Похідні індолілпіроліденметилпіролу та фармацевтична композиція

1 ПОХІДНІ (1Н-шдол-2-іл)-5-[(2Н-пірол-2 іліден)метил]-1 Н-піролу формули (І) R1 Де кожен з R|, R2, R31 R4, які є однаковими чи різними, являє собою, незалежно, водень, (С-і-Сє)-алкіл, галоген, ціано, нітро, гідрокси, (Сі-Сб)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, (С-і-Сє)алкілкарбонілокси, -NRaRb, в якому кожен з Ra 1 Rb, незалежно, являє собою водень або (С-і-Сб)-алкіл, (Сі-Сб)-алкілкарбоніламшо, карбокси, ((С-і-Сє)алкокси) карбоніл, аралкілкарбамоїл, арилкарбамоїл або -CONRcRd, в якому кожен з Rc 1 Rd, незалежно, являє собою водень чи (С-і-Сб)-алкіл, або Rc 1 Rd, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце, Rs являє собою галоген, гідрокси або (С-і-Сц)алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, та R6 являє собою водень, (С2-С2о)-алканоіл, (С3-С20)алкеноїл, феніл, (С-і-Сго) -алкіл або (С2-С20)алкеніл, при цьому кожна з алканоільної, алкеноільної, алкільної та алкенільної груп є незаміщеною або заміщеною 1-3 замісниками, вибраними, незалежно, з галогену, (Сі-Сб)-алкокси, гідрокси, арилу, арилокси, ціано, карбокси, ((С-і-Сє)алкокси)карбонілу, ((Сз-С4)-алкеніл)карбамоілу, аралкілкарбамоілу, арилкарбамоілу і -CONR c Rd, де Rc 1 Rd мають названі вище значення, або їх фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука за п 1, де кожен з R|, R2, R3 і R4 являє собою, незалежно, водень, (С1-С4) -алкіл, галоген, ціано, нітро, гідрокси, (Сі-С4)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, аміно, карбокси, ((С1-С4)алкокси)карбоніл або -CONR c Rd, в якому кожен з Rc і Rd, незалежно, являє собою водень чи (С1-С4)алкіл, або Rc і Rd, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце, Rs являє собою гідрокси або (Сі-Сц)-алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, R6 являє собою водень, (Сі-Си)-алкіл або (Сз-Сн)алкеніл, при цьому алкільні і алкенільні групи є незаміщеними або заміщеними замісником, вибраним з галогену, (Сі-С4)-алкокси, гідрокси, арилу, арилокси, ціано, карбокси, ((С1-С4)алкокси)карбонілу, аралкілкарбамоілу, арилкарбамоілу і -CONRcRd, в якому кожен з Rc і Rd, незалежно, являє собою водень чи (С1-С4)-алкіл, або Rc і Rd, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце 3 Сполука за п 1, що и вибрано з групи, яка включає О (О (О ю 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил-2Н-пірол2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-метил-2Н-пірол-2іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2- (1Н-індол-2-іл) -4-метокси-5-[(5-пентил-2Н-пірол2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-пентил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-етил-2Н-пірол-2іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-пропіл-2Н-пірол2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ізопропіл-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-бутил-2Н-пірол-2іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилоксі-5-[(5-етил-2Н-пірол2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-пропіл-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилоксі-5-[(5-ізопропіл-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-бутил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(5-метоксі-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-метоксі-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-хлор-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-хлор-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-метил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-ціано-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-ціано-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-метил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-пдроксі-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-пдроксі-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-аміно-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-амшо-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-метил-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-бензилоксі-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, Цей винахід стосується нових похідних індолілпіроліденметилпіролу та їх застосування як лікувальних засобів, наприклад, як імуномодулювальних засобів, зокрема, як імунодепресивних засобів, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять Зараз імунодепресивний засіб циклоспорин А, у поєднанні з іншими додатковими лікувальними засобами, такими як азатюприн і кортикостероїди, являє собою лікування, вибране для попе 56169 2-(5-фтор-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-карбоксі-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-карбамоіл-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(6-карбоксі-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(6-карбамоіл-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(6-нітро-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(7-етил-1Н-шдол-2-іл)-4-метоксі-5-[(5-ундецил2Н-пірол-2-іліден) метил)-1 Н-пірол, та їх складні (Сі-Сб)-алкілефіри і фармацевтично прийнятні солі 4 Сполука за п 3 у формі пдрохлоридної, пдробромідної або метансульфонатної солі 5 Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятний носій і/або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить, принаймні, одну сполуку за п 1 в ефективній КІЛЬКОСТІ 6 Фармацевтична композиція за п 5, яка відрізняється тим, що додатково містить інший лікарський засіб для одночасного, окремого чи послідовного застосування при імунодепресивній терапії ссавців 7 Фармацевтична композиція за п 6, яка відрізняється тим, що як додатковий лікарський засіб містить імунодепресивний засіб у КІЛЬКОСТІ, ЩО справляє суперадитивнуімунодепресивну дію 8 Фармацевтична композиція за п 7, яка відрізняється тим, що імунодепресивний засіб вибирають з циклоспорину А або циклоспорину С - неполярного циклічного олігопептиду, FK506 - протигрибкового імунодепресивного макроліду, азатюприну або 6-[(1 -метил-4-нітро-1 Н-імідазол-5-іл)тю]-1 Нпурину, метотрексату, рапаміцину - протигрибкового імунодепресивного макроліду, мікофенолятмофетилу або 2-(4-морфолшіл)етилового складного ефіру 6-(4-пдрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо1,3-дипдроізобензофуран-5-іл)-4-метил-4-(Е)гексенової кислоти, імунодепресивного глюкокортикоіду, такого як преднізон або дексаметазон, і/або політонального антитіла, такого як антитіло проти тимоцитів людини, чи моноклонального антитіла, такого як антитіло проти CD3 людини, або суміші двох чи більшого числа цих сполук редження відторгнення при трансплантації органів Інші імунодепресивні засоби, такі як FK506, мікофенолятмофетил і рапаміцин, використовувались або пропонувалися до використання для лікування і/або попередження відторгнення органу трансплантації Застосування будь-якого з цих відомих імунодепресивних сполук, одного чи в комбінації, надто часто пов'язане з побічними діями, такими 56169 як нефротоксичність та/або гепатотоксичність Таким чином, зараз існує необхідність у вдосконаленій терапії, для заміни чи застосування у поєднанні з циклоспорином або іншими відомими зараз імунодепресивними лікарськими засобами, для лікування і/або попередження відторгнення органів при трансплантації, реакції "трансплантат проти хазяїна", аутоімунних хвороб і хронічних запальних захворювань, включаючи, але не обмежуючись названим, псоріаз та ревматоїдний