1,3-дизаміщені похідні імідазолідин-2-ону як інгібітори cyp17

Реферат: В заявці описані сполуки формули (І) та (II) або їх фармацевтично прийнятні солі: UA 105794 C2 (12) UA 105794 C2 R R 51 R 52 R O R 53 N 52 R O R N N R 50 51 53 N 50 N N , (R54)q 53 54 (R54)q (Ia) (Ib) , де R , R , p, q та n є такими, як визначено в даному винаході. Встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні як інгібітори 17гідроксилази/С17,20-ліази. UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до циклічних похідних сечовини та їх застосування для лікування різних патологічних станів, опосередкованих регулюванням 17α-гідроксилази/C17,20-ліази. Рівень техніки Кількість людей у всьому світі, у яких діагностований рак, значно зросло та продовжує збільшуватися із швидкістю, що викликає занепокоєння. Рак характеризується збільшенням кількості аномальних клітин, утворених з даної нормальної тканини, інвазію цих аномальних клітин в сусідні тканини або розповсюдженням по лімфатичній системі або з кров'ю злоякісних клітин в регіональні лімфатичні вузли та на віддалені ділянки (тобто метастазуванням). Особливий інтерес представляють індивідууми, у яких діагностовані андроген-залежні порушення, такі як рак передміхурової залози, та естроген-залежні порушення, такі як рак молочної залози, матки та яєчників. В даний час рак передміхурової залози є найбільш розповсюдженим раковим захворюванням, що не є захворюванням шкіри, та другою по розповсюдженості основною причиною викликаної раком смерті у чоловіків після раку легенів. Первинним курсом лікування пацієнтів, у яких діагностований обмежений органом рак передміхурової залози, звичайно є видалення передміхурової залози або променева терапія. Ці методики лікування рака передміхурової та молочної залози є сильно інвазивними та характеризуються небажаними та важкими побічними ефектами. Крім того, значна доля індивідуумів, для яких використовували локалізовані методики лікування, такі як оперативне втручання та променева терапія, можуть страждати від рецидиву раку та розповсюджених метастазів. Як і у випадку оперативного втручання та променевої терапії, є серйозні недоліки і у хіміотерапії, включаючи той факт, що майже всі хіміотерапевтичні засоби є токсичними та хіміотерапія приводить до важких та часто небезпечних побічних ефектів, таких як сильна нудота, пригнічення діяльності кісткового мозку та пригнічення імунітету. Крім того, багато пухлинних клітин можуть стати або є резистентними до хіміотерапевтичних засобів внаслідок множинної лікарської резистентності. Методики лікування, такі як гормональна терапія, є іншим варіантом для індивідуумів, у яких діагностовані гормонозалежні, відповідаючі на вплив гормонів або чутливі до гормонів типи раку, такі як рак передміхурової або молочної залози. Однак у деяких індивідуумів, для яких використовували сучасні методики гормональної терапії, може не проявлятися суттєва відповідь на таке лікування та у деяких може спостерігатися рецидив раку. В даний час для пацієнтів, що страждають на резистентний по відношенню до хіміотерапевтичних засобів та по відношенню до гормонів рак, існує дуже мало методик лікування та зберігається потреба в більш ефективних шляхах лікування раку, такого як, але не обмежуючись тільки ними, рак передміхурової залози та рак молочної залози. Дані публікації Huggins and Hodges C.V. (Cancer Res., 1941, 1, 293) and Huggins et al in Arch.Surg.,1941, 43, 209 привели до того, що як можливу методику лікування стали розглядати абляцію андрогеном. Було показано, що при видаленні яєчка або введенні аналогів GnRH (гонадотропний рилізинг-гормон) зменшується вміст тестостерону. Аналоги GnRH можуть приводити до побічних ефектів, таких як серцево-судинна дегенерація та остеопороз, які є двома потенційно самими важкими патологічними станами, що викликаються постійною наявністю аналогів GnRH. Крім того, ці методики лікування зупиняють вироблення тестостерону тільки яєчками, але не наднирковиками. В наднирковиках каскад біосинтезу також приводить до утворення глюко- та мінералокортикоїдів. Оскільки андроген та естроген є гормонами, що мають різну фізіологічну активність, таку як вплив на диференціацію та проліферацію клітин тощо, вважають, що активні та специфічні сполуки, які пригнічують синтез андрогену в яєчках, наднирковиках та інших тканинах, можуть бути більш ефективними для лікування раку передміхурової залози (Njar, V. C. O.; Brodie, A. M. H., "Inhibitors of 17α-hydroxylase-C17,20-lyase (CYP17): Potential agents for the treatment of prostate cancer", Current Pharm. Design, 1999, 5: 163-180). Для виключення небажаних побічних ефектів інгібітори біосинтезу андрогену повинні бути достатньо специфічними, щоб не впливати на біосинтез кортикостероїдів. Перспективною новою стратегією лікування раку передміхурової залози є одержання активних та селективних інгібіторів CYP 17, оскільки це приведе до повного та виключного зупинення біосинтезу андрогену, як це запропоновано в публікації Current Medicinal Chemistry, 2005,12, 1623-1629. Сполуки стероїдного типу та сполуки нестероїдного типу вже відомі, як інгібітори стероїд C17,20-ліази. Сполуки стероїдного типу розкриті, наприклад, в WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A 288053, EP-A 413270 тощо. Сполуки нестероїдного типу описані, наприклад, в WO94/27989, WO96/14090 та WO97/00257, похідні азолу описані в WO95/09157, похідні 1H-бензімідазолу 1 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 описані в US 5491161, похідні дигідронафталіну описані в WO99/18075 та похідні нафталіну зазначені в WO99/54309. Описано велика кількість активних стероїдних та нестероїдних інгібіторів CYP17 та за допомогою моделей на гризунах показано, що деякі з них є активними інгібіторами вироблення тестостерону (Njar and Brodie, вище). Jarman із співробітниками описали вплив на гормони свого найбільш активного інгібітору CYP17, абіратерону, у пацієнтів, що страждають на рак передміхурової залози (O'Donnell et al., "Hormonal impact of the 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer", Br. J. Cancer, 2004, 90: 2317-2325). Абіратерон розглянутий в патентах, таких як WO 200900132, WO 2008024485, WO 2006021776, WO 09509178, WO 09320097. Нестероїдні невеликі молекули-інгібітори описані, наприклад, в BMC 2004,12,(4313), YM116, 2-(1H-імідазол-4-ілметил)-9H-карбазол, та їх вплив на зменшення синтезу андрогену наднирковиками шляхом інгібування активності C17-20 ліази в клітинах NCI-H295 адренокортикальної карциноми людини описано в публікації Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Fujikura T, Akaza H, Shikama H in "Jpn.J.Pharmacol.,1999,79:No. 2(213-20)". Новий нестероїдний інгібітор цитохрому P450 (17альфа-гідроксилаза/C17-20-ліаза), YM116, та його вплив на зменшення маси передміхурової залози шляхом зменшення концентрації тестостерону та андрогенів наднирковиків у щурів описані в публікації Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Yoden T, Okada M, Fujikura T, Shikama H Proc.Am.Assoc.Cancer Res.,1998, 39:89 Meet.(384). Синтез та біологічне дослідження нових нестероїдних інгібіторів стероїд-17,20-ліази описані в публікації -Yoden T, Okada M, Kawaminami E, Kinoyama I, Ideyama Y, Isomura Y in Abstr.Pap.Am.Chem.Soc.,1997,213 Meet.:Pt. 2(MEDI206). Іншими ілюстраціями рівня техніки для даного винаходу є заявки на патенти, такі як US20080280864A1 або WO28154382A1. Короткий виклад суті винаходу Показано, що сполуки, описані в даному винаході, є інгібіторами 17α-гідроксилази/C17,20ліази. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) або (II) у якій n дорівнює 1, 2 або 3; 53 R позначає (i) феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, -CN, -OH, (C1-C6)алкіл, галогензаміщений (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксигрупу, -NH2, NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл, -C(O)NH2, -C(O)-NH(C1-C4)алкіл, -C(O)N((C1-C4)алкіл)2, або 5-6-членний гетероцикл, (ii) біфеніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає (C1-C4)алкіл або галоген, (iii) феніл, сконденсований з додатковим фенілом, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членний частково або повністю насичений циклоалкіл, або 5-6-членний частково або повністю насичений гетероцикл, де зазначений конденсований феніл необов'язково містить від 1 до 4 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -CN, (C1-C6)алкіл, (C1C6)алкоксигрупу, гідроксизаміщений (C1-C4)алкіл, галогензаміщений (C1-C4)алкіл, циклопропіл, оксогрупу, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл або =N-OH, (iv) 5-6-членний гетероарил, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, -CN, -OH, (C1-C6)алкіл, галогензаміщений (C1-C6)алкіл, (C1C6)алкоксигрупу, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4)алкіл, -C(O)-N((C1-C4)алкіл)2, або 5-6-членний гетероцикл, (v) 5-6-членний гетероарил, сконденсований з іншим 5-6-членним гетероарилом, фенілом, 56-членним частково або повністю насиченим циклоалкілом або 5-6-членним частково або повністю насиченим гетероциклом, де зазначений конденсований гетероарил необов'язково 2 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 містить від 1 до 4 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, CN, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксигрупу, гідроксизаміщений (C1-C4)алкіл, галогензаміщений (C1C4)алкіл, циклопропіл, оксогрупу, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл або =N-OH; 54 54 R позначає (C1-C4)алкіл, галогензаміщений (C1-C4)алкіл або –CH2OH, або два R , взяті разом з атомом (атомами) вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членне повністю 54 або частково насичене карбоциклічне кільце або два R , приєднані до сусідніх атомів вуглецю, взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють конденсований феніл; p дорівнює 0, 1, 2 або 3; q дорівнює 0, 1 або 2; A позначає 5-10-членний гетероарил, що містить один або більшу кількість атомів азоту, де зазначений гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -OH, -CN, (C1-C4)алкіл, галогензаміщений (C1-C4)алкіл, гідроксизаміщений (C1-C4)алкіл, -(CH2)rO(C1-C4)алкіл, -(CH2)rCH(O(C1-C4)алкіл)2, -NH(C1-C4)алкіл, -(CH2)sNH(C1-C4)алкіл, -(CH2)rN((C1-C4)алкіл)2, -(CH2)rNH(C3-C6)циклоалкіл), -NH2, -NHC(O)-(C1C4)алкіл, -C(O)NH2, -C(O)-NH(C1-C4)алкіл, -C(O)-N((C1-C4)алкіл)2 або -C(O)-O(C1-C4)алкіл, де зазначений (C1-C4)алкіл, зазначений -(CH2)rO(C1-C4)алкіл та зазначений -(CH2)sNH(C1-C4)алкіл необов'язково заміщені 4-6-членним частково або повністю насиченим гетероциклом або гетероарилом, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає O, S або N, де зазначений гетероцикл та зазначений гетероарил необов'язково заміщені 1-3 (C1-C4)алкільними групами; r дорівнює 0, 1 або 2; та s дорівнює 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятної солі; 53 53 за умови, що (i) якщо A являє собою незаміщений піридин та R позначає феніл, R не є 53 незаміщеним або монозаміщеним галогеном, CH3, NH2, -NHC(O)CH3 або CF3; (ii) A та R не обидва позначають незаміщений піридин-2-іл; та (iii) зазначена сполука не являє собою 1-(3,4дихлорфеніл)-3-[6-(2-піперидин-1-ілетокси)-піридин-3-іл]імідазолідин-2-он, 1-(3,5-дихлорпіридин2-іл)-3-фенілтетрагідропіримідин-2(1H)-он, 1,3-біс(6-хлорпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1H)он, 1,3-біс(4-метилпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он, 1-(5-хлор-1H-бензо[d]імідазол-2-іл)-3фенілімідазолідин-2-он або 2-(2-оксо-3-фенілімідазолідин-1-іл)-1H-бензо[d]імідазол-5карбонітрил. В кращому варіанті здійснення A позначає 5-членний гетероарил, що містить від 1 до 2 атомів азоту, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений (C 1-C4)алкілом або галогензаміщеним (C1-C4)алкілом; або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому кращому варіанті здійснення A позначає 6-членний гетероарил, що містить від 1 до 2 атомів азоту, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений (C 1-C4)алкілом або галогензаміщеним (C1-C4)алкілом; або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому кращому варіанті здійснення A позначає піридин, де зазначений піридин необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -CN, (C1-C4)алкіл, галогензаміщений (C1-C4)алкіл, гідроксизаміщений (C1C4)алкіл, -(CH2)rO(C1-C4)алкіл, -(CH2)rCH(O(C1-C4)алкіл)2, -(CH2)rNH(C1-C4)алкіл, -(CH2)rN((C1C4)алкіл)2, -(CH2)rNH(C3-C6)циклоалкіл), -NH2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл, -C(O)NH2, -C(O)-NH(C1C4)алкіл, -C(O)-N((C1-C4)алкіл)2 або -C(O)-O(C1-C4)алкіл, де зазначений (C1-C4)алкіл, зазначений -(CH2)rO(C1-C4)алкіл та зазначений -(CH2)rNH(C1-C4)алкіл необов'язково заміщені 5-6-членним частково або повністю насиченим гетероциклом або гетероарилом, що містить від 1 до 2 гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає O, S або N, де зазначений гетероцикл та зазначений гетероарил необов'язково заміщені 1-3 (C1-C4)алкільними групами; та r дорівнює 1 або 2; або його фармацевтично прийнятну сіль. Краще, якщо A позначає необов'язково заміщений піридин-3-іл. Переважно піридин-3-іл, заміщений трифторметилом, або (C1-C4)алкіл, заміщений 5-6-членним частково або повністю насиченим гетероциклом (краще, якщо гетероцикл приєднаний до алкільної групи через кільцевий атом азоту, наприклад, піролідин-1-ілметил). В ще одному кращому варіанті здійснення сполукою формули (I) або (II) є сполука формули (Ia) або (Ib) 3 UA 105794 C2 50 5 10 15 20 25 30 35 51 52 53 54 у якій n, R , R , R , R , R та q є такими, як визначено вище; або її фармацевтично 52 прийнятна сіль. В кращому варіанті здійснення сполуки формули (Ib) R позначає CF3 або (C1C4)алкіл, заміщений 5-6-членним частково або повністю насиченим гетероциклом (краще, якщо гетероцикл приєднаний до алкільної групи через кільцевий атом азоту, наприклад, піролідин-1ілметил). В іншому кращому варіанті здійснення сполуки формули (Ib) n дорівнює 1 та p дорівнює 0. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (Ia) або (Ib). у якій n дорівнює 1, 2 або 3; 53 R позначає (i) феніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, -CN, -OH, (C1-C6)алкіл, галогензаміщений (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксигрупу, -NH2, NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл, -C(O)NH2, -C(O)-NH(C1-C4)алкіл, -C(O)N((C1-C4)алкіл)2, або 5-6-членний гетероцикл, (ii) біфеніл, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає (C1-C4)алкіл або галоген, (iii) феніл, сконденсований з додатковим фенілом, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членний частково або повністю насичений циклоалкіл, або 5-6-членний частково або повністю насичений гетероцикл, де зазначений конденсований феніл необов'язково містить від 1 до 4 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, -CN, (C1-C6)алкіл, (C1C6)алкоксигрупу, гідроксизаміщений (C1-C4)алкіл, галогензаміщений (C1-C4)алкіл, циклопропіл, оксогрупу, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл або =N-OH, (iv) 5-6-членний гетероарил, що необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає галоген, -CN, -OH, (C1-C6)алкіл, галогензаміщений (C1-C6)алкіл, (C1C6)алкоксигрупу, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл, -C(O)NH2, -C(O)-NH(C1C4)алкіл, -C(O)-N((C1-C4)алкіл)2, або 5-6-членний гетероцикл, (v) 5-6-членний гетероарил, сконденсований з іншим 5-6-членним гетероарилом, фенілом, 56-членним частково або повністю насиченим циклоалкілом або 5-6-членним частково або повністю насиченим гетероциклом, де зазначений конденсований гетероарил необов'язково містить від 1 до 4 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, CN, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксигрупу, гідроксизаміщений (C1-C4)алкіл, галогензаміщений (C1C4)алкіл, циклопропіл, оксогрупу, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл або =N-OH; 54 R позначає (C1-C4)алкіл (наприклад, -CH3), галогензаміщений (C1-C4)алкіл (наприклад, CF3), або 4 UA 105794 C2 54 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 –CH2OH, або два R , взяті разом з атомом (атомами) вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членне повністю або частково насичене карбоциклічне кільце (наприклад, для 54 сполуки формули (Ia), якщо q дорівнює 2, тоді два R біля сусідніх атомів вуглецю можуть утворювати конденсоване циклоалкенільне кільце; та в сполуках формули (Ib), якщо p дорівнює 54 2 або 3, тоді два R біля сусідніх атомів вуглецю можуть утворювати конденсоване повністю 54 або частково насичене циклоалкільне кільце або два R біля одного атому вуглецю можуть утворювати спіранове кільце); p дорівнює 0, 1, 2 або 3; q дорівнює 0, 1 або 2; 50 51 52 R , R та R всі незалежно позначають H, галоген, -OH, -CN, (C1-C4)алкіл, галогензаміщений (C1-C4)алкіл, гідроксизаміщений (C1-C4)алкіл, -(CH2)r-O(C1-C4)алкіл, -(CH2)rCH(O(C1-C4)алкіл)2, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -N((C1-C4)алкіл)2, -NHC(O)-(C1-C4)алкіл, -C(O)NH2, C(O)-NH(C1-C4)алкіл, -C(O)-N((C1-C4)алкіл)2 або -C(O)-O(C1-C4)алкіл; r дорівнює 0, 1 або 2; 50 51 52 53 53 за умови, що, якщо R , R , та R позначають H та R позначає феніл, R не є незаміщеним або заміщеним галогеном або CF3; або їх фармацевтично прийнятної солі. Один варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia), що описується приведеними вище визначеннями. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ib), що описується приведеними вище визначеннями. Ще один варіант здійснення відноситься до сполук формули (Ib), у якій n дорівнює 1. 50 50 51 Краще, якщо R позначає H або метил (більш краще, якщо R позначає H); R позначає H, 52 галоген, метил, трифторметил, метоксигрупу або -C(O)OCH3; та R позначає галоген, -CN, метил, етил, метоксигрупу, гідроксиметил, 1-гідроксиетил, 2-гідроксипропан-2-іл, дифторметил, трифторметил, диметоксиметил, -NH2 або –NHC(O)CH3. 53 Переважно (для сполуки формули (I), (II), (Ia) та (Ib)), якщо R позначає (i) феніл, що необов'язково містить від 1 до 2 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, метоксигрупу або -C(O)NHCH3; (ii) біфеніл, необов'язково заміщений фтором; (iii) конденсований феніл, вибраний з групи, що включає нафталін-2-іл, нафталін-1-іл, 1Hіндол-5-іл, 1H-індол-6-іл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл, бензо[b]тіофен-5-іл, хінолін-6-іл, хінолін-7-іл, індан-5-іл, 1,2-дигідрохінолін-6-іл, 1H-індазол-5-іл, 1H-індазол-6-іл, бензофуран-5-іл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензо[1,3]діоксол-5-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл, хіноксалін-6-іл, бензооксазол-5-іл, бензо[d]ізоксазол-5-іл, бензо[d]ізоксазол-6-іл, 1H-бензімідазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-індазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, індолін-5-іл або 1H-бензотриазол-5-іл, де зазначений конденсований феніл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метоксигрупу, оксогрупу, -NH2, =N-OH або циклопропіл; (iv) 5-6-членний гетероарил, вибраний з групи, що включає тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридин3-іл, піридин-4-іл, піримідин-5-іл, 1H-піразол-4-іл, тіазол-2-іл, або ізотіазол-4-іл, де зазначений 56-членний гетероарил необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор, метил, етил, ізопропіл, гідроксигрупу, дифторметил, трифторметил, метоксигрупу, -NH2, -NHC(O)CH3, -C(O)NHCH3, або піролідин-1-іл; або (v) конденсований гетероарил, вибраний з групи, що включає бензо[b]тіофен-2-іл, бензо[b]тіофен-3-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, бензооксазол-2-іл, бензотіазол-2-іл, 4,5,6,7тетрагідротієно[2,3-c]піридин-2-іл, імідазо[1,2-a]піридин-3-іл, імідазо[1,2-a]піридин-6-іл, імідазо[1,2-a]піридин-7-іл, 3H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл, тієно[3,2-c]піридин-2-іл, тієно[3,2c]піридин-3-іл або 1H-індол-3-іл, де зазначений конденсований гетероарил необов'язково містить від 1 до 4 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор, ціаногрупу, метил або метоксигрупу; або його фармацевтично прийнятну сіль. 53 Більш краще, якщо R позначає (i) феніл, що необов'язково містить від 1 до 2 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор, метил, метоксигрупу, трифторметил, дифторметил або ціаногрупу; (ii) біфеніл; (iii) конденсований феніл, вибраний з групи, що включає нафталін-2-іл, хінолін-6-іл, 3,4дигідро-2-оксохінолін-6-іл, бензо[b]тіофен-5-іл, бензо[d]ізоксазол-5-іл, 1H-індазол-6-іл, 1Hіндазол-5-іл, бензотіазол-6-іл, 1,2-дигідро-3-оксо-індазол-6-іл, індан-5-іл, 1H-бензотриазол-5-іл, 5 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензофуран-5-іл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл або бензо[1,3]діоксол-5-іл, де зазначений конденсований феніл необов'язково містить від 1 до 2 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає хлор, фтор, метил, етил, дифторметил, трифторметил, циклопропіл, ціаногрупу або аміногрупу; (iv) 5-6-членний гетероарил, вибраний з групи, що включає ізотіазол-4-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, або піридин-4-іл, де зазначений ізотіазол-4-іл, зазначений тіофен-2-іл, зазначений тіофен-3-іл та зазначений піридин-4-іл необов'язково містять наступні замісники: фтор, хлор, метил, трифторметил, дифторметил або метоксигрупу; або (v) конденсований гетероарил, вибраний з групи, що включає тієно[3,2-c]піридин-2-іл, тієно[3,2-c]піридин-3-іл, тієно[3,2-c]піридин-2-іл, імідазо[1,2-a]піридин-7-іл або бензо[b]тіофен-2іл, де зазначений конденсований гетероарил необов'язково містить від 1 до 2 замісників, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор, метил, дифторметил, трифторметил, циклопропіл або аміногрупу; або його фармацевтично прийнятну сіль. 53 В одному кращому варіанті здійснення R позначає феніл, 4-хлор-3-фторфеніл, м-толіл, 3метоксифеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 4-фтор-3-метилфеніл, 3-трифторметилфеніл, 3-хлорфеніл, 4-фтор-3-трифторметилфеніл, 3-дифторметил-4-фторфеніл, 3-ціано-4-фторфеніл, 3ціанофеніл, 3-хлор-4-ціанофеніл, 3,4-дифторфеніл, 4-трифторметилфеніл; або його фармацевтично прийнятну сіль. 53 В іншому кращому варіанті здійснення R позначає нафталін-2-іл, бензо[b]тіофен-5-іл, 3метилбензо[d]ізоксазол-5-іл, 1H-індазол-5-іл, 1-метил-1H-індазол-5-іл, 3-аміно-1H-індазол-5-іл, 1H-індазол-6-іл, 3-аміно-1H-індазол-6-іл, 3-метил-1H-індазол-6-іл, 3-трифторметил-1H-індазол6-іл, бензотіазол-6-іл, 1,2-дигідро-3-оксо-індазол-6-іл, індан-5-іл, 1H-бензотриазол-5-іл, 3метилбензофуран-5-іл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл або 2,253 дифторбензо[1,3]діоксол-5-іл; або його фармацевтично прийнятну сіль. Більш переважно, R позначає бензотіазол-6-іл, 3-метилбензофуран-5-іл, 1H-індазол-6-іл, 3-метил-1H-індазол-6-іл або 3-трифторметил-1H-індазол-6-іл; або його фармацевтично прийнятну сіль. 53 В ще одному кращому варіанті здійснення R позначає 5-метилтіофен-2-іл, 5-хлортіофен-2іл, 5-трифторметилтіофен-2-іл, 5-дифторметилтіофен-3-іл, 5-метилтіофен-3-іл, 2-метилпіридин4-іл, 2-трифторметилпіридин-4-іл, 2-хлорпіридин-4-іл, або 2-метоксипіридин-4-іл; або його фармацевтично прийнятну сіль. 53 В ще одному кращому варіанті здійснення R позначає 4-хлортієно[3,2-c]піридин-2-іл, 4хлортієно[3,2-c]піридин-3-іл, тієно[3,2-c]піридин-2-іл, 3-хлорімідазо[1,2-a]піридин-7-іл, бензо[b]тіофен-2-іл або 4-метилтієно[3,2-c]піридин-2-іл; або його фармацевтично прийнятну сіль. 54 У іншому варіанті здійснення сполук формули (I), (II), (Ia) або (Ib), R позначає –CH3 або CF3. Кращі сполуки включають: 1-бензотіазол-6-іл-3-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-он; 1-(2хлорпіридин-4-іл)-3-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-он; 1-(4-хлортієно[3,2-c]піридин-2-іл)-3(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-он; 1-(1H-індазол-6-іл)-3-(4-метилпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он; 1-(3-дифторметил-4-фторфеніл)-3-(4-метилпіридин-3-іл)-1,3-дигідроімідазол2-он; 1-(4-метилпіридин-3-іл)-3-(5-метилтіофен-3-іл)-1,3-дигідроімідазол-2-он; 1-(3-метил-1Hіндазол-6-іл)-3-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-он; 1-бензотіазол-6-іл-4-метил-3-(4метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-он; 1-бензо[b]тіофен-5-іл-3-(4-метилпіридин-3-іл)-1,3дигідроімідазол-2-он; та 1-бензотіазол-6-іл-3-(4-метилпіридин-3-іл)-1,3-дигідроімідазол-2-он; або її фармацевтично прийнятну сіль. Інші сполуки включають описані нижче в розділі "Приклади", переважно сполуки, що характеризуються значенням IC50, рівним менше 1 мкМ (або 1,000 нМ), переважно, менше 500 нМ, більш переважно, менше 100 нМ. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I), (II), (Ia) або (Ib) або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Фармацевтична композиція необов'язково містить щонайменше один додатковий фармацевтичний засіб (підходящі фармацевтичні засоби описані нижче в даному винаході). Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування захворювання, порушення або синдрому, опосередкованого інгібуванням Cyp17, спосіб включає введення суб'єкту, який цього потребує, сполуки формули (I), (II), (Ia) або (Ib) або фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I), (II), (Ia) або (Ib) та фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули (I), (II), (Ia) або (Ib), призначена для застосування для лікування (наприклад, застосування сполуки формули (Ia) або (Ib) для лікування захворювання, порушення або синдрому, опосередкованого інгібуванням Cyp17). 6 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування захворювання, порушення або синдрому, опосередкованого інгібуванням Cyp17, що включає стадію введення (i) першої композиції, що містить сполуку за пунктами 1-21 формули винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач; та (ii) другої композиції, що містить щонайменше один додатковий фармацевтичний засіб та фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач; де зазначений щонайменше один додатковий фармацевтичний засіб являє собою протираковий засіб, хіміотерапевтичний засіб або антипроліферативну сполуку. Першу або другу композицію можна вводити одночасно або послідовно в будь-якому порядку. В одному кращому варіанті здійснення кожного зі способів та застосування, описаних вище, захворювання, порушення або синдром вибране з групи, що включає рак (зокрема, рак передміхурової залози) та запалення. Визначення При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає вуглеводневий радикал загальної формули CnH2n+1. Алкановий радикал може бути лінійним або розгалуженим. Наприклад, термін "(C1-C6)алкіл" означає одновалентну лінійну або розгалужену аліфатичну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, сим-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил та т. п.). Аналогічним чином, алкільна частина (тобто алкільний фрагмент) алкоксигрупи, ацилу (наприклад, алканоїлу), алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи та алкілтіогрупи має таке ж визначення, як зазначено вище. "Галогензаміщений алкіл" означає алкільну групу, визначену вище, заміщену щонайменше одним атомом галогену. Наприклад, якщо атомом галогену є фтор, звичайні галогеналкільні групи включають фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2,1,1пентафторетил та т. п. Також включені змішані галогенідні замісники (наприклад, хлорфторметил). Термін "алкеніл" означає одновалентну групу, утворену з вуглеводню, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "C2-C6-алкеніл" означає одновалентну групу, утворену з вуглеводню, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю та що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Алкенільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Типові приклади алкенілу включають вініл, 1-пропеніл, 2пропеніл, 1-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 1бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл тощо. Термін "алкініл" означає одновалентну групу, утворену з вуглеводню, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Термін "C 2-C6-алкініл" означає одновалентну групу, утворену з вуглеводню, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю та що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Типові приклади включають етиніл, пропініл, бутин-1-іл, бутин-2-іл тощо. Термін "гідроксизаміщений алкіл" означає алкільну групу, визначену вище, заміщену однією або більшою кількістю гідроксигруп (-OH) (наприклад, -CH2OH, -CH(OH)2, -CH(OH)-CH2OH, CH(OH)-CH3 та т. д.). Краще, якщо алкільна група містить від 1 до 2 заміщуючих гідроксигруп, більш переважно 1 гідроксигрупу. "Галоген" може являти собою фтор, хлор, бром або йод (кращими галогенами як замісники є фтор та хлор). Термін "оксогрупа" або –C(O)- означає карбонільну групу. Наприклад, кетонну, альдегідну або частину карбоксильної, складноефірної, амідної, лактонної або лактамної групи. Термін "частково або повністю насичене карбоциклічне кільце" (що також називається "частково або повністю насиченим циклоалкілом") означає неароматичні кільця, які частково або повністю гідровані та можуть являти собою одне кільце, біциклічне кільце або спіранове кільце, якщо не зазначене інше, карбоциклічне кільце звичайно являє собою 3-8-членне кільце. Наприклад, частково або повністю насичені карбоциклічні кільця (або циклоалкіл) включають такі групи, як циклопропіл, циклопропеніл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, норборніл (біцикло[2.2.1]гептил), норборненіл, біцикло[2.2.2]октил тощо. Термін "частково або повністю насичене гетероциклічне кільце" (що також називається "частково або повністю насиченим гетероциклом") означає неароматичні кільця, які частково або повністю гідровані та можуть являти собою одне кільце, біциклічне кільце або спіранове кільце, якщо не зазначене інше, гетероциклічне кільце звичайно являє собою 3-6-членне кільце, 7 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що містить від 1 до 3 гетероатомів (переважно 1 або 2 гетероатоми), кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає серу, кисень та/або азот. Частково насичені або повністю насичені гетероциклічні кільця включають такі групи, як епоксигрупу, азиридиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, дигідропіридиніл, піролідиніл, N-метилпіролідиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, піперидиніл, піперазиніл, піразолідиніл, 2H-піраніл, 4H-піраніл, 2Hхроменіл, оксазиніл, морфолінову групу, тіоморфолінову групу, тетрагідротієніл, тетрагідротієніл 1,1-діоксид та т. п., якщо не зазначене інше, гетероциклічне кільце може бути приєднане через будь-який елемент кільця. Термін "конденсований феніл" означає фенільну групу, сконденсовану з іншим кільцем, таким як інший феніл (тобто нафталін (наприклад, нафталін-2-іл, нафталін-1-іл), частково або повністю насичений циклоалкіл (наприклад, індан-5-іл, 2,3-дигідро-1H-инденил, або тетрагідронафталініл та т. п.), гетероарил (наприклад, 1H-індол-5-іл, 1H-індол-6-іл, бензотіазол5-іл, бензотіазол-6-іл, бензо[b]тіофен-5-іл, хінолін-6-іл, хінолін-7-іл, ізохінолін-5-іл, ізохінолін-6-іл ізохінолін-7-іл, ізохінолін-8-іл, індазол-4-іл, індазол-5-іл, індазол-6-іл, індазол-7-іл, бензофуран4-іл, бензофуран-5-іл, бензофуран-6-іл, бензофуран-7-іл, бензімідазол-4-іл, або хіноксалін-6-іл, бензооксазол-5-іл, бензо[d]ізоксазол-5-іл, бензо[d]ізоксазол-6-іл, 1H-бензімідазол-4-іл, 1Hбензімідазол-5-іл, 1H-бензімідазол-6-іл, 1H-бензімідазол-7-іл, 1H-бензотриазол-5-іл та т. п.) або