Заміщені піроли, що мають активність інгібіторів протеінкінази с, а також їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі і фармацевтична композиція

Изобретение относится к замещенным пирролам, в частности изобретение относится к соединениям общей формулы где R1 и R3 вместе образуют химическую связь, a R2 означает водород либо R1 и R2 образуют вместе химическую связь, a R3 означает водород; R4, R5, R6 и R7 каждый независимо означает водород; R8 означает С1-С4-алкил; X означает группу – N(R9) или - CHN(R 10, R11), где R 9 означает водород, С,-С4-алкил, фенил-С 1-С4-алкил или С 1С4-алканоил; R10 и R11 означают водород; m 0 или 1; n 1 или 2; р имеет значение от 0 до 2; q от 0 до 3, при условии, что сумма р и q составляет от 2 до 4, если X означает группу -N(R9)-, что сумма р и q составляет от 1 до 5, если X означает группу -CHN(R10, R11)-, a R1 и R3 вместе образуют простую связь, что сумма р и q составляет от 0 до 4, если X означает группу -N(R10, R11)-, a R 1 и R3 образуют вместе простую связь и р имеет значение от 1 до 3, если X означает группу -N(R9)-, R1 и R3 вместе образуют связь, а m означает 0, а также к фармацевтически приемлемым солям кислотных соединений формулы (I) с основаниями и основных соединений формулы (I) с кислотами. В случае, когда соединения формулы (I) содержат хиральный атом углерода, они могут существовать в форме рацематов или оптически активных изомеров. Предпочтительной является группа соединений формулы (I), где R1 и R 3 вместе образуют химическую связь, R2 означает водород, X означает группу -N(R9), m, n, р и q каждый равен 1. Другой предпочтительной группой соединения формулы (I) являются соединения, где R1 и R2 вместе образуют химическую связь, R3 означает водород, X означает группу -N(R9), m, n, и q каждый имеет значение 1, а R2, R4, R5, R6 и R7 каждый предпочтительно означает водород. Если R8 означает алкил, то предпочтителен метил. R9 означает предпочтительно водород или метил. В предпочтительном варианте R10 и R11 каждый означает водород. К другой представляющей интерес группе соединений формулы (I) относятся соединения, в которых: (I) R1 и R3 вместе образуют химическую связь, R2 означает водород, X означает группу -N(R9), a m, n и q каждый равен 1, р имеет значение 3; (II) R1 и R3 вместе образуют химическую связь, R2 означает водород, X означает группу -CHN(R10, R11)-, m и n каждый равен 1, р и q каждый имеет значение 0; или m и q каждый равен 0, n 2, а р имеет значение 3; (III) R 1 и R3 вместе образуют химическую связь, R3 означает водород, X означает группу -N(R9), m, n и q имеют значения 1, а р 3; (IV) R1 и R2 вместе образуют химическую связь, R3 означает водород, X означает группу -CHN(R10, R11)-, a m и q каждый имеет значение 0, n 2, а р 1, или тип каждый имеет значение 1, р 3, a q 0, или m, N и р каждый имеет значение 1, a q 0. Особенно предпочтительным из вышеуказанных соединений формулы (I) являются: 3-[6,7,8,9-тетрагидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8,3'-пирролидин]-10-ил]4-(1-ме-тил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; цис-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил-1H-пирроло[3',4';4,5]пиридо [1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2,5-дион; транс-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло[3',4';4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2,5-дион. В соответствии с предлагаемым способом, соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получить путем а) взаимодействия соединения общей формулы где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7. R8, m, n, p и q имеют вышеуказанные значения, а X1 означает группу -N(R9)- или CHN(R10, R11)-, причем R9' означает Н, С1-С4-алкил, фенил-С 1-С4-алкил или С 1-С4-алканоил или алкоксикарбонил, a R10 и R11 каждый означает Н или алкоксикарбонил; m имеет значение 1 или 0; n равно 1 или 2; р имеет значение от 0 до 2; q равно 0 - 3, при условии, что сумма р и q составляет от 2 до 4, если X' означает группу -N(R9')-, что сумма р и q составляет от 1 до 5, если X' означает гр уппу -CHN(R10', R11 ')-, a R 1 и R2 образуют в комбинации связь, что сумма р и q составляет от 0 до 4, если X' означает группу -CHN(R10, R11)-, a R 1 и R3 образуют вместе связь, и что р имеет значение от 1 до 3, если X’ означает группу -N(R9)-, R1 и R3 образуют вместе связь, a m означает 0, с аммиаком под давлением или с гексаметилдисилазаном и метанолом и при необходимости удалении любой алкоксикарбонильной или аралкоксикарбонильной группы (групп), присутствующи х в реакционном продукте, либо б) при желании, кислотную форму соединения формулы (I) превращают в его фармацевтически пригодную соль при взаимодействии его с основанием, либо основную форму соединения (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль при взаимодействии его с кислотой. В качестве алкоксикарбонил а, который может быть представлен в виде R9, R10 или R11 , в исходном соединении формулы (II) предпочтительно использовать трет.-бутоксикарбонильную группу. Взаимодействие соединения формулы (II) с аммиаком под давлением согласно варианту (а) предлагаемого способа обычно проводят с использованием водного раствора аммиака, предпочтительно 33%-ного водного раствора аммиака в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя, например, ДМФ (диметилформамид). Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, например при температуре в интервале примерно от 100 до 150°С. Взаимодействие соединения формулы (I) с гексаметилдисилазаном и метанолом также в соответствии с вариантом (а) предлагаемого способа предпочтительно проводят в ДМФ примерно при комнатной температуре или в ацетонитриле при температуре приблизительно от комнатной до 82°С. Кроме того, эту реакцию можно проводить в галоидзамещенном углеводороде, например хлороформе, четыреххлористом углероде или хлорбензоле, или ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле, ксилоле при повышенной температуре, например примерно от 40 до 110°С. Удаление любой апкоксикарбонильной группы (групп), которые могут присутствовать в реакционном продукте, можно осуществлять любым общеизвестным методом. Например, удаление их можно осуществлять при использовании минеральной кислоты, например соляной, в инертном органическом растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ (тетрагид-рофуран) или диоксан; алканоле, например метаноле или этаноле; или галоидзамещенном, особенно хлорзамещенном, углеводороде, например хлористом метилене и т.д. или при использовании трифторуксусной кислоты. Указанное удаление предпочтительно проводят при температуре в интервале примерно от 0°С до комнатной температуры. Превращение кислотной формы соединения формулы (І) в фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вариантом (б) предлагаемого способа можно осуществлять путем его обработки подходящим основанием любым общеизвестным способом. К подходящим солям относятся соли, полученные не только при использовании неорганических оснований, например соли натрия, калия, кальция и т.д., но также и органических оснований, например этилендиамина, моноэтаноламина, диэтаноламина и аналогичные соли. Превращение основной формы соединения формулы (І) в фармацевтически приемлемую соль, согласно также варианту (б) заявляемого способа, можно осуществлять при его обработке подходящей кислотой любым общеизвестным методом. К подходящим солям относятся соли, полученные не только при использовании неорганических кислот, например гидрохлориды, гидробромиды, фосфа ты, сульфаты и т.п. а также органических кислот, например ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, малеаты, метансульфонаты, паратолуолсульфаты и т.д. Соединения формулы (I), используемые в качестве исходных соединений при осуществлении варианта (а) заявляемого способа, являются новыми. Их можно получить, например, при взаимодействии соединения общей формулы где R1, R2 , R3, m, n, p, q и X' имеют вышеуказанные значения, с оксалилхлоридом с последующим взаимодействием полученного соединения общей формулы где R1, R2 , R3, m, n, p, q и X' имеют выше указанные значения, с соединением общей формулы где R4, R5, R6, R7, R8 имеют вышеуказанные значения, при желании с удалением любой алкоксикарбонильной группы, присутствующей в полученном продукте. Взаимодействие соединения формулы (III) с оксалилхлоридом обычно проводят в инертном растворителе, таком как галоидзамещенный алифатический углеводород, например дихлорметан, и т.д. при температуре в интервале примерно от -78°С до температуры дефлегмации реакционной смеси, предпочтительно от примерно -78 до 0°С. Взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) обычно проводят в присутствии кислотосвязывающего реагента, предпочтительно третичного амина, например, как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д. в любом органическом инертном растворителе, например галоидзамещенном алифатическом углеводороде, например, дихлорметане и т.