артрит Сполуки індолілпіроліденметилпіролу ВІДПОВІДНО до цього винаходу корисні як окремі лікувальні засоби, а також у поєднанні з іншими сполуками, що використовуються зараз при таких КЛІНІЧНИХ схемах лікування, такими як циклоспорин Щодо біологічних властивостей, сполуки ВІДПОВІДНО до цього винаходу повинні бути придатними для здійснення введення зменшених доз інших імунодепресивних засобів, які застосовуються у поєднанні з ними, причому таким чином зменшується негативний вплив цих засобів Предметом цього винаходу є нові ПОХІДНІ 2(1 Н-шдол-2-іл)-5-[(2Н-пірол-2-іліден)метил]-1 Нпіролу загальної формули (І) R5 R1 R —~ У 2 -/ (І) R4 ДЄ Кожен з R1, R2, R3 і R4, які є однаковими чи різними, являє собою, незалежно, водень, (С-і-Сб) -алкіл, галоген, ціано, нітро, гідрокси, (С-і-Сє) алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, (С-і-Сб) -алкілкарбонілокси, -NRaRb, в якому кожен з Ra і Rb, незалежно, являє собою водень або (С-і-Сб)-алкіл, (Сі-Сб)-алкілкарбоніламшо, карбокси, ((С-і-Сб) -алкокси)карбоніл, аралкілкарбамоїл, арилкарбамоїл або -CONRcRd, в якому кожен з Re і Rd, незалежно, являє собою водень чи (С-і-Сб) -алкіл, або Re і Rd, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце, R5 являє собою галоген, гідрокси або (С-і-Сц) -алкокси, незаміщений або заміщений фенілом, та R6 являє собою водень, (С2-С20) -алканоїл, (С3-С20) -алкеноїл, феніл, (С1-С20) -алкіл або (СгС20) -алкеніл, при цьому алканоільна, алкеноільна, алкільна та алкенільна групи є незаміщеними або заміщеними 1 - 3 замісниками, вибраними, незалежно, з-поміж галогену, (С-і-Сє) -алкокси, гідрокси, арилу, арилокси, ціано, карбокси, ( ( d Сє) -алкокси)карбонілу, ((С3-С4)алкеніл)карбамоілу, аралкілкарбамоілу, арилкарбамоілу і -CONRcRd, де Re і Rd мають названі вище значення, та їх фармацевтичне прийнятні солі Цей винахід включає до свого обсягу всі можливі ізомери, стереоізомери і оптичні ізомери та їх суміші, і метаболіти і метаболічні попередники або біологічні попередники сполук формули (І) Сполуки винаходу можна також представити таутомерною формулою (Іа) R5 R1 Іа) R3 де R1, R2, R3, R4, R5 і R6 мають наведені вище значення ВІДПОВІДНО, ХІМІЧНІ сполуки, яких стосується цей винахід, в описі винаходу називаються за ХІМІЧНОЮ номенклатурою, що передбачається для сполук або формули (І), або формули (Іа), на основі даних про побудову, визнаних фахівцями в цій галузі техніки Атом галогену являє собою, більш прийнятне, атом хлору або фтору Алкільна, алкоксильна, алкенільна, алканоільна, алкеноільна, алкадієноільна і алкіліденова групи можуть бути розгалуженими або ЛІНІЙНИМИ групами Арильна група як замісник, а також як складова частина арилоксильної, аралкільної або арилкарбамоїльної груп, являє собою, наприклад, ароматичну Сє-Сго моно- або поліядерну групу, як правило - феніл, незаміщену або заміщену одним чи двома замісниками, вибраними, незалежно, з-поміж галогену, гідрокси, (С-і-Сє) алкілу і (С-і-Сб) -алкокси ВІДПОВІДНО, аралкільна група являє собою, наприклад, бензил або фенетил, в яких фенільне кільце заміщене, необов'язково, одним чи двома замісниками, вибраними, незалежно, з-поміж галогену, гідрокси, (С-і-Сб) -алкілу та (С-і-Сє) алкокси (С3-С4)- або (Сз-Сє) -Алкенільна група, більш прийнятне, являє собою алільну групу (С-і-Сб) -Алкільна група, більш прийнятне, являє собою (С-і-Сб) -алкільну групу, зокрема, метильну або етильну групу Незаміщена (С-і-Сц) -алкоксигрупа являє собою, більш прийнятне, (С1-С4) - або (Cs-Сц) алкоксигрупу, як правило метокси, етокси, пропокси, бутокси і ундецилокси (С-і-Сб) -Алкоксигрупа, заміщена фенілом, являє собою, більш прийнятне, феніл- (С1-С4) алкоксигрупу, як правило бензилокси або фенілетокси Ацильна група в (С-і-Сє) -алкілкарбонілокси- і в (С-і-Сб) -алкілкарбоніламшогрупі являє собою, наприклад, (С2-С5) -алканоїл, як правило - ацетил (С1-С20) -Алкільна група являє собою, більш прийнятне, (С-і-Си) -алкільну групу, зокрема ундецильну групу (С2-С20) -Алкенільна група являє собою, більш прийнятне, (С5-С14) -алкенільну групу, зокрема - ундеценільну групу (С2-С20) -Алканоїльна група являє собою, більш прийнятне, (С5-С14) -алканоїльну групу, зокрема - ундеканоільну групу 56169 (C3-C20) -Алкеноільна група являє собою, більш прийнятне, (С5-С14) -алкеноільну групу, зокрема - ундеценоільну групу ((Сі-Сє) -Алкокси)карбонільна група являє собою, більш прийнятне, ((С1-С4) алкокси)карбонільну групу, як правило метоксикарбоніл або етоксикарбоніл (С-і-Сб) -Алкілкарбоніламіногрупа являє собою, наприклад, (С1-С4) алкілкарбоніламшогрупу, як правило - ацетиламіно або пропюніламіно Прикладами фармацевтичне прийнятних солей сполук даного винаходу є або солі з неорганічними основами, такими як гідроксиди натрію, калію, кальцію і алюмінію, або з органічними основами, такими як лізин, аргінін, Nметилглюкамш, триетиламш, триетаноламін, дибензиламш, метилбензиламш, ДИ-(2етилгексил)амш, піперидин, N-етилпіперидин, г\І,г\І-діетиламіноетиламін, N-етилморфолш, рфенетиламш, N-бензил-р-фенетиламш, Nбензил-г\І,г\І-діетиламш та ІНШІ прийнятні органічні аміни, а також солі з неорганічними кислотами, наприклад, з хлористоводневою, бромистоводневою і сірчаною кислотою, та з органічними кислотами, такими як лимонна, винна, малеїнова, яблучна, фумарова, метансульфонова і етансульфонова кислоти Як зазначалось вище, цей винахід також включає до свого обсягу фармацевтичне прийнятні бюпопередники (що називаються інакше проліками) сполук формули (І) , тобто сполуки, формула яких відрізняється від поданої вище формули (І), але які, проте, після введення в організм людини перетворюються in vivo, прямо чи опосередковано, на сполуки формули (І) Більш прийнятними сполуками винаходу є сполуки, в яких у формулі (І) кожен з R1, R2, R3 і R4 являє собою, незалежно, водень, (С1-С4) -алкіл, галоген, ціано, нітро, гідрокси, (С1-С4) -алкокси, незаміщении або заміщений фенілом, аміно, карбокси, ((С1-С4) -алкокси) карбоніл або -CONRcRd, в якому кожен з Re і Rd, незалежно, являє собою водень чи (С1-С4) -алкіл, або Re і Rd, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце, R5 являє собою гідрокси або (С-і-Сц) алкокси, незаміщении або заміщений фенілом, і R6 являє собою водень, (С-і-Си) -алкіл або (Сз-Сн) -алкеніл, при цьому алкільна і алкенільна групи є незаміщеними або заміщеними замісником, вибраним з-поміж галогену, (С1-С4) -алкокси, гідрокси, арилу, арилокси, ціано, карбокси, ( ( d С4) -алкокси)карбонілу, аралкілкарбамоілу, арилкарбамоілу і -CONRcRd, в якому кожен з Re і Rd, незалежно, являє собою водень чи (С-і-С4)-алкіл, або Re і Rd, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінове або піперидинове кільце Прикладами конкретних більш прийнятних сполук ВІДПОВІДНО до винаходу є 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-метил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 8 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-метил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-пентил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-пентил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-етил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-пропіл-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-ізопропіл2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-бутил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-етил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1 Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-пропіл2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-бутил2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-метокси-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-метокси-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5[(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-хлор-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-хлор-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-ціано-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-ціано-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-пдрокси-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-пдрокси-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5[(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-амшо-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-амшо-1Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-метил-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-6ензилокси-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-фтор-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-карбокси-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(5-карбамоіл-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(6-карбокси-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(6-карбамоіл-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(6-нітро-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-пірол, 2-(7-етил-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил)-1Н-пірол, і їх складні (Сі-Сб)-алкілефіри, зокрема, метиловий та етиловий ефіри, і їх фармацевтичне прийнятні солі, зокрема, пдрохлориди, пдроброміди та метансульфонати Іншим предметом цього винаходу є сполука формули (І), що и описано вище, для застосуван 56169 ня у способі обробки організму людини або тварини шляхом лікування, зокрема, як імуномодулювального засобу, особливо - як імунодепресивного засобу Предметом цього винаходу є також фармацевтична композиція, що містить фармацевтичне прийнятний носій і/або розріджувач та, як активну основу, сполуку формули (І), визначення якої подано тут, або и фармацевтичне прийнятну сіль Цей винахід також стосується використання сполуки формули (І) , визначення якої подано вище, при отриманні лікувального засобу з імуномодулювальною, зокрема з імунодепресивною, активністю Цей винахід також стосується способу лікування ссавця, в тому числі людини, який потребує імуномодулювального засобу, причому названий спосіб включає введення зазначеному ссавцю ефективної КІЛЬКОСТІ описаної тут сполуки формули (І) або и фармацевтичне прийнятної солі Сполуки формули (І) і їх фармацевтичне прийнятні солі можна одержати у подібні способи Згідно З більш прийнятним варіантом втілення винаходу, сполуку формули (І) і и солі можна отримати у спосіб, що включає обробку сполуки формули (II) R5 (II) Де R5 і R6 мають названі вище значення, і X являє собою групу, що відщеплюється, сполукою формули (III) R1 R2 (НІ) B(OR7)2 R4 ДЄ R1, R2, R3 і R4 мають наведені вище значення, та R7 являє собою водень або нижчий алкільний ланцюг, і, якщо бажано, перетворення сполуки формули (І) на іншу сполуку формули (І) та/або, якщо бажано, утворення солі сполуки формули (І) , і/або, якщо бажано, перетворення солі сполуки формули (І) на вільну сполуку, та/або, якщо бажано, поділ суміші ізомерів сполуки формули (І) на окремі ізомери Коли R7 є нижчим алкільним ланцюгом, він, більш прийнятне, являє собою (С1-С4) -алкільний ланцюг, наприклад, метил, етил або ізопропіл У сполуці загальної формули (II) група X, що відщеплюється, може являти собою, наприклад, трифторметансульфонатну групу або галоген, наприклад, хлор, бром чи йод Взаємодія між сполукою формули (II) і сполу 10 кою формули (III) можна здійснити в підхожому органічному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, діоксан, диметоксіетан, ДМФА, толуол, метанол, етанол, вода чи в їх сумішах, у присутності підхожого паладієвого (0) каталізатора, в присутності основи, такої як К2СО3, ІЧагСОз, ІЧаНСОз, КзРО4, NaOAc, КОН, NaOH, Ba(OH)2, EtONa, BU4NF, EtsN, при температурі в інтервалі приблизно від 60°С до, приблизно, 120°С, протягом часу приблизно від 1 години до, приблизно, 3 діб Можна використовувати широкий ряд паладієвих (0) каталізаторів, таких як, наприклад, Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd(Oac)2, з додаванням РРпз, або інших лігандів, як описано, наприклад, в Chem Rev , 95, 2457 (1995) Можна додавати, необов'язково, для стабілізації каталізатора сіль, таку як LiCI, LiBr, KCI, KBr Згідно З більш прийнятним варіантом втілення винаходу, коли в сполуці формули (II) група X, що відщеплюється, являє собою трифторметансульфонат, більш прийнятним каталізатором є Pd(PPhi3)4, в присутності карбонату натрію або калію, і взаємодію можна здійснити в діоксані або толуолі при температурі в інтервалі приблизно від 65°С до, приблизно, 90°С, протягом часу приблизно від 5 годин до, приблизно, 24 годин Сполуку формули (І) можна перетворити, як зазначалось вище, на іншу сполуку формули (І) у ВІДОМІ способи Наприклад, карбоксигрупу в сполуці формули (І) можна перетворити на відповідну ((Сі-Сє) -алкіл)- або арилкарбамоільну групу шляхом взаємодії з підхожим (Сі-Сє) -алкіламіном або ариламіном, ВІДПОВІДНО, В присутності підхожого карбодиіміду, наприклад, дициклогєксилкарбодиіміду або 1-(3-диметиламшопропіл)-3етилкарбодиіміду, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або тетрапдрофуран, при температурі в інтервалі приблизно від 0°С до, приблизно, 30°С Необов'язкове перетворення на сіль сполуки формули (І), а також перетворення солі на вільну сполуку і розщеплення суміші ізомерів на окремі ізомери також можна здійснити у звичайні способи Наприклад, поділ оптичних ізомерів можна здійснити шляхом утворення солі з оптично активною основою або кислотою і подальшою фракційною кристалізацією діастереоізомерних солей, з подальшим добуванням оптично активних ізомерних кислот або, ВІДПОВІДНО, основ Сполуки формули (II) є новими сполуками та є предметом даного винаходу Сполуки формули (II) можна отримати з сполуки формули (IV) R5 (IV) R5 і R6 мають наведені вище значення, за допомогою підхожого реагенту, такого як, наприклад, ангідрид трифторметансульфонової кислоти, або гал о ге ну вального агента, такого як РОСІз, РОВгз, POCI(Oet)2/TMSI, в інертному органічному 56169 12 11 розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан, Chem Soc 84, 4655 (1962), Ann 450, 181 (1926), ацетонітрил, в присутності, необов'язково, оргаBer 99, 1414(1966) нічної основи, такої як EtsN або піридин, при темСполуки формули (VI) є комерційне доступпературі в інтервалі приблизно від -20°С до, приними або їх можна синтезувати так, як описано, близно, 50°С наприклад, в Synthesis, 391 (1992) і в Tetrahedron Letters 25, 1871 (1984) Сполуки формули (III) є новими і є ще одним предметом даного винаходу, їх можна отримати, Сполуку формули (VI) можна перетворити на виходячи з підхожого заміщеного індолу так, як іншу сполуку формули (VI) з іншою алкоксигруописано в опублікованих методиках, наприклад, у пою R3, з використанням добре відомих ХІМІЧНИХ J Org Chem , 46, 157 (1981) і в Synthesis, 613 процедур, що, як правило, застосовуються для (1991) переетерифікацм органічних складних ефірів Сполуки формули (IV) є новими сполуками і є Коли в сполуках формули (І) і в їх проміжних іншим предметом винаходу, їх