Фторпохідні фенілзаміщених 4-азастероїдів, способи їх одержання (варіанти) і фармацевтична композиція на їх основі

Настоящее изобретение относится к фторпроизводным фенилзамещенных 4-азастероидов и к способу их получения. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные фторпроизводные фенилзамещенных 4-азастероидов и к их использованию в качестве ингибиторов действия андрогенов путем ингибирования тестостерон-5a-редуктазы. В некоторых андроген чувствительных тканях воздействие тестостерона опосредовано, главным образом, через его 5a-восстановленный метаболит - дигидротестостерон (ДГТ) (Bruchowsky N., Wilson J.D., J. Biol. Chem. 243, 5953, 1968). Преобразование тестостерона в дигидротестостерон катализируется ферментом 5a-редуктазой, и, если 5a-редуктаза ингибирована, образование дигидротестостерона снижается и его специфичное действие либо ослабляется, или вообще не проявляется. Ингибиторы 5a-редуктазы могут найти медицинское применение при лечении гиперандрогенных состояний, например, некоторых заболеваний простаты, таких, как доброкачественная гиперплазия простаты и рак простаты, и некоторых состояний кожно-волосяного покрова, таких как себорея, угри, избыточное оволосение у женщин и облысение у мужчин (Siiteri P.К., Wilson J.D., J. Clin. Invest. 49, 1737, 1970; Price V.H., Arch. Dermatol. Ill, 1496, 1975; Sand-berg A.A., Urology 17, 34, 1981). Также при лечении рака молочной железы может быть успешным применение ингибиторов 5a-редуктазы, поскольку известно, что этот вид рака усугубляется наличием андрогенов. Среди первых стероидных соединений, описанных как ингибиторы 5a-редуктазы, известны андрост-4-ен-3-он-17b-карбоновая кислота и ее метиловый эфир (Voigt and Hsia, Endocrinology, 92, 1216, 1973; Патент Канады No. 970 692). Было обнаружено, что два 5,10-секостероида, обладающие 3-кето-4,5-диеновой системой в раскрытом кольце, являются селективными ингибиторами 5a-редуктазы эпидидимиса крыс (Robaire et al., J. Steroid. Biochem. 8, 307-310 (1977)). Сообщено, что (20R)-4-диазо-21-гидрокси-20-метил-5a-прегнан-3-он и его аналоги являются ферментно активированными ингибиторами тестостерон-5a-редуктазы (Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 95, 273-280 (1980)); Патент США No. 4 317 817). Другая серия фермент-направленных необратимых ингибиторов 5a-редуктазы была получена путем введения 6-метиленовой группы в субстраты, такие как 3-кето-D4-прогестины и андрогены (Petrow et al., Steroids 38, 352-353 (1981)); Патент США 4 396 615). Недавно сообщено о ненасыщенных производных 3-карбоксистероидов в качестве неконкурентных ингибиторов 5a-редуктазы по отношению к тестостерону (Biorg. Chem. 17, 372-376 (1989)); Европейская патентная заявка No. 0289327; Международная патентная заявка WO92/20700; Европейская патентная заявка No. 0465123; Европейская патентная заявка No. 0528485; Европейская патентная заявка No. 0567271). 4-азастероиды являются наиболее изученными стероидными ингибиторами 5a-редуктазы. Эти соединения описаны во множестве публикаций и патентах. В частности, 17b-ациламиды и их метаболиты описаны в следующих работах: J. Med. Chem., 27, 1690-1701, 1984; J. Med. Chem. 29, 2298-2315, 1986; Европейская патентная заявка No. 0004949; Патент США No. 4 377 584; Европейская патентная заявка No. 0155096; Патент США No. 4 845 104; Европейская патентная заявка No. 200859; Европейская патентная заявка No. 0462662; Европейская патентная заявка No. 484094; Патент США No. 4 859 681; Международная патентная заявка WO91/12261, WO94/03474, WO94/03475, WO94/034476. 17-b-Алканоильные производные описаны в J. Med. Chem. 29, 2298-2315, 1986, Европейской патентной заявке No. 314119, Европейскoй патентной заявке No. 367502, Патенте США No. 5 061 803, Европейской патентной заявке No. 478066. В международной патентной заявке WO94/0347 5 описаны фторированные производные 17bзамещенные-4-аза-5a-андростан-3-она. Авторы в настоящее время обнаружили, что новые описываемые здесь производные ди(фторалкил)фенил-17b-замещенные-4-аза-5a-андростан-3-она, которые входят в объем формулы документа WO94/03475, но конкретно в нем не раскрытые, обладают ценными фармакологическими свойствами. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (l) ι где: символ ---- обозначает одинарную или двойную связь; R обозначает атом водород или С1-С4 алкильную группу; Rf и R’f каждый, независимо, представляют собой, С1-С4 алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора; и R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, включающей: атом водорода; фенильную группу; С1-С4 алкильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами фтора; атом галогена; цианогруппу (CN); группу OR4, где R4 обозначает атом водорода или С1-С4 алкильную группу; группу SR5, где R5 обозначает атом водорода или С 1-С4 алкильную группу; и группу COR6, где R6 обозначает группу OR4, в которой R4 указан выше или является С1-С4 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами фтора. В формулах настоящего описания пунктирная линия ( ) указывает заместитель в a-конфигурации, т.е. ниже плоскости кольца, а закрашенная клинообразная линия ( ) указывает заместитель в bконфигурации, т.е. выше плоскости кольца. Когда Rf отличен от R’f, конфигурация хирального центра в боковой цепи не определена; настоящее изобретение включает как единичные эпимеры "R" или "S", так и их смесь "RS". Метаболиты и метаболические предшественники соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения. В формулах, приведенных в настоящем описании, алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В случае перфторалкильных групп имеются в виду алкильные группы, полностью замещенные атомами фтора. С1-С4 алкильные группы могут представлять собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, трет-бутил или изобутил. С1-С4 алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами фтора, могут представлять собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3трифторпропил, 3,3,3,2,2-пентафторпропил, гептафторпропил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил, нонафторбутил или гексафторизобутил. Когда R обозначает С1-С4 алкильную группу, предпочтительно, чтобы эта алкильная группа была метилом или этилом. Группы Rf и R’f, каждая, независимо, предпочтительно содержит по меньшей мере одну трифторметильную группу и могут быть выбраны из группы, включающей трифторметил, 2,2,2трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил и гексафторизобутил, или это могут быть перфтор С1-С4 алкильные группы, например, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил или нонафторбутил. Когда R1 обозначает атом галогена, это может быть, например, хлор, фтор и или бром, предпочтительно, фтор или хлор. Когда R1 является С1-С4 незамещенной алкильной группой, это, предпочтительно, метил, этил, изопропил или изобутил. Когда R1 является С1-С4 алкильной группой, замещенной одним или несколькими атомами фтора, это, предпочтительно, трифторметил или пентафторэтил. Когда R1 является -ОR4 