Заміщені хроманові сполуки як модулятори рецептора, чутливого до кальцію

Реферат: Даний винахід стосується модуляторів чутливого до кальцію рецептора (CaSR). Зокрема, описані в даному документі сполуки застосовуються для лікування, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів та/або станів, асоційованих з модуляцією чутливих до кальцію рецепторів (CaSR). Також даний винахід в даному документі стосується їх фармацевтичних композицій і способів лікування, контролю та/або полегшення UA 112679 C2 (12) UA 112679 C2 тяжкості захворювань, порушень, синдромів та/або станів, асоційованих з модуляцією CaSR. Даний винахід також стосується способів одержання сполук згідно з даним винаходом. R3 R4 O n (R)p Rb N H R5 R2 Ra Rb m (R1)q X-C(O)-Z (I) UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Споріднені заявки Дана заявка заявляє перевагу пріоритету за попередніми заявками на патент Індії № 0178/KOL/2012, поданою 24 лютого 2012 р., та № 1030/KOL/2012, поданої 07 вересня 2012 р. Повні описи попередніх заявок включені в даний документ за допомогою посилання. Галузь винаходу Даний винахід відноситься до заміщених хроманових сполук, їх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій для лікування, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією чутливих до кальцію рецепторів (CaSR). Даний винахід також відноситься до способів лікування, контролю та/або полегшення тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляцією чутливих до кальцію рецепторів (CaSR). Даний винахід також відноситься до способів одержання сполук згідно з даним винаходом. Передумови винаходу 2+ Ca , як відомо, є внутріклітинним вторинним месенджером з молекулярною ідентифікацією позаклітинного чутливого до кальцію рецептора (CaSR), це додатково створює можливість того, 2+ що Ca також може функціонувати у якості месенджера поза клітинами. Інформація про 2+ локальні зміни позаклітинної концентрації Ca передається у середину клітин багатьох типів за допомогою цього унікального рецептора. Чутливий до кальцію рецептор (CaSR) є сполученим з G-білком рецептором (GPCR), який передає сигнал за допомогою активації фосфоліпази C, яка підвищує рівні інозитол-1,4,5трифосфату та цитозольного кальцію. CaSR належить до підродини C надродини GPCR. Структурно CaSR має надзвичайно великий аміно-кінцевий позаклітинний домен (ECD) (приблизно 600 амінокислот), причому ця ознака є спільною для усіх членів родини C GPCR. У ссавців експресія CaSR є досить розповсюдженою і її наявність в паращитоподібній залозі відіграє важливу роль в секреції паращитоподібного гормону (PTH). Пониження рівня кальцію в сироватці крові призводить до секреції PTH. Отже, секреція PTH призводить до збереження 2+ Ca в сироватці крові шляхом посилення утримання нирками та всмоктування у кишечнику 2+ Ca . Це відбувається безпосередньо через індукований PTH синтез активного метаболіту вітаміну D, 25-дигідроксивітаміну D. Крім того, пульсуюча дія PTH справляє анаболічні ефекти на розвиток кісток, а його стійкі рівні можуть призводити до катаболічних ефектів, при яких кістки 2+ руйнуються з вивільненням Ca , як у випадку остеопорозу. Всі ці системи зводяться до 2+ підтримання базового рівня Ca в сироватці крові, і це передбачає сувору регуляцію між PTH в сироватці крові і позаклітинним кальцієм, що опосередковується відзначеним рецептором CaSR. При таких станах, як первинний та вторинний гіперпаратиреоз, спостерігається надлишкова секреція паращитоподібного гормону внаслідок гіперплазії залоз. Найбільш частою причиною первинного гіперпаратиреозу (PHPT) є аденома паращитоподібної залози, що виникає в результаті клональних мутацій (~97%) та асоційованої гіперкальцемії. У випадку вторинного гіперпаратиреозу (SHPT) він найбільш часто спостерігається у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Нирки не здатні перетворювати достатньо вітаміну D в його активну форму, а також в повній мірі не виділяють фосфор. Надлишок фосфору далі зменшує рівень кальцію в сироватці крові, утворюючи фосфат кальцію (ниркові камені), що призводить до гіпокальцемії. Малі молекули, які є позитивними алостеричними модуляторами, що називаються кальциміметиками, модулюють і покращують чутливість рецепторів до вже існуючого середовища позаклітинного іонного кальцію. Це зрештою перейде в пониження рівнів PTH в плазмі, що тим самим покращує стани гіперпаратиреозу, гомеостаз кальцію та кістковий метаболізм. В заявках WO 2012/127388, WO 2012/120476, WO 2012/127385, WO 2012/069421, WO 2012/069419, WO 2012/069402, US 2011/0028452, WO 2010/150837, WO 2010/136037, WO 2010/042642, WO 2010/038895, WO 2009/065406, WO 2008/059854, WO 2006/123725, WO 2004/106280, WO 2004/069793, WO 2002/012181 і US 2003/0199497 розкриваються сполуки, споріднені до чутливих до кальцію рецепторів (CaSR), для лікування різних захворювань, опосередкованих CaSR. А також в J. Med. Chem. (2006), 49, 5119-5128, розкриваються сполуки, споріднені до чутливих до кальцію рецепторів (CaSR). Короткий опис даного винаходу Згідно з одним аспектом даний винахід відноситься до сполук, що мають структуру формули (I), 1 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , де Ra вибраний з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, ціано, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу та заміщеного або незаміщеного галогеналкілу; Rb, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу та заміщеного або незаміщеного галогеналкілу; R, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, гідроксі, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, OR6, нітро, ціано, -C(O)OR6, -(CH2)r-C(O)OR6, -OC(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -NR7R8, -(CH2)rNR7R8-, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -(CH2)r-C(O)NR7R8, NR7C(O)R9, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR7R8 та -NR7S(O)2R9; X вибраний зі зв’язку, -(CRcRd)r-, –O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, C(O)NR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rциклоалкілену-, циклоалкілену, циклоалкілен(CRcRd)r- та -O-циклоалкілену, де циклоалкілен може бути заміщеним або незаміщеним; Rc та Rd, які можуть бути однаковими або різними у кожному випадку, незалежно вибрані з водню, галогену, гідроксі, ціано, нітро, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; або R c та Rd разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене 37-членне насичене карбоциклічне кільце; Z являє собою -OR6 або –NR10R11; R1, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, -OR6, -C(O)R9, -NR7R8, -(CH2)rNR7R8-, -(CH2)rC(O)OR6, -O-C(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)r-C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, -S(O)0-2R7, -S(O)2NR7R8 та -NR7S(O)2R9; R2 вибраний із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілу; R3 та R4 можуть бути однаковими або різними у кожному випадку і незалежно вибрані з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного алкоксі, заміщеного або незаміщеного галогеналкоксі та заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; R5 являє собою заміщений або незаміщений алкіл; R6, який може бути однаковим або різним у кожному випадку, незалежно вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу та заміщеного або незаміщеного арилу; R7 та R8, які можуть бути однаковими або різними у кожному випадку, незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу; або R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв’язки; 2 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 в кожному випадку R9 являє собою заміщений або незаміщений алкіл або заміщений або незаміщений арил; R10 та R11 можуть бути однаковими або різними і незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, -(CRcRd)r-C(O)OR6, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу та заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу; або R10 та R11 разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв’язки; ‘n’ являє собою ціле число, що варіює від 1 до 3 включно; ‘m’ являє собою ціле число, що варіює від 0 до 3 включно; ‘p’ являє собою ціле число, що варіює від 0 до 4 включно; ‘q’ являє собою ціле число, що варіює від 0 до 3 включно; та ‘r’ являє собою ціле число, що варіює від 1 до 3 включно; або їх фармацевтично прийнятної солі. Згідно з одним варіантом здійснення представлені сполуки, що мають структуру формули (II), , або їх фармацевтично прийнятна сіль, де R2 являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил; R, R1, X, Z, ‘p’ та ‘q’ визначені в формулі (I). Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки, що мають структуру формули (III), , або їх фармацевтично прийнятна сіль, де R2 являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил; R, R1, X, Z, ‘p’ та ‘q’ визначені в формулі (I). Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки, що мають структуру формули (IV), 3 UA 112679 C2 , або їх фармацевтично прийнятна сіль, де R2 являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил; R, R1, X, Z, ‘p’ та ‘q’ визначені в формулі (I). Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки, що мають структуру формули 5 (V), 10 15 20 25 30 35 40 , або їх фармацевтично прийнятна сіль, де R2 являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил; R1, X, Z, ‘n’ та ‘q’ визначені в формулі (I). Слід розуміти, що формула (I), формула (II), формула (III), формула (IV) і формула (V) структурно охоплюють усі таутомери, стереоізомери, енантіомери та діастереомери, в тому числі ізотопи, застосовувані де необхідно, і фармацевтично прийнятні солі, які можуть бути передбачені хімічною структурою виду, описаного в даному документі. Деталі одного або декількох варіантів здійснення даного винаходу, викладені нижче, за своєю природою є виключно ілюстративними і не призначені обмежувати обсяг даного винаходу. Інші ознаки, цілі та переваги даного винаходу будуть зрозумілими з опису та формули винаходу. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (I), в яких ‘n’ дорівнює 1. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (I), в яких ‘n’ дорівнює 2. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (I), в яких ‘n’ дорівнює 3. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (I), в яких ‘m’ дорівнює 0. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (I), в яких ‘p’ дорівнює 0. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (I), (II), (III), (IV) та/або (V), в яких R1 вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, -OR6, C(O)алкілу; де R6 являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл, та ‘q’ дорівнює 0, 1 або 2. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (I), (II), (III), (IV) та/або (V), в яких R2 являє собою заміщений або незаміщений арил, де арил являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В цьому варіанті здійснення замісників на R2 може бути один або декілька, і вони незалежно вибрані з галогену, гідроксилу, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу та заміщеного або незаміщеного алкоксі. 4 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (I), (II), (III), (IV) та/або (V), в яких X вибраний зі зв’язку, -(CRcRd)r-, –O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, C(O)NR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rциклоалкілену-, циклоалкілену, циклоалкілен(CRcRd)r- та -O-циклоалкілену, при цьому циклоалкілен може бути заміщеним або незаміщеним; R7 являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл; Rc та Rd являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, а ‘r’ дорівнює 1, 2 або 3. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (I), (II), (III), (IV) та/або (V), в яких Z являє собою -OR6, де R6 вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формул (I), (II), (III), (IV) та/або (V), в яких Z являє собою NR10R11,де R10 та R11 можуть бути однаковими або різними і незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)rC(O)O-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу, де Rc та Rd являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, а ‘r’ дорівнює 1, 2 або 3; або R10 та R11 разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, можуть утворювати насичене або ненасичене 3-12-членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв’язки. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (I), в яких R a являє собою водень; Rb являє собою водень; R1 вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, -OR6, -C(O)алкілу, де R6 являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл, або заміщений або незаміщений циклоалкіл; ‘q’ дорівнює 0, 1 або 2; R2 являє собою заміщений або незаміщений арил; R 3 являє собою водень; R4 являє собою водень; R5 являє собою заміщений або незаміщений алкіл; X вибраний зі зв’язку, -(CRcRd)r-, –O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, де R7 являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, R c та Rd являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл; а ‘r’ дорівнює 1, 2 або 3; Z являє собою -OR6 або NR10R11, де R6 вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу; R10 та R11 можуть бути однаковими або різними і незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, або R10 та R11 разом можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12-членне циклічне кільце, де ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв’язки, ‘n’ дорівнює 1, 2 або 3; ‘m’ дорівнює 0 або 1; та ‘p’ дорівнює 0; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (V), в яких R 1 вибраний з галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, ціано, -OR6, -C(O)алкілу, де R6 являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галогеналкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл; ‘q’ дорівнює 0, 1 або 2; R2 являє собою заміщений або незаміщений арил; X вибраний зі зв’язку, -(CRcRd)r-, –O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, C(O)NR7(CRcRd)r-, де R7 являє собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, Rc та Rd являють собою водень або заміщений або незаміщений алкіл, ‘r’ дорівнює 1, 2 або 3; Z являє собою -OR6 або NR10R11, де R6 вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного арилу або заміщеного або незаміщеного арилалкілу; R10 та R11 незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, або R10 та R11 разом можуть утворювати заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене 3-12-членне циклічне кільце, при цьому ненасичене циклічне кільце може мати один або два подвійних зв’язки, ‘n’ дорівнює 1, 2 або 3; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (I) або фармацевтично прийнятна сіль, де фармацевтично прийнятною сіллю є сіль хлористоводневої кислоти. Згідно з іншим варіантом здійснення представлені сполуки формули (I), що структурно охоплює стереоізомери, в тому числі енантіомери та діастереомери. Нижче представлені типові сполуки, які за своєю природою є виключно ілюстративними і не призначені обмежувати обсяг даного винаходу: метил-2-фтор-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; 5 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил-2-фтор-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-3-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-метил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-етил-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-етил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-ізопропіл-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-циклопропіл-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензоат; метил-2-циклопропіл-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензоат; метил-2,6-дифтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензоат; метил-4-фтор-2-метил-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензоат; метил-4-фтор-2-метил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензоат; метил-2,3-диметил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензоат; метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2(трифторметил)бензоат; метил-2-метил-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-3-фтор-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-фтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метокси-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метокси-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метокси-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-метокси-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-(2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(3-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(2-фтор-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(2-фтор-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(2-фтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(3-фтор-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(3-фтор-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(4-фтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-метил-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)фенокси)пропаноат; метил-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2(трифторметил)бензоат; метил-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2(трифторметил)бензоат; метил-2,6-дифтор-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензоат; метил-3-метокси-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; 6 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 метил-3-метокси-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-3-фтор-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)ацетат; метил-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)ацетат; метил-2-(2-фтор-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(2-фтор-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)ацетат; метил-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)ацетат; метил-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)ацетат; метил-2-метил-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феніл)пропаноат; метил-2-метил-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феніл)пропаноат; метил-3-метил-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)ацетат; метил-2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)ацетат; метил-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метоксибензоат; метил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метоксибензоат; метил-4-((2R)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-3-((2R)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-5-((2R)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-3-((2R)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-5метилбензоат; метил-3-((2R)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-4метилбензоат; метил-2-фтор-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метокси-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензоат; метил-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2метилбензоат; метил-2-фтор-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-фтор-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензоат; метил-2-метил-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензоат; метил-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2метилбензоат; 7 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 метил-4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-3метилбензоат; метил-4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензоат; метил-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2метилбензоат; 2,6-диметил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-диметил-3-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-диметил-3-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-диметил-3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2,6диметилбензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-метил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-етил-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-етил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-ізопропіл-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-циклопропіл-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-циклопропіл-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-дифтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-фтор-2-метил-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-фтор-2-метил-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,3-диметил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2(трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-фтор-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-фтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метокси-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 8 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-метокси-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метокси-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-метокси-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-(2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(3-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(3-фтор-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(3-фтор-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-фтор-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-метил-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)пропанової