д. примерно при комнатной температуре. В предпочтительном варианте, соединение формулы (IV) взаимодействуе т непосредственно с соединением формулы (V). Необязательное удаление любой алкоксикарбонильной группы, которая может содержаться в реакционном продукте, можно проводить аналогичным методом, который описан ранее относительно удаления этой группы из продукта реакции, полученного в соответствии с вариантом (а) осуществления заявляемого способа. Возможное введение алкильной, аралкильной или алканоильной групп после удаления любой алкоксикарбонильной или аралкоксикарбонильной группы (групп) можно осуществлять любым общеизвестным методом. Реакцию алкилирования или аралкилирования целесообразно проводить методом восстановительного алкилирования или аралкилирования. Вышеуказанные соединения формулы (III) и (V) являются известными соединениями или их аналогами, которые можно получить по аналогичной методике для получения известных соединений. В приводимых далее примерах дается подробная информация методики получения соединений формулы (III). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами протеинкиназы С; они ингибируют клеточные процессы, например пролиферацию и секрецию клеток, и могут быть использованы для ингибирования или профилактики болезней, например для ингибирования или профилактики воспалительных процессов, например артрита, аллергических воспалений, псориаза, контагиозного дерматита, в сочетании с воспалением трансплантируемых органов, а также в области онкологии. Предлагаемые соединения ингибируют заражение клеток вирусом иммунодефицита человека или вирусом Эпштейна-Барра и таким образом находят применение при лечении СПИД-инфекционного мононуклеоза. Заявленные соединения и их соли также ингибируют сокращение гладких мышц, и их можно использовать при лечении сердечно-сосудистых и легочно-бронхиальных заболеваний. Кроме того, они также пригодны для лечения астмы. Предлагаемые соединения и их соли также ингибируют аггрегацию тромбоцитов и их можно использовать для ингибирования или профилактики тромбоза. Более того, они ингибируют высвобождение медиаторов из активированных нейтрофильных гранулоцитов и, следовательно, их можно использовать для уменьшения ишемического нарушения, например, в сердце или мозговых сосудах. Они также ингибируют нейротоксичность, индуцируемую повышенными уровнями глюкозы и, следовательно, пригодны для лечения нарушений, обусловленных диабетом. Кроме того, заявляемые соединения и их соли стимулируют рост волос, и следовательно, их можно использовать для предотвращения и замедления облысения. Активность предполагаемых соединений в ингибировании протеинкиназы С можно продемонстрировать методом теста in vitro, описанном в журнале Biochem. и Biophys. Research Comm. 19, 1979, стр.1218. Значение ИК50, приведенные в табл. 1, означают такую концентрацию испытуемого соединения, которая ингибирует на 50% протеинкиназу С, индуцированную введением 32Р из [γ-32Р] АТР в гистон. Для соединения общей формулы (I), в которой X обозначает -CHN(R10,R11)-, где R10, R11H, заявителем были получены следующие данные для ингибирования ПКС (протеинкиназы С): пример 3 IC50 0,35мкмоль пример 4 IС50 0,012мкмоль пример IC50 0,115мкмоль Предметом изобретения также является фармацевтическая композиция, обладающая активностью в ингибировании протеинкиназы С, включающая активное начало замещенные пирролы общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтический инертный носитель при массовом соотношении замещенные пирролы или их соли: носитель от 1:10 до 1:100. Указанные лекарственные средства можно применять перорально, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, либо можно применять ректальне, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций. Для приготовления лекарственных препаратов соединения формулы (I) их вы шеуказанные соли сочетать с фармацевтически инертными, органическими или неорганическими носителями. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукур узный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. К подходящим носителям для мягких желатиновых капсул относятся, например, растительные масла, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул, однако, обычно не требуется использование никаких носителей. К подходящим носителям для приготовления растворов и сиропов относятся, например, вода, полиолы, сахара, инвертаза, глюкоза и т.п. В качестве подходящи х носителей для инъекционных растворов используют, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. К подходящим носителям для суппозиториев относятся, например, натуральные и жировые масла, воски, жиры, полужидкие полиолы и т.д. Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, средства, способствующие увеличению растворимости, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие средства, пигменты, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферныевещества, вещества для покрытий или антиоксиданты. Указанные препараты могут также включать другие терапевтически ценные вещества. Как указывалось выше, соединения формулы (I) и и х соли можно использовать для ингибирования или профилактики воспалительных, иммунологических, пневмобронхиальных, кожных и сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения осложнений, обусловленных астмой, СПИДом или диабетом, или для стимулирования роста волос. Дозировка может варьироваться в широком диапазоне и ее можно устанавливать индивидуально в каждом конкретном случае. Для взрослых при пероральном приеме суточная доза составляет примерно от 5 до 500мг, хотя, если сочтут целесообразным, верхнее граничное ее значение может быть выше. Суточную дозу можно принимать в виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Активность соединений в испытании c ПКС (протеинкиназoй C), описанная в описании изобретения, позволяет говорить об активности в клеточных и тканевых испытаниях, перечисленных ниже. Эти испытания предсказывают возможную активность лечебных препаратов in vivo против соответствующи х заболеваний, что иллюстрируется активностью стандартных лечебных препаратов. Смешанная лимфоцитная реакция [1]. Иммунные нарушения, артрит, пересадка органов. Стандартный иммуносупрессивный лекарственный препарат, проявляющий активность в данном испытании; циклоспорин А [2]. Ингибирование роста линий раковых клеток онкология: Включение 3Н-тимидина. 1. MCF-7 клетки аденокарционома груди у человека [3]. 2. HL60 клетки периферийные промиелоцитные лейкемические клетки крови у человека [4]. 3. U937 клетки гистоцидная лимфома у человека [5]. Стандартный противоканцерогенный лекарственный препарат, проявляющий активность в данном испытании: адриамицин. Кроме того, противоканцерогенное действие in vivo было также продемонстрировано селективным ингибитором ПКС [6]. Инфекционность ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) - СПИД [7]. Стандартный лечебный препарат, используемый в терапии против СПИДа, AZT активен в данном испытании [8]. Ингибирование образования супероксидов нейтрофилами воспаление и астма [9]. Реакция на FMLP (N-формил-метионил-лейцил-фенилаланин) и зимозан ингибируются индометацином стандартным противовоспалительным средством [10]. Пример 1. (А) Смесь, состоящую из 4,09г 1,1,1,3,3-гексаметилдисилазана и 0,41г метанола, добавляют к раствору, содержащему 1,40г 3-[1'-(трет.-бутоксикарбонил)-7,9-дигидроспиро[пиридино[1,2-а]индол-8-(6Н),3'-пирролидин]-10-ил]4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона (фурандион) в 25мл диметилформамида, и перемешивают 16ч. Полученную смесь выливают в 100мл воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Этилацетатные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. В результате получают 820г 3-9дигидроспиро[пиридино[1,2-а]индол-8-(6Н),3'-пирролидин]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона после хроматографии на силикагеле, используя элюирование смесью дихлорметан: метанол (9:1). (В) Раствор, содержащий 780мг продукта (А) в 100мл дихлорметана, обрабатывают при 0°С 5мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают 2ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования системы хлороформ: метанол: уксусная кислота: вода (60:18:2:3). В результате получают 145мг 3-[6,7,8,9-тетрагидроспиро[пиридино [1,2-а] -индол-8,3'пирролидин-10-ил]-4-(1-метил-3- индолил)-пиррол-2,5-диона трифторацетат с точкой плавления 177-180°С. Исходный фурандион получают в соответствии с нижеследующим: (I) 1,3г гидрида натрия добавляют в течение 0,5ч к перемешанному и охлажденному льдом раствору, содержащему 12,85г этилового эфира 6,7-дигидро-9-гидроксипиридо[1,2-а] индол-8-карбоновой кислоты в 200мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают еще 0,5ч. К охлажденной смеси добавляют по каплям раствор, содержащий 9,2г этилового эфира бромуксусной кислоты в 50мл диметилформамида. Через 3ч после выдерживания при комнатной температуре смесь выливают в 1,5л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и после упаривания получают 16,3г этилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-оксопиридо[1,2-а]индол-8-уксусной кислоты. (II) Раствор, содержащий 4,2г продукта (І) в 100мл этанола, обрабатывают суспензией никелевого катализатора Ренея в воде, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 4ч. Охлажденную смесь фильтруют и осадок промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор сушат и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 3,0г этилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо [1,2-а] индол-8-уксусной кислоты. (III) 3,0 г продукта, полученного на стадии (II), добавляют к раствору, содержащему 1,4г едкого натра в 100мл этанола, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Охлажденную смесь фильтруют и полученный осадок растворяют в 100мл воды, а затем подкисляют введением 2М раствора соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 1,7г 8-карбокси-6,7,8,9тетрагидропиридо[1,2-а]индол-8-уксусной кислоты. (IV) Смесь, состоящую