группой, это, предпочтительно, метокси или этокси. Когда R1 является -SR5, это, предпочтительно метилтио. Когда R1 является -COR6, где R6 обозначает группу -ОR4, это, предпочтительно, -СООСН3, СООСН2СН3 или -С00С(СН3)3. Когда R1 обозначает группу -COR6, где R6 обозначает С1-С4 незамещенную алкильную группу, это, предпочтительно, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил или бутилкарбонил. Когда R1 обозначает группу -COR6, где R6 обозначает С1-С4 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, это, предпочтительно, трифторметилкарбонил, пентафторэтилкарбонил, гептафторпропилкарбонил или нонафторбутилкарбонил. Когда R2 является атомом галогена, это может быть, например, хлор, фтор или бром, предпочтительно, фтор или хлор. Когда R2 является незамещенной С1-С4 алкильной группой, это, предпочтительно, метил, этил, изопропил или изобутил. Когда R2 является С1-С4 алкильной группой, замещенной одним или несколькими атомами фтора, это, предпочтительно, трифторметил или пентафторэтил. Когда R2 обозначает группу -ОR4, это, предпочтительно, метокси или этокси. Когда R2 обозначает -SR5, это, предпочтительно, метилтио. Когда R2 обозначает группу -COR6 группу, где R6 обозначает группу -ОR4, это, предпочтительно СООСН3, -СООСН2СН3 или -СООС(СН3)3. Когда R2 обозначает группу -COR6, где R6 обозначает незамещенную С1-С4 алкильную группу, это, предпочтительно, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил или бутилкарбонил. Когда R2 обозначает группу -COR6, где R6 обозначает С1-С4 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора, это, предпочтительно, трифторметилкарбонил, пентафторэтилкарбонил, гептафторпропилкарбонил или нонафторбутилкарбонил. Когда один из R1 и R2 представляют собой водород, а другой указан выше, его положение в ароматическом кольце может быть в орто, мета или пара относительно положения -CO-NH группы 4азастероида. Предпочтительно, когда один из R1 и R2 является водородом, второй выбран из группы, включающей водород, п-фтор, м-фтор, п-хлор, м-хлор, п-метил, м-метил, о-метил, п-этил, м-этил, о-этил, о-гидрокси, мгидроки, п-гидрокси, п-метокси, м-метокси, о-метокси, п-этокси, м-этокси, о-этокси, o-SН, м-SН, п-SH, оSСН3, M-SCH3, п-SCH3, п-трифторметил, м-трифторметил, о-трифторметил, о-трифторацетил, птрифторацетил. Когда как R1, так и R2 отличаются от водорода, группа Предпочтительными являются такие, где: символ ---- обозначает одинарную или двойную связь; R обозначает водород или метил; Rf и R’f являются перфторалкильными группами; R1 представляет собой водород, п-фтор, м-фтор, о-фтор, п-хлор, м-хлор, о-хлор, п-метил, м-метил, ометил, п-трифторметил, м-трифторметил, о-трифторметил, о-метокси, п-метокси или п-трифторацетил; R2 представляет собой водород. Наиболее предпочтительными являются такие, где: символ ---- обозначает одинарную или двойную связь; R обозначает водород или метил; Rf и R’f являются трифторметильными группами; R1 представляет собой водород, п-фтор, п-хлор, п-метил или п-трифторметил; R2 представляет собой водород. Конкретные примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением являются соединениями формулы (I), выбранными из группы, включающей: 1) N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 2) N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 3) N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 4) N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 5) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 6) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фторфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 7) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-хлорфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 8) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамид; 9) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(2',4-диметилфенил)пропил]-3-оксс-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 10) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фенилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид и 11) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-цианофенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Вышеуказанные предпочтительные соединения сведены в таблицу 1 ниже с указанием заместителей, указанных для формулы (l). Таблица 1 No. соед. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ---двойная одинарная двойная одинарная двойная двойная двойная двойная двойная двойная двойная R Η Η СН3 СH3 H Η Η Η Η Η Н Rf CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Соединение формулы (Ι) может быть получено путем: R’f CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 R1 Η Η Η Η п-СН3 п-F п-Cl п-CF3 п-СН3 п-С6Н5 п-CN R2 Η H Η H Η Η Η Η о-СН3 Η Η а) взаимодействия соединения формулы (II) где символ ---- и R указаны выше и X обозначает ОН или группу, активирующую карбоксил радикал, с соединением формулы (III), где Rf, R’f, R1 и R2 указаны выше, с получением, таким образом, соединения формулы (I); или б) восстановления соединения формулы (IV) і где R, Rf, R’f, R1 и R2 указаны выше, с получением, таким образом, соединения формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную связь и R, Rf, R’f, R1 и R2 указаны выше, и, если необходимо, дегидрированием полученного соединения формулы (I) с получением другого соединения формулы (I), где символ ---обозначает двойную связь и R, Rf, R’f, R1 и R2 указаны выше, и, если необходимо, алкилированием соединения формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную или двойную связь, R обозначает атом водорода, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную или двойную связь, R представляет собой С1-С4 алкильную группу, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, и, если необходимо, гидрированием соединения формулы (I), где символ ---- обозначает двойную связь, R представляет собой С1-С4 алкильную группу, R1, R2, Rf и R’ f указаны выше, с получением соединение формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную связь, R обозначает С1-С4 алкильную группу, R1, R2, Rf и R’f указаны выше. Когда X в соединении формулы (II) обозначает активирующую группу, это может быть любая подходящая группа, активирующая карбоксильную группу, которая используется для образования амидных и пептидных связей. Это может быть, например, одна из следующих групп: Предпочтительным значением для X является -СІ. Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), в соответствии с вариантом а) способа можно проводить в инертном безводном растворителе, таком как, например, метиленхлорид, хлороформ, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол, толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, не обязательно в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, пдиметиламинопиридин, триэтиламин, в течение времени от около одного часа до около 48 часов, предпочтительно в инертной атмосфере азота. Соединения формулы (III) могут использоваться в виде N-солевых производных, предпочтительно гидрохлоридов, гидробромидов или трифторацетатов; в этом случае амино группа образуется в процессе с помощью органического основания, такого как, например, триалкиламин (например, триэтиламин) или гетероциклический амин (например, пиридин). Восстановление соединения формулы (IV), указанного выше, с получением соединения формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную связь, R, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, в соответствии со способом в) может быть осуществлено путем каталитического гидрирования. Реакцию можно проводить в органическом растворителе, таком как, например, этилацетат, этанол, метанол, уксусная кислота или их смесь, в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, оксид платины (катализатор Адамса), 5% или 10% палладий на угле или гидроксид палладия, под давлением водорода от 1 до 10атм., при температуре от комнатной температуры до около 70°С. Время восстановления обычно колеблется от около 30 минут до около 5 часов. Дегидрирование соединения формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную связь, R обозначает водород, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ ---- обозначает двойную связь, R обозначает водород, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, можно проводить с бензолселеновым ангидридом (как описано в J. Org. Chem. 46, 1442-1446, 1981) или с 2,З-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (ДДХ) и бис(триметилсилил)трифторацетамида (БСТФА) (как описано в J. Am. Chem. Soc, 110 (10), 3318-3319, 1988) или с йодтриметилсиланом (ТМСИ), Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамином (ТМЭДА) и трет-бутилатом калия (как описано в J, Org. Chem. 58, 3384-3386, 1993). Дегидрирование соединения формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную связь, R обозначает С1-С4 алкильную группу, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ --- обозначает двойную связь, R обозначает С1-С4 алкильную группу, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, можно проводить путем пиролиза 2-фенил-сульфинильного производного (как описано в J. Med. Chem. 29(11), 2298-2315, 1986). Алкилирование соединения формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную или двойную связь, R обозначает водород, R 1, R2, Rf и R’f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ ---обозначает одинарную или двойную связь, R обозначает С1-С4 алкильную группу, R1, R2, Rf и R’ f указаны выше, можно проводить в инертном растворителе, таком например, как диметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилсульфоксид, с сильным основанием, таким как, например, алкиллитиевое производное, предпочтительно, н-бутиллитий или трет-бутиллитий, или алкоксид щелочного металла, предпочтительно, трет-бутилат калия, или гидрид щелочного металла, предпочтительно, гидрид калия или натрия, и С1-С4 алкилгалогенида, такого как, например, С1-С4 алкилхлорид или С1-С4 алкилбромид или С1-С4 алкилиодид, предпочтительно, С1-С4 алкилиодид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, в течение времени от примерно 30 минут до порядка 5 часов, предпочтительно в инертной атмосфере азота или аргона. Гидрирование соединения формулы (I), где символ ---- обозначает двойную связь, R, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, с получением соединения формулы (I), где символ ---- обозначает одинарную связь, R, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, можно проводить в растворителе, таком как, например, этилацетат, этанол, метанол или смесь любых из них, в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, 5% или 10% палладий на угле, под давлением водорода от 1 до 3атм., в течение от около получаса до около 3 часов при комнатной температуре. Соединение формулы (II), где группа X обозначает группу, активирующую карбокси группу, может быть получено из соединения формулы (II), где X обозначает -ОН группу, методами, хорошо известными в данной области. Предпочтительными соединениями формулы (II), где X отличен от ОН, являются такие, где X обозначает атом хлора (ацилхлориды). Они получены путем обработки соединения формулы (II), где X обозначает ОН-группу, свежеперегнанным хлорирующим агентом, таким как, например, оксалилхлорид или, предпочтительно, тионилхлорид (SОСІ 2), в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, толуол или, предпочтительно, не содержащий следов этанола хлороформ, не обязательно в присутствии органического основания, такого как пиридин, при температуре от около 0°С до около 30°С, в течение около одного или двух часов, не обязательно в инертной атмосфере азота. Соединения формулы (II), где X обозначает ОН группу, являются известными соединениями (см., например, J. Med. Chem. 29(11), 2293-2315, 1986). Амины формулы (III) і являются обычно известными соединениями (см., например, J.O.C., 30, 1398-1402 (1965) и J.O.C. 33, 1002-1008 (1968)). Соединения формулы (III) могут быть получены, как описано в цитированных выше работах, или в соответствии со следующей схемой: Первую стадию реакции, а именно: взаимодействие (V) с (VI), можно проводить по известным методам (см, например, J. Am. Chem. Soc. 108, 3470-3474, 1986). Некоторые из соединений формулы (VII) также являются коммерчески доступными. На следующей стадии реакции происходит преобразование соединения формулы (VII) в соединение формулы (VIII), где -OZ обозначает уходящую группу. Особенно хорошими уходящими группами -OZ являются такие, где Z обозначает п-толуолсульфонил (Рсн3-Ph-SO2-, сокращенно обозначаемый как Ts), метансульфонил (CH3SO2-, сокращенно обозначаемый как Ms) и трифторметансульфонил (CF3SO2-, сокращенно обозначаемый как Tf). Преобразование (VII) в (VIII) успешно проводят в две стадии: Сначала спирт формулы (VII) обрабатывают сильным основанием, например, алкиллитием, предпочтительно, метиллитием, н-бутиллитием или трет-бутиллитием, или гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия или гидрид калия, или алкоголятом щелочного металла и С1-С4 алкиловым спиртом, таким как, например, метилат натрия или калия, этилат натрия или калия, трет-бутилат натрия или калия или бис(триалкилсилил)амидом щелочного металла, таким как, например, бис(триметилсилил)амид лития или натрия или калия, в подходящем растворителе, например, н-гексане, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, при температуре от около -30°С до около 0°С с получением соответствующего алкоголята. Затем такой алкоголят обрабатывают подходящим реагентом с получением целевого -OZ производного. Например, для получения вышеуказанных -OZ групп алкоголят может быть обработан, соответственно, п-толуолсульфонилхлоридом (п-СН3-Рh-SО2СІ, сокращенно обозначаемый как TsCl), метилсульфонилхлоридом (СН3SО2СІ, сокращенно обозначаемый как MsCl) или ангидридом метансульфоновой кислоты ((СН3SО2)2О, сокращенно обозначаемый как MS2O) и ангидридом трифторметансульфоновой кислоты ((СF3SО2)2О, сокращенно обозначаемый как Tf 2O), необязательно в присутствии органического основания, такого как, например, триалкиламин, предпочтительно, триэтиламин