовують потік інертного газу, потік інертного газу представлений газоподібним азотом, і витрата потоку інертного газу знаходи ться в межах від приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (стандартних літрів/годину)/грам проби сполуки формули II. 11. Спосіб за пунктом 10, в якому потік інертного газу, що використовують для зниження залишкового вмісту розчинника, гідратують так, щоб вміст води в твердій речовині зберігався на рівні від приблизно 13% до приблизно 25% в ході зниження вмісту залишкового органічного розчинника. 12. Спосіб за п. 7 зниження рівнів органічних розчинників в твердій речовині карбапенему мононатрієвої солі (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3карбоксифеніл) аміно]карбоніл]-піролідин-4-іл]тіо]4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, представленої формулою ІІа: OH H H H 3C N O O CH3 S CO2 CO 2 N N H H H + IIa 4 містить фармацевтично прийнятні рівні залишкових органічних розчинників. 13. Спосіб за пунктом 12, в якому органічний розчинник вибраний з групи, яка складається з метанолу, е танолу, 1-пропанолу і 2-пропанолу або їх суміші; метилацетат містить від приблизно 2% до приблизно 4% (мас./об.) води; вміст води в твердих речовинах карбапенемів в ході зниження залишкового органічного розчинника підтримують в інтервалі від приблизно 13% до приблизно 25%. 14. Спосіб за п. 7 зниження рівнів органічних розчинників в твердій речовині карбапенему мононатрієвої солі (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3карбоксифеніл)аміно]карбоніл]-піролідин-4-іл]тіо]4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, що має форму С і предста вленою формулою ІІа: OH H S N O O CH3 H 3C CO 2 CO 2 N N H + IIa H H Na+ , яка характеризується в твердому стані картиною порошкової дифракції рентгенівських променів, що має наступні d-відстані 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86, і 2,75 ангстрем, що включає випарювання залишкового органічного розчинника з використанням вакууму і гідратованого потоку азоту при витраті азоту в інтервалі від приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (стандартних літрів/годину)/грам проби сполуки і при температурі приблизно 10°С або нижче, з одержанням твердої речовини карбапенему формули ІІа, що містить фармацевтично прийнятні рівні залишкових органічних розчинників. 15. Спосіб за пунктом 14, в якому залишковий органічний розчинник вибирають з групи, яка складається з метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2пропанолу, метилацетату, аце тонітрилу, тетрагідрофурану і ацетону або їх суміші; вміст води в карбапенемовій сполуці в ході зниження рівня залишкового органічного розчинника зберігається в межах від приблизно 13% до приблизно 25%. 16. Спосіб одержання кристалогідрату форми С сполуки формули ІІа: OH N a+ , що включа є стадії: a) промивання твердої речовини карбапенему формули ІІа, що містить органічний розчинник, метилацетатом, що містить 1% - 5% (мас./об.) води, з одержанням промитої твердої речовини карбапенему формули ІІа, що містить залишковий органічний розчинник; і b) випарювання залишкового органічного розчинника в промитій твердій речовині карбапенему формули ІІа у вакуумі з використанням гідратованого потоку азоту при витраті азоту в інтервалі від приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (стандартних літрів/годину)/грам проби сполуки і при температурі приблизно 10°С або нижче, з одержанням твердої речовини карбапенему формули ІІа, що H H H H 3C N O O CH3 S CO 2 CO 2 N N H + IIa H H Na+ , яка характеризується в твердому стані картиною порошкової дифракції рентгенівських променів, що має наступні d- відстані 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86 і 2,75 ангстрем, що включає промивання кристалічного карбапенему форми А, яка характеризується в твердому стані картиною порошкової дифракції рентгенівських променів, що має наступні d-відстані 18,44, 13,09, 8,43, 7,58, 6,48, 6,16, 5,55, 5,14, 4,81, 4,50, 5 78524 6 4,26, 4,11, 4,02, 3,35, 3,69, 3,41, 3,35, 3,03, 3,25, 3,12 і 2,87 ангстрем, або форми В, яка характеризується в твердому стані картиною порошкової дифракції рентгенівських променів, що має наступні d-відстані 18,48, 13,02, 11,27, 8,50, 7,51, 6,51, 6,13, 5,82, 5,13, 4,78, 4,67, 4,50, 4,24, 4,06, 3,85, 3,69, 3,63, 3,41, 3,36, 3,31, 3,22, 3,11, 2,98, 2,87 і 2,77 ангстрем, органічним розчинником, вибраним з метилацетату, ацетону або їх суміші, що містять воду, і виділення кристалогідрату форми С з твердої речовини карбапенему формули ІІа. 17. Спосіб за пунктом 16, в якому кристалічна сполука є формою В, а органічним розчинником, що використовуються для промивання твердої речовини карбапенему, форми В, є метилацетат, що містить від 2% до приблизно 4% води. 18. Спосіб за п. 1 зниження рівнів органічних розчинників в твердій речовині карбапенему формули I: OH O CH 3 H H R2 H 3C N S I N N R1 O H CO2H , або її солей, де R1 і R2 є однаковими або різними і вибираються з Н, алкілу, арилу і гетероарилу, причому вказані алкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені, що включає стадії: a) промивання твердої речовини карбапенему, що містить органічний розчинник, безводним органічним розчинником з одержанням промитої твердої речовини карбапенему, що містить залишкові органічні розчинники; і b) випарювання залишкових органічних розчинників з промитої твердої речовини карбапенему з використанням вакууму і потоку гідрато ваного інертного газу при температурі від приблизно 20°С або нижче з одержанням твердої речовини карбапенему формули I, що містить фармацевтично прийнятні рівні органічних розчинників, причому вказаний потік інертного газу гідратують таким чином, щоб одержати вміст води в твердій речовині на рівні від приблизно 13% до приблизно 25%. 