Спосіб одержання вільної основи і/або кислотно-адитивної солі рацемічного циталопрамдіолу і/або вільної основи і/або кислотно-адитивної солі r- або s-циталопрамдіолу

1. Спосіб одержання вільної основи і/або кислотно-адитивної солі рацемічного циталопрамдіолу і/або вільної основи і/або кислотно-адитивної солі Rабо Sциталопрамдіолу, який включає розділення початкової нерацемічної суміші вільної основи і/або кислотно-адитивної солі Rі Sциталопрамдіолу із вмістом одного з енантіомерів більше 50 % на фракцію, збагачену вільною основою і/або кислотно-адитивною сіллю Sциталопрамдіолу або R-циталопрамдіолу, і фракцію, що містить вільну основу і/або кислотноадитивну сіль RS-циталопрамдіолу, де співвідношення R-циталопрамдіол:S-циталопрамдіол становить 1:1 або ближче до 1:1, ніж в початковій суміші R- і S-циталопрамдіолу, який відрізняєтьі) тим, що сявільну основу і/або кислотно-адитивну сіль RSциталопрамдіолу осаджують з розчину початкової нерацемічної суміші вільної основи і/або кислотноадитивної солі R- і S-циталопрамдіолу або вільну основу і/або кислотно-адитивну сіль R- або S-циталопрамдіолу розчиняють в розчиннику з початкової нерацемічної суміші вільної основи і/або кислотно-адитивної солі Rі Sциталопрамдіолу в згаданому розчиннику, залишаючи при цьому залишок, що містить вільну основу і/або кислотно-адитивну сіль RSциталопрамдіолу; іі) утворений залишок або осад відокремлюють від кінцевої рідкої фази і з кінцевої рідкої фази виділяють вільну основу і/або кислотно-адитивну сіль S-циталопрамдіолу або R-циталопрамдіолу. 2 (19) 1 3 84859 4 iib) якщо залишок або осад є некристалічним, стазалишаючи при цьому залишок, що містить вільну дії і) та іі) повторюють доти, поки не буде одержаоснову і/або кислотно-адитивну сіль RSний кристалічний залишок або осад, і кристалічний циталопрамдіолу. залишок або осад необов'язково перекристалізо16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10 або 15, який вують один або більше разів з утворенням рацемівідрізняє ться тим, що кислотна частина кислотчного циталопрамдіолу. но-адитивної солі RS-циталопрамдіолу, що міс8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняєтьтиться в залишку, утвореному на стадії і), є кислося тим, що початкова нерацемічна суміш вільної тою, яка надає можливість селективного основи і/або кислотно-адитивної солі R- і Sрозчинення вільної основи і/або кислотноциталопрамдіолу із вмістом одного з енантіомерів адитивної солі або R-, або S-циталопрамдіолу і більше 50 % містить більше 50 % Sзалишає при цьому нерозчиненим матеріал, збациталопрамдіолу, краще більше 70 % Sгачений кислотно-адитивною сіллю RSциталопрамдіолу або найкраще більше 90 % Sциталопрамдіолу. циталопрамдіолу. 17. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняєтькислота може ся тим, що початкова нерацемічна суміш вільної - бути присутньою в розчиннику перед змішуваноснови і/або кислотно-адитивної солі R- і Sням початкової нерацемічної суміші вільної основи циталопрамдіолу із вмістом одного з енантіомерів і/або кислотно-адитивної солі Rі Sбільше 50 % містить більше 50 % Rциталопрамдіолу з розчинником і/або циталопрамдіолу, краще більше 70 % R- бути змішаною з розчинником разом з початкоциталопрамдіолу або найкраще більше 90 % Rвою нерацемічною сумішшю вільної основи і/або циталопрамдіолу. кислотно-адитивної солі R- і S-циталопрамдіолу, 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняі/або ється тим, що RS-циталопрамдіол, що міститься в - бути змішаною з розчинником після змішування залишку або осаді, є у формі вільної основи і/або її початкової нерацемічної суміші вільної основи кислотно-адитивної солі, та незалежно від нього і/або кислотно-адитивної солі Rі SR- або S-циталопрамдіол, що міститься в кінцевій циталопрамдіолу з розчинником, і/або рідкій фазі, є у формі вільної основи і/або її кисло- бути присутньою в початковій нерацемічній сумітно-адитивної солі. ші вільної основи і/або кислотно-адитивної солі R11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняі S-циталопрамдіолу під час і/або перед змішуванється тим, що вільну основу і/або кислотноням з розчинником. адитивну сіль RS-циталопрамдіолу осаджують з 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізнярозчину початкової нерацемічної суміші вільної ється тим, що кислотно-адитивну сіль RSоснови і/або кислотно-адитивної солі R- і Sциталопрамдіолу одержують з початкової нерацециталопрамдіолу. мічної суміші вільної основи і/або кислотно12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняадитивної солі R- і S-циталопрамдіолу в розчинниється тим, що осадження кислотно-адитивної солі ку, вибраному з групи: толуол, етилацетат, діетиRS-циталопрамдіолу здійснюють додаванням кисловий ефір, тетрагідрофуран, вода, спирти, такі як лоти. ізопропіловий, ацетонітрил і кетони, такі як ацетон 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що та метилізобутилкетон, або їх суміші. кислота, яку використовують для осадження RS19. Спосіб за будь-яким з пп. 12-18, який відрізняциталопрамдіолу у вигляді солі на стадії і), є кисється тим, що кислотою, яку використовують на лотою, яка осаджує суміш R- і S-енантіомерів і стадії і), є НСl, HBr H2SO4, п-толуолсульфонова залишає при цьому маточний розчин, збагачений кислота, метансульфонова кислота, оцтова кисловільною основою і/або кислотно-адитивною сіллю та або щавлева кислота. або S-, або R-енантіомера циталопрамдіолу. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що кислотою, яку використовують на стадії і), є НСl, кислота може НВr або щавлева кислота, таким чином утворюють - бути додана після одержання або розчинення у бромистоводневу сіль, хлористоводневу сіль або відповідному розчиннику початкової нерацемічної оксалатну сіль RS-циталопрамдіолу, переважно в суміші вільної основи і/або кислотно-адитивної кристалічній формі. солі R- і S-циталопрамдіолу, і/або 21. Спосіб за будь-яким з пп. 12-20, який відрізня- бути присутньою в розчиннику під час і/або перед ється тим, що використовують 0,2-10 моль кислорозчиненням початкової нерацемічної суміші вільти, наприклад, 0,2-0,4 моль, або 0,4-0,6 моль, або ної основи і/або кислотно-адитивної солі R- і S0,9-1,1 моль, або 1,8-2,2 моль кислоти на кожен циталопрамдіолу, і/або моль S- і R-циталопрамдіолу, що міститься в поча- бути присутньою в початковій нерацемічній сумітковій нерацемічній суміші вільної основи і/або ші вільної основи і/або кислотно-адитивної солі Rкислотно-адитивної солі R- і S-циталопрамдіолу. і S-циталопрамдіолу під час і/або перед розчинен22. Спосіб за будь-яким з пп. 12-20, який відрізняням в розчиннику. ється тим, що використовують 0,3-4,0 моль, на15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняприклад, 0,4-0,6 моль, або 0,9-1,1 моль, або 1,8ється тим, що вільну основу і/або кислотно2,2 моль кислоти на кожен моль RSадитивну сіль R- або S-циталопрамдіолу розчиняциталопрамдіолу, що міститься в залишку або ють в розчиннику з початкової нерацемічної суміші осаді. вільної основи і/або кислотно-адитивної солі R23. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11 або 15, який і/або S-циталопрамдіолу у згаданому розчиннику, відрізняє ться тим, що на стадії і) одержують ві 5 84859 6 льну основу RS-циталопрамдіолу, переважно в 27. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 або 8-26, який кристалічній формі. відрізняє ться тим, що кінцева рідка фаза є кис24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, 15 або 23, який лою, і S-циталопрамдіол або R-циталопрамдіол відрізняє ться тим, що вільну основу RSвиділяють з кінцевої рідкої фази підлуговуванням циталопрамдіолу одержують з початкової нерацекінцевої рідкої фази з подальшим розділенням мічної суміші R- і S-циталопрамдіолів в розчиннифаз або екстракцією розчинником з подальшим ку, вибраному з групи: алкани, такі як гептан або випаровуванням розчинника. гексан, ароматичні вуглеводні, такі як толуол, бен28. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 або 8-26, який зол і ксилол, полярні розчинники, такі як ацетонітвідрізняє ться тим, що вільну основу і/або кислотрил, спирти, такі як метанол та ізопропіловий но-адитивну сіль S-циталопрамдіолу або Rспирт, і кетони, такі як метилізобутилкетон, або їх циталопрамдіолу виділяють з кінцевої рідкої фази суміші. осадженням вільної основи і/або кислотно25. Спосіб за будь-яким з пп. 1-24, який відрізняадитивної солі R- або S-циталопрамдіолу, переється тим, що кінцеву рідку фазу піддають одному важно осаджують фосфа тну сіль або оксалатну або декільком додатковим відділенням RSсіль R- або S-циталопрамдіолу. циталопрамдіолу, описаним на стадіях і) та іі), пе29. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 або 8-28, який ред виділенням S-циталопрамдіолу або Rвідрізняє ться тим, що одержаний Sциталопрамдіолу з кінцевої рідкої фази. циталопрамдіол або R-циталопрамдіол містить 26. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6 або 8-25, який незначну кількість протилежного енантіомера, певідрізняє ться тим, що S-циталопрамдіол або Rреважно менше 3 %, краще менше 2 % або найциталопрамдіол виділяють з кінцевої рідкої фази краще менше 1 %. випаровуванням розчинника. Винахід відноситься до способу одержання рацемічного циталопрамдіолу і R- або Sциталопрамдіолу розділенням початкової нерацемічної суміші сполук R- і S-циталопрамдіолу (R- i S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу) на фракцію рацемічного циталопрамдіолу і фракцію, збагачену S-діолом або R-діолом. Винахід відноситься також до застосування вказаних виділених циталопрамдіолівдля утворення відповідного рацемічного циталопраму і/або Sабо Rциталопраму, що підлягають включенню у фармацевтичну композицію. Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, який представлений на ринку вже декілька років і має наступну стр уктуру Циталопрам може бути одержаний замиканням кільця 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу (рацемічного циталопрамдіолу), як описано в [патенті США №4650884]. Одержаний циталопрам є рацемічною сумішшю R- і S-енантіомерів. S-енантіомер циталопраму (есциталопрам) є цінним антидепресивним засобом типу селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SSRI). Есциталопрам може бути одержаний замиканням кільця 8-4-[4-(диметиламіно)-1-(4' фтор феніл)-1-гідроксибутил]-3(гідроксиметил)бензонітрилу (S-діолу) із збереженням конфігурації, як описано в [EP B1 347066]. Кількість R-циталопраму по відношенню до кількості S-циталопраму в одержаному продукті есциталопраму повинна бути менше 3%. Окрім вказаного, в [WO 03000672] розкритий спосіб одержання суміші R- і S-циталопраму із вмістом S-енантіомера більше 50% з суміші R- і Sдіолу із вмістом R-діолу більше 50%. З зазначеного вище ви ходить, що для приготування фармацевтичних композицій необхідні продукти - рацемічний циталопрам і есциталопрам - з вищезгаданою енантіомерною чистотою, і що продукти - рацемічний циталопрам і есциталопрам -можуть бути одержані замиканням кільця RSдіолу і R-діолу і/або S-діолу. Як наслідок, необхідні способи одержання продуктів: рацемічного діолу і S-діолу, які є відповідно енантіомерно чистими. Способи одержання й очищення продуктів, які являють собою R- і S-діол, є доступними. Такі способи включають, наприклад, енантіоселективний синтез, розкритий в [EP 0347066], класичне розділення і хроматографічне розділення, розкриті у [WO 03006449]. Залежно від специфіки способу і використовуваних умов, енантіомерна чистота одержаного S-діолу може бути підвищена перед тим, як одержаний S-діол повинен буде задовольняти вищезгаданим вимогам. Тепер несподівано було виявлено, що при використанні способу за винаходом дорогий, але явно непридатний продукт S-діол, забруднений Rдіолом, може бути легко перетворений на два цінні продукти: рацемічний діол і S-діол, які задовольняють вищезгаданим вимогам стосовно енантіомерної чистоти. Крім того, при використанні способу за винаходом дорогий, але явно непридатний продукт Rдіол, забруднений S-діолом, може бути легко пе 7 84859 8 ретворений на цінні продукти: рацемічний діол і Rііі) кінцеву рідку фазу необов'язково піддають діол, які задовольняють вищезгаданим вимогам додатковому очищенню і вільну основу і/або кисстосовно енантіомерної чистоти. лотно-адитивну сіль S-діолу або R-діолу виділяЦей винахід особливо відноситься до способу ють з кінцевої рідкої фази; розділення початкової нерацемічної суміші R- і Siv) одержані вільні основи діолів необов'язково 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1перетворюють на їх кислотно-адитивні солі, або гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу із одержані кислотно-адитивні солі діолів необов'язвмістом одного з енантіомерів більше 50% на ково перетворюють на інші кислотно-адитивні солі, фракцію, збагачену S-діолом або R-діолом, і фраабо одержані кислотно-адитивні солі діолів необокцію, що містить RS-діол, де співвідношення Rв'язково перетворюють на відповідні вільні основи. діол:S-діол становить 1:1 або ближче до 1:1, ніж у Відповідно, одержана вільна основа і/або киспочатковій суміші R- і S-діолу. лотно-адитивна сіль RS-діолу переходить в кінцеСпосіб винаходу є важливим і дуже корисним, ву рідку фазу, збагачену вільною основою і/або особливо тому, що в ньому пропонується зручний кислотно-адитивною сіллю або S-, або R-діолу. дешевий і ефективний шлях перетворення суміші Потім надлишок вільної основи і/або кислотноR- і S-діолів, яка не задовольняє вищезгаданим адитивної солі R- або S-діолу може бути виділений вимогам стосовно енантіомерної чистоти, в два з кінцевої рідкої фази так, як це вказано нижче. цінні продукти, RS-діол і S-діол (або R-діол), які Відповідно до окремого варіанта винахід відзадовольняють вищезгаданим вимогам стосовно носиться до способу одержання вільної основи енантіомерної чистоти. і/або кислотно-адитивної солі рацемічного діолу з Відповідно до іншого аспекту винахід відновикористанням вищезгаданого способу. ситься до зручного дешевого і ефективного спосоВідповідно до іншого окремого варіанта, винабу одержання проміжного продукту, використовухід відноситься до способу одержання вільної осваного у виробництві циталопраму і нови