или пиридин. Реакцию обычно проводят при температуре от около -30°С до около комнатной температуры в течение времени от 30 минут до 2 часов. Особенно предпочтительной -OZ группой является -OSO2-CF3 (сокращенно обозначаемая как -OTf), которая может быть получена из алкоголята калия, полученного обработкой соответствующего спирта формулы (VII) гидридом калия. Следующую стадию реакции, где соединение формулы (VIII) подвергают преобразованию с получением соединения формулы (IX), где N3 представляет собой азидо группу, может быть проведена в растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, этанол, трифторэтанол, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, с азидом щелочного металла, таким как, например, азид натрия или азид калия, при температуре от около 0°С до около температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, в течение времени от около одного часа до около 24 часов. Предпочтительно, используют азид натрия в трифторуксусной кислоте. Восстановление азидопроизводного формулы (IX) до аминосоединения формулы (III) может быть осуществлено хорошо известными методами. Предпочтительно, реакцию проводят на катализаторе никель Ренея с использованием спирта в качестве растворителя, такого как, например, этанол, или, предпочтительно, изопропанол, при комнатной температуре в течение периода времени от 15 минут до около 2 часов. Затем амин (III) выделяют, предпочтительно, в виде гидрохлорида или гидробромида, путем обработки газообразной хлороводородной или бромоводородной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (VIII) может быть подвергнуто взаимодействию с нитрилом формулы (XIV), где R5 обозначает С1-С4 алкильную группу или фенильную группу, с получением амида формулы (XV), который затем гидролизуют до амина формулы (III). Реакцию можно проводить путем смешения соединения формулы (VIII) с нитрилом формулы (XIV) в полярном растворителе, таком как, например, трифторуксусная кислота, 2,2,2-трифторэтанол, нитрометан или сам нитрил, взятый в избытке, в присутствии сильной неорганической кислоты, такой как, например, фторсульфоноваая кислота, серная кислота, или сильной органической кислоты, такой как, например, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, или кислоты Льюиса, такой как, например, как диэтилэфират трифторида бора (BF3·Et2O), и затем путем нагревания смеси до температуры от около 40°С до около 80°С в течение времени от около получаса до около 5 часов, предпочтительно, в инертной атмосфере азота или аргона. Предпочтительно, группа Ζ для такого преобразования представляет собой трифторметансульфонильную группу (CF3SO2-, сокращенно обозначаемая как Tf (трифил)). Гидролиз амида формулы (XV) с получением амина формулы (III) можно проводить путем обработки суспензии в воде амида формулы (XV) сильной неорганической кислотой, такой как, например, 98% серная кислота или 48% бромводородная кислота, и далее нагреванием полученной смеси до температуры от около комнатной температуры до около температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником в течение времени от около 1 часа до около 8 часов, необязательно в инертной атмосфере азота или аргона. Соединение формулы (IV), где R, R1, R2, Rf и R’f указаны выше, может быть получено циклизацией соединения формулы (X) где R1, R2, Rf и R’f указаны выше, с соединением формулы (XI) R-NH2 (XI) где R указан выше, с получением соединения формулы (IV), указанной ранее. Реакцию проводят в протонном или апротонном растворителе, таком как, например, этиленгликоль, диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, метанол, диоксан, этилацетат или их смесь, при температуре от около 60°С до около температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, в течение времени от около 30 минут до около 4 часов. Реакцию можно проводить в атмосферном давлении или также при давлении выше атмосферного в автоклаве. Соединение формулы (X), указанное выше, может быть сразу получено путем окисления соединения формулы (XII) где R1, R2, Rf и R’f указаны выше. Окисление можно проводить, например, с помощью водного окислителя, такого как метапериодат натрия, перманганат калия или тетраоксид рутения, в условиях основания, например, в присутствии, карбоната натрия или калия, в органическом растворителе. Органический растворитель может быть выбран, например, из C1-C5 алкиловых спиртов, такие как трет-бутанол, изопропанол, этанол, метанол и тетрагидрофурана, диоксана, ацетона, метиленхлорида или их смесей, при температуре от комнатной температуры до около 60°С, в течение времени от около одного часа до около 5 часов. Альтернативно, окисление соединения формулы (XII) может быть проведено с применением озона в органическом растворителе, таком как, например, метанол, этанол, метиленхлорид, этилацетат, уксусная кислота или их смесь. Обычно реакция продолжается до полного расходования исходных продуктов и наличия незначительного избытка озона (легкое голубое окрашивание). Подходящей температурой реакции является от около -78°С до комнатной температуры. В конце к реакционной смеси добавляют окислитель для разрушения образующегося озонида. Соединение формулы (XII), указанное выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIII) где Х’ представляет собой -ОН или группу, активирующую карбоксильную группу, с соединением формулы (III), указанным выше, с получением желаемого соединения формулы (XII). Когда X’ представляет собой активирующую группу, он может быть выбран из значений, указанных для группы X формулы (II). Подобно взаимодействию (II) с (III), взаимодействие соединения формулы (XIII) с соединением формулы (III) можно проводить в инертном безводном растворителе, таком как, например, метиленхлорид, хлороформ, диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ацетонитрил, при температуре от около комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, необязательно, в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, пдиметиламинопиридин, триэтиламин, в течение времени от около одного часа до около 43 часов, предпочтительно, в инертной атмосфере азота. Получение соединений формулы (XIII), где X’ отличается от -ОН, можно осуществить теми же методами, что описаны для соединений формулы (II), исходя из соответствующих соединений формулы (ХІIІ), где X’ обозначает -ОН группу, которые хорошо известны. Соединения формулы (І) по настоящему изобретению специфично ингибируют фермент тестостерон5a-редуктазу и поэтому являются сильными антиаyдрогенами. Например, ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на 5a-редуктазу исследовали in vitro методом, описанным выше. Метод определения ингибирования 5a-редуктазы in vitro Ингибирование 5a-редуктазы оценивают с использованием в качестве источника фермента фракции частиц, полученной из гомогенатов гиперпластических простат человека. Фракцию частиц готовят путем центрифугирования гомогената простаты при 140000 χ g. Полученный осадок, промытый несколько раз, вновь суспендируют в