19. Спосіб за пунктом 18, в якому органічний розчинник вибирають з групи, яка складається з метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу, метилацетату, е тилацетату, ізопропілацетату, ацетону і метилетилкетону або їх суміші; і безводний органічний розчинник вибирають з групи, яка складається з метанолу, е танолу, 1-пропанолу, 2пропанолу, метилацетату і ацетону або їх суміші, а гідратований інертний газ є азотом. 20. Кристалогідрат мононатрієвої солі (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3карбоксифеніл)аміно]карбоніл]-піролідин-4-іл]тіо]4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонової кислоти форми С, представлений формулою ІІа: Карбапенеми являють собою велику груп у антибіотиків, придатних для лікування інфекційних захворювань, включаючи викликані грампозитивними і грамнегативними аеробними і анаеробними бактеріями. У [патенті США № 5478820 Betts, переданого Zeneca Ltd.] повідомляється про карбапенемові сполуки, їх солі і складні ефіри, що гідролізуються, загальної формули: 1998-2002]. Вміст даних розчинників повинен бути знижений до рівнів, які прийнятні для фармацевтичного використання. Фармацевтично прийнятний рівень залежить від розчинника і максимальної добової дози, яку вводять. Норми, які прийняті, представлені International Conference on Harmonisation (ICH). Що стосується органічних розчинників, які повинні використовуватися при фармацевтичних процесах, і доз, що звичайно використовуються при лікуванні бактерійної інфекції, фармацевтично прийнятна межа повинна бути рівною приблизно 2%. Зниження вмісту органічних розчинників до фармацевтично прийнятних рівнів іноді може бути виконано нагріванням сполуки у вакуумі або в потоку інертного газу. Однак спосіб нагрівання може приводити до значного руйнування цих термічно нестабільних сполук. У цьому випадку карбапенемові тверді речовини, виділені шляхом кристалізації з водно/спиртових сумішей, стають аморфними, коли вміст у воді твердої речовини знижується нижче придатні як антибіотики, а також спосіб їх одержання. Звичайно, органічні розчинники, які використовують при кристалізації карбапенемових сполук, важко видалити з кінцевого продукту через обмежену стабільність даних сполук. Див. [Takcuchi, Y. et al., Chem. Pharm. Bull. Vol. 41, No. 11, 1993, pp. OH H H H 3C N O O CH3 S CO 2 CO 2 N N H + IIa H H Na+ , який характеризується в твердому стані картиною порошкової дифракції рентгенівських променів, що має наступні d-відстані 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86 і 2,75 ангстрем. 21. Кристалогідрат за пунктом 20, що має картину порошкової дифракції рентгенівських променів, відповідну Фіг.5, форма С. 7 78524 8 певного рівня. Органічний розчинник, що залишається в твердій речовині, коли вона стає аморфною, нелегко видалити, і вона залишається на рівні вище за фармацевтично прийнятний рівень. Даний винахід відноситься до способу зниження рівнів органічних розчинників в кристалічних карбапенемових твердих речовинах, при одночасному зведенні до мінімуму руйн ування термічно нестабільного антибіотика з одержанням продукту, який прийнятний для фармацевтичного використання. Спосіб зниження рівнів органічних розчинників в термічно нестабільних кристалічних карбапенемових речовинах до фармацевтично прийнятних рівнів, що полягає в промиванні карбапенемової твердої речовини формули І: контактування з 2-пропанолом, що містить 15% води. Фіг.5 представляє картину порошкової дифракції рентгенівських променів для кристалічної форми С сполуки Па, одержаної внаслідок промивання твердої речовини, що місгить кристалічну форму В сполуки Па, метил ацетатом, що містить 2% (мас/об.) води. Фіг.6 представляє спектр ЯМР в твердому стані для кристалічної форми С сполуки Па, одержаної внаслідок промивання твердої речовини, що містить кристалічну форму В сполуки Па, метилацетагом, що містить 2% (мас/об.) води. В одному з втілень даного винаходу розкритий спосіб зниження рівнів органічних розчинників в твердій речовині карбапенему формули І: яка містить органічний розчинник, за допомогою органічного розчинника, що містить воду, з одержанням промитої карбапенемової твердої речовини, яка містить залишковий органічний розчинник, і випаровування залишкового органічного розчинника в промитій карбапенемовій твердій речовині, використовуючи вакуум і/або інертний газ при низькій температурі, з одержанням карбапенемової твердої речовини формули І або її солі, що містять фармацевтично прийнятні рівні органічних розчинників, де вміст води в карбапенемових твердих речовинах