частково насичений або повністю насичений гетероцикл (наприклад, індолін-4-іл, індолін-5-іл, індолін-6-іл, індолін-7-іл, 1,2-дигідрохінолін-6-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл, 1,2,3,4тетрагідрохінолін-7-іл, 2,3-дигідро-1H-бензо[d]імідазоліл, 2,3-дигідро-1H-індазоліл, 2,3дигідробензо[d]оксазоліл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензо[1,3]діоксол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-індазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл та т. п.), де група приєднана через один з фенільних атомів вуглецю. Будучи заміщеним, конденсований феніл може бути заміщений по будь-якому з атомів конденсованої системи. Наприклад, бензофуранільна група може бути заміщена по фенільному або фуранільному фрагменту бензофуранільної групи. Термін "гетероарил" або "гетероароматичне кільце" означає ароматичні фрагменти, що містять щонайменше один гетероатом (наприклад, кисень, сірку, азот або їх комбінацію) в 5-6членній ароматичній кільцевій системі (наприклад, піроліл, піридил, піразоліл, тієніл, фураніл, оксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, триазиніл, піримідил, піразиніл, тіазоліл, ізотіазоліл та т. п.). Типове одиночне гетероарильне кільце звичайно являє собою 5-6-членне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що включає кисень, сірку та азот. Термін "конденсований гетероарил" означає гетероарильну групу, сконденсовану з іншим кільцем, таким як інший гетероарил (наприклад, пуриніл, тієно[3,2-c]піридиніл (наприклад, тієно[3,2-c]піридин-2-іл та тієно[3,2-c]піридин-3-іл), імідазо[1,2-a]піридиніл (наприклад, імідазо[1,2-a]піридин-3-іл, імідазо[1,2-a]піридин-6-іл, імідазо[1,2-a]піридин-7-іл та 3H-імідазо[4,5b]піридин-6-іл), або бензо[b]тіофеніл та т. п.), феніл (наприклад, бензо[b]тіофен-2-іл, бензо[b]тіофен-3-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, бензооксазол-2-іл, бензотіазол-2-іл, 1H-індол-2-іл, 1H-індол-3-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-3-іл, ізохінолін-4-іл, бензофуран-2-іл, бензофуран-3-іл, індазол-3-іл, , бензімідазол-2-іл та т. п.), частково або повністю насичений циклоалкіл (наприклад, 4,5,6,7-тетрагідробензо[d]оксазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1H-індоліл, 5,6,7,8тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолініл, 4,5,6,7-тетрагідробензо[b]тіофеніл, 4,5,6,7тетрагідробензофураніл, 4,5,6,7-тетрагідро-1H-індазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Hбензо[d]імідазоліл або 4,5,6,7-тетрагідробензо[d]оксазоліл та т. п.), або частково насичений або повністю насичений гетероцикл (наприклад, 8,9-дигідро-7H-пуриніл, 2,3-дигідротієно[3,2c]піридиніл, 4,5,6,7-тетрагідротієно[2,3-c]піридин-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідротієно[3,2-c]піридиніл, або 5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-a]піридиніл та т. п.), де гетероарильна група приєднана через один з кільцевих атомів гетероарилу. Будучи заміщеним, конденсований гетероарил може бути заміщений по будь-якому з атомів конденсованої системи. Наприклад, імідазо[1,2a]піридинільна група може бути заміщена по імідазольному або піридиновому фрагменту конденсованої системи. Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка (i) лікує або попереджає конкретне захворювання, патологічний стан або порушення, (ii) ослаблює, пом'якшує або усуває один або більшу кількість симптомів конкретного захворювання, патологічного стану або порушення, або (iii) попереджає або затримує виникнення одного або більшої кількості симптомів конкретного захворювання, патологічного стану або порушення, описаних в даному винаході. Термін "тварина" означає людей (чоловіків або жінок), домашніх тварин (наприклад, собак, кішок та коней), тварин у зоопарках, морських тварин, птахів та інших видів тварин. Вираз "фармацевтично прийнятна" вказує, що речовина або композиція повинні бути хімічно 8 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 та/або токсикологічно сумісні з іншими інгредієнтами, що утворюють композицію, та/або із ссавцями, що піддаються лікуванню з її допомогою. Терміни "лікування", "лікувати" або "піддавати лікуванню" включають і попереджувальне, тобто профілактичне, і паліативне лікування. Термін "сполуки, запропоновані в даному винаході" (якщо спеціально не указано інше) означає сполуки формули (I), (II), (Ia) та (Ib), їх проліки, фармацевтично прийнятні солі сполук та/або проліків та гідрати або сольвати сполук, солей та/або проліків, а також, всі стереоізомери (включаючи діастереоізомери та енантіомери), таутомери та ізотопно мічені сполуки. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук та фармацевтичних композицій, які застосовні для лікування захворювань, патологічних станів та/або порушень, що модулюються інгібуванням 17α-гідроксилази/C17,20-ліази. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати шляхами, які включають методики, аналогічні добре відомим в хімічній науці, зокрема, з урахуванням опису, приведеного в даному винаході. Вихідні речовини звичайно можна придбати у таких фірм, як Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) або легко отримати за методиками, добре відомими спеціалістам в даній галузі техніки (наприклад, отримати за методиками, описаними в публікаціях Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включаючи доповнення (також доступні у вигляді баз даних Beilstein у Інтернеті)). Для ілюстративних цілей на схемах реакцій, представлених нижче, приведені можливі шляхи синтезу сполук, запропонованих в даному винаході, а також основних проміжних продуктів. Більш детальний опис окремих стадій реакцій приведено нижче в розділі "Приклади". Спеціалісти в даній галузі техніки повинні розуміти, що для синтезу сполук, запропонованих в даному винаході, можна використовувати інші методики синтезу. Хоча на схемах приведені та нижче обговорені конкретні вихідні речовини та реагенти, легко можна використовувати інші вихідні речовини та реагенти та/або умови проведення реакцій та отримати множину похідних. Крім того, багато сполук, отриманих за описаними нижче методиками, можна додатково модифікувати з урахуванням даного розкриття за звичайними хімічними методиками, добре відомими спеціалістам в даній галузі техніки. Схеми, детально описані нижче, являють собою загальні схеми синтезу сполуки, запропоновані в даному винаході (наприклад, сполук формули (I), (II), (Ia) та (Ib)). Загальні схеми 35 9 UA 105794 C2 На приведеній вище схемі I R позначає –A або наступну групу 5 10 15 20 25 30 35 40 Стадія 1 та 2: Проміжні продукти стадій 1 та 2 можна синтезувати за методиками, аналогічними описаним в публікації Kak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655, з використанням необхідних вихідних речовин, які є у продажу, або синтезувати за відомими методиками, описаними в даній галузі техніки. Наприклад, множину 2-хлоралкілізоціанатів можна отримати за методиками, описаними в публікації C K Johnson in J Org Chem (1967), 32(5), 1508-10. В деяких випадках тривалість проведення реакції збільшують для підвищення виходу у порівнянні із зазначеною у відміченій вище публікації в J Med Chem. Стадія 3: Продукти стадії 2, отримані, як описано вище, можна перетворити в шукані продукти за реакцією з підходящими алкіл- або арилгалогенідами, переважно хлор/бромалкіл- або арилпохідними з використанням умов, добре відомих спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за умов сполучення C-N Бухвальда-Хартвіга або з використанням NaH/ДМФА тощо. Кращими умовами є відомі, як умови реакції Бухвальда-Хартвіга, наприклад, в присутності (a) каталізатору, такого як йодид міді, (b) основи, такої як фосфат калію або карбонат цезію; та (c) ліганду, такого як транс-1,2-діаміноциклогексан, в присутності підходящих розчинників (наприклад, 1,4-діоксану) при температурах в діапазоні приблизно від кімнатної до температури кипіння розчиннику. Якщо p дорівнює 0, тоді також може утворюватися сполука формули (Ia-1). Якщо використовують захисну групу, тоді захисну групу видаляють за умов, підходящих для конкретної захисної групи, що використовується для одержання сполук, запропонованих в даному винаході. Більш детальний опис представлено в прикладах 1 та 14 в приведеному нижче розділі "Приклади". 