Застосування інгібітора мікроглії для одержання засобу, який проявляє інгібуючу активність щодо продукування інтерлейкіну 12 і g-інтерферону (варіанти)

1. Застосування інгібітора мікроглії для одержання лікарського засобу, який проявляє інгібуючу активність по відношенню до продукування інтерлейкіну 12 (IL-12) і γінтерферону (IFNγ). 2. Застосування за п. 1 для лікування захворювань, викликаних імунними реакціями, опосередковуваних інтерлейкіном 12 (IL-12) і γінтерфероном (IFNγ)імунних реакцій. 3. Застосування за п. 1 для лікування захворювань, викликаних запальними реакціями, не опосередковуваних Т-клітинами. 4. Застосування за п. 1 для лікування аутоімунних захворювань, запальних захворювань, не заснованих на нейрозапаленні, алергічних і інфекційних захворювань. 5. Застосування за п. 4 для лікування хронічних запальних захворювань кишечнику, наприклад хвороби Крона або виразкового коліту, артриту, алергічної контактної екземи, псоріазу, пемфігуса, астми, діабету, інсулінозалежного цукрового діабету типу І, ревматоїдного артриту, вовчакових захворювань і інших колагенозів, хвороби Грейвса, зоба Хасімото, реакції "трансплантат проти хазяїна" і відторгнення трансплантата, саркоїдозу, астми, гіперчутливого пневмоніту, сепсису, септичного шоку, ендотоксинового бактеріальнотоксичного шоку, синдрому токсичного шоку, токсичної печінкової недостатності, ГРДС (гострого респіраторного дистрес-синдрому), еклампсії, кахексії, гострих вірусних інфекцій, пошкодження органів після реперфузії, "відповіді на введення 2 3 замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає С0-2алкандііл-ОН, С0-2алкандііл-ОR7, С07 2алкандііл-NН2, С0-2алкандііл-NНR , С0-2алкандіілNR7R7', С0-2алкандііл-NНСOR7, C0-2aлкaндiiлNR7COR7', С0-2алкандііл-NHSO2R7, C0-2aлкaндiiлNR7SO2R7', С0-2алкандііл-СО2Н, С0-2алкандіілCO2R7, С0-2алкандііл-СОNН2 , С0-2алкандіілСОNНR7, С0-2алкандііл-CONR7R7, феніл і п'ятиабо шестичленний гетероарильний залишок, який містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає N, S і О, причому фенільний і гетероарильний залишки можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2H5, NO2, N(СН3 )2, СF3, C2F5 i SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, а піперазиновий залишок біля другого атома азоту може бути також заміщений групою R7, групою COR7 або групою SO2R7, де R7 i R7' можуть мати значення, які вибирають незалежно один від одного із наведених нижче, R2 означає групу -Z-R2’, арильну групу, п'яти- або шестичленну гетероарильну групу з одним або двома гетероатомами, вибраними з групи, яка включає N, S і О, бензотієнільну групу або індолільну групу, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити як замісники до трьох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає F, Сl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, 4 4' 4 4 4' C(NR )NHR , C(NR )NR R , Х-ОН, X-OR4, XOCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4', XCONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, SONHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4', X-NHCOR4, XNHCOOR4, X-NHCONHR4 i R4, де X являє собою зв'язок, СН2, (СН2)2 або СН(СН3)2, а залишки R4 i R4' мають значення, які вибирають незалежно один від одного із наведених нижче, причому два залишки при R2, якщо вони знаходяться в opтoположенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2діілбісоксигрупу, пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-діільну групу, Z означає NH, NR2’’, О, S, SO або SO2, де R2’’ має вказані нижче значення, R2' i R2'' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С1С1-6алкіл, (С0-3алкандііл-С34перфторалкіл, (С0-3 алкандііларил) і (С07циклоалкіл), 3алкандіілгетероарил), при цьому гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає N, S і О, арильна і гетероарильна групи в кожному випадку можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(СН3)2, СF3, C2F5 і SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2діілбісоксигрупу й у п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий O 81111 4 атом, а в шестиабо семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути кільцевий Nі/або кільцевий O-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, або R2' і R2'' разом з Z, коли він являє собою N-атом, утворюють п'яти-семичленне гетероциклічне кільце, яке може містити ще один N-, О- або S-атом і необов'язково може бути заміщене залишком, вибраним із групи, яка включає С1-4алкіл, (С0-3алкандііл-С1-3алкоксигрупу), С1-4алканоїл, С1-4алкоксикарбоніл, амінокарбоніл і арил, R3 означає один або два залишки, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає водень, F, Сl, Вr, ОН, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, CN, СООН, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4', CONHOH, CONHOR4, SR4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHSO2R4, ΝR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 і R4, де залишки R4, R4' i R6 мають значення, які вибирають незалежно один від одного із вказаних нижче, А означає групу, вибрану з групи, яка включає С1С2-10алкіндііл і (С010алкандііл, C2-10алкендііл, 3алкандііл-С3-7циклоалкандііл-С 0-3алкандііл), де в п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий N- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, при цьому у вказаних вище аліфатичних ланцюгах один С-атом може бути замінений на О, NH, N-С1або N-С1-3алканоїл і алкільні або 3алкіл циклоалкільні групи необов'язково можуть бути заміщені залишком, вибраним із групи, яка включає =O, ОН, O-С1-3алкіл, NH2, NH-С1-3алкіл, NH-С1-3алканоїл, N(С1-3алкіл)2 і N(C1-3алкіл)(С13алканоїл), В означає приєднаний у кожному випадку до Сатома групи А залишок, вибраний із групи, яка включає СООН, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 і тетразоліл, де залишки R5 і R5' мають значення, які вибирають незалежно один від одного із вказаних нижче, і Υ означає групу, вибрану з групи, яка включає О, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4 і NSO2R6, де R4 i R6 мають вказані нижче значення, при цьому залишки R4, R4', R5, R5' і R6, які зустрічаються в наведених вище залишках, мають наступні значення: R4 i R4' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає СF3, C2F5, С1-4алкіл, С2-4алкеніл, С2-3алкініл і (С0-3алкандіілС3-7циклоалкіл), при цьому в п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий Oатом, а в шестиабо семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий N- і/або кільцевий O-атоми, причому 5 кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, R5 i R5' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, де один С-атом може бути замінений на О, S, SO, SO2, NH, N-С1-3алкіл або NС1-3алканоїл, (С0-3алкандііл-С3-7циклоалкіл), де в п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий O-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий N- і/або кільцевий O-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, а також включає (С0-3алкандііларил) і (С03алкандіілгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає N, S і О, при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає СF3, С2F5, ОН, O-С1-3алкіл, NH2 , NH-C1NH-C1-3алканоїл, N(С1-3алкіл)2, N(С13алкіл, 3алкіл)(С1-3алканоїл), СООН, CONH2 і СОО-С13алкіл, а усі вищевказані арильні і гетероарильні групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, OC2H5, NО2, N(СН3)2, СF3, C2F5 і SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2діілбісоксигрупу, або R5 і R5' разом з амідним N-атомом замісника В утворюють пяти-семичленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити ще один N-, О- або S-атом і може бути заміщене С1-4алкілом, (С0-2алкандііл-С1С1-4алкоксикарбонілом, 4алкоксигрупою), амінокарбонілом або арилом, R6 означає залишок, вибраний із групи, яка включає (С0-3алкандііларил) і (С03алкандіілгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає N, S і О, при цьому вказані арильна і гетероарильна групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, C2H5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(CH3)2, СF3, C2F5 i SO2NН2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2діілбісоксигрупу, і R7 і R7' незалежно один від одного означають R4 або R6, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання за будь-яким з пп. 1-5. 7. Застосування бензимідазолу за п. 6, яке відрізняється тим, що R1 означає фенільну групу, яка може містити як замісники до двох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає F, Сl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4’, C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4', ОН, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4', CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, 81111 6 NHR4, NR4R4', NHCONHR4 і R4, де залишки R4 i R4' мають значення, які вибирають незалежно один від одного із наведених нижче, при цьому два замісники при R1, якщо вони знаходяться в opтoположенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2діілбісоксигрупу, пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-діільну групу, R2 означає моно- або біциклічну С6-10арильну групу або моноабо біциклічну 5-10-членну гетероарильну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними з групи, яка включає N, S і О, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити до трьох замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає F, СІ, Br, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4, XC(NO(COR4))R4, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, NO2, XNHR4, XNR4R4, XNHSO2R4, XN(SO2R4) SO2R4, XNR4SO2R4 і R4, причому два замісники при R2, якщо вони знаходяться в opтo-положенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бутан-1,4-дііл, R3 означає залишок, вибраний із групи, яка включає водень, F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, СF3, С2F5, ОН, OR4, NHSO2R6 і NHCOR4, де R4 i R6 мають вказані нижче значення, А означає С1-10алкандііл, С2-10алкендііл, С210алкіндііл або (С0-5алкандііл-С 3-7циклоалкандііл-С 05алкандііл), де в 5-членному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути N-атом або О-атом, а в 6або 7-членному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути N- і/або O-атоми, причому кільцеві атоми азоту необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1при цьому у вказаних вище 3алканоїлом, аліфатичних ланцюгах один атом вуглецю або два атоми вуглецю може(уть) бути замінений(і) на О, NH, N-С1-3алкіл або N-С1-3алканоїл, В означає в кожному випадку приєднаний до Сатома групи А залишок, вибраний із групи, яка включає СООН, COOR5, CONH2, CONHR5 і CONR5R5', де залишки R5 i R5' мають значення, які вибирають незалежно один від одного із вказаних нижче, і Υ означає О, при цьому залишки R4, R4', R5, R5' і R6, які зустрічаються в наведених вище залишках, мають наступні значення: R4 і R4' мають ті ж значення, що і вказані для них вище, R5 i R5' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, де С-атом може бути замінений на О, S, SO, SO2, NH, N-С1-3алкіл або NС1-3алканоїл, (С0-3алкандііл-С3-7циклоалкіл), де в п'ятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або 7 81111 8 кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий N- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, а також включає (С0-3алкандіілфеніл) і (С03алкандіілгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає N, S і О, при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть бути заміщені залишком, вибраним із групи, яка включає СF3, С2F5, ОН, O-С1-3алкіл, NH2, NH-С1-3алкіл, NH-C13алканоїл, N(С1-3алкіл)2, N(С1-3алкіл)(С1-3алканоїл), СООН, СОNН2 і СОО-С1-3алкіл, а усі вищевказані фенільні і гетероарильні групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(CH3 )2, СF3, C2F5 і SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, або R5 і R5' разом з амідним N-атомом замісника В утворюють п'яти-семичленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити ще один N-, О- або S-атом і може бути заміщене С1-4алкілом, (С0-2алкандііл-С1С1-4алкоксикарбонілом, 4алкоксигрупою), амінокарбонілом або фенілом, і R6 означає фенільну групу або гетероарильну групу, яка є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає N, S і О, при цьому вказані фенільна і гетероарильна групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, СF3, C2F5 і SO2NH2, або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2діілбісоксигрупу. 8. Застосування бензимідазолу за п. 6 або 7, яке відрізняється тим, що R3 означає водень, a Y-A означає С1-6алкіленоксигрупу. Даний винахід стосується застосування інгібітора мікроглії для одержання лікарського засобу, який інгібує опосередковувані інтерлейкіном 12 (IL-12) і g-інтерфероном імунні реакції, і його застосування для лікування опосередковуваних Т-клітинами імунологічних захворюваньі не опосередковуваних Т-клітинами запальних реакцій. Імунна система охоплює багато різних клітин і складних тканинних структур, які взаємодіють між собою переважно за допомогою розчинних факторів. Відомо, що виникнення багатьох імунологічних захворювань обумовлено дисбалансом розчинних факторів імунітету, наприклад цитокінів [Mosmann і Coffman, Ann. Rev. Immunol., 7, 1989, стор.145-173; Street і Mosmann, FASEB J., 5, 1991, стор.171-177; Lucey і ін., Clin. Microbiol. Rev., 4, 1996, стор.532-562; Powrie і Coffman, Trends Pharmacol. Sci., 14, 1993, стор.164-168; Singh і ін., Immunolog. Res., 20, 1999, стор.164-168]. Так, наприклад, існує багато відомостей щодо тієї ролі, яку g-інтерферон і інтерлейкін 12 відіграють у патогенезі аутоімунних захворювань. Особливо в цьому відношенні слід назвати захворювання, для яких характерна опосередковувана Т-клітинами (Т-лімфоцитами) запальна реакція, наприклад множинний склероз, діабет, хронічні запальні захворювання кишечнику. Інтерлейкін 12 (IL-12), який є одним із представників цитокінів, продукується фагоцитами, наприклад макрофагами/моноцитами, дендритами, Вклітинами й іншими антиген-презентуючими клітинами (АПК), і впливає як на функцію природних