Інгібітори мітотичних кінезинів та їх використання

1. Сполука Формули І: R1 W Ar1 Ar2 N N R4 UA (21) a200713355 (22) 01.05.2006 (24) 26.09.2011 (86) PCT/US2006/016526, 01.05.2006 (31) 60/676,890 (32) 02.05.2005 (33) US (46) 26.09.2011, Бюл.№ 18, 2011 р. (72) ХАНС ДЖЕРЕМІ, US/US, УОЛЛЕС ЕЛІ М., US/US, ЖАО КІАН, CN/US, АЛЛЕН ШЕЛЛІ, GB/US, ЛЕЙРД ЕЛЛЕН, US/US, ЛАЙССІКАТОС ДЖОЗЕФ П., US/US, РОБІНСОН ДЖОН Е., US/US, КОРРЕТТ КРІСТОФЕР П., US/US, ДЕЛАЙСЛ РОБЕРТ КІРК, US/US, ВЕГТЛІ УОЛТЕР ЧАРЛЬЗ, US/US (73) ЕРРЕЙ БІОФАРМА ІНК., US (56) WO 03/079973 A2 WO 2005/035512 A1 MOSS S F ET AL: "Thiadiazoles and Thiadiazolines. Part 3. Synthesis of Triazol-3-yl-.delta.2-1,3,4thiadiazolines and a new synthesis of Unsymmetrical 2,5-Di-substituted 1,3,4-Thiadiazoles" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY, LETCHWORTH; GB, no. 9, 1 January 1982 (1982-0101), pages 1987-1991, XP008124392 ISSN: 0300922X MOSS S F ET AL: "Thiadiazoles and thiadiazolines. Part 4. Acetylation, hydrolysis, and cyclocondensations of .delta.2-1,3,4-thiadiazoline.alpha.carbox amidines" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY, LETCHWORTH; GB, no. 9, 1 January 1982 (1982-01-01), pages 1993-1998, XP008124391 ISSN: 0300-922X ASKARI S H ET AL: "Thiadiazoles and thiadiazolines. Part 1. Reaction of thiourea and ethylenethiourea with chlorodiazabutadienes: a new route to 4-amidino1,3,4-thiadiazolines" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY, LETCHWORTH; GB, no. 2, 1 January 1981 (1981-01-01), pages 360-365, XP008124390 ISSN: 0300-922X 2 (19) 1 3 95907 N 4 N N S R5 O R5 R5 R5 R5 N N S N N N O R5 R6 R5 R5a R5a R5 R5a R5 N R5 R5 R5a O R5 R5 N N N O R5 R5 R5a N O R6 N R5 R5 N N N R5 R6 N O N R5 N N N S R5 NH N R5 N N N N N N R5a O O R5 N S R5 R5a R5 N R6 R5 N N N R5 або N S A , та А являє собою насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що має кільцевий азот, де 1-2 атоми вуглецю згаданого гетероциклічного кільця за необхідності заміщені групою, незалежно вибраною з галогену або С 1 -С 10 -алкілу, за необхідності заміщеного одним або більше галогенами, та азот вказаного гетероциклічного 10 11 кільця за необхідності заміщений C(=O)NR R , 10 11 C(=O)N(R )ОR , С(=NH)CH-CN та С 1 -С 10 алкілом, за необхідності заміщеним однією або більше групами, незалежно вибраними з 10 10 11 -OR , OPO3H2, NR R та 3-8-членного гетероциклілу, 5 5a кожний R та R незалежно вибраний з Н, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифтор10 11 метокси, трифторметокси, азидо, -NR R , 10 13 10 11 10 10 NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(O)OR , 10 10 13 10 11 OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , 10 11 10 13 13 10 C(=O)NR R , -SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 10 -NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , С 1 R6 O S N R6 , С 10 -алкілу, С 3 -С 10 -циклоалкілу, С 2 -С 10 -алкенілу, С 2 -С 12 -алкінілу, С 1 -С 12 -гетероалкілу, фенілу, 57-членного гетероарилу, феніл -С 1 -С 10 алкілу, 5-7-членного гетероарил-С 1 -С 10 алкілу, 3-8-членного гетероциклілу та 3-8членного гетероцикліл-С 1 -С 10 -алкілу, де згадані алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, феніл, гетероарил, фенілалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл за необхідності заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарильних ділян10 ках), галогену, ціано, нітро, гідрокси, -OR , 10 11 NR R , трифторметилу, дифторметокси, 10 13 трифторметокси, азидо, -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 11 10 11 10 11 10 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -SR , 13 13 10 S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , С 1 -С 10 алкілу, С 3 -С 10 -циклоалкілу, фенілу, 5-7-членного гетероарилу, феніл-С1-С10-алкілу, 5-7-членного гетероарил-С1-С10-алкілу, 3-8-членного гетероциклілу та 3-8-членного гетероцикліл-С1-С10-алкілу; 6 R являє собою Н, С1-С10-алкіл, С3-С10циклоалкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С12-алкініл, феніл, 5-7-членний гетероарил або 3-8-членний гетероцикліл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, феніл, гетероарил та гетероцикліл за необхідності заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, ціано, 5 10 95907 10 11 нітро, гідрокси, -OR , NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, 10 13 10 11 10 10 NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , 10 10 11 10 11 OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , 10 11 10 13 13 C(=O)NR R , -SR , -S(O)R , -SO2R , 10 10 11 12 SO2NHC(=O)R , -NR C(=O)NR R , 10 11 12 NR C(NCN)NR R , С1-С10-алкілу, С3-С10циклоалкілу, фенілу, 5-7-членного гетероарилу, феніл-С1-С10-алкілу, 5-7-членного гетероарил-С1С10-алкілу, 3-8-членного гетероциклілу та 3-8членного гетероцикліл С1-С10алкілу; 10 11 12 R , R та R є незалежно вибраними з водню, С1-С10-алкілу, С2-С10-алкенілу, С2-С12-алкінілу, С3С10-циклоалкілу, фенілу, 5-7-членного гетероарилу, 3-8-членного гетероциклілу та феніл-С1-С10алкілу, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, феніл, гетероарил, гетероцикліл та фенілалкіл за необхідності заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарильних ділянках), галогену, ціано, 14 14 15 нітро, OR , -NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, С1-С10-алкілу, С3-С10-циклоалкілу, фенілу, 5-7-членного гетероарилу, феніл-С1-С10-алкілу, 5-7-членного гетероарил-С1-С10-алкілу, 3-8-членного гетероциклілу та 3-8-членного гетероцикліл-С1-С10-алкілу; 13 R являє собою С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С3С10-циклоалкіл, феніл, 5-7-членний гетероарил, 3-8-членний гетероцикліл або феніл-С1-С10алкіл, де вказаний алкіл, алкеніл, цикло алкіл, феніл, гетероарил, гетероцикліл та фенілалкіл за необхідності заміщені від однієї до трьох групами, вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарильних ділянках), галогену, ціано, нітро, 14 14 15 OR , -NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, С1-С10-алкілу, С3-С10циклоалкілу, фенілу, 5-7-членного гетероарилу, феніл-С1-С10-алкілу, 5-7-членного гетероарил-С1С10-алкілу, 3-8-членного гетероциклілу та 3-8членного гетероцикліл-С1-С10-алкілу, 10 11 12 13 або будь-які два з R , R , R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 4-10-членне гетероарильне або гетероциклічне кільце, де вказані гетероарильні та гетероциклічні кільця є за необхідності заміщеними від однієї до трьох групами, вибраними з оксо (за умови, що це не у вказаному герероарильному 14 14 15 кільці), галогену, ціано, нітро, OR , -NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, 6 азидо, С1-С10-алкілу, С3-С10-циклоалкілу, фенілу, 5-7-членного гетероарилу, феніл-С1-С10-алкілу, 57-членного гетероарил-С1-С10-алкілу, 3-8членного гетероциклілу та 3-8-членного гетероцикліл-С1-С10-алкілу; 14 15 R та R є незалежно вибраними з водню, С1-С10алкілу, С2-С10-алкеніл, нижчого С2-С12-алкінілу, С3С10-циклоалкілу, фенілу, 5-7-членного гетероарилу, 3-8-членного гетероциклілу та феніл-С1-С10алкілу, 14 15 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють насичений, частково ненасичений або повністю ненасичений 5-6членний гетероцикліл; 17 22 23 R , R та R являють собою незалежно Н або С1С10-алкіл; 18 R являє собою Н, ОН, О-(С1-С10-алкіл), CN, C(=O)NH 2 , С(=О)NН(С1-С10-алкіл), С(=О)N(С1-С10-алкіл)2, С(=О)(С1-С10-алкіл) або С1С10-алкіл, за необхідності заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, CN, ОН, О-алкіл, NH 2 , NH-(С1-С10алкілу), N(С1-С10-алкіл)2 та фенілу; 19 R являє собою Н або С1-С10-алкіл, за необхідності заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, NO2, CN, OH, О(С1-С10-алкілу), NH2, NH-(С1-С10-алкілу), N(С1-С10алкіл)2 та фенілу; та 20 21 R та R являють собою незалежно Н, С(=О)(С1С10-алкіл) або С1-С10-алкіл, за необхідності заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, CN, ОН, О-(С1-С10-алкілу), NH2, NH-(С1-С10-алкілу), N(С1-С10-алкіл)2 та фенілу, 20 21 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне ненасичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, 18 20 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне частково ненасичене або повністю ненасичене гетероциклічне кільце, 17 20 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне ненасичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце. 5 5a 2. Сполука за п. 1, де R та R являють собою незалежно Н, галоген, С1-С10-алкіл, феніл або 10 11 NR R , де вказаний алкіл та феніл є за необхідності заміщеними однією або більше групами, 10 незалежно вибраними з галогену та -C(=O)OR . 4 3. Сполука за п. 1, де R вибраний з: 7 95907 N 8 N N O S N N S N S N S O N N O N O N N N O N N N O N EtO N S S NHEt O N N N O N N Ph . 4 4. Сполука за будь-яким з п. 1 або 2, де R вибраний з: N N N S N N S N N NH N S Br Ph CF3 . 4 5. Сполука за п. 1, де R вибраний з: N F F N F S S N S N F S H2O3PO S N N N N F O N S S N N S N N N O N N F N F H2 N N N NC O S N N . N N S S N N N N O N S N N F F F F S F N OH N O N N F O O N N F H2 N N 9 N N S S 95907 O NC S N 10 N N N S S N N N N O O N N S F N S N S S N N N N O N O 1 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R являє собою (СН2)2-ОН, (СН2)3-ОН, (CH2)-NH2, (CH2)2-NH2, (CH2)3-NH2, (CH2)3-NHCH(CH3)2, (CH2)2-NHMe, (CH2)2NMe2, (CH2)3-NMe2, (CH2)3-NHMe, (CH2)3NHC(=O)Me, (CH2)3NHC(=O)CH(CH3)2, (CH2)3NHC(=O)CH2CH2NMe2, (CH2)3NHSO2Me, (СН2)3(піролідин-1-іл), (CH2)3-(піперидин-1-іл), (СН2)3-(4метилпіперидин-1-іл), (СН2)3-(морфолін-4-іл), (СН2)2-(піролідин-2-іл), (CH2)3NH(C=O)CH(Me)NH(C=O)CH(Me)NH2, (СН2)3ОРО3Н2, СН2-О-СН2ОМе або піперидин-4-іл. 1 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де R являє собою (CH2)3-NH2. 1 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Аr являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з 10 10 11 галогену, С1-С10-алкілу, -OR або -NR R ; або 1 Аr являє собою гетероарил, вибраний з тіофенілу або піридилу, де вказаний піридил є необов'язково заміщеним незалежно одним або більше галогенами. 1 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де Аr являє собою феніл, 2,4-дифторфеніл, 2-фторфеніл, 3фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 2,5дихлорфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2-хлор-5-фторфеніл, 2-фтор-5хлорфеніл, 2-хлор-5-метилфеніл, 2трифторметил-5-фторфеніл, 2-фтор-5метоксифеніл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, 5хлортіофен-2-іл, 2-піридил, 3-піридил, 4хлорпіридин-3-іл, 3-хлорпіридин-2-іл, 4фторпіридин-3-іл або 3,6-дифторпіридин-2-іл. 2 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де Аr являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з 10 10 11 10 галогену, OR , NR R , CN, NO2, -OP(=O)(OR )2, 10 2 C(=O)OR , або Аr являє собою гетероарил, вибраний з піридилу, тіофенілу, за необхідності заміщених С1-С10-алкілом, імідазолілом та піра10 11 золілом, необов'язково заміщених NR R . 2 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де Аr являє собою 2,4-дифторфеніл, 2,5-дифторфеніл, 3фторфеніл, феніл, 2-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4фторфеніл, 4-бромфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 3,4 N диметилфеніл, 3,5-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 3-етилфеніл, 4-t-бутилфеніл, 3-нітрофеніл, 3гідроксифеніл, 3-(ОРО3Н2)-феніл, 3-амінофеніл, 3-карбоксифеніл, 3-ціанофеніл, 2-піридил, 3піридил, 5-метилтіофен-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 2-(1Н-імідазол-2-іл), 2-(1Н-імідазол-4-іл) або 3аміно-1Н-піразол-5-іл. 2 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де Аr являє собою 2,4-дифторфеніл, 2,5-дифторфеніл або 3фторфеніл. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де W являє собою S. 14. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що містить: 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(оксазол-2-іл)-2-феніл2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл-3-(тіазол-2-іл)-2,3дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(4-метилтіазол-2-іл)-2феніл-2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(4-етилтіазол-2-іл)-2феніл-2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1амін; 5-(2-(3-амінопропіл)-5-(3-фторфеніл)-2-феніл1,3,4-тіадіазол-3(2Н)-іл)-3,4-дигідропірол-2-он; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(4,5-дигідротіазол-2-іл)2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(5-метил-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(5-етил-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; етил-5-(2-(3-амінопропіл)-5-(2,5-дифторфеніл)-2феніл-1,3,4-тіадіазол-3(2Н)-іл)-1,3,4-оксадіазол-2іл)ацетат; 5-(2-(3-амінопропіл)-5-(2,5-дифторфеніл)-2феніл-1,3,4-тіадіазол-3(2Н)-іл)-N-етил-1,3,4оксадіазол-2-амін; 2-(5-(2,5-дифторфеніл)-2((метоксиметокси)метил)-2-феніл-1,3,4-тіадіазол3(2Н)-іл)-5-метил-1,3,4-оксадіазол; 11 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл-3-(1,3,4тіадіазол-2-іл)-2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол-2іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(5-метил-1,3,4тіадіазол-2-іл)-2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(3-метил-1,2,4оксадіазол-5-іл)-2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл-3-(5-феніл-4Н1,2,4-тіазол-3-іл)-2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол-2іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(1-метил-5-феніл-1Н1,2,4-тіазол-3-іл)-2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл-3-(5(трифторметил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,3-дигідро1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-(4-фторфеніл)-3-(5метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,3-дигідро-1,3,4тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-(3-фторфеніл)-3-(5метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,3-дигідро-1,3,4тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(5-метил-4,5,6,7тетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іл)-2-феніл-2,3дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл-3-(4,5,6,7тетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іл)-2,3-дигідро1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 2-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-метил-2-феніл-1,3,4тіадіазол-3(2Н)-іл)-5-метил-1,3,4-тіадіазол; 3-(2-(3-амінопропіл)-5-(2,5-дифторфеніл)-3-(5метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,3-дигідро-1,3,4тіадіазол-2-іл)фенол; 3-(3-(5-бром-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-5-(2,5дифторфеніл)-2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол2-іл)пропан-1-амін; Перехресне посилання на споріднені заявки Ця заявка заявляє пріоритет попередньої заявки US із серійним № 60/676,890, поданої 2 травня 2005, яка включена сюди шляхом посилання в її повному обсязі. Передумови створення винаходу Галузь техніки Цей винахід стосується нових інгібіторів мітотичних кінезинів, зокрема мітотичного кінезину KSP, та фармацевтичних композицій, що містять інгібітори. Сполуки за цим винаходом корисні для лікування клітинних проліферативних захворювань, наприклад раку, гіперплазій, рестенозу, серцевої гіпертрофії, імунних захворювань, грибкових інфекцій та запалення. Цей винахід також охоплює способи одержання цих інгібіторів. Опис рівня техніки Серед терапевтичних агентів, використовуваних для лікування раку, є таксани та алкалоїди барвінку, які діють на мікротрубочки. Мікротрубочки є первісними структурними елементами мітоти 95907 12 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(5-метил-4,5,6,7тетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іл)-2-феніл-2,3дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл-3-(4,5,6,7тетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іл)-2,3-дигідро1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1-амін; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)пропан-1амін; 2-(2-(3-амінопропіл)-5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл1,3,4-тіадіазол-3(2Н)-іл)-N,N-диметилтіазол-4карбоксамід; 2-(2-(3-амінопропіл)-5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл1,3,4-тіадіазол-3(2Н)-іл)-N-метилтіазол-4карбоксамід; 3-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(3-метил-1Н-1,2,4тіазол-5-іл)-2-феніл-2,3-дигідро-1,3,4-тіадіазол-2іл)пропан-1-амін; 2-(5-(2,5-дифторфеніл)-3-(5-метил-4,5,6,7тетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іл)-2-феніл-2,3дигідро-1,3,4-тіадіазол-2-іл)етанол; 2-(5-(2,5-дифторфеніл)-2-феніл-3-(4,5,6,7тетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іл)-2,3-дигідро1,3,4-тіадіазол-2-іл)етанол та їх солі. 15. Композиція, що містить сполуку, яка заявлена в будь-якому з пп. 1-14, та фармацевтично прийнятний носій. 16. Спосіб інгібування проліферації клітин, в якому піддають контактуванню вказані клітини із ефективною кількістю сполуки, що заявлена в будь-якому з пп. 1-14. 17. Спосіб інгібування утворення мітотичного веретена, що включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-14. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 у виробництві медикаменту для лікування стану, пов'язаного із анормальним ростом клітин, у ссавця. чного веретена, яке відповідає за розподіл реплікованих копій генома до кожної з двох дочірніх клітин, що утворюються при поділі клітини. Це передбачає, що руйнування мітотичного веретена за допомогою цих ліків призведе до інгібування поділу ракових клітин та індукування смерті ракових клітин. Однак, мікротрубочки формують інші типи клітинних структур, включаючи шляхи для позаклітинного транспорту в нервових процесах. Оскільки такі ліки як таксани та алкалоїди барвінку не специфічно уражають мітотичні веретена, вони мають бічні ефекти, що обмежують їх придатність. Поліпшення специфічності агентів, використовуваних для лікування раку, є особливо цікавим, частково через поліпшені терапевтичні вигоди, які були б реалізовані, якщо бічні ефекти, пов'язані із введенням цих агентів, можна було б зменшити. Традиційно, раптові покращення в лікуванні раку пов'язують із розпізнаванням терапевтичних агентів, що діють через нові механізми. Приклади включають не тільки таксани, а також каптотеци 13 новий клас інгіторів топоізомерази І. З обох цих точок зору, мітотичні кінезини є привабливими цілями для нових антиракових агентів. Мітотичні кінезини є ферментами важливими для зборки та функціонування мітотичного веретена, а не взагалі частиною інших мікротрубочкових структур, таких як нервові процеси. Мітотичні кінезини відіграють важливі ролі під час усіх фаз мітозу. Ці ферменти є "молекулярними моторами", які трансформують енергію, що вивільняється при гідролізі АТР, в механічну силу, яка керує направлений рух клітинних вантажів по мікротрубочках. Каталітичний домен, достатній для цього завдання, є компактною структурою приблизно 340 амінокислот. Під час мітозу, кінезини упорядковують мікротрубочки у біполярну структуру, яка являє собою мітотичне веретено. Кінезини опосередковують рух хромосомів по веретену мікротрубочки, як і структурні зміни в мітотичному веретені, пов'язані із специфічними фазами мітозу. Експериментальний розрад функції мінотичних кінезинів викликає ваду розвитку або дисфункцію мітотичного веретена, що найчастіше результує у затримці клітинного циклу та смерті клітини. Серед ідентифікованих мітотичних кінезинів є кінезиновий протеїн веретена (KSP). KSP належить до еволюційно збереженого кінезинового підсемейства позитивно кінцево-орієнтованих мікротрубочкових моторів, що збираються у біполярні гомотетраметри, які складаються з антипаралельних гомодимерів. Під час мітозу, KSP зв'язується із мікротрубочками мітотичного веретена. Мікроін'єкція антитіл, направлена проти KSP, у людські клітини попереджає полюсний поділ веретена під час прометафази, даючи ріст монополярним веретенам та викликаючи мітотичну затримку і індукцію програмованої смерті клітин. KSP та споріднені кінезини в інших не-людських організмах зв'язують антипаралельні мікротрубочки та пристосовують їх один відносно іншого, змушуючи таким чином полюси веретена бути порізно. KSP може також опосередковувати в анафазі В подовження веретена та концентрувати мікротрубочки на полюсі веретена. Описано людський KSP або HsEg5 (Blangy, et al., Cell, 83:1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galtio, et al., J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangy, et al., J. Bio. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998); Whitehead та Rattner, J. Cell Sci., 111:2551-61 (1998); Kaiser, et al., JBC 274:18925-31 (1999); GenBank інвентарні номери: Х85137, NM004523 та U37426), та описаний фрагмент KР гена (TRIP5) (Lee, et al., Моl. Endocrinol., 9:243-54 (1995); GenBank інвентарний номер L40372). Xenopus KSP гомологи (Eg5), як і Drosophilia K-LP61 F/KRP 130, є описаними. Інгібітори KSP із малими молекулами нещодавно описані у WO 03/079,973 та WO 2005/035512. Мітотичні кінезини є, таким чином, привабливими цілями для виявлення та розвитку нових мітотичних хіміотерапевтичних агентів. Коротке викладення суті винаходу Цей винахід охоплює нові сполуки, що інгібують мітотичні кінезини, зокрема мітотичний кінезин 95907 14 KSP. Сполуки за цим винаходом корисні як терапевтичні агени для захворювань, що можуть лікуватися інгібуванням зборки та функціонування мікротрубочкових структур, включаючи мітотичне веретено. В цілому, винахід стосується інгібіторів кінезину загальної Формули І: та їх метаболітів, сольватів, таутомерів, та фармацевтично прийнятних солей і проліків, де W, 1 2 1 4 Ar , Ar , R та R є такі, як описано нижче. В наступному аспекті даний винахід охоплює методи модулювання утворення мітотичного веретена, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки Формули І або її сольвату, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятних проліків. В наступному аспекті даний винахід охоплює спосіб лікування станів, пов'язаних із анормальним ростом клітин, у людини або тварини, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки Формули І або її сольвату, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятних проліків. В наступному аспекті даний винахід охоплює метод інгібування анормального клітинного росту, який включає введення у вказані анормальні клітини ефективної кількості сполуки Формули І або її сольвату, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятних проліків. В наступному аспекті даний винахід охоплює метод забезпечення інгібуючого ефекту щодо мітотичного кінезину у людини або тварини, що включає введення вказаній людині або тварині ефективної кількості сполуки Формули І або її сольвату, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятних проліків. В наступному аспекті даний винахід охоплює методи лікування або попередження опосередкованого мікротрубочками стану у людини або тварини, що включає введення людині або тварині, яка цього потребує, сполуки Формули І або її сольвату, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятних проліків у кількості, ефективній для лікування або попередження вказаного опосередкованого мікротрубочками стану. Опосередковані мікротрубочками стани, що можуть лікуватися або попереджуватися згідно із способами за цим винаходом включають, але не обмежуються, клітинні проліферативні захворювання, наприклад рак, гіперплазії, рестеноз, серцеву гіпертрофію, імунні захворювання, інфекційне захворювання, грибкові та інші еукаріотичні інфекції, та запальне захворювання. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися переважно у комбінації з іншими відомими терапевтичними агентами. 15 Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку Формули І або її сольват, фармацевтично прийнятні проліки або фармацевтично прийнятну сіль окремо або у комбінації з другим терапевтичним агентом. Цей винахід також охоплює сполуки Формули І для використання в терапії. Додатковим аспектом винаходу є застосування сполуки Формули І для одержання медикаменту для використання як інгібітора кінезину. Цей винахід додатково охоплює набори, що містять сполуки Формули І. Додаткові переваги та нові ознаки цього винаходу можуть бути частково пояснені в описі, що наводиться, та частково виявлені фахівцем в цій галузі при вивченні наступного детального опису або можуть бути вивчені шляхом здійснення винаходу. Переваги винаходу можуть бути реалізовані та досягнуті за допомогою засобів, комбінацій, композицій та методів, особливо зазначених у формулі, що додається. Детальний опис винаходу Сполуки Формули І корисні для інгібування мітотичних кінезинів та опосередкованих мікротрубочками епізодів, таких як продукція мітотичного веретена. Такі сполуки корисні для лікування або інгібування опосередкованого мікротрубочками стану у людини або тварини. В цілому, винахід стосується сполук загальної Формули І: їх метаболітів, солей та фармацевтично прийнятних солей та проліків, де: W являє собою S(O)m; m є 0, 1 або 2; 1 R являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, гетероалкіл, алкеніл або алкініл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, гетероалкіл, алкеніл та алкініл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, ціано, ніт10 10 11 10 13 10 ро, азидо, -OR , -NR R , -NR SO2R , -C(=O)R , 10 10 10 11 -OC(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , 10 13 10 11 10 NR C(O)OR , -NR C(=O)(CH2)0-2R , -SR , 13 13 10 S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 NR C(O)NR R , алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу, гетеро10 циклілалкілу, -OP(=O)(OR )2, амінокислотного залишку, дипептиду, трипептиду, або 10 22 23 11 12 NR CR R NR R , за умови, що вказаний алкіл 10 не закінчується -C(=O)OR групою, 1 17 18 19 або R являє собою Z-NR -C(=NR )R , Z17 18 20 21 18 20 21 NR -C(=NR )NR R , Z-C(=NR )NR R , Z-O17 18 20 21 17 18 20 NR C(=NR )NR R , Z-O-NR -C(=NR )R , Z22 23 18 19 22 23 NR -NR -C(=NR )R , або Z-NR -NR 18 20 21 C(=NR )NR R , де Ζ являє собою алкілен, необов'язково заміщений одним або більше галогенами; 1 2 Ar та Ar являють собою незалежно феніл або 5 чи 6 членне гетероарильне кільце, що має від 1 95907 16 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο та S, де вказаний гетероарил являє собою вуглецевий радикал, та вказаний феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифтор10 10 11 10 13 метокси, азидо, -OR , -NR R , -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 13 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , 10 11 12 10 13 11 12 NR C(H)NR R , -NR C(R )NR R , 10 OP(=O)(OR )2, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 4 R являє собою частково ненасичене або повністю ненасичене 5 членне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з Ν, Ο або S, 4 або R являє собою частково ненасичене або повністю ненасичене 6 членне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з Ν, Ο або S, 4 або R являє собою частково ненасичене або повністю ненасичене 7-12 членне біциклічне гетероциклічне кільце, що містить два або більше гетероатоми, незалежно вибрані з Ν, Ο або S, 4 де R є зв'язаним із азотом кільця Формули І за допомогою ненасиченого вуглецевого зв'язку, 4 та R є необов'язково заміщеним однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (якщо це не знаходиться в азоті, кисні або ненасиченому вуглеці), галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, дифторметокси, 10 11 10 13 трифторметокси, азидо, -NR R , -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(O)OR , -OC(=O)R , 10 13 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR (OR ), -NR C(=O)NR R , 10 11 12 10 11 12 NR C(NCN)NR R , -NR C(H)NR R , 10 13 11 12 10 NR C(R )NR R , -OR , алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу, 10 гетероциклілалкілу, -OP(=O)(OR )2, амінокислотного залишку, дипептиду та трипептиду, де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарильних ділянках), галогену, 10 10 11 ціано, нітро, гідрокси, -OR , NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, 10 13 10 11 10 10 NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , 10 10 11 10 11 OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , 10 11 10 13 13 C(=O)NR R , -SR , -S(O)R , -SO2R , 10 10 11 12 SO2NHC(=O)R , -NR C(=O)NR R , 10 11 12 NR C(NCN)NR R , алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 10 11 12 R , R та R є незалежно вибраними з водню, алкілу, трифторметилу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та арилалкілу, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та 17 арилалкіл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарил ьних ділянках), галогену, ціано, 14 14 15 нітро, OR , -NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 13 R являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл або арилалкіл, де вказаний алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та арилалкіл є необов'язково заміщеними від однієї до трьох груп, вибраних з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарил ьних ділянках), галогену, 14 14 15 ціано, нітро, OR , -NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу, 10 11 12 13 або будь-які два з R , R , R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють від 4 до 10 членне гетероарильне або гетероциклічне кільце, де вказані гетероарильні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними від однієї до трьох груп, вибраних з оксо (за умови, що це не у вказаному герероарильному кільці), галогену, ціа14 14 15 но, нітро, OR , -NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 14 15 R та R є незалежно вибраними з водню, алкілу, алкенілу, нижчого алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та арилалкілу, 14 15 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють насичений, частково ненасичений або повністю ненасичений 5-6 членний гетероцикліл; 17 22 23 R , R та R являють собою незалежно Η або алкіл; 18 R являє собою Н, ОН, О-алкіл, CN, C(=O)NH2, С(=О)NН(алкіл), С(=О)N(алкіл)2, С(=О)алкіл, або алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, CN, ОН, О-алкіл, NH2, NH-алкілу, N(алкіл)2 та арилу; 19 R являє собою Η або алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, ΝΟ2, CN, ОН, О-алкіл, ΝΗ2, NH-алкілу, N(алкіл)2 та арилу; та 20 21 R та R являють собою незалежно Н, С(=О)алкіл, або алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, CN, ОН, О-алкілу, ΝΗ2, NH-алкілу, N(алкіл)г та арилу, 20 21 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6 членне ненасичене або частково ненасичене герероциклічне кільце, 18 20 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6 членне частково ненасичене або повністю ненасичене герероциклічне кільце, 17 20 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6 членне ненасичене або частково ненасичене герероциклічне кільце. 95907 18 В іншому втіленні охоплюється сполука Формули І та її метаболіти, сольвати, таутомери, та фармацевтично прийнятні солі та проліки, де: W являє собою S(O)m; m є 0, 1 або 2; 1 R являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, гетероалкіл, алкеніл або алкініл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, гетероалкіл, алкеніл та алкініл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, ціано, нітро, трифторметил, дифторметокси, трифтормето10 10 11 10 13 10 кси, азидо, -OR , -NR R , -NR SO2R , -C(O)R , 10 10 10 11 -OC(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , 10 13 10 11 10 13 NR C(O)OR , -NR C(O)R , -SR , -S(O)R , 13 10 10 11 12 SO2R , -SO2NHC(=O)R , -NR C(=O)NR R , 10 11 12 NR C(NCN)NR R , дипептиду та трипептиду, за умови, що вказаний алкіл не закінчується 10 C(=O)OR групою; 1 2 Ar та Ar являють собою незалежно феніл або 5 чи 6 членне гетероарильне кільце, що має від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S, де вказаний гетероарил являє собою вуглецевий радикал та, де вказаний феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметил, дифторметокси, трифторме10 10 11 10 13 токси, азидо, -OR , -NR R , -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(O)OR , -OC(=O)R , 10 13 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 4 R являє собою де пунктирна лінія представляє необов'язковий подвійний зв'язок; 1 6 5 5 5a D являє собою N, NR , CR , CR R , або С(=О); 2 5 5 5a 6 D являє собою CR , CR R , N або NR ; 3 6 5 5a D являє собою S, О, N, NR або CR R ; 6 Ε являє собою О, S або NR ; А являє собою насичене, частково ненасичене або повністю ненасичене 5-8 карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, що має від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S, де вказані карбоциклічне та гетероциклічне кільця є необов'язково заміщеними однією або більше гру 19 пами, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифтор10 10 11 10 13 метокси, азидо, оксо, -OR , -NR R , -NR SO2R , 10 11 10 10 10 -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 13 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу, де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарил алкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарильних ділянках), галогену, ціано, нітро, 10 10 11 гідрокси, -OR , NR R , трифторметилу, дифтор10 13 метокси, трифторметокси, азидо, -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 11 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 5 5a кожний R та R є незалежно вибраним з Н, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторме10 11 токси, трифторметокси, азидо, -NR R , 10 13 10 11 10 10 NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , 10 10 13 10 11 OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , 10 11 10 13 13 C(=O)NR R , -SR , -S(O)R , -SO2R , 10 10 11 12 SO2NHC(=O)R , -NR C(=O)NR R , 10 11 12 10 NR C(NCN)NR R , -OR , алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу, де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарильних ділянках), галогену, ціано, нітро, 10 10 11 гідрокси, -OR , NR R , трифторметилу, дифтор10 13 метокси, трифторметокси, азидо, -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 11 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 6 R являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил або гетероцикліл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил та гетероцикліл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, ціано, нітро, гідрокси, 10 10 11 OR , NR R , трифторметил, дифторметокси, 10 13 трифторметокси, азидо, -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 11 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, ге 95907 20 тероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 10 11 12 R , R та R є незалежно вибраними з водню, алкілу, трифторметилу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та арилалкілу, де вказаний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та