Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-арил-6-амінопіридини та їх застосування

Даний винахід стосується заміщених 2-тіо-3,5-диціано-4-арил-6-амінопіридинів, способу їх отримання і використання як активних речовин для лікарських засобів. Також об'єктом даного винаходу є використання селективних лігандів рецепторів аденозину для профілактики і/або лікування різних захворювань. Аденозин, нуклеозид з аденіну і D-рибози, є ендогенним фактором з клітинно-протективною активністю, особливо у випадках ушкодження клітин при обмеженому надходженні кисню і живильного середовища, наприклад, при ішемії в різних органах (наприклад, у серці і головному мозку). Аденозин утворюється всередині клітин при синтезі аденозин-5'-монофосфату (АМФ) і Sаденозилгомоцистеїнів як проміжний продукт, однак він може бути виділений з клітини, і потім за допомогою зв'язування зі специфічними рецепторами виконувати функції речовин, подібних до гормонів, або медіатора. За нормальних умов концентрація вільного аденозину в позаклітинному просторі дуже низька. Однак позаклітинна концентрація аденозину різко підвищується в уражених органах при ішемії або гіпоксії. Так, наприклад, відомо, що аденозин гальмує агрегацію тромбоцитів і підвищує кровопостачання в коронарних судинах серця. Крім того, аденозин впливає на частоту серцевих скорочень, на розподіл медіатора і на диференціювання лімфоцитів. Завдяки зазначеній активності аденозину, відбувається підвищення надходження кисню або скорочення обміну речовин даних органів, що сприяє адаптації обміну речовин органів до кровопостачання органа при ішемії або гіпоксії. Активності аденозину сприяють специфічні рецептори. Дотепер були відомі субтипи А1, А2а, А2b і A3. Активності даних рецепторів аденозину усередині клітин сприяє інформаційна речовина цАМФ. У випадку зв'язування аденозину з рецепторами А2а або А2b така дія відбувається через активацію аденілатциклази з постійною мембраною до підвищення внутрішньоклітинного вмісту циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), в той час як зв'язування аденозину з рецепторами А1 або A3 за допомогою інгібування аденілатциклази викликає скорочення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. За даним винаходом під «селективними лігандами рецепторів аденозину» розуміють такі речовини, що селективно зв'язані з одним або декількома субтипами рецепторів аденозину, і причому можуть або наслідувати дії аденозину (агоністи аденозину) або блокувати дію аденозину (антагоністи аденозину). Можливий розподіл селективних лігандів рецепторів аденозину по різних класах у залежності від селективності своїх рецепторів, таким чином, наприклад, на ліганди, що селективно зв'язані з А1- або А2рецепторами аденозину, і також, наприклад, на ліганди, що селективно зв'язані з А2а- або А2bрецепторами аденозину. Також можливі ліганди рецепторів аденозину, що селективно зв'язані з декількома субтипами рецепторів аденозину, таким чином, наприклад, ліганди, що селективно зв'язані з А1- або А2-, але не з А3-рецепторами аденозину. Можливе визначення вищевказаної селективності рецепторів через активність речовин на клітинних лініях, що по стабільній трансфекції з відповідним кДНК досліджують відповідні субтипи рецепторів (див. брошуру М.Е.Ола, Х.Рен, Дж.Островский, К.А. Якобсон, Г.Л.Стайлс," Клонування, експресія і опис окремого бичачого рецептору аденозину. Дослідження зв'зку від сайту до сайту шляхом мутагенезізу в напрямку сайта" в журнале Біологічна хімія 267 (1992) стор. 10764-10770. - М.Е. Olah, Η. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site by site-directed mutagenesis." in J. Biol. Chem. 267 (1992) Seiten 1076410770, що включена в посилання в повному обсязі). Визначення активності зазначених речовин на таких клітинних лініях можливо біохімічним виміром внутрішньоклітинного вмісту інформаційної речовини цАМФ (див. брошуру К.Н.Клотц, Дж.Хеслінг, Дж.Хеглер, К.Оумен, Б.Куль, Б.Б.Фредхольм, М.Дж.Лоус "Порівняльна фармакологія підтипів людських рецепторів аденозину - опис стабільно трансфікованих рецепторів в СНО клітинах" 1998, стор. 1-9. - K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, С. Owman, В. Kull, В.В. Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9, що включена в посилання в повному обсязі). Лигандами, відомими з даного рівня техніки, що називають «специфічними лігандами рецептора аденозину», переважно називають похідні на основі природного аденозину (С.-А.Польсен та Р.Дж.Куїн "Рецептори аденозину: нові можливості для майбутних ліків" Біоорганічна і Медична Хімія 6 (1998) стор. 619-641. - S.-A. Poulsen und R.J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) Seiten 619-641). Однак істотним недоліком лігандів аденозину, відомих з даного рівня техніки, є те, що вони фактично не мають властивості специфічних рецепторів, менш ефективні, чим природний аденозин, або після орального введення демонструє тільки дуже незначну ефективність. Тому на основі вищезгаданих недоліків дані ліганди використовують переважно для експериментальних цілей. Задачею даного винаходу є виявлення або отримання сполук, що демонструють широкий терапевтичний спектр і можуть бути використані як активні речовини для профілактики і/або лікування різних захворювань. Особливою задачею даного винаходу є виявлення або отримання речовин, що діють переважно в якості селективних лігандів рецепторів аденозину, і є придатними для профілактики і/або лікування різних захворювань, особливо захворювань серцево-судинної системи (кардіо-судинних захворювань) або запальних захворювань, також захворювань сечостатевої системи, дихальних шляхів, центральної нервової системи, діабету (особливо цукрового діабету) і ракових захворювань. Іншою задачею даного винаходу є виявлення або отримання селективних лігандів рецепторів аденозину з високою функціональною специфічністю для вищевказаних цілей. Тому даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) в якій R1, R2, R3 є однаковими або різними і незалежно обрані з групи наступних замісників: водню; гідрокси; у разі потреби, заміщеного алкілу з 1-8 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеного арилу з 6-10 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеного алкокси з 1-8 атомами вуглецю; -О-(СН2)n-СН=СН2, де n=0, 1 або 2; галогеном; нітро; ціано; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; і -NR6-SO2R8, причому: R5 є: воднем; гідрокси; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним алкокси з 18 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним арилокси з 6-10 атомами вуглецю; або -О-(СН2)n-[(С6-С10)-арил], де n=1, 2 або 3, причому група арилу з 6-10 атомами вуглецю може бути анельована над двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, або R5 є 5-7-членним, насиченим або ненасиченим гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений оксогрупою (=0); галогеном; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, або R5 є, у разі потреби, заміщеним, 5-6-членним гетероарилом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю, або, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, і R6 і R7 є однаковими або різними і означають водень; у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-8 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщений арил з 6-10 атомами вуглецю; або у разі потреби, заміщений 5-6-членний гетероарил, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка або R6 і R7 разом з атомом азоту, з яким вони, у разі потреби, зв'язані, утворять 5-7-членний, насичений або ненасичений гетероцикл, що має до 3 гетероатомів вибраних вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (=0); галогеном; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і R8 є: гідрокси; NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1 -8 атомами вуглецю; алкокси з 1-8 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; арилокси з 6-10 атомами вуглецю; або -О(СН2)n-[(С6-С10)-арил], де n=1, 2 або 3, i R4 є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-8 атомами вуглецю або алкенілом з 2-8 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщені гідрокси; галогеном; ціано; -C(O)-R5, де R5 таке, як визначено вище; -C(O)-NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6-C(O)-R8, де R6 і R8 такі, як визначені вище; -SO2-NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6-SO2-R8, де R6 і R8 такі, як визначені вище; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, де n=0-2 і R8 таке, як визначено вище; алкокси з 1-8 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним арилокси з 6-10 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним 5-б-членним гетероарилом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка; у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю; або 5-7-членним насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або порізному заміщений оксогрупою (=0); галоген; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю, або R4 є 5-7-членним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (=0); галоген; алкілом з 1-8 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; арилом з 6-10 атомами вуглецю; або алкокси з 1-8 атомами вуглецю, і який, у разі потреби, може бути анельован із двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним арилом з 6-10 атомами вуглецю або, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, та їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак виключаючи наступні сполуки загальної формули (І), в якій значення радикалів R1, R2, R3 і R4 такі: R1=R2=водень ; R3=пара-ОН ; R4=-CH2-Z, де Ζ=ціано , С(О)-ОС2Н5, 4-Вr-С6Н4-СО, 4-н-бутил-С6Н4-С, водень, феніл, С(О)-О-СН2.