буфере и хранят при температуре -80°С в аликвотах, содержащих около 10мг белка/мл. Определение 5a-редуктазы проводят при конечном объеме 0,5мл в 40мМ Трис-HCl буфере, рН 5,5, содержащем 1мМ дитиотрейтола, 5мМ НАДФН, 1мкМ [14С]тестостерона, аликвоту ферментного препарата и различные концентрации ингибиторов. Через 30 минут инкубации при 37°С реакцию останавливают добавлением 2мл холодного диэтилового эфира и органическую фазу отделяют, выпаривают ее в Na и вновь суспендируют в этилацетате. В этом экстракте метаболиты тестостерона разделяют методом ТСХ на пластинках с силикагелем F 254 (Merck) с использованием в качестве подвижной системы растворителей смеси хлороформа, ацетона и н-гексана (2:1:2). Пластинки сканируют для определения радиоактивности и проводят количественный анализ диаграмм, построенных ТСХ-анализатором (Berthold), Фракционное 5a-восстановление тестостерона oобсчитывают по 14С-радиоактивности в участках 5a-восстановленных метаболитов (5a-дигидротестостерон, 3a- и 3bандростандиолы) по отношению к суммарной радиоактивности тестостерона и участков 5aвосстановленных метаболитов. Концентрацию каждого соединения, требуемую для уменьшения подавления активности 5a-редуктазы на 50% (ИК50), определяют с помощью графика % ингибирования к log концентрации ингибитора. Ингибирование 5a-редуктазы in vivo Используют стандартный тест для определения антиандрогенного эффекта у крыс. 22-дневных самцов крыс в препубертантном периоде кастрируют путем разреза мошонки под легким эфирным наркозом. На седьмой день после проведения орхиэктомии проводят андрогенное замещение путем подкожной имплантации трубок SilasticR длиной 1см (Dow-Corning, Model No. 602-265), наполненных смесью 25% тестостерона и 75% холестерина. После этого крысам вводят перорально исследуемые соединения (по 7 животных в группе), один раз в день в течение 7 последовательных дней. Через 24 часа после введения последней дозы крыс умерщвляют, удаляют и взвешивают вентральную простату. Контрольные животные (тестостероновые контроли) получали только растворитель (0,5мл/кг 0,5% метоцель/0,4% Твин 80). Одной группе кастрированных крыс не имплантировали тестостерон (контроль на кастрирование). Средний процент ингибирования Т-индуцированной гипертрофической реакции простаты вычисляют по следующей формуле: % ингибирования=100х(W ТС-W I)/(W TC-W CC), где W TC, W CC и W I обозначают средний вес простаты, соответственно, у контрольных животных на тестостерон, контрольных животных на кастрирование и у обработанной ингибитором группы животных. Так, например, при использовании в вышеописанном тесте соединения N-(1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамида (соединения 1 по настоящему изобретению), было обнаружено очень сильное ингибирование 5a-редуктазы человека, показывающее ИК50 в 28нМ. В связи с активностью, продемонстрированной в указанном выше исследовании, соединения по изобретению могут найти терапевтическое применение в тех случаях, когда желательно добиться снижения андрогенной активности путем подавления 5a-редуктазы, таких как, например, при лечении и/или химиопрофилактике доброкачественной гиперплазии простаты и рака простаты. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении рака молочной железы и также поликистоза яичника, а также некоторых заболеваний кожно-волосяного покрова, таких как, например, угри, себорея, избыточное оволосение у женщин и облысение у мужчин. Млекопитающее, например, человек или животное, может быть, таким образом, подвергнуто лечению способом, включающим введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанной выше. При лечении рака простаты указанное соединение может вводиться само по себе или с другими средствами устранения андрогенов, такими как, например, любого типа агониста или антагониста ЛГ-РГ или любого типа антагониста андрогенового рецептора андрогена. Токсичность соединений по настоящему изобретению ничтожно мала, так что они могут безопасно использоваться при терапии. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде различных дозированных форм, например, перорально - в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально - в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенных инъекций или вливаний; или наружно, например, в виде кремов. Дозировка зависит от возраста, массы и состояния пациента и пути введения; например, доза, подходящая для введения взрослому человеку, может варьировать от около 1 до 200мг на дозу, от 1 до 3 раз в день. Как уже упоминалось, изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем (который может быть носителем или разбавителем). Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, обычно готовят обычными методами и вводят в фармацевтически приемлемой форме. Например, твердые пероральные формы могут содержать, в дополнение к активному соединению, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазки, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие средства, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий-крахмал-гликолят; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажнители, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, обычно, нетоксичные фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Указанные фармацевтические препараты могут быть получены известными способами, например, смешиванием, гранулированием, таблетированием, покрытием сахаром или пленкой. Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом; в частности, сироп, предназначенный для использования диабетиками, может содержать в качестве носителей только продукты, не способные метаболировать до глюкозы, или способные метаболировать до глюкозы в очень малых количествах, например, сорбит. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, натуральную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии и растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоль, например, пропиленгликоль и, если желательно, подходящее количество лидокаина гидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в виде стерильных водных изотонических солевых растворов. Суппозитории могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно активный эфир жирной кислоты и полиоксиэтилен-сорбитана или лецитин. Для приготовления наружных препаратов можно использовать обычные носители. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для использования в способе лечения организма человека или животного, в частности, для использования в качестве ингибитора тестостерон-5a-редуктазы или андрогена для использования при лечении и/или химиопрофилактике доброкачественной гиперплазии простаты или рака простаты или для использования при лечении рака молочной железы, поликистоза яичников, угрей, себореи, избыточного оволосения у женщин или облысения у мужчин. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы (I) при получении лекарственного средства, применяемого в методе терапии рака молочной железы, поликистоза яичников, угрей, себореи, избыточного оволосения у женщин или облысения мужчин, для лечения и/или химиопрофилактики доброкачественной гиперплазии простаты или рака простаты, или для применения его в качестве антиандрогена или ингибитора тестостерон-5a-редуктазы. Приведенные ниже примеры даны для иллюстрации, но не для ограничения изобретения. Указанные данные ЯМР получены в дейтерохлороформе (СDСІ 3), если особо не оговорено иное, и выражены в миллионных долях (d) относительно тетраметилсилана. Пример 1 (А) Гидрохлорид 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропиламина [Соединение (III): R1=R2=H, Rf=R’f=СF3, в виде гидрохлорида] 8,34г гидрида калия (20% в масле) промывают три раза пентаном и суспендируют в диэтиловом эфире (72мл). В течение более 10 минут при температуре -10°С добавляют по каплям 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропанол (9,22г). После перемешивания в течение 2,25 часа при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают опять до 10°С и добавляют по каплям в течение более 15 минут ангидрид трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем гасят водой (50мл), поддерживая температуру ниже +15°С. Отделяют органическую фазу, а водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (100мл), высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Полученный таким образом неочищенный трифлат смешивают с азидом натрия (4,9г) и обрабатывают при 0°С добавлением по каплям в течение более 10 минут трифторуксусной кислоты (15,2мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 часов медленно при температуре 0°С добавляют 32% гидроксид аммония (100мл). Отделяют органический слой, а водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (100мл), объединенные органические слои тщательно промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Сырой продукт очищают методом флэшхроматографии на силикагеле (элюент: пентан) с получением 11,34г твердого 1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропилазида. Азидосоединение растворяют в изопропаноле (125мл) и обрабатывают порциями Ni-Ренея, до полного расходования исходного продукта. Катализатор удаляют фильтрованием, и изопропанольный раствор обрабатывают газообразной хлороводородной кислотой. После выпаривания растворителя получают 6,89г белого твердого гидрохлорида 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропиламина. ЯМР (ДМСО) d: 4,50-5,70 (ушир.с, NН3+), 7,45-7,80 (м, 5Н, Ph) MS (ΕΙ) m/z: 243 M+, 174 Μ-·СF3]+, 104 M·CF3-HCF3]+ (Б) N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид [Соединение (I): R=H, Rf=R’f=CF3, R1=R2=H, ----- = двойная связь] Раствор тионилхлорида (15мл) в хлороформе (9мл) добавляют по каплям в течение более 30 минут при 0°С к суспензии 3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоновой кислоты (3г) в хлороформе (50мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа летучие продукты удаляют в вакууме и полученный таким образом белый твердый 3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбонилхлорид растворяют в хлороформе (157мл), охлаждают до -3°С и обрабатывают гидрохлоридом 1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропиламина (5,3г) и пиридином (2,243мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 часов. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают 1н НСl (2x100мл), солевым раствором, водой до нейтральной реакции и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме и твердый продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/ацетон, 85:15) с получением 920г целевого соединения. ЯМP (CDCl3) d: 7,38-7,54 (м, 5Н, Ph), 6,79 (д, 1Н, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,82 (дд, 1Н,Н(2)), 5,39 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,33 (дд, 1Н, Н(5a), 0,98 (с, 3Н, Me(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)); MS (FAB-) m/z: 541 М-H]-, 471 М-НСF3-H]Элементный анализ Вычислено: С 61,98; Η 5,94; N 5,16 Найдено: С 61,97; Η 6,39; Ν 4,69 Примеры 2-4 Аналогично способу по примеру 1, часть (Б), использованием того же гидрохлорида амина, полученного в Примере 1, часть (А), и соответствующей азастероидной кислоты получают следующие соединения: N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид: ЯМР (СDСІ 3) d: 7,50-7,30 (м,5Н, Ph), 5,83 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,42 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,08 (дд, 1H, Н(5a), 2,42 (м, 2Н, СН2(2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)) (Пример 2); N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; ЯМР (CDCl3) d: 7,38-7,54 (м, 5Н, Ph), 6,69 (дд, 1Н, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,87 (дд, 1Н, Н(2)), 3,36 (дд, 1Н, Н(5a)), 2,95 (с, 3Н, NCH3), 0,94 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)) (Пример 3); N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид: ЯМР (CDCl3) d: 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,83 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 3,05 (дд, 1Н, Н(5a)), 2,93 (с, 3Н, NCH3), 2,46 (м, 2Н, СН2(2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Me(18)) (Пример 4). Примеры 5-6 Аналогично способу по Примеру 1, часть (А), получают следующие гидрохлориды аминов, соответствующие формуле (III): Гидрохлорид 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил)пропиламина [Соединение (III): R1=п-CН3, R2=Н, R’f=Rf=CF3, в виде гидрохлорида] ЯМР (ДМСО) d 2,35 (с, 3Н, п-СH3Ph), 7,29 и 7,58 (2д, 4H, п-замещенный фенил) MS (El) m/z: 257M+; 188 M-·CF3]+, 118 Μ-·CF3-HCF3]+, 91 С7Η7 (Пример 5А) Гидрохлорид 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропиламина [Соединение (III): R1=п-CF3, R2=H, R’f=Rf=CF3, в виде гидрохлорида] (Пример 6А) (Б) Аналогично способу по Примеру 1, часть (Б) с использованием гидрохлоридов амина, полученных в части (А), и той же исходной азастероидной кислоты, что и в Примере 1, получают следующие соединения, соответствующие формуле (I): N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; [Соединение (I): R=Н, R1=п-СH3, R2=H, Rf=R’f=CF3, ----- = двойная связь] ЯМР (СDСІ 3) d: 0,76 (с, 3Н, СН3(18)), 0,98 (с, 3Н, СН3(19)), 2,35 (с, 3Н, СН3-Ph), 3,33 (дд, 1Н, Η(5a)), 5,37 (с, 1Н, ΝH(21)), 5,79 (с, 1Н, ΝΗ(4)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 6,78 (д, 1Н, Н(1)), 7,19 и 7,36 (2д, 4Н, п-замещенный Ph) MS (FAB-) m/z: 555 M-H]-, 485 M-HCF3-H]Элементный анализ Вычислено: С 62,53; Η 6,61; Ν 5,03 Найдено: С 62,43; H 6,66; N 4,65 (Пример 5Б) N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамид; [Соединение (I): R=H, R1=p-F, R2=H, Rf=R’f=CF3, ----- = двойная связь] ЯМР (CDCl3) d: 0,76 (с, 3Н, СН3(18)), 0,98 (с, 3Н, СН3(19)), 3,3 (дд, 1Н, Н(5a)), 5,37 (с, 1Н, NH(21)), 5,79 (c., 1H, NH(4)), 5,82 (дд ,1Н,Н(2)), 6,78 (д, 1Н,Н(1)), 7,18 и 7,54 (2д, 4Н, п-замещенный Ph) MS (FAB-) m/z: 559 М-H]-, 489 М-НСF3-Н](Пример 6Б) Пример 7 (А) 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-(4'-фторфенил)пропиламин [Соединение (III): R1=п-F, R2=H, Rf=R’f=CF3] Раствор 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4-фторфенил)пропанола (5,243г) в