53 Альтернативно, замісники R та R можна ввести у зворотному порядку. Наприклад, замість 53 використання R-NH2 як вихідну речовину використовують R -NH2. Потім групу R вводять на 53 стадії 3 з використанням R-X замість R -X. Див., наприклад, більш детальний опис в прикладі 79 в приведеному нижче розділі "Приклади". 54 На схемі 2 показано, як можна отримати зазначену вище вихідну речовину (SM-1), у якій R позначає не водень. Необхідну хлоркарбонову кислоту спочатку перетворюють у відповідний хлорангідрид кислоти за методиками, добре відомими спеціалістам в даній галузі техніки. Наприклад, похідну карбонової кислоти можна обробити тіонілхлоридом в присутності диметилформаміду (ДМФА) та розчиннику (наприклад, дихлорметану (ДХМ)). Можна використовувати інші хлоруючі реагенти, наприклад, трихлорид фосфору або пентахлорид фосфору. Потім хлорангідрид кислоти можна перетворити у відповідний азид шляхом обробки азидом натрію. Потім азид перетворюють в шуканий ізоціанат (SM-1) за допомогою перегрупування Курціуса, наприклад, нагріванням азиду при підвищених температурах. На схемі 3 описаний синтез сполук, запропонованих в даному винаході, що містять 1Hімідазол-2(3H)-онове ядро (сполуки формули (I) або (Ia). 10 UA 105794 C2 На приведеній вище схемі 3 R позначає –A або наступний фрагмент 5 10 15 20 Стадія 1: На стадії 1 деякі ароматичні або гетероароматичні аміни (зокрема, 6-бензотіазоліламін, 5бензо[b]тіофеніламін, 2-дифторметил-1-фторфен-4-іламін, 2-метилтіофен-4-іламін та т. п.) можна ввести у сполучення з 2,2-диметоксиетиламіном через проміжний ізоціанат з використанням таких реагентів, як трифосген, триетиламін (ТЕА), та підходящих розчинників (наприклад, ТГФ) та отримати відповідні 1-заміщені проміжні 3-(2,2-диметоксиетил)-сечовини. Стадія 2: На стадії 2 проміжні 1-заміщені-1H-імідазол-2(3H)-они можна отримати за методиками, аналогічними відомим в даній галузі техніки, таким як методики, описані в публікації T. Hafner, et al., in Synthesis (2007) 9, 1403-1411. Стадія 3: Продукти стадії 2, отримані, як описано вище, можна перетворити в шукані продукти за реакцією з відповідними арилгалогенідами, переважно йод- або бромарилпохідними з використанням умов, таких як умови сполучення C-N Бухвальда-Хартвіга, як це описано на приведеній вище схемі 1. Альтернативно, продукт можна отримати за допомогою каталізуємого міддю N-арилювання проміжного 1-заміщеного 1H-імідазол-2(3H)-ону за допомогою звичайного 53 нагрівання (наприклад, R -X, (CuOTf)2-C6H6, Cu:ліганд:дибензиліденацетон(dba) = 1:5:1, в діоксані приблизно при 150 °C). Див. публікацію Hafner, et al., Synthesis (2007) 9, 1403-1411. Більш детальний опис див. в прикладі 142 в приведеному нижче розділі "Приклади". На схемі 4 описаний альтернативний шлях синтезу сполук формули (II) або (Ib). 25 11 UA 105794 C2 53 5 10 Необхідну групу R можна приєднати до відповідного амінокарбоксилату за умов сполучення C-N Бухвальда-Хартвіга або з використанням NaH/ДМФА та т. п. Потім циклічну сечовину отримують за методиками, аналогічними описаним в публікації Kak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655. Потім похідну піридину можна ввести в реакцію сполучення з імідазоліном за описаною вище реакцією сполучення C-N Бухвальда-Хартвіга. Альтернативно, несиметричні дизаміщені-1H-імідазолін-2(3H)-они можна отримати за іншими методиками, розглянутими у публікаціях T. Hafner, et al., in Synthesis (2007) 9, 1403-1411 (наприклад, Brazier, S.A, etal., J Chem Soc (1912), 101, 2352 та Schonherr, H.J., et al, Chem Ber (1970), 103, 1037). На схемі 5 описаний інший альтернативний шлях синтезу сполук формули (II) або (Ib). 15 На приведеній вище схемі 5 R позначає –A або наступну групу 12 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Проміжний продукт (I-5a) можна отримати шляхом приєднання по Міхаелю відповідного 53 аміну (R -NH2) до відповідної акрилової кислоти за методиками, добре відомими спеціалістам в даній галузі техніки. Наприклад, амін та акрилову кислоту в підходящому розчиннику (наприклад, толуолі) нагрівають при підвищеній температурі (наприклад, від приблизно 70 до приблизно 100° C) в інертній атмосфері. Потім проміжну амінокислоту (I-5a) можна циклізувати та отримати проміжну циклічну сечовину (I-5b). Наприклад, проміжну циклічну сечовину (I-5b) можна отримати шляхом обробки проміжної амінокислоти (I-5a) активуючим реагентом (наприклад, дифенілфосфорилазидом (ДФФА)) в присутності аміну (наприклад, триетиламіну) та підходящого розчиннику (наприклад, толуолу) при підвищених температурах. Необхідну групу A можна ввести в реакцію сполучення з проміжною циклічною сечовиною (I-5b) за стандартних умов сполучення, описаних вище для одержання сполуки формули (II) або (Ib). В представленому нижче розділі "Приклади" приведено більш детальний опис схем синтезу, а також інших альтернативних методик одержання сполук, запропонованих в даному винаході, які спеціалісти в даній галузі техніки легко можуть модифікувати (наприклад, використовувати інші вихідні речовини). Сполуки та проміжні продукти, описані в даному винаході, можна виділити та використовувати як самі сполуки або їх солі. Багато зі сполук, що описуються формулою (I), (II), (Ia) та (Ib), можуть утворювати солі приєднання з кислотами, переважно фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами сполуки формули (I), (II), (Ia) та (Ib) включають солі з неорганічними кислотами, наприклад, галогеноводневими кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота або йодистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, та органічними кислотами, наприклад, аліфатичними монокарбоновими кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота та масляна кислота, аліфатичними гідроксикислотами, такими як молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або яблучна кислота, дикарбоновими кислотами, такими як малеїнова кислота або бурштинова кислота, ароматичними карбоновими кислотами, такими як бензойна кислота, п-хлорбензойна кислота, дифенілоцтова кислота або трифенілоцтова кислота, ароматичними гідроксикислотами, такими як о-гідроксибензойна кислота, п-гідроксибензойна кислота, 1-гідроксинафталін-2-карбонова кислота або 3-гідроксинафталін-2-карбонова кислота, та сульфоновими кислотами, такими як метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота. Ці солі можна отримати зі сполук формули (I), (II), (Ia) або (Ib) за відомими методиками одержання солей. Сполуки, запропоновані в даному винаході, які містять кислотні, наприклад, карбоксигрупи також можуть утворювати солі з основами, переважно з фармацевтично прийнятними основами, такими як добре відомі в даній галузі техніки; такі підходящі солі включають солі металу, переважно солі лужного металу або лужноземельного металу, такі як солі натрію, калію, магнію або кальцію, або солі з аміаком або фармацевтично прийнятними органічними амінами або гетероциклічними основами, такими як етаноламіни, бензиламіни або піридин. Ці солі можна отримати зі сполук формули (I), (II), (Ia) та (Ib) за відомими методиками одержання солей. В тих сполуках, у яких є асиметричний атом вуглецю, сполука існує у вигляді окремих оптично активних ізомерних форм або у вигляді їх сумішей, наприклад, у вигляді рацемічних сумішей або сумішей діастереоізомерів. Даний винахід включає окремі оптично активні R- та Sізомери, а також їх суміші, наприклад, рацемічні суміші або суміші діастереоізомерів. Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в даному винаході, у яких один або більша кількість атомів замінені на атоми, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються у природі. Приклади ізотопів, підходящих для включення в сполуки, запропоновані в даному винаході, 2 3 11 13 14 включають ізотопи водню, наприклад, H та H, вуглецю, наприклад, C, C та C, хлору, 36 18 123 125 13 15 наприклад, Cl, фтору, наприклад, F, йоду, наприклад, I та I, азоту, наприклад, N та N, 15 17 18 32 35 кисню, наприклад, O, O та O, фосфору, наприклад, P, та сірки, наприклад, S. 2 Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто H, може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, 13 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 збільшеною тривалістю напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, та тому при деяких обставинах вони можуть бути кращими. Ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в даному винаході, звичайно можна отримати за стандартними методиками, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним в приведених нижче прикладах та в розділі, присвяченому синтезу, з використанням підходящого ізотопно-міченого реагенту замість використовуваного раніше реагенту, що не містить ізотопу. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол та т. п., та мається на увазі, що в обсяг даного винаходу входять сольватовані та несольватовані форми. Для задач даного винаходу сольвати (включаючи гідрати) вважаються фармацевтичними композиціями, наприклад, сполука формули (I), (II), (Ia) або (Ib) (або її фармацевтично прийнятна сіль) в комбінації з інертним наповнювачем, де інертним наповнювачем є розчинник. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування захворювань, патологічних станів та порушень, опосередкованих регулюванням 17α-гідроксилази/C17,20-ліази (наприклад, раку (зокрема, раку передміхурової залози) або запалення); отже, сполуки, запропоновані в даному винаході (включаючи композиції та способи їх застосування) можна використовувати для приготування лікарського засобу, призначеного для застосувань в терапії, описаних в даному винаході. Тому у іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку, запропоновану в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості та фармацевтично прийнятний інертний наповнювач, розріджувач або носій. Типовий препарат отримують змішуванням сполуки, запропонованої в даному винаході, та носія, розріджувача або інертного наповнювача. Підходящі носії, розріджувачі та інертні наповнювачі добре відомі спеціалістам в даній галузі техніки та включають такі матеріали, як вуглеводні, віск, розчинні та/або набухаючі у воді полімери, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желатин, масла, розчинники, воду та т. п. Те, який конкретний носій, розріджувач або інертний наповнювач використовують, залежить від шляхів та призначення застосування сполуки, запропонованої в даному винаході. Розчинники для введення ссавцю звичайно вибирають з числа розчинників, відомих спеціалістам в даній галузі техніки, як безпечні. Звичайно безпечними розчинниками є нетоксичні водні розчинники, такі як вода, та інші нетоксичні розчинники, які розчинні у воді або змішуються з водою. Підходящі водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, PEG400, PEG300) та т. п. та їх суміші. Препарати також можуть включати один або більшу кількість буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево-активних речовин, змочуючих агентів, змащуючих агентів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, замутнюючих агентів, агентів, що надають ковзкість, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, віддушок, смакових агентів та інших відомих добавок, що забезпечує прекрасний зовнішній вигляд лікарського препарату (тобто сполуки, запропонованої в даному винаході, або фармацевтичної композиції, що містить її) або полегшує приготування фармацевтичного продукту (тобто лікарського препарату). Препарати можна приготувати за звичайними методиками розчинення та змішування. Наприклад, об'ємну лікарську речовину (тобто сполуку, запропоновану в даному винаході, або стабілізовану форму сполуки (наприклад, комплекс з похідною циклодекстрину або іншим відомим комплексоутворюючим агентом)) розчиняють в підходящому розчиннику в присутності одного або більшої кількості інертних наповнювачів. Сполуку, запропоновану в даному винаході, звичайно готують у вигляді фармацевтичних дозованих форм для забезпечення легко контрольованого дозування лікарського засобу для представлення пацієнту продукту, що має прекрасний зовнішній вигляд та зручний у використанні. Фармацевтичну композицію (або препарат), призначену для використання, в залежності від методики, що використовується для введення лікарського засобу, можна упакувати по-різному. Звичайно продукт, призначений для розповсюдження, включає контейнер, що містить поміщений в нього фармацевтичний препарат у відповідній формі. Підходящі контейнери добре відомі спеціалістам в даній галузі техніки та включають такі матеріали, як флакони (пластмасові та скляні), пакети, ампули, пластмасові мішки, металічні циліндри та т. п. Контейнер також може включати захищаючий від невмілого поводження пристрій, призначений для попередження ненавмисного доступу до вмісту упаковки. Крім того, на контейнер нанесена етикетка, на якій описано вміст контейнера. На етикетці також можуть знаходитися відповідні попереджуючі повідомлення. 14 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інгібітор Cyp17, запропонований в даному винаході, може бути корисно об'єднати щонайменше з однією додатковою фармакологічно активною сполукою, переважно призначеною для лікування раку. Наприклад, сполуку, запропоновану в даному винаході, визначену вище, можна вводити одночасно, послідовно або окремо в комбінації з одним або більшою кількістю засобів, вибраних з групи, що включає хіміотерапевтичні засоби, наприклад, інгібітори мітозу, такі як таксан (наприклад, паклітаксел або доцетаксел), алкалоїд барвінку (наприклад, вінкристин, вінбластин, вінорелбін або вінфлунін) або інші протиракові засоби, наприклад, цисплатин, 5-фторурацил або 5-фтор-2-4(1H, 3H)-піримідиндіон (5FU), флутамід або гемцитабін. Такі комбінації можуть забезпечувати значні переваги при лікуванні, включаючи синергетичну активність. Сполуку, запропоновану в даному винаході, також можна застосовувати в комбінації з іншими антипроліферативними сполуками. Такі антипроліферативні сполуки включають, але не обмежуються тільки ними, інгібітори ароматази; антиестрогени; інгібітори топоізомерази I; інгібітори топоізомерази II; засоби, активні по відношенню до мікротрубочок; алкілуючі сполуки; сполуки, які індукують процеси диференціації клітин; інгібітори циклооксигенази; інгібітори MMP; інгібітори mTOR; протипухлинні антиметаболіти; сполуки платини; сполуки, призначені для вибіркового впливу/зменшення активності протеїн- або ліпідкінази та інші антиангіогенні сполуки; сполуки, які призначені для вибіркового впливу/зменшення або інгібування активності протеїнабо ліпідфосфатази; агоністи гонадореліну; антиандрогени; інгібітори метіонінамінопептидази; бісфосфонати; модифікатори біологічної відповіді; антипроліферативні антитіла; інгібітори гепаранази; інгібітори онкогенних ізоформ Ras; інгібітори теломерази; інгібітори протеосоми; сполуки, що застосовуються при лікуванні злоякісних захворювань крови; які призначені для вибіркового впливу, зменшення або інгібування активності Flt-3; інгібітори Hsp90, такі як 17-AAG (17-аліламіногелданаміцин, NSC330507), 17-DMAG (17диметиламіноетиламіно-17-деметоксигелданаміцин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010, що випускаються фірмою Conforma Therapeutics; темозоломід (ТЕМОДАЛ); інгібітори кінезинового білку веретена, такі як SB715992 або SB743921, що випускаються фірмою