і/або кислотно-адитивної солі S-діолу (або Rесциталопраму. діолу) з використанням вищезгаданого способу. Завдяки цьому винаходу, спосіб одержання Відповідно до ще одного іншого окремого варацемічного циталопраму і есциталопраму, що ріанта здійснення, винахід відноситься до застосузадовольняє вимогам кон'юнктури ринку, став вання одержаної вільної основи і/або кислотнобільш раціональним і більш економічним внаслідок адитивної солі рацемічного діолу і/або вільної оспростоти способу та утилізації реагентів і ресурсів. нови і/або кислотно-адитивної солі S-діолу (або RТаким чином, цей винахід відноситься до сподіолу) для одержання вільної основи і/або кислотсобу одержання вільної основи і/або кислотноно-адитивної солі рацемічного циталопраму і/або адитивної солі рацемічного діолу і/або вільної осS-циталопраму (або R-циталопраму) з викориснови і/або кислотно-адитивної солі R- або S-діолу, танням нижчезазначеного способу. який включає розділення початкової нерацемічної Всякий раз при згадуванні в даній заявці, терсуміші вільної основи і/або кислотно-адитивної міни "S-діол" і "S-циталопрамдіол" означають S-4солі R- і S-діолу із вмістом одного з енантіомерів [4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1більше 50% на фракцію, збагачену вільною осногідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил. вою і/або кислотно-адитивною сіллю S-діолу або Всякий раз при згадуванні в даній заявці, терR-діолу, і фракцію, що містить вільну основу і/або міни "R-діол" і "R-циталопрамдіол" означають R-4кислотно-адитивну сіль RS-діолу, де співвідно[4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1шення R-діол:S-діол становить 1:1 або ближче до гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил. 1:1, ніж в початковій суміші R- і S-діолу, в якому: Всякий раз при згадуванні в даній заявці, тері) вільну основу і/або кислотно-адитивну сіль мін "RS-діол" означає суміш R- і S-діолу, таку як RS-діолу осаджують з розчину початкової нерацесуміш R- і S-діолу при їх співвідношенні 0,5:1,5 або мічної суміші вільної основи і/або кислотно0,9:1,1, або 0,95:1,05, або 0,98:1,02, або 0,99:1,01 і адитивної солі R- і S-діолу; або переважно суміш із співвідношенням R- і S-діолу вільну основу і/або кислотно-адитивну сіль R1:1. або S-діолу розчиняють в розчиннику з початкової Всякий раз при згадуванні в даній заявці, тернерацемічної суміші вільної основи і/або кислотноміни "енантіомер діолу" і "ізомер діолу" означають адитивної солі R- і S-діолу в згаданому розчинниабо S-, або R-діол. ку, залишаючи при цьому залишок, що містить Всякий раз при згадуванні в даній заявці, тервільну основу і/або кислотно-адитивну сіль RSмін "рацемічний діол" означає суміш R-і S-діолів діолу; при співвідношенні 1:1. Термін "нерацемічні суміші іі) утворений залишок/осад відокремлюють від діолів" означає суміші, які містять R- і S-діоли при кінцевої рідкої фази; іншому співвідношенні, ніж 1:1. ііа) якщо залишок/осад є кристалічним, його Всякий раз при згадуванні в даній заявці, тернеобов'язково перекристалізовують один або біміни "енантіомер циталопраму" і "ізомер циталопльше разів з утворенням рацемічного діолу; раму" означають або S-, або R-циталопрам. ііb) якщо залишок/осад є некристалічним, стаВсякий раз при згадуванні в даній заявці, тердії і) та іі) необов'язково повторюють до тих пір, мін "рацемічний циталопрам" означає суміш R- і Sпоки не буде одержаний кристалічний залициталопраму при співвідношенні 1:1. Термін "нешок/осад, і кристалічний залишок/осад необов'язрацемічний циталопрам" означає суміші, які місково перекристалізовують один або більше разів з тять R- і S-циталопрам при іншому співвідношенні, утворенням рацемічного діолу; ніж 1:1. 9 84859 10 Використовуваний в даному описі термін "осафракцію, збагачену вільною основою і/або кислотдження" означає утворення осаду у формі кристано-адитивною сіллю S-діолу або R-діолу, і фраклів, аморфної твердої речовини, або олії, або їх цію, що містить вільну основу і/або кислотносумішей з розчину початкової нерацемічної суміші адитивну сіль RS-діолу, де співвідношення RR- і S-діолу в розчиннику. У цьому описі осад може діол:S-діол становить 1:1 або ближче до 1:1, ніж в бути олією, аморфною твердою речовиною, або початковій суміші R- і S-діолу, шля хом змішування кристалами, або їх сумішами. початкової нерацемічної суміші вільної основи Використаний в даному описі термін "залишок" і/або кислотно-адитивної солі R- і S-діолу з розвідноситься до залишку, що залишився після розчинником і переважно наданням можливості вільчинення R- або S-діолу в розчиннику з початкової ній основі і/або кислотно-адитивній солі R- або Sнерацемічної суміші R- і S-діолів. Залишок може діолу розчинитися в розчиннику з подальшим відбути у формі кристалів, аморфної твердої речовиділенням нерозчиненого залишку вільної основи ни, або олії, або їх сумішами. і/або кислотно-адитивної солі RS-діолу від органіВикористаний в даному описі термін "заличної і/або водної фази, утвореної внаслідок селекшок/осад" відноситься або до осаду, або до залитивного розчинення вільної основи і/або кислотношку, як визначено вище. адитивної солі R- або S-діолу і виділення вільної Використаний в даному описі термін "маточоснови і/або кислотно-адитивної солі R- і S-діолу з ний розчин" означає розчинник, який залишився вказаного розчинника. після видалення або відділення від осаду. Розчинник, використовуваний відповідно до Використаний в даному описі вираз "органічна даного варіанта винаходу, є будь-яким розчинниі/або водна фаза, утворена в результаті селективком, що переважно надає можливість вільній осного розчинення R- і S-діолу" відноситься до фази, нові і/або кислотно-адитивній солі R- або S-діолу в якій розчинений R- або S-діол з початкової нерарозчинитися, при цьому у вигляді залишку залицемічної суміші R- або S-діолів. шається суміш вільної основи і/або кислотноВикористаний в даному описі термін "кінцева адитивної солі RS-діолу, де співвідношення Rрідка фаза" відноситься до маточного розчину або діол:S-діол становить 1:1 або ближче до 1:1, ніж в органічної і/або водної фази, утвореної, як вказано початковій суміші R- і S-діолу. Застосовувані розвище, в результаті селективного розчинення Rчинники є такими розчинниками, які вказані для або S-діолу. осадження вільної основи RS-діолу і/або кислотноЯк вже згадувалося, представлені вище споадитивних солей RS-діолу. соби одержання вільної основи і/або кислотноВикористовувана в способі винаходу початкоадитивної солі циталопраму і/або вільної основи ва нерацемічна суміш вільної основи і/або кислоті/або кислотно-адитивної солі есциталопраму моно-адитивної солі R- і S-діолу може бути олією, жуть привести до утворення суміші вільної основи аморфною твердою речовиною, або в кристалічній і/або кислотно-адитивної солі R- і S-циталопраму, формі, або у вигляді їх сумішей. яка є неприйнятною для фармацевтичного застоУтворений на стадії і) залишок/осад може бути сування. Відповідно до цього винаходу було знайолією, аморфною твердою речовиною, або в крисдено, що несподівано ефективний