из 100мг 8-карбокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а] индол-8-уксусной кислоты и 69мг карбоната аммония, нагревают при 200°С в течение 1ч. После охлаждения и хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол (9:1) получают 64мг 7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8(6Н), 3'-пирролидин]-2',5'-диона. (V) Раствор, содержащий 100мг 7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8,(6Н), 3'-пирролидин]-2', 5'-диона в 10мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к суспензии, содержащей 152мг алюмогидрида лития в 20мл тетрагидрофурана. После окончания введения смесь нагревают с обратным, холодильником в течение 20ч. 20мл воды добавляют к охлажденной смеси и полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и после упаривания получают 62мг 7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8-(6Н),3'пирролидина]. (VI) Раствор, содержащий 680мг 7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8-(6Н),3'-пирролидина] в 20мл дихлорметана, добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору, содержащему 660мг дитрет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты и 300мг триэтиламина в 25мл дихлорметана. После завершения введения полученную смесь перемешивают 16ч, а затем промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат и после упаривания получают смолу, после порошкования которой н-гексаном получают 711мг 1’-(трет.-бутоксикарбонил)-7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8(6Н),3'-пирролидина. (VII) 300мг оксалилхлорида добавляют по каплям к раствору, содержащему 700мг продукта (VI) в 50мл дихлорметана при 0°С. Через 4ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в 500мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору, содержащему 450г 1-метилиндол-3-уксусной кислоты и 540мг триэтиламина в 50мл дихлорметана. Через 48ч реакционную смесь упаривают и осадок хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан: метанол (95:5). В результате получают 370мг 3-[1'-трет.-бутоксикарбонил)-7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8-(6Н),3'-пирролидин]-10-ил]-4-(1метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона. Пример 2. (А) Смесь, состоящую из 1,08г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 0,11г метанола добавляют к раствору, содержащему 380мг дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]индол]-10-ил]-4-(метил-3-ин-долил)фуран-2,5-диона в 10 мл диме-тилформамида, и полученную реакционную смесь перемешивают 16ч, а затем выливают в 50мл воды. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Полученные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. После хроматографии осадка на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметанметанол (99:1) получают 220мг 3-[1-(трет.-бутоксикарбонил)-7',9'-[пиперидин3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]индо-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона. (В) По аналогичной методике, описанной в примере 1 (В), из 150 мг продукта примера 2(А) и 1 мл трифтор уксусной кислоты получают 25 мг 3-[7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]-индол]-10'-ил]-4-(1метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионатрифторацетата с точкой плавления 172°С. Фурандион в качестве исходного соединения получают в соотве тствии с нижеследующим: (I) Смесь, состоящую из 5 мг этилового эфира 6,7-дигидро-9-гидроксипиридо [1,2-а]-8-карбоновой кислоты, 1,85г метилакрилата и 250мг 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, растворяют в 250мл ацетонитрила и полученный раствор перемешивают в течение ночи, затем выливают его в 500мл воды, содержащей 20мл 2М соляной кислоты, и экстрагируют диэтиленовым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, суша т и сгущают. В результате получают 6,33г метилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-оксопиридо[1,2-а]индол-8-пропионовой кислоты. (II) 4,0г продукта, полученного на стадии (I), растворяют в 100 млэтанола и обрабатывают суспензией никеля Ренея в воде. После нагревания с обратным холодильником в течение 4ч смесь охлаждают, фильтруют и полученный осадок промывают этилацетатом. Фильтрат сушат и упаривают. В результате получают 3,3г метилового эфира 8(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-пиридо[1,2-а]индол-8-пропионовой кислоты. (III) 3,2г продукта (II) добавляют к раствору, содержащему 1,55г едкого натра в 100мл этанола, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Охлажденную смесь фильтруют, а осадок растворяют в 100мл воды с последующим подкислением полученного раствора 2 н. соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 2,2г 8-карбокси-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо[1,2-а] индол-8-пропионовой кислоты. (IV) Смесь, содержащую 2,2г продукта (IІІ) и 1,44 г карбоната натрия, нагревают при 300°С 3ч, а затем хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол (9:1). В результате получают 610мл 7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]индол-2,6-диона. (V) Раствор, содержащий 610г продукта (IV) в 10мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям к суспензии, содержащей 0,865г алюмогидрида лития в 20мл тетрагидрофурана. После прекращения введения раствора смесь нагревают с обратным холодильником 20ч. К охлажденной смеси медленно добавляют 20мл воды, а затем полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и упаривают. В результате получают 456мг 7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]индола. (VI) Раствор, содержащий 456г продукта (V) в 25мл дихлорметана, добавляют по каплям к охлажденному на льду раствору, содержащему 415мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты и 192мг триэтиламина в 25мл дихлорметана. После окончания введения раствора полученную смесь перемешивают 16ч и последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната калия и водой. Органическую фазу сушат и упаривают. В результате получают 611мг 1-(трет.-бутоксикарбонил)-7',9'дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6‘Н)- пиридо[1,2-а]индола. (VII) 251мг оксалилхлорида добавляют по каплям к раствору, содержащему 611мг продукта (VI) в 50мл дихлорметана, при температуре 0°С. Через 4ч отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный осадок растворяют в 50мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору, содержащему 374мг 1-метилиндол-З-уксусной кислоты и 454мг триэтиламина в 50мл дихлорметана. Через 48ч реакционную смесь упаривают и осадок хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол (95:5). В результате получают 394мг 3-[1-(трет.-бутоксикарбонил))-7',9'дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'Н)- пиридо[1,2-а]-индол]-10'-ил] -4-(1 -метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона. Пример 3. (А) Раствор, содержащий 150мг цис-3-[2-(трет.-бутоксифор-мамидо)-8',9'- дигидроспиро[циклопропан1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а]-индол]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 5мл диметилформамида и 5мл 33%ного водного раствора аммиака, нагревают до 100°С в течение 1ч в герметичном сосуде. Охлажденную реакционную смесь затем экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают. В результате кристаллизации осадка из этилацетата в смеси с н-гексаном получают 120мг цис-3-[2-(трет.бутоксиформамидо)-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо{1,2-а}-индол]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил))-1Нпиррол-2,5-диона, т.пл. 225 - 228°С. (В) 110мг продукта (А) растворяют в 25мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 18ч и после фильтрования выпавшего осадка получают 80мг цис-3-[2-амино-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а]-индол]-10-ил] -4-(1-метил-3индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 288-289°С (разложение). Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соотве тствии с нижеследующим: (I) 720мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и 3,96г йодистого триметилсульфоксония растворяют в 60мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивают 45мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляют раствор, содержащий 2,8г 8,9-дигидропиридо[1,2-а]индол-7'(6'Н)-она в 15мл диметилсульфоксида и затем полученную смесь перемешивают 0,5ч. Указанную смесь выливают в 300мл воды, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением 2,6г твердого продукта. После порошкования образца н-гексаном получают 8',9'дигидроспиро[оксиран-2,7'(6Н)пиридо-[1,2-а] индол, т.