С6Н5, С(О)-ОСН3, С(О)-ОН, 2-оксо-бензо-піраніл-3-карбоніл, 4-СІ-С6Н4-СО, 3-ВrС6Н4-С, 4-С6Н5.С6Н4-С, 4-СН3.С6Н4-С, 3,4-СІ2. С6Нз-С; R1=R2=водень ; R3=мета-ОН; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-Br-C6H4-NH-CO, 2-оксо-бензо-піраніл-3-карбоніл, 4-СІС6Н4-СО; R1=R2водень ; R3= пара-О-С(О)-СН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-СН3-С6Н4-СО, Н, 2-оксо-бензопіраніл-3= карбоніл, (СН2 )3-СН3, 4-С6Н5-С6Н4; R1=R2=R3=водень; R4=-CH2-Z, де Ζ=СН3, CN, 2-нафтил; R1=R2=водень; R3=пара-бутокси; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-СІ-С6Н5, С(О)-ОСН3, С(О)-С6Н5, СН=СН2, C(O)-NH2, Η, 4-Вr-С6Н4-СО, 4-СІ-С6Н4-СО, С(О)-ОС2Н5, С(О)-О-СН2-С6Н5, 2-оксо-бензопіраніл-3-карбоніл, C(O)-NHC6H5, ціано; R1=R2=водень ; R3=пара-бром; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-Вr-С6Н4-СО, 4-СІ-С6Н4-СО, C(O)-NH2, С(О)-ОС3, 4-СІС6Н5, 4-Br-C6H4-NH-CO; R1=R2=Η; R3=мета-фтор; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-СН2-С6Н5, ціано; R1=R2=водень; R3=пара-хлор; R4=-CH2-Z, де Ζ=2-нафтил, метил; R1=R2=водень; R3=napa-OCH3; R4=-CH2-Z, де Ζ=2-нафтил, метил; R1=R2=водень; R3=мета-NО2; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил. Вищевказані речовини, що відповідно до даного винаходу можуть бути використані для профілактики і/або лікування захворювань, почасти є новими, але також почасти відомими зі спеціальної літератури (див. Дяченко та інші, Російський журнал з хімії, том 33 №7, 1997, стор. 1014-1017 та том 34, №4, 1998, стор. 557563; Дяченко та інші, Хімія гетероциклічних сполук, том 34, 1998, стор. 188-194; Ельнагді та інші, Журнал з природознавства, том 47b, 1992, стор. 572-578; Рігера та інші, Юр.Дж.Мед.Хем. 33, 1998, стор.887-897; Дж.Вакеро, Тезіс, Юніверсіті ов Алькала де Хенарес, Мадрід, Іспанія, 1981. Dyachenko et al., Russian Journal of Chemisrty, Vol. 33, №7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, №4, 1998, Seiten 557-563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, Seiten 188-194; Elnagdi et ai, Zeitschrift fur Naturforschung, Vol. 47b, 1992, Seiten 572-578; Riguera et al., Eur. J.Med. Chem. 33, 1998, Seiten 887-897; J. Vaquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). Дотепер у літературі не було описано терапевтичне використання відомих сполук. У рамках даного винаходу вперше описане терапевтичне використання зазначених сполук. Тому об'єктом даного винаходу також є використання вищевказаних сполук загальної формули (І), а саме включаючи виключені вище сполуки, для профілактики і/або лікування захворювань. Сполуки загальної формули (І) у залежності від замісників можуть мати стереоізомерні форми, що є зображенням і дзеркальним зображенням (енантіомери) або не є зображенням і дзеркальним зображенням (діастереомери). Даний винахід відноситься як до енантіомерів або діастереомерів, так і до їх відповідних сумішей. Рацемічні форми також придатні для розділення діастереомерів на стереоізомерні гомогенні складові відомим способом. Даний винахід також відноситься до інших таутомерів сполук формули (І) і їх солей. Фізіологічно прийнятними солями сполук формули (І) можуть бути солі запропонованих за даним винаходом речовин з мінеральними кислотами, карбоновими кислотами або сульфоновими кислотами. Найпереважними, наприклад, є солі хлороводневої кислоти, бромоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, трифторуксусної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти або бензойної кислоти. Придатними солями також можуть бути солі загально вживаних основ, наприклад, такі як солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію або магнію) або солі амонію, похідні аміаку або органічних амінів, наприклад, такі як діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, новокаїн, дибензиламін, N-метилморфолін, дигідроабіетиламін, 1-ефенамін або метилпіперидин. Визначення в рамках даного винаходу - галоген є звичайно фтором, хлором, бромом або йодом, переважно фтором, хлором або бромом, найпереважно фтором або хлором. - алкіл з 1-8 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкіл з 1-4 атомами вуглецю в рамках даного винаходу є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом. Прикладами є: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутив, н-пентил, ізо-пентил, н-гексил, ізо-гексил, н-гептил і н-октил. Переважним є нерозгалужений або розгалуженні алкіл, що має 1-6 томів вуглецю. Найпереважним є нерозгалужений або розгалуженні алкіл, що має 1-4 атомів вуглецю. - у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-8 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, таке визначення використовують у даному винаході, є вищезазначенним нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що може бути однократно або багаторазово, однаково або порізному заміщений. Причому замісниками можуть бути наступні сполуки: галоген (фтор, хлор, бром, йод); ціано; нітро; карбоксил; гідрокси; нерозгалужений або розгалуженні алкокси з 1-8 атомами вуглецю, переважно алкокси з 1-6 атомами вуглецю, найпереважно алкокси з 1-4 атомами вуглецю, причому алкокси, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалужений або розгалуженні алкеніл з 2-8 атомами вуглецю, переважно алкеніл з 2-6 атомами вуглецю, найпереважно алкеніл с 2-4 атомами вуглецю, причому алкеніл, у разі потреби, може бути заміщений; арил з 6-10 атомами вуглецю, особливо феніл або нафтил, причому арил з 6-10 атомами вуглецю, у разі потреби, може бути заміщений; (С1-С4)-алкілсульфонілокси, причому (С1-С4)-алкілсульфонілокси, у разі потреби, може бути заміщений; фенілсульфоніл або п-толілсульфоніл; нерозгалужений або розгалужений тіоалкіл з 1-6 атомами вуглецю, причому тіоалкіл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалужений або розгалужений моногалоген-(С1-С8)-алкіл, дигалоген-(С1-С8)-алкіл і/або тригалоген-(С1-С8)-алкіл, особливо трифторметил; нерозгалужений або розгалужений моногалоген-(С1-С8)алкокси, дигалоген-(С1-С8)-алкокси і/або тригалоген-(С1-С8)-алкокси, особливо трифторметокси; ацил; аміно; N-[(С1-С8)-алкіл]-аміно і/або N-ді-[(С1-С8)-алкіл]-аміно, причому алкіл, у разі потреби, може бути заміщений; і (С1-С8)-алкоксикарбоніл, причому алкоксйкарбоніл, у разі потреби, може бути заміщений. Арил з 6-10 атомами вуглецю в рамках даного винаходу є ароматичним радикалом. Переважними радикалами арилу є феніл і нафтил. У разі потреби, заміщений арил з 6-10 атомами вуглецю в рамках даного винаходу є вищезазначенним ароматичним радикалом, що, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або порізному заміщений, переважно галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); ціано; нітро; карбоксилом; гідрокси; нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-6 атомами вуглецю, переважно алкілом з 1-6 атомами вуглецю, найпереважно алкілом з 1-4 атомами вуглецю, причому алкіл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим алкокси з 1-8 атомами вуглецю, переважно алкокси з 1-6 атомами вуглецю, найпереважно алкокси з 1-4 атомами вуглецю, причому алкокси, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим алкенілом с 2-8 атомами вуглецю, переважно алкенілом з 2-6 атомами вуглецю, найпереважно алкенілом з 2-4 атомами вуглецю, причому алкеніл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим тіоалкілом з 1-8 атомами вуглецю, причому тіоалкіл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим моногалоген(С1-С8)-алкілом, дигалоген-(С1-С8)-алкілом і/або тригалоген-(С1-С8)-алкілом, особливо трифторметилом; нерозгалуженим або розгалуженим моногалоген-(С1-С8)-алкокси, дигалоген-(С1-С8)-алкокси і/або тригалоген-(С1-С8)-алкокси, особливо трифторметокси; ацилом; аміно; N-[(С1-С8)-алкіл]-аміно і/або N-ді-[(С1С8)-алкіл]-аміно, причому алкіл, у разі потреби, може бути заміщений; N-(С1-С6)-алкокси]-алдимино; (С1-С8)алкоксикарбонілом, причомуалкоксикарбоніл, уразі потреби, може бути заміщений; і арилом з 6-10 атомами вуглецю, особливо фенілом або нафтилом, причому арил з 6-10 атомами вуглецю, у разі потреби, може бути заміщений. Арилокси з 6-10 атомами вуглецю є групою -О-арилу з 6-10 атомами вуглецю, особливо групою -Офенілу або -О-нафтилу, причому в іншому можливе посилання на зазначене вище визначення арилу з 6-10 атомами вуглецю. У разі потреби, заміщений (С6-С10)-арилокси з 6-10 атомами вуглецю є визначеною вище групою -Оарилу з 6-10 атомами вуглецю, причому щодо замісників групи арилу з 6-10 атомами вуглецю можливе посилання на вищевказане визначення при, ν разі потреби, заміщеному арилі з 6-10 атомами вуглецю. Алкокси з 1-8 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, що використовують уданому винаході і також у визначеннях (С1-С8)-алкоксикарбонілу, є нерозгалуженим або розгалуженим радикалом алкокси. Прикладами є: метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, ізо-пентокси, н-гексокси, ізо-гексокси, н-гептокси і н-октокси. Переважним є нерозгалужений або розгалуженні алкокси, що має 1-6 атомів вуглецю. Найпереважним є нерозгалужений або розгалуженні алкокси, що має 1-4 атомів вуглецю. У разі потреби, заміщенні алкоксн з 1-8 атомами вуглецю, алкоксн з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, у рамках даного винаходу є вищевизначенним, нерозгалуженим або розгалуженим алкокси, що, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений, переважно наступними замісниками: галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом); ціано; нітро; карбоксилом; гідрокси; нерозгалуженим або розгалуженим алкенілом з 2-8 атомами вуглецю, переважно