Інгібітор мітотичних кінезинів та його використання

Реферат: Цей винахід стосується інгібіторів мітотичних кінезинів, зокрема KSP, тa способів виготовлення цих інгібіторів. Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які містять інгібітори за винаходом, і використання цих інгібіторів та фармацевтичних композицій у лікуванні та попередженні різних порушень. UA 98926 C2 (12) UA 98926 C2 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У цій заявці заявлено пріоритет попередньої заявки на винахід США №60/620,048, поданої 19 жовтня 2004 року, під назвою "Інгібітори мітотичних кінезинів та способи їх використання", а також не попередньої заявки на винахід США, поданої 17 жовтня 2005 року, також під назвою "Інгібітори мітотичних кінезинів та способи їх використання", із зазначенням тих самих співвинахідників, як і у цій заявці, та із призначенням номеру повіреного №ARR013 СІР, обидві ці заявки включені тут у їх повноті цим посиланням. Цей винахід стосується нових інгібіторів мітотичних кінезинів, зокрема мітотичного кінезину KSP, фармацевтичних композицій, що містять ці інгібітори, та способів приготування цих інгібіторів. Сполуки за цим винаходом є корисними у лікуванні захворювань, які можна вилікувати інгібуванням мітозу, включаючи клітинні проліферативні захворювання, наприклад рак, гіперплазії, рестеноз, гіпертрофію серця, імунопатологічні порушення, грибкові інфекції та запалення. Серед терапевтичних агентів, які використовують для лікування раку, є таксани та алкалоїди вінка, які діють на мікротрубочки. Мікротрубочки є основними структурними елементами мітотичного веретена, що відповідає за розподіл ідентичних копій геному кожної з двох дочірніх клітин, що є результатом поділу клітин. Передбачають, що розрив мітотичного веретена цими ліками призводить до інгібування поділу ракових клітин та індукування вмирання ракових клітин. Однак, мікро трубочки утворюють інші типи клітинних структур, включаючи шляхи для внутрішньоклітинного транспорту у нервових процесах. Оскільки ліки, такі як таксани та алкалоїди вінка, конкретно не націлені на мітотичні веретена, вони мають побічні ефекти, що обмежують їхню корисність. Значний інтерес становлять удосконалення щодо специфічності агентів, які використовують для лікування раку, почасти у зв'язку з поліпшеними терапевтичними перевагами, які були б реалізовані, якщо б можна було знизити побічні ефекти, пов'язані з уведенням цих агентів. Традиційно, несподівані та істотні поліпшення у лікуванні раку були пов'язані з ідентифікацією терапевтичних агентів, що діють через нові механізми. Приклади включають не лише таксани, але також камптотециновий клас інгібіторів топоізомерази І. З обох цих поглядів мітотичні кінезини є привабливими мішенями для нових протиракових агентів. Мітотичні кінезини є ензимами, важливими для складання та функціонування мітотичного веретена, але не є взагалі частиною інших мікро трубочних структур, таких як нервові процеси. Мітотичні кінезини відіграють важливу роль під час усіх фаз мітозу. Ці ензими є "молекулярними моторами", що трансформують енергію, вивільнену гідролізом АТР, на механічну силу, яка стимулює спрямований рух клітинних вантажів вздовж мікро трубочок. Каталітичний домен, достатній для цього завдання, є компактною структурою з приблизно 340 аміно кислот. Впродовж мітозу кінезини організовують мікро трубочки у двополюсну структуру, тобто мітотичне веретено. Кінезини опосередковують рух хромосомів вздовж мікро трубочки веретена, а також структурні зміни у мітотичному веретені, пов'язані зі специфічними фазами мітозу. Експериментальна пертурбація функції мітотичного кінезину викликає деформацію або дисфункцію мітотичного веретена, що часто призводить до затримки клітинного циклу та вмирання клітин. Серед ідентифікованих мітотичних кінезинів є протеїн кінезинового веретена (KSP). KSP належить до еволюційно законсервованих кінезинового підсімейства плюс спрямованих на кінець мікро трубочних моторів, які збираються у двополюсні гомотетрамери, що складаються з антипаралельних гомодимерів. Під час мітозу KSP зв'язується з мікро трубочками мітотичного веретена. Мікро упорскування антитіл, спрямованих проти KSP, у людські клітини запобігає відстані між полюсами веретена під час прометафази, викликаючи однополюсні веретена і викликаючи мітотичну затримку та індукування програмованого вмирання клітин. KSP і споріднені кінезини в інших організмах, крім людини, зв'язують антипаралельні мікро трубочки і ковзають їх одне відносно іншого, тим самим відокремлюючи полюси веретена. KSP можуть також займати проміжне положення в елонгації веретена анафази В та фокусуванні мікро трубочок на полюсі веретена. KSP людини (які також мають термін HsEg5) був описаний (Blangy, et al., Cell, 83:1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); raltio, et al., J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangy, et al., J. Bio. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998); Whitehead та Rattner, J. Cell Sci, 111:2551-61 (1998); Kaiser, et al., JBC, 274:18925-31 (1999); інвентарні номери ГенБанку: Х85137, NM004523 і U37426), і був описаний фрагмент гену КР (ТРИР5) (Lee, et al., Мої. Endocrinol., 9:243-54 (1995); інвентарний номер ГенБанку L40372). Повідомляли про гомологи Ксенопус KSP (Eg5), а також Дрозофілія К-LP61 F/KRP 130. Нещодавно були описані інгібітори малих молекул KSP: Mayer, et al., Science, 286:971-4 (1999); Maliga, et al., Chemistry ma Biology, 9:989-96 (2002) Sakowicz, et al., Cancer 1 UA 98926 C2 5 10 15 Research 64:3276-80 (2004); Yan, et al., J. Мої. ВЫ. 335:547-554 (2004); Coleman, et al., Expert Opin. Ther. Patents 14(12): 1659-67 (2004); Cox, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:2041-5 (2005); rartner, et al., ChemBioChem 6:1173-7 (2005); Bergnes, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 5:127-45 (2005); та у публікаціях РСТ №№ WO 00/130,768, WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050,064, WO 03/050,122, WO 03/049,527, WO 03/049,679, WO 03/049,678, WO 03/051854, WO 03/39460 WO 03/079,973, WO 03/088,903, WO 03/094,839, WO 03/097,053, WO 03/099,211, WO 03/099,286, WO 03/103,575, WO 03/105,855, WO 03/106,426, WO 04/032,840, WO 04/034,879, WO 04/037,171, WO 04/039,774, WO 04/055,008, WO 04/058,148, WO 04/058,700, WO 04/064,741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO 05/035512, WO 05/017190, WO 05/018547 і WO 05/019206. Мітотичні кінезини є привабливими мішенями для відкриття та розробки нових способів мітотичної хемотерапії. Відповідно, об'єктом цього винаходу є забезпечення сполук, способів та композицій, корисних у інгібуванні мітотичного кінезину KSP. Цей винахід забезпечує сполуки, які є корисними у лікуванні захворювань, яких можна лікувати інгібувальними мітозисами. Зокрема, один аспект цього винаходу забезпечує сполуки та їх фармацевтичні композиції, які затримують мітотичні кінезини, і зокрема мітотичний кінезин KSP. Такі сполуки мають користь як терапевтичні агенти для захворювань, яких можна лікувати шляхом інгібування впорядкованих біологічних структур і/або функції мікро судинних структур, у тому числі мітотичного веретена. Взагалі, винахід стосується сполук загальної формули І: 20 25 30 35 40 45 50 та метаболітів, сольватів, розчинених енантіомерів, діастереомерів, рацемічних сумішей та їх фармацевтично прийнятних солей та проліків, де: X є О, S, S(O) або S(O)2; 2 3 a a R є Z-NR R , Z-OH або Z-OP(=O)(OR )(OR ); 1 R є алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений 3 4 5 циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, -OR , -NR OR , b c a 4 5 CR (=NOR ), C(=O)R , або -NR R , де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл не обов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що він не заміщений на згаданий арил або гетероарил), галоген, груп ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, d b d a b a дифторметокси, трифторметокси, ацидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , a a a b d b a a b a b C(=O)OR , -OC(=O)R , -OCH2C(=O)OR , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , c a b c a b a a NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , -OP(=O)(OR )2, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл; 1 2 Аr та Аr є незалежно арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, або насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, причому згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл є не обов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Вr, І, ціано, нітро, алкіл, алкеніл, алкініл, насиченого або частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого або частково ненасиченого гетероциклоалкілу, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, a d a a a b b d a b 6 6 6 OR , -O(C=O)OR , -OP(=O)(OR )(OR ), NR R , -NR SO2R , -SO2NR R , SR , SOR , SO2R , a a a a b d b a a b C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -OCH2C(=O)OR , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R та c a b NR C(=O)NR R ; 2 4 6 4 5 4 5 6 R є водень, -C(=O)R , -SO2R , -C(=O)NR R , -SO2NR R , -C(=O)OR , алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, натуральна або не натуральна аміно кислота, або поліпептид двох або більше аміно кислот, незалежно вибраних з натуральних та не натуральних аміно кислот, причому згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл та 2 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкіл не обов'язково є заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, d b d a b a a a трифторметокси, ацидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , b d b a a b a b c a b a NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; 3 4 4 5 R є водень, -C(=O)R , -C(=O)NR R , алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, або насичений або частково ненасичений циклоалкіл, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, d a b d a b a a a азидо, -O(C=O)OR , -OP(=O)(OR )2, -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , b d b a a b a b c a b a NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл, 2 3 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити від 1 до 3 додаткових 2 3 гетероатомів, на додаток до атому азоту, до якого згадані R і R прикріплені, вибраних з N, О і S, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, d b d фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , a b a a a b d b a a b a b SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , c a b c a b a -NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; 4 5 a R і R є незалежно Н, OR , трифторметил, дифторметил, фторметил, алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, d b d a b a дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , a a b d b a a b a b c a b C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , c a b a NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл, 4 5 або R і R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити від 1 до 3 додаткових гетероатомів, на 4 5 додаток до гетероатомів, до яких згадані R і R прикріплені, вибраних з N, О і S, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, d b d a b фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , a a a b d b a a b a b C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , c a b c a b a NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; 6 R є алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, d b d a b фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , a a a b d b a a b a b C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , c a b c a b a NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; a R є водень, трифторметил, алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл або гетероциклілалкіл, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл і гетероциклілалкіл необов'язково заміщені однією або більше групами, 3 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, h f h e f e дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , e e f h f e e f e f g e f C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , c e f 6 NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; b c f 9 R , R , R та R незалежно є водень або алкіл, a b або R та R разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворюють від 4 до 10 членне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити від 1 до 3 a b додаткових гетероатомів, на додаток до атому азоту, до якого згадані R і R прикріплені, вибраних з N, О та S; d h R та R є незалежно трифторметил, алкіл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл або гетероциклілалкіл; e R є водень, трифторметил, алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл або гетероциклілалкіл; і Z є алкілен, що має від 1 до 6 вуглеців, або алкенілен чи алкінілен, кожний з яких має від 2 до 6 вуглеців, де згадані алкілен, алкенілен та алкінілен необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, d дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , b d a b -NR SO2R , -SO2NR R , a a a b d b a a b -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , a b c a b c a b a -NR R , -NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, С2-С10 алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл. Інший аспект цього винаходу стосується інгібіторів кінезину загальної формули II: 30 та метаболітів, сольватів, розчинених енантіомерів, діастереомерів, рацемічних сумішей та 1 1 2 їх фармацевтично прийнятних солей та проліків, де R, R , Аr та Аr є такими, як визначено вище. Ще один аспект цього винаходу забезпечує сполуку формули III 35 40 та метаболіти, сольвати, розчинені енантіомери, діастереомери, рацемічні суміші та їх 1 1 2 фармацевтично прийнятні солі, де R, R , Аr та Аr є такими, як визначено вище. Ще один аспект цього винаходу забезпечує сполуку формули IV 4 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 та метаболіти, сольвати, розчинені енантіомери, діастереомери, рацемічні суміші та їх a 1 2 фармацевтично прийнятні солі і проліки, де R, R , Аr та Аr є такими, як визначено вище, і x y R та R є незалежно Н, алкіл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл або арил, де згадані алкіл, циклоалкіл та арил необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена на згаданий арил), галоген, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, d b d a b a a a трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , a b d b a a b a b c a b OCH2C(=O)OR , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , c a b a NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, x y гетероарил алкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, або R та R разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворюють насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, що має один або більше гетеро атомів, незалежно вибраних з N, О та S, де згадані карбоциклічне та гетероциклічне кільця необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, d b d фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , a b a a a b d b a a b a b SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , c a b c a b a -NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; a b c d де R , R , R та R є такими, як визначено вище, a x або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити від 1 до 3 додаткових гетероатомів, на a додаток до атому кисню, до якого згаданий R прикріплений, вибраних з N, О та S, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, h f h e f фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , e e e f h f e e f e f C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , 9 e f c e f 6 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, e f g h арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл, де R , R , R та R є такими, як визначено вище. Також описані способи виготовлення сполук за формулами I-IV. У подальшому аспекті цей винахід забезпечує сполуки, які модулюють утворення мітотичного веретена, які вміщують сполуки за формулами I-IV та метаболіти, сольвати, розчинені енантіомери, діастереомери, рацемічні суміші та їх фармацевтично прийнятні солі та розщеплювані in vivo проліки. У подальшому аспекті цей винахід забезпечує спосіб лікування захворювань, які можуть бути вилікувані шляхом блокування або інгібування мітозу у людини або тварини, який має у своєму складі введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки за формулою I-IV або метаболіту, сольвату, розчиненого енантіомеру, діастереомеру, рацемічної суміші або їх фармацевтично прийнятної солі чи проліків, або фармацевтичної композиції, що містить згадану сполуку. Приклади захворювань, які можуть бути вилікувані шляхом введення сполук за цим винаходом, включають, але не обмежуються, стани росту аномальних або небажаних клітин, такі як, але не обмежені ними, клітинні проліферативні захворювання, наприклад рак, гіперплазії, рестеноз, гіпертрофія серця, імунопатологічні порушення, інфекційні захворювання, грибкові або інші еукаріотні інфекції, запальні захворювання, артрити, відторгнення трансплантату, запальні захворювання внутрішніх органів людини, проліферація, викликана після медичних процедур, включаючи, але не обмежуючись, хірургічні операції, ангіопластику тощо. У подальшому аспекті цей винахід забезпечує спосіб інгібування росту аномальних або небажаних клітин, який має у своєму складі введення у згадані аномальні або небажані клітини 5 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ефективної кількості сполуки за формулою I-IV або метаболіту, сольвату, розчиненого енантіомеру, діастереомеру, рацемічної суміші або їх фармацевтично прийнятної солі чи проліків. У подальшому аспекті цей винахід забезпечує спосіб забезпечення мітотичного кінезинового інгібуючого ефекту, що має у своєму складі введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки за формулою I-IV або метаболіту, сольвату, розчиненого енантіомеру, діастереомеру, рацемічної суміші або їх фармацевтично прийнятної солі чи проліків. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку за формулою I-IV або метаболіт, сольват, розчинений енантіомер, діастереомер, рацемічну суміш або їх фармацевтично прийнятну сіль чи проліки. Сполуки за винаходом можуть бути використані переважно у поєднанні з іншими відомими терапевтичними агентами. Відповідно, цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою I-IV або метаболіт, сольват, розчинений енантіомер, діастереомер, рацемічну суміш або їх фармацевтично прийнятну сіль чи проліки у поєднанні з другим терапевтичним агентом. У подальшому аспекті цей винахід забезпечує спосіб використання сполук за цим винаходом як медикаменту для лікування захворювання або стану у ссавця, які можуть бути вилікувані блокуванням або інгібуванням мітозу. Наприклад, у деяких аспектах цей винахід забезпечує спосіб лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який має у своєму складі введення згаданому ссавцеві однієї або більше сполук за формулою I-IV або метаболіту, сольвату, розчиненого енантіомеру, діастереомеру, рацемічної суміші або їх фармацевтично прийнятної солі чи проліків у кількості, ефективній для лікування згаданого захворювання або порушення. В інших аспектах, цей винахід забезпечує спосіб лікування грибкової або іншої еукаріотної інфекції у ссавця, який має у своєму складі введення згаданому ссавцеві однієї або більше сполук за формулою I-IV або метаболіту, сольвату, розчиненого енантіомеру, діастереомеру, рацемічної суміші або їх фармацевтично прийнятної солі чи проліків у кількості, ефективній для лікування згаданої інфекції. Додатковим аспектом винаходу є використання сполуки за формулами I-IV у приготуванні медикаменту для лікування або попередження захворювання або стану у ссавця, які можуть бути вилікувані блокуванням або інгібуванням мітозу. Цей винахід також забезпечує набори, які містять одну або більше сполук за формулою I-IV. Набір може додатково містити другу сполуку або композицію, містить другий фармацевтичний агент для лікування захворювання, яке може бути вилікуване інгібуванням мітозу. У деяких втіленнях другий агентє сполукою, що має, наприклад, антигіперпроліферативну або протигрибкову дію. Додаткові переваги та нові ознаки цього винаходу почасти будуть викладені у наведеній далі частині опису та почасти буде очевидними спеціалістам у цій галузі техніки після вивчення подальшого опису або можуть бути вивчені шляхом практичного застосування винаходу. Переваги цього винаходу можуть бути реалізовані та досягнуті за допомогою засобів, комбінацій, композицій та способів, які особливо відзначені у доданій формулі винаходу. Сполуки за винаходом є корисними для інгібування мітотичних кінезинів та подій, опосередкованих мікро трубочками, таких як виробництво мітотичного веретена. Такі сполуки є корисними як терапевтичні агенти для захворювань, які можуть бути вилікувані інгібуванням мітозу. Взагалі, один аспект винаходу стосується сполук загальної формули І: 45 50 та метаболітів, сольватів, розчинених енантіомерів, діастереомерів, рацемічних сумішей або їх фармацевтично прийнятних солей чи проліків, де: X є О, S, S(O) або S(O)2; 2 3 a a R є Z-NR R , Z-OH або Z-OP(=O)(OR )(OR ); 6 UA 98926 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R є алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений 3 4 5 циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, -OR , -NR OR , b c a 4 5 CR (=NOR ), C(=O)R , або -NR R , де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, d b d a b a a a трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , a b d b a a b a b c a b OCH2C(=O)OR , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , c a b a a NR C(NCN)NR R , -OR , -OP(=O)(OR )2, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкілу, гетероцикліл та гетероциклілалкіл; 1 2 Аr та Аr є незалежно арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений циклоалкіл чи насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, де згадані арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Вr, І, ціано, нітро, алкілу, алкенілу, алкінілу, насиченого або частково ненасиченого циклоалкілу, насиченого або частково ненасиченого гетероциклоалкілу, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, a d a a a b b d a b 6 6 6 OR , -O(C=O)OR , -OP(=O)(OR )(OR ), NR R , -NR SO2R , -SO2NR R , SR , SOR , SO2R , a a a a b d b a a b C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -OCH2C(=O)OR , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R та c a b NR C(=O)NR R ; 2 4 6 4 5 4 5 6 R є водень, -C(=O)R , -SO2R , -C(=O)NR R , -SO2NR R , -C(=O)OR , алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, природна або штучна амінокислота або поліпептид двох або більше амінокислот, незалежно вибраних з природних та штучних амінокислот, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл та циклоалкіл необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, d b d фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , a b a a a b d b a a b a b SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , c a b a -NR C(=O)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; 3 4 4 5 R є водень, -C(=O)R , -C(=O)NR R , алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл чи насичений або частково ненасичений циклоалкіл, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, d дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , a b d a b a a a b d -OP(=O)(OR )2, -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , b a a b a b c a b a NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити від 1 до 3 2 3 додаткових гетероатомів, на додаток до атому азоту, до якого згадані R і R прикріплені, вибраних з N, О та S, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, d дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , b d a b a a a b d b a -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , a b a b c a b c a b a C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; 4 5 a R та R є незалежно Н, OR , трифторметил, дифторметил, фторметил, алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил та гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, d b d a b a дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , a a b d b a a b a b c a b C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , c a b a NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл, 7 UA 98926 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 або R і R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити від 1 до 3 додаткових гетероатомів, на 4 5 додаток до гетероатомів, до яких згадані R і R прикріплені, вибраних з N, О та S, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, d b d a b фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , a a a b d b a a b a b C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , c a b c a b a NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; 6 R є алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил та гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарил ом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, d b d a b фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , a a a b d b a a b a b C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , c a b c a b a NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; a R є водень, трифторметил, алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл або гетероциклілалкіл, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена згаданим арилом або гетероарилом), галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, h f h e f e дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , e e f h f e e f e f g e f C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , c e f 9 NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; b c f 9 R , R , R та R є незалежно водень або алкіл, a b або R та R разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-10-членне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити від 1 до 3 додаткових a b гетероатомів, на додаток до атому азоту, до якого згадні R і R прикріплені, вибраних з N, О та S; d h R та R є незалежно трифторметил, алкіл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл або гетероциклілалкіл; e R є водень, трифторметил, алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл або гетероциклілалкіл; і Z є алкілен, що має від 1 до 6 вуглеців, або алкенілен або алкінілен, кожний з яких має від 2 до 6 вуглеців, де згадані алкілен, алкенілен та алкінілен необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, d дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , b d a b a a a b d b a -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , a b a b c a b c a b a C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл. 1 У деяких втіленнях сполуки за формулою І Аr є заміщений або незаміщений феніл, тієніл, 1 імідазоліл, піридил або піразоліл. В особливих втіленнях Аr необов'язково заміщений однією a a b a або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Br, I, OR , NR R , NO2, CN, C(=O)OR , алкілу та CF3. 2 У деяких втіленнях сполуки за формулою І Аr є заміщений або незаміщений феніл, тієніл, 2 імідазоліл, піридил або піразоліл. В особливих втіленнях згаданий Аr необов'язково заміщений a a b однією або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Br, I, OR , NR R , NO2, CN, C(=O)OH, алкілу та CF3. 2 3 2 3 У деяких втіленнях сполуки формули І R є Z-NR R або Z-OH. У деяких втіленнях R та R незалежно вибрані з Н, алкілу, насиченого або ненасиченого циклоалкілу, SO 2Me, С(=О)алкілу, амінокислоти та дипептиду, де згадані частки алкілу та циклоалкілу є необов'язково 8 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 заміщеними. У деяких втіленнях сполуки формули І Z є заміщений або незаміщений алкілен. У деяких втіленнях Z є заміщений або незаміщений пропілен. 1 a У деяких втіленнях R є алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, О-алкіл, OR , арил, гетероарил, b c a CR (=NOR ) або C(=O)R , де згадані алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил та гетероарил a a b необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з OR , NR R , a галогену, циклоалкілу, алкілу, арилу та CF3. У деяких втіленнях R є алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або CF3, де згадані алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені 6 e однією або більше групами, вибраними з OR , C(=O)R , алкілу або арилу. 