з поправкою на органічний розчинник зберігається на рівні приблизно від 13% до приблизно 25% в ході процесу, причому R1 і R2 є однаковими або різними і вибираються з Н, алкілу, арилу і ге тероарилу, а вказані алкіл, арил і гетероарил є необов'язково заміщеними. Другий аспект даного винаходу відноситься до кристалічної форми, форми С, що одержується за даним способом. Рівні залишкових органічних розчинників легше знизити в твердих речовинах, що містять дану кристалічну форму, зводячи тим самим до мінімуму р уйнування, яке викликається при здійсненні цього способу. Описаний також спосіб одержання вказаної кристалічної форми. Цей і інші аспекти даного винаходу стають ясними при всебічному розгляді опису загалом. Даний винахід описаний в зв'язку з наступними малюнками, з яких: Фіг.1 представляє картину порошкової дифракції рентгенівських променів для кристалічної форми А сполуки Па, кристалізованої з суміші води, метанолу і 1-пропанолу. Фіг.2 представляє спектр ЯМР в твердому стані для кристалічної форми А сполуки Па, кристалізованої з суміші води, метанолу і 1-пропанолу. Фіг.3 представляє картину порошкової дифракції рентгенівських променів для кристалічної форми В сполуки Па, після контактування з 2пропанолом, що містить 15% води. Фіг.4 представляє спектр ЯМР в твердому стані для кристалічної форми В сполуки Па після або її солях, де R1 і R2 є однаковими або різними і вибираються з Н, алкілу, арилу і гетероарилу, причому вказані алкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені, що включає стадії: а) промивання твердої речовини карбапенему, що містить органічний розчинник, органічним розчинником, що містить воду, з одержанням промитої твердої речовини карбапенему, що містить залишковий розчинник; і b) випаровування залишкового органічного розчинника з промитої твердої речовини карбапенему з використанням вакууму і/або інертного газу при низькій температурі з одержанням сполуки формули І, що містить фармацевтично прийнятні рівні органічних розчинників. У підваріанті здійснення даного винаходу розкритий спосіб, при якому R1, і R2 мають такі значення, які дають сполуку формули ІІ: де Х+ вибирають з Na+, K+ і Li+. Використаний тут термін «алкіл» означає моновалентний алкановий (вуглеводневий) лінійний, розгалужений або циклічний замісник, що включає від 1 до 15 атомів вуглецю, якщо не вказано інакше. Переважні лінійні або розгалужені алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і т-бутил. Переважні циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклфпентил і циклогексил. Алкіл також включає алкільну групу, заміщену циклоалкільною групою, такою як циклопропілметил. Алкіл також включає лінійну або розгалужену алкільну гр упу, яка містить циклоалкіленову частину або уривається нею. Приклади включають наступне: 9 78524 де: х' і у' = від 0 до 10; і w і z = від 0 до 9. Коли присутній заміщений алкіл, він відноситься до лінійної, розгалуженої або циклічної алкільної групи, якій дане визначення вище, заміщеної 13 групами, яким дане визначення відносно кожного варіанту. До арилів відносяться ароматичні кільця, наприклад, феніл, заміщений феніл і подібні групи, а також кільця, які є конденсованими, наприклад, нафтил і тому подібне. Арил, таким чином, містить, щонайменше, один цикл, що має, щонайменше, 6 атомів, причому присутні до двох таких кілець, що містять до 10 атомів, з подвійними зв'язками, що перемежаються (резонуючими) між сусідніми атомами вуглецю. Переважними арильними групами є феніл і нафтил. Арильні групи можуть бути також заміщені, як зазначено нижче. Переважні заміщені арили включають феніл і нафтил, заміщені від однієї до трьох гр упами. Термін «гетероарил» відноситься до моноциклічпої ароматичної вуглеводневої групи, що мас від 5 до 6 атомів в кільці, або біциклічної ароматичної групи, що має від 8 до 10 атомів, що містить, щонайменше, один гетероатом, О, S або N, в якій місцем приєднання є атом вуглецю або азоту, і в якій один додатковий атом вуглецю с необов'язково заміщеним гетероатомом, вибраним з О або S, і в якій від 1 до 3 додаткових атомів вуглецю необов'язково замінені гетероатомами азоту. Гетероарильна група необов'язково заміщена групами числом до трьох. Гетероарил включає ароматичні і частково ароматичні групи, які містять один гетероатом або більше. Прикладами цього типу є тіофен, пурин, імідазопіридин, піридин, оксазол, тіазол, оксазин, пІразол, тетразол, імідазол, піридин, піримідин, піразин і триазин. Прикладами частково ароматичних груп є тетрагідроімідазо[4,5-с]піридин, фталідил і сахариніл, яким дане визначення нижче. Заміщений алкіл, арил і гетероарил і заміщені частини аралкілу, аралкокси, гетероаралкіл, гетероаралкокси і подібні групи заміщені 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, ціано, ацилу, ацпламіно, аралкокси, алкілсульфонілу, арилсульфоніла, алкіл сульфоніламіно, арилсульфоніламіно, алкіламінокарбонілу, алкілу, алкокси, арилу, арилокси, аралкокси, амїно, алкіламіно, дІалкіламіно, карбокси, трифторметилу, карбамоїлоксиС1-6алкілу, уреїдоС1-6алкілу, карбамоїлу, карбамоїлС1-6алкілу або моно- або діС1-6алкілкарбамоїлС1-6алкілу і суль фоніламіно. Х+ є врівноважуючою