алкенілом з 2-6 атомами вуглецю, найпереважно алкенілом з 2-4 атомами вуглецю, причому алкеніл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим тіоалкілом з 1-8 атомами вуглецю, причому тіоалкіл, у разі потреби, може бути заміщений; нерозгалуженим або розгалуженим моногалоген (С1-С8)-алкілом, дигалоген-(С1-С8)-алкілом і/або тригалоген-(С1-С8)-алкілом, особливо трифторметилом; нерозгалуженим або розгалуженим моногалоген-(С1-С8)-алкокси, дигалоген-(С1-С8)-алкокси і/або тригалоген-(С1-С8)-алкокси, особливо трифторметокси; ацилом; аміно; N-[(С1-С8)-алкіл]-аміно і/або N-ді-[(С1С8)-алкіл]-аміно, причому алкіл, у разі потреби, може бути заміщений; або (С1-С8)-алкоксикарбонілом, причому алкоксикарбоніл, у разі потреби, може бути заміщений. Циклоалкіл з 3-7 атомами вуглецю в рамках даного винаходу звичайно є кільцем вуглецю, що має 3-7 атомів вуглецю, наприклад, таким як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. У разі потреби, заміщений циклоалкіл з 3-7 атомами углеродав рамках даного винаходу звичайно є вищезазначенним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю, що, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений, особливо алкілом з 1-8 атомами вуглецю, переважно алкілом з 1-6 атомами вуглецю , найпереважно алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що знову може бути однократно або багаторазово заміщений, як визначено вище. 5-6-членний ароматичний гетероцикл, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: сірка, азот і/або кисень, у рамках даного винаходу звичайно є моноциклическими гетероароматическими циклами, що зв'язані через атом вуглецю гетероароматичного кільця, у разі потреби, через атом азоту гетероароматичного кільця. Прикладами є: фураніл (наприклад, фуран-2-іл, фуран-3-іл), піроліл (наприклад, пірол-1-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл), тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл. Переважними є піридил, піримідил, піридазиніл, фураніл, імідазоліл і тіазоліл. У разі потреби, заміщений 5-6-членний ароматичний гетероцикл. що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: S, N і/або О, у рамках даного винаходу звичайно є вищезазначенним гетероциклом, що однократно або багаторазово, однаково або по-різному може бути заміщений нітро; аміно; гуанідино; амінокарбонілом; галогеном, переважно хлором або фтором; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю, переважно алкілом з 1-4 атомами вуглецю, як визначено вище; або, у разі потреби, заміщеним арилом з 610 атомами вуглецю. У рамках даного винаходу переважними сполуками є сполуки загальної формули (І), в якій: R1, R2, R3 є однаковими або різними і незалежно один від одного обрані з групи наступних замісників: водень; гідрокси; у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщений феніл або нафтил; у разі потреби, заміщенні алкокси з 1-6 атомами вуглецю; -О-(СН2)n-СН=СН2, де n=1 або 2; фтор, хлор, бром; нітро; ціано; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; і -NR6-SO2R8, причому: R5 є: воднем; гідрокси; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним алкокси з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом; у разі потреби, заміщеним фенілокси або нафтилокси; або -O-(СН2)n-фенілом, де n=1, 2 або 3, причому група фенілу або нафтилу може бути анельована з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, або R5 є 5-7-членним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений оксогрупою (=0); фтором, хлором, бромом; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, або R5 є, у разі потреби, заміщеним, 5-6-членним гетероарилом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом, або, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, і R6 і R7 є однаковими або різними і означають водень; у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщений феніл або нафтил; або у разі потреби, заміщений 5-6-членний гетероарил, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка або R6 і R7 разом з атомом азоту, з яким вони, у разі потреби, зв'язані, утворюють 5-7-членний, насичений або ненасичений гетероцикл, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (=O); фтором, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і R8 є: NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-6 атомами вуглецю; алкокси з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом; фенілокси або нафтилокси; або -О-(СН2)n-фенілом, де n=1, 2 або 3, і R4 є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-6 атомами або вуглецю алкенілом з 2-6 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщені гідрокси; фтором, хлором, бромом; ціано; -C(O)-R5, де R5 таке, як визначено вище; -C(O)-NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6-C(O)-R8, де R6 і R8 такі, як визначені вище; -SO2-NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6-SO2-R8, де R6 і R8 такі, як визначені вище; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, де n=0-2 і R8 таке, як визначено вище; алкокси з 1-6 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілокси або нафтилокси; у разі потреби, заміщеним 5-6-членним гетероарилом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка; у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом; або 5-7-членним насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або порізному заміщений оксогрупою (=O); фтор, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом, або R4 є 5-7-членним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (=0); фтор, хлором, бромом; алкілом з 1-6 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом або нафтилом; або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, і який, у разі потреби, може бути анельован із двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом або нафтилом або, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 4-7 атомами вуглецю, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак крім наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів R1, R2, R3 і R4 такі: R1=R2=водень; R3=пара-ОН; R4=-CH2-Z, де Ζ=CN, С(О)-ОС2Н5, 4-Вr-С6Н4-СО, 4-н-бутил-С6Н4-С, водень, феніл, С(О)-О-СН2-С6Н5, С(О)-ОСН3, С(О)-ОН, 2-оксо-бензо-піраніл-3-карбоніл, 4-СІ-С6Н4-СО, 3-Вr-С6Н4-С, 4-С6Н5-С6Н4-С, 4-СН3-С6Н4-С, 3,4-СІ 2-С6Н3-С; R1=R2=водень ; R3=мета-ОН; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-Br-C6H4-NH-CO, 2-оксо-бензо-піраніл-3-карбоніл, 4-СІС6Н4-СО; R1=R2=Н; R3=С(О)-СН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-СН3-С6Н4-С, Н, 2-оксо-бензопіраніл-3-карбоніл, (СН2)3 -СН3, 4С6Н5-С6Н4; R1=R2=R3=водень; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил, ціано, 2-нафтил; R1=R2=водень; R3=пара-бутокси; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-СІ-С6Н5, С(О)-ОСН3, С(O)-С6Н5, СН=СН2, C(O)-NH2, водень, 4-Вr-С6Н4-СО, 4-СІ-С6Н4-СО, С(О)-ОС2Н5, С(О)-О-СН2-С6Н5, 2-оксо-бензопіраніл-3-карбоніл, C(O)NH-C6H5 , ціано; R1=R2=водень ; R3=пара-бром; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-Br-C6H4-CO, 4-CI-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OC3, 4-CIC6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO; R1=R2=водень; R3=мета-фтор; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, Ціано; R1=R2=водень; R3=пара-хлор; R4=-CH2-Z, де Ζ=2-нафтил, метил; R1=R2=водень; R3=пара-ОСН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=2-нафтил, метил; R1=R2=водень; R3=мета-NО2; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил. Найпереважними сполуками є сполуки загальної формули (І), в якій: R1, R2, R3 є однаковими або різними і незалежно один від одного обрані з групи наступних замісників: водень; гідрокси; у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-4 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщений феніл; у разі потреби, заміщенні алкокси з 1-4 атомами вуглецю; -О-(СН2)n-СН=СН2, де n=1; фтор, хлор; нітро; ціано; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; і -NR6-SO2R8, причому: R5 є: воднем; гідрокси; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 3-7 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним алкокси з 1-4 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілом; у разі потреби, заміщеним фенілокси; або -О-(СН2)n-фенілом, де n=1, причому група фенілу може бути анельована з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, або R5 є 5-7-членним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що, у свою чергу, може бути однократно або багаторазово заміщений оксогрупою (=О); фтором, хлором; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; у разі потреби, заміщеним фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, або R5 є, у разі потреби, заміщеним, 5-6-членним гетероарилом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом, або, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, і R6 і R7 є однаковими або різними і означають водень; у разі потреби, заміщенні алкіл з 1-4 атомами вуглецю ; у разі потреби, заміщений феніл; або у разі потреби, заміщений 5-6-членний гетероарил, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл, або R6 і R7 разом з атомом азоту, з яким вони, у разі потреби, зв'язані, утворять 5-7-членний, насичений або ненасичений гетероцикл, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (=O); фтором, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом; або алкокси з 1 -4 атомами вуглецю, і R8 є: NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; у разі потреби, заміщеним алкілом з 1-4 атомами вуглецю; алкокси з 1-4 атомами вуглецю; у разі потреби, заміщеним фенілом; фенілокси; або -O-(СН2)n-фенілом, де n=1, і R4 