можна одержати продуктах наявні такі групи, як СООН та/або ОН, при взаємодії сполуки формули (V) які необхідно захищати перед тим, як піддати сполуки описаним вище реакціям, їх можна захистити перед введенням в реакції, а потім відще00 пити захисні групи методами, добре відомими в органічній хімії Сполуки формули (І) і їх фармацевтичне приДе йнятні солі визначаються тут як "сполуки ВІДПОВІR6 має наведені вище значення, з сполукою ДНО до цього винаходу", "сполуки винаходу" і/або формули (VI) "активні основи фармацевтичних композицій даR5 ного винаходу" Фармакологія (VI) Сполуки винаходу мають імуномодулювальну, зокрема, імунодепресивну, активність, як виявлено при деяких біологічних випробуваннях Наприклад, сполуки ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО виR5 має наведені вище значення находу оцінюють у таких випробуваннях Конденсацію сполуки формули (V) і сполуки 1) проліферація мишачих спленоцитів, індуформули (VI) можна здійснити за допомогою кискована мітогеном конканаваліном А, лотного або основного каталізу, в розчиннику, 2) проліферація мишачих спленоцитів, індутакому як вода, метанол, етанол, діоксан, ТГФ, кована опроміненими алогенними мишачими сеДМФА, ДМСО або їх суміші, при температурі в лезінковими клітинами (MLR), інтервалі приблизно від 25°С до, приблизно, 3) проліферація пухлинних клітинних ЛІНІЙ 120°С, за період в інтервалі приблизно від 1 го(еритролейкоз людини К562, меланома миші дини до, приблизно, 24 годин В16), Кислотний каталізатор може являти собою, 4) аналіз на "пперчутливість уповільненого наприклад, неорганічну кислоту, таку як НСІ, НВг, типу", H2SO4, НІЧОз, або органічну кислоту, таку як, на5) біологічна доступність після перорального приклад, п-толуолсульфонова кислота, метансувведення, льфонова кислота, трифторметансульфонова і виявляють, що вони є вельми активними і спекислота або трифтороцтова кислота цифічними імунодепресивними засобами Також основним каталізатором може бути, Випробування 1 і 2 дають змогу досліджувати наприклад, неорганічна основа, така як NaOH, сполуки на моделях проліферації, опосередковаКОН, К2СО3, Ва(ОН)2, NaH, або органічна основа, ної факторами росту Т-клітин (наприклад, IL-2), і така як, наприклад, трет-BuOK, MeLi, BuLi, LDA розглядаються як імунологічне специфічні Сполуку формули (IV) також можна перетвоВипробування 3 дає змогу досліджувати інгірити на іншу сполуку формули (IV) з іншою алкобуючу дію даних сполук на характерний перебіг ксигрупою R3, використовуючи добре ВІДОМІ ХІМІпроліферації, незалежний від імуноспецифічних ЧНІ процедури, що, як правило, застосовуються факторів росту для переетерифікацм органічних складних ефірів Випробування 4 показує опосередковану ТСполуки формули (V) можна одержати, налімфоцитами активність приклад, формілуванням за Вільсмайером сполук Випробування здійснюють так формули (VII) Випробування № 1 У мишей С57В1/6 асептичне видаляють се(VII) R6 лезінки і одержують клітинну суспензію в повному середовищі Життєздатність клітин оцінюють за виключенням забарвлення трипановим синім де R6 має наведені вище значення, згідно з добСелезінкові клітини (4x105) культивують при ре відомими ХІМІЧНИМИ методами потрійному повторенні в об'ємі 0,15мл, в плоскоСполуки формули (VII) є відомими сполуками донних багатолункових планшетах для мікрокуабо можуть одержуватись з використанням просльтури, за відсутності або в присутності оптиматих варіантів описаних в ХІМІЧНІЙ літературі метольної концентрації СопА (1,7мкг/мл) і різних кондів, наприклад, методів, про які повідомляється в центрацій сполуки, що випробовується Культури Tetrahedron, 32, 1851 (1976), J Org Chem 53, шкубують протягом 72 годин при 37°С у вологій 1410 (1988), J Org Chem 28, 857 (1963), J Am 56169 13 камері з 5% СОг, за 18 годин до завершення культивування у кожну лунку додають 0,2мкКі [метил- Н]тимідину Клітини збирають на скловолоконних фільтрах і КІЛЬКІСНО визначають поглинання [3Н] TdR (cpm) у рідинному сцинтиляційному лічильнику Випробування № 2 У мишей С57В1/6 (респондери) і Balb/c (стимулятори) асептичні видаляють селезінки і одержують клітинну суспензію в повному середовищі Кпітини-респондери (1x106) сокультивують при потрійному повторенні з опроміненими (1500 R) клітинами-стимуляторами (5x105) в об'ємі 0,15мл, в присутності або за відсутності різних концентрації сполуки, що випробовується, в плоскодонних багатолункових планшетах для мікрокультури Культури шкубують протягом 96 годин при 37°С у вологій камері з 5% СОг, останні 18 годин - в присутності 0,2мкКі 3H-TdR Клітини збирають на скловолоконних фільтрах і КІЛЬКІСНО визначають поглинання 3H-TdR (cpm) у рідинному сцинтиляційному лічильнику Випробування № З Збирають пухлинні клітини в логарифмічній фазі росту і висівають при потрійному повторенні в плоскодонні багатолункові планшети для мікрокультури при концентрації 1x104 в присутності або за відсутності різних концентрацій сполуки, що випробовується Після 48 годин інкубації при 37°С у 5% СОг оцінюють ЖИТТЄСТІЙКІСТЬ КЛІТИН МТТ-колориметричним методом за Ferrari et al , J Immunol Methods (1990), 131, 165-72 Випробування № 4 Порівняльна, оцінка активності in vivo за Допомогою аналізу DTH Імунодепресивну активність сполук винаходу оцінюють in vivo за допомогою аналізу DTH (пперчутливість уповільненого типу) Згідно З випробуванням, овечі еритроцити (SRBC) (1x105 клітин), суспендовані в 500мкл фізіологічного розчину, ін'єкують внутрішньовенне в хвостову вену самиці мишей С57 В1/6 (вік 8 - 9 тижнів) П'ятьма днями пізніше в подушечку лівої задньої лапи ін'єкують 1x108 SRBC, суспендованих в 50мкл фізіологічного розчину Через 24 години після зараження вимірюють зростання товщини подушечки мікрометром з круговою шкалою Сполуки, що випробовують, дають в різних дозах щодня протягом шести днів, починаючи з дня праймування Активність виражають у вигляді ED30 (доза, здатна знизити на 30% зростання товщини порівняно з контролем) 14 Оцінка біологічної доступності in vivo Метою дослідження є визначення фармакокінетики і пероральної біологічної доступності розглядуваних сполук на крисах Вид/раса/стать щур/І_е\л/і5/самець Число композицій 1 пероральна, 1 внутрішньовенна КІЛЬКІСТЬ тварин на композицію 3 + 2 контрольних (+ ще один щур, оброблений внутрішньовенною композицією), всього 9 Дози iv - 1мг солі/кг, перорально - Юмг солі/кг Носи iv - готують розчин з конц 5мг/мл в ПЕГ 400л'вш 80 (6 1, о/о), потім розводять декстрозою при кінцевій концентрації 0,5мг/мл, перорально - готують розчин з конц 5мг/мл в кремофорі ELP/EtOH абс (6,5 3,5, о/о), після цього розводять фізіологічним розчином при кінцевій концентрації 1мг/мл Експеримент Обробляють трьох канюльованих щурів на композицію Одного щура на композицію обробляють лише носієм як базовий зразок Внутрішньовенне введення здійснюють швидко в каудальну вену, пероральне введення здійснюють у вигляді розчину шляхом годування через шлунковий зонд У кожного щура беруть кров з верхньої порожнистої вени і збирають в гепаринізовані пробірки у такі моменти часу 2' (лише у випадку iv), 5', 15', ЗО', 1, 2, 4, 6, 8, 24 і 32 години після введення дози Відразу же одержують плазму центрифугуванням (10000об/хвил протягом 3 хвил) і зберігають у позначених пробірках при -30°С до аналізу Аналіз Екстракцію сполук здійснюють шляхом осадження білка при додаванні ЮОмкл ацетонітрилу до 25мкл плазми Концентрацію