N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ
Номер патенту: 58543
Опубліковано: 15.08.2003
Автори: Девіс Жамі Марі, Гросу Джордж Теодор, Бейкер Жанні Леа, Венкатесан Аранапакам Мудумбай
Формула / Реферат
1. Сполука формули І
, І
в якій:
R1 являє собою алкіл із 1-18 атомами вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
арил, що містить 6-10 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
циклоалкіл, що містить 3-8 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
насичений або ненасичений 5-10-членний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
або гетероарил -(СН2)0-6, в якому дана гетероарильна група є 5-6-членною з одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з О, S і N, і необов'язково може бути заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
А являє собою -S-, -SO- або SO2-;
R2 і R3, взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить О, S або N-R7, що необов'язково має один або два подвійні зв'язки;
R4 являє собою водень;
алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
С3-С8 циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
насичений або ненасичений 5-10-членний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
R5 являє собою С7-С11 ароїл, C2-C6 алканоїл, C1-C12 алкіл, C2-C12 алкеніл, C2-C12 алкініл, F, Сl, Вr, I, CN, СНО, С1-С6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6 алкенілокси, С3-С6 алкінілокси, С1-С6 алкоксиарил, С1-С6 алкоксигетероарил, С1-С6-алкіламіно-С1-С6 алкокси, С1-С2 алкілендіокси, арилокси-С1-С6 алкіламін, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-С1-С6 алкіл, S(O)n-арил, де n дорівнює 0, 1 або 2; ОСОО-С1-С6 алкіл, ОСОО арил, OCONR6, СООН, СОО- С1-С6 алкіл, СОО арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SО2NR6R6, NR6SO2 арил, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH гетероарил, SO2NНСО арил, CONHSO2-С1-С6 алкіл, СОNНSO2 арил, SO2NНСО арил, CONHSO2-С1-С6 алкіл, CONHSO2 арил, NH2, ОН, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкіл або насичений, або ненасичений 5-10-членний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, де С1-С6 алкіл є лінійним або розгалуженим, гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з О, S або NR7, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси або гідрокси;
R6 являє собою Н, С1-С18 алкіл, необов'язково заміщений ОН; С3-С6 алкеніл, С3-С6 алкініл, С1-С6 перфторалкіл, S(O)n-С1-С6 алкіл, S(O)n-арил, де n дорівнює 0, 1 або 2; або СО гетероарил, в якому гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані із О, S або NR7, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси або гідрокси;
а R7 являє собою С7-С11 ароїл, С2-С6 алканоїл, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-С1-С6 алкіл, S(O)n-арил, де n дорівнює 0, 1 або 2; COO-С1-С6 алкіл, СОО арил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH гетероарил, SO2NНСО арил, CONHSO-С1-С6 алкіл, СОNНSO2 арил, арил або гетероарил, в якому арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси або гідрокси; а гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані із О, S або N-С1-С6 алкілу;
алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, в якому біфеніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, в якому циклоалкіл або біциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або N-С1-С6 алкілу, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5; або
R8R9N-С1-С6-алкоксіарил-С1-С6-алкіл, де R8 і R9 незалежно вибрані із С1-С6 алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворюють 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому арильна група являє собою феніл або нафтил;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука згідно з п. 1, де
R1 являє собою алкіл із 1-18 атомами вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
арил, що містить 6-10 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
циклоалкіл, що містить 3-8 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
насичений або ненасичений моно- або біциклічний 5-10-членний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
або гетероарил-(СН2)0-6, в якому гетероарильна група є 5-6-членною з одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з О, S і N, може бути необов'язково заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
А являє собою -S-, -SO- або SO2-;
R2 і R3, узяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить О, S або NR7, необов'язково з одним або двома подвійними зв'язками;
R4 являє собою водень;
алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
С3-С8 циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
R5 являє собою Н, F, Сl, Br, I, CN, СНО, С7-С11 ароїл, С2-С6 алканоїл, С1-С12 алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, С1-С6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6 алкенілокси, С3-С6 алкінілокси, С1-С6 алкоксиарил, С1-С6 алкоксигетероарил, С1-С6-алкіламіно-С1-С6 алкокси, С1-С2-алкілендіокси, арилокси-С1-С6 алкіламін, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-С1-С6 алкіл, S(O)n-арил, де n дорівнює 0, 1 або 2; ОСОО-С1-С6 алкіл, ОСОО арил, OCONR6, СООН, СОО-С1-С6 алкіл, СОО арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2 арил, NR6СONR6R6, NHSO2CF3, SO2NН гетероарил, SO2NНСО арил, CONHSO2-С1-С6 алкіл, СONHSO2 арил, SO2NHCO арил, CONHSO2-С1-С6 алкіл, СОNНSO2 арил, NH2, ОН, арил, гетероарил, С3-C8 циклоалкіл або насичений, або ненасичений 5-10-членний моно- або біцикличний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, в якому гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR7, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси або гідрокси;
R6 являє собою Н, С1-С18 алкіл, необов'язково заміщений ОН; С3-С6 алкеніл, С3-С6 алкініл, С1-С6 перфторалкіл, S(О)n-алкіл або арил, де n дорівнює 0, 1 або 2;
або CO гетероарил, в якому гетероарил являє собою 5-10-членну моно або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, S або NR7, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси або гідрокси;
а R7 являє собою С7-С11 ароїл, С2-С6 алканоїл, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-алкіл, S(O)n-арил, де n дорівнює 0, 1 або 2; СОО алкіл, СОО арил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH гетероарил, SO2NHСО арил, СОNНSO2 алкіл, CONHSO2 арил, арил або гетероарил, де С1-С6 алкіл є лінійним або розгалуженим, гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними із О, S або NR7, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси, або гідрокси;
алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, де біфеніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, де арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, де циклоалкіл або біциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або N-С1-С6 алкілу, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
R8R9N-С1-С6-алкоксиарил-С1-С6-алкіл, де R8 і R9 незалежно вибрані із С1-С6 алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворюють 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, у якому арильна група являє собою феніл або нафтил;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука згідно з п. 2, в якій R1 являє собою феніл, нафтил, алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю або гетероарил, такий як піридил, тієніл, імідазоліл або фураніл, необов'язково заміщений С1-С6 алкілом, С1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси, гетероарилокси, С3-С6 алкенілокси, С3-С6 алкінілокси, галогеном; або S(O)n-С1-С6алкіл-С1-С6 алкоксиарил або С1-С6 алкоксигетероарил;
А являє собою -S-, -SO- або SO2-;
R2 і R3, взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить О, S або N-R7, необов'язково з одним або двома подвійними зв'язками;
R4 являє собою водень;
алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
C3-C8 циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
R5 являє собою Н, С7-С11 ароїл, С2-С6 алканоїл, С1-С12 алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, F, Сl, Br, I, CN, СНО, С1-С6 алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6 алкенілокси, С3-С6 алкінілокси, С1-С6-алкіламіно-С1-С6 алкокси, С1-С2-алкілендіокси, арилокси-С1-С6 алкіламін, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-С1-С6 алкіл, S(O)n-арил, де n дорівнює 0, 1 або 2; ОСООС1-С6 алкіл, ОСОО арил, OCONR6, СООН, СОО-С1-С6 алкіл, СОО арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2 арил, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SО2NН гетероарил, SO2NHCO арил, CONHSO2-С1-С6 алкіл, СОNНSO2 арил, SО2NНСО арил, CONHSO2-С1-С6 алкіл, СОNНSO2 арил, NH2, ОН, арил, гетероарил, С3-С8 циклоалкіл;
насичений або ненасичений 5-10-членний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, в якому С1-С6 алкіл є лінійним або розгалуженим, гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR7, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси або гідрокси;
R6 являє собою Н, С1-С18 алкіл, необов'язково заміщений на ОН; С3-С6 алкеніл, С3-С6 алкініл, С1-С6 перфторалкіл, S(O)n-алкіл або арил, де n дорівнює 0, 1 або 2; або СО гетероарил, в якому гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біцікличну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR7, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси або гідрокси;
а R7 являє собою С7-С11 ароїл, С2-С6 алканоїл, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-алкіл, S(O)n-арил, де n дорівнює 0, 1 або 2; СОО алкіл, СОО арил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2СF3, SО2NН гетероарил, SO2NНСО арил, СОNHSO2 алкіл, CONHSO2 арил, арил, або гетероарил, де арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси, або гідрокси; а гетероарил являє собою 5-10-члену моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними із О, S або N-С1-С6 алкілу;
алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR-С1-С6 алкілу, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;
R8R9N-С1-С6-алкоксіарил-С1-С6-алкіл, де R8 і R9 незалежно вибрані із С1-С6 алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворюють 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана арильна група являє собою феніл або нафтил;
і її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 1-бензил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
5. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-метоксибензил)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
6. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
7. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(4-метилбензил)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
8. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
9. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
10. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-метилбут-2-еніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
11. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 1-(4-бромобензил)-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
12. Сполука згідно з п. 1, яка представляє гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
13. Сполука згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яку вибирають з групи сполук, до складу якої входять:
гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-фенілпропіл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-етил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-ізопропіл-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-[2-(4-метоксифеніл)етил]піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(2-фенілетил)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-феноксипропіл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(3-феноксипропіл)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(2-феноксіетил)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(2-феноксіетил)піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)бензил]піперидин-4-карбонової кислоти.
14. Спосіб інгібування патологічних змін, опосередкованих матричними металопротеїназами у ссавців, що включає введення ссавцю, що його потребує, терапевтично ефективної для інгібування матричної металопротеїнази кількості сполуки формули I по п.1.
15. Спосіб згідно з п. 14, в якому захворювання, що лікують, являє собою атеросклероз, утворення атеросклеротичної бляшки, редукування коронарного тромбозу від розриву атеросклеротичної бляшки, рестеноз, опосередковувана ММР остеопенія, запальні захворювання центральної нервової системи, старіння шкіри, ангіогенез, метастазування пухлин, ріст злоякісної пухлини, остеоартрит, ревматоїдний артрит, септичний артрит, виразка рогівки, аномальне загоєння ран, захворювання кісток, протеїнурія, аневризма аорти, дегенеративне ураження хряща після ушкодження суглоба, демієлінизуючі захворювання нервової системи, цироз печінки, гломерулярне захворювання нирок, передчасний розрив ембріональних оболонок, запальні захворювання кишечника або захворювання періодонту.
16. Спосіб згідно з п. 14, в якому захворювання, що лікують, являють собою макулярну дегенерацію, діабетичну ретинопатію, проліферативну вітреоретинопатію, ретинопатію недоношених, очне запалення, кератоконус, синдром Шегрена, міопію, злоякісні пухлини ока, ангіогенез/неоваскуляризацію судин ока і відторгнення рогівкового імплантата.
17. Спосіб інгібування патологічних змін, опосередкованих TNF- конвертуючим ферментом (ТАСЕ) у ссавців, який включає введення ссавцю, що його потребує, терапевтично ефективної для інгібування ТАСЕ кількості сполуки формули I по п.1.
18. Спосіб згідно з п. 14, в якому захворювання, що лікують, являють собою ревматоїдний артрит, відторгнення трансплантата, кахексію, анорексію, запалення, лихоманку, інсулінорезистентність, септичний шок, застійну серцеву недостатність, запальне захворювання центральної нервової системи, запальне захворювання кишечника або ВІЛ-інфекцію.
19. Фармацевтична композиція, що включає фармацевтичний носій і терапевтично ефективну для інгібування матричної металопротеїнази або ТАСЕ кількість сполуки формули I по п.1.
Текст
1 Сполука формули І В ЯКІЙ R1 являє собою алкіл із 1-18 атомами вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арил, що містить 6-10 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, циклоалкіл, що містить 3-8 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, насичений або ненасичений 5-10-членний моноабо біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, або гетероарил -(СЬІ2)о є, в якому дана гетероари льна група є 5-6-членною з одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з О, S і N, і необов'язково може бути заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з R , А являє собою -S-, -SO- або SO2-, R2 і R3, взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить О, S або N-R7, що необов'язково має один або два ПОДВІЙНІ ЗВ'ЯЗКИ, R4 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, Сз-Cs циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, насичений або ненасичений 5-10-членний моноабо біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, R5 являє собою СуСп ароїл, Сг-Сє алканоїл, d С-І2 алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, F, СІ, Вг, І, CN, СНО, Сі-Сє алкокси, арилокси, гетероарилокси, Сз-Сє алкенілокси, Сз-Сє алкінілокси, Сі-Сє алкоксиарил, Сі-Сє алкоксигетероарил, Сі-Сєалкіламшо-Сі-Сб алкокси, С1-С2 алкілендюкси, арилокси-Сі-Сє алкіламш, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-C-i-C6 алкіл, S(O) n -apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2, ОСОО-Сі-С 6 алкіл, ОСОО арил, OCONR 6 , СООН, СОО- Сі-С 6 алкіл, СОО арил, CONR 6 R 6 , CONHOH, NR 6 R 6 , SO 2 NR 6 R 6 , NR 6 SO 2 арил, NR 6 CONR 6 R 6 , NHSO2CF3, SO2NH гетероарил, SO 2 NHCO арил, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO 2 арил, SO 2 NHCO арил, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO2 арил, NH2, ОН, арил, гетероарил, Сз-Cs циклоалкіл або насичений, або ненасичений 5-10 О со Ю 00 ю 58543 членний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, де С-і-Сб алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з О, S або NR7, a арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сб алкокси або гідрокси, R являє собою Н, С-І-С-І8 алкіл, необов'язково заміщений ОН, Сз-Сє алкеніл, Сз-Сє алкініл, С-і-Сє перфторалкіл, S(O)n-C-i-C6 алкіл, S(O)n-apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2, або CO гетероарил, в якому гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані із О, S або NR7, a арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сє алкокси або гідрокси, a R7 являє собою СуСп ароїл, Сг-Сє алканоїл, d С-І2 перфторалкіл, S(O)n-C-i-C6 алкіл, S(O)n-apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2 СОО-Сі-Сє алкіл, СОО арил, CONHR6, CONR6R , CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH гетероарил, SO2NHCO арил, CONHSO-d-Ce алкіл, CONHSO2 арил, арил або гетероарил, в якому арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сб алкілу, С-і-Сб алкокси або гідрокси, а гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані із О, S або N-C-i-Сб алкілу, алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, в якому біфеніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R , арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, в якому циклоалкіл або біциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або N-C-i-Сб алкілу, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, або R8R9N-Ci-C6-anKOKCiapHn-Ci-C6-anKin, де R8 і R9 незалежно вибрані із С-і-Сє алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворюють 5-7-членне насичене ге тероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому арильна група являє собою феніл або нафтил, або и фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука згідно з п 1, де R1 являє собою алкіл із 1-18 атомами вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арил, що містить 6-10 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, циклоалкіл, що містить 3-8 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, насичений або ненасичений моно- або біциклічний 5-10-членний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, або гетероарил-(СЬІ2)о є, в якому гетероарильна група є 5-6-членною з одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з О, S і N, може бути необов'язково заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, А являє собою -S-, -SO- або SO2-, R2 і R3, узяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить О, S або NR7, необов'язково з одним або двома подвійними зв'язками, R4 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, Сз-Cs циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, R5 являє собою Н, F, СІ, Br, I, CN, СНО, С7-Сц ароїл, Сг-Сє алканоїл, С1-С12 алкіл, С2-С12 алкеніл, СгС12 алкініл, С-і-Сб алкокси, арилокси, гетероарилокси, Сз-Сє алкенілокси, Сз-Сє алкінілокси, С-і-Сє алкоксиарил, С-і-Сє алкоксигетероарил, С-і-Сєалкіламшо-Сі-Сб алкокси, Сі-Сг-алкілендюкси, арилокси-Сі-Сє алкіламш, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-C-i-C6 алкіл, S(O)n-apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2, ОСОО-Сі-С6 алкіл, ОСОО арил, OCONR6, СООН, COO-d-Сб алкіл, СОО арил, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2 арил, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NH гетероарил, 58543 SO 2 NHCO арил, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO 2 арил, SO 2 NHCO арил, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO 2 арил, NH 2 , ОН, арил, гетероарил, Сз-Cs циклоалкіл або насичений, або ненасичений 5-10членний моно- або біцикличний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR 7 , в якому гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR 7 , а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сб алкілу, С-і-Сб