є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами або вуглецю алкенілом з 2-4 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщені гідрокси; фтором, хлором; ціано; -C(O)-R5, де R5 таке, як визначено вище; -C(O)-NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6-C(O)-R8, де R6 і R8 такі, як визначені вище; -SO2-NR6R7, де R6 і R7 такі, як визначені вище; -NR6-SO2-R8, де R6 і R8 такі, як визначені вище; -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8, де n=0-2 і R8 таке, як визначено вище; (С1-С4)-алкокси; у разі потреби, заміщеним фенілокси; у разі потреби, заміщеним 5-6-членним гетероарилом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, що вибирають із групи фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, триазоліл, піридил, піримідил і піридазиніл; у разі потреби, заміщеним фенілом; або 5-7-членним насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка і який, у разі потреби, може бути однократно або багаторазово, однаково або порізному заміщений оксогрупою (=O); фтор, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, причому, у разі потреби, гетероцикл і кільце гетероарилу можуть бути анельовані відповідно з двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним фенілом, або R4 є 5-7-членним, насиченим або ненасиченої гетероциклом, що має до 3 гетероатомів вибраних з ряду: азот, кисень і/або сірка, і, у разі потреби, однократно або багаторазово, однаково або по-різному заміщений оксогрупою (=O); фтор, хлором; алкілом з 1-4 атомами вуглецю; нітро; ціано; гідрокси; фенілом; або алкокси з 1-4 атомами вуглецю, і який, у разі потреби, може бути анельован із двома сусідніми кільцевими атомами з, у разі потреби, заміщеним або фенілом, у разі потреби, заміщеним циклоалкілом з 5-6 атомами вуглецю, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак крім наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів R1, R2, R3 і R4 такі: R1=R2=водопод ; R3=пара-ОН ; R4=-CH2-Z, де Ζ=ціано , С(О)-ОС2Н5, 4-Вr-С6Н4-СО, 4-н-бутил-С6Н4-С, водень, феніл, С(О)-О-СН2-С6Н5, С(О)-ОСН3, С(О)-ОН, 2-оксо-бензо-піраніл-3-карбоніл, 4-СІ-С6Н4-СО, 3-ВrС6Н4-С, 4-С6Н5-С6Н4-С, 4-СН3-С6Н4-С, 3,4-СІ 2-С6Н3-С; R1=R2=водень ; R3=мета-ОН; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-Br-C6H4-NH-CO, 2-оксо-бензо-піраніл-3-карбоніл, 4-СІС6Н4-СО; R1=R2=водень ; R3= С(О)-СН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-СН3-С6Н4-С, водень, 2-оксо-бензопіраніл-3-карбоніл, (СН2)3-СН3, 4-С6Н5-С3Н4; R1=R2=R3=водень; R4=-CH2-Z, де Ζ=СН3, ціано; R1=R2=водень; R3=пара-бутокси; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-СІ-С6Н5, С(О)-ОСН3, С(О)-С6Н5, СН=СН2, C(O)-NH2, Η, 4-Вr-С6Н4-СО, 4-СІ-С6Н4-СО, С(О)-ОС2Н5, С(О)-О-СН2.С6Н5, 2-оксо-бензопіраніл-3-карбоніл, C(O)-NHC6H5, ціано; R1=R2=водень; R3=мета-фтор; R4=-CH2-Z, де Ζ=4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, С(О)-О-СН2.С6Н5, ціано; R1=R2=водень; R3=пара-хлор; R4=-CH2-Z, де Ζ=2-нафтил, метил; R1=R2=водень; R3=пара-ОСН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=2-нафтил, метил; R1=R2=водень; R3=мета-NО2; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил. За даним винаходом особливо переважними є сполуки загальної формули (І), в якій: R1, R2, R3 є однаковими або різними і незалежно обрані з групи наступних замісників: водень; гідрокси; метил; трифторметил; метокси; радикали формул -О-СН2-СН2-ОН, -О-СН2-СООН або -О-СН2-СН=СН2; фтор, або хлор бром; нітро; ціано; -С(О)ОН або -С(О)ОСН3; -C(O)NH2; аміно; -NH-C(O)-CH3; -О-С(О)-СН3 або -С(О)-С2Н5; радикали формул і -NH-SO2CH3 або -NH-SO2C6H5, і R4 є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщений гідрокси; аміно; -С(О)ОСН3; -С(О)NН2, -C(O)HNC3, -C(O)-HNC2H5 , або -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 або -NHC(O)OC2H5; -SO2-NH2; -NH-SO2-CH3 або - NH-SO2-C2H5; метокси; фенілом, що може бути заміщений нітро, ціано, фтором, метокси, дифторметокси, метоксикарбонілом або п-толілсульфонілметилом; піридилом, фурилом, імідазолілом, бензимідазолілом або тіазолілом, що відповідно однократно або дворазово, однаково або по-різному може бути заміщений метилом, нітро або хлором; оксадіазолілом, що може бути заміщений фенілом або метоксифенілом; або радикалом формули або R4 є алілом або 3,3-диметилалілом, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак крім наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів R1, R2, R3 і R4 такі: R1=R2=водень; R3=пара-ОН; R4=-CH2-Z, де Ζ=водень, феніл, С(О)-ОСН3; R1=R2=водень; R3=С(О)-СН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=водень; R1=R2=R3=водень; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил; R1=R2=водень; R3=мета-фтор; R4=-CH2-Z, де Ζ=C(O)-NH2; R1=R2=водень; R3=пара-хлор; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил; R1=R2=водень; R3=пара-ОСН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил; R1=R2=водень; R3=MeTa-NO2; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил. За даним винаходом найпереважними є сполуки загальної формули (І), в якій: R1, R2, R3 є однаковими або різними і незалежно обрані з групи наступних замісників: водень; гідрокси; метил; метокси; радикали формул -О-СН2-СН2-ОН, -О-СН2-СООН або -О-СН2-СН=СН2; фтор або хлор; нітро; ціано; -С(О)ОН або -С(О)ОСН3; -C(O)NH2; аміно; -NH-C(O)-CH3; -О-С(О)-СН3 або -С(О)-С2Н5; радикали формул і -NH-SO2CH3 або -NH-SO2C6H5, і R4 є нерозгалуженим або розгалуженим алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що, у разі потреби, однократно або багаторазово заміщений гідрокси; аміно; -С(О)ОСН3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNC3, -C(O)-HNC2H5, або -C(O)-HNC6H5 ; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 або -NHC(O)OC2H5; -SO2-NH2; -NH-SO2-CH3 або - NH-SO2-C2H5; метокси; -фенілом; орто-нітрофенілом; або радикалами формули або R4 є алілом, і їх таутомери, а також їх відповідні солі, гідрати і алкоголяти, однак крім наступних сполук загальної формули (І), в якій значення радикалів R1, R2, R3 і R4 такі: R1=R2=водень; R3=пара-ОН; R4=-CH2-Z, де Ζ=водень, феніл, С(О)-ОСН3; R1=R2=водень; R3=С(О)-СН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=водень; R1=R2=R3=водень; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил; R1=R2=водень; R3=мета-фтор; R4=-CH2-Z, де Ζ=C(O)-NH2; R1=R2=водень; R3=пара-хлор; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил; R1=R2=водень; R3=пара-ОСН3; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил; R1=R2=водень; R3=мета-NО2; R4=-CH2-Z, де Ζ=метил. Об'єктом даного винаходу є також спосіб отримання сполук загальної формули (І). Відповідно до першого варіанта запропонованого способу, отримання сполук загальної формули (І) проводять способом, за яким сполуки загальної формули (II) в якій значення радикалів R1, R2 і R3 такі як зазначено вище, піддають взаємодії зі сполуками загальної формули (III) R4-X (III), в якій значення R4 такі як зазначено вище і X є нуклеофільною групою (переважно галогеном, особливо хлором, бромом або йодом, або мезилатом, тозилатом, трифлатом або 1-імідазолілом), в інертних розчинниках, у разі потреби, у присутності основи. Проведення вищеописаного способу показано, наприклад, на наступній схемі реакції: В тому випадку, якщо в загальній формулі (І) R4 є алкілом, заміщеним радикалами -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-SO2-R8, причому значення радикалів R6, R7 і R8, такі як визначені вище, у відповідності з другим варіантом запропонованого способу також можливо альтернативне отримання сполук загальної формули (І), що відрізняється тим, що спочатку сполуки загальної формули (II) піддають взаємодії з 2-брометиламіном з одержанням сполук загальної формули (IV) які потім піддають взаємодії зі сполуками загальної формули V R9-Y (V), в якій R9 є -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8, де значення R8 таке як визначене вище і Υ є нуклеофільною групою (переважно галогеном, особливо хлором, бромом або йодом, або мезилатом, тозилатом, трифлатом або 1-імідазолілом), або R9 eR6 і Υ є групою O=C=N-, в інертних розчинниках, у разі потреби, у присутності основи. Проведення вищеописаного другого варіанта запропонованого відповідно до даного винаходу способу показано, наприклад, на наступній схемі реакції: Нуклеофільна група, іноді позначається як група, що відходить, може бути введена в реакцію окремо або також генерована in situ звичайними способами, наприклад, з використанням, так називаної реакції Митцунобу. У запропонованих за даним винаходом способах в якості розчинника придатними є всі органічні розчинники, що інертні при реакційних умовах. Придатними розчинниками є спирти, такі як метанол, етанол і ізопропанол, кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, ациклічні і циклічні прості ефіри, такі як простий діетиловий ефір і тетрагідрофуран, складні ефіри, такі як етиловий ефір оцтової кислоти або бутиловий ефір оцтової кислоти, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан або циклогексан, диметилформамід, ацетонітрил, піридин, диметилсульфоксид (ДМСО), хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлорбензол або дихлоретан або триамід гексаметилфосфорної кислоти. Вода також є придатним розчинником. Найпереважним розчинником є диметилформамід. Також можливе використання сумішей вищезгаданих розчинників. Як основи придатними є звичайні неорганічні або органічні основи. Придатними основами переважно є гідроксиди лугу, наприклад, такі як гідроксид натрію або калію, або карбонати лугу, такі як карбонат натрію або калію, або гідрокарбонат натрію або калію, або метанолат натрію або калію, або етанолат