пл. 104 - 107°С. (II) Перемешанный раствор, содержащий 6,27г триэтилфосфоноацетата в 120мл диметоксиметана, обрабатывают при комнатной температуре в атмосфере азота 1,12г 60%-ной суспензией гидрида натрия в нефти. Через 15мин полученный раствор обрабатывают 2,8г продукта (І) в 20мл диметоксиэтана. Полученную смесь выливают в 300мл насыщенного раствора хлористого аммония и затем полученный реакционный продукт экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. В результате получают масло, после очистки которого методом хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси диэтиловый эфиртексан (1:3) получают 2,05г этилового эфира 8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо-[1,2-а]2-карбоновой кислоты. (III) Раствор, содержащий 2,0г продукта (II) в 90мл этанола, обрабатывают раствором, содержащим 1,12г гидроокиси калия в 10мл воды. Полученный раствор перемешивают 6ч, а затем выливают в 100мл 2М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия и после сушки и упаривания получают 1,74г 8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо-[1,2-а] индол]-2-карбоновой кислоты. (IV) 1,16г продукта (III) в 25мл ацетона и 1мл воды охлаждают на бане со льдом и солью; 586г триэтиламина и 678мг этилхлор формиата добавляют затем к реакционной смеси, после чего перемешивают в течение 1ч при температуре 0°С. Ацетон удаляют упариванием и полученный осадок экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси диэтиловый эфиртексан (1:2). Получают 980г масла. Указанное масло нагревают до 100°С в 25мл толуола в течение 2ч. Растворитель удаляют отгонкой. В результате получают 800мг 8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н) пиридо[1,2-а]-индол-2-ил]изоцианата. (V) Раствор, содержащий 800мг изоцианата (IV) в 50мл диоксана, нагревают до 60°С в течение 2ч вместе с 5мл 2М соляной кислоты, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток разделяют на фазы при использовании этилацетата и 2М раствора едкого натра. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают. Полученное масло очищают методом хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан (1:19). В результате получают 345мг цис-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо-[1,2-а]-2-амина и 90мг транс-8',9'-дигидроспиро[циклопропан1,7'(6'Н)пиридо-[1,2-а]-индол]-2-амина. (VI) Раствор, содержащий 370мг продукта (V) в 30мл дихлорметана, обрабатывают при 0°С в атмосфере азота 225г триэтиламина и 415мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 3ч, затем при комнатной температуре 18ч. Растворитель отгоняют упариванием, а полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь диэтиловый эфир:н-гексан (1:1). В результате кристаллизации продукта из диэтилового эфира/гексана получают 330 г трет.-бутилового эфира цис8',9'-дигидроспиро[цик-лопропан-1,7'(6'Н)пиридо -[1,2-а]- индол-2-карбаминовой кислоты, т.пл. 114 - 116°С. (VII) 152мг хлористого оксалила добавляют к раствору, содержащему 310мг продукта (VI) в 30мл диэтилового эфира в атмосфере азота. Через 15 мин растворитель отгоняют при пониженном давлении и осадок растворяют в 30мл дихлорметана; 27мг 1-метил-З-индолилуксусной кислоты и 240мг триэтиламина добавляют к указанному раствору, а затем перемешивают его 72ч. Растворитель отгоняют упариванием и осадок очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат:н-гексан (1:1). После кристаллизации из этил ацетата получают 160мг 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо-[1,2-а]индол]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона, т.пл. 210 - 213°С. Пример 4. (А) Раствор, содержащий 90мг транс-3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо-[1,2-а]-индол]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 5мл диметилформамида и 5мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 100°С в течение 1ч в герметичном сосуде. Охлажденную смесь экстрагируют этилацетатом и полученные органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают досуха. После кристаллизации остатка из этилацетата получают 70мг транс-3-[2-(трет.бутоксиформамидо)-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо-[1,2-а]-индол]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1 Нлиррол-2,5-диона гидрохлорида в виде оранжевого твердого вещества с т.пл. 260 - 264°С (разложение). Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соотве тствии с нижеследующим: (II) Раствор, содержащий 180мг транс-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо -[1,2-а]-индол]-2-амина полученного по методике, описанной в примере 3(V) в 25мл дихлорметана, обрабатывают при 0°С в атмосфере азота 110мг триэтиламина и 230мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 3ч при 0°С, а затем еще 3ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют упариванием и остаток хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования смесь диэтиловый эфир:н-гексан (1:1). После кристаллизации продукта из смеси диэтиловый эфир/н-гексан получают 190мг трет.-бутилового эфира транс-8',9'дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо-[1,2-а]-индол-2-ил] карбаминовой кислоты с т.пл. 154 - 156°С. (II) 90мг оксалилхлорида добавляют к раствору, содержащему 180мг продукта (І) в 20мл диэтилового эфира в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15мин отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный осадок растворяют в 20мл дихлорметана. Затем добавляют 132мг 1-метил-З-индо-лилуксусной кислоты и 142 г триэтиламина, и полученный раствор перемешивают 72 ч. Затем растворитель отгоняют упариванием и осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат:н-гексан (1:1). После кристаллизации продукта из этилацетата получают 100мг транс-3-[2-[трет.-бутоксиформамидо)-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н) пиридо-[1,2-а]-индол]-10-ил]-4-(1-мэтил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т.пл. 187 - 193°С. Пример 5. (А) Раствор, содержащий 700мг цис-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3а, 4,11,11в-гексагидро-1Н-пирроло-[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-дио-на в 6мл диметилформамида и 6мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 100°С в течение 2,5ч в герметично закупоренном сосуде. Полученную смесь охлаждают и после отфильтровывания и сушки твердого продукта получают. 400мг цис-3-[2-(трет.бутоксикарбонил)-2,3,3а,4,11,11в-гексагидро-1Н-пирроло-[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2,5диона с т.пл. 173 - 175°С. (В) Перемешанный раствор, содержащий 400мг продукта (А) в 15мл дихлорметана, обрабатывают 3мл трифтор уксусной кислоты. Через полчаса растворитель отгоняют при пониженном давлении и после порошкования остатка 10мл метанола получают 270мг цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло-[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол]10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона трифторацетата с т.пл. 268 - 269°С. Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соотве тствии с нижеследующим: (I) 200мл 2М раствора боргидрида лития в тетрагидрофуране добавляют по каплям к перемешанному раствору содержащему 100мг метилового эфира-1-бензил-5-оксо-З-пирролидинкарбоновой кислоты в 600мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Через 3 ч смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают 200мл 50%-ного водного раствора уксусной кислоты. Растворители отгоняют при пониженном давлении и остаток разделяют, между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты суша т и после упаривания досуха получают 92г 1-бензил-4-(гидроксиметил)-2-пирропидинона. Указанный продукт растворяют в 200мл пиридина и полученный раствор обрабатывают 95г хлористого пара-толуолсульфонила. Полученный раствор перемешивают 18ч, а затем упаривают. Остаток разделяют между дихлор-метаном и 2М соляной кислотой. Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают досуха. После кристаллизации остатка из смеси диэтиловый эфир/н-гексан получают 115г 1бензил-4-(паратолуолсульфонилокси)-2-пирролидинона с т.пл. 83 - 84°С. (ІІ) Раствор, содержащий 66,2г этилового эфира индол-2-карбоновой кислоты в 350мл диметилформамида, добавляют к суспензии, содержащей 12 г гидрида натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 80мл диметилформамида. После перемешивания в течение получаса в атмосфере азота полученный раствор обрабатывают раствором, содержащим 115 г 1-бензил-4-(пара-толуолсульфонилокси)- 2-пирролидинона, в 500мл диметилформамида. После окончания введения полученную смесь нагревают до 60°С в течение 0,75ч, а затем при 70°С в течение 1ч. Полученный раствор охлаждают на ледяной бане и обрабатывают водой и 2М раствором соляной кислоты. После перемешивания в течение 15мин выпавший осадок отфильтровывают и сушат. В результате получают 96,2г этилового эфира 1-[(1-бензил-5-оксо-3-пирролидинил)метил]-2-индолкарбоновой кислоты с т.пл. 93 94°С. (III) Раствор, содержащий 95г продукта (II) в 400мл тетрагидрофурана, добавляют к перемешанному раствору, содержащему 30,3г трет.-бушла та калия в 1500мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в течение 1,5ч, а затем охлаждают до 10°С и обрабатывают 300мл 1М раствора соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают и сушат. Фильтрат упаривают с получением еще одного осадка. Этот осадок отфильтровывают, сушат и соединяют с первоначально полученным осадком. В результате в сумме получают 54,6г 2бензил-3,3а-11а-тетрагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-1,12(2Н)-диона с т.пл. 228 - 229°С. (IV) Никель Ренея добавляют к суспензии, содержащей 12г продукта (III) в 600мл этанола и 300мл воды. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 3,25ч, охлаждают и декантируют. Этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Катализатор промывают 300мл этилацетата и органическую, фазу промывают водой, сушат и упаривают. Выпавший осадок фильтруют. В результате получают 5,4г 2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-1-она, т.пл. 121 - 123°С. (V) Раствор, содержащий 10 г продукта (IV) в 150мл тетрагидрофурана, добавляют к перемешанному 1М раствору борана в 60мл тетрагидрофурана при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1,5ч, охлаждают и обрабатывают 30мл метанола и 15мл 5М раствора едкого натра, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 1,5ч. Растворитель отгоняют при пониженном Давлении и остаток разделяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и после упаривания досуха получают 8г цис-2-бензил-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1Нпирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индола, т.