клітин-кіллерів (NK-клітин), так і на функцію Т-лімфоцитів. IL-12 може стимулювати продукування g-інтерферону (IFNg) у клітинах обох вказаних типів. Т-лімфоцити можна в першому наближенні поділити на дві категорій, для яких характерна експресія певних поверхневих антигенів (CD4 і CD8), а саме, на СD4-позитивні Тклітини (Т-клітини-хелпери) і СD8-позитивні Тклітини (цитотоксичні Т-клітини). СD4-клітини у свою чергу можна поділити на Т-клітини-хелпери типу 1 (Th1) і Т-клітини-хелпери типу 2 (Th2). Саме опосередковувані Тh1-клітинами імунні відповіді зв'язані з патогенезом численних імунних, насамперед аутоімунних, захворювань, таких, наприклад, як інсулінозалежний цукровий діабет типу І (ІЗЦД), множинний склероз, алергічна контактна екзема, псоріаз, ревматоїдний артрит, хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт), вовчакові захворювання й інші колагенози, а також гострі реакції відторгнення при алотрансплантації (реакція "хазяїн проти трансплантата", реакція "трансплантат проти хазяїна"). У відношенні інтерлейкіну 12 відомо, що він відіграє найважливішу роль у регуляції відповіді Th1-клітин. Інтерлейкін 12 індукує у цих клітинах продукування головним чином IL-2, IFNg, TNFα і TNFβ [Mosmann і Sad, Immunol. Today, 17, 1996, стор.138-146; Gately і ін., Annu. Rev. Immunol., 16, 1998, стор.495-521]. Саме IFNg є ефективним медіатором дії, яку здійснює IL-12. Надлишкове продукування g-інтерферону може відповідати, наприклад, за виникнення аутоімунних захворювань, зв'язаних з МНС II (від англ. "major histocompatibility complex", головний комплекс гістосумісності). Крім цього існує також досить багато явних відомостей щодо тієї патологічної ролі, яку g-інтерферон відіграє при алергічних захворюваннях, а також при саркоїдозі і псоріазі [A. Billiau, Adv. Immunol., 62, 1996, стор.61-130; Basham і ін., J. Immunol., 130, 1983, стор.14921494; Нu і ін., Immunology, 98, 1999, стор.379-385; J.P. Seery, Arthritis Res., 2, 2000, стор.437-440]. Крім того, інтерлейкін 12 і індукований 9 інтерлейкіном 12/інтерлейкіном 18 g-інтерферон з NK-клітин відіграють важливу роль у патомеханізмі не опосередковуваних Т-клітинами запальних реакцій (таких, наприклад, як синдром токсичного шоку, ендотоксинемія, сепсис, септичний шок, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), "відповідь на введення першої дози" ("first dose response") при терапії антитілами, наприклад після введення ОКТЗ при алотрансплантації) [Kum і ін., Infect Immun., 69, 2001, стор.7544-7549; Arad і ін., J. Leukoc. Biol. 69, 2001, стор.921-927; Hultgren і ін., Arthritis Res., З, 2001, стор.41-47, Arndt і ін., Am. J. Respir. Cell. Моl. Biol., 22, 2000, стор.708-713; Grohmann і ін., J. Immunol., 164, 2000, стор.41974203; Muraille і ін., Int. Immunol., 11, 1999, стор.1403-1410]. IL-12 відіграє також певну роль при запаленнях, в основі яких лежать не виявлені в даний час патомеханізми (наприклад при еклампсії) [Hayakawa і ін., J. Reprod. Immunol., 47, 2000, стор.121-138; Daniel і ін., Am. J. Reprod. Immunol., 39, 1998, стор.376-380]. Поряд з інтерлейкіном 12 і IFNg певна роль у патогенезі імунних захворювань і системних запальних реакцій приписується й іншим цитокінам, таким, наприклад, як TNFα (α-фактор некрозу пухлини). TNFα відіграє важливу патологічну роль при інфекційних захворюваннях (таких як сепсис, синдром токсичного шоку [Тrасеу і ін., Nature, 330, 1987, стор.662-664; Basger і ін., Сіrс. Shock, 27, 1989, стор.51-61; Hinshaw і ін., Circ. Shock, 30, 1990, стор.279-292; A. Waage, Lancet, 351, 1998, стор. 603; Cohen і ін., Lancet, 351, 1998, стор.1731], але також і при численних інших імуноопосередкованих захворюваннях. Для лікування опосередковуваних IL-12 захворювань і для ослаблення гострих симптомів таких захворювань у багатьох випадках використовують кортикостероїди, побічні дії, які виявляються при їх застосуванні, і насамперед при тривалій терапії часто є причиною припинення курсу лікування. Ключовою фазою запального процесу практично всіх дегенеративних захворювань центральної нервової системи є активація гліальних макрофагів, або мікроглії. Гліальні макрофаги протягом тривалого періоду часу можуть залишатися в активованому стані, у якому вони продукують і секретують різні запальні фактори наприклад реакційноздатні кисень/азотвмісні проміжні продукти, протеази, цитокіни, фактори комплементу і нейротоксини. Такі фактори у свою чергу приведуть до дисфункції і переродженню нервових клітин. Aктивацію мікроглії можуть викликати різні стимули, такі, наприклад, як Аβ-петид [β-амілоїд, D.M. Araujo і CM. Cotman, Brain Res. 569, 1992, стор.141-145 (1992)], пріон-протеїн, цитокіни або клітинні фрагменти. [С.K. Combs і ін., J. Neurosci. 19, 1999, стор.928-939, P.L. Wood, Neuroinflammation: Mechanisms and Management, вид-во Humana Press, 1998.]. Сполуки, які інгібують активації мікроглії після стимуляції Αβ-пептидом, описані [в заявках WO 01/51473, DE 10134775.8 і DE 10135050.3]. З цих заявок відомо також, що бензимідазоли, які 81111 10 інгібують активацію, мікрогліі, використовуються для лікування нейрозапальних захворювань, наприклад СНІД-деменції, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крейтцфельда-Якоба, хвороби Дауна, хвороби дифузійних тілець Леві, хвороби Хантінгтона, лейкодистрофії, множинного склерозу, хвороби Паркінсона, хвороби Піка, хвороби Альцгеймера, апоплексії, скроневої епілепсії і різних пухлин. В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати засіб, який був б придатним для лікування імунологічних захворювань, виникнення яких обумовлене підвищеним продукуванням цитокінів, таких, наприклад, як IL12, IFNg і TNFα, без впливу на інші фактори в імунній системі, що дозволило б зменшити побічні ефекти, відповідно уникнути їх. Відповідно до винаходу було встановлено, що інгібітори мікроглії зненацька інгібують продукування IL-12 і IFNg і індукують продукування інтерлейкіну 10 (IL-10) і тому можуть використовуватися для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування опосередковуваного моноцитами, макрофагами або Т-клітинами, насамперед Th1-клітинами, імунологічного захворювання, а також не опосередковуваних Т-клітинами патофізіологічних запальних реакцій. Як зазначалося вище, Т-лімфоцити за ознакою експресії їх поверхневих антигенів можна поділити на СD4-позитивні Т-клітини (Т-клітини-хелпери) і СD8-позитивні Т-клітини (цитотоксичні Т-клітини), а експресуючі CD4 Т-клітини-хелпери (Th-клітини) у свою чергу можна поділити на Т-клітини-хелпери типу 1 (Тh1) і Т-клітини-хелпери типу 2 (Th2), які, зокрема, відрізняються між собою їх здатністю перешкоджати розвитку толерантності. Цитокіни IL-12 і IFNg відіграють важливу роль в індукції і підтримання диференціювання Тh1-клітин. Диференційовані Тh1-клітини виділяють IFNg, інтерлейкін 2 і TNFα/β. Ці цитокіни у свою чергу активують макрофаги і СD8-позитивні цитотоксичні Т-клітини. Даний винахід стосується насамперед застосування інгібіторів мікроглії для одержання лікарського