натрію або калію, або трет-бутилат калію, а також аміди, такі як амід натрію, літій-біс-(триметилсиліл) амід або літійдиізопропіламід, або металорганічні сполуки, такі як бутиллітій або феніллітій, а також аміни, такі як триетиламін і піридин. Переважними є карбонати і гідрокарбонати лугу. Причому кількість використовуваної основи складає від 1 до 10 моль, переважно від 1 до 5 моль, особливо від 1 до 4 моль, відносно 1 моль сполук загальної формули (II) або (IV). Реакцію звичайно проводять при температурі від -78°С до температури флегми, переважно в області від -78°С до +40°С, особливо при кімнатній температурі. Проведення перетворення можливо при нормальному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, в області від 0,5 до 5 бар). Звичайно працюють при нормальному тиску. Фахівцю в даній області відомі численні варіації вищезгаданих умов, що знаходяться на рівні знань середнього фахівця і не виходять за рамки даного винаходу. Сполуки загальної формули (II) також відомі фахівцю в даній області або можуть бути отримані звичайними, відомими із спеціальної літератури способами. Переважно приводять наступні публікації, що приведені як посилання: - Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, №7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, №4, 1998, Seiten 557-563, (Дяченко та інші, Російський журнал з хімії, том 33 №7, 1997, стор. 1014-1017 та том 34, №4, 1998, стор. 557-563); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, №2, 1998, Seiten 188-194, (Дяченко та інші, Хімія гетероциклічних сполук, том 34, №2, 1998, стор. 188-194); - Qintela ef al., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, Seiten 887-897, (Квінтела та інші, Європейський журнал медичної хімії, т.ЗЗ, 1998,стор.887-897); - Kandeel et al., Zeitschrift fur Naturforschung 42b, 107-111(1987), ( Кандеєль та інші, Журнал природних досліджень 42b, 107-111 (1987)). Сполуки загальної формули (II) також можуть бути отримані зі сполук загальної формули (VI) шляхом взаємодії з сульфідом лугу· Даний спосіб отримання показаний, наприклад, на наступній схемі реакції: Як сульфід лугу переважно використовують сульфід натрію в кількості від 1 до 10 моль, переважно від 1 до 5 моль, особливо від 1 до 4 моль, відносно 1 моль сполук загальної формули (VI). Як розчинник придатними є всі органічні розчинники, які інертні в реакційних умовах. Придатними розчинниками є Ν,Ν-диметилформамід, N-метилпіролідинон, триамід гексаметилфосфорної кислоти, піридин і ацетонітрил. Найпереважним є Ν,Ν-диметилформамід. Також можливе використання сумішей вищезгаданих розчинників. Реакцію звичайно проводять при температурі від +20°С до температури флегми, переважно в області від +20°С до +120°С, особливо при +60°С до +100°С. Проведення взаємодії можливо при нормальному, підвищеному або зниженому тиску (наприклад, в області від 0,5 до 5 бар). Звичайно працюють при нормальному тиску. Фахівцю в даній області відомі численні варіації вищезгаданих умов, що знаходяться в межах середніх спеціальних знаннь і не виходять за рамки дійсного винаходу. Сполуки загальної формули (VI) також відомі фахівцю в даній області або можуть бути отримані звичайними, відомими зі спеціальної літератури способами. Переважно вказують на публікацію Kambe et ai, Synthesis, 531 (1981), вміст якої включено як посилання. Сполуки загальних формул (III) або (V) або комерційно доступні або відомі фахівцю в даній області або можуть бути отримані відповідно до загально вживаних способів. Неочіковано сполуки загальної формули (І) демонструють не передбачуваний спектр дії, що має важливе фармакологічне значення і тому є особливо придатними для профілактики і/або лікування захворювань. Таким чином, тепер неочіковано знайдено, що речовини вищевказаної формули (І) є придатними для профілактики і/або лікування цілого ряду різних захворювань, наприклад, особливо захворювань серцевосудинної системи (кардіо-судинних захворювань); захворювань сечостатевої системи; захворювань дихальних шляхів; запальних і нейрозапальних захворювань; діабету, особливо цукрового діабету; рака; і також нейродегенеративних захворювань, наприклад, таких як хвороба Паркінсона, а також больових синдромів. Більш конкретно в даному винаході під захворюваннями серцево-судинної системи або кардіососудистими захворюваннями розуміють, наприклад, наступні захворювання: коронарну хворобу серця; гіпертонію (підвищений кров'яний тиск); рестеноз, наприклад, рестеноз після балонної дилатації периферійних кровоносних судин; артеріосклероз; тахікардію; аритмію; периферійні і кардіальні ангіопатії; стабільну і нестабільну стенокардію; і мерехтіння передсердь. Крім того, сполуки загальної формули (І) також є придатними для відновлення області міокарда, враженої інфарктом. Крім того, сполуки загальної формули (І) також є придатними для лікування і профілактики тромбоемболітичних захворювань і ішемії, наприклад, таких як інфаркт міокарда, крововилив у мозок, тимчасові ішемічні приступи. Іншою областю індикації, для якої є придатними сполуки загальної формули (І), є профілактика і/або терапія захворювань сечостатевої системи, наприклад, таких як гіперестезія сечового міхура, дисфункція ерекції і жіночі сексуальні дисфункції, крім того, профілактика і/або лікування запальних захворювань, наприклад, таких як астма і запальні дерматози, нейрозапальних захворювань центральної нервової системи, наприклад, такі як стан після інфаркту мозку, хвороба Альцгеймера, крім того, також нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона, а також больових синдромів. Іншою областю індикації є захворювання дихальних шляхів, наприклад, таких як астма, хронічний бронхіт, емфізема легень, бронхоектазія, цистичний фіброз (муковісцидоз) і легенева гіпертонія. Крім того, також можливе використання сполук загальної формули (І) для профілактики і/або терапії фіброзу печінки і цирозу печінки. Нарешті також можливе використання сполук загальної формули (І) для профілактики і/або терапії діабету, особливо цукрового діабету. Таким чином, даний винахід також відноситься до використання речовин загальної формули (І) при одержанні лікарських засобів і фармацевтичних композицій для профілактики і/або лікування вищезгаданих захворювань. Крім того, даний винахід відноситься до способу профілактики і/або лікування вищезгаданих захворювань з використанням речовин загальної формули (І). Фармацевтична активність вищезгаданих сполук загальної формули (І) пояснюється їх активністю в якості селективних лігандів до окремих або багатьом субтипам рецепторів аденозину, особливо в якості селективних лігандів до рецепторів аденозину-А1, аденозину-А2а і/або аденозину-А2b, переважно в якості селективних лігандів до рецепторів аденозину-А1 і/або аденозину-А2b. У рамках даного винаходу під «селективними» розуміють такі ліганди рецептора аденозину, в яких з однієї сторони спостерігають чітку дію у відношенні одного або декількох субтипів рецептора аденозину, і з іншої сторони не спостерігають або спостерігають незначну дію у відношенні одного або декількох інших субтипів рецептора аденозину, причому щодо методів дослідження функціональної селективності посилання на методи дослідження, описані в розділі А.II. Речовини загальної формули (І) діють набагато селективніше, чим ліганди рецептора аденозину, відомі з даного рівня техніки. Таким чином, наприклад, сполуки загальної формули (І), в якій R4 є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що заміщений групою формули -C(O)NR6R7, причому R6 і R7 однакові або різні і є воднем або, у разі потреби, заміщеним алкілом з 1 -3 атомами вуглецю, звичайно селективно діють у відношенні рецепторів аденозину-А2b. З іншого боку, сполуки загальної формули (І), в якій R4 є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що заміщений однією або декількома групами гідрокси, звичайно селективно діє у відношенні рецепторів аденозину-А1. У свою чергу, сполуки загальної формули (І), R4 є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, що заміщений імідазолілом або, у разі потреби, заміщеним бензилом, звичайно селективно діє у відношенні рецепторів аденозину-А1 і аденозину-А2b. Можливе визначення даної селективності рецепторів за допомогою біохімічного виміру внутрішньоклітинного вмісту інформаційної речовини цАМФ у клітках, що специфічно досліджують тільки один субтип рецепторів аденозину. Причому у випадку агоністів спостерігають підвищення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ, а у випадку антагоністів спостерігають зниження внутрішньоклітинного вмісту цАМФ після попередньої стимуляції аденозином або речовинами, подібними аденозину (див. публікації В. Kull, G. Arslan, С. Niisson, С. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, В.В. Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol., 57 (1999) Seiten 65-75; und S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, „Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacol., 119 (1996) Seiten, (Б.Кул, ДжАслен, К.Нілсон, К.Оуллен, А.Лоренцен, У.Швабе, Б.Б.Фредхольм "Різниця в ефективності агоністів, але не антагоністів аденазину А2А рецептора людини і щура", Біохімія, Фармакологія, 57 (1999) стор.65-75; та С.П.Елігзандер, Дж.Купер, Дж.Шаін, С.Дж.Хіл "Ідентифікація путативних А2В аденозинових рецепторів мозку людини, що експресуються в яєчниках китайського хомячка (СНО.