безводном диэтиловом эфире (15мл) добавляют по каплям в инертной атмосфере азота в течение более 15 минут к суспензии трет-бутилата калия (2,469г) в безводном диэтиловом эфире (15мл), поддерживая внутреннюю температуру от 0°С до 5°С. Через 10 минут розовый раствор обрабатывают путем добавления по каплям в течение более 15 минут чистого ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (7,236мл) при от 0°С до -5°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов реакционную смесь охлаждают до -10°С и гасят водой (20мл). Отделяют органическую фазу, промывают солевым раствором (6х20мл) и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат, 9:1) с получением 4,07г 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4фторфенил)пропилтрифторметансульфоната. Полученный таким образом трифлат (4,07г) обабатывают при комнатной температуре при перемешивании бензонитрилом (2,1мл) и трифторуксусной кислотой (2,1мл) и смесь нагревают при 60°С в течение 2,25 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (100мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (150мл). Объединенный органический экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и обезвоживают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат, 6:4) с получением 763мг N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4фторфенил)пропил]бензамида. Бензамид (0,866мг) суспендируют в смеси 98% серной кислоты/воды (10:1, объем/объем, 11мл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (110°С) в течение 6 часов. После разбавления водой (15мл) раствор тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром (5х20мл). Органические экстракты промывают 1н водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом натрия и высушивают над сульфатом натрия. Полученный после выпаривания растворителя сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат, 9:1) с получением 653мг целевого соединения. (Б) N-[1,1,1, 3,3,3-гексафтор-(4’-фторфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; [Соединение (l): R=H, R1=п-F, R2=Н, Rf=R’f=CF3, ----- = двойная связь] Раствор тионилхлорида (3,1мл) в хлороформе (5мл) добавляют по каплям в течение более 30 минут при 0°С к суспензии 3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоновой кислоты (635мг) в хлороформе (28мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение двух часов летучие продукты удаляют в вакууме и полученный таким образом белый твердый 3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбонилхлорид растворяют в хлороформе, охлаждают до -8°С и обрабатывают пиридином (0,387мл) и 1,1,1,3,3,3гексафтор-(4'-фторфенил)пропиламином (626мг), растворенным в хлороформе (1мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 8 часов и затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют дополнительное количество пиридина (0,387мл) и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником до получения прозрачного раствора (8 часов). После охлаждения до комнатной температуры раствор промывают 1н соляной кислотой (20мл), насыщенным водным хлоридом натрия (5x5мл), водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат/метанол, 75:20:5) с получением 95мг целевого соединения. ЯМР (СDСІ 3) d: 7,18 и 7,54 (2д, 4Η, п-эамещенный Рh) 6,78 (д, 1H, H(1)), 5,82 (дд, 1Н, H(2)), 5,81 (ушир.с, 1Н, NН(21)), 5,32 (ушир.с, 1H, NH(4)), 3,33 (дд, 1H, Η(5a)), 0,98 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Me(18)) MS (FAB-) m/z: 559 [Μ-Η]-, 489 [Μ-РCF3-Н]Пример 8 (А) Аналогично способу по Примеру 7, часть (А), получают следующие амины формулы (III): 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропиламин; 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил)пропиламин; 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-хлорфенил)пропиламин; 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторметилфенил)пропиламин; 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(2',4'-диметилфенил)пропиламин; 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фенилфенил)пропиламин и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-цианфенил)пропиламин. (Б) Аналогично способу по Примеру 7, часть (Б), с использованием аминов, полученных в части (А) и той же исходной азастероидной кислоты, что и в Примере 1, получают следующие соединения формулы (I): N-[1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил]-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид: ЯМР (СDСІ 3) d: 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,88 (ушир.с, 1Н, NН(21)), 5,42 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,08 (дд, 1H, Η(5a)), 2,42 (м, 2Н, СН2(2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)); N-[1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид: ЯМР (СDСІ 3) d: 7,38-7,54 (м, 5Н, Рh), 6,79 (д, 1Н, H(1)), 5,89 (ушир.с, 1H, NH(21)), 5,82 (дд, 1H, H(2)), 5,39 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,33 (дд, 1H, H(5a)), 0,98 (с, 3H, Ме(19)), 0,76 (с, 3H, Ме(18)); N-[1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил]-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид: ЯМР (СDСІ 3) d: 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,88 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 3,05 (дд, 1Н, Н(5a)), 2,93 (с, 3Н, NCH3), 2,46 (м, 2Н, СН2(2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)); N-[1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил]-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид: ЯМР (СDСІ 3) d: 7,33-7,54 (м, 5Н, Ph), 6,69 (дд, 1Н, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,87 (дд, 1Н, Н(2)), 3,36 (дд, 1Н, Н(5a)), 2,95 (с, 3Н, NСН3), 0,94 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Y, Ме(18)); N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-метилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид: ЯМР (СDСІ 3) d: 7,19 и 7,36 (2д, 4Н, п-замещенный Ph), 6,78 (д, 1Н, Н(1)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 5,79 (с, 1Н, NH(21)), 5,37 (ущир.с, 1Н, NH(4)), 3,33 (дд, 1Н, Н(5a)), 2,35 (с, 3Н, СН3-Ph), 0,98 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)); N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-хлорфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид: ЯМР (СDСІ 3) d: 7,31-7,45 (2д, 4Н, п-замещенный Рh), 6,78 (д, 1Н, Н(1)), 5,82 (дд, 1Н, H(2)), 5,81 (с, 1Н, NH(21)), 5,35 (ушир.