арилалкіл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не у вказаних арильних ділянках), 14 14 15 галогену, ціано, нітро, OR , -NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 13 R являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил або арилалкіл, де вказаний алкіл, алкеніл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та арилалкіл є необов'язково заміщеними від однієї до трьох груп, вибраних з оксо (за умови, що це не у вказаних арильних ділянках), галогену, ціано, 14 14 15 нітро, OR , NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 10 11 12 13 або будь-які два з R , R , R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють від 4 до 10 членне гетероарильне або гетероциклічне кільце, де вказані гетероарильні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними від однієї до трьох груп, вибраних з оксо (за умови, що це не у вказаному герероарильному кільці), галогену, ціа14 14 15 но, нітро, OR , NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; та 14 15 R та R є незалежно вибраними з водню, алкілу, алкенілу, низчого алкінілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та арилалкілу. У деяких втіленнях Формули І, W являє собою S. 1 Відповідно до іншого втілення, R являє алкіл або гетероалкіл, де вказаний алкіл та гетероалкіл є необов'язково заміщеними однією або більше 10 10 11 групами, незалежно вибраними з -OR , -NR R , 10 OP(=O)(OR )2, амінокислотного залишку, дипептиду та трипептиду. В іншому втіленні, охоплена 1 сполука Формули І, де R являє алкіл, необов'язко10 11 10 13 во заміщений NR C(=O)(CH2)0-2R , NR SO2R , 1 гетероцикліл, або R являє собою гетероцикліл. Приклади втілення включають сполуки Фор1 мули І, де R являє собою (СН2)2-ОН, (СН2)3-ОН, (CH2)-NH2, (CH2)2-NH2, (CH2)3-NH2, (CH2)3NHCH(CH3)2, (CH2)2-NHMe, (CH2)2-NMe2, (CH2)3NMe2, (CH2)3-NHMe, (CH2)3NHC(=O)Me, (CH2)3NHC(=O)CH(CH3)2, (CH2)3NHC(=O)CH2CH2NMe2, (CH2)3NHSO2Me, (СН2)3-(піролідин-1-іл), (CH2)3-(піперидин-1-іл), (СН2)3-(4-метилпіперидин-1-іл), (СН2)3-(морфолін4-іл), (СН2)2-(піролідин-2-іл), (CH2)3NH(C=O)CH(Me)NH(C=O)CH(Me)NH2, (СН2)3ОРО3Н2, СН2-О-СН2ОМе або піперидин-4-іл. В окремих втіленнях, охоплена сполука Фор1 мули І, де R є -(CH2)3NH2. 21 95907 1 17 У деяких втіленнях, R являє собою Z-NR 18 19 17 18 20 21 C(=NR )R , Z-NR -C(=NR )NR R , Z18 20 21 17 18 20 21 C(=NR )NR R , Z-O-NR C(=NR )NR R , Z-O17 18 20 22 23 18 19 NR -C(=NR )R , Z-NR -NR -C(=NR )R або Z22 23 18 20 21 NR -NR -C(=NR )NR R . У деяких втіленнях, охоплена сполука Форму1 ли І, де Ar являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно 10 10 11 вибраними з галогену, алкіл, -OR або -NR R ; 1 або Ar являє собою гетероарил, вибраний з тіофенілу або піридилу, де вказаний піридил є необов'язково заміщеним незалежно одним або більше галогенами. 1 Приклади втілення таких Ar груп включають феніл, 2,4-дифторфеніл, 2-фторфеніл, 3фторфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 2,5дихлорфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2-хлор-5-фторфеніл, 2-фтор-5хлорфеніл, 2-хлор-5-метилфеніл, 2трифторметил-5-фторфеніл, 2-фтор-5метоксифеніл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, 5хлортіофен-2-іл, 2-піридил, 3-піридил, 4хлорпіридин-3-іл, 3-хлорпіридин-2-іл, 4фторпіридин-3-іл або 3,6-дифторпіридин-2-іл. 1 В окремих втіленнях, Ar являє собою 2,4дифторфеніл. 2 Відповідно до ще одного втілення, Ar являє собою необов'язково заміщену фенільну групу. У 22 2 деяких втіленнях, Ar заміщений однією або біль2 ше галоген групами. В окремому втіленні, Ar являє собою 2,4-дифторфеніл, 2,5-дифторфеніл, або 2 3-фторфеніл. В інших втіленнях, Ar являє собою феніл, 2-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4бромфеніл або 3,4-дихлорфеніл. В інших втіленнях, охоплена сполука Формули 2 І, де Ar являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно ви10 10 11 10 браними з OR , NR R , CN, NO2, -OP(=O)(OR )2, 10 2 C(=O)OR , або Ar являє собою гетероарил, вибраний з піридилу, тіофенілу, необов'язково заміщених алкілом, імідазолілом та піразолілом, не10 11 обов'язково заміщених NR R . Наприклад, у 2 деяких втіленнях, Ar являє собою 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 3,4-диметилфеніл, 3,5-диметилфеніл, 2-етилфеніл, 3-етилфеніл, 4-tбутилфеніл, 3-нітрофеніл, 3-гідроксифеніл, 3(ОРО3Н2)-феніл, 3-амінофеніл, 3-карбоксифеніл, 3-ціанофеніл, 2-піридил, 3-піридил, 5метилтіофен-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 2-(1Німідазол-2-іл), 2-(1Н-імідазол-4-іл) або 3-аміно-1Нпіразол-5-іл. 2 В окремих втіленнях, Ar являє собою феніл. У деяких втіленнях, охоплена сполука Форму4 ли І, де R вибраний з: 23 де: пунктирна лінія представляє необов'язковий подвійний зв'язок; 1 6 5 5 5a D являє собою N, NR , О, CR , CR R або С(=О); 2 5 5 5a 6 D являє собою CR , CR R , N, NR , О, S або 1 2 С(=О), де лише один з D та D є С(=О); 3 6 5 5 5a D являє собою S, О, N, NR , CR або CR R ; 4 5 6 D та D являють собою незалежно N, NR , S або О; 6 Ε являє собою О, S або NR ; 1 2 Υ та Υ являють собою СН2, С=О або SO2; 3 6 Υ являє собою СН2 або NR ; 1 X являє собою О або S; 2 X являє собою С=О або SO2; 3 4 X та X являють собою незалежно СН2 або СМе2, коли зв'язок представлений ---- відсутній, 3 4 або X та X являють собою незалежно СН або СМе, коли зв'язок представлений ---- присутній; 5 6 X являє собою S, О, NR , SO, SO2, або 5 5a CR CR 1 2 3 Ζ , Ζ , та Ζ являють собою незалежно N або 5 1 2 3 CR , де 1 або 2 із Ζ , Ζ та Ζ є Ν; 4 5 5 один з Ζ та Ζ являє собою Ν, а інший є CR ; А являє собою насичене, частково ненасичене або повністю ненасичене 5-8 карбоциклічне кільце або гетероциклічне кільце, що має 1-3 гетероатоми кільця, незалежно вибрані з Ν, О, S, або SO2, де вказані карбоциклічне та гетероциклічне кільця необов'язково заміщені незалежно однією або 7 більше R групами; G являє собою насичене, або частково ненасичене, або повністю ненасичене 5 членне гетероциклічне кільце, що має 1-3 гетероатоми кільця, незалежно вибрані з N S, О, SO та SO2, де G є необов'язково заміщеним незалежно однією або 7 більше R групами; K являє собою бензенове кільце або насичене або частково ненасичене 5-6 членне гетероциклічне кільце, що має 1-3 гетероатоми кільця, незалежно вибрані з N S, О, SO та SO2, де K необов'яз7 ково заміщений однією або більше R групами; 5 5a кожний R та R є незалежно вибраним з Н, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторме10 11 токси, трифторметокси, азидо, -NR R , 10 13 10 11 10 10 NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , -C(O)OR , 10 10 13 10 11 OC(=O)R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , 10 11 10 13 13 C(=O)NR R , -SR , -S(O)R , -SO2R , 10 10 11 12 SO2NHC(=O)R , -NR C(=O)NR (OR ), 10 11 12 10 11 12 10 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , -OR , алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу, де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарильних ділянках), 10 10 11 галогену, ціано, нітро, гідрокси, -OR , NR R , трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, 95907 24 10 13 10 11 10 азидо, -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , 10 10 10 11 C(=O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , 10 11 10 11 10 13 NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -SR , -S(O)R , 13 10 10 11 12 SO2R , -SO2NHC(=O)R , -NR C(=O)NR R , 10 11 12 NR C(NCN)NR R , алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероцикліл алкілу; 6 R являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил або гетероцикліл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил та гетероцикліл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо, галогену, ціано, нітро, гідрокси, 10 10 11 OR , NR R , трифторметил, дифторметокси, 10 13 трифторметокси, азидо, -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 11 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 11 12 NR C(=O)NR R , -NR C(NCN)NR R , алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; 6a R являє собою незалежно Η або алкіл; 7 R являє собою галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, азидо, оксо (якщо не знаходиться в азоті, кисні або нена10 10 11 10 13 сиченому вуглеці), -OR , -NR R , -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 13 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 11 10 13 13 C(=O)NR OR , -SR , -S(O)R , -SO2R , 10 10 11 12 SO2NHC(=O)R -NR C(=O)NR R , 10 11 12 C(=NH)NH(CN), -NR C(NCN)NR R , алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл є необов'язково заміщеними однією або більше групами, незалежно вибраними з оксо (за умови, що це не знаходиться у вказаних арильних або гетероарильних ділянках), галогену, ціано, нітро, гідрокси, 10 10 11 OR , NR R , трифторметилу, дифторметокси, 10 13 трифторметокси, азидо, -NR SO2R , 10 11 10 10 10 SO2NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)R , 10 11 10 11 10 11 NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , -C(=O)NR R , 10 13 13 10 SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2NHC(=O)R , 10 11 12 10 1 12 NR C(=O)NR R , NR C(=O)NR OR , 10 11 12 NR C(NCN)NR R , OPO3H, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу та гетероциклілалкілу; c R являє собою Η або Me; та n є 0, 1 або 2. 4 Приклади втілення R включають, але не обмежуються, 2-тіазоліл, конденсовані тіазоліл кільцеві системи, 2-оксазоліл, конденсовані оксазоліл кільцеві системи, 2-імідазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 4,5(Н)-тіазоліл, 4-тіазоліл, 4,5(Н)-оксазоліл, конденсовані 4,5(Н)-тіазоліл кільцеві системи, дигідропірол-2-он-іл, та їх заміщені форми, та такі, що зображуються як: 25 де зірочка вказує точку приєднання, "А" є та5 5a ким, як визначено вище, та кожний R та R є 5 5a незалежними від кожного іншого R та R . 95907 26 4 Більш конкретні втілення R включають 27 95907 28 4 Подальші приклади втілення включають сполуки Формули І, де R вибраний з 4 У деяких втіленнях, охоплена сполука Формули І, де R вибраний із структур 5 5a 6 де R , R та R є такі, як визначено для Фор5 5a мули І. У деяких втіленнях, R та R являють собою незалежно Н, галоген, алкіл, арил або 10 11 NR R , де вказаний алкіл та арил є необов'язково заміщеними однією або більше групами, 10 незалежно вибраними з галогену та -C(=O)OR . У деяких втіленнях, охоплена сполука Фор4 мули І, де R являє собою та А являє собою насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що має кільцевий азот, де 1-2 атоми вуглецю вказаного гетероциклічного кільця необов'язково заміщені групою, незалежно вибраною з галогену або алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше галогеном, та азот вказаного гетероциклічного кільця 10 11 необов'язково заміщений C(=O)NR R , 10 11 C(=O)N(R )OR , C(=NH)CH-CN або алкілом, необов'язково заміщеним однією або більше гру10 пами, незалежно вибраними з OR , OPO3H2, 10 11 NR R та гетероциклілу. Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: 29 У деяких втіленнях, охоплена сполука Фор4 мули І, де R являє собою 95907 30 та А являє собою насичене або частково ненасичене 5 членне гетероциклічне кільце, де вказане гетероциклічне кільце є необов'язково заміщеним однією або більше групами, незалежно вибраними з галогену, алкілу, SO2Me та оксо. Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: 31 У деяких втіленнях, охоплена сполука Фор4 мули І, де R являє собою та А являє собою бензенове кільце, де бензенове кільце є необов'язково заміщеним однією або більше групами, незалежно вибраними з га10 11 логену, CN, NO2, C(=O)NR R , 10 11 12 NR C(=O)NR R , гетероарилу, необов'язково заміщеного алкілом та алкілом, необов'язково 10 10 11 заміщеним OR , NR R або 10 11 12 NR C(=O)N(R )OR . 