А2В4)", Брітанський Фармакологічний Журнал, 119 (1996), стор., вміст яких включено як посилання). Тому об'єктом даного винаходу також є використання селективних лігандів рецептора аденозину, особливо селективних лігандів рецептора аденозину-А1, аденозину-А2а і/або аденозину-А2b, при одержанні лікарських засобів і фармацевтичних композицій для профілактики і/або лікування захворювань, наприклад, особливо захворювань серцево-судинної системи (кардіо-судинних захворювань); захворювань сечостатевої системи; запальних і нейрозапальних захворювань; нейродегенеративних захворювань; захворювань дихальних шляхів; фіброзу печінки, цирозу печінки; рака; і, нарешті, діабету, особливо цукрового діабету, причому щодо окремих областей індикацій посилання також на вищевказаний виклад. Таким чином, сполуки загальної формули (І), що селективно зв'язані з рецепторами аденозину-А1, є придатними переважно для впливу на міокард і для профілактики і/або лікування тахікардії, предсердной аритмії, серцевої недостатності, гострої ниркової недостатності, діабету, а також больових синдромів. З іншого боку, сполуки загальної формули (І), що селективно зв'язані з рецепторами аденозину-А2а, є придатними переважно для профілактики і/або лікування тромбо-емболітичних захворювань, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона, а також для загоєння ран. Крім того, сполуки загальної формули (І), що селективно зв'язані з рецепторами аденозину-А2b, є придатними переважно для профілактики і/або лікування фіброзу печінки, інфаркту серця, нейрозапальних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, сечостатевого нетримання, а також захворювань дихальних шляхів, наприклад, таких як астма і хронічний бронхіт. Іншим об'єктом даного винаходу є лікарські засоби і фармацевтичні препаративні форми, що містять, принаймні, один селективний ліганд рецептора аденозину і/або аденозину-A2b, переважно, принаймні, одна сполука загальної формули (І), разом з одним або декількома фармакологічно прийнятними допоміжними речовинами або носіями, а також спосіб їх використання для вищевказаних цілей. Для введення сполук загальної формули (І) використовують усі звичайні форми використання, тобто оральне застосування, парентеральне застосування, інгаляцію, носове застосування, під'язичне застосування, прямокишкове введення або зовнішнє застосування, наприклад, підшкірне застосування, найпереважним є оральне або парентеральне застосування. При парентеральном застосуванні переважн є внутрішньовенний, внутрім'язовий, підшкірний спосіб, наприклад, в якості підшкірного депо. Найпереважним є оральний спосіб застосування. Причому активні речовини можуть бути введені самостійно або у формі композицій. Для орального застосування як композиції придатними є, зокрема, таблетки, капсули, пігулки, драже, грануляти, тверді або рідкі аерозолі, сиропи, емульсії, суспензії і розчини. Причому кількість активної речовини повинна бути оптимальною для досягнення терапевтичного ефекту. Звичайно концентрація активної речовини складає від 0,1 до 100% мас, особливо від 0,5 до 90% мас, переважно від 5 до 80% мас. Краща концентрація активної речовини повинна складати від 0,5 до 90% мас, тобто кількість активної речовини повинна бути достатньою для отримання зазначених можливостей дозування. Для даної мети можливе перетворення активних речовин відомим способом у звичайні композиції. Такі перетворення проводять із застосуванням інертних, нетоксичних, фармацевтично придатних носіїв, допоміжних речовин, розчинників, лікарських основ, емульгаторів і/або диспергаторів. Як допоміжні речовини придатними є, наприклад, вода, нетоксичні органічні розчинники, наприклад, такі як парафини, рослінні олії (наприклад, кунжутна олія), спирти (наприклад, етанол, гліцерин), гликолі (наприклад, поліетиленгликоль), тверді носії, такі як природні або синтетичні порошкоподібні речовини з гірських порід (наприклад, тальк і силікати), цукор (наприклад, молочний цукор), емульгатори, диспергатори (наприклад, полівінілпіролідон) і змащення (наприклад, сульфат магнію). У випадку орального застосування таблетки, зрозуміло, також можуть містити добавки, наприклад, такі як цитрат натрію, разом з наповнювачами, такими як крохмаль, желатин і тому подібні. Крім того, при оральном застосуванні водяні композиції можуть бути смешени з добавками для поліпшення смаку або барвниками. Для досягнення ефективних результатів при парентеральном застосуванні переважна кількість лікарського засобу звичайно складає від приблизно 0,1 до приблизно 10000мкг/кг, переважно від приблизно 1 до приблизно 1000мкг/кг, особливо від приблизно 1 до приблизно 100мкг/кг маси тіла. При оральном застосуванні кількість лікарського засобу складає від приблизно 0,1 до приблизно 10мг/кг, переважно від приблизно 0,5 до 5мг/кг, особливо від приблизно 1 до приблизно 4мг/кг ваги тіла. Незважаючи на вищесказане, у разі потреби, можливі відхилення від зазначеної кількості, а саме в залежності від ваги тіла, способу застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду композиції і часу або інтервалу, по яких проводять застосування. Наступні приклади більш докладно пояснюють даний винахід, однак ніяким чином не обмежують його, а тільки допомагають краще зрозуміти даний винахід. А. Аналіз фізіологічної активності І. Підтвердження кардіо-сосудистої дії Дослідження Лангендорфа на серце пацюка У пацюків під наркозом після розкриття грудної клітини швидко виймають серце і поміщають його в звичайний апарат Лангендорфа. У коронарних артеріях підтримують постійний кровоток (10мл/хв) і отриманий перфузійний тиск реєструють за допомогою відповідного датчика тиску. В даному дослідженні зниження перфузійного тиску відповідає релаксації коронарних артерій. Одночасно за допомогою балона, введеного в лівий шлуночок серця, і іншого датчика тиску вимірюють тиск у шлуночку, що виникає під час кожного скорочення. Частоту ізольованого серця, що б'ється, визначають на основі розрахунку числа скорочень на одиницю часу. В даному дослідженні одержують наступні значення коронарного перфузійного тиску (зазначене у відсотках значення відноситься до процентного зниження коронарного перфузійного тиску при відповідній концентрації): Досліджувані речовини в зазначених концентраціях не роблять дії ні на тиск в лівому шлуночку серця, що виникає під час скорочень, ні на частоту серцевих скорочень. Внаслідок цього доведено, що речовини селективно впливають тільки на коронарний кровоток. II. Підтвердження селективності рецепторів (селективності рецепторів аденозину A1. A2a. A2b і A3) Клітки перманентної лінії СНО (китайського хом'ячка Ovary) стабільно сполучають із кДНК для субтипів рецепторів аденозину А1, А2а, А2b і A3. Зв'язок речовин із субтипами рецептора А2а або А2b визначають виміром внутрішньоклітинного вмісту цАМФ у даних клітках за допомогою умовного радіоімунного пробіркового аналізу (cAMP-RIA, IBL Gmb, Hamburg, Deutschland). У випадку дії речовин в якості агоністів відбувається зв'язок речовин зі зниженням внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. У випадку сполуки порівняння в даних дослідженнях використовують сполуку, що аналогічна аденозину NECA (5-N-етилкарбоксамідо-аденозин), що не селективно, але з високою спорідненістю зв'язано з усіма субтипами рецепторів аденозину і володіє агоністичною дією (К.Н.Клотц, Дж.Хеслінг, Дж.Хеглер, К.Оумен, Б.Куль, Б.Б.Фредхольм, М.Дж.Лоус "Порівняльна фармакологія підтипів людських рецепторів аденозину - опис стабільно трансфікованих рецепторів в СНО клітинах" 1998, стор.1-9. - K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, С Owman, B. Kull, B.B. Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes -characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9). Рецептори аденозину А1 і A3 зв'язані з Gi-протеїном, тобто стимуляція даних рецепторів приводить до інгібувння аденілатциклази і внаслідок до зниження внутрішньоклітинного рівня цАМФ. Для ідентифікації агоністів А1/А3-рецетора аденілатциклазу стимулюють форсколіном. Однак додаткова стимуляція А1/А3рецепторів інгібує аденілатциклазу, так що агоністи А1/А3-рецептора можуть бути визначені порівняно низьким вмістом клітин з цАМФ. Для підтвердження антагоністичної дії рецепторів аденозину сполучені, рекомбінаційні клітини попередньо стимулюють NECA і досліджують дію речовин на скорочення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. Як сполуку порівняння в даних дослідженнях застосовують ХАС (споріднений ксантинаміну), що не селективно, але з високою спорідненістю зв'язано з усіма субтипами рецептора аденозину і має антагоністичну дію (Мюллер К.Ε., Штайн Б., Антагоністи рецептора аденозину: структура і потенціальне терапевтичне використання, Сучасне фармацевтичне проектування, 2 (19996), 501-530; Muller С.