пл, 91 - 93°С. (VI) Раствор, содержащий 23,5г продукта (V) в 500мл метанола, добавляют в 12г 10%-ной палладиевой черни и 24г формиата аммония. Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5ч. Охлажденную смесь фильтруют, фильтрат промывают метанолом. Фильтрат и промывки упаривают и осадок разделяют между дихлорметаном и водой. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические экстракты сушат и после упаривания получают цис-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индола. (VII) К перемешанному раствору, содержащему продукт (VI) в 500мл дихлорметана, добавляют при 0°С в атмосфере азота 18,6г дитрет.-бутиловый эфир дикарбоновой кислоты и 8,7 триэтиламина. Полученный раствор перемешивают 18ч, промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. После кристаллизации осадка из смеси диэтиловый эфир/дихлорметан получают 15,2г цис-2-(трет.бутоксикарбонил)-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Нпирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индола, т.пл. 143 - 144°С. (VIII) 1,95г хлористого оксалила добавляют к раствору, содержащему 4,9г продукта (VII) в 150мл дихлорметана, при 0°С в атмосфере азота. Через 15мин отгоняют растворитель при пониженном давлении, и осадок растворяют в 150мл дихлорметана; 2,97 г 1-метил-3-индоли-луксусной кислоты и 6,5мл триэтиламина добавляют к указанному раствору при 0°С. Полученную смесь затем перемешивают 72 ч. Растворитель удаляют упариванием и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюи-рования смесь этилацетат:н-гексан (1:1). В результате получают 2,1г цис-3-[(2-трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4',4,5]пиридо[1,2а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона с т.пл. 209°С после перекристаллизации его из смеси этилацетат/н-гексан. Пример 6. Раствор, содержащий 120мг цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо-[1,2 а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона ацетата в 6мл диметилформамида и 5мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 120°С в герметичном сосуде 3ч. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат, сгущают и обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате. Выпавший осадок отфильтровывают и после сушки получают 80мг цис-3-[2,3,3а, 4,11,11 а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо-[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионагидрохлорида, т.пл. 308 - 310°С. Ацетат фурандиона, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим: (I) Перемешанный раствор, содержащий 5 г цис-3-[(2-трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Нпирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона (полученный по методике, описанной в примере 5(VIII) в 200мл дихлорметана, обрабатывают 30мл трифторуксусной кислоты. Через полчаса отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол :уксусная кислота: вода (90:18:3;2). После удаления растворителя получают 4,5г цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо-[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3индолил)-фуран-2,5-диона трифторацетата, т.пл. 199 - 202°С. (II) 28,5г цианоборгидрида натрий добавляют к перемешанному раствору, содержащему 250мг продукта (I) и 67,5мг 40%-ного водного раствора формальдегида в 33мл ацетонитрила. Через 0,5ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:уксусная кислота:вода (90:18:3:2).. После упаривания получают 140мг цис-3-[2,3,3а,4,11,11агексагидро-2-метил-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо-[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона ацетат. Твердый образец перемешивают с насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате и полученный осадок отфильтровывают, и после сушки получают цис-3-[2,3,3а, 4,11,11 а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5 диона гидрохлорида, т.пл. 183 - 186°С. Пример 7. Раствор, содержащий 200мг цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо-[1,2-а]индол10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5диона трифторацетата (полученный по методике, описанной в примере 6 (I)) и 760мг бензальдегида в 30мл метанола, перемешивают с 20мг 10%-ной палладиевой черни в атмосфере азота. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь метанол:дихлорметан (1:19), с получением масла, которое растворяют в 4мл диметилформамида. Полученный раствор обрабатывают 2,5г 1,1,1,3,3,3-гесаметилдисилазана, а затем 250г метанола, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 дня. Растворитель удаляют упариванием, и остаток разделяют между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют, а затем обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате с получением осадка, который отфильтровывают и сушат. В результате получают 60мг цис-3-[2-бензил-2,3,За,4,11,11а-гексагидро1Н-пирроло[3',4':4,5]пирроло-[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пирроло-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 228 - 232°С. Пример 8. Перемешанную суспензию, содержащую 200мг цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1 Н-пирроло [3',4':4,5] пиридо-[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5диона трифторацетата (полученный по методике примера 6 (I) в 15мл уксусной кислоты, обрабатывают 100мг ацетона. Через 5мин добавляют 38мг боргидрида натрия и полученную смесь нагревают до 50°С 1,5ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан (1:9). Полученное масло растворяют в 5мл диметилформамида и полученный раствор обрабатывают 2,5г 1,1,1,3,3,3гексаметилдисилазана, а затем 250мг метанола при перемешивании в течение 18ч при комнатной температуре. Растворители отгоняют и осадок разделяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушат и концентрируют. Затем добавляют 0,5мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате с образованием осадка, который отфильтровывают и сушат. В результате получают 850мг цис-3-[2изопропил-2,3,3а, 4,11,11 а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо-[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Нпиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 318 - 320°С. Пример 9. Перемешанный раствор, содержащий 200мг цис-3-[2,3,3а, 4,11,11 агексагидро-1 Н-пирроло [3',4':4,5] пиридо-[1,2-а]индол-10-ил}-4-(1 -метил-3-индолил)фуран-2,5-дионатрифторацетата (полученный в примере 6 (I)) в 40мл уксусной кислоты, нагревают до 55°С. Затем добавляют 67мг боргидрида натрия и полученный раствор нагревают при 55°С 1ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан (1:9). Полученное масло растворяют в 2мл диметилформамида, реакционный раствор обрабатывают 1г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, а затем 100мг метанола. Полученную смесь перемешивают 18ч, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разделяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушат, упаривают и обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате. Выпавший осадок отфильтровывают и после сушки получает 35мг цис-3-[2-этил-2,3,За, 4,11,11 а-гексагидро-1 Н-пирроло [3' ,4' :4,5] пиридо-[1,2-а]индол-10ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5 диона гидрохлорида, т.пл. 327 - 329°С. Пример 10. Раствор, содержащий 4,5г цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо-[1,2-а]индол10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5диона трифторацетат (полученный в примере 6 (I)) и 6г 40%-ного водного раствора формальдегида в 200мл метанола, нагревают с обратным холодильником 2,5ч вместе с никелем Ренея. Охлажденный раствор фильтруют и фильтрат упаривают. Полученный твердый продукт растворяют в 20мл диметилформамида и 20мл 33%-ного водного раствора аммиака, и полученную реакционную смесь нагревают при 140°С в герметичном сосуде. Охлажденный раствор разделяют между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушат и упаривают. Оста ток очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол:уксусная кислота:вода (90:18:3:2). После кристаллизации из метанола получают 70мг цис-3-[2-формил-2,3,За,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]ин-дол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл. 334 - 336°С. Пример 11. (А) Смесь, содержащую 0,59мл 1,1,1,3,3,3-гексаметилди-силазана и 45мг метанола, добавляют к раствору, содержащему 150мг 3-[1-трет.-бутоксикарбонил)-1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-а]индол] 9Т-ил]-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона в 10мл диметилформамида, и перемешивают 72ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 10мл метанола. После упаривания остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:этилацетат (4:1). В результате получают 120мг 3-[1-трет.-бу-токсикарбонил)-1',3'-дигидроспиро[пирро-лидин-3,2'-пирроло[1,2-а]индол]-9'ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл. 232 - 235°С. (В) Суспензию, содержащую 110мг продукта (А) в 1мл этилацетата, обрабатывают 5мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате и перемешивают 24ч. Суспензию фильтруют и твердый осадок сушат. В результате получают 85мг 3-[1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2-пирроло[1,2-а]индол]-9'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Нпиррол-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 342°С (разложение). Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают по нижеследующей методике: (I) Раствор, содержащий 17,7г этилового эфира 2-(этоксикарбонил)-2,3-ди-гидро-1-оксо-1Н-пирроло[1,2-а] индол2-уксусной кислоты в 200мл метанола, обрабатывают в атмосфере азота 1,5г 10%-ной палладиевой черни и 10г формиата аммония. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 1,5ч, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают раствором хлористого натрия и сушат. После упаривания растворителя получают 16,5г этилового эфира 2-(этоксикарбонил)-2,3дигидро-1 -гидрокси-1Н-пирроло[1,2-а] индол-2-уксусной кислоты. (II) Раствор, содержащий 16,5г продукта (І) в 200мл дихлорметана, обрабатывают в атмосфере азота 14мл триэтиламина и 7,6г уксусного ангидрида. Затем растворитель удаляют выпариванием. Остаток обрабатывают толуолом, а затем растворяют в метаноле в атмосфере азота. Добавляют 1,5г 10%-ной палладиевой черни и 10г формиата аммония, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч. Суспензию охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. После хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат:н-гексан (1:3) получают 9,65г этилового эфира 2(этоксикарбонил)-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[1,2-а] индол-2-уксусной кислоты. (III) Раствор, содержащий 1,2 г продукта (И) в 25мл этанола, обрабатывают 7,6мл 2М водного раствора едкого натра, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 17ч. Раствор промывают этилацетатом и подкисляют 2 М водным раствором соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют дихлорме-таном и экстракты промывают раствором хлористого натрия. Органическую фазу суша т и упаривают. После порошкования осадка диэтиловым эфиром получают 714мг 2-карбокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]индол-2-уксусной кислоты, т.пл. 211 215°С (разложение). (IV) Смесь, состоящую из 650мг продукта (III) и 480мг карбоната аммония, нагревают при 200°С в атмосфере азота. После охлаждения осадок разделяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат и после упаривания получают 594мг 1,3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-а] индол-2,5-диона, т.пл. 215 - 220°С. (V) Раствор, содержащий 580мг продукта (IV) в 5мл тетрагидрофурана, добавляют в атмосфере азота к перемешанной суспензии, содержащей 920мг алюмогидрида натрия в 10мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 2ч, охлаждают и обрабатывают 10мл воды и 2мл 2М водного раствора едкого натра. Затем суспензию фильтруют и полученный твердый продукт промывают этилацетатом. Фильтрат отделяют, а водный слой экстрагируют диэтилацетатом. Органические слои промывают раствором хлористого натрия и после упаривания получают 510мг 1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло [1,2-а] индола, т.пл. 90 - 92°С. (VI) Раствор, содержащий 500мг продукта (V) в 15мл дихлорметана, обрабатывают 0,4мл триэтиламина и 580мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты с перемешиванием в течение 17ч. Растворитель удаляют упариванием. После хроматографии на силикагеле остатка с использованием для элюирования смеси этилацетат:нгексан (1:2) получают 440мг 1-(трет.-бутоксикарбонил)-1',3'-дигид-роспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-а]ин-дола, т.пл. 104 - 106°С. (VII) По аналогичной методике, описанной в примере 1 (VII), из 430мг продукта (VI) получают 160мг 3-[1-(трет.бутоксикарбонил)-1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-а]индол]-9'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5диона. Пример 12. Раствор, содержащий 360мг 3-[1',3'-дигидро-1-метил-спиро[пирролидин-3,2-пирроло[1,2-а]индол-9'-ил]4-(1-метил-3-индол)-фуран-2,5-диона в 10мл диметилформамида, обрабатывают 1,7мл 1,1,1,3,3,3гексаметилдисилазана и 128 метанола. Полученный раствор нагревают при 60°С 17ч и растворитель удаляют упариванием. Остаток упаривают с 10мл метанола, а затем очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:метанол (9:1). Полученный твердый продукт суспендируют в этилацетате. После перемешивания суспензию фильтруют и полученный твердый продукт промывают диэтиловым эфиром с выходом 250мг 3-[1',3'-дигидро-1-метилспиро [пирролин-3,2'-пирроло[1,2-а]индол]-9'-ил]-4-(1-метил-3индолил)- 1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 250 - 252°С. Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соотве тствии с нижеследующим: (I) Раствор, содержащий 1,96г 3-[1',3'-дигидроспиро[пирролидин-3,2' пирроло [1,2-а]индол] -2,5-диона (полученного по методике, описанной в примере 11 (IV)) в 10мл диметилформамида, добавляют по каплям к перемешанной суспензии 330мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия вминеральном масле в 10мл диметилформамида. Полученную смесь обрабатывают 14мл йодметана и перемешивают 17ч. Смесь разводят водой, нейтрализуют при введении 1М раствора соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и растворитель отгоняют упариванием. После кристаллизации осадка из смеси этилацетат:н-гексан получают 1,81г 1',3'-дигидро-1-метилспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-а]индол-2,5-диона, т.пл. 154 - 156°С. (II) По аналогичной методике, описанной в примере 11 (V), из 1,8г продукта (I) получают 1,07г 1',3'-дигидро-1метилспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-а]индола] т.пл. 81 - 83°С. (III) Раствор, содержащий 1,03г продукта (II) и 10мл этилацетата, обрабатывают 2мл насыщенного раствора хлористого натрия в этилацетате. Через 1ч растворитель отгоняют упариванием, и полученный остаток растворяют в 20мл дихлорметана в атмосфере азота. Раствор охлаждают до -78°С и затем обрабатывают 0,4мл оксалилхлора. Через 15мин добавляют смесь, состоящую из 860мг 1-метилиндол-З-уксусной кислоты и 2,5мл триэтиламина в 20мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1ч, а затем доводят до комнатной температуры. Растворитель отгоняют путем упаривания и остаток хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорэтан:метанол:уксусная кислота:вода (120:14:3:2). Полученный продукт растворяют в дихлорметане и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и после упаривания получают 380мг 3-[1 ',3'-дигидро-1-метилспиро[пирролидин-3,2'-пирроло[1,2-а]индол9'-ил] -4-(метил-3-индолил)фуран-2,5-диона. Пример 13. По аналогической методике, описанной в примере 11, из 285мл 3-[8,9-дигидро-1'метилспиро[пиридо[1,2-а]индол-7(6Н),3'-пирролидин]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона получают 232мг3[8,9-дигидро-1'-метилспиро[пиридо[1,2-а]индол-7(6Н),3'-пирролидин]-10-ил]-4-(1-метил-3-индо-лил)-1Н-пиррол-2,5диона гидрохлорида, т.пл. 220°С (разложение). Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают по нижеследующей методике: (I) Перемешанный раствор, содержащий 2,52мл диизопропиламина в 20мл тетрагидрофурана, охлаждают на бане до -78°С в атмосфере аргона, а затем обрабатывают введением 11,25мл 16М раствора н-бутиллития в н-гексане. Полученную смесь обрабатывают раствором, содержащим 2,85г этилового эфира, 6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2а]индол-7-карбоновой кислоты в 80мл тетрагидрофурана. Через 10мин добавляют 1,46мл этилбромацетата и удаляют баню для охлаждения реакционной смеси. Смесь затем перемешивают и разбавляют диэтиловым эфиром. Раствор промывают последовательно насыщенным водным раствором хлористого аммония, водой и раствором хлористого натрия, а затем сушат. Растворитель удаляют упариванием и после фоматографии осадка на силикагеле с использованием для элюирования смесь этилацетат:нгексан (1:9) получают 2,55г этилового эфира 7-(этоксикарбонил) 6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-7-уксусной кислоты. (II) По аналогичной методике, описанной в примере 11 (III), из 2,5г продукта (I) получают 1,95г 7-(карбокси)-6,7,8,9тетрагидропиридо[1, 2-а]индол-7-уксусной кислоты, т.пл. 185 - 188°С. (III) По аналогичной методике, описанной в примере 11 (IV), из 2,02 г продукта (II) получают 1,8г 8,9дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-7-(6Н),3'-пирролидин]-2',5'-диона, т.пл. 208 - 210°С. (IV) По аналогичной методике, описаннойв примере 12 (I), из 1,04 г продукта (ІІI) получают 780мг 8,9-дигидро-1'метилспиро[пиридо[1,2-а]индол-7-(6Н)3'-пирролидин]-2',5'-диона, т.пл. 158 - 164°С. (V) По аналогичной методике, описанной в примере 11 (V), из 930мг продукта (IV) получают 470мг 8,9-дигидро-1'метилспиро[пиридо[1,2-а]индол-7-(6Н),3"-пирролидин], т.пл. 55 - 58°С. (VI) По аналогичной методике, описанной в примере 12 (III), из 460мг продукта (V) получают 280мг 3-[8,9-дигидро1'-метилспиро[пиридо[1,2-а]индол-7-(6Н),3'-пирролидин]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т.