95907 32 Приклади галоген замісників включають F та 10 11 СІ. Приклади C(=O)NR R замісників включають C(=O)NH2, C(=O)NHCH3 та C(=O)N(CH3)2. Прик10 11 12 лади NR C(=O)NR R замісників включають NHC(=O)NH2, NHC(=O)NHCH3 та NHC(=O)N(CH3)2. Приклади гетероарильних замісників, необов'язково заміщених алкілом, включають 1,2,4-тіазол-1-іл та 3-метил-1,2,4-тіазол-1іл. Приклади алкільних замісників, необов'язково 10 10 11 заміщених OR , NR R або 10 11 12 NR C(=O)N(R )OR , включають СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, CH2CH2OCH2CH3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH2N(CH3), CH2NHC(=O)NHOH та CH2NHC(=O)NHOCH3. Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: 4 У деяких втіленнях, охоплена сполука Формули І, де R вибраний із структур: 33 Наприклад, у деяких втіленнях охоплена 4 сполука Формули І, де R являє собою У деяких втіленнях охоплена сполука Формули 4 І, де R являє собою 95907 34 6 6a де R та R незалежно вибрані з Η та алкілу. У деяких втіленнях, вказаний алкіл вибраний з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу та подібного. Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: 35 де А являє собою частково ненасичене або повністю ненасичене 5-членне гетероциклічне кільце, де вказане гетероциклічне кільце є необов'язково заміщеним незалежно однією або більше алкільнимигрупами, такими як, але не обмеженими ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил та подібні. Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: 95907 36 У деяких втіленнях охоплена сполука Формули 4 І, де R являє собою Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: У деяких втіленнях охоплена сполука Формули 4 І, де R являє собою Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: 6 де R являє собою алкіл. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил та подібне. У деяких втіленнях охоплена сполука Форму4 ли І, де R являє собою У деяких втіленнях охоплена сполука Формули 4 І, де R являє собою де K є необов'язково заміщеним незалежно однією або більше алкільними групами, такими як, але не обмеженими ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил та подібні. Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: 37 де G є необов'язково заміщеним незалежно однією або більше алкільними групами, такими як, але не обмеженими ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил та подібні. 95907 38 Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: У деяких втіленнях охоплена сполука Формули 4 І, де R являє собою 5 Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: У деяких втіленнях охоплена сполука Формули 4 І, де R являє собою де n є 0 або 1, та кожний R являє собою не10 11 10 11 12 залежно NO2, C(=O)NR R , NR C(=O)N(R )OR , галоген, CN, або алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними 10 10 11 з галогену, OR та NR R . Приклади 10 11 C(=O)NR R замісників включають C(=O)NH2, C(=O)NHCH3 та C(=O)N(CH3)2. Приклади галоген замісників включають F та СІ. Приклади алкільних замісників, необов'язково заміщених галогеном, 10 10 11 OR або NR R , включають CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CI, CH2Br, CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3 та CH2CH2N(CH3). Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: 39 95907 40 5 У деяких втіленнях охоплена сполука Форму4 ли І, де R вибраний з де n є 0 або 1, та кожний R являє собою не10 11 залежно NO2, C(=O)NR R , 10 11 12 NR C(=O)N(R )OR , галоген, CN, або алкіл, необов'язково заміщений однією або більше гру10 пами, незалежно вибраними з галогену, OR та 10 11 NR R . Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: У деяких втіленнях охоплена сполука Формули 4 І, де R являє собою Приклади втілення включають сполуки Фор4 мули І, де R вибраний із структур: У деяких втіленнях охоплена сполука Формули 4 І, де R являє собою 41 Прикладивтілення включають сполуки Форму4 ли І, де R вибраний із структур: Окремі сполуки Формули І можуть існувати у вигляді двох і більше таутомерних форм. "Таутомер" являє собою один з двох або більше структурних ізомерів, що існують у рівновазі та легко перетворюються із одної ізомерної форми на іншу, такі як структури, утворювані переміщенням водню з одного місця в інше в межах тієї ж молекули. Інші таутомерні форми сполук можуть обмінюватися, наприклад, за рахунок енолізації/де-енолізації та подібного. Таким чином, даний винахід включає одержання усіх таутомерних форм сполуки Формули І. Термін "алкіл", як використано тут, стосується моновалентного вуглеводневого радикалу із насиченим лінійним або розгалудженим ланцюгом, що має від одного до десяти атомів вуглецю, де алкільний радикал може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, сек-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил, гептил, октил та подібне. Додаткові приклади алкільних груп включають, але не обмежуються, 2-бутил (s-Bu, s-бутил, СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, t-бутил, С(СН3)3), 1-пентил (n-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (СН2СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пентил (С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (СН(СН3)С(СН3)3, та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково заміщений однією або більше галоген групами, включає, але не обмежується, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CI, СН2Br та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково за10 міщений одним або більше -C(=O)OR , включає, але не обмежується, СН2СО2СН3, СН2СО2СН2СН3, СН2СН2СО2СН3, СН2СН2СО2СН2СН3 та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково за10 міщений одним або більше OR , включає СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2СН2ОН, СН2СН2СН(ОН)СН3, СН2С(ОН)(СН3)2, СН2-О-СН2ОМе та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково заміщений одним або більше ОРО3Н2, включає 95907 42 СН2ОРО3Н2, СН2СН2ОРО3Н2, СН2СН2СН2ОРО3Н2 та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково за10 11 міщений одним або більше NR R , включає CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, CH2NHMe, CH2CH2NHMe, CH2CH2CH2NHMe, CH2NMe2, CH2CH2NMe2, CH2CH2CH2NMe2 та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково заміщений амінокислотним залишком, включає алкільну групу, таку як СН2, СН2СН2 або СН2СН2СН2, заміщену однією з природних амінокислот, де амінокислота є D або L кофігурації. Приклади включають, але не обмежуються, (CH2)3NH(C=O)CH(Me)NH(C=O)CH(Me)NH2, (CH2)3NHCH(CH3)(C=O)NH2 та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково заміщений дипептидом, включає СН2-аланін-аланін, СН2СН2-аланін-аланін, СН2СН2СН2-аланін-аланін та подібне, де кожний амінокислотний залишок пептиду є D або L кофігурації. Як використано тут, алкіл, необов'язково заміщений трипептидом, включає алкіл, такий як СН2, СН2СН2 або СН2СН2СН2, заміщений трипептидом, таким як, але не обмеженим ними, аланіналанін-аланін, валін-аланін-валін, аланін-валінвалін та подібним, де кожний амінокислотний залишок пептиду є D або L кофігурації. Як використано тут, алкіл, необов'язково заміщений одним або більше гетероциклілом, включає (СН2)3-(піролідин-1-іл), (СН2)3-(піперидин-1-іл), (СН2)3-(4-метилпіперидин-1-іл), (СН2)3-(морфолін4-іл), (СН2)4-(морфолін-4-іл), (СН2)2-(піролідин-2-іл) та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково за10 11 12 міщений одним або більше NR C(=O)N(R )OR , включає CH2NHC(=O)N(OMe)Me та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково за10 11 міщений одним або більше NR C(=O)(CH2)0-2R , включає (CH2)3NHC(=O)Me, (CH2)3NHC(=O)CH(CH3)2, (CH2)3NHC(=O)CH2CH2NMe2 та подібне. Як використано тут, алкіл, необов'язково за10 13 міщений одним або більше NR SO2R , включає (CH2)3NHSO2Me, (CH2)2NHSO2Me та подібне. Термін "алкілен", як використано тут, стосується лінійного або розгалудженого насиченого дивалентного вуглеводневого радикалу з від одного до дванадцяти вуглецевих атомів, де алкіленовий радикал може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються, метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, пентилен та подібне. Термін "алкеніл" стосується моновалентного вуглеводневого радикалу із лінійним або розгалудженим насиченим ланцюгом, що має від двох до десяти атомів вуглецю та принаймні один подвійний зв'язок, та включає, але не обмежується, етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл, 1-пент-3-еніл, 1-гекс-5еніл та подібне, де алкенільний радикал може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут, та включає радикали, що мають "цис" та "транс" орієнтації, або альтернативно, "Е" та "Z" орієнтації. 43 Термін "алкенілен" стосується лінійного або розгалудженого дивалентного вуглеводневого радикалу з від двох до дванадцяти вуглеців, що містить принаймні один подвійний зв'язок, де алкеніленовий радикал може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Приклади включають, але не обмежуються, етенілен, пропенілен та подібне. Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалудженого монолентного вуглеводневого радикалу з від двох до дванадцяти вуглецевих атомів, що містить принаймні один потрійний зв'язок. Приклади включають, але не обмежуються, етиніл, пропиніл, бутиніл, пентин-2-іл та подібне, де алкінільний радикал може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "алкінілен" стосується лінійного або розгалудженого дивалентного вуглеводневого радикалу з від двох до дванадцяти вуглеців, що містить принаймні один потрійний зв'язок, де алкініленовий радикал може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "циклоалкіл" та "карбоциклічне кільце" використовуються взаємозамінно тут та стосуються насиченого або частково ненасиченого циклічного моновалентного вуглеводневого радикалу, що має від трьох до десяти атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл" включає моноциклічні та поліциклічні (наприклад, біциклічні та трициклічні) циклоалкільні структури, де поліциклічні структури необов'язково включають насичений або частково ненасичений циклоалкіл, конденсований із насиченим або частково ненасиченим циклоалкільним або гетероциклоалкільним кільцем або арильним або гетероарильним кільцем. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та подібне. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений незалежно в одному або більше заміщуваних положеннях одним або більше замісниками, описаними тут. Такі циклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, С1-С6 алкілом, С С1-С6 алкокси, галогеном, гідрокси, ціано, нітро, аміно, моно(С1-С6)алкіламіно, ди(С1-С6)алкіламіно, С2-С6 алкенілом, С2-С6 алкінілом, С1-С6 галоалкілом, С1-С6 галоалкокси, аміно(С1-С6)алкілом, моно(С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом або ди(С1С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом. Біциклічні карбоцикли включають ті, що мають від 7 до 12 атомів кільця, розташованих, наприклад, як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система, або як місточкові системи, такі як біцикло[2,2,1]гептан, біцикло[2,2,2]октан та біцикло[3,2,2]нонан. Термін "гетероалкіл" стосується моновалентного вуглеводневого радикалу із лінійним або розгалудженим насиченим ланцюгом з від одного до дванадцяти вуглецевих атомів, де принаймні один з атомів вуглецю заміщений гетероатамом, вибраним з Ν, О, або S, та де радикал може бути вуглецевим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто, гетероатом може бути присутнім у середині або на кінці радикалу). Гетероалкільний радикал 95907 44 може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "гетероалкіл" охоплює алкокси та гетероалкокси радикали. Наприклад, гетероалкіли включають метокси (ОСН3), етокси (ОСН2СН3) та подібне. Приклади додатково включають гетероалкіли, заміщені одним або більше галогеном. Приклади включають, але не обмежуються, фторметокси (OCH2F), дифторметокси (OCHF2), трифторметок10 си (OCF3) та подібне. Таким чином, OR замісник, як визначено тут, може включати, але не обмежується, ОСН3, ОСН2СН3, OCH2F, (OCHF2) та (OCF3). Термін "гетероалкілен" стосується лінійного або розгалудженого насиченого дивалентного вуглеводневого радикалу з від одного до дванадцяти вуглецевих атомів, де принаймні один з атомів вуглецю заміщений гетероатамом, вибраним з N, О, або S, та де радикал може бути вуглецевим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто, гетероатом може бути присутнім у середині або на кінці радикалу), таким як -(СН2)yО-, де y є від 1 до 12. Терміни "гетероциклоалкіл", "гетероцикл", "гетероцикліл" та "гетероциклічне кільце" використовуються взаємозамінно тут та стосуються насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного радикалу із від 3 до 8 атомів кільця, де принаймні один з атомів вуглецю в кільці заміщений гетероатомом, вибраним з Ν, Ο або S, де один або більше атомів кільця можуть бути необов'язково заміщені незалежно одним або більше замісниками, описаними нижче. Радикал може бути вуглецевим радикалом або гетероатомним радикалом. Терміни додатково включають конденсовані кільцеві системи, що включають гетероцикл, конденсований із насиченим або частково ненасиченим циклоалкільним або гетероциклоалкільним кільцем або арильним або гетероарильним кільцем. Приклади гетероциклоалкільних кілець включають, але не обмежуються, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксапіл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тіепаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Нпіраніл, діоксапіл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3,1,0]гексаніл, 3азабіцикло[4,1,0]гептаніл, азабіцикло[2,2,2]гексаніл, 3H-індоліл хінолізиніл та Nпіридил сечовини. Спірозалишки також включені в обсяг цього винаходу. Вищезгадані групи, як такі, що походять з груп, перелічених вище, можуть бути С-прикріпленими або N-прикріпленими, де таке є можливим. Наприклад, група, що походить з піролу може бути пірол-1-ілом (N-прикріпленим) або пірол-3-ілом (С-прикріпленим). Окрім того, група, що походить з імідазолу, може бути імідазол-1-ілом (N-прикріпленим) або імідазол-3-ілом (С-прикріпленим). Прикладом гетероциклічної групи, де 2 кільцеві атоми вуглеця заміщені оксо (=O) залишком, є 1,1-діоксо-тіоморфолініл. Гетероцик 45 лічні групи тут є незаміщеними або, як зазначено, заміщеними в одному або більше заміщуваних положеннях одним або більше замісниками, описаними тут. Наприклад, такі гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, С1-С6 алкілом, С1-С6 алкокси, галогеном, гідрокси, ціано, нітро, аміно, моно(С1-С6)алкіламіно, ди(С1С6)алкіламіно, С2-С6 алкенілом, С2-С6 алкінілом, С1-С6 галоалкілом, С1-С6 галоалкокси, аміно(С1С6)алкілом, моно(С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом або ди(С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом. Термін "арил" стосується моновалентного ароматичного карбоциклічного радикалу, що має просте кільце (наприклад, феніл), складні кільця (наприклад, біфеніл) або складні конденсовані кільця, в яких принаймні одне є ароматичним, (наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, нафтил, і т.д.), які є необов'язково моно-, ди-або тризаміщені незалежно замісниками, такими як галоген, низчий алкіл, низчий алкокси, трифторметил, арил, гетероарил та гідрокси. Термін "арил" включає біциклічні радикали, що містять ароматичне кільце, конденсоване з насиченим, частково ненасиченим кільцем або ароматичним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. Термін "гетероарил" стосується 5-, 6- або 7членного моновалентного ароматичного карбоциклічного радикалу, де принаймні один з атомів вуглецю в кільці заміщений гетероатомом, вибраним з Ν, Ο або S, та включає конденсовані кільцеві системи (принаймні одне з яких є ароматичним) із 5-10 атомів. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються, піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалиніл, нафтирідиніл та фуропіридиніл. Спірозалишки також включені в обсяг цього винаходу. Гетероарильні групи є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, описаними тут. Як приклад, але не обмеження, вуглець зв'язані гетероцикли та гетероарили є зв'язаними у положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу, або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азирідину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Додатково приклади вуглець зв'язаних гетероциклів включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. 95907 46 Як приклад, але не обмеження, азот зв'язані гетероцикли та гетероарили є зв'язаними в положенні 1 азирідину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну та положенні 9 карбазолу або -карболіну. Ще більш типово, азот зв'язані гетероцикли включають 1азирідил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1піразоліл та 1-піперидиніл. Термін "галоген" означає фтор, бром, хлор та йод. Термін "арилалкіл" означає алкільний залишок (як визначено вище), заміщений одним або більше арильним залишком (також як визначено вище). Більш переважні арилалкільні радикали являють собою арил-С1-3-алкіли. Приклади включають, але не обмежуються, бензил, фенілетил та подібне. Термін "гетероарилалкіл" означає алкільний залишок (як визначено вище) заміщений гетероарильним залишком (також як визначено вище). Більш переважні гетероарилалкільні радикали являють собою 5- або 6-членні гетероарил-С1-3алкіли. Приклади включають, але не обмежуються, оксазолілметил, піридилетил та подібне. Термін "гетероциклілалкіл" означає алкільний залишок (як визначено вище) заміщений гетероциклільним залишком (також визначеним вище). Більш переважні гетероциклілалкільні радикали являють собою 5- або 6-членні гетероцикліл-С1-3алкіли. Приклад включає, але не обмежується, тетрагідропіранілметил. Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільний залишок (як визначено вище) заміщений циклоалкільним залишком (також визначеним вище). Більш переважні циклоалкілалкільні радикали являють собою 5- або 6-членні циклоалкіл-С1-3алкіли. Приклади включають циклопропілметил. Термін "Me" означає метил, "Et" означає етил, "Вu" означає бутил та "Ас" означає ацетил. В цілому, різноманітні залишки та функціональні групи сполук Формули І можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками. Приклади замісників, придатних для цілей цього винаходу, включають, але не обмежуються, оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифтормето14 14 15 кси, трифторметокси, азидо, OR , -NR SO2R , 14 15 14 14 14 SO2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , 14 15 14 15 14 15 NR C(O)OR , -NR C(O)R , -C(O)NR R , 14 15 14 14 15 14 14 15 NR R , -NR C(O)NR R , -NR C(NCN)NR R , арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, 14 15 гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де R та R є такі, як визначені тут. Є зрозумілим, що у прикладах, де два або більше радикали використовуються підряд, для визначення замісника прикріпленого до структури, перший названий радикал вважається кінцевим та останній названий радикал вважається прикріпленим до структури, що розглядається. Відповідно, наприклад, арилалкільний радикал є прикріпленим до структури, що розглядається, за допомогою алкільної групи. 47 Сполуки за цим винаходом можуть мати один або більше асиметричних центрів; такі сполуки можуть тому продукуватися як окремі (R)- або (S)стереоізомери або у вигляді їх суміші. Якщо не зазначено інше, мається на увазі, що опис або найменування окремої сполуки в описі винаходу та формулі включає обидва окремі енантіомери, суміші діастереомерів, рацемічні або інші, з них. Таким чином, цей винахід також включає всі такі ізомери, включаючи діастереомерні суміші та чисті енантіомери Формули І. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на підставі їх фізико-хімічних відмінностей методами, відомими фахівцю в цій галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші у діастереомерну суміш за допомогою реакції із відповідною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), відокремлення діастереомерів та перетворення (наприклад, гідролізації) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Методи визначення стереохімічноої природи та розділення стереоізомерів є добре знаними в галузі (дивись обговорення в Chapter 4, "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley та Sons, New York, 1992). На додаток до сполук Формули І, винахід також включає сольвати, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активні метаболіти, сольвати та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. "Фармацевтично прийнятні проліки" являють собою сполуку, що може бути перетворена за фізіологічних умов або за допомогою сольволізу у визначену сполуку або у фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. Проліки включають сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг із двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків (тобто, пептиди) є ковалентно приєднаним через амідний або естерний зв'язок до вільної аміно, гідрокси або карбоксильної кислотної групи сполук за даним винаходом. Амінокислотні залишки включають, але не обмежуються, 20 амінокислот, що зустрічаються в природі, та, як правило, зазначаються трьома літерними символами, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин та метіонін сульфон. Одні переважні проліки за цим винаходом явлють собою сполуку Формули І, ковалентно приєднану до фосфатного залишку. Інші переважні проліки за цим винаходом являють собою сполуку Формули І, ковалентно приєднану до залишку валіну або аланін-аланін дипептиду. Додаткові типи проліків також охоплюються. Наприклад, вільні карбоксильні групи можуть бути виведені як аміди або алкіл естери. Як інший приклад, сполуки за цим винаходом, що містять вільні гідрокси групи, можуть бути виведені як проліки шляхом перетворення гідрокси групи у групи, такі як, але не обмеженими ними, фосфат естер, гемісукцинат, диметиламіноацетат, або фосфорилок 95907 48 симетилоксикарбоніл групи, як окреслено у Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбамат проліки гідрокси та аміно груп також включені, як і карбонат проліки, сульфонат естери та сульфат естери гідрокси груп. Одержання похідних гідрокси груп, як (ацилокси)метил та (ацилокси)етил етери, в яких ацил група може бути алкіл естером, необов'язково заміщені групами, що включають, але не обмежені ними, етер, амін та карбоксильні кислотні функціональні групи, або, де ацил група являє собою аміно кислий естер, як описано вище, також охоплюється. Проліки цього типу описані в J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Більш конкретні приклади включають заміщення атому водню спиртової групи групою, такою як (С1С6)алканоїлоксиметил, 1-(( С1С6)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С1С6)алканоїлокси)етил, (С1С6)алкоксикарбонілоксиметил, N-( С1С6)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1С6)алканоїл, -аміно(С1-С4)алканоїл, арилацил та -аміноацил, або -аміноацил--аміноацил, де кожна -аміноацил група є незалежно вибраною з тих, що існують в природі L-аміно кислот, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1-С6)алкіл)2 або глікозилу (радикал, одержаний при видаленні гідроксильної групи геміацетальної форми карбогідрату). Вільні аміни можуть також бути виведені як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці складові проліків можуть містити в собі групи, що включають, але не обмежені ними, етер, амін та карбоксильні кислотні функціональні групи. Наприклад, проліки можуть бути утворені шляхом заміщення атому водню в аміновій групі групою, такою як R-карбоніл, RO-карбоніл, NRR'-карбоніл, де R та R' являють собою кожний незалежно (С1С10)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, бензил, або Rкарбоніл являє собою природний -аміноацил або природний -аміноацил-природний -аміноацил, C(OH)C(O)OY, де Υ є Η, (С1-С6)алкілом або бензилом, -C(OY0)Y1, де Y0 є (С1-С4) алкілом та Υ1 є (С1С6)алкілом, карбокси(С1-С6)алкілом, аміно(С1С4)алкілом або моно-Νабо ди-Ν,Ν-(С1С6)алкіламіноалкілом, -C(Y2)Y3, де Y2 є Η або метилом та Υ3 є моно-Ν- або ди-N,N-(С1С6)алкіламіно, морфоліно, піперидин-1-ілом або піролідин-1-ілом. Проліки сполуки можуть бути ідентифіковані, використовуючи рутинні технології, відомі в галузі. Різні форми проліків відомі в галузі. Для прикладів таких похідних проліків дивись, наприклад, a) Design of Prodrugs, edited by Η. Bundgaard, (Elsevier, 1985) та Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen та Н. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); с) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 138 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); та e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984), кожний з яких окремо включений тут шляхом посилання. 49 "Метаболіт" являє собою фармакологічно активний продукт одержаний в результаті in vivo метаболізму визначеної сполуки або її солі або проліків. Такі продукти можуть одержуватися, наприклад, при окисненні, відновленні, гідролізі, амідуванні, деамідуванні, естерифікації, деестерифікації, ферментанивному розщепленні та подібному, керованої сполуки. Винахід також включає продукти, одержані за допомогою процесу, що передбачає контактування сполуки за цим винаходом з ссавцем протягом періоду часу, достатнього, що виробити з неї продукт обміну речовин. Метаболіти сполуки можуть бути ідентифіковані, використовуючи рутинні технології, відомі в галузі. Наприклад, метаболітні продукти зазвичай ідентифікують шляхом приготування міченої ра14 3 діоактивним (наприклад, С або Н) ізотопом сполуки винаходу, введення її парентерально в дозі, що виявляється, (наприклад, більше ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як пацюк, миша, морська свинка, мавпа, або людині, надання достатнього часу, щоб відбувся метаболізм, (зазвичай приблизно від 30 секунд до 30 годин) та ізолювання продуктів його перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко ізолюються оскільки вони є міченими (інші ізолюють за допомогою антитіл, здатних до зв'язування епітопів, що вціліли в метаболіті). Метаболіти і структури виявляють у традиційний спосіб, наприклад, за допомогою MS, LC/MS або ЯМР аналізу. В цілому, аналіз метаболітів здійснюють у такий самий спосіб, що й традиційні дослідження метаболізму ліків, добре знані фахівцям в дані галузі. Метаболітні продукти, за умови, що вони іншим чином не виявлені in vivo, є корисними в діагностичних аналізах для терапевтичного дозування сполук винаходу. Термін "сольват" стосується агрегату молекули з однією або більше молекулами розчинника. "Фармацевтично прийнятна сіль", якщо не зазначено інше, включає солі, що зберігають біологічну ефективність вільних кислот та основ визначеної сполуки та які не є біологічно або іншим чином небажані. Сполука винаходу може мати повністю кислотні, повністю основні або обидві функціональні групи, і таким чином реагувати з будь-якою з неорганічних або органічних основ, та неорганічних та органічних кислот, щоб утворити фармацевтично прийнятну сіль. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають ті солі, що одержані за допомогою реакції сполук за даним винаходом з мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою, такі солі, що включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрогенфосфати, дигідрогенфосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітромензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, хіленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, 95907 50 цитрати, лактати, -гідроксибутирати, гліколяти, татрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафтален-1-сульфонати, нафтален-2-сульфонати та манделати. Оскільки одна сполука даного винаходу може включати більше ніж один кислотний або основний залишок, сполуки за даним винаходом можуть включати моно, ди або три-солі в одній сполуці. Якщо винайдена сполука є основою, бажана фармацевтично прийнята сіль може бути одержана одним з прийнятних методів, застосовуваних в галузі, наприклад, обробкою вільної основи кислотною сполукою, особливо неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та подібна, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піраноцидиловою кислотою, такою як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа гідрокси кислотою, такою як лимонна кислота або винна кислота, амінокислотою, такою як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматичною кислотою, такою як бензойна кислота або корична кислота, сульфоновою кислотою, такою як р-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота, або подібною. Якщо винайдена сполука є кислотою, бажана фармацевтично прийнята сіль може бути одержана одним з прийнятних методів, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою. Переважні неорганічні солі є ті, що утворені з лугом та лужно-земельними металами, такими як літій, натрій, калій, барій та кальцій. Переважні солі органічної основи включають, наприклад, амоній, дибензиламоній, бензиламоній, 2-гідроксіетиламоній, біс(2-гідроксіетил)амоній, фенілетилбензиламін, дибензил-етилендіамін, та подібні солі. Інші солі кислотних складових можуть включати, наприклад, ті солі, що утворені із прокатом, хініном та N-метилглюкоаміном, плююс солі, утворені з основними аміно кислотами, такими як гліцин, орнітин, гістидин, фенілгліцин, лізин та аргінін. Сполуки Формули І також включають інші солі таких сполук, які не є обов'язково фармацевтично прийнятними солями, та які можуть бути корисними as проміжні для виготовлення та/або очищення Сполуки Формули І та/або для відокремлення енантіомерів сполук Формули І. Винайдені сполуки можуть бути одержані із використанням шляхів реакції та синтетичних схем, таких як на Схемі І-ХІХ, описаній нижче, застосовуючи методики, наявні в галузі, із викориснанням вихідних матеріалів, що легко доступні або можуть бути синтезовані за допомогою методів, відомих в галузі. 51 Схема І ілюструє один метод одержання тіадіазолін проміжних сполук Формули I-3. Тіокарбазид I-1 (Takasugi, J. J., Buckwalter, В. L, Європейський патент ЕР 1004241) може бути конденсовано з Тіадіазолілтіадіазоліни Формули ІІ-4 можуть бути одержані з проміжної сполуки І-3, як зображено на Схемі II. Один метод утворення проміжної сполуки тіосечовини II-1 включає реагування проміжної сполуки І-3 з відповідним тіокарбонілюючим агентом, таким як тіокарбонілдіімідазол або тіокарбонілдитіазол у прийнятному розчиннику, такому як THF, 1,2-дихлоретан, метилен хлорид або ацетонітрил при підвищених температурах, з наступною обробкою амонієм. В одному втіленні, проміжна сполука I-3 піддають реакції з тіокарбонілдіімідазолом у THF при підвищених температурах (наприклад, від 60°С до відтоку) та потім обробляють концентрованим водним амонієм з одержанням II-1. Альтернативно, II-1 може бути синтезований за допомогою обробки І-3 прийнятним ацил ізотіоціанатом або алкоксикарбоніл ізотіоціанаом, таким як бензоїл ізотіоціанат, етоксикарбоніл ізотіоціанат, ацетил ізотіоціанат або 4хлорбензоїл ізотіоціанат у відповідному розчиннику, такому як THF, метилен хлорид, етанол, ацетон, ацетонітрил або DMF при підвищених температурах для утворення ІІ-2, де R являє собою алкіл, арил або алкокси. Проміжна сполука ІІ-2 може потім бути перетворена у II-1 шляхом видалення ацил або алкоксикарбоніл групи за допомогою прийнятної основи, такої як, але не обмеженої ними, K2СО3, NaOH, NaOMe, аміак або гідразин у прийнятному розчин 95907 52 бажаним кетоном або альдегідом I-2 у відповідному органічному розчиннику, такому як етанол, метилен хлорид, 1,1-діетоксіетан або подібному, необов'язково у присутності прийнятної кислоти, такої як оцтова кислота, при кімнатній температурі або підвищених температурах з одержанням тіадіазоліну Формули І-3. В одному втіленні, I-1 об'єднують з І-2 в етанолі при кімнатній температурі з 1 1 2 одержанням тіадіазоліну І-3, де R , Ar та Ar є такі, як визначені тут. нику, такому як метанол, етанол, ацетон, THF або водні суміші таких розчинників при підвищених температурах. В одному втіленні, І-3 обробляють бензоїл ізотіоціанатом у THF при нагріві із зворотним холодильником з одержанням ІІ-2, яку потім піддають обробці водним K2СО3 в метанолі з нагріванням (70°С) для утворення II-1. Проміжна сполука II-1 може бути перетворена у ІІ-4 шляхом нагрівання з відповідним  -галокетоном або  галоальдегідом ІІ-3 у прийнятному розчиннику, такому як етанол, DMF або ацетон при підвищених температурах. Необов'язково, основа, така як діізопропілетиламін або триетиламін може бути додана до реакційної суміші, коли або II-1, або ІІ-3 несе кислото-чутливу функціональну групу. В одному втіленні, проміжну сполуку II-1 нагрівають (60-70°С) із ІІ-3 та діізопропілетиламіном в етанолі з одержанням сполуки ІІ-4. 1 1 2 Для цілей Схеми II, R , Ar та Ar є такі, як ви5 значені тут, R включає, але не обмежується, Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл, 10 11 10 гетероциклілалкіл, -C(=O)NR R , -C(=O)R , 10 5a C(O)OR та їх заміщені форми, і R незалежно включає, але не обмежується, Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та їх заміщені форми. 