алкокси або гідрокси, R6 являє собою Н, С-І-С-І8 алкіл, необов'язково заміщений ОН, Сз-Сє алкеніл, Сз-Сє алкініл, Сі-Сє перфторалкіл, S(O) n -anKin або арил, де п дорівнює 0, 1 або 2, або CO гетероарил, в якому гетероарил являє собою 5-10-членну моно або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, S або NR 7 , а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сб алкілу, С-і-Сб алкокси або гідрокси, a R7 являє собою С у С п ароїл, С2-Сє алканоїл, d С-І2 перфторалкіл, S(O) n -anKin, S(O) n -apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2, СОО алкіл, СОО арил, CONHR 6 , CONR 6 R 6 , CONHOH, SO 2 NR 6 R 6 , SO 2 CF 3 , SO 2 NH гетероарил, SO 2 NHCO арил, CONHSO 2 алкіл, CONHSO 2 apnn, арил або гетероарил, де d Сє алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними із О, S або NR 7 , а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сє алкокси, або гідрокси, алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, де біфеніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, де арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, де циклоалкіл або біциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або N-C-i-Сб алкілу, необов'язково заміще ний однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, R8R9N-Ci-C6-anKOKCHapHn-Ci-C6-anKin, де R8 і R9 незалежно вибрані із С-і-Сє алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворюють 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, у якому арильна група являє собою феніл або нафтил, або и фармацевтично прийнятна сіль З Сполука згідно з п 2, в якій R1 являє собою феніл, нафтил, алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю або гетероарил, такий як піридил, ТІЄНІЛ, імідазоліл або фураніл, необов'язково заміщений С-і-Сє алкілом, С-і-Сб алкокси, Сб-Сю арилокси, гетероарилокси, Сз-Сє алкенілокси, Сз-Сє алкінілокси, галогеном, або 3(О) п -Сі-Сбалкіл-Сі-Сб алкоксиарил або С-і-Сб алкоксигетероарил, А являє собою -S-, -SO- або SO 2 -, R2 і R3, взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциклічне кільце, що містить О, S або N-R7, необов'язково з одним або двома подвійними зв'язками, R4 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, Сз-Cs циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, R5 являє собою Н, С у С п ароїл, С2-Сє алканоїл, С-І-С-І2 алкіл, С 2 -Сі 2 алкеніл, С 2 -Сі 2 алкініл, F, СІ, Br, I, CN, СНО, С-і-Сб алкокси, арилокси, гетероарилокси, Сз-Сє алкенілокси, Сз-Сє алкінілокси, d Сб-алкіламшо-Сі-Сб алкокси, Сі-С 2 -алкілендюкси, арилокси-Сі-Сє алкіламш, С і - С і 2 перфторалкіл, S(O)n-C-i-C6 алкіл, S(O) n -apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2, ОСООСі-Се алкіл, ОСОО арил, OCONR 6 , СООН, COO-d-Сб алкіл, СОО арил, CONR 6 R 6 , CONHOH, NR 6 R 6 , SO 2 NR 6 R 6 , NR 6 SO 2 арил, NR 6 CONR 6 R 6 , NHSO 2 CF 3 , SO 2 NH гетероарил, SO 2 NHCO арил, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO 2 арил, SO 2 NHCO арил, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO 2 арил, NH 2 , OH, арил, гетероарил, Сз-Cs циклоалкіл, насичений або ненасичений 5-10-членний моноабо біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR 7 , в якому С-і-Сє алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR 7 , а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сє алкокси або гідрокси, 58543 R являє собою Н, С-і-С-18 алкіл, необов'язково заміщений на ОН, Сз-Сє алкеніл, Сз-Сє алкініл, С-і-Сє перфторалкіл, S(O)n-anKin або арил, де п дорівнює 0, 1 або 2, або СО гетероарил, в якому гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біцікличну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR7, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сє алкокси або гідрокси, a R7 являє собою СуСп ароїл, С2-Сє алканоїл, d Сі2 перфторалкіл, S(O)n-anKin, S(O)n-apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2, СОО алкіл, СОО арил, CONHR6, CONR6R6, CONHOH, SO2NR6R6, SO2CF3, SO2NH гетероарил, SO2NHCO арил, CONHSO2 алкіл, CONHSO2 арил, арил, або гетероарил, де арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сб алкокси, або гідрокси, а гетероарил являє собою 5-10-члену моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними із О, S або N-C-i-Сб алкілу, алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними 3R 5 , насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR-Ci-Сб алкілу, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, R8R9N-Ci-C6-anKOKCiapHn-Ci-C6-anKin, де R8 і R9 незалежно вибрані із С-і-Сє алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворюють 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана арильна група являє собою феніл або нафтил, і її фармацевтично прийнятна сіль 4 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 1-бензил-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 5 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3 8 метоксибензил)піперидин-4-карбоновоі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 6 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 1 -(3,4-дихлорбензил)-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 7 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(4метилбензил)піперидин-4-карбоновоі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 8 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-нафталш-2іл-метилпіперидин-4-карбоновоі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 9 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 10 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-метилбут2-еніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 11 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 1 -(4-бромобензил)-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 12 Сполука згідно з п 1, яка представляє пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-[4-(2піперидин-1-іл-етокси)бензил]піперидин-4карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль 13 Сполука згідно з п 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яку вибирають з групи сполук, до складу якої входять пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3фенілпропіл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-трет-бутил-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1 -бутил-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1 -циклооктил-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-етил-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-ізопропіл-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-метил-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1 -бензил-4-(4бутоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-(4-фторбензил)-4-(4метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-(4-фторбензил)-4-(4бутоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(4метоксибензил)піперидин-4-карбоновоі кислоти, 58543 пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-[2-(4метоксифеніл)етил]піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(2фенілетил)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(4метоксибензил)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3феноксипропіл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(3феноксипропіл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(2феноксіетил)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(2феноксіетил)піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-[4-(2піперидин-1-ілетокси)бензил]піперидин-4карбонової кислоти 14 Спосіб інгібування патологічних змін, опосередкованих матричними металопротеїназами у ссавців, що включає введення ссавцю, що його потребує, терапевтично ефективної для інгібування матричної металопротеїнази КІЛЬКОСТІ сполуки формули І по п 1 15 Спосіб згідно з п 14, в якому захворювання, що лікують, являє собою атеросклероз, утворення атеросклеротичної бляшки, редукування коронарного тромбозу від розриву атеросклеротичної бляшки, рестеноз, опосередковувана ММР остеопенія, запальні захворювання центральної нервової системи, старіння шкіри, анпогенез, метастазування пухлин, ріст злоякісної пухлини, остеоартрит, ревматоїдний артрит, септичний артрит, виразка рогівки, аномальне загоєння ран, Матричні металлопротеїнази (MMPs) являють собою групу ферментів, які задієні в патологічне руйнування з'єднувальної тканини і базальних мембран Ці ендопептидази, що містять цинк, складаються із декількох підгруп ферментів, що включають колагенази, стромелізини і желатинази Було показано, що серед цих видів желатинази найбільше задієні в ріст і поширення злоякісних пухлин Відомо, ЩО рівень експресії желатинази підвищується зі ЗЛОЯКІСНІСТЮ і що желатиназа може руйнувати базальну мембрану, що веде до метастазів пухлини Недавно було показано, що анпогенез, необхідний для росту солідних пухлин, має желатиназний компонент у своїй патології Більш того, існує доказ, який припускає, що желатиназа бере участь у розриві бляшки, асоційованої з атеросклерозом Інші стани, опосередковувані MMPs, представляють собою рестеноз, опосередковуване ММР порушення остеогенезу, запальні захворювання центральної нервової системи, старіння шкіри, ріст злоякісної пухлини, остеоартрит, ревматоїдний артрит, септичний артрит, виразка рогівки, аномальне загоєння рани, кісткове захворювання, протешурія, захворювання аневризму аорти, втрата переродженого хряща після ушкодження суглоба, деміелінізуюче захворювання нервової системи, цироз печінки, гломерулярне захворю 10 захворювання кісток, протешурія, аневризма аорти, дегенеративне ураження хряща після ушкодження суглоба, демієлінизуючі захворювання нервової системи, цироз печінки, гломерулярне захворювання нирок, передчасний розрив ембріональних оболонок, запальні захворювання кишечника або захворювання перюдонту 16 Спосіб згідно з п 14, в якому захворювання, що лікують, являють собою макулярну дегенерацію, діабетичну ретинопатію, проліферативну вітреоретинопатію, ретинопатію недоношених, очне запалення, кератоконус, синдром Шегрена, МІОПІЮ, ЗЛОЯКІСНІ пухлини ока, анпогенез/неоваскуляризацію судин ока і відторгнення рогівкового імплантата 17 Спосіб інгібування патологічних змін, опосередкованих T N F - a конвертуючим ферментом (ТАСЕ) у ссавців, який включає введення ссавцю, що його потребує, терапевтично ефективної для інгібування ТАСЕ КІЛЬКОСТІ сполуки формули І по п 1 18 Спосіб згідно з п 14, в якому захворювання, що лікують, являють собою ревматоїдний артрит, відторгнення трансплантата, кахексію, анорексію, запалення, лихоманку, інсулінорезистентність, септичний шок, застійну серцеву недостатність, запальне захворювання центральної нервової системи, запальне захворювання кишечника або ВІЛ-шфекцію 19 Фармацевтична композиція, що включає фармацевтичний носій і терапевтично ефективну для інгібування матричної металопротеїнази або ТАСЕ КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І по п 1 вання нирок, передчасне руйнування плодових оболонок, захворювання запалення стравоварильного тракту, перюдонтальне захворювання, пов'язане з віком дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія, проліферативна вітреоретинопатія, рання ретинопатія, очне запалення, кератоконус, Sjogren's синдром, МІОПІЯ, ЗЛОЯКІСНІ пухлини ока, анпогенез/реваскуляризація судин ока і відторгненнярогівкового імплантата Що стосується останніх оглядів, дивись (1) Recent Advances in Matrix Metalloprotemase Ubhibitor Researcg, R P Beckett, A H Davidson, A H Drummond, P Huxley and M Whittaker, Research Focus, Vol 1, 16-26, (1996), (2)Curr Opm Ther Patents (1994) 4(1) 7-16, (3) Curr Medicinal Chem (1995) 2 743-762, (4) Exp Opm Ther Patents (1995) 592)1087-110, (5) Exp Opm Ther Patents (1995) 5(12) 1287-1196 ТІ\ІР(фактор некроза пухлини)aперетворювальний фермент (ТАСЕ) каталізує утворення TNF-a із попередника білка TNF-a, зв'язаного з мембраною TNF-a представляє собою передзапальний цитокін, який, як думають, виконує свою функцію при ревматоїдному артриті, септичному шоку, відторгненні імплантата, кахексії, анорексм, запаленні, застійної серцевої недостатності, запальному захворюванні центральної нервової системи, запальному захворюванні страво 58543 12 11 варильного траісгу, інсулинової резистентності і ферменту (ТАСЕ), призначених для лікування артHIV-інфекцм, крім його власних добре освітлених риту, пухлинних метастазів, тканинної виразки, протипухлинних властивостей Наприклад, вианомального загоєння ран, перюдонтального завчення антитіл до TNF-a-антитіл і трансгенних хворювання, кісткового захворювання, діабетів тварин показало, що блокування утворення TNF-a (інсулінова резистентність) і HIV-інфекцм придушує розвиток артриту Дане спостереження Згідно З даним винаходом пропонується група недавно було поширено також і на людей сполук загальної формули І Передбачається, що невеликі молекули інгібіо торів MMPs і ТАСЕ мають, із цієї причини, можливість для лікування ряду хворобливих станів Хоча був ідентифікований і описаний у літературі ряд ОН інгібіторів ММР і ТАСЕ, більшість цих молекул представляють собою пептидні і пептидо-подібні сполуки, які, як і треба очікувати, бюдоступні і мають фармакокінетичні утруднення, звичайні для таких сполук, що обмежують їх клінічну ефективR представляє собою алкіл, що містить 1-18 ність Низькомолекулярні, сильні, тривалої дії, певуглецевих атомів, необов'язково заміщені однією рорально бюдоступні інгібітори MMPs і/або ТАСЕ або двома групами, незалежно вибраними з R , є, отже, дуже бажаними для потенційного постійалкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із ного лікування вищезгаданих хворобливих станів 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщеОстаннім часом з'явилися два посилання (Паними однією або двома групами, незалежно вибтент США 5455258 і Європейська Патентна Заявка раними з R5, 606046), які описують арилсульфонамідо-заміщені алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із пдроксамові кислоти У даних документах розгля1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщедаються сполуки, проілюстровані на прикладі CGS ний однією або двома групами, незалежно вибра27023А У них представлені тільки інгібітори непеними з R5, птидноматричних металопротеїназ, описаних до арил, що містить 6-10 вуглецевих атомів, неданого часу обов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, циклоалкіл, що містить 3-8 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, насичений або ненасичений 5-10-членним моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один .0 H H CN G гетероатом, вибраний із О, S або NR7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, або гетероарил-(СН2)о є, в якому гетероарильна група є 5-6-членною з одним або двома гетероCGS 27023А атомами, незалежно вибраними з О, S, і N, і необов'язково може бути заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з R , Salah із співавт, Liebigs Ann Chem 195, А представляє собою -S-, -SO- або -SO2-, (1973) описали деякі ПОХІДНІ арилзаміщених тю- і R і R , взяті з вуглецевим атомом, до якого арилзаміщених сульфонільних ацетопдроксамової вони приєднані, утворюють 5-7-членне гетероциккислоти загальної формули І Дані сполуки були лічне кільце, що містить О, S або NR7, необов'язодержані для вивчення реакції Манніха Згодом ково з однією або двома подвійними зв'язками, вони були протестовані на їх фунгіцидну активність R4 представляє собою водень алкіл, що містить 1-6 вуглецевих атомів, необов'язково заміщеними однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, феніл або нафтил, необов'язково заміщений Деякі сульфонкарбонові кислоти описані в паоднією або двома групами, незалежно вибраними 5 тенті США 4933367 Було показано, що ці сполуки 3R , виявляють гіпоглікемічну активність Сз-Cs циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язДаний винахід стосується нових, низькомолеково заміщений однією або двома групами, незакулярних, непептидних інгібіторів матричних металежно вибраними з R5, лопротеїназ (MMPs) і TNF-a-перетворювального 13 58543 насичений або ненасичений 5-10-членний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один 7 гетероатом, вибраний із О, S або NR , необов'язково заміщений однією або двома групами, неза5 лежно вибраними з R , 5 R представляє собою Н, С у С п ароїл, Сг-Сє алканоїл, С2-С12 алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, F, СІ, Br, I, CN, СНО, Сі-Сє алкокси, арилокси, гетероарилокси, Сз-Сб алкенілокси, Сз-Сє алкінілокси, Сі-Сє алкоксиарил, Сі-Сє алкоксигетероарил, Сі-Сє алкіламіно-Сі-Сб алкокси, С1-С2 алкілендюкси, арилокси-Сі-Сє алкіламш, С1-С12 перфторалкіл, S(O)n-C-i-C6 алкіл, S(O) n -apnn, де п дорівнює 0, 1 6 або 2, ОСОО Сі-С 6 алкіл, ОСООарил, OCONR , 6 6 СООН, СОО Сі-С 6 алкіл, СООарил, CONR R , 6 6 6 6 6 CONHOH, NR R , SO 2 NR R , NR S0 2 apHn, 6 6 6 NR CONR R , NHSO2CF3, SO 2 NHreTepoapHn, SO2NHCOapm-|, CON-HSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO 2 apHn, SO 2 NHPCOapm-|, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO2apnn, NH2, ОН, арил, гетероарил, Сз-Cs циклоалкіл, або насичений або ненасичений 5-10-членний моно- або біциклічний гетероцикл, один гетероатом, що містить, вибраний із О, S або NR 7 , в якому С-і-Сб алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, гетероарил представляє собою 5-10членну моно- або біцикличну гетероарильную групу, із 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR , а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сб алкіл, С-і-Сб алкокси, або гідрокси, R6 представляє собою Н, С-і-С-із алкіл, необов'язково заміщений на ОН, Сз-Сє алкеніл, Сз-Сє алкініл, СгСб перфторалкіл, S(O) n -CrC6 алкіл S(O) n арил, де п дорівнює 0,1 або 2, або СОгетероарил, в якому гетероарил представляє собою 5-10членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, із 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR 7 , а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сб алкілу, С-і-Сб алкокси, або гідрокси, a R7 представляє собою С у С п ароїл, Сг-Сє алканоїл, С1-С12 перфторалкіл, 3(О) п -Сі-Сб-алкіл, S(O) n арил, де п дорівнює 0, 1 або 2 СОО-Сі-Сєалкіл, СООарил, CONHR 6 , CONR 6 R 6 , CONHOH, SO 2 NR 6 N 6 , SO2CF3, SO 2 NHreTepo3pHn, SO2NHCOapm-|, CONHSO-Ci-Сб-арил, CONHSO2apnn, або гетероарил, де арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сб алкокси, або гідрокси, а гетероарил представляє собою 5-10-членну моно- або біциклічнку гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з О, S або N-C-i-Сб алкілу, алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 13 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений 14 однією або двома групами, незалежно вибраними 5 3R , арилалкіл, що містить 7-16 вуглецевих атомів, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R , біфенілалкіл, що містить 13-18 вуглецевих атомів, в якому біфеніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними 5 3R , арилалкеніл, що містить 8-16 вуглецевих атомів, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R , циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 вуглецевих атомів, в якому циклоалкільна або біциклоалкільна група необов'язково заміщена однією або двома групами, незалежно ви5 браними з R , насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або N-C-i-Сб алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, R8R9N-Ci-C6-anKOKCHapHn-Ci-C6-anKin, де R8 і 9 R незалежно вибрані із С-і-Сє алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворять 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана арильна група представляє собою феніл або нафтил, і його фармацевтичне прийнятні солі Більш переважною сполукою даного винаходу є група сполук загальної формули (Іа) 4 V он iA к в якій R1 представляє собою алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арил, що містить 6-10 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, циклоалкіл, що