пл. 238 240°С. Пример 14. Смесь, состоящую из 1,21г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилаза-на и 132мг метанола, добавляют к раствору, содержащему 400мг транс-3-(2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10ил)-4-(1-метил-3-ндолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорида в 30мл диметилформамида и перемешивают 48ч. Затем добавляют 100мг метанола и 0,95г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, и полученную смесь нагревают до 45°С в течение 2ч, а затем выдерживают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате, дихлорметане и метаноле. Полученный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический слой упаривают. Добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в этилацетате и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный твердый продукт суспендируют в воде и перемешивают, затем фильтруют и сушат. Полученный твердый продукт суспендируют в этилацетате и перемешивают, затем отфильтровывают. После сушки получают 235мг транс-3-(2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил)-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. > 330°С. Фурандиол в качестве исходного соединения получают в соответствии с нижеследующим: (I) Из смеси, состоящей из 29,3г диэтилового эфира 6,7-дигидро-9-гидроксипиридо[1,2-а]индол-7,8-дикарбоновой кислоты, 100мл пиридина и 30мл уксусного ангидрида, отгоняют при пониженном давлении растворители, и полученный осадок разделяют между этилацетатом и 2М соляной кислотой. Органический экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки и упаривания получают 33г диэтилового эфира 9ацетокси-6,7-дигидропиридо[1,2-а]индол-7,8-дикарбо-новой кислоты. (II) Раствор, содержащий 33г продукта (І) в 250мл этанола и 25г триэтиламина, гидрогенизуют на 10%-ной палладиевой черни. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Оста ток разделяют между простым эфиром и водой. Органический слой промывают последовательно 2М раствором соляной кислоты, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт суша т и упаривают. Полученное масло растворяют в этаноле, полученный раствор обрабатывают этилатом натрия и перемешивают 1ч. Раствор охлаждают до 0°С, полученный твердый продукт отфильтровывают, и после сушки получают 15,9г траксдиэтилового эфира 6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-7,8-дикарбоновой кислоты, т.пл. 74 - 76°С. (III) Перемешанный раствор, содержащий 10,0г продукта (II) в 150мл тетрагидрофурана, обрабатывают в атмосфере азота 40мл 1М раствора алюмогидрида лития в диэтиловом эфире. После перемешивания смеси добавляют 1,4мл воды, а затем 2,3мл 2М раствора едкого натра и 3,5мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают смесью тетрагидрофуран:диэтловый эфир (1:1). Фильтрат упаривают с получение 6,8г транс-6,7,8,9тетрагидропиридо[1,2-а]индол-7,8-диметанола, т.пл. 162 - 163°С. (IV) Перемешанный раствор, содержащий 6,8г продукта (III) в 150мл дихлорметана, обрабатывают 35мл триэтиламина, а затем добавляют 11,3г ангидрида метансульфокислоты. Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота, а затем разводят дихлорметаном. Раствор промывают водой, 2М соляной кислотой и опять водой, затем сушат и упаривают. Добавляют этанол и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 10,3г транс-6,7,8,9-тетра-гидро-7,8-бис[(метансульфонилокси)метил] пиридо[1,2-а]индола. Образец очищают хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь этилаце-тат:петролейный эфир (2:1). В результате получают твердое вещество с температурой плавления 138 - 141°С. (V) Раствор, содержащий 8,0г продукта (IV) и 20,0г бензиламина в 700мл толуола, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после хроматографии осадка на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан (от 1:50 до 1:20) получают 6,55г транс-2-бензил-2,3,За,4,11,11 а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индола, т.пл. 114 - 116°С. (VI) Раствор, содержащий 3,0г продукта (V) в 150мл метанола, обрабатывают 3,0г формиата аммония и 1,2г 10%ной палладиевой черни. Смесь нагревают с обратным холодильником, а затем фильтруют. Катализатор промывают метанолом и полученные фильтраты упаривают. Осадок разделяют между этилацетатом и водой, и полученный твердый продукт отфильтровывают. Указанный продукт суспензируют в насыщенном растворе хлористого водорода в этилацетате и перемешивают, затем отфильтровывают. После сушки получают 2,0г транс-2,3,3а,4,11,11 а-гексагидро1Н-пирроло [3',4':4,5] пиридо[1,2-а]индола гидрохлорид, т.пл. 308 - 311 °С. (VII) Раствор, содержащий 1,97г продукта (VI) в 300мл дихлорметана, обрабатывают 1,72г триэтиламина, полученную смесь охлаждают до 0°С в атмосфере азота, а затем обрабатывают введением 1,87г ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. После перемешивания смесь промывают водой, 2М раствором соляной кислоты, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают 2,4г твердого вещества. Образец продукта порошкуют петролейным эфиром. В результате получают транс2-(трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло [З',4':4,5]пиридо[1,2-а]индола, т.пл. 217 - 218°С. (VIII) 1,08г оксалилхлорида добавляют к раствору, содержащему 2,7г продукта (VII) в 100мл дихлорметана при 0°С. Через 0,25ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор добавляют к перемешанному раствору, содержащему 2,5мл триэтиламина и 1,64г 1-метилиндол3-уксусной кислоты в 50мл дихлорметана. Через 24ч раствор промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаковывают. После хроматографирования осадка на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат:петролейный эфир (1:1) получают 1,2г транс-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил)2,3,За,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т.пл. 265 - 266°С. (IX) С успензию, содержащую 900мг продукта (VIII) в 5мл этилацетата, обрабатывают 10мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате. Через 2ч твердый продукт отфильтровывают и после сушки получают 720мг Транс-3-2,3,За,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5диона гидрохлорид, т.пл. > 340°. (X) С успензию, содержащую 640мг продукта (IX) в 190мл метанола, обрабатывают никелем Ренея и 325мг 40%ного водного раствора формальдегида, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 3ч. Через каждые полчаса добавляют еще 250мг водного раствора. Охлажденную надосадочную жидкость декантируют и полученный осадок промывают метанолом. Органическую фазу упаривают и остаток суспендируют в этилацетате. Полученный твердый продукт отфильтровывают и после сушки получают 445 транс-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Нпирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 244 - 247°С. Пример 15. По методике, аналогичной примеру 11, из транс-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3а,4,11,11 агексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона (полученного по методике примера 14) получают транс-3-[2,3,3а,4,11,11 а-гексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол-10-ил]4-(1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 269 - 273°С. Пример 16. По аналогичной методике, описанной в примере 14, из (+)-транс-2,3,3а, 4,11,11 а-гексагидро-1Нпирроло[3',4':4,5] пиридо[1,2-а] индолформиата получают (+)-транс-3-[2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Нпирроло[З',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 325 328°С; [α]D20=+65,1°, (МеОН, с 0,06). Пиридоиндолформиат, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим: (I) Суспензию, содержащую 11,0г транс-6,7,8,9-тетрагидро-7,8-бис[метан-сульфонилокси)метил]пиридо[1,2-а] индола (полученного по методике, описанной в примере 14 (IV)) в 60мл этанола, обрабатывают 26мл (З)аметилбензиламина и нагревают с обратным холодильником 18ч. Охлажденный раствор упаривают, а выпавший осадок отфильтровывают и очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси этипацетат:петролейный эфир (2:1). В результате получают 2,1г Транс-2,3,За,4,11,11а-гексагидро-2-[а-(5)метилбензил]-1Н-пирроло [3',4':4,5] пиридо[1,2-а]-индола, диастереоизомера А с т.пл. 153°С; [α]D 20=+17,7° (CHCI3, с 0,51) и 1,6г транс-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-2-[ос-(5)-метил-бензил]-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индола, диастереоизомера В с т.пл. 154 - 156°С; [α]D20=54,2° (CHCI3, с 0,49). (II) С успензию, содержащую 1,4г полученного диастереоизомера А в 80мл метанола, обрабатывают 10%-ной палладиевой чернью и 1,4 формиата аммония. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают и фильтруют. Катализатор промывают метанолом и фильтраты упаривают. После кристаллизации осадка из этилацетата получают 0,87 (+)-транс-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло[3',4':4,5] пиридо[1,2-а] индолформиата, т.пл. 188 - 190°С; [α]D20=49(МеОН, с=0,04). Пример 17. По аналогичной методике, описанной в примере 14 из (-)-транс-2,3,3а, 4,11,11 а-гексагидро-1Нпирроло[3',4':4,5] пиридо[1,2-а] индол-формиата получают (-)-транс-3-[2,3,За,4,11,11а-гексагидро-2-мегил-1Нпирроло[3',4':4,5] пиридо[1 ,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н- пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 339 340°С; [α]D20=+108° (МеОН, с 0,02). Пиридоиндолформиат, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом. По аналогичной методике, описанной в примере 16 (II), из транс-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-2-[α-(S)-метилбензил]1Н-пирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индола, диастереоизомера В, полученного по методике примера 16 (I), получают (-)транс-2,3,а,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5] пиридо[1,2-а]индолформиат, т.