53 Сполуки Формул III-5 та ІІІ-9 можуть бути синтезовані, як зображено на Схемі III. Для приготування сполуки Формули ІII-5, проміжна сполука I-3 може бути піддана реакції з карбонілдіімідазолом у прийнятному розчиннику, такому як THF або метилен хлорид при підвищених температурах з одержанням ІІІ-1. Проміжна сполука III-1 може потім бути алкілована з прийнятним алкілувальним агентом, таким як, але не обмеженим ними, йодметан, метил трифторметансульфонат, або бензил бромід, у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил або метилен хлорид при кімнатній температурі або підвищених температурах для виготовлення імідазолій проміжної сполуки ІІІ-2, де R' являє алкіл або арилметил. В одному втіленні, ІІІ-1 алкілують за допомогою йодметану в ацетонітрилі. ІІІ-4 може бути синтезовано шляхом обробки Ill-2 відповідним аміном Формули III-3 у присутності основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, або надлишком ІІІ-3 у прийнятному розчиннику, такому як THF, DMF або метилен хлорид. В іншому втіленні, III-2 піддають обробці надлишком ІІІ-3 у метилен хлориді з одержанням сечовини III-4. Сечовина ІІІ-4 може бути перетворена у 3оксазолілтіадіазолін III-5 за допомогою процесу, який включає гідроліз діалкіл ацеталю із використанням відповідної кислоти, такої як ртолуолсульфонова кислота, TFA або сірчана кис 95907 54 лота у суміші прийнятних водно-органічних розчинників, такій як вологий ацетон, хлороформвода або вологий метанол, з наступним відокремленням незахищеної проміжної сполуки (яка може існувати як суміш альдегідних та геміацетальних представників) та обробляння цього сирого матеріалу в умовах утворення оксазолу. Утворення оксазолу може бути досягнуто за різних реакційних умов, таких як, але не обмежених ними: 1) двокроковий, такий, що проходить в одній ємності, процес, в якому перший крок включає обробку комбінацією фосфіну, такого як трифенілфосфін, галогенувального реагенту, такого як йод, бром, гексахлоретан або 1,2-дибром-1,1,2,2тетрахлоретан, та прийнятної основи, такої як триетиламін, піридин, колідин або 2,6-ди-третбутилпіридин, у відповідному розчиннику, такому як метилен хлорид або ацетонітрил, та другий крок включає обробку прийнятною основою, такою як DBU, триетиламін або діізопропілетиламін, при кімнатній температурі або підвищених температурах; або 2) РОСl3, SOCI2, Бюргесс реагент або подібні реагенти у прийнятному розчиннику, такому як толуол, піридин, ацетонітрил або THF, при підвищених температурах. В одному втіленні, ІІІ-4 нагрівають при підвищеній температурі (наприклад, 70°C) з р-толуолсульфоновою кислотою у THF-вода розчиннику. Сирий продукт потім виді 55 95907 56 10 5a ляють та одразу обробляють трифенілфосфіном, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлоретаном та 2,6-дитрет-бутилпіридином у дихлорметані з наступною обробкою DBU в ацетонітрилі з одержанням III-5. Для приготування сполуки Формули ІІІ-9, як показано на Схемі III, імідазолій проміжна сполука ІІІ-2 може бути перетворена у проміжну сполуку сечовини III-7 шляхом обробки відповідним аміно спиртом ІІІ-6 у присутності основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, або надлишком ІІІ-6 у прийнятному розчиннику, такому як THF або метилен хлорид. Окиснення ІІІ-7 з одержанням кетону III-8 може бути досягнуто шляхом обробки прийнятним окислювальним агентом у відповідному розчиннику, такому як метилен хлорид або хлороформ. Прийнятні окислювальні агенти включають, але не обмежуються, DMSO/оксаліл хлорид/NЕt3 та Десс-Мартін періодинат. Проміжна сполука ІІІ-8 може бути перетворена у ІII-9 в прийнятних реакційних умовах, таких як, але не обмежених ними: 1) дво-кроковий, такий, що проходить в одній ємності, процес, в якому перший крок включає обробку комбінацією фосфіну, такого як трифенілфосфін, галогенувального реагента, такого як йод, бром, гексахлоретан або 1,2-дибром-1,1,2,2тетрахлоретан, та прийнятної основи, такої як триетиламін, піридин, колідин або 2,6-ди-третбутилпіридин, у відповідному розчиннику, такому як метилен хлорид або ацетонітрил, та другий крок включає обробку прийнятною основою, такою як DBU, триетиламін або діізопропілетиламін, при кімнатній температурі або підвищених температурах; або 2) РОСІз, SOCl2, Бюргесс реагент або подібні реагенти у прийнятному розчиннику, такому як толуол, піридин, ацетонітрил або THF, при підвищених температурах. 1 1 2 Для цілей Схеми III, R , Ar та Ar є такі, як ви5 значені тут, R включає, але не обмежується, Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарил алкіл, гетероцикліл, 10 11 10 гетероциклілалкіл, -C(=O)NR R , -C(=O)R , C(O)OR та їх заміщені форми, та R незалежно включає, але не обмежується, Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та їх заміщені форми. Схема V ілюструє спосіб одержання 3-(4,5дигідротіазол-2-іл)-тіадіазолінів Формули V-2. Проміжна сполука V-1 може бути одержана з І-3 у спосіб, подібний до одержання II-1 на Схемі II. В одному втіленні, І-3 піддають реакції з тіокарбонілдіімідазолом у THF при нагріві із зворотним холодильником та потім обробляють 2брометиламіном при нагріві із зворотним холодильником з одержанням V-1, де X є бромом. Необов'язково, основа, така як діізопропілетиламін або триетиламін, може бути додана у присутності кислото-чутливої функціональної групи. Проміжна сполука V-1, де X є групою, що йде, може бути перетворена у тіадіазолін V-2 за допомогою прийнятної основи, такої як, але не обмеженої ними, третинний амін, K2СО3, NaOMe, або NaOH, або шляхом нагрівання проміжної сполуки V-1 при підвищених температурах у прийнятному органічному розчиннику, такому як THF, етанол, метилен хлорид, 1,1-діетоксіетан, ізопропанол або подібному. В одному втіленні, V-1 нагрівають при підвищених температурах (наприклад, 70-90°C) у THF з одержанням тіадіазоліну Формули V-2. Схема IV ілюструє спосіб виготовлення 3дигідропірол-он-тіадіазолінів. Тіадіазоліни Формули IV-1 можуть бути одержані шляхом реагування проміжної сполуки І-3 з 3,4-дигідропірол-2-оном (де X є групою, що йде) у прийнятному органічному розчиннику, такому як THF, етанол, метилен хлорид, 1,1-діетоксіетан, ізопропанол або подібному, при підвищених температурах (наприклад, 60-80°С). В одному втіленні, І-3 піддають реакції з 5-етокси-3,4-дигідропірол-2-оном (Chem. Pharm. Bull., 22(12), 2999 (1974)) у THF та ізопропанол і при 80°С з одержанням тіадіазоліну Формули IV-1. 1 1 2 Для цілей Схеми IV, R , Ar та Ar є такі, як ви5 5a значені тут, a R та R незалежно включають, але не обмежуються, Н, галоген, ціано, нітро, азидо, 10 11 10 13 10 11 10 NR R , -NR SO2R , -SO2NR R , -C(=O)R , 10 10 10 13 C(O)OR , -OC(=O)R , -NR C(=O)OR , 10 11 10 11 10 13 NR C(=O)R , -C(=O)NR R , -SR , -S(O)R , 13 10 10 11 12 SO2R , -SO2NHC(=O)R , -NR C(=O)NR R , 10 11 12 10 NR C(NCN)NR R , -OR , алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та їх заміщені форми. 57 95907 1 1 2 58 Для цілей Схеми V, R , Ar та Ar є такі, як ви5 5a значені тут, R та R незалежно включають, але не обмежуються, Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероари лалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, 10 11 10 10 C(=O)NR R , -C(=O)R , -C(O)OR та їх заміщені форми. Схема VI ілюструє способи одержання 5(1,3,4-тіадіазол-3(2Н)-іл)-1,3,4-оксадіазолів. Відповідно до одного способу, проміжну сполуку ІІІ-2 піддають реакції з відповідним гідразидом, тіогідразидом, семікарбазидом або тіосемікарбазидом та прийнятною основою, такою як триетиламін або діізопропілетиламін, в органічному розчиннику, такому як DCM, THF, DCE, ацетон, DMF або ацетонітрил, з одержанням тіадіазоліну VI-1, де Υ яв5 10 11 10 ляє собою О або S та Ρ є R або NR R , де R та 11 5 R є такі, як визначені тут. Для цілей Схеми VI, R включає, але не обмежується, Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та їх заміщені форми. Тіадіазолін VI-2 може бути одержаний шляхом реагування проміжної сполуки VI-1 з РОСІ3, EDCI, Mel або іншим активуючим агентом із необов'язковим доданням прийнятної основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, у прийнятному органічному розчиннику, такому як DCE, DCM, DMF, THF або ацетонітрил. В одному втіленні, проміжну сполуку ІІІ-2 піддають реакції з ацетогідразид та триетиламін у DCM з одержанням проміжної сполуки VI-1, де Ρ є метилом та Υ є киснем. Проміжну сполуку VI-1 потім піддають реакції з РОСІ3 та діізопропілетиламіном у DCE при кімнатній температурі з одержанням оксадіазолу VI-2. В іншому втіленні, як показано на Схемі VI, проміжна сполука ІІІ-2 може бути піддана реакції з тіосемікарбазидом у прийнятному органічному розчиннику, такому як THF, MeCN, DCM або DCE, при кімнатній температурі з одержанням проміжної сполуки VI-1, де Υ являє собою сірку та Ρ є 10 11 NR R . Проміжну сполуку VI-1 потім обробляють EDCI або іншим прийнятним активуючим агентом з 1 1 2 одержанням аміно оксадіазолу VI-5, де R , Ar , Ar , 10 11 R та R є такі, як визначені тут. Альтернативно, як також показано на Схемі VI, проміжна сполука ІІІ-2 може бути оброблена гідразином та відповідною основою, такою як триетиламін, діізопропілетиламін, або надлишком гідразину у прийнятному органічному розчиннику, такому як DCM, THF, DCE, ацетон, DMF або ацетонітрил, з одержанням проміжної сполуки Vl-3. Проміжна сполука Vl-3 може потім бути оброблена BrCN у присутності прийнятної основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, K2СО3, NаНСО3 або NaOAc, у відповідному органічному розчиннику, такому як DCE, DCM, THF, етер або ацетонітрил, при кімнатній температурі або підвищених температурах з одержанням оксадіазолу VI-4. Функціоналізація аміно групи дає оксадіазоли VI-5 (Arzneimittel-Forschung (2003), 53(5), 301-306; Heterocyclic Communications (2003), 9(2), 199-202; Arzneimittel-Forschung (2003), 53(1), 44-52). 59 5-(1,3,4-тіадіазол-3(2Н)-іл)-1,3,4-тіадіазоли Формули VII-2 можуть бути одержані з проміжної сполуки І-3, як зображено на Схемі VII. Один спосіб включає одержання проміжної сполуки VII-1 шляхом реагування I-3 з відповідним тіокарбонілюючим агентом, таким як тіокарбонілдіімідазол або тіокарбонілдитіазол, у прийнятному розчиннику, такому як THF, 1,2-дихлоретан, метилен хлорид або ацетонітрил, при підвищених температурах з наступною обробкою відповідним гідразидом або семікарбазидом з одержанням проміжної сполуки VII-1. Тіадіазолін VII-2 може бути одержаний шляхом реагування проміжної сполуки VII-1 із РОСІ3, EDCI, Mel або іншим активуючим агеном, необов'язково у присутності прийнятної основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, у прийнятному органічному розчиннику, такому як DCE, DCM, DMF, THF або ацетонітрил. Альтернативно, VII-1 може бути синтезований через Vll-3, який може бути одержаний шляхом реагування I-3 із відповідним тіокарбонілюючим агентом, таким як тіокарбонілдіімідазол або тіокарбонілдитіазол, у прийнятному розчиннику, такому як THF, 1,2дихлоретан, метилен хлорид або ацетонітрил, при підвищених температурах з наступним доданням гідразину. Обробка Vll-3 прийнятним ізоціанатом, ангідридом або ацил хлоридом у відповідному розчиннику, такому як THF, метилен хлорид, етанол, ацетон, ацетонітрил або DMF, забезпечує проміжну сполуку VII-1. В одному втіленні, проміжну сполуку І-3 піддають реакції з тіокарбонілдіімідазолом у THF при підвищених температурах (наприклад, від 60°C до відтоку) та потім обробляють гідразином з одержанням проміжної сполуки Vll-3. Проміжну сполуку Vll-3 потім піддають реакції з 95907 60 кислим ангідриом у дихлорметані з одержанням VII-1, яку обробляють РОСІ3 та діізопропілетиламіном у DCE при кімнатній температурі з одержанням тіадіазолу VII-2. Альтернативно, як показано на Схемі VII, 5(1,3,4-тіадіазол-3(2Н)-іл)-1,3,4-тіадіазол VII-2 може бути одержано через тіадіазолін Vll-3 при обробці 1,1,1-триалкоксіалканами та прийнятною кислотою, такою як р-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота або TFA, в чистому 1,1,1триалкоксіалкані або у прийнятному розчиннику, такому як DMF, DCM або спиртовий розчинник, при підвищених температурах. В іншому втіленні, Vll-3 піддають реакції з триметил ортоформатом та каталітичною кількістю р-толуолсульфонової 5 кислоти при 60°С з одержанням VII-2, де R являє собою водень. Проміжна сполука Vll-3 може також бути оброблена BrCN у присутності прийнятної основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, K2СО3, NаНСО3 або NaOAc, у відповідному органічному розчиннику, такому як DCE, DCM, THF, етер або ацетонітрил, при кімнатній температурі або підвищених температурах з одержанням тіадіазолу VII4. Функціоналізація аміно групи дає тіадіазоли VII5 (Arzneimittel-Forschung (2003), 53(5), 301-306; Неіегоциклічний Communications (2003), 9(2), 199202; Arzneimittel-Forschung (2003), 53(1), 44-52). 1 1 2 10 11 Для цілей Схеми VII, R , Ar , Ar , R та R є 5 такі, як визначені тут, a R включає, але не обме10 11 жується, Н, -NR R , алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та їх заміщені форми.