засобу, призначеного для переривання продукування IL-12, відповідно IFNg у клітинах моноцитарного походження, відповідно Т-клітинах і NK-клітинах. Такі інгібітори мікроглії завдяки їх здатності переривати продукування IL-12 і TNFα у моноцитах/макрофагах/дендритах і продукування IFNg у Т-клітинах і NK-клітинах, а також підсилювати індукцію продукування IL-10 придатні для лікування різноманітних захворювань, викликаних підвищеним продукуванням цитокінів, таких як TNFα і -β, IFNy, IL-2 і IL-12, наприклад запальних захворювань, не заснованих на нейрозапаленні, аутоімунних захворювань, алергічних і інфекційних захворювань, викликаних токсинами запалень, фармакологічно спровокованих запальних реакцій, а також патофізіологічно релевантних запальних реакцій не виявленого в даний час генезу. Як приклад запальних і аутоімунних захворювань можна назвати хронічні запальні 11 81111 захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт), артрит, алергічну контактну екзему, псоріаз, пемфігус, астму, множинний склероз, діабет, інсулінозалежний цукровий діабет типу І, ревматоїдний артрит, вовчакові захворювання й інші колагенози, хвороба Грейвса, зоб Хасімото, реакцію "трансплантат проти хазяїна" і відторгнення трансплантата. Прикладами алергічних, інфекційних, викликаними токсинами і викликаних ішемією захворювань є саркоїдоз, астма, гіперчутливий пневмоніт, сепсис, септичний шок, ендотоксиновий бактеріально-токсичний шок, синдром токсичного шоку, токсична печінкова недостатність. ГРДС (гострий респіраторний дистрес-синдром), еклампсія, кахексія, гострі вірусні інфекції (наприклад інфекційний мононуклеоз, блискавичний гепатит), пошкодження органів після реперфузії. Прикладом фармакологічно спровокованого запалення з патофізіологічною релевантністю служить "відповідь на введення першої дози" ("first dose response") після введення в організм Тклітинних антитіл, таких як ОКТЗ. Як приклад системних запальних реакцій не виявленого в даний час генезу можна назвати еклампсію. Відповідно до винаходу для застосування як інгібітори мікроглії придатні сполуки, які інгібують активність мікроглії при стимуляції Αβ-пептидом принаймні на 20%, а активність цитокінів інгібують принаймні на 30%. Біологічні властивості інгібіторів мікроглії можна досліджувати відомими фахівцям методами, наприклад розглянутими нижче й описаними [в WO 01/51473] методами дослідження. До найбільш придатних для застосування в передбачених винаходом цілях інгібіторам мікроглії з описаними вище властивостями належать бензимідазоли наведеної нижче формули І, їх таутомери й ізомери, а також солі (I) У цій формулі замісники мають наступні значення: R1 означає арильну групу або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу з одним або двома гетероатомами, вибраними з групи, яка включає N, S і О, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити як замісники до трьох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає F, СІ, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, 4 4' 4 4 4' C(NR )NHR , C(NR )NR R , X-OH, X-OR4, XOCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4', XCONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, XNHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4', XNHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 і R4, де X 12 являє собою зв'язок, СН2, (СН2)2 або СН(СН3)2, а залишки R4 і R4’ мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед наведених нижче, причому два замісники при R1, якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, у кожному випадку можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2діілбісоксигрупу, пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-діільну групу, або означає залишок, вибраний із групи, яка включає С1-6алкіл, (С03алкандііл-С3-7циклоалкіл) і С3-6алкеніл, де один Ηатом може бути замінений на гетероциклічний залишок, вибраний із групи, яка включає піперазин, морфолін, піперидин і піролідин, з утворенням зв'язку з першим N-атомом гетероциклічного залишку, при цьому вказані алкільні, циклоалкільні, алкенільні залишки і гетероциклічний залишок можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає С0-2алкандііл-ОН, С0-2алкaндiiл-OR7, С07 2алкандііл-NН2, С0-2алкaндiiл-NHR , С0-2алкандііл7 7' 7 NR R , C0-2алкандііл-NHCOR , C0-2алкандіілNR7COR7', С0-2алкандііл-NHSO2R7, С0-2алкандіілNR7SO2R7, С0-2алкандііл-СО2Н, С0-2алкандіілCO2R7, С0-2aлкaндiiл-CONH2 , С0-2алкандіілСОNHR7, С0-2алкандііл-CONR7R7', феніл і п'ятиабо шестичленний гетероарильний залишок, який містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, S і О, причому фенільний і гетероарильний залишки можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, СІ, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(CH3 )2, CF3, C2F5 i SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, а піперазиновий залишок біля другого атома азоту може бути також заміщений групою R7, групою COR7 або групою SO2R7, де R7 і R7' можуть мати значення, які вибирають незалежно один від одного серед наведених нижче, R2 означає групу -Z-R2', арильну групу, п'ятиабо шестичленну гетероарильну групу з одним або двома гетероатомами, вибраними з групи, яка включає N, S і О, бензотієнільну групу або індолільну групу, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити як замісники до трьох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає F, СІ, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, 4 4' 4 4 4' C(NR )NHR , C(NR )NR R , X-OH, X-OR4, XOCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONRV, XCONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, XNHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4', XNHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 і R4, де X являє собою зв'язок, СН2, (СН2)2 або СН(СН3)2, а залишки R4 і R4' мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед наведених нижче, причому два залишки при R2, якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2-діілбісоксигрупу, 13 пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-діільну групу, Ζ означає NH, NR2, О, S, SO або SO2, де R2 має вказані нижче значення, R2' і R2'' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С|.4перфторалкіл, С1-6алкіл, (С0-3алкандііл-С3(C0-3 алкандііларил) і (С07циклоалкіл), 3алкандіілгетероарил), при цьому гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, S і О, арильна і гетероарильна групи в кожному випадку можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, СІ, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 i SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2діілбісоксигрупу й у пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий Оатом, а в шестиабо семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути кільцевий Nі/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, або R2' і R2'' разом з Z, коли він являє собою Nатом, утворюють пяти-семичленне гетероциклічне кільце, яке може містити ще один N-, О- або Sатом і необов'язково може