містить 3-8 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, насичений або ненасичений моно- або біциклічний 5-10 членний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, або гетероарил-(СН2)о є, в якому дана гетероарильна група є 5-6-членною з одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з О, S і N, 15 може бути необов'язково заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, А представляє собою -S-, -SO- або SO2-, R2 і R , взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-чление гетероциклічне кільце, що містить О, S або N-R7, що необов'язково має одне або два ПОДВІЙНІ ЗВ'ЯЗКИ, R4 представляє собою водень, алкіл, що містить 1-6 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними 3R 5 , Сз-Cs циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, R5 представляє собою Н, F, СІ, Br, I, CN, СНО, С у С п ароїл, Сг-Сє алканоїл, С1-С12 алкіл, С1-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, С-і-Сє алкокси, арилокси, гетероарилокси, Сз-Сє алкенілокси, Сз-Сє алкінілокси, С-і-Сб алкоксиарил, С-і-Сє алкоксигетероарил, Сі-Сб-алкіламшо-Сі-Сб алкокси, С-і-Сгалкілендюкси, арилокси-Сі-Сє алкіламш, С1-С12 перфторалкіл, S(O) n -Ci-C6 алкіл, S(O) n -apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2, О С О О - С Г С 6 алкіл, ОСОО арил, OCONR 6 СООН, С О О - С Г С 6 алкіл, СООарил, CONR 6 R S , CONHOH, NR 6 R 6 , SO 2 NR 6 R 6 , 6 6 6 6 NR S0 2 apHn, NR CONR R , NHSO 2 CF 3 , SO 2 NHreтероарил, SO2NHCOapm-|, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO2apm-|, SO2NHCOapm-|, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSCbapnn, NH2, ОН, арил, гетероарил, Сз-Cs циклоалкіл, або насичений або ненасичений 5-10-членний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR 7 , в якому гетероарил представляє собою 5-10членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR , а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сб алкілу, С-і-Сє алкокси, або гідрокси, R6 представляє собою Н, С-і-С-із алкіл, необов'язково заміщений на ОН, Сз-Сє алкеніл, Сз-Сє алкініл, С-і-Сб перфторалкіл, S(O) n алкіл або арил, де п дорівнює 0, 1 або 2, або СОгетероарил, в якому гетероарил представляє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, S або NR 7 , а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сб алкокси або гідрокси, a R7 представляє собою С у С п ароїл, Сг-Сє алканоїл, С1-С12 перфторалкіл, S(O) n -anKin, S(O) n арил, де п дорівнює 0, 1 або 2, СООалкіл, СООарил, CONHR , CONR 6 R 6 , CONHOH, SO 2 NR 6 R 6 , 16 58543 SC2CF3, SO 2 NHreTepoapHn, БОгІЧНСОзрил, CONHSO2anKin, CONHSC2apnn, гетероарил, в якому С-і-Сб алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, гетероарил представляє собою 5-10-членну моноабо біциклічну гетероарильну групу, із 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, S або NR 7 , a арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сб алкокси, або гідрокси, алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 13 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними 3R 5 , арилалкіл, що містить 7-16 вуглецевих атомів, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R , біфенілалкіл, що містить 13-18 вуглецевих атомів, в якому біфеніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними 3R 5 , арилалкеніл, що містить 8-16 вуглецевих атомів, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R , циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 вуглецевих атомів, в якому циклоалкіл або біциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R , насичений збо ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або N-C-i-Сб алкілу, необов'язково заміщений однією або двома- групами, незалежно вибраними з R5, R8R9N-Ci-C6-anKOKCHapHn-C3-C6-anKin, де - R8 і R9 незалежно вибрані з С-і-Сє алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворить 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана арильна група представляє собою феніл або нафтил, і його фармацевтично прийнятну сіль Найбільш переважною групою сполук є сполуки з нижченаведеною формулою (ІЬ), O H ІЬ в якій R1 представляє собою феніл, нафтил, алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів або гетероарил, такий як піридил, ТІЄНІЛ, імідазоліл або фураніл, необов'язково заміщений С-і-Сє алкілом, С-і-Сб алкокси, Сб-Сю арилокси, гетероарилокси, Сз-Сє алкенілокси, Сз-Сє алкінілокси, галогеном, або S(O)n-C-i-C6 алкіл С-і-Сє алкоксиарилом або С-і-Сб алкоксигетероарилом, 17 А представляє собою -S-, -SO- або -SO2-, R і R , узяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворять 5-7-членне гетероциклі7 чне кільце, що містить О, S або NR , що необов'язково має один або два ПОДВІЙНІ ЗВ'ЯЗКИ, 4 R представляє собою водень, алкіл, що містить 1-6 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, 5 незалежно вибраними з R , алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибра5 ними з R , алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 13 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними 5 3R , феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними 3R 5 , Сз-Cs циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, R5 представляє собою Н, С у С п ароїл, Сг-Сє алканоїл, С1-С12 алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, F, СІ, Br, I, CN, СНО, С-і-Сб алкокси, арилокси, гетероарилокси, Сз-Сє алкенілокси, Сз-Сє алкінілокси, С-і-Сб алкіламіно-Сі-Сб алкокси, С-і-Сг алкілендюкси, арилокси-Сі-Сє алкіламін, С1-С12 перфторалкіл, S(O) n -Ci-C6 алкіл, S(O) n -apnn, де п дорівнює 0, 1 або 2, ОСОО Сі-С 6 алкіл, ОСООарил, OCONR 6 СООН, СОО С Г С 6 алкіл, СООарил, CONR 6 R 6 , CONHOH, NR 6 R 6 , SO 2 NR 6 R 6 , N R 6 S 0 2 a p n n -NR 6 S0 2 apHn, NHSO 2 CF 3 , SO 2 NHreтероарил, SO2NHCOapm-|, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO2apm-|, SO2NHCOapm-|, CONHSO 2 -Ci-C 6 алкіл, CONHSO2apnn, NH2, ОН, арил, гетероарил, Сз-Cs циклоалкіл, насичений або ненасичений 510-членний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR 7 , в якому С-і-Сб алкіл є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, гетероарил представляє собою 5-10членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, S або NR , а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сб алкілу, С-і-Сб алкокси, або гідрокси, 6 R представляє собою Н, С-і-С-із алкіл, необов'язково заміщений на ОН, Сз-Сє алкеніл, Сз-Сб алкініл, С-і-Сб перфторалкіл, S(O) n алкіл або арил, де п дорівнює 0,1 або 2, або СОгетероарил, в якому гетероарил представляє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, S або NR 7 , а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, C-I-CR алкокси, або гідрокси, a R представляє собою С у С п ароїл, Сг-Сб алканоїл, С1-С12 перфторалкіл, S(O) n -anKin, S(O) n арил, де п дорівнює 0, 1 або 2, СООалкіл, СООарил, CONHR , CONR 6 R 6 , CONHOH, SO 2 NR 6 R 6 , SO2CF3, SO 2 NHreTepoapHn, SO2NHCOapm-|, CONHSO2anKin, CONHSO2apnn, арил, або гетероарил, де арил представляє собою феніл або наф 58543 18 тил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С-і-Сє алкілу, С-і-Сє алкокси, або гідрокси, а гетероарил представляє собою 5-10-членну моноабо біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, S або N-C-i-Сб алкілу, алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійних зв'язків, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними 3R 5 , алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 13 потрійних зв'язків, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арилалкіл, що містить 7-16 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, біфенілалкіл, що містить 13-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, арилалкеніл, що містить 8-16 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5, насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, S або NR-Ci-Сє алкіл, необов'язково заміщений одним або двома групами, незалежно вибраними з R5, R8R9N-Ci-C6-anKOKCHapHn-Ci-C6-anKin, де R8 і 9 R незалежно вибрані із С-і-Сє алкілу або R8 і R9 разом з азотом утворить 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана арильна група представляє собою феніл або нафтил, і його фармацевтично прийнятні солі Найбільш переважні сполуки даного винаходу, що інгібують матричну металопротеїназу і ТАСЕ, представляють собою пдроксиамід 1-бензил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1(3-метокси-бензил)-ліперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1(4-метилбензил)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1нафталш-2-іл-метилпіперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1(3-метил-бут-2-еніл)піперидин-4-карбоновоі кислоти, 19 пдроксиамід 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1(3-феніл-пропіл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-етил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-ізопропіл-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-метоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-бутоксибензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1(4-метоксибензил)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1[2-(4-метоксифеніл)-етил]-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)1-(4-метокси-бензил)-етил]-піперидин-4карбонової кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1[4-(2-піперидин-1іл-етокси)-бензил]-піперидин-4карбонової кислоти, Необхідно мати на увазі, що визначення сполук формул І, If і ІЬ, коли R1, R2, R3 і R4 містять асиметричні вуглеці, охоплюють усі можливі стереоізомери і їх суміші, які мають обговорювану нижче активність Зокрема, вони охоплюють рацемічні модифікації і будь-які оптичні ізомери, що мають вищевказану активність Оптичні ізомери можуть бути одержані в чистому вигляді за допомогою стандартних методик поділу Якщо не за 58543 20 значено інакше, термін "алкіл" стосується лінійної або розгалуженої алкільної групи Сі-Сє, арильна представляє собою феніл або нафтил Фармацевтичні прийнятні солі представляють собою солі, одержані з фармацевтично прийнятними органічними і неорганічними кислотами, такими як молочна, лимонна, оцтова, винокам'яна, бурштинова, малеїнова, малонова, хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна, азотна, сірчана, метансульфонова, і ВІДОМІ аналогічні прийнятні кислоти ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО, у даному винаході пропонується фармацевтична композиція, яка включає сполуки даного винаходу в сполученні або в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм Зокрема, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки даноговинаходу і фармацевтично прийнятний носій Створені композиції переважно адаптовані для перорального введення Однак, вони можуть бути пристосовані для інших режимів уведення, наприклад, для парентерального введення пацієнтам Для того, щоб досягти сталості при введенні, краще, щоб будь-яка композиція даного винаходу являла собою форму одиничної дози ВІДПОВІДНІ форми одиничної дози включають таблетки, капсули, і порошки в пакетах-саше і флаконах Такі форми одиничної дози можуть містити від 0,1 до ЮОмг будь-якої сполуки даного винаходу Сполуки даного винаходу можуть бути введені перорально в дозі, в інтервалі від 0,01 до ЮОмг на кг Така композиція може бути уведена від 1 до 6 разів на день, звичайно -1-4 рази на день Композиції згідно з винаходом можуть бути приготовлені зі звичайними ексципієнтами, такими як наповнювачі, дезінтегратори, які зв'язують агенти, лабриканти, смакові агенти і подібні Вони готуються звичайним способом Даний винахід також стосується способу одержання сполук згідно з винаходом Спосіб згідно з винаходом Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані ВІДПОВІДНО до одного з основних способів даних нижче Відповідну заміщену похідну меркаптану алкілюють, використовуючи або заміщений (схема 1), або незаміщений (схема 2) ефір а-бромоцтової кислоти в киплячому ацетоні, використовуючи К2СО3 у КІЛЬКОСТІ основи, одержану таким чином сульфідну похідну окислювали мхлорпербензойною кислотою в СН2СІ2 або використовуючи Оксон у суміші метанол/вода Сульфон, одержаний вищевказаним способом далі може бути або алкильований, використовуючи різні галоїдні алкіли, з одержанням дизаміщених похідних, або він може бути пдролізований, використовуючи NaOH/MeOH при кімнатній температурі Далі, одержану карбонову кислоту перетворюють у похідну пдроксамової кислоти шляхом взаємодії із сумішшю оксаленхлорид/ДМХ (каталітично) І 58543 21 22 пдроксамової кислоти за допомогою Н2О2 у метанольному (МеОН) розчині, Схема З R l -SB 'х. •ОЕі п3 в 2 Dt E о NO HH о а КгСОз/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником, b м-хлорпербензойна кислота с К2СО3/18-Краун-6/Р3Вг/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником d NaOH/MeOH/ТГФ/кімнатна температура HCI Схема 2 R'-SH R 4. о а КгСОз/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником, b Р3Ві7НІ\/ЮЗ(гексаметилдисилазан)ЛТФ с NaOH/MeOH/ТГФ/кімнатна температура d (CDCI)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH HCI є МеОН/НгОг/кімнатна температура ВІДПОВІДНІ пдроксиаміди 1-заміщенноі-4-(4метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти були одержані, виходячи з діетаноламшу і ВІДПОВІДНИХ заміщених алкільного або арильного галоїдів (Схема 4) ПОХІДНІ N-заміщеного діетаноламшу були перетворені в дихлорсполуки з використанням тюнілхлориду ВІДПОВІДНІ дихлориди реагували з заміщеними похідними етилового ефіру сульфонілоцтової кислоти в присутності К2СО3/18-Краун-6 у киплячому ацетоні Одержані таким чином етилові ефіри 1-заміщенноі-4-(4метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбоновоі кислоти були перетворені в пдроксиамід, як зазначено на Схемі 4 В альтернативному випадку ці класи сполук і інших гетероциклів могли бути одержані, як зазначено на Схемі 5 і 6 Схема 4 о о" о а КгСОз/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником, b м-хлорпербензойна кислота с К2СО3/18-Краун-6/Р2Вг/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником d R3Br/10 N NaOH/BzN(Et)3/CH2CI2/KiMHaTHa температура є NaOH/MeOH/ТГФ/кімнатна температура f (CDCI)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH HCI Як викладено коротенько на Схемі 3, сульфідна похідна може бути додатково алкільована з використанням літій-біс(триметилсиліл)аміду в ТГФ при 0°С Дану алкільовану або монозаміщену сполуку пдролізували і перетворювали в похідну пдроксамової кислоти Сульфінільні ПОХІДНІ одержували шляхом окислення сульфідних похідних d а КгСОз/КВг/Ацетон/при температурі кипіння зі зворотним холодильником, b SOCI2/CH2CI2 с Я^ОэСНэСООЕУКэСОзЛ 8-Краун6/Ацетон/при температурі кипіння зі зворотним холодильником d NaOH/ТГФ/МеОН/кімнатна температура є (CDCI)2/NH2OH HCI/Et3N 23 58543 Схема 5 GO OH 1 1 I=NorcH a R Br/R SH/CHCI /npn температурі кипіння зі зворотним холодильником, b Оксон/МеОН, с (CDCI)2/NH2OH HCI/Et3N Схема 6 24 основи, такої як DBU (1,5-діазабіцикло[5 4 0]ундец-5-ен), в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при кімнатній температурі Сульфід може бути окислений до сульфоксиду шляхом взаємодії з агентом, що окислює, таким як третбутилпдроксипероксид у присутності кислотного каталізатора, такого як бе н зол сул ьфо нова кислота, в інертному розчиннику, такому як DXM, при кімнатній температурі Альтернативно, даний сульфід може бути окислений до сульфону шляхом взаємодії з агентом, що окислює, таким як метахпорпероксибензойна кислота, в інертному розчиннику, такому як DXM, при кімнатній температурі Сульфід, сульфоксид, або сульфон може бути оброблений і кислотою, такою як трифтороцтова кислота, і в інертному розчиннику, такому як DXM, до вивільнення вільної гідроксамової кислоти На Схемі 8 показаний спосіб одержання пдроксамових кислот, що мають алкоксигрупи, приєднані до ароматичного кільця R-K,S,0 a.LiNITMg/THF/O "О CG^; Ь. Альтернативно, на Схемах 7-11 приведені способи одержання сполук гідроксамової кислоти з використанням твердофазного носія (Р) Схема 7 , x r » X L 1 о f T ° i 0 Т Йі ^ Ч А « аяк, о .ХГА Реагенти й умови а) 2-галоідна кислота (З.Оекв), 1 -пдроксибензтриазолпдрат (HOBt, 6,0екв), 1,3-діізопропіл-карбодммід (DIG, 4,0екв), DMF, 25°С, 2-16 годин, Ь) Тіол (5,0екв), йодид натрію (5,0екв ), 1,8-діаза-біцикло[5 4 0]ундец-7-ен (DBU, З.Оекв), THF, 25°С, 12-16 годин, с) 70%-ий трет-бутилпдроксипероксид (40екв), бензолсульфонова кислота (2,0екв), DCM, 25°С, 12-24 години, d) mCPBA (5,0екв), DCM, 25°C, 12-24 години, є) TFA DCM (1 1), 25°С, 1 година 4-0-метилпдроксиламін-феноксиметилспівполі(стирол-1%-дившілбензол)-смола пдроксиламінова смола) може бути сумісна з 2галоідною кислотою з одержанням пдроксаматефірної смоли Дану реакцію сполучення здійснювали в присутності карбодмміду, такого як DIG (дмзопропілкарбодммід), в інертному розчиннику, такому як DMO, при кімнатній температурі Галоїдна група може бути заміщена на тіол в присутності Реагенти й Умови а) 2-галоідна кислота (З.Оекв), 1 -пдроксибензтриазолпдрат (HOBt, б.Оекв), 1 3-діізопропіл-карбодіімід (DIG, 4,0екв), ОМФ, 25°С, 2-16 годин Ь) 4-фторбензолтюл (5,0екв), йодид натрію (5,0екв), 1,8діазабіцикло[5 4 0]ундец-7-ен (DBU, З.Оекв), ТГФ, 25°С, 12-16 годин, с) Спирт (15,0екв), йодид натрію (15,0екв), 80°С, 15 годин, d) 70%-ий третбутилпдро-пероксид (40екв), бензолсульфонова кислота (2,0екв), DXM, 25°С, 12-24 години, є) mCPBA (5,0екв), DXM, 25°С 12-24 години, f) ТФА ОХМ (1 1), 25°С, 1 година Гідроксиламшову смолу можуть сумістити з 2галоідною кислотою, а галоїдна група могла бути заміщена на фторбензолтюл, як описано раніше Потім групу фтору можна замістити на спирт у присутності основи, такої як натрійпдрид, в інертному розчиннику, такому як ОМФ при температурі приблизно 80°С Алкоксибензолсульфанільний ефір гідроксамової кислоти може бути потім окислений або до ВІДПОВІДНОГО сульфінільного, або до сульфонільного ефіру гідроксамової кислоти, як описано раніше ВІЛЬНІ пдроксамові кислоти можуть бути вивільнені, як описано раніше На Схемі 9 показаний спосіб одержання 2бісарилсульфаніл-, сульфініл-, і сульфонілпдроксамової кислот 25 58543 Схема 9 Реагенти і умови а) 2-галоідна кислота (З.Оекв), 1-пдроксибензотриазолпдрат (HOBt, б.Оекв), 1,3-дмзопропіл-карбодммід (DIC, 4,03екв), ОМФ, 25°С, 2-16 годин Ь) 4-бромбензолтюл (5,0екв), йодид натрію (5,0екв), 1/8діазабіцикло[5 4 0]ундец-7-ен (DBU, З.Оекв), ТГФ, 25°С, 12-16 годин, с) 70%-ий третбутилпдропероксид (40екв), бензолсульфонова кислота (2,0екв), DM, 25°C, 12-24 години, d) mCPBA (5,0екв), DXM, 25°С, 12-24 години, є) Арилборна кислота (2,0екв), тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,1 екв), 10%-ий водний натрій карбонат (Ю.Оекв), DME (1,2диметоксиетан, тім), 80°С, 8 годин, f) TFA DXM (1 1), 25°С, 1 година Гідроксиламшову смолу, можна сумістити з 2галоідною кислотою, а галоїдна група може бути заміщена бромбензолтюлом, як описано раніше Потім бромбензолсульфаніловии ефір пдроксамовоі кислоти можна окислити або ВІДПОВІДНИМ сульфінільним, або сульфонільним ефіром пдроксамової кислоти, як описано раніше Потім групу брому можна замістити на арильну групу шляхом взаємодії з арилборною кислотою в присутності каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладш(0), і основи, такої як натрійкарбонат, в інертному розчиннику, такому як DME (1,2-диметоксиетан), при температурі біля 80°С ВІЛЬНІ пдроксамові кислоти можуть бути вивільнені, як описано раніше На Схемі 10 показаний спосіб одержання пдроксамових кислот з аміногрупами, приєднаними до ароматичного кільця Реагенти і умови а) 2-галоідна (З.Оекв), 1-пдроксибензотриазолпдрат кислота (HOBt, 26 б.Оекв), 1,3-дмзопропіл-карбодіімід (DIC, 4,0екв), ОМФ, 25°С, 2-16 годин Ь) 4-бромбензолтюл (5,0екв), йодид натрію (5,0екв), 1,8діазабіцикло[5 4 0]ундец-7-ен (DBU, З.