спосіб одерталічній формі, або у вигляді їх суміші. Утворений жання рацемічного діолу і вільної основи і/або на стадії і) залишок/осад переважно знаходиться в кислотно-адитивної солі R- або S-діолу підлягає кристалічній формі. використанню для одержання вільної основи і/або Відповідно до одного варіанта здійснення викислотно-адитивної солі рацемічного циталопраму находу, використовувана в способі винаходу почаі вільної основи і/або кислотно-адитивної солі Rткова нерацемічна суміш вільної основи і/або кисабо S-циталопраму. лотно-адитивної солі R- і S-діолу містить більше Даний новий спосіб включає розділення поча50% S-діолу, або більш переважно більше 70% Sткової нерацемічної суміші вільної основи і/або діолу, або найбільш переважно більше 90% Sкислотно-адитивної солі R- і S-діолу на фракцію діолу. вільної основи і/або кислотно-адитивної солі раВідповідно до іншого варіанта здійснення вицемічного діолу і фракцію вільної основи і/або киснаходу, використовувана в способі винаходу почалотно-адитивної солі R- або S-діолу. Фракцію вільткова нерацемічна суміш вільної основи і/або кисної основи і/або кислотно-адитивної солі лотно-адитивної солі R- і S-діолу містить менше рацемічного діолу осаджують з розчинника у ви99,9% S-діолу, наприклад, менше 99,5% S-діолу гляді олії, аморфної твердої речовини, або в крисабо менше 99% S-діолу, або менше 98% S-діолу. талічній формі, або у вигляді їх сумішей та з кінцеВідповідно, початкова нерацемічна суміш вівої рідкої фази виділяють вільну основу і/або льної основи і/або кислотно-адитивної солі R- і Sкислотно-адитивну сіль R- або S-діолу. Таким чидіолу може містити 50-98% S-діолу, або 50-99% Sном, відповідно, з вільної основи і/або кислотнодіолу, або 50-99,5% S-діолу, або 50-99,9% S-діолу, адитивної солі рацемічного діолу та вільної основи або 70-98% S-діолу, або 70-99% S-діолу, або 70і/або кислотно-адитивної солі R- або S-діолу шля99,5% S-діолу, або 70-99,9% S-діолу, або 90-98% хом замикання кільця можуть бути утворені вільна S-діолу, або 90-99% S-діолу, або 90-99,5% Sоснова і/або кислотно-адитивна сіль рацемічного діолу, або 90-99,9% S-діолу. циталопраму і вільна основа і/або кислотноВідповідно до іншого варіанта здійснення виадитивна сіль R- або S-циталопраму. находу, використовувана в способі винаходу почаВідповідно до іншого аспекту винаходу, початткова нерацемічна суміш вільної основи і/або кискову нерацемічну суміш вільної основи і/або кислотно-адитивної солі R- і S-діолу містить більше лотно-адитивної солі R- і S-діолу розділяють на 50% R-діолу, або більш переважно більше 70% R 11 84859 12 діолу, або найбільш переважно більше 90% RЗалишок вільної основи RS-діолу може бути діолу. утворений селективним розчиненням вільної осВідповідно до ще одного іншого варіанта здійнови і/або кислотно-адитивної солі R- або S-діолу снення винаходу, використовувана в способі винав розчиннику з початкової нерацемічної суміші ходу початкова нерацемічна суміш вільної основи вільної основи і/або кислотно-адитивної солі R- і і/або кислотно-адитивної солі R- і S-діолу містить S-діолів в згаданому розчиннику. Потім залишок менше 99,9% R-діолу, наприклад, менше 99,5% Rвідокремлюють від органічної і/або водної фази, діолу, або менше 99% R-діолу, або менше 98% Rщо утворилася внаслідок селективного розчинендіолу. ня R- або S-діолу. Відповідно, початкова нерацемічна суміш віЯкщо залишок/осад є кристалічним, кристали льної основи і/або кислотно-адитивної солі R- і Sнеобов'язково перекристалізовують один або бідіолу може містити 50-98% R-діолу, або 50-99% Rльше разів з утворенням вільної основи рацемічдіолу, або 50-99,5% R-діолу, або 50-99,9% R-діолу, ного діолу. Потім з вільної основи рацемічного або 70-98% R-діолу, або 70-99% R-діолу, або 70діолу шляхом замикання кільця може бути утворе99,5% R-діолу, або 70-99,9% R-діолу, або 90-98% на вільна основа рацемічного циталопраму. Вільна R-діолу, або 90-99% R-діолу, або 90-99,5% Rоснова рацемічного циталопраму може бути недіолу, або 90-99,9% R-діолу. обов'язково перетворена на його кислотноПроцес може бути повторений до тих пір, поки адитивну сіль, переважно бромистоводневу сіль. не буде одержана рацемічна суміш R- і S-діолів Якщо утворений залишок/осад є олією або і/або до тих пір, поки не буде одержаний необхідаморфною твердою речовиною, стадії і) та іі) можний ступінь енантіомерної чистоти R- або S-діолу. на повторювати до тих пір, поки не буде одержаВідповідно до одного варіанта здійснення виний кристалічний продукт. Одержані кристали ненаходу, RS-діол залишку/осаду знаходиться у фообов'язково перекристалізовують один або більше рмі вільної основи і/або кислотно-адитивної солі; і разів з утворенням вільної основи рацемічного незалежно від нього R- або S-діол, що міститься в діолу. З вільної основи рацемічного діолу шляхом кінцевій рідкій фазі, знаходиться у формі вільної замикання кільця може бути утворена вільна оснооснови і/або кислотно-адитивної солі. Відповідно, ва рацемічного циталопраму. Вільну основу рацеколи RS-діол, що міститься в залишку/осаді, знамічного циталопраму необов'язково перетворюють ходиться у формі вільної основи, тоді R- або Sна його кислотно-адитивну сіль, переважно бродіол, що міститься в кінцевій рідкій фазі, може бути мистоводневу сіль. у формі вільної основи, кислотно-адитивної солі Одержану відповідно до винаходу вільну осабо суміші вільної основи і кислотно-адитивної нову RS-діолу необов'язково перетворюють на солі. Крім того, коли RS-діол, що міститься в зайого кислотно-адитивні солі. лишку/осаді, знаходиться у формі кислотноВідокремлену від кінцевої рідкої фази масляну адитивної солі, тоді R- або S-діол, що міститься в фазу необов'язково піддають традиційним метокінцевій рідкій фазі, може бути у формі вільної дам очищення. основи, кислотно-адитивної солі або суміші вільної Одержана відповідно до винаходу вільна ососнови і кислотно-адитивної солі. І нарешті, коли нова RS-діолу може містити невеликий надлишок RS-діол, що міститься в залишку/осаді, є сумішшю S-діолу (або R-діолу). Тому може бути необхідним вільної основи і кислотно-адитивної солі, тоді Rповторення стадій і) та іі) (особливо кристалізація) або S-діол, що міститься в кінцевій рідкій фазі модля вільної основи RS-діолу один або більше разів же бути у формі вільної основи, кислотнодля одержання рацемічного діолу. Кінцеві рідкі адитивної солі або суміші вільної основи і кислотфази можуть бути об'єднані разом, і енантіомер но-адитивної солі. діолу, що міститься в них, може бути виділений, як Використовувана в способі винаходу початковказано нижче. ва нерацемічна суміш R- і S-діолу може бути приВідповідні розчинники для одержання залишсутньою у вигляді вільної основи, у вигляді солей ку/осаду, що містить вільну основу RS-діолу, - це або у вигляді суміші вільних основ і солей. аполярні розчинники, наприклад, алкани, такі як Крім того, одержані вільні основи діолів негептан або гексан, ароматичні вуглеводні, такі як обов'язково перетворюють на їх кислотно-адитивні толуол, бензол і ксилол, полярні розчинники, такі солі, або одержані кислотно-адитивні солі діолів як ацетонітрил, спирти, такі як метанол і ізопропінеобов'язково перетворюють на інші кислотноловий спирт, або кетони, такі як метилізобутилкеадитивні солі, або одержані кислотно-адитивні солі тон; або їх суміші. діолів необов'язково перетворюють на відповідні У переважному варіанті здійснення винаходу вільні основи за способами, добре відомими фахівільну основу RS-діолу одержують на стадії і), певцям в даній галузі. реважно в кристалічній формі. Осадження вільної основи RS-діолу може бути Якщо необхідно, кристалізацію можна ініціюздійснено одержанням або розчиненням нерацевати внесенням затравки кристалічної вільної осмічної суміші вільної основи і/або кислотнонови рацемічного діолу. адитивної солі R- і S-діолу у відповідному розчинОсадження кислотно-адитивної солі RS-діолу нику необов'язково шляхом нагріву і подальшого можна здійснювати одержанням або розчиненням надання можливості розчину охолодитися або нерацемічної суміші вільної основи або кислотношляхом охолоджування нижче кімнатної темпераадитивної солі R- і S-діолу у відповідному розчинтури. Потім залишок відокремлюють від маточного нику, якщо необхідно з використанням нагріву, і розчину, переважно фільтрацією або декантацією. додаванням кислоти, наприклад, у вигляді твердої речовини, рідини, в розчині або у вигляді газу. 13 84859 14 Використовувана для осадження кислотнодіолу, переважно в кристалічній формі. Відповідадитивної солі RS-діолу кислота є кислотою, яка ним є використання до 10 еквівалентів кислоти. осаджує суміш R- і S-енантіомерів, при цьому заВідповідно: лишається маточний розчин, збагачений енантіо- може бути використано 0,2-10моль кислоти, мером або R-, або S-діолу у вигляді вільної основи наприклад, 0,2-0,4моль, або 0,4-0,6моль, або 0,9або кислотно-адитивної солі діолу. 1,1моль, або 1,8-2,2моль на кожний моль S- і RВикористовувана для осадження кислотнодіолу, що міститься в початковій нерацемічній суадитивної солі RS-діолу кислота може міші вільної основи і/або кислотно-адитивної солі - бути додана після одержання або розчиненR- і S-діолу; і/або ня у відповідному розчиннику початкової нераце- використовується 0,3-4,0моль, наприклад, мічної суміші вільної основи і/або кислотно0,4-0,6моль, або 0,9-1,1моль, або 1,8-2,2моль кисадитивної солі R- і S-діолу; і/або лоти на кожний моль RS-діолу, що міститься в - бути присутньою в розчиннику під час і/або залишку/осаді. перед розчиненням початкової нерацемічної суміДля підвищення іонної сили розчину в розчин ші вільної основи і/або кислотно-адитивної солі Rперед, під час або після одержання кислотноі S-діолу; і/або адитивної солі RS-діолу на стадії і) можуть бути - бути присутньою в початковій нерацемічній додані солі, такі як NaCl. Фахівці в даній галузі суміші вільної основи і/або кислотно-адитивної знають, яким чином регулювати кількість доданої солі R- і S-діолу під час і/або перед розчиненням в солі для досягнення необхідного ефекту. розчиннику. Відповідні розчинники для утворення залишЗалишок кислотно-адитивної солі RS-діолу ку/осаду кислотно-адитивної солі RS-діолу з почаможе бути утворений селективним розчиненням ткової нерацемічної суміші вільної основи і/або вільної основи і/або кислотно-адитивної солі Rкислотно-адитивної солі R- і S-діолу є полярними і або S-діолу в розчиннику з початкової нерацемічаполярними розчинниками, такими як толуол, етиної суміші вільної основи і/або кислотно-адитивної лацетат, діетиловий ефір, ТГФ, спирти, такі як ізосолі R- і S-діолів в згаданому розчиннику, якщо пропіловий спирт, ацетонітрил, і кетони, такі як І необхідно, з додаванням кислоти, наприклад, у ацетон і метилізобутилкетон, і вода. вигляді твердої речовини, рідини, в розчині, або у Якщо утворений на стадії і) залишок/осад є вигляді газу, або їх сумішей. кристалічним, кристали відділяють від кінцевої Кислотна частина залишку кислотно-адитивної рідкої фази, переважно фільтрацією або декантасолі RS-діолу, утвореного на стадії і), є кислотою, цією. Кристали необов'язково перекристалізовуяка надає можливість селективному розчиненню ють розчиненням кристалів в розчиннику переважвільної основи і/або кислотно-адитивної солі або но шляхом нагріву і надання можливості розчину R- або S-діолу, і при цьому залишається нерозчиохолодитися або шляхом охолоджування нижче нена речовина, збагачена кислотно-адитивною кімнатної температури. З кристалічної кислотносіллю RS-діолу. адитивної солі рацемічного діолу шляхом замиВикористовувана для утворення залишку кискання кільця може бути утворений рацемічний цилотно-адитивної солі RS-діолу кислота може талопрам. Рацемічний циталопрам може бути пе- бути присутньою в розчиннику перед змішуретворений на його фармацевтично прийнятну ванням початкової нерацемічної суміші вільної сіль, переважно сіль HBr. основи і/або кислотно-адитивної солі R- і S-діолу з Якщо утворений на стадії і) залишок/осад є розчинником; і/або некристалічним, а аморфним, або у вигляді олії, - бути змішаною з розчинником разом з початабо їх сумішами, стадії і) та іі) можна повторювати ковою нерацемічною сумішшю вільної основи і/або до тих пір, поки не буде одержаний кристалічний кислотно-адитивної солі R- і S-діолу; і/або продукт. Одержані кристали необов'язково пере- бути змішаною з розчинником після змішукристалізовують один або більше разів, як вказано вання початкової нерацемічної суміші вільної освище. З кислотно-адитивної солі кристалічного нови і/або кислотно-адитивної солі R- і S-діолу з рацемічного діолу шля хом замикання кільця може розчинником; і/або бути утворений рацемічний циталопрам. Рацеміч- бути присутньою в початковій нерацемічній ний циталопрам може бути перетворений на його суміші вільної основи і/або кислотно-адитивної фармацевтично прийнятну сіль, переважно сіль солі R- і S-діолу під час і/або перед змішуванням з HBr. розчинником. Відокремлену від кінцевої рідкої фази масляну Відповідні кислоти для утворення залишфазу необов'язково піддають традиційним метоку/осаду кислотно-адитивної солі RS-діолу з почадам очищення. ткової нерацемічної суміші вільної основи і/або Одержана відповідно до винаходу кислотнокислотно-адитивної солі R- і S-діолу є неорганічадитивна сіль RS-діолу може містити незначний ними кислотами, такими як хлористоводнева киснадлишок S-діолу (або R-діолу). Тому може стати лота, бромистоводнева кислота і сірчана кислота, необхідним повторне осадження (особливо крисабо органічними кислотами, такими як щавлева талізація) кислотно-адитивної солі RS-діолу один кислота, р-толуолсульфонова кислота, метансуабо більше разів для одержання рацемічної сумільфонова кислота і оцтова кислота. Переважними ші. Кінцева рідка фаза може бути об'єднана разом є бромистоводнева кислота, хлористоводнева і енантіомером діолу, що міститься в ній, може кислота і щавлева кислота. Коли використовуютьбути виділений, як вказано нижче. ся вказані кислоти, утворюється бромистоводнева Якщо необхідно, кристалізація кислотносіль, хлористоводнева сіль або оксалатна сіль RSадитивної солі RS-діолу може бути ініційована 15 84859 16 внесенням затравки