1 4 5 4 5 У деяких втіленнях R є NR R . У деяких втіленнях R і R незалежно вибрані з Н, алкілу, насиченого або частково ненасиченого циклоалкілу та гетероарилу. Інший аспект цього винаходу стосується сполук загальної формули II: та метаболітів, сольватів, розчинених енантіомерів, діастереомерів, рацемічних сумішей або 1 1 2 їх фармацевтично прийнятних солей, де R, R , Аr та Аr є такими, як визначено вище. 1 У деяких втіленнях сполуки формули II, Аr є заміщений або незаміщений феніл, тієніл, 1 імідазоліл, піридил або піразоліл. У деяких втіленнях Аr необов'язково заміщений однією або a a b більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Br, I, OR , NR R , NO2, CN, C(=O)OH, алкіл та CF3. 2 У деяких втіленнях сполуки формули II, Аr є заміщений або незаміщений феніл, тієніл, 2 імідазоліл, піридил або піразоліл. У деяких втіленнях згаданий Аr необов'язково заміщений a a b однією або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Br, I, OR , NR R , NO2, CN, C(=O)OH, алкілу та CF3. 2 3 2 3 У деяких втіленнях сполуки формули II, R є Z-NR R або Z-OH. У деяких втіленнях R та R незалежно вибрані з Н, алкілу, насиченого або ненасиченого циклоалкілу, SC 2Me, С(=О)алкілу, амінокислоти та дипептиду, де згадані частки алкілу та циклоалкілу є необов'язково заміщеними. У деяких втіленнях сполуки формули II, Z є заміщений або незаміщений алкілен. У деяких втіленнях Z є заміщений або незаміщений пропілен. 1 a У деяких втіленнях R є алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, О-алкіл, OR , арил, гетероарил, b c a CR (=NOR ) або C(=O)R , де згадані алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил a a b необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з OR , NR R , a галогену, циклоалкілу, алкілу, арилу та CF3. У деяких втіленнях R є алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або CF3, де згадані алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені 6 e однією або більше групами, вибраними з OR , C(=O)R , алкілу або арилу. 1 4 5 4 5 У деяких втіленнях R є NR R . У деяких втіленнях R і R незалежно вибрані з Н, алкілу, насиченого або частково ненасиченого циклоалкілу та гетероарилу. Ще один аспект цього винаходу забезпечує сполуку формули III 40 та метаболіти, сольвати, розчинені енантіомери, діастереомери, рацемічні суміші або їх 1 1 2 фармацевтично прийнятні солі, де R, R , Аr та Аr є такими, як визначено вище. 9 UA 98926 C2 1 5 10 15 20 У деяких втіленнях сполуки формули III, Аr є заміщений або незаміщений феніл, тієніл, 1 імідазоліл, піридил або піразоліл. В особливих втіленнях Аr необов'язково заміщений однією a a b a або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Br, I, OR , NR R , NO2, CN, C(=O)OR , алкілу та CF3. 2 У деяких втіленнях сполуки формули III, Аr є заміщений або незаміщений феніл, тієніл, 2 імідазоліл, піридил або піразоліл. В особливих втіленнях згаданий Аr необов'язково заміщений a a b однією або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Br, I, OR , NR R , NO2, CN, C(=O)OH, алкілу та CF3. 2 3 2 3 У деяких втіленнях сполуки формули III, R є Z-NR R або Z-OH. У деяких втіленнях R та R незалежно вибрані з Н, алкілу, насиченого або ненасиченого циклоалкілу, SO 2Me, С(=О)алкілу, амінокислоти та дипептиду, де згадані частки алкілу та циклоалкілу є необов'язково заміщеними. У деяких втіленнях сполуки формули III, Z є заміщений або незаміщений алкілен. У деяких втіленнях Z є заміщений або незаміщений пропілен. 1 a У деяких втіленнях R є алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, О-алкіл, OR , арил, гетероарил, b c a CR (=NOR ) або C(=O)R , де згадані алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил та гетероарил a a b необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з OR , NR R , a галогену, циклоалкілу, алкілу, арилу та CF3. У деяких втіленнях R є алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або CF3, де згадані алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені e e однією або більше групами, вибраними з OR , C(=O)R , алкілу або арилу. 1 4 5 4 5 У деяких втіленнях R є NR R . У деяких втіленнях R і R незалежно вибрані з Н, алкілу, насиченого або частково ненасиченого циклоалкілу та гетероарилу. Ще один аспект цього винаходу забезпечує сполуку формули IV 25 30 35 40 45 50 та метаболітів, сольватів, розчинених енантіомерів, діастереомерів, рацемічних сумішей або 1 2 їх фармацевтично прийнятних солей, де R, Аr та Аr є такими, як визначено вище, і x y R та R є незалежно Н, алкіл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл або арил, де згадані алкіл, циклоалкіл та арил необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо (за умови, що вона не заміщена на згаданий арил), галогену, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, d b d a b a a a трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , a b d b a a b a b c a b OCH2C(=O)OR , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , c a b a NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, x y або R та R разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворюють насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, що має один або більше гетеро атомів, незалежно вибраних з N, О та S, де згадані карбоциклічне та гетероциклічне кільця необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галогену, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, фторметокси, дифторметокси, d b d a b a a a трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , b d b a a b a b c a b c a b a NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , -NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл; a b c d та R , R , R і R є такими, як визначено вище, a x або R і R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке може містити від 1 до 3 додаткових гетероатомів, на a додаток до атому кисню, до якого прикріплений згаданий R , вибраний з N, О та S, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з груп: оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметил, фторметил, h f h e f фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -O(C=O)OR , -NR SO2R , -SO2NR R , 10 UA 98926 C2 e 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 e e f h f e e f e f C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -NR R , g e f c e f e NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, e f 9 h арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклілалкіл, де R , R , R і R є такими, як визначено вище. x y У деяких втіленнях сполуки формули IV принаймні один з R і R не є Н. У деяких втіленнях a x a R є Н або алкіл. В особливих втіленнях R та R є алкіл. 1 У деяких втіленнях сполуки формули IV Аг є заміщений або незаміщений феніл, тієніл, 1 імідазоліл, піридил або піразоліл. В особливих втіленнях Аг необов'язково заміщений однією a a b a або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Br, I, OR , NR R , NO2, CN, C(=O)OR , алкілу та CF3. 2 У деяких втіленнях сполуки формули IV Аr є заміщений або незаміщений феніл, тієніл, 2 імідазоліл, піридил або піразоліл. В особливих втіленнях згаданий Аr необов'язково заміщений a a b однією або більше групами, незалежно вибраними з F, Сl, Br, I, OR , NR R , NO2, CN, C(=O)OH, алкілу та CF3. 2 3 2 3 У деяких втіленнях сполуки формули IV R є Z-NR R або Z-OH. У деяких втіленнях R та R незалежно вибрані з Н, алкілу, насиченого або ненасиченого циклоалкілу, SO2Me, С(=О)алкілу, амінокислоти та дипептиду, де згадані частки алкілу та циклоалкілу є необов'язково заміщеними. У деяких втіленнях сполуки формули IV Z є заміщений або незаміщений алкілен. У деяких втіленнях Z є заміщений або незаміщений пропілен. Термін "алкіл", як його використано тут, стосується насиченого лінійного або з розгалуженим ланцюгом моновалентного радикалу вуглеводню, що має від одного до десяти атомів вуглецю, де радикал алкілу може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Прикладами радикалів алкілу є С 1-С12 вуглеводневі частки, такі як: метил (Me, -CH3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (n-Рr, n-пропіл, -СН2СН2СН3), 2-пропіл (і-Pr, іпропіл, -СН(СН3)2), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропіл (і-Bu, і-бутил, СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, t-бутил, С(СН3)3), 1-пентил (n-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил(-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3, 1-гептил та 1-октил. Термін "алкілен", як його використано тут, стосується лінійного або розгалуженого насиченого двовалентного радикалу вуглеводню, що має від одного до дванадцяти атомів вуглецю, наприклад метилену (-СН2-), 1,2-етилену (-СН2СН2-), 1,3-пропілену (-СН2СН2СН2-), 1,4бутилу (-СН2СН2СН2СН2-) та подібних, необов'язково заміщених незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "алкеніл" стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом моновалентного радикалу вуглеводню, що має від двох до 10 атомів вуглецю і принаймні один подвійний зв'язок, і включає, але не обмежується ними, етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл, 1-пент-3-еніл, 1-гекс-5-еніл і подібне, де радикал алкенілу може бути необов'язково заміщеним незалежно одним або більше замісниками, описаними тут, і включає радикали, що мають "цис" та "транс" спрямування, або, альтернативно, "Е" та "Z" спрямування. Термін "алкеніл" включає аліл. Термін "аліл" стосується радикалу, що має формулу RC=CHCHR, де R є алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де аліл може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "алкенілен" стосується лінійного або розгалуженого двовалентного радикалу вуглеводню, що має від двох до дванадцяти вуглеців, які мають принайнмі один подвійний зв'язок, де радикал алкенілену може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Приклади включають, але не обмежуються ними, етенілен (-СН=СН-), пропенілен (-СН=СНСН2-) та подібне. Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалуженого моновалентного радикалу вуглеводню, що має від двох до дванадцяти атомів вуглецю, які мають принаймні один потрійний зв'язок. Приклади включають, але не обмежують ними, етиніл, пропініл, бутиніл, пентин-2-іл і подібне, де радикал алкінілу може бути необов'язково заміщеним незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "алкінілен" стосується лінійного або розгалуженого двовалентного радикалу вуглеводню, що має від двох до дванадцяти вуглеців, які містять принаймні один потрійний 11 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зв'язок, де радикал алкінілену може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Радикали алкінілену включають, але не обмежуються ними: ацетилен (-С=С-), пропаргил (-СН2ОС-) та 4-пентиніл (-СН2СН2СН2С=С-). Терміни "циклоалкіл," "карбоцикл" і "карбоцикліл" використовують тут поперемінно і стосуються насиченого або частково ненасиченого (тобто такого, що має один або більше подвійних та/або потрійних зв'язків в межах карбоциклу) циклічного радикалу вуглеводню, що має від трьох до дванадцяти атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл" включає моноциклічні та поліциклічні (наприклад, біциклічні та трициклічні) циклоалкільні структури, де поліциклічні структури необов'язково містять насичений або частково ненасичений циклоалкіл, наплавлений на насичене або частково ненасичене циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце або арильне чи гетероарильне кільце. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і подібне. Біциклічні карбоцикл и мають атоми з від 7 до 12 кілець, наприклад розташовані як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система, або як закорочені системи, такі як біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан та біцикло[3.2.2]нонан. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений незалежно в одній або більше заміщуваних позиціях одним або більше замісниками, описаними тут. Такі циклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, однією або більше групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, галогену, гідрокси, ціано, нітро, аміно, моно(C1-С6)алкіламіно, ді(C1-С6)алкіламіно, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 галоалкілу, С1-С6 галоалкокси, аміно(С1-С6)алкілу, моно(С1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу та ді(C1С6)алкіламіно (C1-С6)алкілу. Термін "гетероалкіл" стосується насиченого лінійного або з розгалуженим ланцюгом моновалентного радикалу вуглеводню, що має від одного до дванадцяти атомів вуглецю, де принаймні один з атомів вуглецю замінений гетероатомом, вибраним з N, О або S і де радикал може бути радикалом вуглецю або радикалом гетероатому (тобто гетероатом може бути у середині або на кінці радикалу). Радикал гетероалкілу може бути необов'язково заміщеним незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "гетероалкіл" охоплює радикали алкокси та гетероалкокси. Терміни "гетероциклоалкіл," "гетероцикл" та "гетерцикліл" використовують тут поперемінно і стосуються насиченого або частково ненасиченого (тобто такого, що має один або більше подвійні та/або потрійні зв'язки в межах карбоциклу) карбоциклічного радикалу, що має від 3 до 8 кільцевих, в якому принаймні один кільцевий атом є гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, причому кільцеві атоми, що залишаються, є С, де один або більше кільцевих атомів можуть бути необов'язково заміщені незалежно одним або більше замісниками, описаними нижче. Радикал може бути радикалом вуглецю або радикалом гетероатому. Термін "гетероцикл" включає гетероциклоалкокси. "Гетероциклоалкіл" також включає радикали, де радикали гетероциклу наплавлені на карбоциклічне, гетероциклічне, ароматичне або гетероароматичне кільце. Приклади кілець гетероциклоалкілу включають, але не обмежуються ними, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Нпіраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло [4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3Н-індоліл хінолізиніл та N-піридил сечовини. До обсягу цього визначення також включені спіро частки. Гетероцикл може бути Сприкріплений або N-прикріплений, де це можливо. Наприклад, група, що походить від піролу, може бути пірол-1-іл (N-прикріплена) або пірол-3-іл (С-прикріплена). Далі, група, що походить від імідазолу, може бути імідазол-1-іл (N-прикріплена) або імідазол-3-іл (С-прикріплена). Прикладом