бути заміщене залишком, вибраним із групи, яка включає С1(С0-3алкандіїл-С1-3алкоксигрупу), С14алкіл, 4алканоїл, С1-4алкоксикарбоніл, амінокарбоніл і арил, R3 означає один або два залишки, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає водень, F, СІ, Br, OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4', CONHOH, CONHOR4. SR4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHSO2R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 і R4, де залишки R4, R4' і R6 мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед вказаних нижче, А означає групу, вибрану з групи, яка включає С1-10алкандііл. С2-10алкендііл, С2-10алкіндііл і (С03алкандііл-С3-7циклоалкандііл-С 0-3алкандііл), де в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий О-атом, а в шести-або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий N- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені C1-3алкілом або С1-3алканоїлом, при цьому у вказаних вище аліфатичних ланцюгах один С-атом може бути замінений на О, NH, N-C1або N-C1-3алканоїл і алкільні або 3алкіл циклоалкільні групи необов'язково можуть бути заміщені залишком, вибраним із групи, яка включає =О, ОН, О-C1-3алкіл, NH2, NH-C1-3алкіл, NH-C1-3алканоїл, N(C1-3алкіл)2 і N(C1-3алкіл)(С13алканоїл), 81111 14 В означає приєднаний у кожному випадку до С-атома групи А залишок, вибраний із групи, яка включає СООН, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 і тетразоліл, де залишки R5 і R5' мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед вказаних нижче, і Υ означає групу, вибрану з групи, яка включає О, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4 і NSO2R6, де R4 і R6 мають вказані нижче значення, при цьому залишки R4, R4', R5, R5' і R6, які зустрічаються в наведених вище залишках, мають наступні значення: R4 і R4' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає CF3, C2F5, С1-4алкіл, С2-4алкеніл, С2-3алкініл і (С0-залкандіілС3-7циклоалкіл), при цьому в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий Оатом, а в шестиабо семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий N- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-Залкілом або С1-3алканоїлом, R5 і R5' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, де один С-атом може бути замінений на О, S, SO, SO2, NH, N-C1-3алкіл або NС0-3алканоїл, (C0-3алкандііл-С3-7циклоалкіл), де в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий N- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, а також включає (С0-Залкандііларил) і (С03алкандіілгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, S і О, при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає CF3, C2F5, ОН, О-С1-Залкіл, NH2, NH-C1NH-С1-3алканоїл, N(С1-Залкіл)2, N(С1Залкіл, 3алкіл)(С1-3алканоїл), СООН, CONH2 і СОО-С13алкіл, а усі вищевказані арильні і гетероарильні групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, СІ, ВR, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 і SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2діілбісоксигрупу, або R5 і R5' разом з амідним N-атомом замісника В утворюють пяти-семичленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити ще один N-, О- або S-атом і може бути заміщене С1-4алкілом, (С0-2алкандііл-С1С1-4алкоксикарбонілом, 4алкоксигрупою), амінокарбонілом або арилом, R6 означає залишок, вибраний із групи, яка включає (С0-3алкандііларил) і (С0Залкандіілгетероарил), де гетероарильна група є 15 п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, S і О, при цьому вказані арильна і гетероарильна групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, СІ, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 і SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2діілбісоксигрупу, і R7 і R7' незалежно один від одного означають R4 або R6. Переважні ті похідні бензимідазолу, у яких замісник B-A-Y приєднаний у положенні 6 бензимідазолу. В обсяг даного винаходу включені також фізіологічно сумісні солі, а також складні ефіри вказаних вище сполук, насамперед кислі солі вищеописаних похідних бензимідазолу, коли вони представлені у вигляді азотистих основ, основні солі цих похідних, коли вони представлені у вигляді карбонових кислот, а також ефіри цих похідних, коли вони представлені у вигляді карбонових кислот, і ефіри карбонових кислот, які є похідними таких представлених у вигляді карбонових кислот похідних, наприклад амідів карбонових кислот. Описані вище похідні бензимідазолу можуть мати один або декілька хіральних центрів, і тому такі сполуки можуть існувати в декількох ізомерних формах. Сполуки формули І можуть бути також представлені у вигляді таутомерів, стереоізомерів або геометричних ізомерів. До обсягу винаходу відповідно до цього включені також усі можливі ізомери, такі як Е- і Z-ізомери, S- і R-енантіомери, діастереомери, рацемати і їх суміші, у тому числі таутомерних сполук. Усі такі ізомерні сполуки, навіть якщо в кожному конкретному випадку це і не зазаначено особливо, є складовою частиною даного винаходу. Суміші ізомерів можна за звичайними методами, такими, наприклад, як кристалізація, хроматографія або солеутворення, розділяти на енантіомери, відповідно на E/Zізомери. Гетероарильні групи, які містяться в бензимідазольних сполуках, складаються з п'яти або шести скелетних атомів і можуть містити один або два гетероатоми. Такими гетероатомами є кисень (О), азот (N) і сірка (S). Як приклади гетероарильних груп можна назвати піроліл, тієніл, фураніл. імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піримідиніл, піразиніл і піридазиніл. Коли гетероарильні групи є структурним елементом замісника R1 або R2, подібна група приєднана через С-атом до відповідного N-атому бензимідазольного склету, відповідно до замісника Z. Як арильні залишки використовується головним чином фенільний залишок, але також нафтильний залишок. Арильні і гетероарильні залишки можуть бути будь-яким способом приєднані до бензимідазольного скелету або до іншої групи, наприклад у вигляді 1- або 2-нафтилу або у вигляді 2-, 3- або 4- піридинілу. 