Оекв), ТГФ, 25°С, 12-16 годин, с) Амін (20,0екв), трис (дибензиліденацетоН) дипаладій(О) (0,2екв), (S)-(-)-2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бшафтил-((3)-ВІМАР, 0,8екв), натрій-трет-бутоксид (18,0екв), діоксан, 80°С, 8 годин, d ) TFA DXM (1 1), 25°С, 1 година Гідроксиламшова смола може сполучитися з 2-галоідною кислотою, а галоїдна група може бути заміщена бромбензолтюлом, як описано раніше Потім ЦЮ групу брому можна замістити на амін у присутності каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетоН) дипаладій (0), і ліганду, такого як (S)-BINAP, і основи, такої як третбутоксиднатрій, в інертному розчиннику, такому як діоксан при температурі біля 80°С ВІЛЬНІ пдроксамові кислоти можуть бути вивільнені, як описано раніше На Схемі 11 показаний спосіб одержання пдроксамових кислот, що мають сульфонатні групи, приєднані до ароматичного кільця Схема 11 Х=С|-С$ алюл. зрип О Реагенти і умови а) 2-галоідна кислота (З.Оекв), 1-пдроксибензотриазолпдрат (HOBt, б.Оекв), 1,3-дмзопропіл-карбодіімід (DIC, 4,0екв), ОМФ, 25°С, 2-16 годин Ь) 4-пдроксибензолтюл (5,0екв), йодид натрію (5,0екв), 1,8діазабіцикло[5 4 0]ундец-7-ен (DBU, З.Оекв), ТГФ, 25°С, 12-16 годин, с) Сульфонілхлорид (5,0екв), триетиламш (2,0екв), DXM, 25°С, 8 годин, d) 70%ий трет-бутилпдропероксид (40екв), бензолсульфонова кислота (2,0екв), DXM, 25°С, 12-24 години, є) mCPBA (5,0екв), DXM, 25°С, 12-24 години, f) ТФА DXM (1 1), 25°С, 1 година Гідроксиламшова смола може сполучитися з 2-галоідною кислотою, а галоїдна група може бути заміщена пдроксибензолтюлом, як описано раніше Гідроксибензолсульфанільний ефір пдроксамової кислоти може бути потім окислений або до ВІДПОВІДНОГО сульфшільного, або сульфонільного ефіру пдроксамової кислоти, як описано раніше Гідроксигрупа може бути потім сульфонільована в реакції із сульфонілхлоридом у присутності основи, такої як триетиламш, в інертному розчиннику, такому як DXM, при кімнатній температурі ВІЛЬНІ 27 пдроксамові кислоти можуть бути вивільнені, як описано раніше Нижченаведені приклади ілюструють, а не обмежують об'єм даного винаходу HPLC-чистота сполук, одержаних за допомогою комбінованих методик, подана у вигляді області, вираженої у відсотках, при заданій довжині хвилі (%@ нм) Приклад 1 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2метил-3-феніл-пропюнамід До розчину 4-метоксибензолтюлу, що перемішується, (2,8г, 20ммоль) і безводного К2СО3 (10г, надлишок) у безводному ацетоні (100мл), у круглодонну колбу добавляли етиловий 2-бромпропюнат (3,6г, 20ммоль) і дану реакційну суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 8 годин при ретельному перемішуванні По закінченні, дану реакцію охолоджували, відфільтровували солі калію і дану реакційну суміш концентрували Одержаний залишок екстрагували хлороформом і промивали Ь^О і розчином 0,5 N NaOH Органічний шар далі ретельно промивали водою, збезводнювали над MgSO4, фільтрували і концентрували, що дає етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)пропюнової кислоти у вигляді ясно-жовтого масла Вихід 4,5Г (94 %), MS, 241 (М+Н)+ До розчину етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-пропюновоі кислоти (2,44г, Юммоль), що перемішується, у ТГФ (100мл) при 4°С, повільно добавляли біс(триметилсиліл)амід ЛІТІЮ (1М розчин, 15мл, 15ммоль) Одержану жовтогарячого кольору реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, а потім її охолоджували до 0°С, при яких и перемішували протягом додаткової години Температуру даної суміші знову охолоджували до -40°С і по краплях добавляли бензилбромід (1,72г, Юммоль) у ТГФ Дану реакцію нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі перед зупинкою її крижаною водою, екстрагували хлороформом і промивали водою Одержаний органічний шар збезводнювали над MgSO4, фільтрували і концентрували і хроматографували на колонці із силікагелем за допомогою 10% етил ацетату гексану, що дає етиловий ефір 2-(4метоксифеніл-сульфаніл)-2-метил-3-фенілпропюнової кислоти у вигляді безбарвного масла Вихід 860МГ, (26%), MS 331 (М+Н)+ Етиловий ефір 2-(4-метоксифенілсульфаніл)2-метил-З-феніл-пропюновоі кислоти (4,12г, 12ммоль) розчиняли в метанолі (50мл) і добавляли 10 N NaOH (20мл) Цю реакцію залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі Одержану реакційну суміш концентрували, розбавляли сумішшю 1 1 гексан діетиловий ефір і екстрагували з ЬЬО Водний шар охолоджували льодом і підкислювали до рН 3,0 Потім цю кислоту екстрагували хлороформом, а органічний шар збезводнювали над MgSO4, фільтрували і концентрували, що дає 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2метил-3-фенілпропюнову кислоту у вигляді легкоплавкої твердої речовини Вихід 580МГ, 16%, MS 303,2 (М+Н)+ До розчину 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-2метил-3-феніл-пропюновоі кислоти (0,5г, 58543 28 1,65ммоль), що перемішується, і ОМФ (2 краплі) у СН2СІ2 (100мл) при 0°С краплинним способом добавляли оксалілхлорид (1,0г, 8ммоль) Після цього додавання одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години Одночасно, в окремій колбі в суміші ТГФ вода (5 1, ЗОмл) при 0°С протягом 1 години перемішували суміш пдроксиламінпдрохлориду (2,0г, 29ммоль) і триетиламшу (5мл, надлишок) По закінченні 1 години, оксалілхлоридну реакційну суміш концентрували, а одержаний блідо-жовтий залишок розчиняли у Юмл СН2СІ2 і повільно доливали до пдроксиламшу при 0°С Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і концентрували Одержаний залишок екстрагували хлороформом і ретельно промивали водою Одержаний продукт виділяли очищенням за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і елюювали етилацетатом Виділяли І\І-пдрокси-2-(4метоксифенілсульфаніл)-2-метил-3-фенілпропюнамід у вигляді безбарвної твердої речовини Тпл 88°С, Вихід, ЗООМГ, 57%, MS 318 (М+Н)+, 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,32 (с, ЗН), 3,07 (д, J=11 Гц, 1Н), 3,23 (д, J=11 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 6,837,36 (м, 9Н) Приклад 2 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2феніл-ацетамід Етиловий ефір 2-(4-метоксифенілсульфаніл)фенілоцтової кислоти одержували ВІДПОВІДНО ДО загального способу, як викладено в Прикладі 1 З вихідної етилового а-бромфенілацетату (7,18г, 31,4ммоля) і 4-метокситюфенолу (4,4г, 31,4ммоля) було виділено 8,5г даного продукту у вигляді ясножовтого масла Вихід 90%, MS 303,1 (М+Н)+ Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)2-фенілоцтовоі кислоти одержували з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфаніл)фенілоцтової кислоти (3,0г, Юммоль), розчиненого в метанолі (50мл), і 10 N NaOH (20мл) Дану одержану реакційну суміш обробляли так само як і в Прикладі 1 Вихід 1,9Г, 70% Легкоплавка тверда речовина MS 273 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)фенілоцтової кислоти (1,05г, 3,83ммоль) і методу, який викладений у Прикладі 1, виділяли 1,154мг Nпдрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2-фенілацетаміду у вигляді безбарвної твердої речовини Тпл 155°С, Вихід 14%, MS 290 (М+Н)+, 1Н ЯМР (ЗО МГц, DMSO-d6) 5 3,72 (с, ЗН), 4,68 (с, 1Н), 6,86-7,44 (м, 9Н) Приклад З Гідроксамід2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5диметил-гекс-4-еновоі кислоти Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)2,5-диметил-гекс-4-еновоі кислоти одержували за методом з Прикладу 1, другий параграф 3 вихідної етилового ефіру (4-метокси-фенілсульфініл)пропюнової кислоти (3,5г, 14,3ммоля), і ізопренілброміду (2,25г, 15ммоль) було виділено 2,2г даного продукти у вигляді масла Вихід 50%, MS 310 (М+Н)+ 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5-диметилгекс-4-енову кислоту одержували з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5 29 диметил-гекс-4-еновоі кислоти (2,0г, 6,4ммоля), розчиненого в метанолі (50мл), і 10 N NaOH (20мл) Одержану реакційну суміш обробляли, як викладено в Прикладі 1 Вихід складає 1,9г, 99% легкоплавкої твердої речовини MS 280 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5диметил-гекс-4-еновоі кислоти (1,67г, 5,8ммоль) і за методом, як викладено в Прикладі 1, було виділено 1,5г пдроксиаміду 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-2,5-диметил-гекс-4-еновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Т пл 89°С, Вихід 94%, MS 296 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,34 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 2,41-2,58 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 5,17 (т, J=7,5I~4, 1Н), 6,86 (д, и=12,4Гц, 2Н), 7,35 (д, J=12,4I~4, 2Н) Приклад 4 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3метил-бутирамід Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)3-метил-масляноі кислоти одержували ВІДПОВІДНО до загального способу з Прикладу 1 3 вихідної етилового 2-бромо-З-метил-бутаноату (20,9г, ЮОммоль) і 4-метоксибензолтюлу (14,0г, ЮОммоль), було виділено 30г даного продукту Вихід 99%, Ясно-жовте масло, MS 271 (М+Н)+ 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метилмасляну кислоту одержували з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метилмасляної кислоти (5,8г, 21,6ммоль), розчиненого в метанолі (50мл), і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли, як викладено в Прикладі 1 Вихід 5,0Г, 99% Легкоплавка тверда речовина (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3метил-масляної кислоти (4,39г, 18,3ммоль) і за методикою, що викладена в Прикладі 1, у вигляді безбарвної твердої речовини виділяли 1,5г Nпдрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метилбутираміду Тпл 119°С, Вихід 33%, MS 256 (М+Н)+, 1 НЯМР(300МГц, DMSO-d6) 5 0,90-1,07 (м, 6Н), 1,84-1,96 (м, 1Н), 3,07 (д, J=8,8I~4, 1H), 3,75 (с, ЗН), 6,88 (д, J=15I~4, 2Н), 7,35 (д, J=15I~4, 2Н) Приклад 5 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-2метил-3-феніл-пропюнамід І\І-пдрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2метил-3-феніл-пропюнамід (400мг, 1,26ммоля) (одержаний у Прикладі 1) розчиняли в метанолі (ЮОмл) і добавляли 30%-ий Н2О2 (Юмл) Дану реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі, час, протягом якого реакцію охолоджували до 0°С і зупиняли за допомогою розчину насиченого ЫагЭОз (20мл) Дана реакційна суміш робилась мутною, и перемішували протягом 4-х годин до концентрування на водяній бані кімнатної температури, розбавляли водою, екстрагували за допомогою СНСІз і промивали за допомогою Н2О2 Одержаний органічний шар збезводнювали над MgSO4, фільтрували і концентрували Названу сполуку виділяли колонковою хроматографією на силікагелі елюювали 75%-им етилацетат гексаном Легкоплавка тверда речовина Вихід 220мг (52%), MS 334/1 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,11 (с, 2Н), 1,22 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 7,00-7,61 (м, 9Н) 58543 ЗО Приклад 6 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфшіл)2,5-диметил-гекс-4-еновоі кислоти З вихідної пдроксиаміду 2-(4-метоксибензолсульфаніл)-2,5-диметил-гекс-4-еновоі кислоти (900мг, З.Оммоля) (одержаного в Прикладі 3) і за методикою, викладеною в Прикладі 5, у вигляді безбарвної твердої речовини виділяли гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфініл)-2,5-диметилгекс-4-еновоі кислоти Вихід 104МГ (10%), Тпл 108°С, MS 312 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSOde) 5 0,88 (с, ЗН), 1,59 (С, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 2,272,80 (м, 2Н), 5,02 (т, J=7,5I~4, 1H), 7,09 (д, и=9Гц, 2Н), 7,39, (д, и=9Гц, 2Н) Приклад 7 г\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфшіл)-3метил-бутирамід З вихідної 2-(4-метбкси-бензолсульфаніл)-3метил-бутираміду (1г, 3,9ммоля), що одержали в Прикладі 4, і за методикою з Прикладу 5, у вигляді безбарвної твердої речовини виділяли N-пдрокси2-(4-метокси-бензолсульфініл)-3-метил-бутирамід Вихід 420МГ (40%), Тпл 163°С, MS 272 (М+Н)+, 1 Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,89-1,12 (м, 6Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 3,13 (д, J=7I~4, 1H), 3,83 (с, ЗН), 6,94-7,65 (м, 4Н) Приклад 8 г\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфшіл)-2феніл-ацетамід З вихідної І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфаніл)-2-феніл-ацетаміду (240мг, 0,83ммоль), який одержали в Прикладі 2, і за методикою викладеною в Прикладі 5, у вигляді безбарвної твердої речовини був виділений Nпдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфшілл)-2-фенілацетамід Вихід ЮОмг (40%), Т пл 135°С, MS304 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 3,75 (с, ЗН), 4,38 (с, 1Н), 6,92-7,69 (м, 9Н) Приклад 9 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2феніл-пропюнамід До розчину, що перемішується, із 4-метоксибензолтюлу (2,8г, 20ммоль) і безводного К2СО3 10г, надлишок) у безводному ацетоні (ЮОмл) у круглодонній колбі вносили а-б ром етил ацетат (3,3г, 20ммоль) і дану реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 8 годин при ретельному перемішуванні По закінченні, дану реакційну суміш залишали охолоджуватися, калійні солі видфільтровували і одержану реакційну суміш концентрували Одержаний залишок екстрагували хлороформом і промивали за допомогою НгО і 0,5 N розчину NaOH Органічний шар додатково ретельно промивали водою, збезводнювали над MgSO4, фільтрували і концентрували Етиловий ефір (4метокси-фенілсульфаніл)-оцтовоі кислоти виділяли у вигляді блідо-жовтого масла Вихід 4,4г (100%), MS 227(M+H) + До розчину 60%-оі 3-хлорпероксибензойноі кислоти (14,0г, 40ммоль), що перемішується, у метиленхлориді (ЮОмл) при 0°С повільно добавляли етиловий ефір (4-метокси-фенілсульфаніл)оцтової кислоти (4,4г, 20ммоль) у СН2СІ2 (15мл) Дана реакційна суміш робилась мутною і її перемішували при кімнатній температурі протягом 6 31 58543 годин Потім ЦЮ реакційну суміш розбавляли гексаном (ЗООмл) і перемішували протягом 15 хвилин Відфільтровували частинки твердої речовини і добавляли розчин ЫагЭОз до одержаного органічного шару, який перемішували протягом, щонайменше, 3-х годин до того як дану суміш екстрагували за допомогою СНСІз і промивали за допомогою НгО Органічний шар збезводнювали над MgSO4, фільтрували і концентрували і виділяли у вигляді масла безбарвний етиловий ефір (4метокси-фенілсульфоніл)-оцтовоі кислоти Вихід 100%, MS 259,1 (М+Н)+ До розчину, що перемішується, з етилового ефіру (4-метокси-фенілсульфоніл)-оцтовоі кислоти (2,5г, Юммоль), бензилброміду (1,8г, Юммоль) і 18-Крон-6 (500мг) в ацетоні (250мл) добавляли К2СО3 (10г, надлишок) і дану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24 годин По закінченні, цю реакційну суміш фільтрували, а одержаний ацетоновий шар концентрували Одержаний залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували Одержанийй продукт очищали за допомогою силікагельної колонокової хроматографии, елюювали 30%-им етилацетаттексаном Епюйований продукт, етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-пропюновоі кислоти, був виділений у вигляді легкоплавкої твердої речовини Вихід 3,0Г, 86 %, Легкоплавка тверда речовина, MS 349 (М+Н)* До розчину етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-пропюновоі кислоти (348мг, Іммоль), що перемішується, у метанолі (25мл) добавляли 10 N NaOH (10мл) Цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин По закінченні, дану реакційну суміш концентрували й обережно нейтралізували розведеною НСІ Одержаний залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали і концентрували Одержаними продукт очищали силікагельною колонковою хроматографією шляхом елюювання за допомогою етилацетатіметанолу (95 5), що дає 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-пропюнову кислоту у вигляді безбарвного масла Вихід 250мг, 89%, MS 321 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3пропюнової кислоти (200мг, 0,625ммоля) і за методикою, викладеною в Прикладі 1, виділяли у вигляді коричневої твердої речовини 150мг Nпдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-фенілпропюнаміду Вихід 71%, Т пл 180°С, MS 336 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 3,2 (м, 1Н), 3,8 (с, ЗН), 4,0-4,2 (м, 2Н), 7,0-8,0 (м, 9Н) Приклад 10 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)гексанової кислоти Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)гексанової кислоти одержували ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у Прикладі 1 З вихідної етилового 2-бромогексаноату (7г, 32ммоля) і 4-метоксибензолтюлу (4,2г, ЗОммоль), було виділено 8,3г даного продукту Вихід 98%, Ясно-жовте масло, MS 283 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси 32 фенілсульфаніл)-гексановоі кислоти (2,8г, Юммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9, у вигляді безбарвної твердої речовини виділяли 9,3г етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфоніл)-гексановоі кислоти Вихід 95%, Тпл 62°С, MS 314 (М+Н)* З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифеніл-сульфоніл)-гексановоі кислоти (2г, б.Зммоля) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 1,5г (83 %) 2-(4-метоксифенілсульфоніл)-гексановоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Т пл 116°C,MS287(M+H)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)гексанової кислоти і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, у вигляді безбарвної твердої речовини було виділено 700мг пдроксиаміду 2-94метокси-бензолсульфоніл) -гексанової кислоти Вихід 60 %, Тпл 130°С, MS 302 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 0,786 (т, и=7,2Гц, ЗН), 1,1-1,3 (м, 4Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 3,7 (м, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 7,2 (д, и=11Гц, 2Н), 7,8 (д, J=11 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н) Приклад 11 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)тетрадеканової кислоти Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)тетрадеканової кислоти одержували ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у Прикладі 1 З вихідних ВІДПОВІДНИХ етил-2-бромоміристату (5,0г, 14,9ммоль) і 4-метокситюфенолу (1,9г, 13,4ммоль) було виділено 5,0г даного продукту Вихід 98%, Ясно-жовте масло, MS 393 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-тетрадекановоі кислоти (3,9г, Юммоль) і за методикою, що викладена в Прикладі 9, у вигляді безбарвної твердої речовини було виділено 3,2г етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-тетрадекановоі кислоти Вихід 76%, Масло, MS 425 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-тетрадекановоі кислоти (2,5г, 5,9ммоля) у вигляді безбарвної твердої речовини за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,0г (85%) 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-тетрадекановоі кислоти Т пл 82°С, MS 397 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)тетрадеканової кислоти (1,14г, 2,9ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 670мг пдроксиаміду 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-тетрадекановоі кислоти, твердої речовини не зовсім білого кольору Вихід 57%, Тпл 114°С, MS 414 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,85 (т, и=7Гц, ЗН), 1,16-1,27 (м, 20Н), 1,66 (м, 2Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 7,12 (д, и=15Гц, 2Н), 7,73 (д, и=15Гц, 2Н) Приклад 12 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-феніл-пропюнамід До розчину, що перемішується, з етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-фенілпропюнової кислоти (1,0г, Зммоля) (приклад 9), метилйодиду (1мл, надлишок) і 18-Крон-6 (500мг) в ацетоні (250мл), був доданий КгСОз (Юг, надлишок) і дану реакційну суміш нагрівали при тем 33 58543 пературі кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 годин По закінченні, цю реакційну суміш фільтрували, а ацетоновий шар концентрували Одержаний залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували Одержаний продукт очищали силікагелевою колонковою хроматографією шляхом елюювання його за допомогою 30%-ого етилацетат гексану, що дає етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)2-метил-З-феніл-пропшоновоі кислоти у вигляді безбарвного масла Вихід 1,0г, 98%, MS 349 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-феніл-пропюновоі кислоти (900мг, 2,7ммоля), за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 8-50мг (КІЛЬКІСНО) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3 феніл-пропюнової кислоти Безбарвне масло, MS 335 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-феніл-пропюновоі кислоти (900мг, 2,7ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 450мг І\І-пдрокси-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-фенілпропюнаміду у вигляді коричневої твердої речовини Вихід 48%, Т пл 58°С, MS 350 (М+Н)+ ^Н ЯМР (300МГц, CDCL3) 5 1,4 (с, ЗН), 3,1 (д, и=9Гц, 1Н), 3,6 (д, J=9I~4, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 6,8-7,8 (м, 9Н) Приклад 13 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)2,5-диметил-гекс-4-еоновоі кислоти З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифеніл-сульфаніл)-пропюновоі кислоти (Приклад 1) (12г, 50ммоль) і за методикою, що викладена в Прикладі 9, було виділено 12г етилового ефіру 2(4-метокси-фенілсульфоніл)-пропюновоі кислоти у вигляді напівтвердої речовини Вихід 100%, MS 256,1 (М+Н)+ За методикою, яка викладена в Прикладі 12, із вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензилсульфоніл) пропюнової кислоти і ізопренілброміду (1,0г, бммоль) був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5-диметилгекс-4-еновоі кислоти(1 г, З.