гетероциклічної групи, де 2 кільцевих атоми вуглецю заміщені оксо (=O) частками, є 1,1-діоксо-тіоморфолініл. Тут гетероциклічні групи є незаміщеними або заміщеними в одній або більше заміщуваних позиціях різними групами. Як приклад, а не як обмеження, вуглець-зв'язані гетероцикли зв'язані у положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Додаткові приклади вуглець-зв'язаних гетероциклів включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4- піридазиніл, 5-піридазиніл, 6 12 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад, а не як обмеження, азот-зв'язані гетероцикли зв'язані у положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну та положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Проте більш типово азот-зв'язані гетероцикли включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. Термін "арил" стосується моновалентного ароматичного карбоциклічного радикалу, що має єдине кільце (наприклад, феніл), множинні кільця (наприклад, біфеніл) або множинні конденсовані кільця, в яких принаймні одне є ароматичним (наприклад, 1,2,3,4тетрагідронафтил, нафтил та ін.), який необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "гетероарил" стосується моновалентного ароматичного радикалу 5-, 6- або 7членних кілець та включає конденсовані кільцеві системи (принаймні одна з яких є ароматичною) з 5-10 атомів, які містять один або більше гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цінолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, тріазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тріазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл та фуропіридиніл. Спіро частки також включені до обсягу цього визначення. Гетероарильні групи є необов'язково заміщеними незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "галоген" представляє фтор, бром, хлор та йод. Термін "арилалкіл" означає алкільну частку (як визначено вище), заміщену однією або більше арильними частками (також як визначено вище). Приклади включають, але не обмежуються ними, арил-С1-3-алкіли, такі як бензил, фенілетил і подібне. Арилалкіл може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "гетероарилалкіл" означає алькільну частку (як визначено вище), заміщену гетероарильною часткою (також як визначено вище). Приклади включають, але не обмежуються ними, 5- або 6-членні гетероарил-С1-3-алкіли, такі як оксазолілметил, піридилетил і подібне. Гетероарилалкіл може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "гетероциклілалкіл" означає алкільну частку (як визначено вище), заміщену гетероциклільною часткою (також визначено вище). Приклади включають, але не обмежуються ними, 5- або 6-члені гетероцикліл-С1-3-алкіли, такі як тетрагідропіранілметил. Гетероциклілалкіл може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільну частку (як визначено вище), заміщену циклоалкільною часткою (також визначено вище). Приклади включають 5- або 6-членні циклоалкіл-С1-3-алкіли, такі як циклопропілметил. Циклоалкілалкіл може бути необов'язково заміщеним незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "амінокислота" включає осади природних амінокислот (наприклад, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, rlu, rln, rly, His, Hyl, Hyp, Me, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг та Val) у D або L формі, а також штучні амінокислоти (такі як, але не обмежуючись ними, фосфосерин, фосфотреонін, фосфотирозин, 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, гамакарбоксиглютамат, гіпурова кислота, октагідроіндол-2-карбоксильна кислота, статин, 1,2,3,4тетрагідроізохінолін-3-карбонова кислота, пеніциламін, орнітин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-аміноутирова кислота, циртулін, гомоцистеїн, гомосерин, метил-аланін, парабензоїлфенілаланін, фенілгліцин, пропаргілгліцин, саркозин, метіонін сульфон та тертбутилгліцин). Амінокислота може бути зв'язана із залишком сполуки формули I-IV через карбоксильний кінець, амінний кінець або через будь-яку іншу зручну точку прикріплення, таку як, наприклад, через сірку цистеїну. У конкретному втіленні амінокислота зв'язана із залишком сполуки формули I-IV через карбоксильний кінець. Загалом, різноманітні частки або функціональні групи сполук за формулами I-IV можуть бути необов'язково та незалежно заміщені одним або більше замісниками. Приклади замісників, придатних для цілей цього винаходу, включають, але не обмежуються ними, оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO2R', SO2NR'R", -C(=O)R' -C(=O)OR' -OC(=O)R', -NR'C(=O)OR', -NR'C(=O)R', -C(=O)NR'R", -NR'R", NR'"C(=O)N'R", -OR', алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, 13 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл та гетероциклілалкіл, де R', R" і R'" є незалежно Н, алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, насичений або частково ненасичений гетероциклоалкіл, арил або гетероарил. Має бути зрозумілим, що у прикладах, де два або більше радикали використовують підряд для визначення замісника, прикріпленого до структури, перший названий радикал вважають як кінцевий та останній названий радикал вважають як такий, що прикріплений до конкретної структури. Таким чином, наприклад, радикал арилалкілу прикріплений до конкретної структури алкільною групою. Сполуки за цим винаходом можуть мати один або більше асиметричні центри; відповідно, такі сполуки можуть бути виготовлені як окремі (R)- або (S)-стереоізомери або як їхні суміші. Якщо не зазначено інакше, описування або назва конкретної сполуки в описі та формулі винаходу має на меті включення як окремих енантіомерів, так і їхні суміші діастереомерів, рацемічні або інші. Відповідно, цей винахід також включає усі такі ізомери, у тому числі діастереомерні суміші, чисті діастереомери і чисті енантіомери сполук за формулами I-IV. Термін "енантіомер" стосується двох стереоізомерів сполуки, які є нездатними до суперпозиціювання дзеркальними відображеннями один одного. Термін "діастереомер" стосується пари оптичних ізомерів, які не є дзеркальними відображеннями один одного. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реакційна здатність. Сполуки за цим винаходом можуть також існувати у різних таутомерних формах, і усі такі форми охоплені обсягом цього винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів різних енергій, які є взаємноперетворюваними через низький енергетичний бар'єр. Наприклад, протонові таутомери (також відомі як пропотропні таутомери) включають взаємні перетворення через міграцію протону, такі як ізомеризації кето-енол та іміненамін. Валентні таутомери включають взаємні перетворення шляхом реорганізації деяких електронів зв'язку. У показаних тут структурах, якщо стереохімія будь-якого конкретного хірального атому не зазначена, тоді розглядають усі стереоізомери та включають як Сполуки за винаходом. Якщо стереохімія позначена суцільним клином або пунктнирною лінією, що представляє конкретну конфігурацію, тоді цей стереоізомер таким чином позначений і визначений. На додаток до сполук за формулами I-IV винахід також включає сольвати, фармацевтично прийнятні проліки та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція має бути сумісною хімічно та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, які містять композицію, та/або із ссавцем, якого за допомогою неї лікують. Термін "сольват" стосується сукупності молекули з однією або більше молекулами розчинника. "Фармацевтично прийнятні проліки" є сполука, яка може бути перетворена за фізіологічних умов або сольволізом на зазначену сполуку або на фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. Проліки включають сполуки, де залишок амінокислоти або поліпептидний ланцюг двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) залишків амінокислоти ковалентно з'єднується через амідний або складно ефірний зв'язок до вільної аміно, гідрокси або карбоксильної кислотної групи сполуки за цим винаходом. Залишки амінокислоти включають, але не обмежуються ними, 20 амінокислот, які зустрічаються в природі, яких зазвичай позначають трибуквеними символами, і також включають фосфосерин, фосфотреонін, фосфотирозин, 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, гама-карбоксиглутамат, гіпурову кислоту, октагідроіндол-2-карбоксильну кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3карбоксильну кислоту, пеніциламін, орнітин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамаамінобутирову кислоту, циртулін, гомоцисеїн, гомосерин, метил-аланін, парабензоїлфенілаланін, фенілгліцин, пропаргілгліцин, саркозин, метіонін сульфон і тертбутилгліцин. Особливі приклади проліків за цим винаходом включають сполуку формули I-IV, ковалентно з'єднану з фосфатним залишком або валіновим залишком. Додаткові типи проліків також здійснені. Наприклад, з вільних карбоксильних груп можуть бути одержані похідні у вигляді амідів або алкілу складних ефірів. Як інший приклад, похідні сполук цього винаходу, які містять вільні гідрокси групи, можна одержати у вигляді проліків шляхом перетворення гідрокси групи в групи, такі як, але не обмежуючись цим, складний ефір фосфату, гемі сукцинат, диметиламіноацетат, або фосфорилоксиметилоксикарбоніл, як відмічено в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбаматні проліки гідрокси та аміно груп також включені, як карбонатні проліки, складні ефіри сульфонату та складні ефіри 14 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сульфату гідрокси груп. Можна також здійснити одержання похідних з таких гідрокси груп, як складні ефіри (ацилокси)метил та (ацилокси)етил, де ацильною групою може бути складний ефір алкілу, необов'язково заміщений групами, які мають у своєму складі, але не обмежуючись цим, функціональні групи ефіру, аміну та карбонової кислоти, або де ацильною групою є складний ефір амінокислоти, як описано вище. Проліки цього типу описані в J. Med. Спет., 1996, 39, 10. Більш специфічні приклади включають заміну атому водню алкогольної групи на групу, таку як (С1-С6)алканоїлоксиметил, 1-((С1-С6)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С1С6)алканоїлокси)етил, (С1-С6)алкоксикарбонілоксиметил, N-(С1-С6) алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1-С6)алканоїл, -аміно(С1-С4)алканоїл, арилацил та -аміноацил, або -аміноацил-аміноацил, де кожна група -аміноацил незалежно вибрана з L-амінокислот, які зустрічаються в природі, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1-С6)алкіл)2 або глікозилу (радикалу, який утворюється при видаленні гідроксильної групи геміацеталю з карбогідрату). Можна також одержати похідні вільних амінів сполук винаходу у вигляді амідів, сільфонамідів або фосфонамідів. Всі компоненти цих проліків можуть мати у своєму складі групи, які включають, але не обмежуються цим, ефір, амін та функціональні групи карбонової кислоти. Наприклад, проліки можуть бути утворені шляхом заміни атому водню в амінній групі на групу, таку як R-карбоніл, RO-карбоніл, NRR'-карбоніл, де R та R' є кожен незалежно (С1С10)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, бензил, або R-карбоніл є натуральний α-аміноацил або натуральний -аміноацил-натуральний -аміноацил, -C(OH)C(O)OY, де Y є Н, (С1-С6)алкіл або бензил, -C(OY0)Y1, де Y0 є (С1-С4)алкіл, та Y, є (С1-С6)алкіл, карбокси(С1-С6)алкіл, аміно(С1С4)алкіл або моно-N- або диN, N-(С1-С6) алкіламіноалкіл, -C(Y2)Y3, де Y2 є Н або метил та Y3 є моно-N- або диN,N, N-(C1-C6) алкіламіно, морфоліно-, піперидин-1-іл або піролідин-1-іл. Додаткові приклади похідних ліків дивись, наприклад, a) Design of Prodrugs, за редакцією Н. Bundgaard, (Elsevier, 1985) та Methods in Enzymology, Том 42, стор. 309-396, за редакцією К. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design ma Development, за редакцією Krogsgaard-Larsen та Н. Bundgaard, глава 5 "Design ma Application of Prodrugs", автор H. Bundgaard, стор. 113-191 (1991); с) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); та e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), кожний з яких спеціально уведений тут шляхом посилання. Проліки зі сполуки можна ідентифікувати, використовуючи звичайні методики, відомі у цій галузі. "Фармацевтично прийнятна сіль, " якщо інше не вказано, включає солі, які зберігають біологічну ефективність вільних кислот та основи специфікованої сполуки, та які не є біологічно або іншим чином не бажаними. Сполука за винаходом може мати достатньо кислу, достатньо основну або обидві функціональні групи і відповідно реагувати з будь-яким з числа неорганічних або органічних основ або кислот для утворення фармацевтично прийнятної солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають ті солі, приготовані шляхом реагування сполук за цим винаходом з мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою, причому такі солі включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моноводневі фосфати, диводневі фосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафтален-1сульфонати, нафтален-2-сульфонати та манделати. Оскільки одна сполука за цим винаходом може включати більше, ніж одну кислотну або основну частку, сполуки за цим винаходом можуть також включати моно, ди або три-солі в одній сполуці. Якщо сполука за винаходом є основою, бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути приготована будь-яким підходящим способом, наявним у цій галузі техніки, наприклад, обробкою вільної основи кислою сполукою, наприклад, неорганічною кислотою, такою як гідрохлорна кислота, гідробромиста кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.п., або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, сукцинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкоронова кислота або галактуронова кислота, альфа гідрокси кислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспаргінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як р-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота або т.