сполук (у вигляді вільних основ) у плазмі визначають за допомогою РХ-МС Колонка APEX CN RP 5мкм, 10х4мм (хроматографія Jones), рухома фаза 70% ацетонітрилу, 30% 1мМ форміату амонію + 0,01% триетиламшу, рН доводять до 2,0 мурашиною кислотою, швидкість потоку Імл/хвил, об'єм інжекції Юмкл, температура термостату 45°С, МС-детекція за допомогою АРСІ з використанням MRM-позитивного юну, MRM-перехід 330 м/е > 239 м/е, час утримання 1,4 хвил, LLQQ 5,03нг/мл, ULQQ 10060нг/мл Біологічну доступність в наведеній далі таблиці 1 подають у вигляді F% Наведена нижче таблиця 1 показує, наприклад, результати, отримані для чотирьох характерних сполук винаходу при випробуваннях №№ 4 і 5 Випробування № 5 Таблиця 1 Сполука PNU 190364 PNU 190192 R2 СНзО СНзО R3 С1 С5 DTH ED30 (мг/кг), OS 6,6 7,1 F% 82 38 15 Сполука PNU 190537 PNU 166823 56169 R2 BzO СНзО R3 С1 С11 У Таблиці 1 PNU 190364 означає пдрохлорид 2-(1Ншдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-метил-2Н-пірол-2іліден)метил]-1 Н-піролу, PNU 190192 означає пдрохлорид 2-(1Ншдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-пентил-2Н-пірол-2іліден)метил]-1 Н-піролу, PNU 190537 означає пдрохлорид 2-(1Ншдол-2-іл)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пірол-2іліден)метил]-1Н-піролу, і PNU 166823 означає пдрохлорид 2-(1Ншдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2іліден)метил]-1 Н-піролу Зважаючи на їх ЦІННІ біологічні властивості, сполуки винаходу, отже, можуть бути придатні як імунодепресивні засоби для попередження і лікування у ссавців, в тому числі, у людей, явища відторгнення, пов'язаного з трансплантацією тканини і органу, реакцією трансплантата проти хазяїна і аутоімунних захворювань Ссавців, включаючи людину, які потребують імуномодулювального засобу, можна, отже, лікувати за допомогою способу, що включає введення їм терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки винаходу або и фармацевтичне прийнятної солі Таким чином можна покращити стан пацієнта - людини або тварини Більш прийнятними прикладами трансплантатів органів і тканини, що їх можна успішно обробляти сполуками винаходу, описаними тут вище, є, наприклад, приклади трансплантатів для пересадки серця, нирки, кісткового мозку, легені, печінки і складних органів Більш прийнятними випадками аутоімунних захворювань, при яких можна успішно проводити лікування описаними вище сполуками винаходу, є, наприклад, випадки таких захворювань, як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, юнацький діабет, аутоімунна гемолітична анемія, miastenia gravis, розсіяний склероз, псоріаз, неспецифічний виразковий коліт, ідюпатична тромбоцитопенічна пурпура, активний хронічний гепатит, гломерулонефрит, ідюпатична лейкопенія, первинний біліарний цироз, тиреоідит, тиреотоксикоз, дерматоміозит, дискоідний червоний вовчак, псоріатичний артрит, репонарний ентерит, нефротичний синдром, люпуснефрит, вовчаковий гепатит, синдром Шегрена, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, склеродермія, хвороба Sezary, увеїт і орхит внаслідок свинки Типовими є ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, юнацький діабет, miastenia gravis, розсіяний склероз і псоріаз Лікувальну схему для різних КЛІНІЧНИХ синдромів необхідно адаптувати до типу патологи, з урахуванням, як завжди, також способу введення, форми, в якій вводять сполуку, та віку, маси і стану суб'єкту, якого лікують В основному, у випадку всіх станів, що вимагають таких сполук, використовують пероральний 16 Продовження таблиці 1 DTH ED30 (мг/кг), OS 11,9 8,8 F% 20 5 спосіб У випадку екстреного лікування перевага віддається внутрішньовенній ін'єкції або інфузм Для підтримання режиму лікування більш прийнятним є пероральний або парентеральний внутрішньом'язовий або підшкірний спосіб введення З будь-якою метою сполуки винаходу, наприклад, сполуку PNU 190364, можна вводити дорослим людям перорально при дозах в інтервалі, наприклад, приблизно від 0,5 до, приблизно, 10мг/кг маси тіла на добу Дози активної сполуки в інтервалі, наприклад, приблизно від 0,25 до, приблизно, 5мг/кг маси тіла на добу, можна застосовувати у випадку парентерального введення і у випадку внутрішньовенної ін'єкції або інфузм дорослим людям Як правило, ці схеми прийому лікарських засобів можна регулювати для одержання оптимальної терапевтичної реакції Характер фармацевтичних композицій, що містять сполуки даного винаходу у поєднанні з фармацевтичне прийнятними носіями або розріджувачами, буде, як правило, залежати від бажаного способу введення Композиції можна складати у звичайний спосіб із звичайними інгредієнтами Наприклад, сполуки винаходу можна вводити у формі водних або масляних розчинів чи суспензій, таблеток, пілюль, желатинових капсул, сиропів, крапель або супозиторієв Так, у випадку перорального введення фармацевтичні композиції, що містять сполуки даного винаходу, являють собою, більш прийнятне, таблетки, ПІЛЮЛІ або желатинові капсули, що містять активну речовина разом з розріджувачами, такими як лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, речовинами, що змащують, наприклад, дюксидом кремнію, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію або кальцію і/або поліетиленгліколями, або вони можуть також містити зв'язувальні речовини, такі як крохмалі, желатин, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, аравійська камедь, трагакант, полівшілпіролідон, агенти, що запобігають злипанню, такі як крохмалі, альпнова кислота, альгінати, натрійкрохмальгліколят, суміш, що утворює бульбашки газу, барвники, підсолоджувачі, змочувальні речовини, такі як лецитин, полісорбати, л аури л сульфати і взагалі нетоксичні і фармакологічно неактивні сполуки, що застосовуються у фармацевтичних сумішах Зазначені фармацевтичні препарати можуть виготовлятись у ВІДОМІ способи, наприклад, шляхом змішування, гранулювання, таблетування, способи з формуванням покриття з цукру або плівкової оболонки РІДКІ дисперсії для перорального введення можуть являти собою, наприклад, сиропи, емульсії і суспензії Сироп може містити як носій, наприклад, са 56169 17 харозу або сахарозу з гліцерином та/або манітом і/або сорбітом Суспензії та емульсії можуть містити як носій, наприклад, природну смолу, агар, альгінат натрію, пектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт Суспензії або розчини для внутрішньом'язових ІН'ЄКЦІЙ можуть містити разом з активною сполукою фармацевтичне прийнятний носій, наприклад, стерильну воду, оливкове масло, етилолеат, ГЛІКОЛІ, наприклад, пропіленгліколь і, якщо бажано, підхожу КІЛЬКІСТЬ пдрохлориду лідокаіну Розчини для внутрішньовенних ІН'ЄКЦІЙ або інфузій можуть містити як носій, наприклад, стерильну воду або, більш прийнятне, вони можуть знаходитися у формі стерильних водних ІЗОТОНІЧНИХ сольових розчинів Супозиторії можуть містити разом з активною сполукою фармацевтичне прийнятний носій, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, поверхнево-активний полюксиетилен-сорбітановий ефір жирної кислоти або лецитин Цей винахід також стосується продуктів, що містять сполуку формули (І) або и фармацевтичне прийнятну сіль і додатковий лікарський засіб, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування при імунодепресивній терапії ссавців Таким додатковим лікарським засобом може бути, наприклад, кортикостероїд, імунодепресивний чи протипухлинний засіб або суміш двох чи більшого числа таких засобів Термін "протипухлинний засіб" означає як окремий протипухлинний лікарський засіб, так і "коктейль", тобто суміш таких лікарських засобів згідно з КЛІНІЧНОЮ практикою Прикладами протипухлинних засобів, які можна вводити у суміші з сполукою формули (І), є метотрексат і циклофосфамід та їх суміші Термін "імунодепресивний засіб" означає як окремий імунодепресивний засіб, так і "коктейль", тобто суміш таких лікарських засобів згідно з КЛІ НІЧНОЮ практикою Прикладами імунодепресивних засобів, що їх можна вводити у суміші з сполукою формули (І), є, наприклад, одна з поданих далі сполук циклоспорин А або циклоспорин С - неполярні ЦИКЛІЧНІ олігопептиди, FK506 - протигрибковий імунодепресивний макролід, азатюприн або 6-[(1метил-4-нітро-1 Н-імідазол-5-іл)тю]-1 Н-пурин, мєтотрексат, рапаміцин - протигрибковий імунодепресивний макролід, мікофенолятмофетил або 2(4-морфолшіл)етиловий складний ефір 6-(4пдрокси-б-метокси-У-метил-З-оксо-І.