бммоля) Вихід 1,0г, 81%, Безбарвне масло, MS 341 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл) -2,5-диметил-гекс-4-еновоі кислоти (900мг, 2,6ммоля) за методикою, що викладена в Прикладі 9, було виділено 800мг (96%) 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2,5-диметил-гекс-4енової кислоти MS313-(M+H)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5диметил-гекс-4-еновоі кислоти (1,0г, 3,2ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 700мг пдроксиаміду, 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2,5-диметил-гекс-4-еновоі кислоти у вигляді легкоплавкої твердої речовини Вихід 67%, MS 328 (М+Н)*, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,3 (с, ЗН), 1,5 (д, J=6,2I~4, 6Н), 2,5-3,0 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 7,0 (д, и=11Гц, 2Н), 7,8 (д, J=11 Гц, 2Н) Приклад 14 3-(біфеніл-4-іл)-І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюнамід За методикою, яка викладена в Прикладі 12, із 34 вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (2,7г, Юммоль) і 4-(хлорметил) біфенілу (2,5г, 12ммоль) був одержаний етиловий ефір 3-(біфеніл-4-іл)-2(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти Вихід 4,0Г, 91%, Безбарвне масло, MS 438 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 3-(біфеніл-4-іл)-2(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,5г (89%) 3-(біфеніл-4-іл)-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Тпл 161 °С, MS 411 (М+Н)+ З вихідної 3-(біфеніл-4-іл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти (2,0г, 4,8ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,2г 3-(біфеніл-4-іл)-І\Іпдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метилпропюнаміду у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 58%, Тпл 177°С, MS 426 (М+Н)+ 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,4 (с, ЗН), 3,2 (д, и=9Гц, 1Н), 3,7 (д, и=9Гц, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 7,0-7,8 (м, 13Н), 9,7 (ушир, с, 1Н) Приклад 15 Гідроксиамід 1-(4-метокси-бензолсульфоніл)2,5,9-триметилдека-4,8-дієновоі кислоти За методикою, яка викладена в Прикладі 12, із вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (2,7г, Юммоль) і геранілброміду (3,0г, ІЗммоль) був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієновоі кислоти Вихід 4,0Г, 98%, Безбарвне масло, MS 409 (М+Н)* З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієновоі кислоти було виділено 2,8г (96%) 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієновоі кислоти за методикою, яка викладена в Прикладі 9 MS 379 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)2,5,9-триметилдека-4,8-дієновоі кислоти (2,0г, 5,2ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,8г пдроксиаміду 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека4,8-ДІЄНОВОІ кислоти у вигляді безбарвного масла Вихід 88%, MS 396 (М+Н)* 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,4 (с, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,0-3,1 (м, 6Н), 3,9 (с, ЗН), 5,5 (м, 2Н), 6,98 (д, и=9,0Гц, 2Н), 7,7 (д, и=9,0Гц, 2Н) Приклад 16 3-циклогексил-М-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюнамід За методикою, яка викладена в Прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 3-циклогексил-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти і бромометилциклогексану (1,8г, Юммоль) Вихід 3,5г, 95%, жовте масло, MS 369 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 3-циклогексил-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил пропюнової кислоти було виділено 2,5г (90%) З-циклогексил-2(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил пропюнової кислоти за методикою, яка викладена в Прикладі 35 36 (2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2(4,-метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 1,8г, 87%, Тпл 68°С, MS 477 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,23 (с, ЗН), 3,5-1,7 (м, 18Н), 3,8 (с, ЗН), 4,2 (м, 1Н), 6,4-7,89 (м, 8Н), 10,9 (ушир, с, 1Н) Приклад 19 Гідроксиамід 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пентанової кислоти Етиловий ефір 2-[4-(2-азепан-1-ил-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пентанової кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 12 3 вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентановоі кислоти (3,5г, 11,7ммоль) і 1-[2-(4-хлорометил-фенокси)-етил]азепану (3,9г, 12,8ммоль) Вихід 2,58г (42%), коричневе масло, MS 532,4 (М+Н)+ 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-пентанова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-[4-(2азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентановоі кислоти (2г, 3,76ммоля), розчиненого в метанолі (ЗООмл), і 10 N NaOH (15мл) Одержану суміш обробляли так, як викладено в прикладі 1 Вихід 830мг (44%), коричнева тверда речовина, Т пл 55°С, MS 504,4 (М+Н)+ З вихідної 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентановоі кислоти (690мг, 1,37ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,240мг пдроксиаміду 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-пентановоі кислоти у вигляді жовтої твердої речовини Вихід 34%, Т пл 85°С, MS 477 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,71 (т, и=7,ЗГц, ЗН), 0,78-1,77 (м, 16Н), 3,04-3,46 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 4,26 (м, 2Н), 6,87 (д, и=8,7Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,71 (д, и=9Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10 (с, 1Н) 58543 9 Тпл 116°С, MS 341 (М+Н)+ З вихідної 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метилпропюновоі кислоти (2,Or, 5,8м моля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,1г З-циклогексил-Nпдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метилпропюнаміду у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 55%, Тпл 58°С, MS 356 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,4 (с, ЗН), 2,3-1,0 (м, 13Н), 3,9 (с, ЗН), 7,0 (д, 8,8Гц, 2Н), 7,69 (д, 9,0Гц, 2Н) Приклад 17 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнамід За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл]-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропюнової кислоти (2,7г, Юммоль) і 4-(2піперидин-1-іл-етокси)-бензилхлориду (2,9г, Юммоль) Вихід 4,8Г, 98%, Коричневе масло, MS 490 (M+S)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (4,0г, 7,9ммоль) було виділено 3,5г (Вихід 94%) 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2піперидин-1-іл-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9 Т пл 106°С, MS 462,5 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений 1 г І\І-пдрокси-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2піперидин-1-іл-етокси)-феніл]-пропюнаміду у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 1г, 48%, Тпл 98°С, MS 477 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,2 (с, ЗН), 3,5-1,5 (м, 16Н), 3,9 (с, ЗН), 4,4 (м, 1Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н) Приклад 18 Гідроксиамід 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропюнової кислоти За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-[4-(2-азепан-1-ілетокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропюнової кислоти з вихідної етилового ефіру 2(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти і 1-[2-(4-хлорометилфенокси)етил]-азепану (3,03г, Юммоль) Вихід 4,5Г, 90%, Коричневе масло, MS 504 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-[4-(2-азепан-1-ілетокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропюнової кислоти було виділено 3,5г (Вихід 94%) 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти у вигляді напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9 MS 476 (М+Н)* З вихідної 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (2,0г, 4,2ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений 1г пдроксиаміду 2-[4 Приклад 20 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-г\І,г\І-діізопропіламіно-етокси)-феніл]пропюнамід За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідмзопропіламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,4г, 20ммоль) і 4-(2-г\І,г\І-діізопропіламіно-етокси)бензилхлориду (6,1г, 20ммоль) Вихід 8,9Г, 88%, Жовте масло, MS 506,5 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-г\І,ММдмзопропіламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (4,0г, 7,9ммоль) було виділено 3,5г (Вихід 92%) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-4-[4-(2г\І,г\І-діізопропіламіно-етокси)-феніл]-пропіоновоі кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9 Т пл 68°С, MS 478,6 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-г\І,г\І-діізопропіламіно-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (2,0г, 4,1ммоля) і за методи 37 кою, яка викладена в прикладі 1, був виділений 1г 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2г\І,г\І-діізопропіламіно-етокси)-феніл]-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 1г, 49%, Тпл 98°С (НСІ-сіль), MS 493 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,2 (с, ЗН), 1,3 (д, 6Н), 1,4 (Д, 6Н), 3,5-1,5 (м, 6Н), 3,9 (с, ЗН), 4,4 (с, 2Н), 6,57.8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н) Приклад 21 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)-феніл]пропюнамід За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,4г, 20ммоль) і 4-(2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси) бензилхлориду (5,5г, 20ммоль) Вихід 8,5г, 89%, Коричневе масло, MS 478,6 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (3,5г, 7,7ммоль) було виділено 3,0г (Вихід 85%) 2(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-г\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9 Т пл 96-98°С, MS 450,5 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (2,0г, 4,4ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений 1г 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2г\І,г\І-діетиламіно-етокси)-феніл]-пропюнамиду у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 1г, 48%, Т пл 56-59°С (НСІ-сіль), MS 465,5 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,2 (т, 6Н), 1,3 (с, ЗН), 3,23.9 (м, 8Н), 3,9 (с, ЗН), 4,3 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н),8 (ушир, с, 1Н) Приклад 22 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнамід За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[3-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл]-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропюнової кислоти (5,2г, 20ммоль) і 3-(2піперидин-1-іл-етокси)-бензилхлориду (6,0г, 20ммоль) Вихід 8,2Г, 83%, Коричневе масло, MS 490 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метрксибензол-сульфоніл)-2-метил-3-[3-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (6,0г, 12,2ммоля) було виділено 4,9г (Вихід 79%) 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[3-(2піперидин-1-іл-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9 Т пл 112°С, MS 462,5 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (3,0г, 6,5ммоль) і за методи 58543 38 кою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,8г 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[3(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]-пропюнаміду у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 1,8г, 58%, Т пл 74°С, MS 477 (М+Н)*, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,25 (с, ЗН), 1,6-1,8 (м, 6Н), 2,5-3,7 (м, 8Н), 3,9 (с, ЗН), 4,4 (т, 2Н), 6,7-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н) Приклад 23 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-феніл)-піперазин-1-іл]пропокси}-феніл)-М-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюнамід За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 3-(4-{3-[4-(3-хлорофеніл)-піперазин-1-іл]-пропокси}-феніл)-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-етил-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти (2,72г, 10ммоль) і 1 -[2-(4-хлорометил-феноксиетил]-4-(3-хлоро-феніл)-піперазину (4,2г, 11ммоль) Вихід 5,5Г, 89%, Коричневе масло, MS 616(М+Н) + З вихідної етилового ефіру 3-(4-{3-[4-(3-хлорофеніл)-піперазин-1-іл]-пропокси}-феніл)-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти (4,0г, 6,5ммоль) було виділено 3,0г (Вихід 78%) 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-феніл)-піперазин-1-іл]пропокси}-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)2-метил-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9 Тпл 196°С, MS 588,1 (М+Н)+ З вихідної 3-(4-{3-[4-(3-хлоро-феніл)-піперазин1-іл]-пропокси}-феніл-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти (3,0г, 5,1ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,8г 3-(4-{3-[4-(3-хлорофеніл)-піперазин-1-іл]-пропокси}-феніл-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропюнаміду у вигляді блідо-жовтої твердої речовини Вихід 1,8Г, 55%, Тпл 122°С (НСІ-сіль), MS 640 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,2 (с, ЗН), 3,4-1,5 (м, 14Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5 (м, 2Н), 6,5-8,2 (м, 12Н), 10,3 (ушир, с, 1Н) Приклад 24 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)5-метил-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]гекс-4-еновоі кислоти До розчину з етилового ефіру, що перемішується, (4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (5,16г, 20ммоль), ізопренілброміду (3,0г, 20ммоль) і 18-крон-6 (500мг) в ацетоні (250мл) був доданий КзСОз (10г, надлишок) і суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 годин По закінченні, цю реакційну суміш фільтрували, а ацетоновий шар концентрували Одержаний залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали над безводним МдЭСч, фільтрували і концентрували Одержаний продукт очищали силікагелевою колонковою хроматографією, елюювали 30%-им етилацетат гексаном У вигляді безбарвного масла був виділений продукт етиловий ефір 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-гекс-4-еновоі кислоти Вихід 3,0Г, 93% За методикою, що викладена в прикладі 12, одержували етиловий ефір 2-(4-метокси 39 бензолсульфоніл)-5-метил-2-[4-(2-морфолш-4-ілетокси)-бензил]-гекс-4-еновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5метил-гекс-4-еновоі кислоти (3,26г, ІОммоль) і 4(2-морфолш-1-іл-етокси)-бензилхлориду (3,0г, 11ммоль) Вихід 4,5Г, 82%, Коричневе масло, MS 546 (М+Н)* З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5-метил-2-[4-(2-морфолш-4-ілетокси)-бензил]-гекс-4-еновоі кислоти (3,0г, 5,5ммоль) було виділено 2,1г (Вихід 75%) 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-[4-(2морфолін-4-іл-етокси)-бензил]-гекс-4-еновоі кислоти у вигляді напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9 MS 518,6 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5метил-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]-гекс4-еновоі кислоти (1,0г, 1,9ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 450мг пдроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5метил-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]-гекс4-еновоі кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини Вихід 450МГ, 45%,Т ПЛ 92 °С (НСІ-сіль), MS 640 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,3 (д, ЗН), 1,65 (д, 2Н), 3,5-1,8 (м, 14Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5 (м, 2Н), 5,4 (м, 1Н),6,5-7,9 (м, 8Н), 11,5 (ушир, с, 1Н) Приклад 25 І\І-пдрокси-2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)-феніл]пропюнамід До розчину, що перемішується, із 4пдрокситюфенолу (12,6г, ЮОммоль) і триетиламіну (15,0г, 150ммоль) у хлороформі (400мл) по краплях доливали 2-бромоетилпропюнат (18,2г, ЮОммоль) Дану реакційну суміш кип'ятили при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години і охолоджували до кімнатної температури Охолоджену реакційну суміш промивали водою, збезводнювали і концентрували У вигляді безбарвного масла був виділений етиловий ефір 2-(4-пдрокси-фенілсульфаніл)пропюнової кислоти Вихід 22,0Г, 99%, MS 227 (М+Н)+ До розчину, що перемішується, з етилового ефіру 2-(4-пдрокси-фенілсульфаніл)-пропюновоі кислоти (11,3г, 50ммоль) і К2СО3 (50г, надлишок) в ацетоні (ЗООмл, надлишок) був доданий етилйодид і нагрітий при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 8 годин По закінченні нагрівання реакційну суміш фільтрували і концентрували Одержаний залишок екстрагували хлороформом і ретельно промивали водою Його збезводнили і сконцентрували У вигляді безбарвного масла був виділений продукт етиловий ефір 2-(4-етокси-фенілсульфаніл)-пропюновоі кислоти Вихід 12,0г, 98%, MS 255 (М+Н)+ Етиловий ефір 2- (4-етокси-фенілсульфаніл)пропюнової кислоти перетворювали в етиловий ефір 2-(4-етокси-фенілсульфоніл)-пропюновоі кислоти, як описано в прикладі 9, параграф 2 За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-етоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-етоксибензблсульфоніл)-пропюновоі кислоти (3,5г, 58543 40 12,2ммоля) і (2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)бензилхлориду (3,5г, 12,2ммоля) Вихід 4,8г, 80%, Коричневе масло, MS 492,6 (М+Н)* З вихідної етилового ефіру 2-(4-етоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (4,0г, 8,1ммоль) було виділено 3,2г (Вихід 80%) 2(4-етокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9 MS 464,5 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (2,0г, 4,3ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1 було виділено 1,2г 2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвної легкоплавкої твердої речовини Вихід 1,2Г, 57%, (НСІ-сіль), MS 640 (М+Н)*, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 0,9 (т, ЗН), 1,1 (т, 6Н), 1,3 (с, ЗН), 3,2-3,9 (м, 8Н), 3,9 (с, ЗН), 4,3 (с, 2Н), 6,57,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н) Приклад 26 Гідроксиамід (4 Е)-2-(4-мето кс ибензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолш-4іл-етокси)-бензил]-дека-4,8-дієновоі кислоти До розчину, що перемішується, з етилового ефіру (4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (5,16г, 20ммоль), геранілброміду (4,2г, 20ммоль) і 18-Крон-6 (500мг) в ацетоні (250мг) добавляли К2СО3 (10г, надлишок) і одержану суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 годин По закінченні кип'ятіння ЦЮ реакційну суміш фільтрували, а и ацетоновий шар концентрували Одержаний залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали над безводним MgSO4, фільтрували і концентрували Одержаний продукт очищали силікагелевою колонковою хроматографією, елюювали 30%-им етилацетаттексаном Даний продукт, етиловий ефір 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-дека-4,8дієнової кислоти, виділяли у вигляді безбарвного масла Вихід 7,0Г, 89% За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолш-4іл-етокси)-бензил]-дека-4,8-дієновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолш-4іл-етокси)-бензил]-дека-4,8-дієновоі кислоти і 4-(2морфолін-1-іл-етокси)-бензилхлориду (800мг, 2,5ммоль) Вихід 1,2Г, 76%, Коричневе масло, MS (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолш-4іл-етокси)-бензил]-дека-4,8-дієновоі кислоти було виділено 1,5г (Вихід 80%) 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолш-4іл-етокси)-бензил]-дека-4,8-дієновоі кислоти у вигляді напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9 MS 586,6 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9диметил-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]дека-4,8-дієновоі кислоти (1,0г, 1,7ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділе 41 но 550мг пдроксиаміду (4Е)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолш-4іл-етокси)-бензил]-дека-4,8-дієновоі кислоти блідожовтої твердої речовини Вихід 550МГ, 53%, Т пл 61 °С (НСІ-сіль), MS 638 (М+Н)+ Приклад 27 Гідроксиамід 2-[4-(2-діетиламшо-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексановоі кислоти Етиловий ефір 2-[4-(2-діетиламшо-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексановоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 12 3 вихідної етилового ефіру (4-метокси-бензолсульфоніл)гексанової кислоти (4г, 12,7ммоль) і [2-(4хлорометил-фенокси)-етил]-діетиламшу (3,38г, 14ммоль) Вихід 8 , 2 1 Г неочищеної речовини (100%), коричневе масло, MS 520,4 (М+Н)+ 2-[4-(2-діетиламшо-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-гексанова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-[4-(2діетиламіно-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-гексановоі кислоти (8г, 15,4ммоля), розчиненого в метанолі (200мл) і 10N NaOH (30мл) Одержану суміш обробляли як викладено в прикладі 1 Вихід 3,88 неочищені речовини (51%), коричневе масло, MS 492 (М+Н)* З вихідної 2-[4-(2-діетиламшо-етокси)-бензил]2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексановоі кислоти (3,88г, 7,89ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,800мг пдроксиаміду 2[4-(2-діетиламшо-етокси)-бензил]-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-гексановоі кислоти у вигляді жовтого порошку Вихід 20%, Т пл 67°С, MS 507,4 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,75 (т, J=7,1I~4-, ЗН), 1,05 (м, 2Н), 1,23 (т, и=7,2Гц, 6Н), 1,37-1,91 (м, 2Н), 3,13 (м, 4Н), 3,38-3,51 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 4,3 (т, и=4,8Гц, 2Н), 6,88 (д, и=8,7Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,7 (д, и=9Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н) Приклад 28 М-пдрокси-2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнамід За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-п-бутоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл]-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)пропюнової кислоти (3,1г, Юммоль) 3 етилового ефіру 2-(4-пдрокси-фенілсульфаніл)-пропюновоі кислоти і п-бутилброміду за методикою, яка викладена в прикладі 27, одержаний 4-(2-піперидин1-іл-етокси)-бензилхлорид (3,0г, 10,1ммоля) Вихід 4,5г, 84%, Коричневе масло, MS 532,7 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-п-бутоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл]-пропюновоі кислоти було виділено 4,2г (Вихід 88%) 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини, за методикою, яка викладена в прикладі 9 MS 504,6 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (3,0г, 5,9ммоль) і за методи 58543 42 кою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,3г 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]-пропюнаміду у вигляді безбарвної твердої речовини Т пл 65°С, Вихід 1,3Г, 42% (НСІ-сіль), MS 478,5 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 0,9 (т, ЗН), 1,2 (с, ЗН), 1,31,9 (м, 10Н), 2,8-4,5 (м, 12Н), 6,8-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н) Приклад 29 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[3-(2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)-феніл]пропюнамід За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[3-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюнова кислота з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,0г, 18ммоль) і (2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)бензилхлориду (4,9г, 18ммоль) Вихід 8,1г, 93%, Коричневе масло, MS 478,1 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл) -2-метил-3-[3-(2-г\І,І\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (8,1г, 16,9ммоль) було виділено за методикою, яка викладена в прикладі 9, 6,7г (Вихід 88%) 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[3-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвною напівтвердої речовини Т пл 78-81, MS 450,1 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[3-(2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (6,7г, 15ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений 2(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[3-(2-г\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюнамід у вигляді безбарвної легкоплавкої твердої речовини Вихід 1,5г, 2 1 % (НСІ-сіль), MS 450,5 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,21 (т, 6Н), 1,26 (с, ЗН), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,43-3,46 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,30 (с, 2Н), 6,76-6,78 (д, 2Н), 6,84-7,2 (м, 6Н), 10,3 (ушир, с, 1Н) Приклад ЗО І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[2-морфолш-1-іл-етокси)-феніл]пропюнамід За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[2-морфолш-1-ілетокси)-феніл]-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропшової кислоти (5,2г, 20ммоль) і 3-(2морфолін-1-іл-етокси)-бензилхлориду (6,0г, 20ммоль) Вихід 9,1Г, 93%, Коричневе масло, MS 492 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-[2-морфолш-1-ілетокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (Ю,0г, 20,3ммоля) було виділено 8,0г (Вихід 86%) 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[2-морфолш1-іл-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвних кристалів, за методикою, яка викладена в прикладі 9, MS 464,4 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-[2-морфолш-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (4,55г, 9,8ммоль) і за методи 43 58543 кою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 440мг 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3[2-морфолш-1-іл-етокси)-феніл]-пропюнаміду у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 440мг, 9%, Тпл 63°С, MS 479,5 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,26 (с, ЗН), 3,18-3,8 (м, 12 Н), 3,9 (с, ЗН), 4,4 (м, 2Н), 6,7-8,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н) Приклад 31 Гідроксиамід 6-(1,3-дюксо-1,3-діпдро-ізошдол2-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метилгексанова кислота За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 6-(1,3-дюксо-1,3дипдро-ізошдол-2-іл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-гексановоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (5,0г, 20ммоль) і 4-фаталімідобромобутану (5,66г, 20ммоль) Вихід 8,4г, 97%, Безбарвне масло, MS 474 (М+Н) З вихідної етилового ефіру 6-(1,3-дюксо-1,3дипдро-ізошдол-2-іл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-гексановоі кислоти (8,4г, 17,7ммоль) було виділено за методикою, яка викладена в Прикладі 9, 6,95г (88%) 6-(1,3-дюксо1,3-дипдро-ізошдол-2-іл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-гексановоі кислоти у вигляді безбарвного масла MS 446 (М-Н) З вихідної 6-(1,3-дюксо-1,3-дипдро-ізоіндол-2іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метилгексанової кислоти і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,1г пдроксиаміду 6(1,3-дюксо-1,3-дипдро-ізоіндол-2-іл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-гексановоі кислоти у вигляді ясно-коричневої твердої речовини Вихід 46%, Тпл 146-148°С, MS 461,2 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,44 (с, ЗН), 1,61-3,77 (м, 8Н), 3,82 (с, ЗН), 6,92-8,21 (м, 8Н), 10,70 (ушир, с, 1Н), 11,20 (ушир, с, 1Н) Приклад 32 3-[4-(2-діетиламшо-етокси)-феніл]-2-(4-фуран2-іл-бензолсульфоніл)-І\І-пдрокси-2-метилпропюнамід До розчину, що перемішується, із 4-бромотюфенолу (19,0г, ЮОммоль) і триетиламшу (15,0г, 150ммоль) у хлороформі (400мл) по краплях добавляли 2-бромоетилпропюнат (18,2г, ІООммоль) Дану реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 1год і охолоджували до кімнатної температури Цю реакційну суміш промивали водою, збезводнювали і концентрували Був виділений етиловий ефір 2-(4-бромо-фенілсульфаніл)-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвного масла Вихід 28,0г, 99%, MS 290 (М+Н) Етиловий ефір 2-(4-бромо-фенілсульфаніл)пропюнової кислоти був перетворений в етиловий ефір 2-(4-бромо-фенілсульфоніл)-пропюновоі кислоти за методикою, яка описана в прикладі 9, параграф 2 Суміш з етилового ефіру 2-(4-бромофенілсульфоніл)-пропюновоі кислоти (6,4г, 20ммоль), 2-(трибутил)станіл-фурану (7,5г, 21ммоль) і (РпзР^Рй (500мг) нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником у дегазованому толуолі (250мл) протягом 8 годин По 44 закінченні нагрівання дану реакційну суміш фільтрували через Целіт і концентрували Відфільтрований продукт очищали за допомогою силіагелевоі колонкової хроматографії шляхом елюювання 50%-им етилацетат гексаном Безбарвне масло Вихід 5,9Г, 95%, MS 309 (М+Н)+ За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-(2-фуранілбензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-(2-фуранілбензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти і 4-(2-N,Nдіетиламіно-етокси)-бензил-хлориду (3,5г, 12,2ммоля) Вихід 5,0Г, 97%, Коричневе масло, MS 514,6 (М+Н)* З вихідної етилового ефіру 2-(4-(2-фуранілбензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-І\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (5,1г, Ю.Оммоль) за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 3,8г (Вихід 78%) 2-(4-(2фураніл-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2-г\І,г\Ідіетиламіно-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти Т пл 58°С, MS 486,5 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-(2-фураніл-бензолсульфоніл)2-метил-3-[4-(2-г\І,г\І-діетиламшо-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (5,0г, Ю.Зммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,2г 2-(4-(2-фураніл-бензолсульфоніл)-2-метил-3[4-(2-г\І,г\І-діетиламіно-етокси)-феніл]-пропюнаміду у вигляді безбарвної легкоплавкої твердої речовини Вихід 3,2Г, 62% (НСІ-сіль), MS 502 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCL3) 5 1,23 (т, 6Н), 1,4 (с, 2Н), 2,8 (кв, 4Н), 3,0 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,5-8,0 (м, 7Н) Приклад 33 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]-бутирамід Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)масляної кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9 З вихідної етилового 2-бромбутирату (10,71 г, 55ммоль) і 4-метокситюфенолу (7г, 50ммоль) було одержано 5,19г (40%) даного продукту, прозоре масло, MS 255,2 (М+Н)+ Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфоніл)масляної кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9 З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-масляноі кислоти (5г, 20ммоль) Вихід 5,74Г (100%), прозоре масло, MS 287,1 (М+Н)+ За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]-масляноі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфоніл)-масляноі кислоти (3,5г, 12,2ммоля) і 4-[2-(хлорометил-фенокси)-етил]морфоліну (2,34г, 6,7ммоль) Вихід 5,7г, 100%, Коричневе масло, MS 506,4 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)бензил]-масляноі кислоти (5,54г, 11 ммоль) було виділено 2,9г (Вихід 55%) 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)бензил]-масляноі кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9 MS 478,3 (М+Н)+ 45 З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-[4(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]-масляноі кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 510мг І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)бензил]-бутираміду у вигляді коричневої твердої речовини Вихід 2%, Т пл 51 °С, MS 461,2 (М+Н)+, ^Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,90 (т, и=7,2Гц, ЗН), 1,69-1,96 (м, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 3,34 (м, 8Н), 3,87 (с, ЗН), 4,04 (м, 2Н), 6,8 (д, и=8,7Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,73 (д, и=4,7Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н) Приклад 34 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-бутирамід За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-масляноі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-масляноі кислоти і 1-[2-(4-хлорометил-фенокси)-етил]піперидину (0,85г, З.Збммоль) Вихід 1,07г, 62%, Коричневе масло, MS 504,4 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-масляноі кислоти (3,7г, 7,3ммоля) було виділено 2,2г (Вихід 63%) 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-масляноі кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9 MS 476 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-[4(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-масляноі кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 360мг 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-бутираміду у вигляді коричневої твердої речовини Вихід 16%, Т пл 75°С, MS 491,3 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,90 (т, J=7,1T4, ЗН), 1,36-1,96 (м, 4Н), 2,4-2,63 (м, 14Н), 3,87 (с, ЗН), 4,01 (т, и=5,9Гц, 2Н), 6,8 (д, и=8,5Гц, 2н), 7,11 (м, 4Н), 7,71 (д, и=8,8Гц, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н) Приклад 35 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]-пентановоі кислоти Етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)бензил]-пентановоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового 2-бромовалеріату (8,23г, 39,3ммоля) і 4-метокситюфенолу (5г, 35,7ммоль) було одержано 10,46г даного продукту (100%), прозоре масло, MS 269 (М+Н)+ Етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пентановоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-пентановоі кислоти (6,9г, 27,4ммоля) Вихід 7,07г (86%), прозоре масло, MS 300,9 (М+Н)+ За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфаніл)-пентановоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пентанової кислоти (3,0г, 10,8ммоль) і 4-[2 46 (хлорометил-фенокси)-етил]-морфолшу (3,45г, 11,9ммоль) Вихід 3,08Г, 62%, Коричневе масло, MS 520,4 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)бензил]-пентановоі кислоти (2,73г, 5,27ммоль) було виділено за методикою, яка викладена в прикладі 9, 1,45г (Вихід 56%) 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-[4-(2-морфолш-4-іл-етокси)бензил]-пентановоі кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини MS 492,3 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-[4(2-морфолш-4-іл-етокси)-бензил]-пентановоі кислоти (1,01г, 2,05ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 190мг пдроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-[4-(2морфолін-4-іл-етокси)-бензил]-пентановоі кислоти у вигляді коричневої твердої речовини Вихід 18%, Тпл 101 °С, MS 507,4 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,71 (т, J=7f4, ЗН), 1,58-1,82 (м, 4Н), 3,12-3,98 (м, 12Н), 3,87 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,89 (д, и=8,7Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,74 (д, и=8,9Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н) Приклад 36 Гідроксиамід2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октановоі кислоти Етиловий ефір 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октановоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового ефіру 2-бромооктаноату (11,8г, 47,3ммоля) і 4-метокситюфенолу (6г, 43ммоля) Вихід 7,24Г (57%), прозоре масло, MS 312,2 (М+Н)+ Етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-октановоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної метилового ефіру 2(4-метокси-бензолсульфаніл)-октановоі кислоти (4,0г, 13,6ммоля) Вихід 3,7Г (83%), прозоре масло, MS 343,3 (М+Н)+ 58543 За методикою, яка викладена в прикладі 12, із вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-октановоі кислоти (1,69г, 5,18ммоль) і 1-[2-4-хлорометилфенокси)-етил]азепану (1,73г, б.Оммоль) був одержаний етиловий ефір 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-октановоі кислоти Вихід 4,86г, 99%, Коричневе масло, MS 574,5 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-[4-(2-азепан-1-ілетокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)октанової кислоти (4,8г, 8,37ммоль) за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 1,55г (Вихід 34%) 2-[4-(2-азепан-1 -іл-етокси)бензил]-2(4-метокси-бензолсульфоніл)-октановоі кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини MS 551 (М+Н)+ З вихідної 2-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октановоі кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено ЗООмг пдроксіаміду 2-[4-(2-азепан-1 -ілетокси)-бензил]-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)октанової кислоти Вихід 27%, Т пл 65°С, MS 561,6 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,81 (т, и=6,6Гц, ЗН), 1,08-1,82 (м, 14Н), 3,13-3,51 (м, 47 58543 12Н), 3,87 (с, ЗН), 4,33 (т, 2Н), 6,88 (д, J=8,7I~4, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,7 (д, J=9I~4, 2Н), 9,06 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н) Приклад 37 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)октанової кислоти Етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфаніл)-октановоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового-2бромооктаноату (11,8г, 47,3ммоля) і 4метокситюфенолу (6г, 43ммоля) Вихід 7,24Г (57%), прозоре масло, MS 311,2 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфаніл)-октановоі кислоти (3,1г, Юммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 2,55г (Вихід 90%) 2-(4-метоксибензолсульфаніл)-октановоі кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини MS 283 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)октанової кислоти (4,25г, Ібммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 3,64г пдроксаміду 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)октанової кислоти Вихід 76%, Т пл 90°С, MS 298,2 (М+Н)+ Приклад 38 Гідроксиамід 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)октанової кислоти Етиловий ефір 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)октанової кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9 З вихідної етилового 2-бромооктаноату (6,47г, 24,7ммоль) і 4-фторотюфенолу (Зг, 23,4ммоля) 6,31г (90%), прозоре масло, MS 299 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-фторофенілсульфаніл)-октановоі кислоти (3,1г, Юммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 2,89г (Вихід 100%) 2-(4-фторофенілсульфаніл)-октановоі кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини З вихідної 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)октанової кислоти (2,49г, 9,2ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 2,72г пдроксиаміду 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)октанової кислоти Вихід 99%, Т пл 58°С, MS 284 (М+Н)+ Приклад 39 Гідроксиамід 2-(1 -метил-1 Н-імідазол-2ілсульфаніл)-октановоі кислоти Етиловий ефір 2-(1 -метил-1 Н-імідазол-2ілсульфаніл)-октановоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового 2бромооктаноату (12,1г, 48ммоль) і 1-метил-2меркаптоімідазолу (5г, 43,8ммоль) Вихід 12г (96%), прозоре масло, MS (M+H)+ З вихідної етилового ефіру 2-(1 -метил-1 Німідазол-2-ілсульфаніл)-октановоі кислоти (12г, 42,2ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 10,2г (Вихід 95%) 2-(1метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-октановоі кислоти Тпл 95°С, MS 257,1 (М+Н)+ З вихідної 2-(1 -метил-1 Н-імідазол-2ілсульфаніл)-октановоі кислоти (7,84г, ЗО.бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було 48 виділено 2,77г пдроксиаміду 2-(1 -метил-1 Німідазол-2-ілсульфаніл)-октановоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 33%, Тпл 125°С, MS 272,2 (М+Н)+ Приклад 40 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3нафталін-2-іл-пропюнамід За методикою, що викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (5,0г, 20ммоль) і 2-бромометилнафталін (4,4г, 20ммоль) Вихід 7,2г, 91%, Безбарвне масло, MS 399 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-нафталін-2-іл-пропюновоі кислоти (3,7г, 9ммоль) і за методикою, що викладена в прикладі 9, було виділено 23,3г (96%) 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-3-нафталш-2-ілпропюнової кислоти З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3нафталін-2-іл-пропюновоі кислоти (2,2г, 5,9ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 820мг І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-нафталін-2-іл-пропюнаміду у вигляді ясно-коричневої твердої речовини Вихід 36%, Тпл 161-163°С, MS 502 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 3,32 (д, и=7,0Гц, 1Н), 3,69 (д, и=7,0Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 5,02 (с, 1Н), 6,92-7,89 (м, 11Н) Приклад 41 Гідроксиамід І\І-пдрокси-2-(4-метоксифенілметансульфоніл)-2-метил-3фенілпропюнової кислоти 4-метоксибензил меркаптан (7,0г, 45ммоль), етиловий 2-бромопропюнат (8,2г, 46ммоль) і порошковий, висушений у сушильній шафі, калійкарбонат (10г, 72ммоля) у 150мл ацетону нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 18год Нагріту суміш охолоджували, фільтрували і фільтрат концентрували Одержаний залишок поглинали 150мл метиленхлориду, промивали водою (150мл), збезводнювали над безводним натрійсульфатом і випарювали з виходом 12г (99%), безбарвна рідина, MS 255,1 (М+Н) Даний продукт використовували без подальшого очищення До крижаного (5°С) розчину етилового ефіру 2(4-метокси-фенілметансульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,7г, 21ммоль) у ЮОмл СН2СІ2 порціями добавляли (7,2г, 40ммоль) п-хлоробензойну кислоту і цю суміш мішали протягом 1год Цю реакцію розбавляли гексаном (500мл) і перемішували при 25°С протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі Одержану суміш фільтрували, а органічний шар обробляли насиченим водним натрійбісульфітом (200мл) Цей гексановий розчин, що містить зазначений продукт, промивали водою, збезводнювали (Na2SO4) і концентрували Вихід 5,5г (91%), безбарвне масло, MS 287,1 (М+Н)+ За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксифенілметансульфоніл)-2-метил-3-фенілпропюнової кислоти з вихідної етилового ефіру 2(4-метокси-фенілметансульфоніл)-пропюновоі кислоти (2г, 7ммоль) і бензилброміду (1,3г, 7,7ммоль) Вихід 3,0Г, 100%, Легкоплавка тверда речовина, MS 377 (М+Н)+ 49 2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-2-метил3-феніл-пропюнова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифенілметансульфоніл)-2-метил-3-фенілпропюнової кислоти, розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли, як викладено в Прикладі 9 Вихід 930мг, 3 1 % Безбарвна тверда речовина, Т пл 106-108°С, MS 347(M-H)+ З вихідної 2-(4-метоксифенілметансульфоніл)-2-метил-3-фенілпропюнової кислоти (2,7г, 7,0ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 266мг пдроксиаміду І\І-пдрокси-2-(4-метоксифенілметансульфоніл)-2-метил-3фенілпропюнової кислоти у вигляді ахроматично білої твердої речовини, Вихід 10%, Т пл 58-59°С, MS 364,2 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,28 (с, ЗН), 2,84-2,88 (д, 1Н), 3,81-3,86 (д, 1Н), 4,59-4,63 (д, 1Н), 4,69-4,74 (д, 1Н), 6,94-6,98 (д, 2Н), 7,29-7,33 (д, 4Н), 9,24 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н) Приклад 42 Гідроксиамід 5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-2(толуол-4-сульфоніл)-гекс-4-еновоі кислоти Етиловий ефір 5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)2-(толуол-4-сульфоніл)-гекс-4-еновоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового а(р-толуолсульфоніл)ацетату (2,9г, 10,9ммоль) і 4бромо-2-метилбутену (3,42г, 23ммоля) Вихід 4,6г, дубильне масло, MS 379,2 (М+Н)+ 5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-2-(толуол-4сульфоніл)-гекс-4-енова кислота була одержана ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового ефіру 5метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-2-(толуол-4сульфоніл)-гекс-4-еновоі кислоти (4,5г, 11ммоль), етанолу (15мл) і 10 N натрійпдроксиду З вихідної 5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2(толуол-4-сульфоніл)-гекс-4-еновоі кислоти (4,1г, 11ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,07г пдроксиаміду 5-метил-2(3-метил-бут-2-еніл)-2-(толуол-4-сульфоніл)-гекс4-еновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини, Вихід 30%, Т пл 108-110°С, MS 366,2 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,49 (с, 6Н), 1,62 (с, 6Н), 2,41 (с, ЗН), 2,53-2,63 (м, 4Н), 5,005,05 (т, 2Н), 7,40-7,43 (д, 2Н), 7,59-7,62 (д, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н) Приклад 43 Гідроксиамід 2-метил-2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти Етиловий ефір 2-метил-2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти (одержаний із З-меркапто-2-метилфурану) був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового ефіру 2метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-фенілпропюнової кислоти (2,9г, 11,9ммоль), бензилброміду (2,22г, ІЗммоль) і калійкарбонату (10г) в ацетоні (75мл) Вихід (99%), амброве масло, MS 337,1 (М+Н)+ 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3феніл-пропюнова кислота була одержана ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового ефіру 2-метил-2 58543 50 (2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти (4,8г, 14,3ммоля), розчиненого в етанолі (25мл) і 10 N натрійпдроксиду (Юмл) Вихід 3,7г (84%), біла тверда речовина, MS 307,4 (М+Н)+ З вихідної 2-метил-2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти (3,58г, 12ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,078г пдроксиаміду 2-метил-2(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти у вигляді жовтогарячої твердої речовини Вихід 29%, Т пл 68-70°С, MS 324 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,27 (с, ЗН), 2,81-2,86 (д, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,61-3,66 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 5Н), 7,76 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н) Приклад 44 Гідроксиамід 2-метил-2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти Етиловий ефір 2-метил-2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9 З вихідної етилового ефіру 2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-пропюновоі кислоти (2,4г, 9,8ммоль) і 1-[2-(4-хлорометилфенокси)-етил]-піперидину (2,96г, 10,7ммоль), Вихід 2,4Г (92%), амброве масло, MS 464,2 (М+Н)+ 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-[4(2-піперидин-1 -іл-етокси)-феніл]-пропюнова кислота була одержана ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 1, із вихідної етилового ефіру 2-метил-2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (2,01г, 4,5ммоль), розчиненого в етанолі (20мл) і 10 N натрійпдроксиду (Юмл) Одержану суміш обробляли як викладено в прикладі 9 Вихід 2,03Г, амброві кристали Т пл 6668°С, MS 434 (М+Н)+ З вихідної 2-метил-2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти (2,03г, бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,36г пдроксиаміду 2-метил-2-(2-метил-фуран-3сульфоніл)-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти у вигляді твердої речовини амбрового кольору, Вихід 32%, Т пл 115-117°С, MS 451,1 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,15-1,22 (м, 2Н), 1,75 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 2,983,03 (м, 2Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 3,5 (с, ЗН), 6,65 (с, 1Н), 6,87-6,90 (д, 2Н), 7,12-7,17 (д, 2Н), 10,35 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н) Приклад 45 Гідроксиамід 2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл-2-(тюфен-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти Етиловий ефір 2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл-2-(тюфен-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-тюфен-2-сульфоніл)пропюнової кислоти (одержаного з 2меркаптотюфену і етилефіру 2-бромопропюновоі кислоти) (4,4г, 17,7ммоль) і 1-[2-(4хлорометилфенокси)-етил]піперидину (5,3г, 19,5ммоль), Вихід (96%), напівтверда речовина, 51 58543 MS 466 2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропюнова кислота була одержана ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фент2-(тюфен-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти (9,8г, 20ммоль), розчиненого в етанолі (20мл) і 10 N натрійпдроксиду (20мл) Оержану суміш обробляли як викладено в прикладі 1 Вихід 4,5г (49%), біла тверда речовина з Т пл 170-172°С, MS 436,3 (МН) З вихідної 2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-феніл-2-(тюфен-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти (3,6г, 8,0ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 345мг пдроксиаміду 2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)феніл-2-(тюфен-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти у вигляді ахроматично білої твердої речовини, Вихід 10%, Т ПЛ 115-118°С, MS 451,2 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,29 (с, ЗН), 1,66-1,78 (м, 6Н), 2,81-2,86 (д, 1Н), 2,96-3,99 (м, 4Н), 3,393,47 (м, 2Н), 3,51-3,59 (д, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 6,726,74 (д, 1Н), 6,87-6,96 (д, 2Н), 7,01-7,20 (м, ЗН), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,83- 7,84 (м, 1Н), 8,07-8,08 (дд, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н) Приклад 46 Гідроксиамід 2-(октан-1-сульфоніл)-3-[4-(2піперидин-іл-етокси)-феніл]пропюновоі кислоти Етиловий ефір 2-(октан-1-сульфоніл)-3-[4-(2піперидин-іл-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-(октан-1-сульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,0г, 18ммоль) і 1 -[2-(4-хлорометилфеноксиетил]-піперидину (5,6г, 19,7ммоль), Вихід 8,9г (96%), амброве масло, MS 495 2-(Октан-1-сульфоніл)-3-[4-(2-піперидин-ілетокси)-феніл]-пропюнова кислота була одержана ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2(октан-1-сульфоніл)-3-[4-(2-піперидин-іл-етокси)феніл]-пропюновоі-кислоти (8,9г, 18ммоль), етанолу (25мл) і 10 N натрійпдроксиду (25мл) Вихід 6,0г (72%) З вихідної 2-(октан-1 -сульфоніл)-3-[4-(2піперидин-іл-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (3,6г, 7,7ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 3,3г пдроксиаміду 2(октан-1-сульфоніл)-3-[4-(2-піперидин-іл-етокси)феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді дубильної твердої речовини, Вихід 89%, Т пл 69-70°С, MS 483,2 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 687 (т, ЗН), 1,27-1,69 (м, 15Н), 2,71-2,75 (д, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,65-3,69 (д, 1Н), 6,86-6,89 (д, 2Н), 7,08-7,11 (д, 2Н), 9,16 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н) Приклад 47 Гідроксиамід 3-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1метил- Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти Етиловий ефір 3-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1метил-1Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-метил-(1-метил-1 Н 52 імідазолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (одержаного з (1-метил-2-меокаптоімідазолу і 2бромоетилпропюнату) (3,0г, 12,2ммоля) і 4хлорометилбіфенілу (2,97г, 15ммоль) Вихід 5,9г (99%), легкоплавка тверда речовина, MS 413 (М+Н)+ 3-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил-1 Н-імідазол2-сульфоніл)-пропюнова кислота була одержана ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9 3 вихідної етилового ефіру 3біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил-1 Н-імідазол-2сульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,0г, 11,9ммоль), етанолу (15мл) і 10 N натрійпдроксиду (Юмл) Вихід 2,8г (61%), коричнева тверда речовина з Т пл 119-122°С, MS 385,2 (М+Н) З вихідної 3-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил1 Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти (2,8г, 7,0ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 112мг пдроксиаміду 3біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил-1 Н-імідазол-2сульфоніл)-пропюновоі кислоти у вигляді твердої речовини кольору таніну, Вихід 4%, Т пл 112°С, MS 451,2 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,911 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,5 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,18-7,66 (м, 5Н), 7,30-7,33 (д, 2Н), 7,557,58 (д, 2Н) Приклад 48 Гідроксиамід 2-метил-3-феніл-2-(тюфен-2сульфоніл)-пропюновоі кислоти Етиловий ефір 2-метил-3-феніл-2-(тюфен-2сульфоніл)-пропюновоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2(тюфен-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти (3,0г, 12ммоль) і бензилброміду (2,48г, 15ммоль) Вихід 5,2г (%), танінове масло, MS 339,1 (М+Н) 2-метил-3-феніл-2-(тюфен-2-сульфоніл)пропюнова кислота була одержана ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-метил-3-феніл-2(тюфен-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,0г, 15ммоль), етанолу (ЗОмл) і 10 N натрій гідроксиду (Юмл) Вихід 5,6г MS 310,0 (М+Н) З вихідної 2-метил-3-феніл-2-(тюфен-2сульфоніл)-пропюновоі кислоти (5,0г, Юммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,8г пдроксиаміду 2-метил-3-феніл-2(тюфен-2-сульфоніл)-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини, Вихід 40%, Т пл 116-117°С, MS 451,2 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 1,29 (с, ЗН), 3,33 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 7,18-7,30 (м, 5Н), 7,74 (м, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 10,80 (с, Приклад 49 Гідроксиамід 2-[8-(1-карбокси-етансульфоніл)октан-1-сульфоніл]-пропюновоікислоти Етиловий ефір 2-[8-(1 -карбоксиетансульфоніл)-октан-1-сульфоніл]-пропюновоі кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-[8-(1-етоксикарбонілетилсульфаніл)-октил-сульфаніл]-пропюновоі кислоти (10,2г, 26ммоль) і перокси-моноперсульфату натрію (64г, 104ммоля) Вихід 9,87г (86%), безбарвна рідина, MS 442,9 (М+Н) 2-[8-(1 -карбокси-етансульфоніл)-октан-1 53 58543 сульфоніл]-пропюнова кислота була одержана ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у прикладі 1 3 вихідної етилового ефіру 2-[8(1-карбокси-етансульфоніл)-октан-1-сульфоніл]пропюнової кислоти (3,0г, 6,8ммоль), етанолу (15мл) і 10 N натрійпдроксиду (15мл) Вихід 2,7г (98%), біла тверда речовина Т пл 99-102°С, MS 387 (М+МН3)+ З вихідної 2-[8-(1-карбокси-етансульфоніл)октан-1-сульфоніл]-пропюновоі кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений 641 мг пдроксиаміду 2-[8-(1 -карбоксиетансульфоніл)-октан-1-сульфоніл]-пропюновоі кислоти у вигляді масла кольору амбри, Вихід 23%, MS 434,0 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSOde) 5 1,27-3,23 (м, 22Н), 3,33 (м, 2Н), 8,9 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н) Приклад 50 Гідроксиамід 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти Етиловий ефір 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)2-метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти був одержаний ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового а-(4-бромофенілсульфоніл)ацетату (5,0г, Ібммоль) і 1-[2-(4хлорометилфенокси)-етил]-піперидину (4,97г, Ібммоль) Вихід 6,1Г (71%), танінове масло, MS 541,1 (М+Н)+ 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2піперидин-1-іл-етокси)-феніл]-пропюнова кислота була одержана ВІДПОВІДНО ДО загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти (6,5г, 20ммоль), етанолу (ЗОмл) і 10 N натрій-пдроксиду (15мл) Вихід 6,3Г (100%), жовта тверда речовина з Т пл 125-127°С, MS 512,5 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2метил-3-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл]пропюнової кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,07г пдроксиаміду 2(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3-[4-(2піперидин-1-іл-етокси)-феніл]-пропюновоі кислоти у вигляді жовтої твердої речовини, Вихід 17%, MS 525,4 (М+Н)+ Приклад 51 3-(4-бромо-феніл)-І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюнамід За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 3-(4-бромо-феніл)І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-пропюнової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (3,0г, 11 ммоль) і 4-бромбензилброміду (3,0г, 12ммоль) Вихід 4,67Г, 96%, Безбарвне масло, MS 441 (М+Н)+ 3-(4-бромо-феніл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюнова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 3-(4бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-пропюнової кислоти (4,0г, 9,0ммоль), розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (ЗОмл) Одержану реакційну суміш обробляли як викладе 54 ні в Прикладі 9 Вихід 3,0г, 78% Легкоплавка тверда речовина MS 413(M+H) + З вихідної 3-(4-бромо-феніл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти (2,7г, 6,5ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 2,26г 3-(4-бромо-феніл)І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-пропюнаміду у вигляді ахроматично білої твердої речовини, Вихід 81%, Тпл 86-88°С, MS 429,8 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,42 (с, ЗН), 1,77 (ушир, с, 1Н), 3,26 (д, и=7,0Гц, 1Н), 3,68 (д, и=7,0Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 7,01-7,76 (м, 8Н), 9 71-9,88 (ушир, с, 1Н) Приклад 52 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-З-нафталін-2-іл-пропюнамід За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-нафталш-2-ілпропюнової кислоти з вихідної етилового ефіру 2(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти і 2-бромометилнафталшу (4,4г, 20ммоль) Вихід 8,0г, 97%, Безбарвні кристали, Тпл 182-184°С, MS 413(M+H) + З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-нафталш-2-ілпропюнової кислоти (4,6г, 11 ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 4,2г (98%) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3нафталін-2-іл-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвних кристалів Тпл 144-146°С, MS 384,9 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-З-нафталін-2-іл-пропюновоі кислоти (2,4г, 6,2ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,6г ІЧ-пдрокси-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-нафталш-2іл-пропюнаміду у вигляді ахроматично білої твердої речовини, Вихід 64%, Тпл 185-187°С, MS 400,2 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,56 (с, ЗН), 3,28 (д, и=8,0Гц, 1Н), 3,81 (д, и=8Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,88 (ушир, с, 1Н), 7,02-7,92 (м, 11Н) Приклад 53 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3метил-бутирамід Етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-метил-бутираміду