п. 15 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Якщо сполука за винаходом є кислотою, бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути приготована будь-яким підходящим способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою. Приклади підходящих неорганічних солей включають солі, утворені з лужними та лужноземельними металами, такими як літій, натрій, калій, барій та кальцій. Приклади підходящих органічних основних солей включають, наприклад, амоній, дибензиламоній, бензиламоній, 2-гідроксиетиламоній, біс(2-гідроксиетил)амоній, фенілетилбензиламін, дибензил-етилендіамін і подібні солі. Інші солі кислотних часток можуть включати, наприклад, солі, утворені з прокатом, хініном та N-метилглюкозаміном, плюс солі, утворені з основними амінокислотами, такими як гліцин, орнітин, гістидин, фенілгліцин, лізин та аргінін. Даний винахід також охоплює сполуки цього винаходу з міченими ізотопами, які є ідентичними до тих, що перераховані тут, але в них один або більше атомів замінені на атом, який має атомну масу чи масовий номер, відмінний від атомної маси чи масового номеру, які звичайно перебувають в природі. Всі ізотопи будь-якого конкретного атома або елемента, як визначено, розглянуті в межах сфери сполук винаходу та їх використання. Приклади ізотопів, які можуть бути уведені в сполуки винаходу, включають ізотопи водню, 2 3 11 13 14 13 вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як Н, Н, С, С, С, N, 15 15 17 18 32 33 35 18 36 123 125 N, О, О, О, Р, Р, S, F, СІ, І та . 3 14 Певні сполуки цього винаходу з міченими ізотопами (наприклад, такі, що мічені Н та С) є корисними для аналізу розподілення сполуки і/або субстрату в тканині. Мічені тритієм 3 14 (наприклад, Н) та вуглецем-14 (тобто, С) ізотопи є корисними завдяки легкості їх приготування та здатності до виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими 2 як дейтерій (тобто, Н), може надавати певні терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшеного in vivo напівперіоду існування або зменшеної потреби дозування) і тому може бути кращим у деяких умовах. Ізотопи, які 15 13 11 18 випускають позитрон, такі як О, N, C та F, є корисними для томографії, базованій на емісії позитрону (ПЕТ), яку використовують для вивчення заповнення рецептора субстрату. Сполуки цього винаходу, мічені ізотопами, зазвичай можна приготувати наступними процедурами, аналогічними тим, які розкриті в схемах і/або в прикладах, наведених тут нижче, шляхом заміщення реагента, міченого ізотопами, на реагент, не мічений ізотопами. Також у сферу дії цього винаходу потрапляють метаболіти сполук формул I-IV. "Метаболіт" є фармакологічно активним продуктом, одержаним через метаболізм в тілі згаданої сполуки або її солі. Метаболіти можна одержувати в результаті, наприклад, окислення, відновлення, гідролізу, амідування, дезамідування, естерифікації, деестерифікації, ензимного розщеплення та подібного, уведеної сполуки. Відповідно, винахід включає метаболіти сполук формул I-IV, в тому числі сполук, одержаних способом, який має у своєму складі контактування сполуки цього винаходу з ссавцем впродовж періоду часу, достатнього для того, щоб одержати продукт їх метаболізму. 14 Метаболіти типово ідентифікують шляхом приготування міченого ізотопу (наприклад, С 3 або Н) сполуки винаходу, уведення його парентерально в дозі, яку можна виявити (наприклад, більшій, ніж приблизно 0,5 мг/кг), до тварини, наприклад, пацюка, миші, морської свинки, мавпи або людини, надаючи достатньо часу для того, щоб метаболізм відбувся (типово приблизно від 30 секунд до 30 годин) та виділення продуктів її конверсії із сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці зразки легко виділити, оскільки вони мічені (інші виділяють шляхом використання антитіл, здатних зв'язувати епітопи, які виживають в метаболіті). Структуру метаболіту визначають звичайним чином, наприклад, за допомогою таких видів аналізу, як MS, LC/MS або ЯМР. Взагалі, аналіз метаболітів здійснюють тим же самим шляхом, що і вивчення метаболізму звичайних ліків, добре відомим спеціалістам даної галузі. Метаболіти, оскільки їх не виявляють інакше, ніж in vivo, є корисними в діагностичному аналізі для терапевтичного дозування сполук винаходу. Сполуки, які мають ознаки винаходу, можна приготувати, використовуючи шляхи реакції та схеми синтезу, як описано нижче, використовуючи методики, які є в наявності в галузі, використовуючи початкові матеріали, які є легко доступними або можуть бути синтезовані, використовуючи способи, відомі в галузі. Ілюстрації приготування певних сполук цього винаходу показані в схемах І - III, наведених нижче. 16 UA 98926 C2 Схема І 5 10 15 20 25 Схема І ілюструє спосіб приготування сполук формули I-6. Кислота I-1 може бути з'єднана з mерm-бутил карбазатом, використовуючи стандартні процедури з'єднання, які мають у своєму складі, але не обмежуються цим, EDCI/HOBt, РуВОР, або DIC, щоб приготувати проміжну сполуку І-2. Видалення групи терт-бутоксикарбоніл (ВОС) І-2 можна досягти обробкою різними кислотами, в тому числі, але не обмежуючись цим, TFA та НСІ/діоксаном, одержуючи гідразид кислоти І-3. Потім І-3 можна конденсувати з кетоном І-4, щоб одержати проміжні сполуки І-5, використовуючи різні кислотні каталізатори. В одному втіленні сполуки І-3 та І-4 з'єднують в етанолі з доданою оцтовою кислотою та нагрівають при підвищеній температурі (95 °C), одержуючи сполуку І-5. Оксадіазоліни І-6 можна приготувати шляхом з'єднання І-5 з підходящим ангідридом або хлоридом кислоти або карбоновою кислотою в присутності стандартного зв'язуючого агента. Наприклад, оксадіазолін І-6 можна приготувати шляхом обробки надлишком ангідриду при підвищеній температурі у підходящому органічному розчиннику, такому як DCE. Альтернативно, обробка І-5 хлоридом кислоти та підходящою основою, такою як піридин або Et3N, в різних органічних розчинниках, таких як дихлорметан або DCE, при кімнатній температурі призводить до одержання оксадіазоліну І-6. Альтернативно, І-6 можна приготувати через з'єднання з ангідридами, або через обробку І-5 підходящою карбоновою кислотою та Ас2О в DCE при підвищеній температурі (80 °C). Оксадіазолін І-6 можна одержати обробкою I-5 карбоновою кислотою та амідо-з'єднувальним реагентом, в тому числі, але не обмежуючись цим, EDCI/HOBT або діетил ціанофосфонатом, та підходящою основою, Et 3N або DIEA, в зручному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, DCE, диметилформамід, тетрагідрофуран, або суміші розчинників, при кімнатній температурі або вищій. У деяких втіленнях це з'єднання здійснюють з діетил ціанофосфонатом та TEA в DCE при підвищеній температурі (80 °C), одержуючи I-6. 17 UA 98926 C2 Схема II 5 10 15 20 25 30 Схема II ілюструє спосіб приготування тіодіазолінів за формулами II-3, II-4, II-5, ІІ-6 та ІІ-7. Тіогідразид ІІ-1 (Takasugi, J. J.; Buckwalter, В. L, європейський патент № 1004241) може бути конденсований кетоном ІІ-2 у підходящому органічному розчиннику, такому як етанол, для одержання тіодіазоліну ІІ-3. У деяких втіленнях конденсація може бути каталізована оцтовою кислотою. Тіодіазолін ІІ-3 може бути функціоналізований для виробництва ІІ-4 стандартними процедурами зв'язування, включаючи, але не обмежуючись ними, EDCI/HOBt, РуВОР, HATU або DIC та підходящу карбонову кислоту. Альтернативно, сполука II-4 може бути приготована обробкою ІІ-3 відповідним хлоридом кислоти та аміновою основою у підходящому органічному розчиннику, такому як THF. Сполука формули II-5 може бути приготована реагуванням сполуки ІІ-3 з відповідним хлоридом карбамоїлу у присутності амінової основи. Альтернативно, сполука формули II-5 може бути приготована обробкою сполуки формули II-3 відповідним ізоціанатом у відповідному органічному розчиннику, такому як THF. Інший спосіб приготування сполуки II-5 має у своєму складі піддання відповідного аміну дії реактиву карбонілування, такому як, але не обмежуючись ними, трифосген, дифосген, фосген або карбонілдіімідазол, із подальшою обробкою II-3. У деяких втіленнях амін може бути оброблений трифосгеном, Et3N та каталітичним DMAP із подальшим II-3 для одержання II-5. Подібним чином, сполуки формули ІІ6 можуть бути приготовані шляхом піддання II-3 дії хлорформату у присутності амінової основи. Хлорформати можуть бути приготовані підданням алкоголів дії реактиву карбонілування, як описано вище. Альтернативно, сполуки формул II-5, ІІ-6 та ІІ-7 можуть бути приготовані обробкою II-3 карбонілдіімідазолом із подальшим додаванням медичного меду (Mel) для утворення стійкої солі метилімідазол йодиду. Додавання аміну, алкоголю, гідроксиламіну або алкоксиламіну у присутності Et3N до солі метилімідазол йодиду утворює аналоги формул II-5, ІІ6, та ІІ-7 відповідно. Похідні формул II-5, ІІ-6 та ІІ-7 можуть бути приготовані з проміжної сполуки 4-нітрофеніл карбоксилату. Тіадіазолін II-3 може бути оброблений 4-нітрофенілхлорформатом у присутності підходящої основи, такої як DIEA або EteN, у підходящому органічному розчиннику, такому як DCE або дихлорметан, при кімнатній температурі. Додавання аміну, алкоголю, гідроксиламіну або алкоксиламіну у присутності підходящої основи, такої як DIEA або Et 3N, до 4нітрофеніл карбоксилату у підходящому органічному розчиннику, такому як DCE або THF, при підвищеній температурі забезбечує аналоги формул II-5,ІІ-6 та ІІ-7 відповідно. 18 UA 98926 C2 1 5 1 2 У наведених вище схемах будь-який із замісників R, R , Аr , Аr може містити функціональні групи, які потребують захисту в описаних послідовностях реакцій. Вибір захисної групи та умов депротекції залежатиме від функціональної групи і є відомим спеціалістові у цій галузі техніки. Приклади використання захисних груп описані у схемі III. Ці приклади є лише показовими і не передбачають обмеження обсягу цієї заявки будь-яким чином. Схема III 10 15 20 25 30 35 Схема III показує спосіб приготування сполук формул ІIІ-4, 1II-5 та IІІ-6. Сполуки IІІ-1 та ІIІ-2 можуть бути приготовані, як описано у схемах І та II, із використанням відповідного кетону, що містить аміно групу або маскованого як азид, або захищеного як t-бутил карбамат. Амін ІIІ-3 може бути утворений з азиду ІIІ-1 низкою способів, які включають, але не обмежуються ними, реакцію Стаудингера з Рh3Р/водою та гідрогенізацію у присутності Pd/C при 1 атм Н2. Амін ІIІ-3 може також бути приготований з t-бутил карбамату ІІІ-2 стандартними кислотними умовами депротекції, включаючи, але не обмежуючись, TFA у дихлорметані, НСІ у підходящому органічному розчиннику, такому як діоксан або діетил ефір і чиста мурашина кислота. Один раз 2 3 немаскований амін ІIІ-3 може бути додатково функціоналізований. Похідні ІIІ-4, де R та R є незалежно вибраними з груп алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу та циклоалкінілу, можуть бути виготовлені із використанням стандартних умов відновлювального амінування. Ці умови включають, але не обмежуються, обробку аміну ІIІ-3 відповідним альдегідом або кетоном у присутності агентів дегідратування, таких як MgSO 4, із подальшим відновленням NaBH4, Na(OAc)3BH або NaCNBH3 у підходящому органічному розчиннику, такому як дихлорметан, DCE, ацетонітрил або THF. Альтернативно, амін ІІІ-3 може бути оброблений відповідним альдегідом або кетоном у присутності оцтової кислоти та агента відновлення, такого як Na(OAc)3BH або NaCNBH3, у підходящих органічних розчинниках, таких як дихлорметан, DCE, ацетонітрил або тетрагідрофуран. У деяких втіленнях ІІІ-3 та відповідний альдегід або кетон поєднують в ацетонітрилі та перемішують впродовж 1 години. Потім додають оцтову кислоту та Na(OAc)3BH і реакційну суміш нагрівають при підвищеній 2 3 6 6 температурі (45 °C) для одержання ІІІ-4. Аналоги ІІІ-4, де R або R є -C(=O)R , -SO2R , 4 5 4 5 C(=O)NR R , -SO2NR R , амінокислота або поліпептид, можуть бути приготовані стандартними способами, відомими спеціалістам у цій галузі техніки. Вони включають, але не обмежуються цим, обробку аміну ІІІ-3 кислотним хлоридом, сульфамоїл хлоридом, сульфоніл хлоридом або ізоціанатом у присутності або відсутності третинної амінової основи та обробку ІІІ-3 карбоновою кислотою, амінокислотою або поліпептидом у присутності стандартних реактивів зв'язування, 19 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 включаючи, але не обмежуючись цим, EDCI/HOBt, PyBOP, HATU або DIC. Похідні формули ІІІ-5 можуть бути також приготовані піддаванням ІІ-2 дії основи, такої як NaH, KH, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS або іншої підходящої основи та відповідного агента алкілування, який може включати, але не обмежуватися, алкіл галіди, (не)заміщені бензил галіди, (не)заміщені аліл галіди, (не)заміщені пропаргіл галіди, сульфонат складні ефіри та сульфат складні ефіри у підходящому розчиннику, такому як DMF або THF, для одержання ІІІ-5. ІІІ-6 може бути приготований з ІІІ-5 стандартними умовами кислотної депротекції, включаючи, але не обмежуючись, TFA у дихлорметані, НСІ у підходящому органічному розчиннику, такому як діоксан або діетил ефір, та чиста мурашина кислота. У деяких втіленнях ІІІ-2 обробляють NaH у 2 DMF і далі йодметаном для одержання ІІІ-5, де R є метил. Видалення групи ВОС може бути досягнене, наприклад, дією TFA у дихлорметані, для забезпечення одержання IІІ-6. Альтернативно, ІІІ-6 може бути утворений з ІІІ-3 обробкою підходящим агентом алкілування та підходящою основою, яка може включати, але не обмежується, третинний амін, К2СО3, Na2CO3, Сs2СО3 або CsOH у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, DMF або THF для одержання ІІІ-6. У будь-якому з синтетичних способів приготування сполук формули I-IV може бути корисним відокремити продукти реакції один від одного та/або від вихідних матеріалів. Бажані продукти кожного етапу або серії етапів відокремлюють та/або очищують до бажаного ступеню гомогенності за допомогою методів, відомих у цій галузі техніки. Типово така сепарація має у своєму складі багатофазове екстрагування, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, дистилювання, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яку кількість способів, включаючи, наприклад: зі зворотною фазою та нормальною фазою; виключення розміру; іонний обмін; способи та апарати рідинної хроматографії високого, середнього та низького тиску; аналіз малого масштабу; модельне рухоме дно (SMB) та препаративна хроматографія тонкого або товстого шару, а також методи хроматографії дрібномасштабного тонкого шару та флеш-хроматографія. Інший клас методів сепарації має у своєму складі обробку реакційної суміші реактивом, вибраним для зв'язування або одержання іншим чином бажаного продукту, вихідного