81111 16 Алкільні групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких алкільних груп можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, нгексил, втор-гексил, гептил, октил, ноніл і децил. Кожний з їх вищих гомологів також містить як лінійні, так і розгалужені алкільні групи, тобто, наприклад, октил може містити 2-етилгексил, а ноніл може містити 3-пропіл гексил. Перфторованими алкільними залишками є переважно CF3 і C2F5. Алкенільні групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад алкенільних залишків у контексті даного винаходу можна назвати вініл, 2-пропеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 1бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл і 3-метил-2-пропеніл. Алкінільні групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких груп можна назвати етиніл, 1-пропиніл, 2-пропиніл, 1бутиніл і 2-бутиніл. Під циклоалкільними групами в кожному випадку маються на увазі циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил (відповідає С3-7циклоалкілу). Як приклади насиченого гетероциклічного кільця, відповідно як приклади циклоалкілу з одним або декількома гетероатомами можна назвати піперидин, піролідин, тетрагідрофуран, морфолін, піперазин, гексагідроазепін, а також 2,6диметилморфолін, N-фенілпіперазин і метоксиметилпіролідин, при цьому зв'язок із суміжним з кільцем С-атомом може здійснюватися через присутні за певних умов кільцеві N-атоми. Алкандіільні, алкендіільні, алкіндіільні і циклоалкандіільні залишки, які зустрічаються в описі даного винаходу, тотожні до алкіленових, алкеніленових, алкініленових і циклоалкіленових залишків відповідно. Якщо в загальних формулах алкандіільних залишків вказана кількість С-атомів, які містяться в них, а як нижнє граничне значення цієї кількості вказане значення 0, то в цьому конкретному випадку такий алкандіільний залишок відсутній. Прикладом алканів, алкенів і алкінів як значення замісника А є алкандііл з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить до восьми С-атомів, зокрема метандііл, етандііл, пропандііл, бутандііл, пентандііл, гександііл, а також 1метилетандііл, 1-етилетандііл, 1-метилпропандііл, 2-метилпропандііл, 1-метилбутандііл, 2метилбутандііл, 1-етилбутандііл, 2-етилбутандііл, 1-метилпентандііл, 2-метилпентандііл, 3метилпентандііл і аналогічні сполуки. Нерозгалуженими або розгалуженими алкендіільними й алкіндіільними залишками, які містять від двох до восьми С-атомів, є алкендіільні групи, відповідно алкіндіільні групи з подвійними і потрійними зв'язками у всіх можливих положеннях, а також із усіма можливими метальними або етильними заміщеннями. У кожному з таких залишків один або два С-атоми можуть бути замінені на О, NH, NC1-3алкіл або N-С1-3алканоїл, 17 при цьому замінена група відділена від замісники Υ принаймні двома С-атомами. Коли два залишки знаходяться в ортоположенні, вони можуть утворювати із суміжними ароматичними групами загальне кільце. При цьому з обсягу винаходу виключені сполуки, у яких або Ν-, О- або S-атоми зв'язані з етиленовими або ацетиленовими кратними зв'язками, або декілька Ν-, О-, S-атомів або атомів галогену зв'язані з тим самим аліфатичним атомом вуглецю, або Ν-, Оабо S-атоми безпосередньо зв'язані один з одним, якщо такі зв'язки не вказані конкретно, наприклад у вказаних у формулі винаходу функціональних групах або у гетероароматичних групах. Фізіологічно сумісні кислі солі описаних вище похідних бензимідазолу, коли вони представлені у вигляді азотистих основ, можуть бути утворені з неорганічними й органічними кислотами, такими, наприклад, як щавлева кислота, молочна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, оцтова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, фосфорна кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, птолуолсульфонова кислота і метансульфонова кислота. При наявності в похідних бензимідазолу кислотних груп, насамперед груп карбонових кислот, можливо також утворення солей з неорганічними або органічними основами, які відомі за їх застосуванням для утворення фізіологічно сумісних солей і як приклад яких можна назвати гідроксиди лужних металів, насамперед гідроксид натрію і гідроксид калію, гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид кальцію, а також аміак і аміни, такі як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, Nметилглюкамін і трис(гідроксиметил)метиламін. Для утворення складних ефірів придатні всі нижчі одноатомні, двохатомні і трьохатомні спирти, насамперед метанол, етанол, ізопропанол і трет-бутапол, а також етиленгліколь і гліцерин. До найбільш переважних належать бензимідазоли загальної формули І, у яких наведені нижче залишки і групи незалежно один від одного мають наступні значення: R1 означає фенільну групу, яка може містити як замісники до двох залишків, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає F, СІ, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4', CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 і R4, де залишки R4 і R4' мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед наведених нижче, при цьому два замісники при R1, якщо вони знаходяться в ортоположенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2діілбісоксигрупу, пропан-1,3-діільну групу або бутан-1,4-діільну групу, R2 означає моно- або біциклічну С6-10арильну групу або моно- або біциклічну 5-10-членну гетероарильну групу з 1-2 гетероатомами, 81111 18 вибраними з групи, яка включає N, S і О, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити до трьох замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає F, СІ, Вr, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4, 4 4 XC(NO(COR ))R , XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, NO2, XNHR4, XNR4R4, XNHSO2R4, XN(SO2R4) SO2R4, XNR4SO2R4 і R4, причому два замісники при R2, якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бутан-1,4-дііл, R3 означає залишок, вибраний із групи, яка включає водень, F, СІ, Вr, СН3, С2Н5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHSO2R6 і NHCOR4, де R4 і R6 мають вказані нижче значення, А означає С1-10алкандііл, С2-10алкендііл, С210алкіндііл або (С0-5алкандііл-С 3-7циклоалкандііл-С 05алкандііл), де в 5-членному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути N-атом або О-атом, а в 6або 7-членному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути N- і/або О-атоми, причому кільцеві атоми азоту необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1при цьому у вказаних вище 3алканоїлом, аліфатичних ланцюгах один атом вуглецю або два атоми вуглецю може(-уть) бути замінений(-і) на О, NH, N-С1-3алкіл або N-С1-3алканоїл, В означає в кожному випадку приєднаний до С-атома групи А залишок, вибраний із групи, яка включає СООН, COOR5, CONH2, CONHR5 і CONR5R5', де залишки R5 і R5' мають значення, які вибирають незалежно один від одного серед вказаних нижче, і Υ означає О, при цьому залишки R4, R4', R5, R5' і R6, які зустрічаються в наведених вище залишках, мають наступні значення: R4 і R4' мають ті ж значення, що і вказані для них вище, R5 і R5' незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С1-6алил, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, де С-атом може бути замінений на О, S, SO, SO2, NH, N-С1-3алкіл або NС1-3алканоїл, (С0-3алкандііл-С3-7циклоалкіл), де в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий N-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий N- і/або кільцевий О-атоми, причому кільцеві N-атоми необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, а також включає (C0-3алкандіілфеніл) і (C03алкандіілгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, S і О, при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть бути заміщені 19 залишком, вибраним із групи, яка включає CF3, C2F5, ОН, О-С1-Залкіл, NH2, NH-С1-3алкіл, NH-С13алканоїл, N(С1-3алкіл)2, N(С1-3алкіл)(С1-3алканоїл), СООН, CONH2 і СОО-С1-3алкіл, а усі вищевказані фенільні і гетероарильні групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, СІ, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(CH3 )2, CF3, C2F5 i SO2NH2, і/або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2-діілбісоксигрупу, або R5 і R5' разом з амідним N-атомом замісника В утворюють пяти-семичленне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити ще один N-, О- або S-атом і може бути заміщене С1-4алкілом, (С0-2алкандііл-С1С1-4алкоксикарбонілом, 4алкоксигрупою), амінокарбонілом або фенілом, і R6 означає фенільну групу або гетероарильну групу, яка є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, S і О, при цьому вказані фенільна і гетероарильна групи можуть містити як замісники до двох залишків, вибраних із групи, яка включає F, СІ, Вr, СН3, С2Н5, ОН, ОСН3, ОС2Н5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 і SO2NH2, або можуть також нести анельовану метандіілбісокси- або етан-1,2діілбісоксигрупу. Переважно R3 означає водень. Угруповання YA в одному з переважних варіантів здійснення винаходу представлене С1-6алкіленоксигрупою, яка через О-атом приєднана до бензимідазольного скелету. Даний винахід стосується також фармацевтичних засобів, які містять одну або декілька сполук загальної формули І, а також один або декілька носіїв. Такі запропоновані у винаході фармацевтичні засоби, відповідно склади одержують залежно від передбачуваного шляху їх введення в організм у необхідному дозуванні за відомими методами з використанням звичайних твердих або рідких носіїв або розріджувачів, а також звичайних фармацевтичних і технологічних допоміжних речовин. Переважні композиції представлені у вигляді лікарської форми, придатної для перорального, ентерального або парентерального, наприклад внутрішньоочеревинного, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або черезшкірного, введення. Прикладами подібних лікарських форм є таблетки, філм-таблетки, драже, пілюлі, капсули, порошки, пасти, мазі, примочки, рідкі препарати, такі як сиропи, гелі, рідкі препарати для ін'єкцій, наприклад для внутрішньоочеревинних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових або черезшкірних ін'єкцій, і інші лікарські форми. До переліку інших лікарських форм належать також депо-форми, зокрема імплантовані форми застосування, а також супозиторії. При цьому з подібних окремих лікарських форм похідні бензимідазолу залежно від їх типу вивільняються в організм поступово або у всій кількості за короткий проміжок часу. Для перорального застосування як фармацевтичні препарати можуть використовуватися капсули, пілюлі, таблетки, 81111 20 драже і рідкі препарати або інші відомі лікарські форми для перорального введення. У цьому випадку лікарські засоби можна готувати у вигляді препаратів, які або за короткий проміжок часу вивільняють діючі речовини і виділяють їх в організм, або мають пролонговану дію, що забезпечує більш тривале, повільне надходження діючої речовини в організм. До складу подібних разових дозованих лікарських форм разом принаймні з одним похідним бензимідазолу може входити один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наприклад речовини для регулювання реологічних властивостей лікарського засобу, поверхнево-активні речовини, гідротропні солюбілізатори, мікрокапсули, мікрочастинки, грануляти, розріджувачі, в'яжучі, такі як крохмаль, цукор, сорбіт і желатин, а також наповнювачі, такі як кремнієва кислота і тальк, змащувальні речовини, барвники, ароматизатори й інші речовини. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини з відомими допоміжними речовинами, наприклад з інертними розріджувачами, такими як декстроза, цукор, сорбіт, маніт, полівінілпіролідон, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, в'яжучими, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як карбоксиполіметилен, карбоксиметилцелюлоза, фталат ацетилцелюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також мати багатошарову структуру. Відповідним чином можна також одержувати драже нанесенням на виготовлені аналогічно до таблеток ядра покрить зі звичайно застосовуваних як оболонки драже матеріалів, таких, наприклад, як полівінілпіролідон або шелак, гуміарабік, тальк, оксид титану або цукор. При цьому оболонка драже також може мати багатошарову структуру, для одержання якої можна використовувати допоміжні речовини, вказані вище для таблеток. Капсули, які містять діючі речовини, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини з інертним носієм, таким як лактоза або сорбіт, і розфасовуванням отриманої суміші в желатинові капсули. Діючі речовини можна також використовувати в лікарській формі у вигляді розчину, який призначений для перорального прийому і який разом з біологічно активним похідним бензимідазолу містить як інгредієнти фармацевтично прийнятне масло і/або фармацевтично прийнятну ліпофільну поверхнево-активну речовину і/або фармацевтично прийнятну гідрофільну поверхнево-активну речовину і/або фармацевтично прийнятний розчинник, який змішується з водою. Для підвищення біодоступності діючих речовин такі сполуки можна також використовувати у вигляді клатратів з циклодекстриновим каркасом. Для цього вказані сполуки піддають взаємодії з α-, β- або gциклодекстрином або з його похідними. 21 Використання паст, мазей, примочок і призначених для зовнішнього застосування рідких препаратів передбачає наявність у них таких властивостей, які забезпечують надходження біологічно активних сполук в організм у достатній кількості. До складу подібних лікарських форм входять допоміжні речовини, наприклад речовини для регулювання реологічних властивостей лікарських засобів, поверхнево-активні речовини, консерванти, гідротропні солюбілізатори, розріджувачі, речовини для поліпшення проникності діючих речовин через шкіру, барвники, ароматизатори і захисні засоби для шкіри, такі як кондиціонери і регулятори вологості. У лікарському засобі разом із застосовуваними відповідно до винаходу біологічно активними сполуками можуть також міститися й інші діючі речовини [Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, 1953, т.4, стор.1-39; J. Pharm. Sci., 52, 1963, стор.918 і далі; Η. ν.