заряд групою, вибраною з Na+, K+ і Li+, переважно Na+. Солями, включеними в даний винахід, є ті, які, як відомо фахівцям в даній області, прийнятні для фармацевтичного застосування. Вміст широкого ряду органічних розчинників може бути знижений до фармацевтично прийнятних рівнів за допомогою даного способу, включаючи С1-С5 спирти, такі як метанол, етанол, 1пропанол, 2-пропанол і тому подібне, С3-С8 складні ефіри або кетони, такі як метилацетат, етилаце 10 тат, ізопропілацетат, ацетон, метилетилкетон і тому подібне, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран і діоксан, аміди, такі як диметилформамід і диметилацетамід, і нітрили, такі як ацетонітри і і пропіонітрил, або їх суміш. Звичайно органічними розчинниками є ті, які використовуються при кристалізації карбапенему або при промиванні продукту для видалення домішок. Переважними розчинниками є метанол, етанол, 1-пропанол і 2пропанол або їх суміш, причому найбільш переважними є метанол, 1-пропанол і 2-пропанол. Для цілей даного винаходу органічні розчинники, що містять воду, які придатні для промивання твердої речовини карбапенемів і дають можливість зниження вмісту розчинника при низькій температурі, включають леткі, негідроксильні розчинники, такі як метилацетат, ацетонітрил, тетрагідрофуран і ацетон, або їх суміш, що містить 1-5% (мас./об.) води. Переважним є метилацетат, що містить від приблизно 2 до приблизно 4% (мас./об.) води. Сполука формули ІІ утворює кристалогідрат при промиванні даними розчинниками, що містять воду. Для цілей даного винаходу залишковими органічними розчинниками с органічні розчинники, які залишаються в твердій речовині карбапенему після стадії промивання, такі як С 1-С5 спирти (наприклад, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол і тому подібне), С3-С8 складні ефіри або кетони (наприклад, метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, ацетон, метилетилкетон і тому подібне), прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран і діоксан), аміди (наприклад, диметилформамід і диметилацетамід) і нітрили (наприклад, ацетонітрил і пропіонітрил) або їх суміш. Для цілей даного винаходу термін органічний розчинник або органічні розчинники відноситься до одного або більше з органічних розчинників. Термін «гідрат» використовують в звичайному значенні для визначення сполук даного винаходу, пов'язаних з водою. Для цілей даного винаходу зниження вмісту залишкового органічного розчинника проводиться так, що вміст води в карбапенемовій сполуці з поправкою на органічні розчинники зберігається на рівні приблизно 13-25%, переважно 16-22%. Одне або більше з втілень даного винаходу являють собою ті, які відносяться до способу, в якому: - температура твердих речовин карбапенемів складає від приблизно -15°С до приблизно 20°С; - зниження рівнів органічних розчинників здійснюється з використанням вакууму і/або інертного газу при температурі нижче приблизно 0°С, один з варіантів способу зниження із збереженням вмісту води в твердій речовині па рівні приблизно від 13% до приблизно 25%, переважно, від приблизно 16% до приблизно 22%; - зниження рівня органічних розчинників здійснюється з використанням гідратованого інертного газу при температурах нижче приблизно 20°С, один з варіантів способу зниження із збереженням вмісту води в твердій речовині на рівні приблизно від 13% до приблизно 25%, переважно, від приблизно 16% до приблизно 22%; 11 78524 - зниження рівня органічних розчинників здійснюється з використанням вакууму і гідратованого інертного газу при температурах нижче приблизно 20°С. один з варіантів способу зниження із збереженням вмісту води в твердій речовині на рівні приблизно від 13% до приблизно 25%, переважно, від приблизно 16% до приблизно 22%; - інертний газ являє собою азот, і витрата газу дорівнює від приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (стандартних літрів/годину)/грам сполуки II в пробі; і - органічний розчинник, що містить воду і використовується для промивання твердої речовини карбапенему, вибирають з групи, що складається з метилацетату, ацетонітрилу, тетрагідрофурану і ацетону або їх суміші. Метилацетат, ацетонітрил, тетрагІдрофуран, ацетон або їх суміш звичайно містять від приблизно 1% до приблизно 5% (мас/об.) води, переважно від приблизно 2 до приблизно 4% (мас/об.) води. У переважному аспекті даного винаходу представлений спосіб зниження вмісту органічних розчинників в твердій речовині карбапенему натрієвої солі (4К,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3-карбоксифеніл) аміно]карбоніл]піролідін-4-іл]тіо]-4-метил-6-(1гідроксіетил)-7-оксо-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2карбонової кислоти, представленої сполукою формули ІІа: що включає стадії: a) промивання твердої речовини карбапенему формули ІІа, що містить органічний розчинник, метилацетатом, який містить приблизно від 1% до приблизно 5% (мас/об.) води, з одержанням промитої твердої речовини карбапенему формули ІІа; і b) випаровування залишкового органічного розчинника з промитої твердої речовини карбапенему формули ІІа з використанням вакуум у і гідратованого азоту при витраті азоту, що дорівнює від приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (стандартних літрів/годину)/грам проби сполуки і температурі, що дорівнює приблизно 10°С або нижче з одержанням сполуки формули ІІа, що містить фармацевтично прийнятні рівні органічних розчинників. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу, при якому органічний розчинник вибраний з групи, що складається з метанолу, етанолу, 1-пропанолу і 2-пропанолу. Ще один аспект даного винаходу реалізовується, коли метилацетат містить від приблизно 2 до приблизно 4% (мас/об.) води. Наступний аспект даного винаходу відноситься до способу, при якому вміст води в речовині карбапенему в ході зниження залишкового органі 12 чного розчинника зберігається в межах від приблизно 13% до приблизно 25%. Ще один аспект даного винаходу відноситься до способу, при якому потік інертного газу, що використовується при зниженні рівня залишкового розчинника, гідратують так, що вміст води в твердій речовині зберігається в межах від приблизно 16% до приблизно 22% в ході процесу із зниження рівня залишкового органічного розчинника. Даний винахід відноситься також до способу зниження залишкового органічного розчинника в твердій речовині карбапенему, - натрієвої солі (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3карбоксифеніл)аміно]карбоніл]піролідин-4-іл]тіо]-4метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1-азабіцикло[3.2.0] геит-2-ен-2-карбонової кислоти, форми С, яка характеризується картиною порошкової дифракції рентгенівських променів, показаною на Фіг.5, і представленої сполукою формули ІІа: що включає випаровування залишкового органічного розчинника з використанням вакууму і гідратованого потоку азоту при витраті, яка дорівнює від приблизно 0,3 до приблизно 30 СЛНГ (стандартних літрів/годину)/грам проби сполуки і температурі, що дорівнює приблизно 10°С або нижче з одержанням сполуки формули ІІа, що містить фармацевтично прийнятні рівні органічних розчинників, Підваріант здійснення даного винаходу відноситься також до способу, при якому залишковий органічний розчинник вибирають з групи, що складається з метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2пропанолу, метилацетату, ацетонітрилу, тетрагідрофурану і ацетону або їх суміші. Інший підваріант здійснення даного винаходу відноситься до способу, при якому вміст води в твердій речовині карбапенему в ході зниження залишкового органічного розчинника зберігається в межах від приблизно 13% до приблизно 25%. Ще один підваріант здійснення даного винаходу відноситься до способу, при якому потік інертного газу, що використовується для зниження вмісту залишкового органічного розчинника, гідратують так, що вміст води в твердій речовині зберігається в межах від приблизно 16% до приблизно 22% в ході процесу із зниження рівня залишкового органічного розчинника. Звичайно сполуки формули І, ІІ, Іа можна синтезувати відповідно до [патенту США №4888344, опублікованого 24 липня 1990, M.Sunagawa, патентом США №4943569, патенту США №6180783, опублікованого 30 січня 2001, патенту США №5872250, опублікованого 16 лютого 1999, а також патенту США №5478820, опублікованого 26 грудня 1995 Betts et al.], які включені в цей опис у вигляді посилання. 13 78524 Відповідно до одного з методів одержання можна одержати сполуку формули ІІа, як показано на наступній не обмежуючій схемі. Спосіб даного винаходу характеризується промиванням твердих речовин карбапенемІв, що містять органічні розчинники, сумішшю, наприклад, метилацетату і води з одержанням промитої твердої речовини карбапенему, що містить, наприклад, залишковий метилацетат. Залишковий метилацетат в твердій речовині можна потім знизити до фармацевтично прийнятного рівня при низькій температурі шляхом пропущення потоку інертного газу (гідратованого або сухого) через тверді речовини або піддаючи тверді речовини вакуумуванню з потоком інертного газу (гідратованого або сухого) або без нього. Різні комбінації умов дають бажаний результат, за умови, що вміст води в твердій речовині карбапенему зберігається в інтервалі між 13 і 25% (з поправкою на залишковий органічний розчинник). Наприклад, вміст води в суміші розчинника/води може бути визначений з одержанням досить високого вмісту води в твердій речовині (до приблизно 25% з поправкою на залишковий органічний розчинник), так що залишковий вміст органічних розчинників може бути знижений до фармацевтично прийнятних рівнів з використанням одного вакууму або потоку сухого інертного газу. У цьому випадку температура твердої речовини регулюється на рівні 0°С для забезпечення селективного видалення органічного розчинника. Альтернативно, газ, що використовується для зниження залишкового вмісту органічного розчинника, може бути гідратований для збереження вмісту води в твердій речовині вище приблизно 13% (з поправкою на залишковий органічний розчинник) в ході процесу зниження залишкового вмісту органічного розчинника. Використання гідратованого інертного газу без вакууму або разом з ним дає можливість зниження залишкового вмісту органічних розчинників до фармацевтично прийнятних рівнів при температурі до приблизно 20°С. 14 Звичайно промивання здійснюєтьсясумішшю