матеріалу, що не прореагував, здатними до сепарації, реагування за продуктами тощо. Такі реактиви включають адсорбенти або абсорбенти, такі як активоване вугілля, молекулярне сито, середовище іонного обміну тощо. Альтернативно, реактиви можуть бути кислотами у разі основного матеріалу, основами у разі кислотного матеріалу, реагентами зв'язування, такими як антитіла, протеїни зв'язування, вибіркові комплексони, такі як макроциклічні ефіри, реактиви іонної екстракції рідина/рідина (LIX) тощо. Вибір відповідних способів сепарації залежить від природи залучених матеріалів. Наприклад, точка кипіння та молекулярна вага у дистиляції та сублімації, присутність або відсутність полюсної функціональної групи у хроматографії, стійкість матеріалів у кислотному та основному середовищі у багатофазовому екстрагуванні тощо. Спеціаліст у цій галузі техніки буде застосовувати методи, за допомогою яких найвірогідніше досягти бажаної сепарації. Діастереомерні суміші можуть бути сепаровані на їх індивідуальні діастереомери на підставі їхніх фізико-хімічних відмінностей методами, добре відомими спеціалістам у цій галузі техніки, такими як хроматографія та/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть бути сепаровані шляхом перетворення енантіомерної суміші на діастереомерну суміш реагуванням з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хиральна додаткова речовина, така як хиральний алкоголь або кислотний хлорид Мошера), відокремлюючи діастереомери та перетворюючи (наприклад, гідролізуючи) індивідуальні діастереоізомери на відповідні чисті енантіомери. Також, деякі сполуки за цим винаходом можуть бути атропізомерами (наприклад, заміщеними біарилами) і вважаються частиною цього винаходу. Енантіомери можуть також бути відокремлені шляхом використання хиральної HPLC колонки. Один стереоізомер, наприклад енантіомер, по суті вільний від свого стереоізомеру, може бути одержаний розщепленням рацемічної суміші із використання способу, такого як утворення діастереомерів із використанням оптично активних агентів розщеплення (Eliel, E. та Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds, " John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, С H., J. Chromatogr., (1975), 113(3):283-302). Рацемічні суміші хиральних сполук за винаходом можуть бути відокремлені та ізольовані будь-яким підходящим способом, включаючи: (1) утворення іонної, діастереомерної солі з хиральними сполуками та сепарація фракційною кристалізацією або іншими способами, (2) утворення діастереомерних сполук з хиральними дериваційними реактивами, сепарація діастереомерів і перетворення на чисті стереоізомери, та (3) сепарація по суті чистих або збагачених стереоізомерів безпосередньо у хиральних умовах. 20 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Див.: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods та Pharmacology, " Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993). За способом (1) діастереомерні солі можуть бути утворені реагуванням енантіомерно чистих хиральних основ, таких як бруцин, хінин, ефедрин, стрихнін, -метил-β-фенілетиламін (амфетамін) тощо з асиметричними сполуками, які мають кислотну функціональність, такими як карбонова кислота та сульфонова кислота. Діастереомерні солі можуть бути індуковані до сепарування фракційною кристалізацією або іонною хроматографією. Для сепарування оптичних ізомерів аміно сполук додавання хиральних карбонових або сульфонових кислот, таких як камфорсульфонова кислота, винна кислота, мигдалева кислота або молочна кислота, може призвести до утворення діастереомерної солі. Альтернативно, способом (2) субстрат, що підлягає розщепленню, реагує з одним енантіомером хиральної сполуки для утворення діастереомерної пари (Е. та Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, стор. 322). Діастереомерні сполуки можуть бути утворені реагуванням асиметричних сполук з енантіомерно чистими хиральними дериватизаційними реактивами, такими як похідні метилу, із подальшим сепаруванням діастереомерів та гідролізом для одержання чистого або збагаченого енантіомера. Спосіб визначення оптичної чистоти має у своєму складі виготовлення хиральних складних ефірів, таких як складний ефір метилу, наприклад (-)метил хлорформат у присутності основи, або складний ефір Мошера, -метокси--(трифторметил)феніл ацетат (Jacob III. J. Org. 1 Chem., (1982) 47:4165), рацемічної суміші та аналізування спектру Н ЯМР на наявність двох атропізомерних енантіомерів або діастереомерів. Стійкі діастереомери атропізомерних сполук можуть бути відокремлені та ізольовані нормальною хроматографією та хроматографією зі зворотною фазою відповідно до способів відокремлення атропізомерних нафтил-ізохінолінів (WO 96/15111). Способом (3) рацемічна суміш двох енантіомерів може бути сепарована за допомогою хроматографії із використанням хиральної стаціонарної фази ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman та Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Збагачені або очищені енантіомери можуть бути розрізнені способами, які використовують для розрізнення інших хиральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, такими як оптичне обертання та циркулярний дихроїзм. Сполуки за винаходом можуть бути використані для різноманітного застосування. Відповідно до певних втілень цей винахід забезпечує способи блокування або інгібування мітозу шляхом введення ефективної кількості сполуки формули I-IV. Як це буде оцінено спеціалістами у цій галузі техніки, мітоз може бути змінений низкою шляхів; тобто, можна вплинути на мітоз шляхом або збільшення, або зменшення активності компоненту на мітотичному шляху. Іншими словами, на мітоз можна вплинути (наприклад, зруйнувати) шляхом виведення з рівноваги або інгібуванням, або активуванням певних компонентів із використанням сполук за цим винаходом, наприклад, модулюванням функції веретена або блокуванням мітотичного кінезину. Подібні підходи можуть бути застосовані для зміни мейозу. У деяких втіленнях сполуки за винаходом можуть бути використані для модулювання утворення мітотичного веретена, таким чином викликаючи пролонговану затримку клітинного циклу у мітозі. Слово "модулювати" тут означає змінювати утворення мітотичного веретена, включаючи збільшення та зменшення утворення веретена. "Утворення мітотичного веретена" тут означає організацію мікро трубочок у двополюсні структури мітотичними кінезинами. "Дисфункція мітотичного веретена" тут означає мітотичну затримку та утворення моно полюсного веретена. У деяких втіленнях сполуки за винаходом можуть бути використані для зв'язування та/або модулювання активності мітотичного кінезину. В одному втіленні мітотичний кінезин є членом під сімейства "bimC" мітотичних кінезинів, як описано у патенті США № 6,284,480, який включено сюди як посилання. У ще одному втіленні мітотичний кінезин є людським KSP, хоча активність мітотичних кінезинів з інших організмів може також бути модульована сполуками за цим винаходом. У цьому контексті модулювати означає або збільшити, або зменшити відокремлення полюсу веретена, викликаючи деформацію, тобто відхилення, полюсів мітотичного веретена, або іншим чином викликаючи морфологічне порушення мітотичного веретена. Також до визначення KSP для цих цілей включені варіанти та/або фрагменти KSP. Крім того, інші мітотичні кінезини можуть бути інгібовані сполуками за цим винаходом. У деяких втіленнях сполуки за винаходом можуть бути використані для лікування станів росту аномальних або небажаних клітин, таких як, але не обмежуючись, клітинні проліферативні захворювання, наприклад рак, гіперплазії, рестеноз, гіпертрофію серця, імунопатологічні порушення, інфекційні захворювання, грибкові та інші еукаріотні інфекції, запальні захворювання, артрити, відторгнення трансплантату, запальні захворювання внутрішніх органів 21 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 людини, проліферація, викликана після медичних процедур, включаючи, але не обмежуючись, хірургічні операції, ангіопластику тощо, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I-IV або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, метаболіту або сольвату. Терміни "ріст аномальних клітин" та "гіперпроліферативне порушення" використовують поперемінно у цій заявці і, якщо не зазначено інакше, стосуються росту клітин, який не залежить від нормальних регулятивних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування). Приклади станів росту аномальних клітин включають, але не обмежуються ними, рак, аутоімунну хворобу, артрит, відторгнення трансплантату, запальні захворювання внутрішніх органів людини або проліферацію, викликану після медичної процедури. Фраза "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за цим винаходом, яка (і) лікує або попереджає конкретне захворювання, стан або порушення, (іі) пом'якшує, поліпшує або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (ііі) попереджає або відкладає появу одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаних тут. У випадку раку терапевтично ефективна кількість ліків може знизити кількість ракових клітин; знизити розмір пухлин; інгібувати (тобто уповільнити певною мірою і краще зупинити) інфільтрацію ракових клітин у периферійні органи; інгібувати (тобто уповільнити певною мірою і краще зупинити) метастази пухлин; інгібувати, певною мірою, ріст пухлин; та/або полегшити певною мірою один або більше симптомів, пов'язаних з раком. В межах, наскільки ліки можуть попередити ріст та/або вбити існуючі ракові клітини, вони можуть бути цитостатичними та/або цитотоксичними. Для терапії раку ефективність може бути виміряна, наприклад, оцінюванням часу прогресування захворювання (ТТР) та/або визначенням швидкості реакції (RR). Враховують, що у деяких випадках клітини можуть не перебувати у гіпер-або гіпопроліферативному стані (аномальний стан), але все ж таки потребують лікування. Наприклад, при лікуванні рани клітини можуть проліферувати "нормально", але може бути бажаним підсилення проліферації. Подібним чином, як обговорювалося вище, у сільськогосподарській діяльності клітини можуть бути у "нормальному" стані, але модулювання проліферації може бути бажаним для збільшення врожаю шляхом прямого збільшення росту врожаю або шляхом інгібування росту рослини чи організму, що справляє шкідливий вплив на врожай. Таким чином, у деяких втіленнях винахід має у своєму складі застосування до клітин або індивідуумів, які уражені або можуть бути з часом уражені будь-яким з цих порушень або станів. Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію для лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятні сіль, проліки, метаболіт або сольват і фармацевтично прийнятний носій. У деяких втіленнях винахід забезпечує фармацевтичну композицію для лікування твердих пухлин, таких як карцинома шкіри, грудей, мозку, шийки матки, тестикулярні карциноми тощо. Більш конкретно, рак, який можна лікувати сполуками та способами за винаходом, включає, але не обмежується: Серцевий: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома та тератома; Легеневий: бронхогенна карцинома (сквамозна клітина, недиференційована мала клітина, недиференційована велика клітина, аденокарцинома), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома; Шлунковокишковий: стравохід (карцинома сквамозної клітини, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунок (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункова залоза (аденокарцинома протоків, інсулінома, глюкагонома, гастрінома, карциноїдні пухлини, віпома), Тонка кишка (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Карпозі, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), Товста кишка (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома); сечостатевий тракт: нирки (аденокарцинома, пухлина Уільма [нефробластома], лімфома, лейкемія), сечовий міхур та уретра (карцинома сквамозної клітини, перехідно-клітинна карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яєчко (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, карцинома інтерстиціоцитної клітини, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); Печінка: гематома (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома; Кістка: остеобластосаркома (остеосаркома), фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Івінга, злоякісна лімфома (ретикулоклітинна саркома), множинна мієлома, злоякісна гігантомна хордома, остеохронфрома (остеоїд-хондроми), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїдна остеома та гігантоми; Нервова система: череп (остеома, гемангіома, гранулома, ксантома, деформуючий остит), 22 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 оболонка мозку (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозок (астроцитома, медулобластома, гліома, епендімома, гермінома [пінеалома], мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, вроджені пухлини), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); гінекологічний: матка (карцинома ендометрію), шийка (рак шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчники (карцинома яєчників [серозна цистаденокарцинома, слизоутворювальна цистаденокарцинома, некласифікована карцинома], пухлини гранулозо-текальних клітин, пухлини клітин Сертолі-Лейдига, дисгермінома, злоякісна тератома), зовнішні жіночі статеві органи (карцинома сквамозної клітини, внутрішньоепітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхва (світло клітинна карцинома, карцинома сквамозної клітини, змішана мезодермальна пухлина (ембріональна рабдоміосаркома], фалопієві труби (карцинома); Гематологічний: кров (мієлоїдна лейкемія [гостра та хронічна], гостра лімфобластна лейкемія, хронічна лімфоцитна лейкемія, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодисплазійний синдром), хвороба Ходжкіна, лімфома не-Ходжкіна [злоякісна лімфома]; Шкіра: злоякісна меланома, карцинома базальних клітин, карцинома сквамозної клітини, саркома Карпозі, дисплазія родимих плям new, ліпома, ангіома, дерматофіброма, колоїди, псоріаз; та Надниркові залози: нейробластома. Термін "ракова клітина", як зазначено тут, включає клітину, уражену будь-яким із зазначених вище станів. Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який полягає у введенні згаданому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятних солі, проліків, метаболіту чи сольвату. У деяких втіленнях згаданий спосіб стосується лікування раку, включаючи зазначені вище стани. Винахід також стосується композиції для лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятні сіль, проліки, метаболіт чи сольват у поєднанні з протипухлинним агентом, вибраним з мітотичних інгібіторів, агентів алкілування, антиметаболітів, антисмислових ДНК або РНК, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів сигнальної трансдукції, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів ензимів, модуляторів ретиноїдних рецепторів, протеазомних інгібіторів, топоізомеразних інгібіторів, модифікаторів біологічної реакції, анти-гормонів, інгібіторів ангіогенезу, анти-андрогенів, націлених антитіл, інгібіторів HMG-CoA редуктази та інгібіторів феніл-протеїн трансферази. Винахід також стосується способу лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який має у своєму складі введення згаданому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятних солі, проліків, метаболіту чи сольвату у поєднанні з протипухлинним агентом, вибраним з мітотичних інгібіторів, агентів алкілування, антиметаболітів, анти-смислових ДНК або РНК, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів сигнальної трансдукції, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів ензимів, модуляторів ретиноїдних рецепторів, протеазомних інгібіторів, топоізомеразних інгібіторів, модифікаторів біологічної реакції, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу, анти-андрогенів, націлених антитіл, інгібіторів HMG-CoA редуктази та інгібіторів феніл-протеїн трансферази. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування росту аномальних клітин у ссавця, яка містить певну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, метаболіт чи проліки у поєднанні з певною кількістю хіміотерапевтичного засобу, де кількості сполуки, солі, сольвату або проліків та хіміотерапевтичного засобу разом є ефективними в інгібуванні росту аномальних клітин. У цій галузі техніки відомо багато хіміотерапевтичних засобів. У деяких втіленнях хіміотерапевтичний засіб вибирають з мітотичних інгібіторів, агентів алкілування, антиметаболітів, анти-смислових ДНК або РНК, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів сигнальної трансдукції, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів ензимів, модуляторів ретиноїдних рецепторів, протеазомних інгібіторів, топоізомеразних інгібіторів, модифікаторів біологічної реакції, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу, анти-андрогенів, націлених антитіл, інгібіторів HMG-CoA редуктази та інгібіторів феніл-протеїн трансферази. Цей винахід також стосується способу інгібування росту аномальних клітин у ссавця або лікування гіперпроліферативного порушення, який має у своєму складі введення ссавцеві певної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятних солі, метаболіту, сольвату чи проліків у поєднанні з радіотерапією, де кількості сполуки, солі, сольвату або проліків у поєднанні з радіотерапією є ефективними в інгібуванні росту аномальних клітин або лікуванні гіперпроліферативного порушення у ссавця. Методи надання радіотерапії є відомими 23 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 у цій галузі техніки, і ці методи можуть бути використані в описаній тут комбінованій терапії. Введення сполуки за винаходом у цій комбінованій терапії може бути визначено, як описано тут. Вважають, що сполуки за цим винаходом можуть зробити аномальні клітини більш чутливими до лікування опромінюванням з метою вбивання та/або інгібування росту таких клітин. Відповідно, цей винахід також стосується способу підвищення чутливості аномальних клітин у ссавця до лікування опромінюванням, який має у своєму складі введення ссавцеві певної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятних солі, сольвату, метаболіту або проліків, яка є ефективною у підвищенні чутливості аномальних клітин до лікування опромінюванням. Кількість сполуки, солі, сольвату, метаболіту або проліків для використання у цьому способі може бути визначена відповідно до засобів встановлення ефективних кількостей таких сполук, як описано тут, або способами, відомими спеціалістам у цій галузі техніки. Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції та способи їх використання для інгібування росту аномальних клітин у ссавця, які мають у своєму складі введення ссавцеві, що цього потребує, кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, метаболіту чи проліків та кількості однієї або більше речовин, вибраних з агентів проти ангіогенезу, інгібіторів сигнальної трансдукції та антипроліферативних агентів, у кількостях, ефективних для інгібування росту аномальних клітин. Наприклад, агенти проти ангіогенезу, такі як інгібітори ММР-2 (матрикс-металопротієнази 2), інгібітори ММР-9 (матрикс-металопротієнази 9) та інгібітори СОХ-ІІ (циклооксигенази II), можуть бути використані у поєднанні зі сполукою або фармацевтичними композиціями за цим винаходом. Прикладами корисних інгібіторів СОХ-ІІ є CELEBREX™ (алекоксиб), BEXTRA® (валдекоксиб), Arcoxia™ (еторикоксиб), Prexige® (люміракоксиб) та Vioxx® (рофекоксиб). Прикладами інгібіторів ММР-2 та ММР-9 є, ті що мають низьку або жодної активності інгібування ММР-1, і ті, що вибірково інгібують ММР-2 та/або ММР-9 відносно інших матриксметалопротеїназ (тобто ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР11, ММР-12, та ММР-13). Винахід також стосується композиції для лікування росту небажаних клітин, наприклад, грибкової інфекції, у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятні сіль, проліки, метаболіт чи сольват. У деяких втіленнях композиції за цим винаходом модулюють активність грибкових членів кінезинової підгрупи bimC, як описано у патенті США № 6,284,480. Винахід також стосується способу лікування росту небажаних клітин, наприклад, грибкової інфекції, у ссавця, який має у своєму складі введення терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятних солі, проліків, метаболіту чи сольвату. Сполуки за цим винаходом можуть бути використані окремо, у поєднанні з іншими ліками та видами лікування, які використовують у лікуванні хворобливих станів, яке мало б переваги від інгібуваня кінезину KSP. Наприклад, сполука за цим винаходом може бути використана у поєднанні з однією або більше іншими протипухлинними речовинами, включаючи, але не обмежуючись, мітотичні інгібітори, такі як вінбластин; агенти алкілування, такі як цис-платин, карбоплатин і циклофосфамід; антиметаболіти, такі як 5-фторурацил, цитозин арабінсид і гідроксисечовина; один з кращих антиметаболітів розкритий в європейській патентній заявці № 239362, такий як N-(5-[N-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-N-метиламіно]-2теноїл)-L-глутамінова кислота; антисмислові РНК та ДНК олігонуклеотиди, такі як G3139, ODN698 і GEM231; інгібітори фактору росту; інгібітори МЕК, інгібітори сигнальної трансдукції, такі як агенти, які можуть інгібувати реакції EGFR (рецептори фактору епідермального росту), такі як антитіла EGRF, антитіла EGF і молекули, які є інгібіторами EGFR, такі як сполуки ZD1839 (AstraZeneca) та ВІВХ-1382 (Boehringer Ingelheim); інгібітори VEGF, такі як SU-6668 (Sugen, Inc., південний Сан-Франциско, Каліфорнія) або анти-VEGF моноклональне антитіло Avestin (Genentech, Inc., південний Сан-Франциско, Каліфорнія); інгібітори клітинного циклу; інтеркалюючі антибіотики, такі як адріаміцин і блеоміцин; ензими, наприклад інтерферон; модулятори ретиноїдного рецептора, такі як бексаротен, ILX23-7553 та N-4-карбоксифеніл ретинамід; ротеазомні інгібітори, такі як лактацистин і бортезоміб; інгібітори топоізомерази, такі як топотекан, ребутекан і теніпозид; антигормони, такі як анти-естрогени, такі як Nolvadex™ (тамоксифен); анти-андрогени, такі як Casodex™ (4'-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси2-метил-3'-(трифторметил)пропіонанілід); моноклональні терапевтичні агенти, націлені проти антитіл, які мають цитотоксичні агенти або радіоізотопи, прикріплені до моноклонального антитіла, специфічного для ракової клітини або специфічного для клітини-мішені; інгібітори HMG-CoA редуктази (3-гідрокси-3-метилглютраїл-СоА редуктаза), такі як симвастатин 24 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ZOCOR®) та аторвастатин (LIPITOR®); інгібітори преніл-протеїн трансферази; інгібітори протеїн кіназ, які трансдукують сигнали контрольної точки клітинного циклу (наприклад, ART, ARM, кінази Chk1 і Chk2, кіназа cdk і cdc), такі як 7-гідроксистауроспорин, флавопіридол та CYC202 (Цикласел); та інгібітори кіназ, залучених до мітотичного прогресування, де такі кінази включають, але не обмежуються ними, кінази типу "Polo" та кіназу аврора. Таке поєднане лікування може бути досягнене шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування окремих компонентів лікування. Сполуки цього винаходу можуть бути також використані у поєднанні з іншими відомими інгібіторами мітотичних кінезинів. Приклади інгібіторів мітотичних кінезинів і, зокрема, людського мітотичного кінезину KSP, включають інгібітори, описані у публікаціях РСТ WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050,064, WO 03/050,122, WO 03/049,527, WO 03/049,679, WO 03/049,678, WO 03/051854, WO 03/39460 WO 03/079,973, WO 03/088,903, WO 03/094,839, WO 03/097,053, WO 03/099,211, WO 03/099,286, WO 03/103,575, WO 03/105,855, WO 03/106,426, WO 04/032,840, WO 04/034,879, WO 04/037,171, WO 04/039,774, WO 04/055,008, WO 04/058,148, WO 04/058,700, WO 04/064,741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO 05/035512, WO 05/017190, WO 05/018547 та WO 05/019206, які конкретно включені тут шляхом посилання. Приклади таких інгібіторів включають (2S)-4-(2,5-дифторфеніл)-N-[(3S,4S)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл]-2(гідроксиметил)-N-метил-2-феніл-2,5-дигідро-ІН-пірол-І-карбоксамід; (2S)-4-(2,5-дифторфеніл)N-[(3S,4R)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл]-2-(гідроксиметил)-N-метил-2-феніл-2,5-дигідро-ІНпірол-І-карбоксамід; (2S)-4-(2,5-дифторфеніл)-N-[(3S,4S)-3-фтор-1-метилпіперидин-4-іл]-2(гідроксиметил)-N-метил-2-феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-карбоксамід, (2S)-4-(2,5-дифторфеніл)N-[(2R,4R)-2-(фторметил)-1-метилпіперидин-4-іл]-2-(гідроксиметил)-N-метил-2-феніл-2,5дигідро-ІН-пірол-І-карбоксамід, та (2S)-4-(2,5-дифторфеніл)-N-[(3R,4S)-3-фтор-1метилпіперидин-4-іл]-N-метил-2-феніл-2,5-дигідро-ІН-пірол-І-карбоксамід. Сполуки цього винаходу можна також використовувати при лікуванні раку в поєднанні з сполуками, які не є сполуками проти ракової пухлини. Наприклад, сполуку цього винаходу можна також застосовувати в поєднанні з однією або більше субстанціями, включаючи, але не обмежуючись, PPAR- та PPAR- агоністи, такі як троглітазон, агенти генної терапії та інгібітори властивої мультилікам стійкості (наприклад, інгібітори р-глікопротеїну). Сполуку цього винаходу можна також використовувати в сполученні з проти блювотними агентами для лікування нудоти або блювання шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування індивідуальних компонентів лікування. Сполуку цього винаходу можна також вводити у поєднанні з агентом, корисним у лікуванні анемії, такої як epoetin alfa, шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування індивідуальних компонентів лікування. Сполуку цього винаходу можна також вводити у поєднанні з агентом, корисним у лікуванні нейтропенії, шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування індивідуальних компонентів лікування. Таким агентом лікування нейтропенії є, наприклад, фактор кровотворного зростання, який регулює продукцію та функцію нейтрофілів, такий як фактор, який стимулює колонію людських гранулоцитів, (G-CSF). Прикладом G-CSF є філграстим. Сполуку цього винаходу можна також вводити у поєднанні з ліками, які підвищують імунітет, такими як левамізол, ізопринозин та Zadaxin®, шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування індивідуальних компонентів лікування. Ще забезпечена сполука формули I-IV для використання як медикаменту в лікуванні захворювань або станів, описаних вище, у теплокровної тварини, такої як ссавець, наприклад, людина, яка страждає від такого захворювання або стану. Також забезпечене використання сполуки формули I-IV в приготуванні медикаменту для лікування захворювань або станів, описаних вище, у теплокровної тварини, такої як ссавець, наприклад, людина, яка страждає від такого розладу. Термін "лікування", як використано тут, якщо не вказано інше, означає повернення назад, полегшення болю, затримка прогресування або запобігання розладу або стану, до якого такий термін застосований, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування," як використано тут, якщо не вказано інше, стосується дії лікування як "лікування", визначеного безпосередньо вище. "Лікування" призначене для позначення принаймні полегшення хворобливого стану у ссавця, такого як людина, та включає, але не обмежується цим, модуляцію та/або затримку розвитку хворобливого стану та/або полегшення хворобливого стану. При лікуванні суб'єкта має бути зрозумілим, що специфічний рівень дозування та частоту дозування для будь-якого конкретного суб'єкта можна змінювати, і вони можуть залежати від зміни факторів, у тому числі активності специфічної сполуки формули I-IV, біологічних видів, 25 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі та харчування суб'єкта, форми та часу введення, швидкості виділення, поєднання ліків та важкості конкретного стану, але може бути, тим не менше, просто визначене спеціалістом даної галузі. Сполуки за винаходом можуть бути введені будь-яким шляхом, підходящим для стану, який мають лікувати. Підходящі шляхи включають парентеральне введення (у тому числі підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтрадермальне, інтратекальне (в оболонку спинного мозку) та епідуральне), через шкіру, ректальне, назальне (у ніс), місцеве (у тому числі букальне, тобто у щоку, та під язик), наприклад, за допомогою введення великої таблетки або безперервного вливання. Інші зручні шляхи включають вагінальне, внутрішньобрюшинне, внутрішньолегеневе, оральне та інтраназальне