кислоти гідрохлорид; 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2(трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2(трифторметил)бензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-дифтор-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-метокси-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-метокси-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-фтор-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-фтор-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл) феніл)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-метил-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феніл)пропанової кислоти гідрохлорид; 9 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-метил-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феніл)пропанової кислоти гідрохлорид; 3-метил-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метилбензойної кислоти гідрохлорид; 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метилбензойної кислоти гідрохлорид; 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-5метилбензойної кислоти гідрохлорид; 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-4метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид; 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метоксибензойної кислоти гідрохлорид; 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2метоксибензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метокси-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2-метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2метилбензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)-2метилбензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 10 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2метилбензойної кислоти гідрохлорид; 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-3метилбензойної кислоти гідрохлорид; 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)-2метилбензойної кислоти гідрохлорид; метил-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензамідо)ацетат; метил-2-(2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензамідо)ацетат; 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензамідо)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензамідо)оцтової кислоти гідрохлорид; N,2-диметил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид; N,N,2-триметил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид; 2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензаміду гідрохлорид; N-етил-N,2-диметил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензаміду гідрохлорид; N,N-діетил-2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)бензаміду гідрохлорид; (2-метил-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)(піролідин1-іл)метанону гідрохлорид; 2-(2-метил-4-(2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 3-(3-(2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)пропанової кислоти гідрохлорид; 2-(3-(2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 3-(2-фтор-5-(2-((((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)феніл)пропанової кислоти гідрохлорид; 3-(2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(3-(2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)феніл) пропанової кислоти гідрохлорид; 2-(2-метил-5-(2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 2-(4-(2-(2-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; 3-(2-(2-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)етил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 4-(2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-метил-4-(2-(3-(((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(2-(3-(((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)пропіл)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 3-(2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-2,6-диметилбензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-3-(2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)-6метилбензойної кислоти гідрохлорид; 2,6-дифтор-3-(2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид; 2-фтор-5-(2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4-іл)бензойної кислоти гідрохлорид та 11 UA 112679 C2 20 2-(2-фтор-5-(2-((((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)хроман-4іл)феноксі)оцтової кислоти гідрохлорид; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з іншим аспектом даного винаходу представлено сполуку формули (I), що застосовується при лікуванні, попередженні, контролі та/або полегшенні тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляторами чутливого до кальцію рецептора (CaSR). Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку формули (I) та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції сполуки формули (I), застосовного при лікуванні, попередженні, контролі та/або полегшенні тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, асоційованих з модуляторами чутливого до кальцію рецептора (CaSR), у суб’єкта, який потребує цього, шляхом введення суб’єкту однієї або декількох сполук, описаних в даному документі, в терапевтично ефективній кількості для забезпечення модуляції такого рецептора. Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем. Згідно з іншим аспектом представлені способи одержання сполук формули (Ib), 25 , де X, R, R1, R2, R5 ‘m’, ‘n’, ‘p’ та ‘q’ описані в даному документі вище, при цьому спосіб передбачає етапи: а) окиснення сполуки формули (15) шляхом використання прийнятних окисників з одержанням сполуки формули (16) в прийнятному розчиннику(ах), 5 10 15 окиснення ; b) перетворення сполуки формули (16) на сполуку формули (17) з використанням PhNTf 2 (Nфенілбіс(трифторметансульфонімід) у присутності KHMDS (калію гексаметилдисилазид), 30 ; c) приєднання сполуки формули (17) до прийнятної арилборонової кислоти або до арилборонового естеру за допомогою наступної реакції приєднання Судзукі з одержанням сполуки формули (18), де Z являє собою –OR6, а R6 являє собою алкіл або бензил, приєднання С-С ; 12 UA 112679 C2 d) якщо Z являє собою O-алкіл, то відновлення сполуки формули (18) воднем над паладієм на вугіллі з одержанням естеру сполуки формули (19), де Z являє собою -O-алкіл, ; e) перетворення сполуки формули (19), одержаної на етапі d), на сполуку формули (Ia), Х-С(О)-О-алкіл 5 ; f) гідролізу естерної групи в сполуці формули (Ia) до відповідної кислотної сполуки з використанням прийнятної основи та в прийнятних розчинниках; g) перетворення сполуки, одержаної на етапі f), на її хлористоводневу сіль з формулою (Ib), Х-С(О)-О-алкіл 10 ; h) якщо Z являє собою O-бензил в сполуці формули (18), то відновлення сполуки формули (18) воднем над паладієм на вугіллі з одержанням кислотної сполуки формули (19), де Z являє собою OH, ; i) перетворення сполуки формули (19), одержаної на етапі h), на сполуку формули (Ib), етерна HCI 15 . Згідно з іншим аспектом представлені способи одержання сполук формули (Id), 13 UA 112679 C2 5 , де X, R, R1, R2, R5, R7, Rc, Rd ‘m’, ‘n’, ‘p’, ‘q’ та ‘r’ описані в п. 1, при цьому спосіб передбачає етапи: а) приєднання кислотної сполуки формули (Ib) до прийнятних амінів з використанням прийнятних амідних реагентів приєднання з одержанням сполуки формули (Ic), приєднання аміду якщо R6 являє собою алкіл/бензил тощо ; b) гідролізу амідоестерної групи, якщо сполука формули (Ic) являє собою естер, до відповідної кислотної сполуки формули (Id) з використанням прийнятного реагенту та розчинників. естерний гідроліз 10 15 20 25 30 якщо R6 являє собою алкіл/бензил тощо . Детальний опис даного винаходу Визначення та скорочення Якщо не зазначено інше, наступні вирази, застосовувані в описі та формулі винаходу, мають наведені нижче значення. З метою інтерпретації опису та формули винаходу будуть використані наступні визначення, і, якщо доречно, вирази, що застосовуються у формі однини, також будуть включати форму множини і навпаки. Вираз «галоген» означає фтор, хлор, бром або йод. Вираз «алкіл» відноситься до одержаного з алкану вуглеводневого радикалу, який містить в скелеті тільки атоми вуглецю і водню, в якому відсутня ненасиченість, який має від одного до шести атомів вуглецю і приєднаний до залишку молекули одинарним зв’язком, наприклад, метил, етил, n-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі алкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз «алкеніл» відноситься до вуглеводневого радикалу, що містить 2-10 атомів вуглецю і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв’язок. Необмежувальні приклади алкенільних груп включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі алкенільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. 14 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Вираз «алкініл» відноситься до вуглеводневого радикалу, що містить 2-10 атомів вуглецю і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв’язок. Необмежувальні приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл, бутиніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі алкінільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз «алкоксі» відноситься до алкільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв’язування. Необмежувальні приклади таких груп являють собою метоксі, етоксі, пропоксі тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі алкоксигрупи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз «галогеналкіл» відноситься до визначеної вище алкільної групи, яка заміщена одним або декількома атомами галогену, як визначено вище. Галогеналкіл переважно може бути моногалогеналкілом, дигалогеналкілом або полігалогеналкілом, в тому числі пергалогеналкілом. Моногалогеналкіл може мати один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть бути заміщені двома або більше однаковими атомами галогену або комбінацією різних атомів галогену. Полігалогеналкіл переважно заміщений атомами галогену, аж до 12 таких. Необмежувальні приклади галогеналкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил, дихлорпропіл тощо. Пергалогеналкіл відноситься до алкілу, всі атоми водню якого заміщені атомами галогену. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі галогеналкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз «галогеналкоксі» відноситься до визначеної у даному документі галогеналкільної групи, приєднаної за допомогою кисневого зв’язування. Галогеналкоксі переважно може бути моногалогеналкоксі, дигалогеналкоксі або полігалогеналкоксі, у тому числі пергалогеналкоксі. Необмежувальні приклади галогеналкоксі включають фторметоксі, дифторметоксі, трифторметоксі, хлорметоксі, дихлорметоксі, трихлорметоксі, пентафторетоксі, гептафторпропоксі, дифторхлорметоксі, дихлорфторметоксі, дифторетоксі, дифторпропоксі, дихлоретоксі, дихлорпропоксі, дихлорізопропоксі тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі галогеналкоксигрупи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом, заміщеними або незаміщеними. Вираз «циклоалкіл» відноситься до неароматичної моно- або поліциклічної кільцевої системи, що має 3-12 атомів вуглецю, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо. Приклади поліциклічних циклоалкільних груп включають без обмеження пергідронафтильну, адамантильну і норборнільну групи, місткові циклічні групи або спіробіциклічні групи, наприклад, спіро(4,4)нон-2-іл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі циклоалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз «циклоалкілен» відноситься до насиченого двовалентного циклічного вуглеводневого радикалу, який містить в скелеті тільки атоми вуглецю і водню. Зокрема, "C3-С7циклоалкілен" означає насичений двовалентний циклічний вуглеводневий радикал з 3-7 атомами вуглецю, наприклад, циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі циклоалкіленові групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз «циклоалкеніл» відноситься до неароматичної моно- або поліциклічної кільцевої системи, що має 3-12 атомів вуглецю і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв’язок, такої як циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі циклоалкенільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз "циклоалкілалкіл" відноситься до циклоалкільної групи, описаної вище, безпосередньо з’єднаної з алкільною групою, описаною вище, наприклад, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилетил тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі циклоалкілалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз «арил» відноситься до ароматичного радикалу, що має 6-14 атомів вуглецю, включаючи моноциклічні, біциклічні і трициклічні ароматичні системи, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл та біфеніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, 15 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 всі арильні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз «арилалкіл» відноситься до визначеної вище арильної групи, безпосередньо пов’язаної з визначеною вище алкільною групою, наприклад, -CH2C6H5 та -C2H4C6H5. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі арилалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. «Карбоциклічне кільце» або «карбоцикл», як застосовується в даному документі, відноситься до 3-10-членного насиченого або ненасиченого, моноциклічного, злитого біциклічного, спіроциклічного або місткового поліциклічного кільця, яке містить атоми вуглецю, яке може бути необов’язково заміщеним, наприклад, карбоциклічні кільця включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілен, циклогексанон, арил, нафтил, адаментил тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі карбоциклічні групи або кільця, описані або заявлені в даному документі, можуть бути ароматичними або неароматичними. Як використовується в даному документі, «3-12-членне циклічне кільце» відноситься до моноциклічної, біциклічної, поліциклічної гетероарильної або гетероциклічної кільцевих систем. Вираз «гетероциклічне кільце» або «гетероциклільне кільце» або «гетероцикліл», якщо не зазначено інше, відноситься до заміщеного або незаміщеного неароматичного 3-15-членного кільця, яке містить атоми вуглецю і один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з N, O або S. Гетероциклічне кільце може бути моно-, бі- або трициклічною кільцевою системою, яка може включати злиті, місткові або спірокільцеві системи, і атоми азоту, вуглецю, кисню або сірки в гетероциклічному кільці необов’язково можуть бути окислені до різних ступенів окиснення. Крім того, атом азоту може бути необов’язково кватернізований, гетероциклічне кільце або гетероцикліл необов’язково може містити один або декілька олефінових зв’язків, і один або два атоми вуглецю в гетероциклічному кільці або гетероциклілі можуть бути перервані -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2, -C(=N-алкіл)- або-C(=N-циклоалкіл) тощо. Крім того, гетероциклічне кільце також може бути злитим з ароматичним кільцем. Необмежувальні приклади гетероциклічних кілець включають азетидиніл, бензопіраніл, хроманіл, декагідроізохіноліл, інданіл, індолініл, ізоіндолініл, ізохроманіл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксазолініл, оксазолідиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, пергідроазепініл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піперидиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, хінуклідиніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон індолін, бензодіоксол, тетрагідрохінолін, тетрагідробензопіран тощо. Гетероциклічне кільце може бути приєднано по будь-якому атому гетероциклічного кільця, що призводить у результаті до утворення стабільної структури. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі гетероциклільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними; замісники можуть перебувати на одному і тому ж або на різних кільцевих атомах. Вираз "гетероарил", якщо не зазначено інше, відноситься до заміщеного або незаміщеного 5-14-членного ароматичного гетероциклічного кільця з одним або декількома гетероатомами, незалежно вибраними з N, O або S. Гетероарил може являти собою моно-, бі - або трициклічну кільцеву систему. Гетероарильне кільце може бути приєднано по будь-якому атому гетероарильного кільця, що призводить у результаті до утворення стабільної структури. Необмежувальні приклади гетероарильного кільця включають оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, фурил, індол, ізоіндоліл, піроліл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, тіеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, бензотієніл, карбазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, цинолініл, нафтиридиніл, птеридиніл, пуриніл, хіноксалініл, хіноліл, ізохіноліл, тіадіазоліл, індолізиніл, акридиніл, феназиніл, фталазиніл тощо. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі гетероарильні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз «гетероциклілалкіл» відноситься до гетероциклічного кільцевого радикалу, безпосередньо пов’язаного з алкільною групою. Гетероциклілалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури по будь-якому атому вуглецю в алкільній групі, що призводить в результаті до утворення стабільної структури. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі гетероциклілалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Вираз «гетероарилалкіл» відноситься до гетероарильного кільцевого радикалу, безпосередньо пов’язаного з алкільною групою. Гетероарилалкільний радикал може бути 16 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приєднаний до основної структури по будь-якому атому вуглецю в алкільній групі, що призводить в результаті до утворення стабільної структури. Якщо не зазначено або не перелічено протилежне, всі гетероарилалкільні групи, описані або заявлені в даному документі, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Якщо не зазначено інше, вираз «заміщений», що застосовується в даному документі, відноситься до групи або фрагмента, що має один або декілька замісників, приєднаних до структурного скелету групи або фрагмента. Такі замісники включають без обмеження гідроксі, галоген, карбоксил, ціано, нітро, оксо (=O), тіо (=S), алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкеніл, гетероарил, гетероциклічне кільце, x x x x y x y z гетероциклілалкіл, гетероарилалкіл, -C(O)OR , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)NR R , -NR C(O)NR R , x y x y x y x y x y x y z x y x N(R )S(O)R , -N(R )S(O)2R , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR C(S)NR R , -S(O)2NR R , -OR , x x y x y x y z x y x x OC(O)R , -OC(O)NR R , -R C(O)OR , -R C(O)NR R , -R C(O)R , -SR та -S(O)2R ; де в кожному x y z випадку R , R та R незалежно вибрані з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероарилу, гетероциклічного кільця, гетероциклілалкілу і гетероарилалкілу. Вищезазначені «заміщені» групи не можуть бути додатково заміщені. Наприклад, якщо замісник в «заміщеному алкілі» являє собою «арил» або «алкеніл», то арил або алкеніл не може бути заміщеним арилом або заміщеним алкенілом, відповідно. Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати один або декілька хіральних центрів. Абсолютна стереохімія в кожному хіральному центрі може являти собою ‘R’ або ‘S’. Сполуки згідно з даним винаходом включають усі діастереомери й енантіомери та їх суміші. Якщо спеціально не зазначено інше, згадування одного стереоізомеру застосовується відносно будьякого з можливих стереоізомерів. У кожному випадку, коли стереоізомерна композиція не визначена, слід розуміти, що включені всі можливі стереоізомери. Вираз «стереоізомер» відноситься до сполуки, яка має однакові атоми, що пов’язані за допомогою однакових зв’язків, але мають різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними. Тривимірні структури називають конфігураціями. Використовуваний в даному документі вираз «енантіомер» відноситься до двох стереоізомерів, молекули яких не є однаковими при накладенні дзеркальними відображеннями один одного. Вираз «хіральний центр» відноситься до атома вуглецю, до якого приєднуються чотири різні групи. Використовуваний в даному документі вираз «діастереомери» відноситься до стереоізомерів, які не є енантіомерами. Вирази «рацемат» або «рацемічна суміш» відносяться до суміші рівних частин енантіомерів. «Таутомер» відноситься до сполуки, яка піддається швидкому зсуву протону від одного атома сполуки до іншого атома сполуки. Деякі сполуки, описані в даному документі, можуть існувати у вигляді таутомерів з різними точками приєднання водню. Окремі таутомери, а також їх суміш охоплені сполуками формули (I). Вираз «лікування» або «вилікування» статусу, порушення або стану включають (a) попередження або затримку виникнення клінічних симптомів статусу, порушення або стану, що розвиваються у суб’єкта, який може страждати від або бути схильним до статусу, порушення або стану, але ще не відчуває або в якого не проявляються клінічні або субклінічні симптоми статусу, порушення або стану; (b) інгібування статусу, порушення або стану, тобто купірування або зниження темпів розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних або субклінічних симптомів; c) полегшення тяжкості захворювання, порушення або стану або щонайменше одного з їх клінічних або субклінічних симптомів або (d) послаблення