кристалічної кислотноно-адитивні солі. Коли одержують кислотноадитивної солі рацемічного діолу. адитивну сіль R- або S-діолу, її необов'язково пеОдержану відповідно до винаходу кислотноретворюють на інші кислотно-адитивні солі або у адитивну сіль RS-діолу необов'язково перетворювідповідну вільну основу. ють на інші кислотно-адитивні солі або відповідну Енантіомерно чиста вільна основа і/або кисловільну основу. тно-адитивна сіль R- або S-діолу можуть бути зміВідповідно до переважного варіанта здійсненшані з нерацемічною сумішшю вільної основи і/або ня винаходу, на стадіях і), ііа) та iib) одержують кислотно-адитивної солі R- і S-діолу з одержанням вільну основу RS-діолу або хлористоводневу сіль, вільної основи і/або кислотно-адитивної солі рабромистоводневу сіль або оксалатну сіль RSцемічного діолу. Вільна основа і/або кислотнодіолу, переважно в кристалічній формі. адитивна сіль рацемічного діолу потім можуть буДля підвищення енантіомерної чистоти одерти одержані одним або декількома осадженнями жаного енантіомера діолу кінцева рідка фаза, її вільної основи і/або його кислотно-адитивної солі екстракти або фаза, збагачена вільною основою рацемічного діолу з подальшою перекристалізаціі/або кислотно-адитивною сіллю R- або S-діолу, єю, як вказано вище. можуть бути піддані традиційним методам очиВільна основа і/або кислотно-адитивна сіль Rщення (таким як обробка активованим вугіллям, або S-циталопраму можуть бути утворені з відпохроматографія тощо) перед випаровуванням розвідної вільної основи і/або кислотно-адитивної солі чинника і/або вони можуть бути піддані одному або R- або S- діолу шляхом замикання кільця із зберебільше додатковим осадженням вільної основи женням конфігурації. Вільна основа і/або кислотRS-діолу або кислотно-адитивної солі RS-діолу но-адитивна сіль S-циталопраму (або Rвідповідно до винаходу. циталопраму) можуть бути необов'язково переВільна основа і/або кислотно-адитивна сіль Rтворені на його кислотно-адитивну сіль, переважабо S-діолу можуть бути виділені з кінцевої рідкої но оксалатну сіль, і необов'язково перекристалізофази з використанням традиційних методик, таких вані. як випаровування розчинника, або, у разі, коли Замикання кільця вільної основи і/або кислоткінцева рідка фаза є кислою, підлуговуванням з но-адитивної солі R- або S-діолу може бути здійсподальшим розділенням фаз або екстракцією вінено через лабільний складний ефір як проміжну льної основи і/або кислотно-адитивної солі R- або сполуку, наприклад, у присутності тозилхлориду в S-діолу з подальшим випаровуванням розчинника. лужному середовищі, як вказано у [EP-B1-347066]. Кінцева рідка фаза, її екстракти або фаза, збаПотім відбувається реакція замикання кільця із гачена вільною основою і/або кислотно-адитивною збереженням стереохімії. Після чого одержують сіллю R- або S-діолу, перед виділенням з вільної вільну основу і/або кислотно-адитивну сіль R- або основи і/або кислотно-адитивних солей R- або SS-циталопраму з енантіомерною чистотою, яка діолу, можуть бути піддані традиційним методам практично дорівнює чистоті початкового діолу. очищення (таким як обробка активованим вугілЗамикання кільця одержаної вільної основи лям, хроматографія тощо). R- або S-діол можуть і/або кислотно-адитивної солі рацемічного діолу бути відповідно осаджені у вигляді фосфатної солі може бути здійснено в кислому середовищі, як або оксалатної солі за методиками, відомими фавказано в [патенті США №4650884], або через лахівцям в даній галузі. більний складний ефір, як вказано вище. В реБуло знайдено, що енантіомерна чистота зультаті одержують рацемічний циталопрам. (співвідношення між бажаним ізомером і сумою Одержана таким чином енантіомерно чиста обох ізомерів) вільної основи і/або кислотновільна основа і/або кислотно-адитивна сіль R- або адитивної солі S- або R-діолу, що залишилися в S-циталопраму можуть бути змішані з нерацемічкінцевій рідкій фазі, залежно від специфіки виконою сумішшю вільної основи і/або кислотнористовуваних умов може складати 97-98% або адитивної солі R- і S-циталопраму з одержанням навіть вище (тобто чисті ше). вільної основи і/або кислотно-адитивної солі раВідповідно, одержані за винаходом вільна осцемічного циталопраму. Вільна основа і/або киснова і/або кислотно-адитивна сіль S-діолу (або Rлотно-адитивна сіль рацемічного циталопраму діолу) можуть містити незначну кількість вільної можуть бути потім одержані одним або декількома основи і/або кислотно-адитивної солі R-діолу (або осадженнями вільної основи циталопрму або його S-діолу). У одному варіанті така незначна кількість кислотно-адитивної солі з подальшою перекристаможе складати менше 3%, або більш переважно лізацією, як вказано вище. менше 2%, або найбільш переважно менше 1% Один особливий варіант здійснення винаходу (співвідношення між ізомером, що міститься в невідноситься до способу одержання вільної основи значній кількості, і сумою обох ізомерів). рацемічного діолу або його кислотно-адитивної Вільна основа і/або кислотно-адитивна сіль Rсолі і/або R- або S-діолу у вигляді вільної основи або S-діолу можуть бути очищені і виділені з вкаабо його кислотно-адитивної солі шляхом роздізаного розчинника або кінцевої рідкої фази, як лення початкової нерацемічної суміші R- і S-діолу вказано вище. із вмістом одного з енантіомерів більше 50% на У одному варіанті одержують вільну основу фракцію, збагачену S-діолом або R-діолом, і фраабо кислотно-адитивну сіль R-діолу. кцію, що складається з RS-діолу, де співвідношенУ іншому варіанті одержують вільну основу ня R-діол:S-діол становить 1:1 або ближче до 1:1, або кислотно-адитивну сіль S-діолу. ніж в початковій суміші R-і S-діолу, в якому: Коли одержують вільну основу R- або S-діолу, його необов'язково перетворюють на його кислот 17 84859 18 і) RS-діол осаджують з розчинника у вигляді ііb) якщо осад є некристалічним, стадії і) та іі) вільної основи або у вигляді його кислотнонеобов'язково повторюють до тих пір, поки не буде адитивної солі; одержаний кристалічний осад і кристалічний осад іі) утворений осад відокремлюють від маточнонеобов'язково перекристалізовують один або біго розчину; льше разів з утворенням рацемічного діолу; ііа) якщо осад є кристалічним, його необов'язііі) маточний розчин необов'язково піддають ково перекристалізовують один або більше разів з додатковому очищенню і з маточного розчину виутворенням рацемічного діолу; діляють S-діол або R-діол; ііb) якщо осад є некристалічним, стадії і) та іі) iv) одержані вільні основи діолів необов'язково необов'язково повторюють до тих пір, поки не буде перетворюють на їх кислотно-адитивні солі, або одержаний кристалічний осад, і кристалічний осад одержані кислотно-адитивні солі діолів необов'язнеобов'язково перекристалізовують один або біково перетворюють на інші кислотно-адитивні солі, льше разів з утворенням рацемічного діолу; або одержані кислотно-адитивні солі діолів необоііі) маточний розчин необов'язково піддають в'язково перетворюють на відповідні вільні основи. додатковому очищенню і з маточного розчину виВинахід проілюстровано наступними