введення. Альтернативно, сполуки за винаходом можуть бути введені локально (наприклад, до шкіри) для лікування місцевого стану, такого як грибкова інфекція на шкірі. Слід зазначити, що кращий шлях може змінюватись, наприклад, зі зміною стану реципієнта. Якщо сполуку вводять орально, вона може бути виготовлена у формі великої таблетки (пілюлі), капсули, таблетки та іншої форми, з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. Якщо сполуку вводять парентерально, то вона може бути виготовлена з фармацевтично прийнятним наповнювачем та в одиничній дозувальній формі, придатній для ін'єкцій, як детально описано нижче. Для того, щоб використати сполуку формули I-IV або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, метаболіт, проліки для терапевтичного лікування (у тому числі для профілактичного лікування) ссавців, у тому числі людей, її зазвичай виготовляють у формі, що відповідає стандартній фармацевтичній практиці, як фармацевтичну композицію. Відповідно до цього аспекту винаходу, забезпечена фармацевтична композиція, яка має у своєму складі сполуку формули I-IV, або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, метаболіт або проліки у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Для того, щоб приготувати фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу, терапевтично або профілактично ефективну кількість сполуки формули I-IV або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, метаболіту або проліків (самостійно або разом з додатковим терапевтичним агентом, як розкрито тут) ретельно змішують, наприклад, з фармацевтично прийнятним носієм відповідно до звичайних фармацевтичних методик утворення композицій, щоб виготовити дозу. Носій може мати широкурізноманітність форм в залежності від форми приготування, бажаної для введення, наприклад, орального або парентерального. Приклади зручних носіїв включають будь-який та всі розчинники, засоби для диспергування, допоміжні лікарські речовини, покриття, антибактеріальні та антигрибкові агенти, ізотонічні агенти та агенти, що уповільнюють абсорбцію, підсолоджувачі, стабілізатори (щоб сприяти довготривалому зберіганню), емульгатори, зв'язуючі агенти, згущувальні агенти, солі, консерванти, розчинники, засоби для утворення дисперсії, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні агенти та агенти, що уповільнюють абсорбцію, агенти для надання смаку та запаху, та різноманітні матеріали, такі як буфери та абсорбенти, які можуть бути необхідними, щоб приготувати конкретну терапевтичну композицію. Використання такого засобу та агентів з фармацевтично активними субстанціями добре відоме в галузі. Крім тих випадків, коли будь-який звичайний засіб або агент є несумісним зі сполукою формули I-IV, його використання в терапевтичних композиціях та ліках розглядають. Додаткові активні інгредієнти можна також вводити в композиції та ліки, як описано тут. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильних водних або масляних суспензій, придатних для ін'єкцій, які можна виготовити відповідно до відомих процедур з використанням одного або більше підходящих диспергувальних або зволожуючих агентів та агентів для утворення суспензій, які були згадані вище. Ці суспензії можна виготовляти відповідно до відомих технік з використанням цих зручних диспергувальних та зволожуючих агентів та агентів для утворення суспензій, які були згадані вище. Стерильні ліки, придатні для ін'єкцій, можуть бути також стерильними розчинами або суспензіями, придатними для ін'єкцій, в не токсичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, такими як розчин в 1,3-бутандіолі, або виготовленими як ліофілізований порошок. Серед прийнятних зв'язуючих речовин та розчинників, яких можна використовувати, є вода, розчин Рінгера (Ringer) та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелетючі масла можна зазвичай використовувати як розчинник або середовище для суспензії. З цією метою будь-яке гомогенізоване нелетюче масло може бути використане, в тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, можна подібним чином використовувати в ліках, придатних для ін'єкцій. Розчини, придатні для ін'єкцій, або мікро емульсії можна вводити в потік крові пацієнта за допомогою локальних ін'єкцій бонусів. Альтернативно, може бути кращим вводити розчин або мікро емульсію таким чином, щоб підтримувати постійну концентрацію розчиненої 26 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки, яка циркулює. Для того, щоб підтримувати таку постійну концентрацію, може бути використаний пристрій для безперервної внутрішньовенної подачі. Прикладом такого пристрою є внутрішньовенний насос DeltecCADD-PLUS™ model 5400. Композиції винаходу можуть бути також у формі, зручній для орального використання (наприклад, у вигляді таблеток, коржів, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, порошків, з яких можна утворювати дисперсію, або гранул, сиропів або еліксирів), для місцевого застосування (наприклад, як кремів, мазей, гелів, або водних чи масляних розчинів або суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, як тонко подрібнений порошок або рідкий аерозоль), для введення інсуфляцією (наприклад, як тонко подрібнений порошок), або для парентерального введення (наприклад, як стерильний водний або масляний розчин для внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язового дозування або як супозиторій для ректального дозування). Наприклад, композиції, призначені для орального використання, можуть містити один або більше барвників, підсолоджувачів, смакових агентів та/або консервантів. Зручні фармацевтично прийнятні ексципієнти для таблетованих форм включають, наприклад, інертні розріджувачі, такі як лактоза, натрію карбонат, кальцію фосфат або кальцію карбонат, гранулювальні та дезінтегрувальні агенти, такі як кукурудзяний крохмаль або алгенова кислота; зв'язуючі агенти, такі як крохмаль; змащувальні агенти, такі як магнію стеарат, стеаринова кислота або тальк; консерванти, такі як етил або пропіл р-гідроксибензоат, та антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота. Таблетовані форми можуть бути не покриті або покриті, або для того, щоб модифікувати їх дезінтеграцію та наступну абсорбцію активного інгредієнта всередині шлунково-кишкового тракту, або покращити їх стабільність та/або зовнішній вигляд, у будь-якому випадку з використанням звичайних покривальних агентів та процедур, добре відомих в галузі. Композиції для перорального застосування можуть бути у формі твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, кальцію карбонатом, кальцію фосфатом або каоліном, або як м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або маслом, таким як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Водні суспензії зазвичай містять активний інгредієнт в кінцевій порошковій формі разом з одним або більше суспенгувальних агентів, таких як натрію карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрію алгінат, полівініл-піролідон, трагакантова камедь та гуміарабік; диспергувальних або змочувальних агентів, таких як лецитин, продукти конденсації алкілен оксиду з жирними кислотами (наприклад, поліоксиетилен стеарат), або продукти конденсації етилен оксиду з аліфатичними алкоголями з довгими ланцюгами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етилен оксиду з частковими складними ефірами, які походять від жирних кислот, та гексітол, такий як поліоксиетилен сорбітол моноолеат, або продукти конденсації етилен оксиду з частковими складними ефірами, які походять від жирних кислот, та гекситом ангідридів, наприклад, поліетилен сорбітан моноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів (таких як етил або пропіл р-гідроксибензоат, анти-оксидантів (таких як аскорбінова кислота), фарбувальних агентів, агентів, що надають смак та запах, та/або підсолоджувальних агентів (таких як цукроза, сахарин або аспартам). Масляні суспензії можуть бути утворені шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії (такій як арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія), або в мінеральному маслі (такому як рідкий парафін). Масляні суспензії можуть також містити згущувальний агент, такий як воск, твердий парафін або цетиловий алкоголь. Підсолоджувальні агенти, такі як ті, що перелічені вище, та агенти, що надають смак та запах, можуть бути додані, щоб забезпечити смачні оральні ліки. Ці композиції можуть бути збережені шляхом додавання анти-оксиданту, такого як аскорбінова кислота. Порошки, здатні диспергуватись, та гранули, зручні для приготування водної суспензії шляхом додавання води, зазвичай містять активний інгредієнт разом з диспергувальним або змочувальним агентом, суспендувальним агентом та одним або більше консервантів. Зручні диспергувальні або змочувальні агенти та суспенгувальні агенти наведені як приклади такими, що вже згадувались вище. Додаткові ексципієнти, такі як підсолоджувачі, агенти для надання смаку, запаху та кольору, також можуть бути присутні. Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути також у формі емульсій масло-у-воді. Масляною фазою може бути рослинна олія, така як оливкова олія або арахісова олія, або мінеральне масло, таке як, наприклад, рідкий парафін, або суміш будь-яких з них. Зручними емульгаторами можуть бути, наприклад, гуми, що зустрічаються в природі, такі як гуміарабік або 27 UA 98926 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трагакантна камедь, фосфатиди, які зустрічаються в природі, такі як соєві боби, лецитин, складні ефіри або частково складні ефіри, які походять від жирних кислот та ангідридів гекситолу (наприклад, сорбітан моноолеат), та продукти конденсації згаданих частково складних ефірів з етилен оксидом, такі як поліоксиетилен сорбітан моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі, агенти, що надають смаку та запаху, та консерванти. Сиропи та еліксири можуть бути утворені з підсолоджуючими агентами, такими як гліцерол, пропілен гліколь, сорбітол, аспартам або цукроза, та можуть також містити знеболювальний засіб, консервант, агент, що надає смаку та запаху, та/або барвник. Композиції для супозиторію можуть бути приготовані шляхом змішування активного інгредієнта зі зручним не подразнюючим ексципієнтом, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі та тому може розплавитись в прямій кишці, вивільняючи ліки. Підходящі ексципієнти включають, наприклад, масло какао та поліетилен гліколі. Місцеві композиції, такі як креми, мазі, гелі та водні або масляні розчини або суспензії, можна зазвичай одержати шляхом утворення композиції активного інгредієнта зі звичайним носієм або зріджувачем, прийнятним для місцевого лікування, із використанням звичайних процедур, добре відомих в галузі. Композиції для введення шляхом інсуфляції можуть бути у формі тонко подрібненого порошку, який містить частки з середнім діаметром, наприклад, 30 мкм або набагато меншим, причому сам порошок містить або один активний інгредієнт, або розбавлений одним або більше фізіологічно прийнятними носіями, такими як лактоза. Потім порошок для інсуфляції легко утримують в капсулі, яка містить, наприклад, від 1 до 50 мг активного інгредієнта для використання з пристроєм турбоінгаляції, таким, як використаний для інсуфляції відомого агента -натрію кромоглікату. Композиції для введення шляхом інгаляції можуть бути у формі звичайного аерозолю під тиском, призначеного для розпилення активного інгредієнта або як аерозолю, що містить тонко подрібнену тверду речовину, або як краплин рідини. Звичайні стиснуті рідини в аерозольному балончику, такі як летючі фторовані вуглеводні або вуглеводні, можуть бути використані, а аерозольний пристрій легко розпилює відміряну кількість активного інгредієнта. Композиції для введення через шкіру можуть бути в такій самій формі, як і для введення через шкіру шкірних бляшок, яке добре відоме спеціалісту цієї галузі. Для подальшої інформації щодо композицій дивись главу 25.2 в томі 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, яка, зокрема, введена тут шляхом посилання. Композиції можуть бути упаковані в контейнери з однією дозою або з багатьма дозами, наприклад запаяні ампули та пляшечки, та можуть зберігатись в умовах висушування при замерзанні (ліофілізовані), які потребують тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад води для ін'єкції безпосередньо перед використанням. Розчини та суспензії для не запланованих ін'єкцій готують з стерильних порошків, гранул і таблеток такого виду, як описано вище. Кращими композиціями однієї дози є ті, що містять щоденну дозу або половину щоденної дози, як зазначено вище, або її зручну частину, активного інгредієнта. Кількість сполуки цього винаходу, яку поєднують з одним або більше ексципієнтів, щоб одержати одиничну дозовану форму, необхідно змінювати залежно від суб'єкта, якого лікують, важкості розладу або стану, швидкості введення, послідовності розміщення сполуки та розподілу призначень лікаря. У деяких втіленнях підходящу кількість сполуки формули I-IV вводять до ссавця, якого лікують від раку. У деяких втіленнях введення відбувається в кількості від приблизно 0.001 мг/кг ваги тіла до приблизно 60 мг/кг ваги тіла на день. В іншому втіленні введення відбувається в кількості від приблизно 0.5 мг/кг ваги тіла до приблизно 40 мг/кг ваги тіла на день. В деяких випадках рівень дозування нижче найнижчої згаданої межі може бути більше, ніж достатнім, в той час як в інших випадках ще більші дози можуть бути використані, не спричиняючи будь-яких шкідливих побічних ефектів, якщо такі великі дози спочатку поділені на декілька малих доз для введення впродовж дня. Для подальшої інформації про шляхи введення та режими дозування дивись главу 25.3 в томі 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, яка, зокрема, введена тут шляхом посилання. Розмір дози сполуки формули I-IV для терапевтичних та профілактичних цілей, звичайно, може змінюватись відповідно до природи та важкості стану, віку та статі тварини або пацієнта і шляху введення, відповідно до добре відомих принципів медицини. В іншому втіленні забезпечені продукти виробництва, або "комплект", який має у своєму складі матеріали, корисні для лікування розладів, описаних вище. У деяких втіленнях комплект 28