леткого, не гідроксильного, змішуваного з водою органічного розчинника і води. Переважними органічними розчинниками є ацетон і метилацетат. Кількість промивної рідини звичайно складає від приблизно 10 до приблизно 30мл/г. Температура твердих речовин в ході процесу промивання звичайно знаходиться в інтервалі від приблизно -15°С до приблизно 20°С, переважно, від приблизно 0°С до приблизно 10°С. Фармацевтично прийнятний рівень або рівні залежать від розчинника або розчинників, що містяться в твердій речовині карбапенему, яка промивається, зокрема, через те, що кожний розчинник має різну фармацевтично прийнятну межу. Однак фармацевтично прийнятна межа для твердої речовини карбапенему загалом повинна дорівнювати приблизно 2%. Гази, які можна застосовувати для даного способу, включають ті гази, які повинні розглядатися як інертні або нереактивні відносно карбапенемового продукту, включаючи, але не обмежуючись тими, які звичайно використовують при фармацевтичних процесах, такі як азот або аргон. Переважним інертним газом є азот. Як повинно бути зрозуміло фахівцеві в даній області, час, необхідний для зниження залишкового вмісту органічного розчинника, залежить від висоти шару, (що промивається на фільтрі) потоку газу, вакууму і температури і знаходиться в інтервалі від приблизно півгодини до приблизно 96 годин. Коли такий газ як азот пропускають через тверду речовину при зниженні залишкового вмісту органічного розчинника, витрата газу звичайно знаходиться в інтервалі від 0,3 до 30 СЛНГ (стандартних літрів/годину)/грам проби сполуки, де витрата газу представлена в стандартних літрах на годину. Міра видалення залишкового органічного розчинника підвищується із збільшенням витрати газу. Найвища доцільна витрата, тому, дає найшвидше зниження залишкового вмісту органічного розчинника. Коли використовують вакуум, швидкість зниження залишкового вмісту органічного розчинника підвищується при підвищенні вакууму. Найвищий доцільний вакуум, тому, дає саме швидке зниження залишкового вмісту органічного розчинника. Найвища швидкість досягається з використанням поєднання рівня вакуумування і потоку газу через тверду речовину. У цьому випадку витрата газу знаходиться в межах від 0,3 до 30СЛНГ/г проби сполуки, де витрата газу представлена в стандартних літрах на годину. Процес звичайно здійснюється при температурі від приблизно -10°С до приблизно 20°С, переважно, від приблизно 0°С до приблизно 10°С. Вологість потоку газу, що використовується для зниження залишкового вмісту органічного розчинника, регулюється так, що точка роси газу підтримується на, щонайменше, 2°С нижче температури твердої речовини, щоб виключити конденсацію. При переважному способі тверді речовини карбапенемів, які містять органічний розчинник, спочатку промивають органічним розчинником, який містить воду (таким як метилацетат, що містить 24% (мас/об.) води) з подальшим зниженням рівня 15 78524 органічного розчинника, що використовується для промивання твердих речовин, з використанням вакуум у і гідратованого азоту при підтримці температури твердої речовини нижче за 10°С. Піддаючи ці тверді речовини впливу умов, за яких знижуються залишкові рівні органічних розчинників, але зберігається вміст води в твердих речовинах в інтервалі від приблизно 13% до приблизно 25%, легше знизити залишковий вміст органічних розчинників до фармацевтично прийнятних рівнів. Даний винахід відноситься також до способу, який включає промивання твердих речовин карбапенемів, які містять органічний розчинник, спочатку безводним розчинником, таким як метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, метилацетат, ацетон і тому подібне, що дає аморфну тверду речовину. Рівні залишкового органічного розчинника в цій аморфній речовині потім можуть бути знижені до фармацевтично прийнятних рівнів шляхом використання гідратованого газу, такого як азот при даному способі, підвищуючи тим самим вміст води в твердих речовинах. Даний винахід відноситься також до кристалогідрату, формі С, мононатрієвої солі (4R;5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3карбоксифеніл)аміно]карбоніл]піролідин-4-іл]тіо]-4метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, який може бути представлений наступною формулою: і способу одержання даної сполуки, який включає промивання кристалічної форми, форми А або форми В, сполуки формули ІІа органічним розчинником, вибраним з метилацетату, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, ацетону або їх суміші, що містить воду. Підваріант здійснення даного винаходу реалізовується, коли кристалічна сполука являє собою форму В, а органічний розчинник, що використовується для промивання твердих речовин карбапенемів, є метилацетатом, що містить 2-4% води. Кристалічна форма С сполуки формули ІІа, описана тут, являє собою гідрат, в якому вода 16 слабо пов'язана. Ця кристалічна форма термічно нестабільна і не дає ясної, температури плавлення, що добре визначається, а швидше зазнає розкладання з втратою води при нагріванні. Кристалічна форма охарактеризована нижче, на основі картини порошкової дифракції рентгенівських променів (ПДРП) і спектра ядерномагнітного резонансу (ЯМР) в