с, 1H, NH(4)), 3,33 (дд, 1Н, H(5a)), 0,98 (с, 3H, Ме(19)), 0,73 (с, 3Н, Me(18)); N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-трифторкетилфенил)пропил]-3-оксo-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамид: N-[1,1,1,3 ,3,3-гексафтор-(2',4'-диметилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид: ЯМР (СDСІ 3) d: 7,31 и 7,08 (2м, 3Н, ο,п-замещенный Рh), 6,78 (д, 1H, H(1)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 5,79 (с, 1Н, NH(21)), 5,45 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,33 (дд, 1Н, H(5a)), 2,35 и 2,32 (2с, 6Н, 2', 4' (СН3)2Рh), 0,96 (с, 3Н, Ме(19)), 0,72 (с, 3Н, Ме(18)); N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-фенилфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; и N-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-(4'-цианфенил)пропил]-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Пример 9 N-[1,1,1,3,3, 3-гексафторфенилпропил]-3-оксоандрост-4-ен-17b-карбоксамид [Соединение (XII): R1=R2=H, Rf=R'f=CF3] К перемешиваемому раствору 3-оксоандрост-4-ен-17b-карбоновой кислоты (30г) в метиленхлориде (300мл) и диметилформамиде (1,82мл) добавляют в атмосфере азота по каплям при температуре 0°С раствор оксалилхлорида (9,28мл) в метиленхлориде (30мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 часа реакция заканчивается. Летучие соединения удаляют в вакууме, твердый остаток обрабатывают циклогексаном (200мл) и выпаривает досуха (дважды). Полученный таким образом 3-оксо-андрост-4-ен17b-карбонилхлорид (30,33г) растворяют в хлороформе (1,5л), охлаждают до 0°С и обрабатывают 1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропиламином (46,078г) и пиридином (33,3мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывают 1н НСl (2x100мл), солевым раствором, водой до нейтральной реакции, и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме и коричневатый твердый продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат, 70:30) с получением 9,2г целевого соединения. ЯМР (СDСІ 3) d: 0,77 (с, 3Н, Ме(18)), 1,29 (с, 3Н, Ме(19)), 5,72 (м, 1Н, СН(4)), 5,93 (с, 1Н, ΝΗ), 7,36-7,55 (м, 5Н, Ph). 17b-[Ν-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)карбамоил]-5-оксо-4-нор-З,5-секоандростан-3-овая кислота [Соединение (X): R1=R2=H, Rf=R’f=CF3] К раствору N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксоандрост-4-ен-17b-карбоксамида (1,70г; 3,486ммоль) в трет-бутаноле (40мл) и 2М водном карбонате натрия (2,09мл) добавляют одновременно по каплям в течение более 5 минут при температуре около 40°С 2% водный раствор перманганата калия (1,8мл) и 0,75Μ водный раствор метапериодата натрия (30мл), с такой скоростью, чтобы цвет реакционной смеси постоянно был розовым. После перемешивания при 40°С в течение 1 часа и 15 минут реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и трет-бутанол удаляют выпариванием в вакууме (собирают 40мл растворителя). Затем раствор охлаждают до около 0°С, разбавляют водой, подкисляют 1н соляной кислотой и экстрагирует этилацетатом (4х30мл) и метиленхлоридом (2х30мл); отобранные органические экстракты промывают водой (2х30мл), солевым раствором (20мл) и обезвоживают над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя дает твердую пену, которую очищают методом флэшхроматографии на силикагеле (элюент: н-гексак/этилацетат, 50:50) с получением 1,656г белого твердого соединения. ЯМР (СDСІ 3) d: 7,36-7,54 (м, 5Н, Ph), 5,84 (с, 1Н, NН), 1,14 (с, 3Н, Ме(19)), 0,73 (с, 3Н, Ме(18)). MS (FAB+) (m/z): 562 [М+Н]+, 544 [М-Н2О+Н]+, 390 [М-·С(СF3)2Ph+2H]+, 227 Ph(CF3)2С+ N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-азаандрост-5-ен-17b-карбоксамид [Соединение (IV): R=R1=R2=H, Rf=R'f=CF3] Суспензию 17b-[Ν-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-карбамоил]-5-оксо-4-нор-3,5-секоандростан-3овой кислоты (1,540г) в безводном этиленгликоле (35мл) насыщают при 0°С безводным газообразным аммиаком: при этом секокислота растворяется полностью. Полученный таким образом раствор медленно, в течение более 1 часа и 10 минут нагревают до 180°С ивыдерживают при этой температуре 20 минут. Затем в течение более 0,5 часа постепенно снижают температуру до комнатной. Желтоватый раствор охлаждают до около 0°С при хорошем перемешивании: при этом конечный продукт начинает выпадать в осадок. После разбавления водой (30мл) продолжают перемешивание еще в течение 0,5 часа при 0°С и осадок фильтруют и промывают водой. В результате получают 1,36г бледно-коричневатого твердого продукта, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат, 50:50) с получением 1,090г целевого соединения. ЯМР (СDСІ3) d: 7,60-7,37 (м, 5Н, Ph), 5,83 (с, 1Н, NH), 4,81 (м, 1Н, Н(6)), 1,11 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)). N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-А-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид [Соединение (I): R=R1=R2=H, Rf=R'f=CF3, ----- = одинарная связь] Раствор N-(1,1,1,3,3,З-гексафторфенилпропил}-3-оксо-4-аза-андрост-5-ен-17b-карбоксамида (200мг) в ледяной уксусной кислоте (15мл) гидрируют в присутствии PtO2 (катализатора Адамса) (40мг) под давлением водорода, равным 45фунтов/дюйм2 (255101,4Па) при температуре 45°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают метиленхлоридом, промывают 1н серной кислотой, солевым раствором, водным раствором карбоната натрия, солевым раствором, водой, высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Полученный таким образом сырой твердый продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат/метанол, 75:20:5) с получением 150мг целевого соединения. ЯМР (СDСІ 3) d: 7,50-7,30 (м, 5Н, Ph), 5,88 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,42 (ушир.с, 1Н, NH(4)), 3,08 (дд, 1Н, Н(5a)), 2,42 (м, 2Н, СН2(2)), 0,90 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)). N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид [Соединение (I): R=R1=R2=H, Rf=R'f=CF3, ----- двойная связь] К раствору N-(1,1,1,3,3,3-гексафторфенилпропил)-3-оксо-4-аза-5d-андростан-17b-карбоксамида (106мг) в хлорбензоле (5мл) добавляют фенилселениновый ангидрид (108,3мг). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, удаляя при этом воду с помощью аппарата Маркуссона. Раствор выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водным раствором карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (элюент: толуол/этилацетат/метанол, 75:20:5) с получением 70мг целевого соединения. ЯМР (СDСІ 3) d: 7,33-7,5 4 (м, 5H, Ph), 6,79 (д, 1Н, Н(1)), 5,89 (ушир.с, 1Н, NH(21)), 5,82 (дд, 1Н, Н(2)), 5,39 (ушир.с, 1Н, NН(4)), 3,33 (дд, 1Η, Н(5a)), 0,98 (с, 3Н, Ме(19)), 0,76 (с, 3Н, Ме(18)). Пример 10 Таблетки с насечкой, предназначенные для перорального применения, содержащие в каждой по 250мг активного вещества, получают следующим образом. Композиция (на 10000 таблеток): N-(1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропил)-3-оксо-4250г аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамид Кукурузный крахмал 275г Порошок талька 187г Стеарат кальция 38г Активное вещество гранулируют с 4% (масса/объем) водным раствором метилцеллюлозы. К высушенным гранулам добавляют смесь остальных ингредиентов и прессуют полученную смесь в таблетки соответствующего веса. Пример 11 Твердые желатиновые капсулы для перорального применения, состоящие из двух частей, содержащие в каждой по 250мг активного вещества, получают следующим образом: Композиция (на 10000 капсул): N-(1,1,1,3,3,3гексафторфенилпропил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамид 2500г Лактоза 1000г Кукурузный крахмал 300г Порошок талька 65г Стеарат кальция 35г Активное вещество смешивают со смесью крахмал-лактоза, а затем с тальком и стеаратом кальция.