Ε., Stein В., Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical design, 2 (1996), 501-530). В нижченаведених дослідженнях визначають внутрішньоклітинний вміст цАМФ у клітках СНО, що сполучають з кДНК для А2b-рецептора. Процентна концентрація цАМФ у всіх лунках пластинки для мікротитрування зазначена щодо контрольного значення без впливу запропонованих речовин: В зазначених дослідженнях дія всіх речовин блокована неселективними, але високо специфічними для рецепторів аденозину антагоністами ХАС. В нижченаведених дослідженнях визначають внутрішньоклітинний вміст цАМФ у клітках СНО, що сполучають із кДНК для А2а-рецептора. Процентна концентрація цАМФ у всіх лунках пластинки для мікротитрування зазначена щодо контрольного значення без впливу запропонованих речовин. В зазначених дослідженнях дія всіх речовин блокована неселективними, але високо специфічними для рецепторів аденозину антагоністами ХАС. В наступних дослідженнях визначають внутрішньоклітинний вміст цАМФ у клітках СНО, що сполучають з кДНК для А1-рецептора. Процентна концентрація цАМФ у всіх лунках пластинки для мікротитрування зазначена щодо контрольного значення без впливу запропонованих речовин, але після попередньої стимуляції 1мкМ форсколіном протягом 15хв (для даних вимірів вміст цАМФ без попередньої стимуляції форсколіном складає 18%): Таким чином, сполука з прикладу А1 має чітку агоністичну дію на клітини в дослідженнях рецептора аденозину А2b, і практично не проявляє ніякої дії на клітини з А2а-рецептором. Навпроти, сполуки з прикладу А43 і А 104 мають чітку агоністичну дію на клітини з А1-рецептором, практично ніякої дії на клітини з А2а-рецептором і більш слабку дію на клітини з А2b-рецептором, і, в такий спосіб є селективними агоністами рецептора аденозину А1. З іншого боку, сполука з прикладу А 379 демонструє чітку агоністичну дію на клітини з А2b-рецептором, практично ніякої дії на клітини з А2а-рецептором і порівняно слабку дію на клітини з А1-рецептором, і, таким чином, є селективним агоністом рецептора аденозину А2b. В. Приклади синтезу Приклад 1 2-{[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл]сульфаніл}-N-метилацетамід 53,6мг (0,2ммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу і 45,6мг (0,3ммоль) N-метилбромацетаміду перемішують у 0,5мл диметилформаміду (ДМФ) разом з 33,6мг (0,4ммоль) NaHCO3 протягом 4 годин при кімнатній температурі (КТ). Тонкошарова хроматографія (ТХ) (СН2СІ 2/СН3ОН 10:1) показує повне перетворення. Отриманий продукт розбавляють водою і складним ефіром оцтової кислоти (ЕЕ), ЕЕ-фазу сушать MgSO4 і випарюють у вакуумі. Залишок кристалізують з метанолу. Вихід: 45мг (66,3% по теорії) білих кристалів. Мас-спектр: потрібна молярна маса: 339, знайдена [М+Н]+=340,3. Приклад 2 2-{[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл]сульфаніл}-N,N-діетилацетамід 53,6мг (0,2ммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу і 58,2мг (0,3ммоль) Ν,Ν-діетилбромацетаміду перемішують у 0,5мл ДМФ разом з 33,6мг (0,4ммоль) NaНСО3 протягом 4 годин при КТ. ТХ-контроль (СН2СІ 2/СН3ОН 10:1) показує повне перетворення. Отриманий продукт розбавляють водою і складним ефіром оцтової кислоти (ЕЕ), ЕЕ-фазу сушать MgSO4 і випарюють у вакуумі. Залишок кристалізують з метанолу. Вихід: 50мг (65,5% по теорії) білих кристалів. Мас-спектр: потрібна молярна маса: 381, знайдена [М+Н]+=382. Приклад 3 2-{[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл]сульфаніл}-N-етилацетамід 0,76мг (2ммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу і 0,5мг (3ммоль) Nетилбромацетаміду перемішують у 5мл ДМФ разом з 0,34мг (4ммоль) NaHCO3 протягом 4 годин при КТ. Потім суміш розбавляють водою і екстрагують складним ефіром оцтової кислоти, фазу складного ефіру оцтової кислоти сушать MgSO4 і випарюють у вакуумі. Після випарювання твердий залишок перемішують з метанолом. Кристали відокремлюють і сушать у вакуумі. Вихід: 0,49мг (69,5% по теорії) кристалів. Мас-спектр: потрібна молярна маса: 353, знайдена [М+Н]+=354,2. Приклад 4 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрил 268мг(1ммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу, 105мг (1ммоль) 2брометиламін-гідроброміду і 168мг (2ммоль), NaHCO3 перемішують у 1мл ДМФ протягом 1 години. Отриманий продукт розбавляють декількома мілілітрами 1Η НСІ. Кристали відокремлюють і сушать у вакуумі. Вихід: 200мг (64,2% по теорії) жовтих кристалів. Мас-спектр: потрібна молярна маса: 311, знайдена [М+Н]+=312. Приклад 5 N-(2-{[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл]-сульсфаніл}етил)-ацетамід 60мг (0,2ммоль) 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу і 30мг (0,3ммоль) N-ацетилімідазолу перемішують у 0,5мл ДМФ протягом 1 години при КТ. Потім до суміші повільно по краплях додають воду, після виникнення легкого помутніння напівпродукт викристалізовують, потім відокремлюють, промивають водою і сушать у вакуумі. Одержують 53мг жовтих кристалів. Кристали розчиняють у 1мл СН2СІ 2/СН3ОН (суміш 1:1) і змішують з декількома краплями концентрованого аміаку (видаляють діацильований пробочний продукт). Суміш перемішують протягом 5 годин при КТ. При концентруванні реакційного розчину продукт викристалізовують, потім відокремлюють і промивають метанолом. Вихід: 37мг (52,3% по теорії) майже білих кристалів. Мас-спектр: потрібна молярна маса: 353, знайдена [М+Н]+=354. Приклад 6 2-{[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл}сульфаніл}-метил)-карбамат 31,1мг (0,1ммоль) 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 1-2мл дихлорметану в присутності аргону при КТ і прохолоджують при температурі йд -20 до -25°С. Потім до отриманої суміші додають 30,3мг (0,3ммоль) триетиламіну і 28,3мг (0,3ммоль) складні метилові ефіри хлормурашиної кислоти при зазначеній температурі. Суміш перемішують додатково протягом 30 хвилін при температурі -20°С, потім дозволяють отриманій суміші прибувати протягом 1 години при температурі 0°С. Продукт концентрують у вакуумі, змішують з 4мл 2-молярного розчину NН3 в метанолі і перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім продукт концентрують, розчиняють у 600мкл ДМСО і очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 5мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1 % трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 600мкл розчину ДМСО Вихід: 21,7мг (58,7% по теорії") продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 369, знайдена [М+Н]+=370,1. Приклад 7 2-{[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл]сульфаніл}-етил)-карбамат 31,1мг (0,1ммоль) 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 1-2мл дихлорметану в присутності аргону при КТ і прохолоджують при температурі від -20 до -25°С. Потім до отриманої суміші додають 30,3мг (0,3ммоль) триетиламіну і 32,6мг (0,3ммоль) складні метилові ефіри хлормурашиної кислоти при зазначеній температурі. Суміш перемішують додатково протягом 30 хвилін при температурі -20°С, потім дозволяють отриманій суміші прибувати протягом 1 години при температурі 0°С. Продукт концентрують у вакуумі, змішують з 4мл 2-молярного розчину NH3 у метанолі і перемішують протягом 1 години при КТ. Потім продукт концентрують, розчиняють у 600мкл ДМСО і очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 5мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1% трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 600мкл розчину ДМСО Вихід: 20,5мг (53,5% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 383, знайдена [М+Н]+=384,2. Приклад 8 4-[2-аміно-3,5-диціано-6-({2-[(метоксикарбоніл)аміно]етил}сульфаніл)-4-піридиніліфеніл-метилкарбонат 31,1мг(0,1ммоль) 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 1-2мл дихлорметану в присутності аргону при КТ і прохолоджують при температурі від -20 до -25°С. Потім до отриманої суміші додають 10,1мг (0,1ммоль) триетиламіну і 9,4мг (0,1ммоль) складні метилові ефіри хлормурашиної кислоти при зазначеній температурі. Суміш перемішують додатково протягом 30 хвилін при температурі -20°С, потім дозволяють отриманій суміші прибувати протягом 1 години при температурі 0°С. Потім продукт концентрують, розчиняють у 600мкл ДМСО і очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,,1 % трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% A; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 600мкл розчину ДМСО Вихід: 11,2мг (26,2% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 427, знайдена [М+Н]+=428,2. Приклад 9 4-[2-аміно-3,5-диціано-6-({2-[(метоксикарбоніл)аміно]етил}сульфаніл)-4-піридиніліфеніл-етилкарбонат 31,1мг (0,1ммоль) 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 1-2мл дихлорметану в присутності аргону при КТ і прохолоджують при температурі вщ -20 до -25°С. Потім до отриманої суміші додають 10,1мг (0,1ммоль) триетиламіну і 10,9мг (0,1ммоль) складного метилового ефіру хлормурашиної кислоти при зазначеній температурі. Суміш перемішують додатково протягом 30 хвилін при температурі -20°С, потім дозволяють отриманій суміші прибувати протягом 1 години при температурі 0°С. Потім продукт концентрують, розчиняють у 600мкл ДМСО і очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1 % трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А, 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 600мкл розчину ДМСО Вихід: 15,2мг (33,4% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 455, знайдена [М+Н]+=456,2. Приклад 10 N-({[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл]сульфаніл}етил)сечовина 31,1мг (0,1ммоль) 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 0,91мл 1Н НСІ і змішують з 8,1мг (0,1ммоль) ціанату калію. До суміші додають декілька крапель метанолу і перемішують протягом 10 годин при температурі 50°С. Кристали відокремлюють і промивають водою і простим ефіром. Вихід: 16мг (45,1 % по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 354, знайдена [М+Н]+=355,1. Приклад 11 N-(2-{[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл)сульфаніл}етил)-Ν'-метилмочевина 62,2мг (0,2ммоль) 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 0,4мл ДМФ і змішують з 11,4мг (0,2ммоль) метилізоціанату при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішують протягом ночі, фільтрують і очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1 % трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ Вихід: 45,9мг (62,3% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 368, знайдена [М+Н]+=369,2. Приклад 12 N-(2-{[6-аміно-3,5-диціано-4-(4-гідроксифеніл)-2-піридиніл]сульфаніл}етил)-N'-метилмочевина 62,2мг (0,2ммоль) 2-аміно-6-[(2-аміноетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3,5-піридиндикарбонітрилу