пл. 208 - 212°С; [α]D20=+49,9° (МеОН, с 0,05). Пример 18. По аналогичной методике, описанной в примере 15, из (+)-транс-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-2,3, За, 4,11,11 а-гексагидро- 1 Н-пирролометил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, полученного по методике примера 14"(VH) и (VIII), из (+)-транс-2,3,За, 4,11,11а-гексагидро-1 Н-пирроло [З',4':4,5]пиридо[1,2-а] индолформиата, полученного по методике примера 16, получают (+)-транс-3-(2,3,За, 4,11,11 а-гексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол-10ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 276 - 280°С; [α]D20 =+50,1° (МеОН, с 0,05). Пример 19. По аналогичной методике; описанной в примере 15 из (-) -транс-2,3,За,4,11,11а-гексагидро-1Нпирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индолформиата (полученного по методике примера 17) получают (-)-транс-3[2,3,За,4,11,1 1а-гексагидро-1 Н-пирроло [3',4':4,5] пиридо [1,2-а]-индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индо-лил)-1Н-пиррол-2,5 диона гидрохлорид, т.пл. > 330°С (разложение); [α]D20=+59,6° (МеОН, с 0,06). Пример 20. Раствор, содержащий 100мг (+)-транс-3-(2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона гидрохлорид в 4мл диметилформамида и 4мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 140°С в герметичном сосуде. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после порошкования осадка этилацетатом получают 12мг (+)-транс-3-[2-фомил-2,3,3а,4,11,11а-гексагидро-1Нпирроло[3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона. т.пл. 316 - 318°С; [α]D20=+59° (МеОН, с 0,05). Гидрохлорид фурандиона, т.пл. > 340°С, используемый в качестве исходного соединения, получают по методике примера 14 из (+)-транс-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]-индолформиат (полученного по методике примера 16). Пример 21. По аналогичной методике, описанной в примере 1(А), из 3-[7,9-дигидро-1'-метилспиро[6Н-пиридо[1,2а]индол-8,3'-пиперидин]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1 Н-пиррол-2,5-дион, т.пл. 144 - 146°С. Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соотве тствии с нижеследующим: (I) Раствор, содержащий 400мг 3-[1-(трет.-бутоксикарбонил)-7',9'-дигид-роспиро[пиперидин-3,8'-(3'Н)пиридо(1,2а]индол-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 10мл этилацетата, обрабатывают 10мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате и перемешивают. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после порошкования осадка диэтиловым эфиром получают 240мг 3-[7',9'-дигидроспиро[пипе-ридин-3,8'-(6'Н) пиридо(1,2-а]индол-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-дио-на гидрохлорид, т.пл. 162 - 175°С. (II) Раствор, содержащий 238мг продукта (І) в 20мл диметилформамида, обрабатывают 100мг карбоната калия и 100мг диметилсульфата. Полученную смесь перемешивают, затем разводят водой и экстрагируют ди хлорметаном. Органические экстракты промывают раствором хлористого водорода, сушат и упаривают. После очистки хроматографией на сили-кагеле с использованием для элюирова-ния смеси дихлорметан:метанол:уксусная кислотагвода (90:21:2:3) получают 75мг 3-[7,9-дигидро-1'-метилспиро[6Н-пиридо(1,2-а]индол-8,3'пиперидин]-10-ил]-4(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона ацетат, т.пл. 174 - 178°С. Пример 22. (А) Смесь, состоящую из 285мг 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 31мг метанола, добавляют к раствору, содержащему 100мг 3-[2-трет.бутоксиформамидо)-7',9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'-(6Н)-пиридо(1,2а]индол]-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил) фуран-2,5-диона в 2мл диметилформамида и перемешивают в атмосфере азота при 60°С. Полученную смесь выливают в 10мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия, суша т и после упаривания получают 85мг 3-[2-трет.бутоксиформамидо)7',9'-дигидроспиро[циклопен-тан-1,8'-(6'Н)-пиридо(1,2-а]индол]-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона, т.пл. 113 - 114°С. (В) Раствор, содержащий 85 г продукта (А) в 5мл этилацетата, обрабатывают 10мл насыщенного раствора хлористого водорода в этил ацетате, и полученную смесь перемешивают. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после очистки осадка хроматографией на силикагеле с использованием для элюи-рования смеси дихлорметан:метанол:уксусная кислота:вода (90:21:2:3) получают 22мг 3-[2-амино-7',9'-дигидроспиро[цик-лопентан1,8'-(6К)-пиридо(1,2-а]индол]-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 190°С (разложение). Фурандион в качестве исходного соединения получают в соотве тствии с нижеследующим: (I) Суспензию, содержащую 1,5г гидрида натрия в 50мл диметилформамида, обрабатывают раствором, содержащим 14,35г этилового эфира 6,7-дигидро-9-гидроксипиридон[1,2-а]индол-8-карбоновой кислоты в 50мл диметилформамида в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают, а затем обрабатывают раствором, содержащим 13,7г трет.-бутилового эфира 4-броммасляной кислоты в 50мл диметилформамида. Затем нагревают до 60°С в течение 48ч, охлаждают, выливают в 500мл воды и экстрагируют дихлорметаном, сушат и после упаривания получают 9,5г трет.-бутилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетра-гидро-9-оксопиридо[1,2-а]-индол-8-масляной кислоты, т.пл. 104°С. (II) Раствор, содержащий 9,5г продукта (І) в 200мл этанола, обрабатывают суспензией никеля Ренея в воде и полученную смесь нагревают с обратным холодильником. Охлажденную смесь фильтруют и осадок промывают этилацетатом. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, органические экстракты сушат и после упаривания получают 7,80г трет.-бутилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]-индол-8-масляной кислоты. (III) Раствор, содержащий 7,78г продукта (II) в 50мл тетрагидрофурана, добавляют к раствору, содержащему 2,8г трет.-бутилата калия в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота, а затем выливают в 100мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат и после упаривания получают 1,25г трет.бутилового эфира 7',9',-дигидро-2-оксоспиро[циклопентан-1,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]-индол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 129 - 131°С. (IV) Раствор, содержащий 1,20г продукта (III) 100мл дихлорметана, обрабатывают 5мл трифторуксусной кислоты при -10°С в атмосфере азота. Затем раствор перемешивают и добавляют толуол. Растворители отгоняют при пониженном давлении после очистки осадка хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол (95:5) получают 0,70г 7',9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]-индол-2диона, т.пл. 128 - 130°С. (V) Раствор, содержащий 0,73г гидрохлорида гидроксиламина и 1,41г гидроокиси калия в воде, добавляют к раствору, содержащему 0,50г продукта (IV) в метаноле, и полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором хлористого аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат и после упаривания получают 0,43г 7',9'дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]-индол-2-она оксим, т.пл. 211°С (разложение). (VI) Раствор, содержащий 1,0г продукта (V) в тетрагидрофуране, добавляют к суспензии, содержащей 300мг алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Полученную смесь затем нагревают с обратным холодильником, охлаждают, выливают в 100мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают 1М раствором соляной кислоты и полученные кислотные промывки подщелачивают 2М раствором едкого натра, а затем экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат и после упаривания получают 550мг 7',9'дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]-индол]-2-амина. (VII) Раствор, содержащий 850мг продукта (VI) в 10мл дихлорметана, добавляют к охлажденному льдом раствору, содержащему 765мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают, затем промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и после упаривания получают 1,20г 2(трет.бутоксиформамида)-7',9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а]-индола. (VIII) 493мг оксалилхлорида добавляют к раствору, содержащему 1,20г продукта (VII) в 50мл дихлорметана при 78°С. Добавляют раствор, содержащий 735мг 1-метилиндол-3-уксусной кислоты и 1,78г триэтиламина в 50мл дихлорметана при -78°С в атмосфере азота. Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре 18 часов, растворитель отгоняют при пониженном давлении. После очистки остатка хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол (95:5) получают 643мг 3-[2-(трет.бутоксиформамидо)7',9'-дигидроспиро[циклопентан-1,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а1-10'-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т.пл. 123 125°С. Пример 23. По аналогичной методике, описанной в примере 14, из транс-3-[2-(трет.бутоксиформамидо)-8',9'дигидроспиро [циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а]индол]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона (полученного по методике примера 4), получают транс-3-[8',9'-дигидро-2-диметиламиноспиро[циклопропан-[6H']-О-пиридо[1,2-a]ла] индол]-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорид, т.пл. 258 - 261°С (разложение). Следующие примеры иллюстрируют типичные лекарственные препараты, содержащие соединения (I), предлагаемые настоящим изобретением (см. примеры А и В в конце описания). Литература 1. P. Fatzharris et al. Clin. Exp, Jmmunol. 46, 185 - 195 (1981). 2. J. Woo et al. Scand. J. Immunol. 31, 297 (1990). 3. H.D. Soule et al. J. Nat Cancer Inst. 51, 1409 (1973). 4. S.J. Collins et al. Nature, 270, 347 (1977). 5. C. Sundstrom et at. Int. J. Cancer, 17, 565 (1976). 6. T. Me yer et al. Int. J. Cancer, 43, 851 (1989). 7. D. Kinchington et al. AIDS, 3, 101 (1989). 8. J.A. Martin et al. J. Med, Chem. 33, 2137 (1990). 9. B. Twomey et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, 1087 (1990). 10. J.C. Gay et al. Inflammation, 8, 209 (1984).