була одержана ВІДПОВІДНО до загального способу, який викладений у Прикладі 1 3 вихідної етилового 2бромо-ІЧ-метил-бутаноату (20,9г, ЮОммоль) і 4метокси-бензолтюлу (14,0г, ЮОммоль) було виділено 30г етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-3-метил-масляноі кислоти Вихід 99%, Ясно-жовте масло, MS 269 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-3-метил-масляноі кислоти (2,68г, Юммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9 для окислення, було виділено Зг етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метилмасляної кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 99%, Т пл 53°С, MS 273 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-3-метил-масляноі кислоти (3,0г, Юммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,7г (96%) 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-3-метил-масляноі кислоти у ви 55 56 феніл)-М-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)2-метил-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Т пл 93-96°С, Вихід 77%, MS 400,2 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,3 (с, ЗН), 3,32 (д, J=7,0l~4, 1Н), 3,69 (д, и=7,0Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 6,92-7,89 (м, 8Н) Приклад 56 Гідроксиамід2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-5-феніл-пент-4-еновоі кислоти За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент-4-еновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти і цинамілброміду (2,1г, 11ммоль) Вихід 3,51Г, 82%, Безбарвне масло, MS 389 (М+Н)+ 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-5феніл-пент-4-енова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент-4-еновоі кислоти (3,0г, 11ммоль), розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9 Вихід 1,9г, 68%, жовтувате масло, MS 361 (M+R)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-5-феніл-пент-4-еновоі кислоти (440мг, 1,2ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 420мг пдроксиаміду 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент4-еновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Тпл 162-164°С, Вихід 92%, MS 376 1Н ЯМР (300МГц CDCI3) 5 1,41 (с, ЗН), 3,0-3,16 (м, 1Н), 3,30 (д, J=11 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 5,9-6,1 (м, 1Н), 6,53 (д, J=11 Гц, 1Н), 7,1-7,72 (м, 9 Н), 9,12 (ушир, с, 1Н) 58543 гляді безбарвної твердої речовини Т пл 96°С, MS 273 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3метил-масляної кислоти (2,0г, 7,34ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 590мг І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-метил-бутираміду у вигляді безбарвної твердої речовини Т пл 220°С, Вихід 28%, MS 288 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 0,88 (д, и=6,7Гц, ЗН), 1,07 (д, и=6,7Гц, ЗН), 2,092,20 (ушир, с, 1Н), 3,53 (д, J=9, 1H), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,74-7,79 (м, 2Н) Приклад 54 Гідроксиамід 1 -(4-метокси-бензолсульфоніл)циклопентанкарбонової кислоти За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 1-(4-метоксибензолсульфоніл)-циклопентанкарбоновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти і 1,4дибромбутану (2,4г, 7,6ммоль) Вихід 2,4г, 78%, Безбарвна тверда речовина, Т пл 86-88°С, MS 313(М+Н) + 1-(4-метокси-бензолсульфоніл)циклопентанкарбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 1-(4-метоксибензолсульфоніл)-циклопентанкарбоновоі кислоти (2,2г, 7,0ммоль), розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли, як викладено в Прикладі 9 Вихід 1,66г, 83% Безбарвна тверда речовина, Т пл 112-115°С, MS 285 (М+Н)+ З вихідної 1-(4-метокси-бензолсульфоніл)циклопентанкарбонової кислоти (442мг, 1,5ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 41 Омг пдроксиаміду 1 -(4-метоксибензолсульфоніл)-циклопентанкарбоновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини з Т пл 8991 °С, Вихід 88%, MS 400,2 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,65-1,82 (м, 4Н), 2,17-2,42 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 7,0 (д, и=8Гц, 2Н), 7,7 (ушир, с, 1Н), 7,72 (д, и=8Гц, 2н), 9,73 (ушир, с, 1Н) Приклад 55 3-(2-бромо-феніл)-І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюнамід За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 3-(2-бромо-феніл)2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метилпропюнової кислоти з вихідної етилового ефіру 2(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропюновоі кислоти (2,0г, 7,3ммоля) і 2-(бромо)бензилброміду (2,0г, 8ммоль) Вихід 3,1Г, 87%, Безбарвне масло, MS 441 (М+Н)+ 3-(2-бромо-феніл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюнова кислота була одержана 3 вихідної етилового ефіру 3-(2бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-пропюнової кислоти (3,0г, 68ммоль), розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9 Вихід 1,7Г, 63% Воскоподібна тверда речовина, MS 414 (М+Н)+ З вихідної 3-(2-бромо-феніл)-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-пропюновоі кислоти (470мг, 1,1ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 380мг 3-(2-бромо Приклад 57 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)5-феніл-2-(3-феніл-пропіл)-пентановоі кислоти За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3-феніл-пропіл)пентанової кислоти з вихідної етилового ефіру 2(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (4,0г, 15,8ммоль) і 3-бромопропілбензолу (6,4г, 32ммоля) Вихід 3,7Г, 47%, Безбарвне масло, MS 495 (М+Н)+ 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3феніл-пропіл)-пентанова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3-феніл-пропіл)пентанової кислоти (2,0г, 4ммоля), розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9 Вихід 1,18Г, 63% Воскоподібна тверда речовина, MS 449,2 (М+Н-Н2О)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5феніл-2-(3-феніл-пропіл)-пентановоі кислоти (600мг, 1,2ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 420мг пдроксиаміду 2(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3-фенілпропіл)-пентановоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Тпл 118-120°С, вихід 68%, MS 482 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,74-1,92 (м, 2Н), 1,98-2,20 (м, 4Н), 2,58-2,72 (м, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 6,93 (д, J=11 Гц, 2Н), 7,02-7,63 (м, 10 Н), 7,81 (д, J=11 Гц, 2Н) 57 Приклад 58 Гідроксиамід 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пент-4-еновоі кислоти За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-аліл-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пент-4-еновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)оцтової кислоти (3,0г, 11,6ммоль) і алілброміду (4мл, надлишок) Вихід 3,6г, 92%, Жовте масло, MS 338 (М+Н)+ 2-аліл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4енова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-аліл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент4-еновоі кислоти (2,3г, 6,5ммоль), розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9 Вихід 1,76Г, 87%, жовтувате масло, MS 311 (М+Н)+ З вихідної 2-аліл-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пент-4-еновоі кислоти (1,5г, 4,8ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,5г пдроксиаміду 2-аліл-2(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4-еновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Т пл 114-116°С, Вихід 99%, MS 326 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,62 (с, 1Н), 2,70-2,80 (м, 4Н), 3,9 (с, ЗН), 5,16-5,27 (м, 4Н), 5,81-5,94 (м, 2Н), 7,12 (д, и=8Гц, 2Н) Приклад 59 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)2-пропіл-пентановоі кислоти Гідроксиамід 2-аліл-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-пент-4-еновоі кислоти (326мг, 1,0ммоль) (приклад 26) був розчинений у метанолі (50мл) і гідрований над 10% Pd/C (100мг) при кімнатній температурі, при тиску 49psi протягом 4-х годин По закінченні гідрування, дана реакційна суміш була відфільтрована, а метанол віддалений Одержана тверда речовина була кристалізована з метанолу Вихід 250МГ, 75%, MS 326 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 0,92 (т, и=4,0Гц, 6Н), 1,27-1,59 (м, 4Н), 1,78-2,02 (м, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 6,04 (ушир, с, 1Н), 6,97 (д, и=9Гц, 2Н), 7,76 (д, и=9Гц, 2Н) Приклад 60 2-бензил-І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-феніл-пропюнамід За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (1,0г, 3,8ммоль) і бензил-броміду (4мл, надлишок) Вихід 1,2г, 72%, Жовте масло, MS 439 (М+Н)+ 2-бензил-2-(4-метокеи-бензолсульфоніл)-3феніл-пропюнова кислота була одержана з етилового ефіру 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти (1,0г, 2,2ммоль), розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9 Вихід 580мг, 62%, Воскоподібна тверда речовина, MS 409 (МН) З вихідної 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти 9410мг, Іммоль, і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 225мг 2-бензил-І\І 58543 58 пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-фенілпропюнаміду у вигляді воскоподібної твердої речовини Вихід 52%, MS 426 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 3,25 (д, и=14Гц, 2Н), 3,52 (д, и=14Гц, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 6,93 (д, и=8Гц, 2Н), 7,02-7,26 (м, 9Н), 7,61 (д, и=8Гц, 2Н), 7,87 (д, и=4Гц, 1Н), 9,58 (ушир с, 1Н) Приклад 61 І\І-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-піридин-З-іл-пропюнамід До розчину, що перемішується, з етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропюновоі кислоти (2,7г, Юммоль), 3-піколілхлоридпдрохлориду (3,2г, 20ммоль), і триетиламонійхлориду (1г) у метиленхлориді (400мл), було додано 10 N NaOH (30мл) Одержану реакцію продовжували витримувати при кімнатній температурі протягом 48 годин По закінченні витримування, відокремлювали органічний шар і ретельно промивали його водою Відділений органічний шар збезводнювали, фільтрували і концентрували Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії Колонку елюювали за допомогою 50%-го етилацетат гексану Етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-піридин-З-іл-пропюновоі кислоти був виділений у вигляді коричневого масла Вихід 3,0г, 82%, Коричневе масло, MS 364 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-піридин-3-ілпропюнової кислоти (2,5г, 6,8ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 1,8г (79%) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2метил-3-піридин-З-іл-пропюновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Т пл 58°С, MS 336 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфонІл)-2метил-3-піридин-З-іл-пропюновоі кислоти (410мг, Іммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 225мг І\І-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-3-піридин-3-тпропюнаміду у вигляді безбарвної твердої речовини 52%, Тпл 98°С, MS 351 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,4 (с, ЗН), 3,1 (д, J=9,0, 1H), 3,65 (д, J=9,1, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 7-8,5 (м, 8Н) Приклад 62 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)2-піридин-З-іл метил-деканової кислоти З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (7,5г, 29ммоль) і 1-бромооктану (6,7г, 35ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 8г монооктилової сполуки, етилового ефіру 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-декановоі кислоти Вихід 8,0г 74%, MS 370 (М+Н)+ За методикою, яка викладена в прикладі 29, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-піридин-3-іл метил-деканової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-декановоі кислоти (8,0г, 21,6ммоль) і 3-піколілхлорид-пдрохлорид (4,1г, 25ммоль) Вихід 6,5Г, 68%, Коричневе масло, MS (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-піридин-3-іл метил-деканової кислоти (5,0г, 11ммоль), за методикою, яка викла 59 Приклад 63 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)5-метил-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-еновоі кислоти За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5-метил-гекс-4-еновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (6,0г, 23ммоль) і ізопренілброміду (3,0г, 20ммоль) Вихід 6,52г, 86%, Безбарвне масло, MS (M+H)+ За методикою, яка викладена в Прикладі 29, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметилгекс-4-еновоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-гекс-4енової кислоти (4,0г, 12,2ммоль) і 3-піколілхлоридпдрохлориду (2,1г, ІЗммоль) Вихід 4,14Г, 81%, Коричневе масло,М8 418(М+Н)+ 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2піридин-З-ілметил-гекс-4-енова кислота була одержана 3 вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметилгекс-4-еновоі кислоти (4,0г, 9,5ммоль), розчиненого в метанолі (50мл) і 10 N NaOH (30мл) Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9 Вихід 3,2Г, 87%, тверда речовина кольору слонячої кістки, Тпл 117-119°С, MS 390 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5метил-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-еновоі кислоти (2,1г, 5,4ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,82г гідроксиаміду 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3ілметил-гекс-4-еновоі кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини Вихід 82%, Т пл 89-92°С, MS 405 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 1,63 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,3 (д, и=4,0Гц, 1Н), 3,63 (д, и=4,0Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 5,26 (м, 1Н), 7,12-7,88 (м, 6Н), 8,27-8,33 (м, 2Н) Приклад 64 2-бензил-4-дмзопропіламіно-г\І-пдрокси-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-бутирамід За методикою, яка описана в Прикладі 29, був одержаний етиловий ефір 2-бензил-4дмзопропіламшо-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)масляної кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропюновоі кислоти (Приклад 9) і 2дмзопропіламіноетилхлорид-пдрохлориду (4,0г, 20ммоль) Вихід 3,2Г, 79%, тверда речовина кольору слонячої кістки, Тпл 89-91 °С, MS 476,4 + 60 З вихідної етилового ефіру 2-бензил-4дмзопропіламшо-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)масляної кислоти (3,53г, 7,5ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,8г (86%) етиловий ефір 2-бензил-4-дизопропіламшо2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-масляноі кислоти Тпл 136-138°С, MS 448,5 (М+Н)+ З вихідної етиловий ефір 2-бензил-4дмзопропіламшо-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)масляної кислоти (1,85г, 4,1ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,3г 2бензил-4-дмзопропіламіно-М-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-бутираміду у вигляді легкоплавкої воскоподібної твердої речовини, Вихід 68%, MS 463,3 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 0,98 (д, и=11Гц, 6Н), 1,16 (д, и=11Гц, 6Н), 1,92 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 6,98 (д, и=8Гц, 2Н), 7,18-7,22 (м, 5Н), 7,92 (д, и=8Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н) 58543 дена в Прикладі 9, було виділено 4,5г (91 %) 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметилдеканової кислоти Т пл 159°С, MS 434 (М+Н)+ З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2піридин-3-ілметил-декановоі кислоти (2,5г, 5,7ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,4г гідроксиаміду 2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметилдеканової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини 50%, Тпл 62°С, MS 448 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 0,86 (т, 6,9Гц, ЗН), 1,25-2,17 (м, 14 Н), 3,3 (д, J=14I~4, 1H), 3,5 (д, J=14I~4, 1H), 3,9 (с, ЗН), 6,8-8,6 (м, 8Н) Приклад 65 3-циклогексил-М-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметилпропюнамід За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 3-циклогексил-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметилпропюнової кислоти з вихідної етилового ефіру 2(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (4,0г, 15ммоль) і 1-бромометилциклогексану (2,7г, 15ммоль) Вихід 5,0Г, 94%, Безбарвне масло, MS 355 (М+Н)+ За методикою, яка викладена в Прикладі 29, був одержаний етиловий ефір 3-циклогексил-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметилпропюнової кислоти з вихідної етилового ефіру 3циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропюнової кислоти (1,5г, 4,2ммоль) і 3піколілхлориду (1,0г, бммоль) Вихід 1,0г, 38%, Безбарвне масло, MS 446 (М+Н)+ З вихідної етилового ефіру 3-циклогексил-2-(4метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметилпропюнової кислоти (1,3г, 2,9ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 1,0г (83%) 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пропюновоі кислоти Тпл 92°С, MS 417,5 (М+Н)+ З вихідної 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пропюновоі кислоти (1,0г, 2,4ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 80мг 3циклогексил-М-пдрокси-2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметилпропюнаміду у вигляді безбарвної хлористоводневої солі, Вихід 71%, Тпл 57-60°С, MS 433 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 0,8-2,08 (м, 13Н), 3,3 (д, и=14Гц, 1Н), 3,7 (д, J=14f4, 1H), 3,9 (с, ЗН), 7,0-8,5 (м, 8Н) Приклад 66 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)4-метил-2-піридин-3-ілметил-пентановоі кислоти За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-4-метил-пентановоі кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтовоі кислоти (5,0г, 20ммоль)
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюN-hydroxy-2-(alkyl-, aryl-, or heteroarylsulfanyl, -sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyls, aryls or heteroarylamides as inhibitors of matrix metalloproteinases
Назва патенту російськоюN-гидрокси-2-(алкил-, арил-, или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенных алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/428, A61K 31/4453, A61P 35/04, C07D 333/34, A61K 31/5375, C07D 277/76, C07D 233/84, A61P 17/02, C07D 215/12, C07D 277/74, C07D 307/30, A61K 31/40, A61P 3/10, A61K 31/16, A61K 31/4164, C07D 285/14, A61K 31/4035, A61P 9/04, C07D 233/54, A61K 31/4535, A61K 31/165, A61K 31/4436, C07D 309/12, C07D 257/00, A61K 31/41, A61P 35/00, A61P 19/08, C07D 213/71, C07D 295/092, C07D 295/08, C07D 213/54, C07D 213/74, C07D 213/32, A61K 31/4965, A61P 31/18, A61P 19/02, A61P 37/06, C07D 207/12, C07D 277/20, A61P 9/02, C07D 277/70, A61P 29/00, A61K 31/4166, C07D 263/58, C07D 209/48, C07D 233/76, C07D 241/12, C07D 213/56, A61K 31/415, C07D 233/02, C07D 333/28, C07C 323/60, C07D 215/36, A61K 31/4184, A61K 31/426, A61P 1/02, A61K 31/381, A61K 31/4406, C07D 231/18, C07D 213/70, A61K 31/351, A61K 31/47, C07D 211/66, C07D 233/64, C07D 307/38, C07D 235/28, A61K 31/423, C07D 213/30, A61K 31/55, A61K 31/4402, C07D 277/36, C07D 215/48, C07C 317/44, A61K 31/495, C07D 409/04, C07D 211/54, A61K 31/341, A61P 1/14, C07D 213/89, A61P 1/04, C07D 307/64, A61K 31/4409, C07C 317/46, C07C 317/40, A61K 31/433, C07D 215/38, A61K 31/445
Мітки: сульфоніл)-3-заміщені, сульфініл, матричних, арил, гетероарилсульфаніл, n-гідрокси-2-(алкіл, інгібітори, металопротеїназ, алкіл, гетероариламіди
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/63-58543-n-gidroksi-2-alkil-aril-abo-geteroarilsulfanil-sulfinil-abo-sulfonil-3-zamishheni-alkil-aril-abo-geteroarilamidi-yak-ingibitori-matrichnikh-metaloprotenaz.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ</a>
Попередній патент: Спосіб підвищення інтенсивності росту і синтезу білка в організмі свиней в літній період
Наступний патент: Пристрій для вентилювання зерна
Випадковий патент: Спосіб одержання гранульованого пташиного посліду