твердому стані, які придатні для однозначної ідентифікації унікальної форми, описаної тут. Картину ПДРП одержували на автоматичному порошковому дифрактометрі Philips з контролем XRG 3100 і контролем PW3710 mpd, використовуючи опромінення СuКa з потенціалом прискорення 45кВ і термоелектронною емісією, яка дорівнює 40мА. Картину дифракції одержували в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 40°2Тета. ЯМР спектр в твердому стані одержували, використовуючи прилад ЯМР Bruker DSX 400WB, який працює при 100,6МГц для 13С і 400,1МГц для 1Н, використовуючи пробу з подвійним резонансом Bruker DSX 400WB BL7 з модулем, що обертається, який містить в собі 7мм цирконієвий ротор із заглушками або KEL-F® з рідкою замикаючою пробкою або цирконієвими заглушками. Спектр 13С ЯМР в твердому стані був одержаний з використанням крос-поляризації (КП), обертання магічного кута (MAS) і високоенергетичного розриву зв'язків. Тривалість імпульсу протон і вуглець 90° становила ~4мксек, при часі контакту, що дорівнював 2мсек. Зразок обертався при 7,0кГц і загалом одержали 600-800 розгорток з відстрочкою повторного циклу, яка дорівнювала 7,0сeк. Температура зразка знаходилася в інтервалі між 20 і -5°С. Розширення ліній, що дорівнювало 10Гц, застосовували перед тим як здійснювали ТО (FT). Хімічні зсуви реєстрували по шкалі TMS, використовуючи карбонільний вуглець гліцину (176,03) як другий стандарт. Форма А Кристалічна форма А сполуки формули ІІа утворюється при кристалізації з або при контакті із сумішшю води, метанолу і 1-пропанолу. Ця форма однозначно характеризується як така, що має картину ПДРП 18,44, 13,09, 8,43, 7,58, 6,48, 6,16, 5,55, 5,14, 4,81, 4,50, 4,26, 4,11, 4,02, 3,85, 3,69, 3,41, 3,35, 3,03, 3,25, 3,12 і 2,87 ангстрем. Більш повні дані ПДРП (XRPD) для даної сполуки показані нижче, в таблиці 1. Таблиця 1 Картина ПДРП для сполуки формули ІІа, кристалізованої з суміші води, метанолу і 1-пропанолу (форма А) Кут (°2Тета) 4,8 6,7 10,5 11,7 13,6 14,4 16,0 D відстань (ангстрем) 18,44 13,09 8,43 7,58 6,48 6,16 5,55 І/Імах (%) 100 41 38 41 72 62 39 17 78524 18 Продовження таблиці 1 17,2 18,4 19,7 20,8 21,6 22,1 23,1 24,1 26,1 26,6 27,0 27,4 28,6 31,1 5,14 4,81 4,50 4,26 4,11 4,02 3,85 3,69 3,41 3,35 3,03 3,25 3,12 2,87 Вигляд ПДРП, відповідний таблиці 1, показаний на Фіг.1. Зразок ЯМР в твердому стані, відповідний формі А, показаний на Фіг.2. Форма В: Кристалічна форма В сполуки формули ІІа формується за допомогою контакту даної сполуки 44 63 60 64 59 66 63 93 83 67 71 71 63 83 із сумішшю води і 2-пропанолу і точно характеризується, як така, що має вигляд ПДРП 18,48, 13,02, 11,27, 8,50, 7,51, 6,51, 6,13, 5,82, 5,13, 4,78, 4,67, 4,50, 4,24, 4,06, 3,85, 3,69, 3,63, 3,41, 3,36, 3,31, 3,22, 3,11, 2,98, 2,87 і 2,77 ангстрем. Більш повні дані ПДРП для даної сполуки представлені нижче, в таблиці 2. Таблиця 2 Картина ПДРП для сполуки формули ІІа, що контактувала із сумішшю води і 2-пропанолу (форма В) Кут (°2Тета) 4,8 6,8 7,8 10,4 11,8 13,6 14,4 15,2 17,3 18,5 19,0 19,7 20,9 21,9 23,1 24,1 24,5 26,1 26,5 26,9 27,7 28,7 30,0 31,1 32,3 D відстань (ангстрем) 18,48 13,02 11,27 8,50 7,51 6,51 6,13 5,82 5,13 4,78 4,67 4,50 4,24 4,06 3,85 3,69 3,63 3,41 3,36 3,31 3,22 3,11 2,98 2,87 2,77 Вигляд ПДРП, відповідний таблиці 2, показаний на Фіг.3. Зразок ЯМР в твердому стані, відповідний формі В, показаний на Фіг.4. І/Імах (%) 59 24 21 49 34 55 51 27 32 58 64 62 58 100 39 46 65 51 37 34 75 32 33 47 49 Форма С: Кристалічна форма С сполуки формули ІІа, яку одержують внаслідок промивання метилацетатом або ацетоном, що містить від 2 до 4% (мас/об.) 19 78524 води, точно характеризується, як така, що має вигляд ПДРП 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,1U 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 20 3,20, 2,86 і 2,75 ангстрем. Більш повні дані ПДРП для даної сполуки представлені нижче, в таблиці 3. Таблиця 3 Картина ПДРП для сполуки формули ІІа, промитої метилацетатом або ацетоном, що містить 2-3% (мас/об.) води (форма С) Кут (°2Тета) 4,8 6,8 7,8 10,7 11,8 13,7 14,6 17,3 18,6 19,14 19,9 21,0 22,1 24,2 26,1 27,9 31,3 32,5 D відстань (ангстрем) 18,29 12,94 11,25 8,28 7,50 6,46 6,08 5,11 4,78 4,63 4,45 4,22 4,02 3,67 3,41 3,20 2,86 2,75 Вигляд ПДРП, відповідний таблиці 3, показаний на Фіг.5. Зразок ЯМР в твердому стані для сполуки формули ІІа, промитої метилацетатом або ацетоном, що містить 2-3% (мас/об.) води (форма С), представлений на Фіг.6. Переважний спосіб включає промивання кристалічної форми В метилацетатом, що містить воду з одержанням кристалічної форми С. Кристалічна форма С може бути одержана з інших кристалічних форм сполуки формули ІІа, таких як форма А, промиванням форми А органічним розчинником, таким як метилацетат, що містить воду. Такий спосіб також включений в даний винахід. Наступні приклади дані в ілюстративних ціля х і не повинні тлумачитися яким-небудь чином, як такі, що обмежують винахід, описаний тут. Приклад 1 В гідрогенізатор завантажують 63г каталізатора 5% Pd на вугіллі (суха вага) в 1,8л води. Посудину заповнюють воднем, потім його спускають (видаляють) і посудину заповнюють азотом. Завантажують гідроксид натрію (68г, 50мас.