Здипдроізобензофуран-5-іл)-4-метил-4-(Е)гексенової кислоти, імунодепресивний глюкокортикоїд, такий як преднізон або дексаметазон, і/або політональне антитіло, таке як антитіло проти тимоцитів людини, чи моноклональне антитіло, таке як антитіло проти CD3 людини, або суміш двох чи більшого числа цих сполук Слід зазначити, що спільне введення імунодепресивного засобу, описаного вище, і принаймні однієї описаної тут сполуки формули (І) або и фармацевтичне прийнятної солі веде до посиле 18 ноі імунодепресивної активності по синергетичному механізму, причому таким чином одержують суперадитивну імунодепресивну дію, тобто дію, що перевищує суму дій окремих компонентів Фахівець у цій галузі техніки повинен враховувати, що така суперадитивна імунодепресивна дія припускає введення менших доз імунодепресивних засобів, причому внаслідок цього зменшуються побічні дії, що викликаються як правило імунодепресивними засобами, які використовуються ВІДПОВІДНО, цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для застосування при імунодепресивній терапії ссавців, включаючи людей, що містить (а) імунодепресивний засіб у фармацевтичне прийнятному носи і/або ексципієнті, і (б) принаймні одну описану вище сполуку формули (І) або и фармацевтичне прийнятну сіль у фармацевтичне прийнятному носи та/або ексципієнті, КІЛЬКІСТЮ, що справляє суперадитивну імунодепресивну дію Іншим аспектом цього винаходу є спосіб імунодепресивної терапії для застосування у ссавців, в тому числі, людей, які потребують цього, причому названий спосіб включає введення названому ссавцю (а) імунодепресивного засобу і (б) принаймні однієї описаної вище сполуки формули (І) чи и фармацевтичне прийнятної солі, КІЛЬКІСТЮ, ефективною для одержання суперадитинної імунодепресивної дії З урахуванням комбінованої терапевтичної дії, що и можна отримати за допомогою таких комбінованих препаратів, можна, отже, використовувати менші дози імунодепресивних засобів ВІДПОВІДНО, винахід стосується також комбінованого препарату, що містить (а) імунодепресивний засіб і (б) принаймні одну описану вище сполуку формули (І) чи и фармацевтичне прийнятну сіль, КІЛЬКІСТЮ, ефективною для одержання суперадитивної імунодепресивної дії, для застосування у способі зменшення побічних ефектів, що викликаються імунодепресивною терапією у ссавців, в тому числі людей, які її потребують В комбінованих препаратах, фармацевтичних композиціях і способі лікування ВІДПОВІДНО ДО цього винаходу використовують, більш прийнятне, лише одну описану вище сполуку формули (І) чи и фармацевтичне прийнятну сіль Комбінований препарат ВІДПОВІДНО ДО винаходу може також включати комбіновані упаковки або композиції, в яких складові частини містяться поруч і, отже, їх можна вводити водночас, окремо або послідовно одному і тому самому ссавцю, в тому числі людям Також виявлено, що сполуки формули (І) і їх фармацевтичне прийнятні солі активні при лікуванні Т-клітинного лімфолейкозу, зокрема, викликаного у ссавців, в тому числі у людей, зараженням HTLV-1 Така лікувальна активність сполук винаходу доводиться, наприклад, тим фактом, що, як виявлене, ці сполуки активні при селективному інгібуванні індукованої IL-2 активації і розмноженні мишачих і людських Т-клітин, причому таким чином демонструється суміщення фармакологічного профілю з лікуванням IL-2-залежних 56169 19 ATL Інгібування активності індукування проліферації IL-2 Мишачі клітини Th2 D10-G4 1 (АТСС TIB 224) є IL-2-залежними у випадку такого росту, їх культивують у повному середовищі RPMI 1640, збагаченому на rhll_-2 (6нг/мл) і СопА (бнг/мл) Для випробування інгібуючої дії сполук винаходу на активність IL-2 клітини D 10 ДВІЧІ промивають повним середовищем, ресуспендують у КІЛЬКОСТІ 105клітин/мл утому самому середовищі, і при трикратному повторенні розподіляють (104клітин/лунку) в 96-лункові планшети з плос 20 кодонними лунками Водночас до клітин додають 50мл rhll_-2 і 50мл сполуки, що випробовується, в різних концентраціях Після цього культури інкубують при 37°С у вологій камері з 5% СОг протягом 48 годин, останні 18 годин - в присутності 3 0,2мкКі H-TdR Поглинання ЗН-TdR в клітинах (срт) приймають за міру клітинної проліферації Наприклад, для характерної сполуки винаходу 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-мєтокси-5-[(5-пентил-2Нпірол-2-іліден)метил]-1Н-піролу (внутрішній код PNU 190192) одержують такі дані щодо активності Таблиця 2 Сполука PNU 190192 НОСІЙ нг/мл 100 ЗО 10 — Поглинання ^"HTdR* 1388(62) 29681 (1528) 57325(1280) 61231 (1193) % інгібування відносн носія 98 52 6 — * середнє с р т для трьох лунок (ст відх ) При лікуванні Т-клітинного лімфо-лейкозу одну чи кілька описаних вище сполук формули (І) можна вводити поодинці або у поєднанні з протипухлинним засобом Більш прийнятне, застосовують окрему сполуку формули (І) ВІДПОВІДНО, цей винахід стосується описаної вище сполуки формули (І) або и фармацевтичне прийнятної солі для застосування при лікуванні Т-клітинного лімфо-лейкозу Іншим предметом цього винаходу є спосіб лікування ссавців, в тому числі людей, які хворіють на Т-клітинний лімфо-лейкоз, причому названий спосіб включає введення терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ описаної вище сполуки формули (І) або и фармацевтичне прийнятної солі Предметом цього винаходу є також фармацевтична композиція, що виявляє активність проти Т-клітинного лімфо-лейкозу, яка містить описану вище сполуку формули (І) або и фармацевтичне прийнятну сіль як активний інгредієнт і фармацевтичне прийнятний носій або розріджувач Іншим предметом цього винаходу є комбінований спосіб лікування Т-клітинного лімфолейкозу у ссавців, у тому числі у людей, які потребують цього, причому названий спосіб включає введення сполуки формули (І) або и фармацевтичне прийнятної солі та протипухлинного засобу у КІЛЬКОСТІ, достатньої для одержання терапевтичне корисної дії Цей винахід також стосується продукту, що містить сполуку формули (І) або и терапевтичне прийнятну сіль і протипухлинний засіб у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого чи послідовного застосування при лікуванні Т-клітинного лімфо-лейкозу Термін "протипухлинний засіб" означає як окремий антибластомний засіб, так і "коктейль", тобто суміш таких лікарських засобів згідно з КЛІНІЧНОЮ практикою Антибластомний засіб при лікуванні Тклітинного лімфо-лейкозу може являти собою, наприклад, засіб, вибраний з групи, яка склада