захворювання, тобто забезпечення регресії статусу, порушення або стану або щонайменше одного з їх клінічних або субклінічних симптомів. Вирази «модулювати», або «модулювання», або «модуляція», або «модулятор» відносяться до підвищення кількості, якості або ефекту конкретної активності або функції рецептора. В якості ілюстрації, а не обмеження передбачаються агоністи, часткові агоністи, алостеричні модулятори чутливого до кальцію рецептора (CaSR) згідно з даним винаходом. Така модуляція може залежати від настання певної події, такої як активація шляху передачі сигналу. Вираз «алостеричні модулятори чутливого до кальцію рецептора» відноситься до здатності сполуки зв’язуватися з чутливими до кальцію рецепторами та індукувати конформаційну зміну, яка знижує поріг активації чутливого до кальцію рецептора за допомогою ендогенного ліганда 2+ Ca в залежності від концентрації сполуки, що впливає на чутливий до кальцію рецептор. Вираз «суб’єкт» включає ссавців (зокрема людей) та інших тварин, таких як домашні тварини (наприклад, домашні кімнатні тварини, в тому числі коти та собаки) і недомашні тварини (такі як дикі тварини). «Терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка при введенні суб’єкту для лікування захворювання, порушення, синдрому або стану є достатньою для забезпечення 17 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефекту у суб’єкта, що є метою введення. «Терапевтично ефективна кількість» буде варіювати залежно від сполуки, захворювання та його тяжкості, віку, ваги, фізичного стану і чутливості суб’єкта, що підлягає лікуванню. Фармацевтично прийнятні солі Сполуки згідно з даним винаходом можуть утворювати солі з кислотою або основою. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути достатньо основними або кислими, щоб утворювати стабільні нетоксичні кислі або основні солі, введення сполуки у вигляді фармацевтично прийнятної солі може бути доречним. Необмежувальними прикладами фармацевтично прийнятних солей є неорганічні солі, солі приєднання органічної кислоти, утворені шляхом додавання кислот, у тому числі хлористоводневі солі. Необмежувальними прикладами фармацевтично прийнятних солей є неорганічні солі, солі приєднання органічної основи, утворені шляхом додавання основ. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть утворювати солі з амінокислотами. Фармацевтично прийнятні солі можна одержати за допомогою стандартних процедур, добре відомих в галузі техніки, наприклад, шляхом введення достатньо основної сполуки, такої як амін, у реакцію з придатною кислотою, яка забезпечує фізіологічно прийнятний аніон. Щодо всіх сполук, описаних формулою (I), даний винахід поширюється на стереоізомерні форми та їх суміші. З існуючого рівня техніки відомий синтез або відділення конкретних стереоізомерів, різні стереоізомерні форми згідно з даним винаходом можуть бути відокремлені одна від одної способом, відомим у рівні техніки, або даний ізомер може бути одержаний стереоспецифічним або асиметричним синтезом або хіральною HPLC (високоефективною рідинною хроматографією). Також передбачаються таутомерні форми та суміші сполук, описаних у даному документі. Скринінг сполук згідно з даним винаходом за модуляційною активностю чутливого до кальцію рецептора (CaSR) може бути досягнутий з використанням різних in vitro та in vivo протоколів, згаданих у даному документі нижче, або способів, відомих у рівні техніки. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули (I), розкриті в даному документі. Зокрема, фармацевтичні композиції містять терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули (I), описаної в даному документі, і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач (такий як носій або розчинник). Переважно, передбачувані фармацевтичні композиції містять сполуку(и), описані в даному документі, в кількості, достатній для модуляції опосередкованих чутливим до кальцію рецептором (CaSR) захворювань, описаних у даному документі, при введенні суб’єкту. Передбачувані суб’єкти включають, наприклад, живу клітину і ссавця, в тому числі людину. Сполука згідно з даним винаходом може бути асоційована з фармацевтично прийнятним наповнювачем (таким як носій або розріджувач), або розбавлена носієм, або поміщена на носій, який може бути у формі капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Фармацевтично прийнятний наповнювач включає фармацевтичний засіб, який сам по собі не індукує вироблення антитіл, які завдають шкоди індивідууму, що одержує композицію, і який можна вводити без неспецифічної токсичності. Приклади придатних носіїв або наповнювачів включають без обмеження воду, розчини солей, спирти, поліетиленгліколі, полігідроксіетоксильовану рицинову олію, олію з земляного горіха, оливкову олію, желатин, лактозу, гіпс, сахарозу, декстрин, карбонат магнію, цукор, циклодекстрин, амілозу, магнію стеарат, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, етери целюлози та стеаринової кислоти або нижчих її гомологів, саліцилову кислоту, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, естери жирних кислот та пентаеритриту, поліоксіетилен, гідроксиметилцелюлозу та полівінілпіролідон. Фармацевтична композиція може також включати один або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних засобів, змочувальних засобів, емульгаторів, суспендувальних засобів, консервантів, солей, що впливають на осмотичний тиск, буферів, підсолоджувачів, ароматичних засобів, барвників або будь-яку комбінацію вищезазначеного. Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом можна скласти так, щоб забезпечити швидке, уповільнене або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення суб’єкту шляхом використання способів, відомих в рівні техніки. Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можна одержати за допомогою загальноприйнятих методик, відомих в рівні техніки. Наприклад, активну сполуку можна змішати з носієм, або розбавити носієм, або помістити в носій, який може бути у формі ампули, капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Якщо носій служить в якості розріджувача, він може бути твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, яка виступає в ролі середовища, наповнювача 18 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або субстрату для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбована на гранульованому твердому контейнері, наприклад, на саше. Фармацевтичні композиції можуть являти собою загальноприйняті форми, наприклад, капсули, таблетки, каплети, таблетки, які розпадаються в ротовій порожнині, аерозолі, розчини, суспензії або продукти для місцевого застосування. Шляхом введення може бути будь-який шлях, по якому активна сполука згідно з даним винаходом ефективно переноситься до належного або бажаного місця прикладення дії. Відповідні шляхи введення включають без обмеження пероральний, назальний, легеневий, трансбукальний, субдермальний, інтрадермальний, трансдермальний, парентеральний, ректальний, ін’єкцію депо-препарату, підшкірний, внутрішньовенний, інтрауретральний, внутрішньом’язовий, інтраназальний, глазний (як, наприклад, з офтальмологічним розчином) або місцевий (як, наприклад, із маззю місцевої дії). Тверді пероральні склади включають без обмеження таблетки, каплети, капсули (м’які або тверді желатинові), таблетки, що розпадаються в ротовій порожнині, драже (які містять активний інгредієнт у формі порошку або пелету), коржики і пастилки. Таблетки, драже або капсули, які містять носій або зв’язуючу речовину на основі тальку та/або вуглеводу тощо, особливо підходять для перорального застосування. Рідкі склади включають без обмеження сиропи, емульсії, суспензії, розчини, м’які желатинові форми і стерильні ін’єкційні рідини, такі як водні або неводні рідкі суспензії або розчини. Для парентерального застосування особливо придатними є ін’єкційні розчини або суспензії, переважно водні розчини з активною сполукою, розчиненою у полігідроксильованій рициновій олії. Фармацевтичний препарат переважно знаходиться в стандартній лікарській формі. У такій формі препарат розділений на стандартні дози, які містять належні кількості активного компонента. Стандартна лікарська форма може бути упакованим препаратом, причому упаковка містить окремі кількості препарату, такі як ті, що перебувають в комірках таблетки, капсули та порошки у флаконах або ампулах. Також стандартною лікарською формою може бути капсула, таблетка, каплета, саше або пастилка самі по собі, або нею може бути належна кількість будь-яких з них в упакованій формі. Стосовно введення пацієнтам-суб’єктам загальна добова доза сполук згідно з даним винаходом залежить, як відомо, від способу введення. Наприклад, при пероральному введенні може знадобитися більш висока загальна добова доза, ніж при внутрішньовенному (безпосередньо у кров). Кількість активного компонента в стандартній дозі препарату може варіюватися або коригуватися від 0,1 мг до 10000 мг в залежності від дієвості активного компонента або способу введення. Придатні дози сполук для застосування при лікуванні захворювань і порушень, описаних у даному документі, можуть визначити фахівці у відповідній галузі. Терапевтичні дози зазвичай ідентифікують за допомогою дослідження з метою визначення оптимальної дози у суб’єктів на основі попередніх даних, одержаних у дослідженнях на тваринах. Дози повинні бути достатніми, щоб призвести в результаті до бажаної терапевтичної користі, не викликаючи небажані побічні ефекти у пацієнта. Наприклад, добова доза модулятора CaSR може варіювати від приблизно 0,1 до приблизно 30,0 мг/кг. Фахівці в даній галузі також цілком можуть підбирати і застосовувати спосіб введення, лікарські форми, придатні фармацевтичні наповнювачі, розчинники або носії. Всі зміни і модифікації передбачаються обсягом даного винаходу. Способи лікування Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до сполук та їх фармацевтичних композицій, які застосовуються при лікуванні, контролі та/або полегшенні тяжкості захворювань, порушень, синдромів або станів, які модулюються чутливим до кальцію рецептором (CaSR). Даний винахід, крім того, відноситься до способу лікування захворювань, порушень, синдромів або станів, які модулюються за допомогою CaSR, у суб’єкта, який потребує цього, шляхом введення суб’єкту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом. Згідно з іншим аспектом даного винаходу представлені способи також застосовують для діагностики станів, які можна лікувати шляхом модуляції CaSR, для визначення того, чи буде у пацієнта одержана відповіть на терапевтичні засоби. Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, порушень або станів за допомогою модуляції CaSR. Згідно з цим способом суб’єкту, який потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I), описаної в даному документі. Сполуку і фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом застосовують щодо суб’єкта за необхідності лікування захворювання, порушення синдрому або стану, що характеризується 19 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одним або декількома з наступного: (a) патологічний гомеостаз іонів кальцію, (b) патологічний рівень месенджера, продукування або секреція якого піддається впливу активності чутливого до кальцію рецептора (CaSR), або (c) патологічний рівень активності месенджера, функція якого піддається впливу активності чутливого до кальцію рецептора. Згідно з одним аспектом пацієнт страждає захворюванням, порушенням, синдромом або станом, що характеризуються патологічним рівнем одного або декількох компонентів, які регулюються чутливим до кальцію рецептором, і сполука є активною по відношенню до CaSR клітини, в тому числі клітини паращитоподібної залози, кісткових клітин (преостеокласту, остеокласту, преостеобласту, остеобласту), юкстагломерулярної клітини нирки, мезангіальної клітини нирки, клітини ниркових клубочків, клітини проксимальних ниркових канальців, клітини дистальних ниркових канальців, клітини товстого висхідного канальця Хенле та/або збиральної протоки, парафолікулярної клітини в щитоподібній залозі (C-клітини), клітини кишечника, тромбоциту, гладком’язової клітини судин, клітини шлунково-кишкового тракту, пітуіциту або клітини гіпоталамусу. Месенджером чутливого до кальцію рецептора є кальцій. Сполука формули (I), що є модулятором CaSR, потенційно застосовується при лікуванні, контролі та/або полегшенні тяжкості, захворюваності/смертності або ускладнень захворювань, порушень, синдромів або станів, що включають без обмеження первинний гіперпаратиреоз, вторинний гіперпаратиреоз, третинний гіперпаратиреоз, хронічну ниркову недостатність (з діалізом або без нього), хронічне захворювання нирки (з діалізом або без нього), аденому паращитоподібної залози, гіперплазію паращитоподібної залози, карциному паращитоподібної залози, кальциноз судин і клапанів, патологічний гомеостаз кальцію, такий як гіперкальцемія, патологічний гомеостаз фосфору, такий як гіпофосфатемія, пов’язані з кістками захворювання або ускладнення, що виникають через гіперпаратиреоз, хронічне захворювання нирки або карциному паращитоподібної залози, втрату кісткової маси після трансплантації нирки, генералізовану фіброзну остеодистрофію, адинамічну хворобу кістки, ниркову остеодистрофію, серцево-судинні ускладнення, які виникають через гіперпаратиреоз або хронічне захворювання 2+ нирки, певні форми злоякісних новоутворень, при яких вміст іонів (Ca )e є патологічно високим, серцеву, ниркову дисфункції або дисфункцію кишечника, пов’язані з подоцитами захворювання, патологічну перистальтику кишечника, діарею, посилення секреції гастрину або шлункової кислоти для безпосереднього або опосередкованого позитивного ефекту при атрофічному гастриті або для поліпшення всмоктування фармакологічних сполук, лікарських засобів або добавок зі шлунково-кишкового тракту шляхом посилення кислотності шлунку. Первинний гіперпаратиреоз являє собою порушення однієї або декількох паращитоподібних залоз, яке виникає в результаті гіперфункції паращитоподібних залоз самих по собі (набутої спорадично або спадкової), яка призводить до надсекреції PTH, що може бути результатом одинарної або подвійної аденоми, гіперплазії, захворювання декількох залоз або рідко карциноми паращитоподібних залоз. В результаті, рівень кальцію в крові підвищується до рівня, вище нормального (що називається гіперкальцемією). Такий підвищений рівень кальцію може викликати безліч короткострокових та довгострокових ускладнень. 2+ Вторинний гіперпаратиреоз виникає, якщо зменшення рівнів Ca , що циркулює, стимулює секрецію PTH. Однією з причин вторинного гіперпаратиреозу є хронічна ниркова недостатність (також звана хронічним нирковим захворюванням або CKD), така як при полікістозній хворобі нирок або хронічному пієлонефриті, або хронічна ниркова недостатність, така як у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (також звана захворюванням нирок останньої стадії або ESRD). Надлишок PTH може продукуватися у відповідь на гіпокальцемію, що виникає в результаті низького поглинання кальцію, порушень шлунково-кишкового тракту, ниркової недостатності, дефіциту вітаміну D, дефіциту магнію та ниркової гіперкальціурії. Третинний гіперпаратиреоз може виникати після тривалого періоду вторинного гіперпаратиреозу та гіперкальцемії. Згідно з одним аспектом сполука і композиція за даним винаходом можуть бути використані при лікуванні, контролі та/або полегшенні кальцинозу судин або клапанів у суб’єкта. Згідно з одним аспектом введення сполуки за даним винаходом сповільнює або сприяє усуненню утворення, росту або відкладення кристалів гідроксіапатиту в позаклітинному матриксі. Згідно з іншим аспектом даного винаходу введення сполуки за даним винаходом запобігає утворенню, росту або відкладенню кристалів гідроксіапатиту в позаклітинному матриксі. Згідно з одним аспектом сполуки за даним винаходом також можуть бути використані для запобігання або лікування атеросклеротичного кальцинозу та медіакальцинозу, а також інших станів, які характеризуються кальцинозом судин. Згідно з одним аспектом кальциноз судин може бути асоційований з хронічною нирковою недостатністю, або із захворюванням нирок останньої стадії, або з надлишком кальцію, або PTH самого по собі. Згідно з іншим аспектом кальциноз судин може бути асоційований із станом до або після діалізу або уремією. Згідно з додатковим 20 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аспектом кальциноз судин може бути асоційований з цукровим діабетом I або II типу. Згідно з ще одним аспектом кальциноз судин може бути асоційований з серцево-судинним порушенням. Патологічний гомеостаз кальцію, такий як споріднені до гіперпаратиреозу захворювання, можуть бути охарактеризовані, як описано в стандартних медичних підручниках, наприклад, без обмеження в Harrison’s Principles of Internal Medicine. Сполука і композиція згідно з даним винаходом можуть бути використані, зокрема, для участі в зниженні в сироватці крові рівнів паращитоподібного гормону, відомого як PTH, таким чином, ці продукти можуть бути використані для лікування захворювань, таких як гіперпаратиреоз. Патологічний гомеостаз фосфору, такий як гіпофосфатемія, може бути охарактеризований, як описано в стандартних медичних підручниках, наприклад, без обмеження в Harrison’s Principles of Internal Medicine. Сполука і композиція згідно з даним винаходом можуть бути використані, зокрема, для участі в зниженні в сироватці крові рівнів паращитоподібного гормону, відомого як PTH, таким чином, ці продукти можуть бути використані для лікування захворювань, таких як гіпофосфатемія. Згідно з одним аспектом пов’язані з подоцитами захворювання або порушення, які лікують способами згідно з даним винаходом, виникають через порушення однієї або декількох функцій подоцитів. Такі функції подоцитів включають (i) розмірний бар’єр для білка; (ii) зарядний бар’єр для білка; (iii) підтримання форми капілярної петлі; (iv) протидію внутриклубочковому тиску; (v) синтез і підтримання гломерулярної базальної мембрани (GMB); (vi) продукування і секрецію фактора росту ендотелію судин (VEGF), необхідного для цілісності клітин клубочкового ендотелію (GEN). Такі порушення або захворювання включають без обмеження втрату подоцитів (подоцитопенію), мутацію подоцитів, збільшення ширини ніжки або зменшення довжини щілинної діафрагми. Згідно з одним аспектом пов’язаним з подоцитом захворюванням або порушенням може бути стирання або зменшення щільності подоцитів. Згідно з одним аспектом зменшення щільності подоцитів може пояснюватися зниженням числа подоцитів, наприклад, через апоптоз, відщеплення, нестачу проліферації, пошкодження ДНК або гіпертрофію. Згідно з одним аспектом пов’язане з подоцитом захворювання або порушення може виникати через пошкодження подоцитів. Згідно з одним аспектом пошкодження подоцитів може обумовлюватися механічним навантаженням, таким як високий кров’яний тиск, гіпертензія або ішемія, недостатнім постачанням кисню, токсичною речовиною, ендокринним порушенням, інфекцією, контрастним засобом, механічною травмою, цитотоксичним засобом (цисплатином, адріаміцином, піроміцином), інгібіторами кальциневрину, запаленням (наприклад, через інфекцію, травму, аноксію, обструкцію або ішемію), радіацією, інфекцією (наприклад, бактеріальною, грибковою або вірусною), дисфункцією імунної системи (наприклад, аутоімунним захворюванням, системним захворюванням або нефропатією IgA), генетичним порушенням, медикаментом (наприклад, протибактеріальним засобом, противірусним засобом, протигрибковим засобом, імуносупресивним засобом, протизапальним засобом, анальгетиком або протираковим засобом), органною недостатністю, трансплантацією органу або уропатією. Згідно з одним аспектом ішемією може бути серпоподібноклітинна анемія, тромбоз, трансплантація, обструкція, шок або втрата крові. Згідно з одним аспектом генетичні порушення можуть включати вроджений нефритичний синдром фінського типу, мембранозну нефропатію плода або мутації в специфічних щодо подоциту білках. Згідно з одним аспектом сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування порушень, які полягають у патологічній перистальтиці кишечника, таких як діарея. Способи згідно з даним винаходом передбачають введення суб’єкту терапевтично ефективної кількості сполук формули I. Згідно з додатковим аспектом діарея може являти собою ексудативну діарею, тобто таку, що є результатом безпосереднього ушкодження слизової тонкого або товстого кишечника. Цей тип діареї може бути викликаний інфекційними або запальними порушеннями кишки. Згідно з одним аспектом ексудативна діарея може бути асоційована з шлунково-кишковим або абдомінальним хірургічним втручанням, хіміотерапією, лікуванням радіацією, запаленням або токсичним травматичним ураженням. Згідно з іншим аспектом діарея може бути секреторною, що означає підвищення активної секреції або інгібування всмоктування. Пошкодження незначні або зовсім відсутні. Найбільш загальною причиною цього типу діареї є холера. Згідно з іншим аспектом діарея може виникати через прискорення кишкового транзиту (діарея швидкого транзиту). Такий стан може виникати у зв’язку з тим, що швидкий потік порушує здатність кишки всмоктувати воду. Сполука і композиція згідно з даним винаходом можуть