%), доводячи рН до приблизно 7,5 діоксидом вуглецю. Енолфосфат (170г) і тіол (86г) розчиняють в 1,3л N-етилпіролідинопу (NEP). Суміш охолоджують до температури нижче -40°С і додають 1,1,3,3тетраметилгуанідин (109г). Через 3 години реакційну суміш гасять в гідрогенізаторі при температурі нижче 15°С, доводячи рН до приблизно 8 діоксидом вуглецю. Посудину заповнюють воднем. Коли реакція завершується, водень випускають, і реакційну суміш обробляють активованим вугіллям і фільтрують. Фільтрат екстрагують ізоаміловим спиртом, що містить дифенілфосфорну кисло І/Імах (%) 50 22 28 65 45 44 45 30 44 67 42 35 100 60 50 59 ,38 39 ту (240г) і 50мас.% NaOH (44г). Одержаний водний розчин додатково екстрагують ізоаміловим спиртом з одержанням водного розчину, що містить, щонайменше, 90мг/мл сполуки формули ІІа (переважно в стабілізованій формі 4). Обидва екстрагування виконують, використовуючи установку з серії центрифугальних сепараторів CINC (Costner Industries Nevada Corporation) для протитечієвого екстрагування. Додають 1-пропанол (20% за об'ємом) і одержаний розчин охолоджують до температури нижче -5°С. Показник рН доводять до 5,5 при температурі нижче -5°С, використовуючи розчин оцтової кислоти в метанолі (3М). Додають метанол і 1-пропанол до об'ємів 0,5 і 0,25 загалом по відношенню до водного розчину для екстрагування. В одержаний розчин додають затравку з густої суспензії, що містить 0,1г сполуки формули ІІа в суміші води, метанолу і 1-пропанолу (2,1 і 0,5мл відповідно), приготовленій при -10°С. Потім продукт кристалізують при температурі нижче -5°С доданням метанолу і 1-пропанолу так, щоб довести їх загальний об'єм до рівного об'єму по відношенню до водного розчину від екстрагування, і виділяють фільтруванням з одержанням кристалічної твердої речовини сполуки формули ІІа (форма А). Тверду речовину промивають сумішшю 2пропанолу і води (85:15 об'єми, 10мл/г проби сполуки Па) при температурі нижче 10°С з одержанням сполуки формули ІІа у вигляді кристалічної твердої речовини (форма В). Кристалічну сполуку, натрієва сіль (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3-карбоксифеніл)аміно]карбоніл]-піролідин-4-іл]тіо]-4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1-азабіцикло[3.2.0]гепт-2-ен-2карбонової кислоти (формула ІІа), одержували 21 78524 промиванням твердої речовини сумішшю 2пропанолу, що містить воду (85:15 по об'єму) з метилацетатом, що містить 2% (мас/об.) води (20мл/г проби сполуки IIа) з одержанням нової кристалічної форми сполуки формули ІІа (форма С). Кристалічну речовину одержували промиванням твердої речовини сумішшю метилацетату, що містить 2% (мас/об.) води (форма С), вміщували у вакуум з струмом азоту через тверду речовину. Температуру шар у речовини підтримували на рівні нижче 7°С. Точка роси азоту була, щонайменше, на 2°С нижче за температур у шар у в ході процесу зниження залишкового вмісту розчинника. Вміст води в твердій речовині зберігався на рівні між 16 і 20%. Процес завершували сухим азотом з одержанням сполуки формули ІІа, що містить 16-22% води і менше 1,5% метилацетату, і менше 0,5% залишкових спиртових розчинників. Втрата чистоти звичайно складає від 0,2 до 0,5% площі згідно з аналізом ВЕРХ. YMC основа 250x4,6мм 90:10 до 60:40 (по об'єму) 0,05% Н3РО4: ацетонітрил за 20 хвилин, потім фіксація протягом 5хв.; 1,0мл/хв.; УФ @ 225нм; час втримання = 10,3хв. УФ (нм, Н2О) 294; FT-ІЧ (ІЧ з Фур'є-перетворeнням) (вазелінове масло (Nujol™), розтирання, см -1) 3650-3600, 1751, 1695, 1559, 1459, 1377, 771; 1НЯМР (500,13МГц, D2O з діоксаном як внутрішній еталон при d=3,75) d 7,86 (м, 1H), 7,71 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,47 (т, 1Н, J=8,0Гц), 4,62 (т, 1H, J=8,3Гц), 4,21 (оm, 1H), 4,18 (дд, 1H, J=9,5, 2,4Гц), 4,07 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H, J=12,3, 6,8Гц), 3,47 (дд, 1Н, J=12,3, 5,6 Гц), 3,42 (дд, 1H, J=6,0, 2,4Гц), 3,31 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,20 (м, 1Н), 1,27 (д, 3Н, J=6,4 Гц), 1,17 (д, 3Н, J=6,8Гц); 13С ЯМР (100,61МГц, D2O) d 177,3, 175,3, 168,4, 167,7, 138,4, 138,1, 137,0, 134,5, 130,0, 127,0, 124,9, 122,5, 65,9, 60,9, 59,5, 56,7, 53,2, 43,5, 41,4, 35,5, 20,9, 16,7; FTICR/MS розраховано для [C22H25N 3O7S + H]+: 476,1486; знайдено: 476,1498. Приклад 2 З натрієвої солі (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2[[(3Кkapбoксифеніл) аміно]карбоніл]піролідин-4іл]тіо]-4-метил-6-(1-гідроксіетил)-7-оксо-1азабіцикло [3.2.0]гепт-2-ен-2-карбонової кислоти, форми В (31,6г, що містять 22% 2-пропанолу, 20,1г проби) готували густу суспензію в 50мл метилацетату, що містить 4% (мас/об.) води при 4°С протягом 0,5 години. Розчинник зливали до висоти шару, і шар осаду розріджували до густої суспензії 50мл метилацетату, що містить 4% (мас/об.) води при 4°С протягом 1,5 годин. Тверду речовину потім промивали 3x50мл метилацетату, що містить 4% (мас/об.) води. Сухий азот пропускали через тверду речовину, використовуючи вакуум з підтримкою потоку в 200-500мл/хв. (0,6-1,5СЛНГ/грам проби сполуки). Тверді речовини періодично перемішували. Через приблизно 3 години рівень метилацетату знижувався до менше 1%, і 2-пропанол не визначався (