прикладіляють S-діол або R-діол; дами, які не можуть бути розглянуті як обмежуваiv) одержані вільні основи діолів необов'язково льні. перетворюють на їх кислотно-адитивні солі, або Приклади одержані кислотно-адитивні солі діолів необов'язУ наступних прикладах оптична чистота виміково перетворюють на інші кислотно-адитивні солі, рювалася за допомогою хіральної SCFC (суперкабо одержані кислотно-адитивні солі діолів необоритична рідинна хроматографія) ВЕРХ. в'язково перетворюють на відповідні вільні основи. Приклад 1 Інший особливий варіант здійснення винаходу Очищення S-діолу осадженням рацемічного відноситься до способу одержання вільної основи діолу у вигляді хлористоводневої солі рацемічного діолу або його кислотно-адитивної Загальна методика: солі і/або R- або S-діолу у вигляді вільної основи Суміш R- і S-діолів (як визначено нижче в табабо його кислотно-адитивної солі розділенням лиці) (10г) розчиняли в толуолі (60мл). Додавали початкової нерацемічної суміші R- і S-діолу із вмісводний розчин хлористоводневої кислоти (32мл, том одного з енантіомерів більше 50% на фракцію, 1M), а в деяких випадках додавали твердий хлозбагачену S-діолом або R-діолом, і фракцію, що рид натрію (у кількості, достатній для того, щоб складається з RS-діолу, де співвідношення Rконцентрація NaCl у воді складала приблизно 1M). діол:S-діол становить 1:1 або ближче до 1:1, ніж в Суміш перемішували протягом ночі і профільтрупочатковій суміші R-і S-діолу, в якому: вали. Залишок висушили з одержанням кристалів і) RS-діол осаджують з розчинника у вигляді гідрохлориду рацемічного діолу, забрудненого вільної основи або у вигляді його кислотнодеякою кількістю гідрохлориду S-діолу. Маточний адитивної солі; або розчин підлужували водним розчином аміаку до R- або S-діол розчиняють в розчиннику з почарН>9 і відокремлювали толуоловий шар. Водний ткової нерацемічної суміші R- або S-діолів у вишар промивали більше одного разу толуолом і гляді вільної основи або у вигляді його кислотнооб'єднані толуолові екстракти сушили над сульфаадитивної солі в згаданому розчиннику, при цьому том магнію і випаровували при зниженому тиску з залишається залишок; одержанням головним чином S-діолу, забрудненоіі) утворений осад відокремлюють від маточного невеликою кількістю R-діолу. Подробиці предго розчину; ставлені в таблиці. Одержання речовини було фаііа) якщо осад є кристалічним, його необов'язктично кількісним з очікуваним розподілом мас між ково перекристалізовують один або більше разів з відповідними зразками. утворенням рацемічного діолу; До осадження Суміш ізомерів S% 98,4 95,4 90,3 80 69 59 R% 1,6 4,6 9,7 20 31 41 Осад (суміш R- і S-діолів) S% 54 55 51 51 50 54 R% 46 45 49 49 50 46 Після осадження Олія після підлуговування, розділення і випаровування (збагачена S-енантіомером) S% R% 97,9 2,1* 98,7 1,3* 96,7 3,3 96,7 3,3 94,8 5,2 92 8,0 * Означає, що твердий NaCl додавали до суміші в кількості, достатній для того, щоб концентрація NaCl в утвореній водній фазі дорівнювала приблизно 1M. У наступних прикладах оптичну чистоту вимірювали хіральною ВЕРХ. Приклад 2 Очищення S-діолу осадженням вільної основи рацемічного діолу Розчин S-діолу в ацетонітрилі (500мл, ~5055% мас./мас., співвідношення S:R є 95,72:4,28), 19 84859 20 що знаходиться при кімнатній температурі, охолоПриклад 4 джували при перемішуванні до -14°С. Після кожноОчищення S-діолу осадженням рацемічного го падіння температури на 2°С в суміш вносили діолу у вигляді хлористоводневої солі затравку майже рацемічного діолу (співвідношення Загальна методика: S:R є ~60:40). Через 16 годин суміш профільтруСуміш R- і S-діолів (як визначено нижче в табвали і відфільтрований осад висушили. Аналіз лиці) (1г) розчиняли в толуолі (10мл). Додавали відфільтрованого осаду показав, що співвідноводний розчин хлористоводневої кислоти (1,0 екшення S:R дорівнює 57,97:42,03. Аналіз маточного вівалент; концентрація - як визначено нижче в розчину показав, що співвідношення S:R дорівнює таблиці) і додавали твердий хлорид натрію (у кіль98,065:1,935. кості, достатній для того, щоб концентрація NaCl у Приклад 3 воді складала приблизно 1 або 2M; дивіться предОчищення S-діолу осадженням вільної основи ставлену нижче таблицю). Суміш перемішували рацемічного діолу протягом ночі та профільтрували. Залишок висуРозчин S-діолу в ацетонітрилі (500мл, ~50шили з одержанням кристалів гідрохлориду раце55% мас./масc., співвідношення S:R є 95,72:4,28), мічного діолу, забрудненого деякою кількістю гідщо знаходиться при кімнатній температурі, охолорохлориду S-діолу. Маточний розчин підлужували джували при перемішуванні до -10°C із швидкістю водним розчином аміаку до рН>9 і відокремлюваохолоджування 1°С/годину. Після кожного падіння ли толуоловий шар. Водний шар промивали більтемператури на 5°C в суміш вносили затравку ше одного разу толуолом і об'єднані толуолові майже рацемічного діолу (співвідношення S:R є екстракти висушували над сульфатом магнію і ~60:40). Через 40 годин суміш профільтрували при випаровували при зниженому тиску з одержанням -10°C і відфільтрований осад висушили. Аналіз головним чином S-діолу, забрудненого невеликою відфільтрованого осаду показав, що співвіднокількістю R-діолу. Подробиці представлені в табшення S:R дорівнює 59,19:40,81. Аналіз маточного лиці. Одержання речовини було фактично кількісрозчину показав, що співвідношення S:R дорівнює ним з очікуваним розподілом мас між відповідними 98,52:1,48. зразками. До осадження Суміш ізомерів S% 82,3 82,3 82,3 82,3 R% 17,7 17,7 17,7 17,7 Водний розчин HCl, конц. (M) Водний розчин NaCl, конц. (M) 1,0 2,0 1,0 2,0 1,0 1,0 2,0 2,0 Приклад 5 Очищення S-діолу осадженням рацемічного діолу у вигляді р-толуолсульфонільної, метансульфонільної або ацетатної солей Загальна методика: Суміш R- і S-діолів (як визначено нижче в таблиці) (1г) розчиняли в толуолі або простому ефірі (10мл; як вказано нижче в таблиці). Додавали водний розчин NaCl (1M, 3мл). Додавали нерозбавлену кислоту у вигляді рідини (як визначено нижче в таблиці). Суміш перемішували протягом ночі та профільтрували або декантували. Залишок висуДо осадження Суміш ізомерів S% 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 R% 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 Розчинник толуол толуол етер етер толуол толуол етер етер Кислота (еквив.) MsOH (1) MsOH (2) MsOH (1) MsOH (2) AcOH (1) AcOH (2) AcOH (1) AcOH (2) Після осадження Осад (суміш R- і S- Олія після підлуговування, розділення і випаровування (збадіолів) гачена S-енантіомером) S% R% S% R% 58,4 41,6 99,4 0,6 49,7 50,3 97,7 2,3 81,3 18,7 86,2 13,8 60,1 39,9 99,7 0,3 шили з одержанням олії або твердої речовини. Маточний розчин підлужували водним розчином аміаку до рН>9 і відокремлювали толуоловий або ефірний шар. Водний шар промивали більше одного разу толуолом або простим ефіром і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфа том магнію і випаровували при зниженому тиску з одержанням головним чином твердої речовини або олії. Подробиці представлені в таблиці. Одержання речовини було фактично кількісним з очікуваним розподілом