ється з антибластомного вшкаалкалоіду, антибластомного антибіотика, антибластомного антиметаболіту, антибластомного координаційного комплексу платини, антибластомної таксанової сполуки, антибластомного цераміду, антибластомного дистаміцину, антибластомного епідофілотоксину та антибластомного інгібітора топоізомерази І Прикладами конкретних антибластомних засобів ВІДПОВІДНО до винаходу, що їх вводять у сполуки формули (І), є вшкристин, вінбластин, етопозид, талімустинамідоксим, 3-(1метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4,г\І,г\І-біс(2хлоретил)амшобензол-1-карбокс-амідо)пірол-2карбоксамідо)пірол-2-карбоксамідо)-пірол-2карбоксамідо)пропюнамідоксим, (2S-RR-4E)-1,3дипдрокси-2-тетрадеканоіламідо-4-октадєцен, паклітаксел, доцетаксел, 7-епітаксол, 7епітаксотер, епірубіцин, доксорубіцин, циклофосфамід, ідарубіцин, 4'-йодоксорубіцин, даунорубіцин, актиноміцин D, блеоміцин, плікаміцин, мітоміцин, камптотецин, 9-амшокамптотецин, камптотецин 11 (СРТ 11), топотекан, метотрексат, цитарабін, азауридин, азарабін, флуородезоксіуридин, дезоксикоформіцин, меркаптопурин, цисплатинікарбоплатин Зокрема, такими сполуками є епірубіцин, доксорубіцин, циклофосфамід, 9-амшокамптотецин та камптотецин 11 Дозування сполуки винаходу, що и вводять пацієнту, який хворіє на Т-клітинний лімфолейкоз, викликаний, зокрема, зараженням HTLV1, буде змінюватися згідно з певним характером стану, що лікують, і реципієнта лікування Терапевтичне ефективна доза сполук формули (І) , наприклад, сполуки пдрохлориду 2-(1Ншдол-2-іл)-4-метокси-5[(5-пентил-2Н-пірол-2іліден)метил]-1Н-піролу (PNU 190192), знаходиться в інтервалі приблизно від 0,03 до, приблизно, 1,5мг/кг, більш прийнятне - приблизно від 0,06мг/кг до, приблизно, 0,7мг/кг, коли її вводять і v , у той час як доза тієї самої сполуки у випадку перорального введення дорослим людям стано 56169 22 21 вить, як правило, приблизно від 0,3мг/кг/добу до, струшують з розсолом, зневоднюють над безвоприблизно, 15мг/кг/добу дним сульфатом натрію і упарюють досуха Сиру речовину хроматографуютьна короткій колонці з Дозування сполуки формули (І) і протипухсилікагелем, елююючи сумішшю гексан етилалинного засобу, які застосовують у випадку комцетат (85/15), з одержанням 2бінованої терапії, залежить, як правило, від різтрифторметансульфонілокси-4-метокси-5-[(5них факторів, таких як організм, який лікують (наундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-піролу приклад, людина чи тварина, вік, маса, загальний (980мг, 2,06ммоль) у вигляді твердої жовтої рестан здоров'я), тяжкість симптомів, розлад у ВІДчовини Вихід 7 1 % ПОВІДЬ на супутнє лікування іншими фармацевти1 чними препаратами або повторюваність лікуванЯМР (400МГц, CDCI3), м д ня Дози, як правило, вводять кілька разів на до0,88 (ЗН, щ), 1,1-1,6 (16Н, щ), 1,68 (2Н, бу, а більш прийнятне - один-три рази на добу т), 2,70 (2Н, щ), 3,88 (ЗН, s), 5,45 (1Н, s), 6,08 Ефективні КІЛЬКОСТІ протипухлинного засобу, вза(1Н, d, J = 4,0 Hz), 6,70 (1Н, d, J = 4,0 Hz), 7,05 галі, являють собою КІЛЬКОСТІ, що їх як правило (1H, s), 10,9 (1H, bs) застосовують при лікуванні, як відомо фахівцям в Приклад З Взаємоперетворення сполук (VI) цій галузі техніки Однак, КІЛЬКОСТІ окремих активРозчин 4-метокси-3-піролш-2-ону (Зг, них сполук мають залишатись у межах зазначе26,52ммоль) в абсолютному етанолі (60мл) в ного вище інтервалу, наприклад, у межах інтератмосфері азоту обробляють етоксидом (2,17г, валу ефективних доз, що можуть переноситись 31,82ммоль) Розчин кип'ятять із зворотним хоорганізмом, який лікують лодильником протягом 2 годин, а після цього виливають в 30% розчин NaH2PO4 (200мл) Суміш, Пероральний спосіб введення застосовують, яку одержують в результаті, екстрагують етилавзагалі, у випадку всіх станів, при яких є потреба цетатом (3 х 150мл) і органічну фазу струшують з у сполуках ВІДПОВІДНО до цього винаходу У разі розсолом, сушать над сульфатом натрію і упаекстреного лікування перевага віддається внутрюють досуха Одержують 4-етокси-3-піролш-2рішньовенній ін'єкції або інфузм Для підтримання он (2,19г, 17,24ммоль) Вихід 65% режиму лікування більш прийнятними є перора1 льний або парентеральний, наприклад, внутріЯМР (400МГц, CDCI3), м д шньом'язовий чи підшкірний, способи введення 1,38 (ЗН, t), 3,89 (2Н, s), 4,01 (2Н, q), 5,03 (1Н, s), 6,15 (1Н, bs) Характер фармацевтичних препаратів і композицій ВІДПОВІДНО до винаходу буде, як правило, Приклад 4 Взаємоперетворення сполук (IV) залежати від бажаного способу введення Розчин 4-метокси-5-(5-ундецил-1Н-пірол-2Композиції можна складати у звичайний споілметилен)-1,5-дипдропірол-2-ону (190мг, сіб з звичайними інгредієнтами, наприклад, так, Іммоль) в аміловому спирті (4,75мл) та діоксані як описано вище (4,75мл) обробляють 0.25N розчином метансульфонової кислоти в діоксані (1мл) та перемішуНаведені далі приклади пояснюють, але не ють при кімнатній температурі в атмосфері азоту обмежують винахід протягом 6 годин Суміш після цього виливають у Приклад 1 сполука (IV) воду (50мл) та екстрагують етилацетатом (3 х До розчину 2-форміл-5-ундецилпіролу (4г, ЗОмл) Органічну фазу струшують з розсолом, 16,03ммоль) і 4-метокси-3-піролін-2-ону (3,63г, сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха 32,06ммоль) в ДМСО (53мл) в атмосфері азоту Сиру речовину очищають на силікагелі, елююючи додають 2N розчин гідроксиду натрію (45мл), та сумішшю етилацетат метанол (98/2), з одержансуміш перемішують при 60°С протягом 8 годин ням 4-амілокси-5-(5-ундецил-1Н-пірол-2Після розведення водою (200мл) жовту суспензію ілметилен)-1,5-дипдропірол-2-ону (110мг, екстрагують дихлорметаном (600мл) Органічну 0,45ммоль) Вихід 45% фазу струшують з водою і розсолом, зневодню1 ють над безводним сульфатом натрію і упарюють ЯМР(400МГц, CDCIs) , м д досуха Сиру речовину розчиняють у гексані та 0,91 (6Н, т ) , 1,2-1,5 (20Н, щ), 1,72 (2Н, ш), фільтрують, одержуючи 4-метокси-5-(5-ундецил1,82 (2Н, щ) , 2,73 (2Н, ш) , 4,01 (2Н, t) , 5,08 (1Н, 1 Н-пірол-2-ілметилен)-1,5-дипдропірол-2-он d, J = 1,7 Hz), 5,99 (1Н, dd, J - 2,4 і 3,2 Hz), 6,30 (4,86г, 14,11ммоль) у вигляді жовтої твердої кри(1H, s), 6,36 (1H, t, J = 3,2 Hz), 10,30 (1H, bs), сталічної речовини Вихід 88% 10,75 (1H, bs) 1 Приклад 5 Сполука (III) ЯМР (400МГц, CDCIs), м д 0,87 (ЗН, т ) , 1,2-1,5 (16Н, т ) , 1,72 (2Н, т ) , До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину 2,73 (2Н, т ) , 3,89 (ЗН, s), 5,08 (1Н, d, J = 1,7 Hz), (11,0г, 78ммоль) у ТГФ (170мл) при -78°С і в ат5,97 (1Н, dd, J = 2,4 і 3,2 Hz), 6,31 (1Н, s), 6,36 мосфері азоту повільно, щоб зберігалася темпе(1Н, t, J = 3,2 Hz), 10,25 (1H, bs), 10,74 (1H, bs) ратура нижче -65°С, додають 1,6М розчин BuLi (56,1мл, 89,7ммоль) у гексані Суміш перемішуПриклад 2 сполука (II) ють при -75°С протягом 10 хвил, а після цього До розчину 4-метокси-5-(5-ундецил-1Н-тролпротягом ЗО хвил нагрівають до 0°С Після по2-ілметилен)-1,5-дипдропірол-2-ону (1 г, вторного охолоджування до -78°С додають роз2,90ммоль) у дихлорметані (50мл) при 0 - 5°С в чин 1-трет-бутоксикарбонілшдолу (15,6г, атмосфері азоту краплями додають ангідрид 72ммоль) у ТГФ (ЗООмл) , підтримуючи температрифторметансульфонової кислоти (0,586мл, туру нижче -65°С Суміш перемішують протягом 1 3,48ммоль) Після перемішування протягом ЗО години при -75°С і додають краплями розчин хвилин при цій температурі реакційну суміш витриметилборату (7,5г, 72ммоль) в ТГФ (200мл) ливають у 2% розчин ІЧаНСОз і екстрагують етиРеакційній суміші дають нагріватися до кімнатної лацетатом (2 х 50мл) Зібрані органічні екстракти 23 температури протягом ночі Додають 0.25N розчин НСІ (200мл) і вилучають ТГФ у вакуумі Залишок екстрагують етиловим ефіром (3 х 150мл) , і об'єднані органічні фази промивають водою (2 х ЮОмл) та сушать над сульфатом натрію Після цього розчин концентрують, охолоджують до 0°С і фільтрують, одержуючи кристалічну речовину (1-трет-бутоксикарбоніліндол-2-іл)боронову кислоту (6,95г, 26,6ммоль) Вихід 37% 1 ЯМР (400МГц, CDCIs), м д 1,73 (9Н, s), 7,31 (2Н, т ) , 7,56 (2Н, т ) , 7,57 (2Н, bs), 8,01 (1Н, bd, J = 8,2Hz) Приклад 6 Сполука (І) Вільний ВІД КИСНЮ розчин 2трифторметансульфонілокси-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-піролу (418мг, 0,877ммоль) в діоксані (ЗОмл) обробляють, послідовно, в атмосфері аргону (1-третбутоксикарбонілшдол-2-іл)бороновою кислотою (916мг, 3,51ммоль), карбонатом калію (969мг, 7,02ммоль), тетракіс(трифенілфосфш)паладієм(0) (5Омг, 0,044ммоль) та гріють при перемішуванні при 90°С протягом 6 годин Після охолоджування реакційну суміш виливають у воду з льодом (ЮОмл) та екстрагують етилацетатом (3 х 50мл) Органічну фазу струшують з водою і розсолом, зневоднюють над безводним сульфатом натрію, фільтрують та упарюють у вакуумі досуха Залишок очищають на короткій колонці з АЬОз (активність ІІ-ІІІ) з використанням як елюєнта суміші гексан етилацетат (4/1) Зібрані фракції концентрують, обробляють розчином хлористоводневої кислоти в ізопропіловому ефірі та упарюють досуха у вакуумі при кімнатній температурі, одержуючи пдрохлорид 2-(1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-1Н-піролу (295мг, 0,612ммоль),тпл 92 - 95°С Вихід 70% 1 ЯМР (400МГц, CDCI3), м д 0,87 (ЗН, т ) , 1,1-1,9 (18Н, т ) , 3,00 (2Н, т ) , 4,06 (ЗН, s) 6,29 (1Н, dd, J = 1,7 і 4,1 Hz), 6,32 (1Н, d, J = 2 Hz), 6,95 (1Н, dd, J = 2,4 і 4,1 Hz), 7,07,4 (ЗН, т ) , 7,13 (1Н, s), 1, 61 (2Н, т ) , 12,4 (1Н, bs), 13,2 (1Н, bs), 13,3 (1Н, bs) У аналогічний спосіб можна синтезувати такі сполуки пдрохлорид 2-(5-метокси-1 Н-ІНДОЛ-2-ІЛ)4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2іліден)метил]-ІН-піролу, 1 ЯМР (400МГц, CDCI3), та д 0,85 (ЗН, ш), 1,1-1,9 (18Н, ш), 2,97 (2Н, ш), 3,82 (ЗН, s) 4,03 (ЗН, s) , 6,26 (2Н, ш), 6,91 (1Н, dd, J = 2,4 і 4,0 Hz), 6,97 (2Н, m), 7,07 (2Н, m), 7,47 (1Н, m), 12,3 (1Н, bs), 13,1 (1Н, bs), 13,2 (1Н, bs) пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу (PNU 190364) 1 ЯМР (400МГц, CDCIs), м д 2,65 (ЗН, s), 4,04 (ЗН, s), 6,23 (1Н, dd, J = 1,5, 4,0 Hz), 6,28 (1Н, d, J = 1,8 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 4, 2,5), 7,04 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,16 (1H, d, 1,5 Hz), 7,31 (1H, m) , 7,58 (2H, m) , 12,33 (1H, bs), 13,05 (1H, bs), 13,15 (1H, bs) пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5[(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу (PNU 190537) 56169 24 ЯМР (400МГц, CDCIs), м д 2,66 (1Н, s) , 5,25 (2Н, s), 6,25 (1Н, dd, J = 1,7, 3,9 Hz), 6,37 (1Н, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 3,9, 2,5), 7,11 (1H, m), 7,16 (1H, s) , 7,19 (1H, d, 1,7 Hz), 7,31 (1H, m), 7,4-7,5 (5H, m), 7,60 (2H, m) пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу (PNU 190192) 1 ЯМР (400МГц, CDCIs), м д 0,91 (ЗН, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (4H, m) , 1,81 (2H, m) , 3,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,05 (3H, s) , 6,29 (1H, dd, J = 1,8, 4,0 Hz), 6,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,6, 4,0 Hz), 7,11 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 12,39 (1H, bs), 13,14 (1H, bs), 13,22 (1H, bs) пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5[(5-пентил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу (PNU 169819) 1 ЯМР (400МГц, CDCIs), м д 0,91 (ЗН, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (4H, m), 1,81 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,26 (2H, s), 6,29 (1H, dd, J = 1,8, 4,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,5, 4,0 Hz), 7,11 (1H, m), 7,18 (2H, s), 7,31 (1H, m) , 7,4-7,5 (5H, m), 7,60 (2H, m), 12,41 (1H, bs), 13,19 (1H, bs), 13,27 (1H, bs) пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5етил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5пропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5бутил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5[(5-етил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5[(5-пропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5[(5-ізопропіл-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(1 Н-шдол-2-іл)-4-бензилокси-5[(5-6утил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-метокси-1Н-шдол-2-іл)-4бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-хлор-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]IH-mpony(PNU 169683) 1 ЯМР (400МГц, CDCIs), м д 0,87 (ЗН, t, J = 7 Hz), 1,2-1,5 (16Н, m), 1,8 (2Н, m), 3,00 (2Н, t, J = 7,7 Hz), 4,05 (ЗН, s) , 6,31 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,6, 4,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 12,50 (1H, bs), 13,14 (1H, bs), 13,21 (1H, bs) пдрохлорид 2-(5-хлор-1Н-шдол-2-іл)-4бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пірол-2-іліден метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-ціано-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-ціано-1Н-шдол-2-іл)-4бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-пдрокси-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, 1 25 56169 пдрохлорид 2-(5-пдрокси-1Н-шдол-2-іл)-4бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, дипдрохлорид 2-(5-амшо-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, дипдрохлорид 2-(5-амшо-1Н-шдол-2-іл)-4бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-метил-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-бензилокси-1 Н-ІНДОЛ-2-ІЛ)-4 метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-фтор-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-карбокси-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид метилового складного ефіру 2(5-карбокси-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил)-ІН-піролу, пдрохлорид 2-(5-карбамоіл-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(6-карбокси-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид метилового складного ефіру 2(6-карбокси-1Н-шдол-2-іл)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]-ІН-піролу, 26 пдрохлорид 2-(6-карбамоіл-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, пдрохлорид 2-(6-нітро-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу, і пдрохлорид 2-(7-етил-1Н-шдол-2-іл)-4метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2-іліден)метил]ІН-піролу Приклад 7 Композиція капсули (150мг) Капсули, кожну масою 400мг, що містить 150мг активної речовини, виготовляють так Склад пдрохлорид 2-(1 Н-ІНДОЛ-2-ІЛ)-4 метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пірол-2іліден) метил] -ІН-піролу 150мг лактоза 198мг кукурудзяний крохмаль 50мг стеарат магнію 2мг Разом 400мг Інкапсулюють у рознімну, з двох частин тверду желатинову капсулу Примітки до ЯМР s = синглет, dd = подвійний дублет, d = дублет, bd = розширений дублет, t = триплет , bs = розширений синглет, q = квадруплет, Hz = Герц m = мультиплет, Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24