використовуватися, зокрема, для участі в посиленні секреції гастрину або шлункової кислоти для безпосереднього або опосередкованого поліпшення певних медичних станів, таких як, без обмеження, атрофічний 21 UA 112679 C2 5 10 15 гастрит, або для поліпшення всмоктування фармакологічних сполук, лікарських засобів або добавок зі шлунково-кишкового тракту шляхом посилення кислотності шлунку. Всі патенти, патентні заявки і непатентні публікації, згадані в даному описі, включені в даний документ шляхом посилання у всій своїй повноті. Загальні способи одержання Сполуки, описані в даному документі, можна одержати за допомогою методик, відомих в рівні техніки. Крім того, сполуки, описані в даному документі, можна одержати за допомогою послідовності реакцій, зображеній на схемі 1 та схемі 2. Крім того, слід розуміти, що у наступних схемах, де згадуються конкретні основи, кислоти, реагенти, розчинники, засоби приєднання тощо, також можна застосовувати інші основи, кислоти, реагенти, розчинники, засоби приєднання тощо, відомі в даному рівні техніки, і, отже, вони включені в обсяг даного винаходу. Варіації умов реакцій, наприклад, температури та/або тривалості реакції, які можна застосовувати, як відомо з рівня техніки, також входять в обсяг даного винаходу. Всі ізомери сполук, описаних на цих схемах, якщо не визначено інше, також охоплені обсягом даного винаходу. Схема 1 TMS-діазометан бензоат срібла гідроліз n = 1-3 20 25 30 Сполуку формули (14), де n дорівнює 1, одержують згідно з процедурою, зображеною на схемі 1, при цьому комерційно доступну хромон-2-карбонову кислоту відновлюють воднем над паладієм на вугіллі з одержанням сполуки формули (2). Сполука формули (2) може бути розділена з використанням R-(+)-1-фенілпропіламіну або (S)-(+)-1-фенілпропіламіну (WO2007/123941), при цьому одержують відповідну розділену кислоту формули (3). Здійснюють реагування сполуки формули (3) з аміном формули (a) в присутності прийнятних реагентів, таких як SOCl2, з одержанням сполуки формули (4). Сполуку формули (4) піддають відновленню з прийнятних відновлювальних засобів з одержанням сполуки формули (14). Сполуку формули (14), де n дорівнює 2, одержують із сполуки формули (3), при цьому здійснюють реагування кислотної сполуки формули (3) з SOCl2 з одержанням відповідного хлорангідриду формули (5). Крім того, цю сполуку формули (5) піддають одновуглецевій гомологізації (синтез Арндта-Ейстера) з використанням триметилсилілдіазометану, а потім бензоату срібла з одержанням сполуки формули (6). Здійснюють реагування сполуки формули (6) з аміном формули (a) з використанням прийнятних реагентів, таких як SOCl 2, з одержанням сполуки формули (7). Сполуку формули (7) піддають відновленню з використанням прийнятних відновлювальних засобів з одержанням сполуки формули (14). 22 UA 112679 C2 5 10 Аналогічно, сполуку формули (14), де n дорівнює 3, одержують із сполуки формули (3) шляхом реагування сполуки формули (3) з SOCl2 в присутності спирту з одержанням відповідного естеру. Сполуку формули (8) відновлюють з одержанням альдегіду формули (9). Цю сполуку формули (9) піддають реакції Віттіга з одержанням відповідних алкенів формули (10). Сполуку формули (10) відновлюють з одержанням сполуки формули (11). Крім того, ця естерна сполука формули (11) може бути гідролізована з одержанням відповідної кислоти формули (12) з використанням прийнятної основи, такої як NaOH, LiOH тощо. Здійснюють реагування сполуки формули (12) з аміном формули (a) з використанням прийнятних реагентів, наприклад SOCl2, з одержанням сполуки формули (13). Сполуку формули (13) піддають відновленню з використанням прийнятних відновлювальних засобів з одержанням сполуки формули (14). Схема 2 ацетон/вода n дорівнює 1-3 приєднання СС якщо Z являє собою О-алкіл; Z являє собою OR6 якщо Z являє собою ОН; HCl в етері; приєднання аміду аміду Х-С(О)О-алкіл якщо R6 являє собою алкіл/бензил тощо. естерний гідроліз 15 20 25 Сполука формули (Ia), (Ib), (Ic) або (Id), де X, R, R 1, R2, R5, R7, Rc, Rd, ‘m’, ‘n’, ‘p’, ‘q’ та ‘r’ визначені в даному документі вище, може бути одержана згідно з процедурою, зображеною на схемі 2, із сполуки формули (14), яку захищають BOC-ангідридом в ацетонітрилі, з одержанням захищеної N-BOC сполуки формули (15). Сполуку формули (15) окислюють прийнятним окислювальним засобом з одержанням сполуки формули (16) (Chem.Eur.J.2009, 15, 3403 – 3410). Сполуку формули (16) перетворюють в трифторметансульфонат формули (17) з використанням PhNTf2 (N-фенілбіс(трифторметансульфоніміду)) в присутності KHMDS (калію гексаметилдисилазиду), який далі піддають реакції приєднання вуглець-вуглець (C-C) з відповідною бороновою кислотою/бороновим естером, а потім способу, відомому в рівні техніки, наприклад, реакції приєднання Судзукі, з одержанням сполуки формули (18), де Z являє собою –OR6, а R6 являє собою алкіл або бензил тощо. Подвійний зв’язок в сполуці формули (18) відновлюють з використанням водню над паладієм на вугіллі з одержанням естерної сполуки формули (19). Але сполуку формули (18), 23 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 якщо Z являє собою -OR6, де R6 являє собою бензил, перетворюють з одержанням кислотної сполуки формули (19), де Z являє собою OH, шляхом здійснення відновлення та гідролізу бензилового естеру в одному етапі з використанням водню над паладієм на вугіллі в прийнятному розчиннику. В естерній сполуці формули (19), де Z являє собою ОН, здійснюють зняття захисту Boc з використанням HCl в етері, а потім одержують сіль з хлористоводневою кислотою в прийнятному розчиннику з одержанням відповідної кислоти формули (Ib). Також потім зі сполуки формули (19) знімають захист групою BOC з використанням метанольної хлористоводневої кислоти з одержанням сполуки формули (Ia). Цю сполуку формули (19) одержують в діастереомерній суміші або при рівних співвідношеннях (50:50), або при різних діастереомерних співвідношеннях. Необов’язково ця діастереомерна суміш може бути далі розділена відомими в рівні техніки способами, наприклад, хіральною хроматографією, методикою кристалізації тощо, або на цьому етапі, або на будь-якому з наступних етапів. Далі група естеру в формулі (Ia) може бути гідролізована з одержанням відповідної кислоти з використанням прийнятної основи, такої як NaOH, LiOH, KOH тощо, з наступним одержанням солі з хлористоводневою кислотою в прийнятному розчиннику з одержанням відповідної кислоти формули (Ib). Цю кислотну сполуку формули (Ib) поєднують з прийнятними амінами з використанням прийнятних амідних засобів приєднання згідно з загальною методикою амідного приєднання, описаною в рівні техніки. Крім того, якщо сполука формули (Ic) являє собою естер, то вона може бути далі гідролізована з одержанням відповідної кислотної сполуки формули (Id) з використанням прийнятної основи, такої як NaOH, LiOH, KOH тощо, з наступним одержанням солі з хлористоводневою кислотою в прийнятному розчиннику. Експериментальна частина Даний винахід далі ілюструється наступними прикладами, які представлені виключно у якості ілюстрації даного винаходу та не обмежують обсяг даного винаходу. Наведені нижче приклади демонструють процедури синтезу для одержання типових сполук. Фахівцям в даній галузі будуть очевидні певні модифікації та еквіваленти, які підлягають включенню в обсяг даного винаходу. Вищезгадані патенти та патентні заявки включені в даний документ за допомогою посилання. Якщо не зазначено інше, обробка передбачає наступні операції: розподіл реакційної суміші між органічною та водною фазою, розділення шарів, сушіння органічного шару над сульфатом натрію, фільтрацію та випарювання органічного розчинника. Очищення, якщо не зазначено інше, передбачає очищення методиками хроматографії на силікагелі, зазвичай з використанням суміші етилацетату з петролейним етером прийнятної полярності у якості рухливої фази. Проміжні сполуки Проміжна сполука 1 Хроман-2-карбонова кислота До суспензії комерційно доступної хромон-2-карбонової кислоти (50 г, 281 ммоль) в метанолі (500 мл) додавали завись (10% Pd/C вологого, 5 г) у воді (10 мл) в атмосфері азоту. Суміш гідрогенізували при 60 фунтах на квадратний дюйм при кімнатній температурі (RT) і далі витримували резервуар з воднем при 60 фунтах на квадратний дюйм протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою TLC. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували при пониженому тиску з одержанням хроман-2-карбонової кислоти у вигляді брудно-білої твердої речовини (44,7 г, 95%). Маса/заряд 178,02. Проміжна сполука 2 (R)-(-)-Хроман-2-карбонова кислота До розчину проміжної сполуки 1 (18,6 г, 104 ммоля) в ацетонітрилі (91 мл) по краплях додавали розчин (R)-(+)-1-фенілпропіламіну (9,14 г, 67,9 ммоля) в метил-трет-бутиловому етері (MTBE) (12 мл). Після додавання приблизно половини загальної кількості розчину (R)-(+)-1фенілпропіламіну реакційну суміш затравлювали декількома кристалами ((R)-(+)-1фенілпропіламонію (R)-(-)-хроман-2-карбоксилату). Одержану густу завись розводили за допомогою MTBE (80 мл), а потім суміш перемішували протягом 6 годин при RT. Сіль фільтрували, промивали за допомогою MTBE і сушили. Сіль (13,7 г) суспендували в MTBE 24 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (80 мл), потім додавали водний розчин HCl (1:1) (88 мл) і суміш перемішували з охолодженням o до 0 C. Водний шар екстрагували метил-трет-бутиловим етером (70 мл X 2). Екстракти об’єднували з органічним шаром і розчин промивали 1:1 розчином HCl (40 мл). Органічний шар сушили над Na2SO4 та випарювали при пониженому тиску з одержанням названої сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини (6,5 г); маса/заряд 178,02. 20 C[α] D = - 6,8 градуса (c = 1% в метанолі), спостережуваний. 20 C[α] D = - 6,7 градуса (c = 1% в метанолі), повідомлений в патенті США № 6133277 A1, 2000. Проміжна сполука 3 (R)-N-((R)-1-(Нафталін-1-іл)етил)хроман-2-карбоксамід Тіонілхлорид (11,4 мл, 156 ммоль) по краплях додавали до охолодженого до 0°C розчину проміжної сполуки 2 (15,9 г, 89 ммоль) в етилендихлориді (160 мл). Забезпечували досягнення реакційною сумішшю RT, потім нагрівали зі зворотним холодильником, потім витримували протягом 1 години та обережно додавали диметилформамід (1 краплю). Хід реакції контролювали за допомогою TLC. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували в вакуумі з одержанням маслянистої маси. Розчин хлорангідриду в дихлорметані (DCM) (30 мл) додавали до розчину (R)-1-(нафталін-1-іл)етанаміну (15,3 г, 89 ммоль) та триетиламіну (15,5 мл, 112 ммоль) в DCM (130 мл) при 0°C. Потім реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0°C. Хід реакції контролювали за допомогою TLC. Реакційну суміш розводили водою (25 мл) і екстрагували за допомогою DCM (50 мл X 3). Об’єднану органічну фазу сушили над Na 2SO4 та концентрували при пониженому тиску з одержанням названої сполуки (29 г, 98%). Маса/заряд 331,9. Проміжна сполука 4 (R)-N-((R)-Хроман-2-ілметил)-1-(нафталін-1-іл)етанамін До розчину проміжної сполуки 3 (11,8 г, 35,6 ммоля) в тетрагідрофурані (THF) (90 мл) o додавали комплекс боран-диметилсульфід (8,9 мл, 89 ммоль, 10 M) при 0 C. Забезпечували досягнення реакційною сумішшю RT, потім нагрівали до 70°C і далі витримували протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою TLC. Реакційну суміш охолоджували до 0°C та дуже повільно додавали 1:1 розчин HCl (15 мл). Після гасіння реакційну суміш нагрівали до 90°C і далі витримували протягом 1 години. THF відганяли у вакуумі та одержаний залишок охолоджували до 0°C та підкислювали 2 M розчином NaOH. Продукт екстрагували етилацетатом (50 мл X 3) та промивали водою (25 мл X 2) і сольовим розчином (25 мл). Об’єднаний органічний шар сушили над Na2SO4 і випарювали при пониженому тиску з одержанням названої сполуки у вигляді маслянистої маси (11 г, 97%). Маса/заряд 318,1. Проміжна сполука 5 Трет-бутил((R)-хроман-2-ілметил)((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)карбамат До розчину проміжної сполуки 4 (11 г, 34,7 ммоля) в ацетонітрилі (90 мл) додавали ди-третбутилдикарбонат (9,7 мл, 41,6 ммоля), розчин нагрівали до 50°C і витримували протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою TLC. Реакційну суміш охолоджували до RT і органічний розчинник випарювали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (50 мл X2) і промивали водою (25 мл), а потім сольовим розчином (20 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Na2SO4 і концентрували при пониженому тиску з одержанням названої сполуки у вигляді маслянистої маси (13,9 г, 96%). Маса/заряд 417,3. 25 UA 112679 C2 Проміжна сполука 6 Трет-бутил((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)(((R)-4-оксохроман-2-іл)метил)карбамат 5 10 15 20 25 30 35 40 Суміш проміжної сполуки 5 (13,7 г, 32,8 ммоля), сульфату магнію (9,5 г, 79 ммоль) в ацетоні o (160 мл) та воді (80 мл) охолоджували до 0 C. До неї порціями додавали KMnO4 (28,5 г, 180 ммоль) протягом 1 години при 0-5°C. Потім забезпечували досягнення реакційною сумішшю RT, а потім перемішували протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою TLC. Реакційну масу фільтрували і фільтрат екстрагували в етилацетаті (100 мл X 2). Об’єднаний органічний шар промивали насиченим розчином сульфіту натрію (30 мл), а потім водою (50 мл) та сольовим розчином (40 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Na 2SO4 і концентрували. Потім його очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням суміші 5% етилацетату в гексані в якості елюенту з одержанням названої сполуки (9,6 г, 68%). Маса/заряд 454,1 у вигляді Na+1. Проміжна сполука 7 (2R)-2-(((Трет-бутоксикарбоніл)((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)-4a,8a-дигідро-2Hхромен-4-ілтрифторметансульфонат До розчину проміжної сполуки 6 (0,9 г, 2,09 ммоля) в THF (5 мл) додавали біс(триметилсиліл)амід калію (0,6 г, 3,13 ммоля) при -78°C і перемішували протягом 1 години при тій же температурі. Додавали 1,1,1-трифтор-N-феніл-N((трифторметил)сульфоніл)метансульфонамід (0,89 г, 2,5 ммоля) при -78°C в атмосфері азоту. Хід реакції контролювали за допомогою TLC. До цієї реакційної суміші додавали воду (3 мл) при -78°C, потім дозволяли їй досягнути RT. Реакційну масу екстрагували діетиловим етером (25 мл X 2), промивали водою (25 мл X 2), а потім сольовим розчином (10 мл), сушили над Na2SO4 і концентрували при пониженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Його очищали за допомогою флеш-хроматографії з використанням 5% етилацетату в гексані з одержанням названої сполуки (0,9 г, 77% вихід). Маса/заряд 586,1 у вигляді Na+1. Проміжна сполука 8 (S)-Хроман-2-карбонова кислота Названу сполуку відділяли згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 2, із проміжної сполуки 1 і (S)-(+)-1-фенілпропіламіну в якості засобу, що розділює. Маса/заряд 178. Проміжна сполука 9 (S)-2-(((Трет-бутоксикарбоніл)((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)метил)-2H-хромен-4ілтрифторметансульфонат Названу сполуку одержували у п’ять етапів. Етап 1. Здійснення реагування проміжної сполуки 8 з (R)-1-(нафталін-1-іл)етанаміном згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3. Етап 2. Відновлення проміжної сполуки етапу 1 з використанням комплексу борандиметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4. 26 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Етап 3. Захист за допомогою BOC проміжної сполуки етапу 2 з використанням BOC ангідриду в присутності ацетонітрилу згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5. Етап 4. Окиснення проміжної сполуки етапу 3 з використанням KMnO 4 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6. Етап 5. Обробка проміжної сполуки етапу 4 1,1,1-трифтор-N-феніл-N((трифторметил)сульфоніл)метансульфонамідом в присутності KHMDS згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 586,1 у вигляді Na+1. Проміжна сполука 10 (R)-2-(((Трет-бутоксикарбоніл)((R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етил)аміно)метил)-2H-хромен4-ілтрифторметансульфонат Названу сполуку одержували у п’ять етапів. Етап 1. Одержання сполуки 2 і відповідного (R)-1-(4-фтор-3-метоксифеніл)етанаміну гідрохлориду згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3. Етап 2. Відновлення проміжної сполуки етапу 1 з використанням комплексу борандиметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4. Етап 3. Захист проміжної сполуки етапу 2 за допомогою BOC шляхом реагування з BOC ангідридом в присутності ацетонітрилу згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5. Етап 4. Окиснення проміжної сполуки етапу 3 використанням KMnO 4 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6. Етап 5. Одержання названої сполуки шляхом реагування проміжної сполуки з 1,1,1-трифторN-феніл-N-((трифторметил)сульфоніл)метансульфонамідом в присутності KHMDS згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 584,1 у вигляді Na+1. Проміжна сполука 11 (R)-2-(((Трет-бутоксикарбоніл)((R)-1-(4-фторнафталін-1-іл)етил)аміно)метил)-2H-хромен-4ілтрифторметансульфонат Названу сполуку одержували у п’ять етапів. Етап 1. Здійснювали реагування проміжної сполуки 2 з відповідним (R)-1-(4-фторнафталін-1іл)етанаміну гідрохлоридом згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3. Етап 2. Проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4. Етап 3. Проміжну сполуку етапу 2 захищали за допомогою BOC шляхом реагування з BOC ангідридом в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5. Етап 4. Проміжну сполуку етапу 3 піддавали реакції окиснення з використанням KMnO 4 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6. Етап 5. Здійснювали реагування проміжної сполуки 4 з 1,1,1-трифтор-N-феніл-N((трифторметил)сульфоніл)метансульфонамідом в присутності KHMDS згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 481,7 (m-100). Проміжна сполука 12 (S)-2-(Хроман-2-іл)оцтова кислота До розчину проміжної сполуки 8 (0,5 г, 2,81 ммоля) в етилендихлориді (10 мл) по краплях додавали тіонілхлорид (0,35 мл, 4,77 ммоля) при 0°C. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником і витримували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою TLC. Реакційну суміш концентрували в вакуумі з одержанням маслянистої маси (0,55 г). 27 UA 112679 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До розчину (S)-хроман-2-карбонілхлориду (0,2 г, 1,02 ммоля) в сухому THF (5 мл) повільно додавали триетиламін (0,28 мл, 2,03 ммоля) при 0°C. Через 10 хвилин додавали триметилсилілдіазометан (1 мл, 2,03 ммоля, 2 M). Хід реакції контролювали за допомогою TLC, після завершення реакції реакційну суміш розводили водою (5 мл) і екстрагували етилацетатом (10 мл X 3). Об’єднану органічну фазу сушили над Na 2SO4, концентрували в вакуумі з одержанням неочищеного (S)-2-(хроман-2-іл)-2-оксоетандіазонію (0,16 г, вихід 77%). До розчину бензоату срібла (0,047 г, 0,20 ммоля) в 1,4-діоксані (5 мл) та воді (1 мл) додавали триетиламін (0,28 мл, 2,03 ммоля) при 0°C. Через 10 хвилин повільно додавали (S)-2(хроман-2-іл)-2-оксоетандіазоній (0,16 г, 0,79 ммоля) при 0°C. Реакційній суміші дозволяли досягнути RT і витримували протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою TLC, після завершення реакції суміш розводили водою (5 мл) та підкисляли за допомогою 1:1 HCl, екстрагували етилацетатом (10 мл X 3). Об’єднану органічну фазу сушили над Na 2SO4, концентрували в вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Здійснювали подальше очищення з використанням флеш-хроматографії (20% етилацетат в н-гексані) з одержанням названої сполуки (60 мг, 30,7% вихід). Маса/заряд 192,13. Проміжна сполука 13 (R)-2-(2-((Трет-бутоксикарбоніл)((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)-2H-хромен-4ілтрифторметансульфонат Названу сполуку одержували у п’ять етапів. Етап 1. Проміжну сполуку 12 поєднували з (R)-1-(нафталін-1-іл)етанаміном згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3. Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4. Етап 3. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 2 піддавали захисту за допомогою BOC з використанням BOC ангідриду в ацетонітрилі згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 5. Етап 4. Проміжну сполуку етапу 3 окисляли з використанням KMnO 4 згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 6. Етап 5. Нарешті здійснювали реагування вищезгаданої проміжної сполуки етапу 4 з 1,1,1трифтор-N-феніл-N-((трифторметил)сульфоніл)метансульфонамідом в присутності KHMDS згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 7. Маса/заряд 478,0 (m-100). Проміжна сполука 14 (R)-2-(Хроман-2-іл)оцтова кислота Названу сполуку одержували згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 12, із проміжної сполуки 2. Маса/заряд 192,13. Проміжна сполука 15 (S)-2-(2-((Трет-бутоксикарбоніл)((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)аміно)етил)-2H-хромен-4ілтрифторметансульфонат Названу сполуку одержували у п’ять етапів. Етап 1. Проміжну сполуку 14 поєднували з (R)-1-(нафталін-1-іл)етанаміном згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 3. Етап 2. Вищезгадану проміжну сполуку етапу 1 піддавали реакції відновлення з використанням комплексу боран-диметилсульфід згідно з процедурою, подібною до описаної для проміжної сполуки 4. 28