мас між відповідними зразками. Після осадження Осад (суміш R- і Олія після підлуговування, розділення і випаровування (збагаS-діолів) чена S-енантіомером) S% R% S% R% 64,4 35,6 94,3 5,7 48,2 51,8 90,0 10,0 62,9 37,1 91,0 9,0 55,1 44,9 89,3 10,7 71,3 28,7 96,2 3,8 65,9 34,1 94,8 5,2 65,0 35,0 91,6 8,4 65,7 34,3 87,2 12,8 21 84859 Приклад 6 Очищення S-діолу осадженням солі рацемічного діолу при відсутності води Загальна методика: Суміш R- і S-діолів (як визначено нижче в таблиці) (1г) розчиняли в толуолі або простому ефірі (10мл; як вказано нижче в таблиці). Додавали нерозбавлену кислоту у вигляді твердої речовини (як визначено нижче в таблиці). Суміш перемішували протягом ночі та профільтрували. Залишок сушили з одержанням олії або твердої речовини. До До осадження Суміш ізомерів S% 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 R% 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 Розчинник толуол етер толуол толуол толуол етер етер етер Кислота (еквів.) TsOH (0,4) TsOH (0,4) (CO2H)2 (0,2) (CO2H)2 (0,4) (CO2H)2 (1) (CO2H)2 (0,2) (CO2H)2 (0,4) (CO2H)2 (1) Приклад 7 Очищення S-діолу осадженням солі рацемічного діолу при відсутності води з використанням різних розчинників Загальна методика: Суміш R- і S-діолів (як визначено нижче в таблиці) (1г) розчиняли в розчиннику (10мл; як вказано нижче в таблиці). Додавали нерозбавлену кислоту у вигляді твердої речовини (як визначено нижче в таблиці). Суміш перемішували протягом ночі і, якщо утворювався осад, профільтровували або декантували. Коли утворювався осад, залишок висушували з одержанДо осадження Суміш ізомерів S% 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 82,3 R% 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 17,7 Розчинник MEOH MEOH IPA IPA Ацетонітрил Ацетонітрил ТГФ ТГФ Ацетон Ацетон MIBK MIBK Кислота (еквів.) TsOH (0,4) (CO2H)2 (0,2) TsOH (0,4) (CO2H)2 (0,2) TsOH (0,4) (CO2H)2 (0,2) TsOH (0,4) (CO2H)2 (0,2) TsOH (0,4) (CO2H)2 (0,2) TsOH (0,4) (CO2H)2 (0,2) Приклад 8 Очищення S-діолу осадженням оксалату рацемічного діолу Загальна методика: 22 маточного розчину додавали воду і маточний розчин підлужували водним розчином аміаку до рН>9 і відокремлювали толуоловий або ефірний шар. Водний шар промивали більше одного разу толуолом або простим ефіром і об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску з одержанням головним чином твердої речовини або олії. Подробиці представлені в таблиці. Одержання речовини було фактично кількісним з очікуваним розподілом мас між відповідними зразками. Після осадження Осад (суміш R-і Олія після підлуговування, розділення і випаровування (збагаS-діолів) чена S-енантіомером) S% R% S% R% 54,9 45,1 90,9 8,1 57,4 42,6 98,1 7,9 78,4 21,6 93 7 72,1 27,8 99,97 0,03 82,2 17,8 99,6 0,4 58,0 42,0 97,7 2,3 55,4 44,6 98,4 1,6 72,0 28,0 99,5 0,5 ням олії або твердої речовини. Маточний розчин випаровували і залишок переносили в суміш простого ефіру і води. Суміш підлужували водним розчином аміаку до рН>9 і відокремлювали ефірний шар. Водний шар промивали більше одного разу простим ефіром і об'єднані ефірні екстракти сушили над сульфа том магнію і випаровували при зниженому тиску з одержанням головним чином твердої речовини або олії. Подробиці представлені в таблиці. Одержання речовини було фактично кількісним з очікуваним розподілом мас між відповідними зразками. Після осадження Осад (суміш R- і Олія після підлуговування, розділення і випаровування (збагаS-діолів) чена S-енантіомером) S% R% S% R% Осадження не відбувається Осадження не відбувається 51,5 48,5 91,6 8,4 54,9 45,1 98,3 1,7 Осадження не відбувається 57,2 42,8 97,2 2,8 Осадження не відбувається 53,2 46,8 98,9 1,1 Осадження не відбувається 56,7 43,3 98,2 1,8 56,8 43,2 98,5 1,5 58,7 41,3 99,6 0,4 Суміш R- і S-діолів (як визначено нижче в таблиці) (1г) розчиняли в толуолі (10мл). Додавали водний розчин NaCl (1M, 3мл) і нерозбавлену щавлеву кислоту (як визначено нижче в таблиці) у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували 23 84859 24 протягом ночі та, якщо утворювався осад, профіекстракти висушили над сульфатом магнію і випальтровували або декантували. Коли утворювався ровували при зниженому тиску з одержанням гоосад, залишок висушували з одержанням олії або ловним чином твердої речовини або олії. Подротвердої речовини. Маточний розчин підлужували биці представлені в таблиці. Одержання речовини водним розчином аміаку до рН>9 і відокремлювабуло фактично кількісним з очікуваним розподілом ли толуоловий шар. Водний шар промивали більмас між відповідними зразками. ше одного разу толуолом і об'єднані толуолові До осадження Щавлева кислота Суміш ізомерів (еквів.) S% R% 82,3 17,7 0,2 82,3 17,7 0,4 82,3 17,7 1,0 82,3 17,7 2,0 Осад (суміш R- і Sдіолів) S% R% 51,8 48,2 62,6 37,4 58,6 41,4 56,7 43,3 Приклад 9 Очищення S-діолу осадженням гідрохлориду рацемічного діолу у воді Загальна методика: Суміш R- і S-діолів (як визначено нижче в таблиці) (1 г) змішували з водним розчином HCl (1 еквівалент; концентрацію дивіться в таблиці). Суміш перемішували протягом ночі та додавали NaCl (у вигляді твердої речовини) в кількості, достатній для того, щоб концентрація NaCl складала 1M. Суміш відфільтровували з одержанням твердої речовини. До маточного розчину додавали воду і простий ефір, підлужували водним розчином аміаку до рН>9 і відокремлювали ефірний шар. Водний шар промивали більше одного разу простим ефіром і об'єднані ефірні екстракти сушили над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску з одержанням головним чином твердої речовини або олії. Подробиці представлені в таблиці. Одержання речовини було фактично кількісним з очікуваним розподілом мас між відповідними зразками. До осадження Суміш ізомерів S% 82,3 82,3 R% 17,7 17,7 HCl конц. (M) Осад (суміш R- і S-діолів) 1 2 S% 59,4 63,7 Приклад 10 Очищення S-діолу переважним розчиненням гідрохлориду S-діолу у воді Загальна методика: Суміш хлористоводневих солей R- і S-діолу (17,7:82,3; 5,5г) змішували з водним розчином NaCl (1M, 12мл). Суміш перемішували протягом ночі та профільтрували з одержанням твердої речовини. До маточного розчину додавали воду і простий ефір, підлужували водним розчином аміаку до рН>9 і відокремлювали ефірний шар. Водний Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Після осадження Олія після підлуговування, розділення і випаровування (збагачена S-енантіомером) S% R% 98,5 1,5 99,8 0,2 97,0 3,0 92,7 7,3 R% 40,6 36,3 Після осадження Олія після підлуговування, розділення і випаровування (збагачена S-енантіомером) S% R% 99,2 0,8 99,3 0,7 шар промивали більше одного разу простим ефіром і об'єднані ефірні екстракти висушували над сульфатом магнію і випаровували при зниженому тиску з одержанням головним чином твердої речовини або олії. Залишок від фільтрації містив Rдіол і S-діол при співвідношенні 1,0:99,0. Продукт від обробки фільтрату містив R-діол і S-діол при співвідношенні 38,8 61,2. Одержання речовини було фактично кількісним з очікуваним розподілом мас між відповідними зразками. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601