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete, Pharm. Ind., 2, 1961, стор.72 і далі; Dr. H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, вид-во Cantor AG, Aulendorf/Wiirtt., 1971]. Сполуки, які використовують відповідно до винаходу, можна також застосовувати у вигляді відповідних розчинів, наприклад у вигляді фізіологічного розчину кухонної солі, як розчини для інфузії або ін'єкцій. Для парентерального введення діючі речовини можуть бути присутніми у розчиненому або суспендованому у фізіологічно сумісному розріджувачі вигляді. Як такі розріджувачі придатні насамперед олійні розчини, наприклад розчини в кунжутній олії, рициновій олії і бавовняній олії. Для підвищення розчинності можна додавати гідротропні солюбілізатори, такі, наприклад, як бензилбензоат або бензиловий спирт. Для приготування препарату для ін'єкції може використовуватися будь-який рідкий носій, у якому застосовувані відповідно до винаходу сполуки присутні в розчиненому або емульгованому вигляді. До складу подібних рідких препаратів часто включають також речовини для регулювання в'язкості, поверхнево-активні речовини, консерванти, гідротропні солюбілізатори, розріджувачі й інші добавки, які надають розчину ізотонічність. Разом з похідними бензимідазолу в складі таких препаратів в організм можна вводити й інші діючі речовини. Сполуки, які застосовують відповідно до винаходу, можна також занурювати у відповідний матеріал з одержанням трансдермальної системи і тим самим вводити їх в організм черезшірно. У цьому випадку похідні бензимідазолу вводять в організм, наприклад підшкірно, у вигляді депоін'єкції або препарату-імплантату. Подібним препаратам можна надавати такі властивості, які забезпечують уповільнене вивільнення діючої речовини. Для цього можуть використовуватися відомі рішення, наприклад, депо-форми, які розчиняються або обладнані мембраною. Як інертні матеріали імплантати можуть також містити, наприклад, біорозкладні полімери або синтетичні силікони, наприклад кремнійорганічний 81111 22 каучук. Для черезшкірного введення похідні бензимідазолу можна далі занурювати, наприклад, у пластир. Доза застосовуваних відповідно до винаходу сполук, яка призначається пацієнту, визначається лікуючим лікарем і залежить, зокрема, від конкретної сполуки, яка вводиться в організм, від шляху введення, від захворювання, яке піддається лікуванню, і від ступеня його тяжкості. Добова доза діючої речовини не перевищує 1000мг, переважно не перевищує 100мг, і може бути розрахована на однократне введення в день у вигляді разової дози або розділена на декілька менших доз з розрахунку на два або більше прийоми на день. Дослідження біологічних властивостей Приклад 1: Активація макрофагів Для дослідження біологічних властивостей сполук на макрофагах/моноцитах використовували активовані ліпополісахаридом (ЛПС) клітини ТНР1. З цією метою клітини висівали в RPMIсередовище (середовище RPMI 1640+10% ФТС) у кількості 2,5´106 клітин з розрахунку на мл середовища. Потім до клітин додавали тестовані сполуки в концентрації 5мкМ і попередньо інкубували протягом 30хв. Клітини стимулювали протягом ночі при 37°С за допомогою ЛПС у концентрації 1мкг/мл. Після цього середовище збирали і кількісно оцінювали вміст у ньому TNFα. У цьому досліді зниження кількості TNFα у результаті обробки клітин тестованими сполуками становило не менш 30%. Приклад 2: Інгібуюча дія на продукування TNFα і IL-12 у клітинах ТНР-1 Інгібуюну дію на продукування цитокінів можна досліджувати, наприклад, визначенням кількості TNFα і інтерлейкіну 12 у стимульованих ліпополісахаридом (ЛПС) клітинах ТНР-1. Для цього клітини ТНР-1 (отримані з Американської колекції типових культур (American Type Culture Company, Роквіль, шт. Меріленд)) у кількості 2,5´106 клітин з розрахунку на мл середовища RPMI 1640 (фірма Life Technologies), доповненого 10% ФТС (Life Technologies, кат. №10270-106), висівали на 96-лункові плоскодонні культуральні планшети (фірма ТРР, продукт №9296) (у кількості 100мкл на лунку). Потім до клітин додавали тестовані сполуки в різних концентраціях і попередньо інкубували протягом 30хв. Тестовані речовини попередньо розводили в інкубаційному середовищі. Тестовані речовини додавали у вигляді їх розчину подвійної концентрації (у кількості 100мкл на лунку). Клітини стимулювали протягом ночі при 37°С ліпополісахаридом (фірма Sigma, кат. №L2630, із серотипу Е. coli 0111.B4), який використовували в кількості 0,1мкг/мл. Після цього середовище збирали і кількісно оцінювали вміст у ньому TNFα, відповідно інтерлейкіну 12. Вміст TNFα визначали з використанням наявного в продажі набору для визначення TNFα фірми CIS bio international (продукт №62TNFPEB). Вміст інтерлейкіну 12 визначали за допомогою технології "ORIGEN" (розробленої фірмою IGEN International, Inc., Гайзерсбург, шт. Меріленд). Розраховане значення ІС5о відповідає тій концентрації 23 тестованої речовини, яка необхідна для інгібування рівня продукування TNFα, відповідно інтерлейкіну 12 на 50% від максимального рівня їх продукування. За результатами цього експерименту було встановлено, що значення ІС50 при використанні тестованих сполук становить менше 10мкМ. Інгібуюну дію тестованих сполук на продукування IL-12 і TNFα можна також досліджувати аналогічним методом з використанням периферичних лейкоцитів і порівнянних стимулів. Приклад 3: Інгібуюча дія на продукування IFNg периферичними одноядерними клітинами крові Вплив тестованих сполук на активацію Тклітин можна досліджувати, наприклад,аналізом секреції IFNg. Для виділення периферичних одноядерних клітин крові використовували людську цільну кров (для відбору крові використовували систему SMonovette "Coagulation 9 NC/10ml" з цитратом натрію, фірма Sarstedt). Клітини крові збагачували шляхом центрифугування з градієнтом густини. З цією метою в пробірки LEUCOSEP (фірма Greiner, кат. №227290) попередньо вносили по 15мл Histopaque-1077 (фірма Sigma, кат. №Н8880) і центрифугували протягом 30с при 1000g. Після цього додавали по 15мл цільної крові і центрифугували протягом 10хв при 1000g. Потім верхній шар плазми видаляли за допомогою піпетки, а розташований під ним шар клітин (периферичні одноядерні клітини крові) переносили в 15-мілілітрові пробірки (фірма Falcon) і декілька разів промивали 10мл збалансованого сольового розчину Хенкса (без Mg2+ і Са2+, кат. №14175-53). На завершення клітинний дебрис ресуспендували в культуральному середовищі RPMI 1640, доповненому 25мМ Hepes (2-Nгідроксіетилпіперазин-N-2гідроксипропансульфонова кислота, фірма Life Technologies, кат. №52400-041), 10% ФТС (фірма Life Technologies, кат. №10270-106) і 0,4% розчину пеніциліну і стрептоміцину (фірма Life Technologies, кат. №15140-106) (1´10клітин/мл). По 100мкл суспензії клітин розподіляли по 96лунковим плоскодонним культуральним планшетах (фірма ТРР, продукт №9296) і стимулювали фітогемаглютиніном, який використовували в концентрації 5мкг/мл. Далі додавали тестовані сполуки в різних концентраціях і попередньо інкубували протягом 30хв. Клітини стимулювали протягом 48год. Після цього середовище збирали і кількісно оцінювали вміст у ньому IFNg. Вміст IFNg визначали за допомогою технології "ORIGEN" (розробленої фірмою IGEN International, Inc., Гайзерсбург, шт. Меріленд). Розраховане значення ІС 50 відповідає тій концентрації тестованої речовини, яка необхідна для інгібування рівня продукування IFNg на 50% від максимального рівня його продукування. За результатами цього експерименту було встановлено, що при обробці клітин тестованими 81111 24 речовинами в концентрації, що дорівнює 10мкМ, кількість IFNg знизилася принаймні на 30%. Інгібуючу дію тестованих сполук на продукування IFNg можна також досліджувати аналогічним методом з використанням специфічних активаторів Т-клітин, наприклад моноклональних антитіл до CD3. Речовина 1 2 Інгібування секреції IL-12 (IС50) 2,2мкМ