суспендують у 0,4мл ДМФ і змішують з 14,2мг (0,2ммоль) етилізоціанату при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішують протягом ночі, фільтрують і очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1% трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ Вихід: 37,6мг (49,2% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 382, знайдена [М+Н]+=383,2. Приклад 13 3,5-диціано-4-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-2-карбамоїлметил-6-амінопіридин 337,2мг (1ммоль) 2-аміно-4-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-піридиндикарбонітрилу і 207мг (1,5ммоль) бромацетаміду розчиняють у 4мл ДМФ, змішують з 336мг (4ммоль) NaHCO3 і перемішують протягом 8 годин при КТ. Суміш розбавляють водою і промивають складним етиловим ефіром оцтової кислоти. Водяну фазу підкисляють 1Н НСІ, отримані кристали відокремлюють і сушать. Вихід: 180мг (45,7% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 393, знайдена [М+Н]+=394,1. Приклад 14 2-[(6-аміно-3,5-диціано-4-{4-[(4-метилпіперазин)сульфоніл]феніл}-2-піридинілїсульфаніліацетамід 84мг (0,163ммоль) солі 2-аміно-4-{4-[(4-метилпіперазино)сульфоніл]феніл}-6-сульфаніл-3,5піридиндикарбонітрил-М-метилморфолінію перемішують разом з 53,3мг (0,244ммоль) бромацетаміду і 54,7мг (0,65ммоль) NaHCO3 у 0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин попередньо очищають препаративною ЖХВР. Ізольовану фракцію випарюють у вакуумі, залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією. Вихід: 14мг (18,2% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 471, знайдена [М+Н]+=472,1. Приклад 15 2-[{6-аміно-3,5-диціано-4-[-(піперидинсульфоніл)феніл]-2-піридиніл}-сульфаніл)ацетамід 82мг (0,164ммоль) солі 2-аміно-4-{4-(піперидинсульфоніл)феніл}-6-сульфаніл-3,5піридиндикарбонітрил-N-метиїіморфолінію перемішують разом з 53,5мг (0,246ммоль) бромацетаміду і 55мг (0,65ммоль) NaHCO3 у 0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1% трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ Вихід: 42,8мг (57,2% по теорії) продукту ЯМР [400 MHz, ДМСО-d6]: 1,4мг (2Н), 1,6мг (4Н), 3,0 т (4Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1 Η), 7,5 с (1Н), 7,8 д (2Н), 7,9 д (2Н), 8,1 д широкий (2Н). Приклад 16 2-[{6-аміно-3.5-диціано-4-[-(морфолінсульфоніл)феніл]-2-піридиніл}-сульфаніл)ацетамід 90мг (0,179ммоль) солі 2-аміно-4-{4-(морфолінсульфоніл)феніл}-6-сульфаніл-3,5піридиндикарбонітрил-N-метилморфолінію перемішують разом з 58,5мг (0,269ммоль) бромацетаміду і 60мг (0,71ммоль) NaHCO3 у 0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1% трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ Вихід: 43,7мг (53,2% по теорії) продукту ЯМР [400 MHz, ДМСО-d6]: 2,9 тр (4Н), 3,65 тр (4Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,85 д (2Н), 7,95 д (2Н), 8,15 д широкий (2Н). Приклад 17 2-(4-(2-аміно-6-[(2-аміно-2-оксоетил)сульфаніл1-3,5-диціано-4-піридиніл}-(фенокси)оцтова кислота 135мг (0,316ммоль) солі 2-(4-(2-аміно-3,5-диціано-6-сульфаніл-4-піридиніл)фенокси]-оцтової кислоти-ІЧметилморфолінію перемішують разом з 103,3мг (0,474ммоль) бромацетаміду і 106,1мг (1,263ммоль) NaHCO3 у 0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин попередньо очищають препаративною ЖХВР. Ізольовану фракцію випарюють у вакуумі, залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією. Вихід: 14мг (11,6% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 383, знайдена [М+Н]+=406,2. Приклад 18 4-(2-аміно-6-[(2-аміно-2-оксоетил)сульфаніл]-3,5-диціано-4-піридиніл}-бензойна кислота 72мг (0,18ммоль) солі 2-[4-(2-аміно-3,5-диціано-6-сульфаніл-4-піридиніл)фенокси]-оцтової кислоти-Мметилморфолінію перемішують з 59,2мг (0,27ммоль) бромацетаміду і 60,9мг (0,72ммоль) NaHCO3 у 0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин попередньо очищають препаративною ЖХВР. Ізольовану фракцію випарюють у вакуумі, залишок очищають препаративною тонкошаровою хроматографією. Вихід: 11мг (17,2% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 353, знайдена [М+Н]+=353,9. Приклад 19 4-(2-аміно-6-[(2-амiно-2-оксоетил)сульфаніл]-3.5-диціано-4-піридиніл}-метилбензоат 89мг (0,216ммоль) солі 4-(2-аміно-3,5-диціано-6-сульфаніл-4-піридиніл)-складного метилового ефіру бензойної кислоти-N-метилморфолінію перемішують з 70,7мг (0,324ммоль) бромацетаміду і 72,7мг (0,86ммоль) NaHCO3 у 0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1% трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ Вихід: 40,4мг (50,8% по теорії) продукту ЯМР [400 MHz, ДМСО-d6]: 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 с (1Н), 7,7 д (2Н), 8,1 д (2Н), 8,1 с широкий (2Н). Приклад 20 2-({4-[4-ацетиламіно)феніл]-6-аміно-3.5-диціано-2-піридиніл}сульфаніл)ацетамід 44мг (0,11ммоль) солі N-[4-(2-аміно-3,5-диціано-6-сульфаніл-4-піридиніл)феніл]-ацетамід-Nметилморфолінію перемішують з 35мг (0,16ммоль) бромацетаміду і 36мг (0,43ммоль) NaHCO3 у 0,5мл ДМФ протягом ночі. Після фільтрації реакційний розчин очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1% трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 400мкл розчину ДМФ Вихід: 18,3мг (46,6% по теорії) продукту ЯМР [400 MHz, ДМСО-d6]: 2,1 с (3Н), 3,9 с (2Н), 7,25 с (1Н), 7,5 д (3Н), 7,7 д (2Н), 8,0 с широкий (2Н), 10,25 с (1Н). Приклад 21 2-аміно-6-[(2-гідроксиетил)сульфаніл]-4-(4-гідроксифеніл)-3.5-піридиндикарбонітрил 26,8мг(0,1ммоль) 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)-6-сульфаніл-3,5-пири-диндикарбонітрилу розчиняють у 0,2мл диметилфомаміду. Потім до суміші додають 20мг (0,238ммоль) твердого гідрокарбонату натрію і розчин 18,74мг (0,15ммоль) 2-бромметанолу в 0,06мл диметилформаміду. Реакційну суміш збовтують протягом ночі, і після фільтрації очищають препаративною ЖХВР. Умови ЖХВР: Стовпчик: GROM-SIL 120 ODS 4 НЕ 5мк 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL. ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1% трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 1,75хв. 10% А; 5,5хв. 90% А; 8хв. 90% А; 8,1хв. 10% А; 9хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 300мкл розчину ДМСО Час утримання: 3,97хв. Вихід: 14,1мг (45,1% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 312, знайдена [М+Н]+=313. Приклад 22 1. Стадія N-[4-(2,2-диціановініл)феніл]ацетамід 32,6мг (0,2 моль) 4-ацетамінобензальдегіду і 13,74мг (0,208 моль) нітрилу малону поміщають у 140мл етанола і змішують з 24 краплями піперидину. Суміш перемішують протягом 30хв. у присутності флегми. Після охолодження кристали відокремлюють і сушать. Вихід: 38,6мг (90,6% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 211, знайдена [М+Н]+=212. 2. Стадія N-{4-[2-аміно-3,5-диціано-6-(фенілсульфаніл)-4-піридиніл]феніл}-ацетамід 19мг (0,09 моль) N-[4-(2,2-диціановініл)феніл]ацетаміду, 5,95мг (0,09 моль) нітрилу малону і 9,91мг (0,09 моль) тіофенолу поміщають у 120мл етанолу і змішують з 0,4мл триетиламіну. Суміш перемішують протягом 30хв. у присутності флегми, при цьому відбувається кристалізація. Після охолодження продукт відокремлюють і сушать у вакуумі. Вихід: 10,25мг (29,6% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 385, знайдена [М+Н]+=386. 3. Стадія N-[4-(2-аміно-3,5-диціано-6-сульфаніл-4-піридиніл)феніл]-ацетамід 1,16мг (3ммоль) N-{4-[2-аміно-3,5-диціано-6-(фенілсульфаніл)-4-піридиніл]феніл}-ацетаміду розчиняють у 10мл ДМФ у присутності аргону, додають 0,78мг (10ммоль) сульфіду натрію і перемішують протягом 2 годин при температурі 80°С. Потім суміш змішують з 20мл 1Η НСІ, отримані в результаті кристали відокремлюють і сушать у вакуумі. Вихід: 428мг (46,1% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 309, знайдена [М+Н]+=310,1. 4. Стадія Трифторацетат 2-[{[4-[4-(ацетиламіно)феніл]-6-аміно-3,5-диціано-2-піридиніл}сульфаніл]-метил-1Німідазоліл-1-іл 309мг (1ммоль) N-[4-(2-аміно-3,5-диціано-6-сульфаніл-4-піридиніл)-феніл]-ацетаміду, 241мг (1ммоль) 2(бромметил)-1Н-імідазол-гідро-броміду і 336мг (4ммоль) NaHCO3 перемішують у 2мл ДМФ при КТ. Через 2 години суміш розбавляють 4-5мл води, отримані кристали бежевого кольору відокремлюють і сушать у вакуумі. Кристали (310мг) розчиняють у ДМСО і очищають препаративною ЖХВР у 9 ін'єкціях. Відповідну фракцію випарюють у вакуумі, кристалічний залишок суспендують у воді, відокремлюють і сушать у вакуумі. Умови ЖХВР: Стовпчик: Kromasii 100 С18 5мкм 50X20мм Первинний стовпчик: GROM-SIL ODS 4 НЕ 15мк 10X20мм Довжина хвилі: 220нм Швидкість потоку: 25мл/хв Градієнт: А=ацетонітрил + 0,1% трифтороцтової кислоти В=вода + 0,1 % трифтороцтової кислоти 0хв: 10% А; 2хв. 10% А; 6хв. 90% А; 7хв. 90% А; 7,1хв. 10% А; 8хв. 10% А Обсяг ін'єкції: 500мкл розчину ДМСО Час утримання: 3,6хв. Вихід: 234мг (60% по теорії) продукту Мас-спектр: потрібна молярна маса: 389, знайдена [М+Н]+=390,1. 1 Н-ЯМР [300 MHz, ДМСО-d6]: d=2,1 с (3Н), 4,7 с (1Н), 7,4 д (1Н), 7,55 с (1Н), 7,7 д (2Н), 8,1 с широкий (2Н), 10,25 с (1Н), 14,2 с широкий (1Н). Сполуки, приведені в нижченаведених таблицях (приклади А1-А377, А378-А413 і В1-В 375) одержують аналогічно вищеописаним способам. Ідентичність і чистоту сполук підтверджують ЖХ-МС. Сполуки прикладів А1-А413 або ізолюють у вигляді кристалів або, якщо вони не кристалізовані безпосередньо з реакційного розчину, очищають препаративною ЖХВР. Сполуки прикладів У1-У375 одержують у масштабі 10мкмоль аналогічно вищеописаним способам. Очищення й ідентифікацію таких сполук проводять за допомогою системи ЖХВР-МС. В наступних таблицях у структурах, що містять групу -Ν-, завжди мають на увазі групу -ΝΗ-, а в структурах, що містять групу -Ν, завжди мають на увазі групу -ΝΗ2.