GlaxoSmithKline, або пентамідин/хлорпромазин, що випускаються фірмою CombinatoRx; інгібітори PI3K; інгібітори RAF, такі як RAF265; засоби, зв'язуючі EDG, протилейкозні сполуки, інгібітори рибонуклеотидредуктази, інгібітори S-аденозилметіоніндекарбоксилази, антипроліферативні антитіла або інші хіміотерапевтичні сполуки. Крім того, альтернативно або на додаток їх можна застосовувати в комбінації з іншими методиками боротьби з пухлинами, включаючи хірургію, застосування іонізуючого випромінювання, фотодинамічну терапію, імплантати, наприклад, разом з кортикостероїдами, гормонами, або їх можна застосовувати як радіосенсибілізатори. Крім того, в протизапальне та/або антипроліферативне лікування включають комбінації з протизапальними лікарськими речовинами. Також можлива комбінація з антигістамінними лікарськими речовинами, бронхорозширюючими лікарськими засобами, НСПВС (нестероїдні протизапальні лікарські засоби) або антагоністами хемокінових рецепторів. Термін "інгібітор ароматази" при використанні в даному винаході означає сполуку, яка інгібує продукування естрогену, тобто перетворення субстратів андростендіону та тестостерону в естрон та естрадіол відповідно. Термін включає, але не обмежується тільки ними, стероїди, переважно атаместан, екземестан та форместан та, переважно, нестероїдні сполуки, переважно аміноглютетимід, роглетимід, піроглютетимід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол та летрозол. Екземестан можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АРОМАЗИН. Форместан можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЛЕНТАРОН. Фадрозол можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АФЕМА. Анастрозол можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АРИМІДЕКС. Летрозол можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФЕМАРА або ФЕМАР. Аміноглютетимід можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ОРИМЕТЕН. Комбінація, запропонована в даному винаході, що включає хіміотерапевтичний засіб, яка являє собою інгібітор ароматази, є особливо підходящою для лікування гормонально-рецепторопозитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози. Термін "антиестроген" при використанні в даному винаході відноситься до сполуки, яка протидіє впливу естрогену на рівні естрогенного рецептору. Термін включає, але не обмежується тільки ними, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен та ралоксифенгідрохлорид. Тамоксифен можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою НОЛВАДЕКС. Ралкосифенгідрохлорид можна вводити, наприклад, в тій 15 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕВІСТА. Фулвестрант можна приготувати так, як це розкрито в US 4659516, або його можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАСЛОДЕКС. Комбінація, запропонована в даному винаході, що включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою антиестроген, є особливо корисною для лікування естрогенних рецепторопозитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози. Термін "антиандроген" при використанні в даному винаході відноситься до будь-якої сполуки, яка може інгібувати біологічний вплив андрогенних гормонів, та включає, але не обмежується тільки ним, бікалутамід (КАСОДЕКС), який можна приготувати, наприклад, так, як це розкрито в US 4636505. Термін "агоніст гонадореліну" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, абарелікс, госерелін та госерелінацетат. Госерелін розкритий в US 4100274 та його можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЗОЛАДЕКС. Абарелікс можна приготувати, наприклад, так, як це розкрито в US 5843901. Термін "інгібітор топоізомерази I" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотецин та його аналоги, 9нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину PNU-166148 (сполука A1 в WO 99/17804). Іринотекан можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КАПМТОСАР. Топотекан можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГІКАМТИН. Термін "інгібітор топоізомерази II" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, антрацикліни, такі як доксорубіцин (включаючи ліпосомну композицію, наприклад, КАЕЛІКС), даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лозоксантрон та подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕТОПОФОС. Теніпозид можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою VM 26-БРИСТОЛ. Доксорубіцин можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АДРІБЛАСТИН або АДРІАМІЦИН. Епірубіцин можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАРМОРУБІЦИН. Ідарубіцин можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЗАВЕДОС. Мітоксантрон можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою НОВАНТРОН. Термін "сполука, активна по відношенню до мікротрубочок" відноситься до стабілізуючих мікротрубочки, дестабілізуючих мікротрубочки сполук та інгібіторів полімеризації мікротубуліну та включає, але не обмежується тільки ними, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел, алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, переважно вінбластинсульфат, вінкристин, переважно вінкристинсульфат та вінорелбін, дискодермоліди, колхіцин та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон B або D або його похідні. Паклітаксел можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, ТАКСОЛ. Доцетаксел можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ТАКСОТЕР. Вінбластинсульфат можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ВІНБЛАСТИН R.P. Вінкристинсульфат можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАРМІСТИН. Дискодермолід можна отримати, наприклад, так, як це розкрито в US 5010099. Також включені похідні епотилону, які розкриті у WO 98/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 та WO 00/31247. Особливо кращими є епотилон A та/або B. Термін "алкілуюча сполука" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан та нітрозосечовину (BCNU або гліадел). Циклофосфамід можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЦИКЛОСТИН. Іфосфамід можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГОЛОКСАН. Термін "протипухлинний антиметаболіт" включає, але не обмежується тільки ними, 5фторурацил, або 5-FU, капецитабін, гемцитабін, деметилюючі ДНК сполуки, такі як 5азацитидин та децитабін, метотрексат та едатрексат, та антагоністи фолієвої кислоти, такі як пеметрексед. Капецитабін можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КСЕЛОДА. Гемцитабін можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГЕМЗАР. Термін "сполука платини" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується 16 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тільки ними, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум та оксаліплатин. Карбоплатин можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КАРБОПЛАТ. Оксаліплатин можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕЛОКСАТИН. Термін "сполуки, вибірково діючі/зменшуючі активність протеїн- або ліпідкінази"; або "активності протеїн- або ліпідфосфатази"; або "інші антиангіогенні сполуки" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, інгібітори протеїнтирозинкінази та/або серін- та/або треонінкінази або ліпідкінази, наприклад, a) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність рецепторів тромбоцитарного фактору росту (PDGFR), такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність PDGFR, переважно сполуки, які інгібують рецептор PDGF, наприклад, похідна N-феніл-2-піримідинаміну, наприклад, іматиніб, SU101, SU6668 та GFB-111; b) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність рецепторів фактору росту фібробластів (FGFR); c) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність рецептору інсуліноподібного фактору росту I (IGF-IR), такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність IGF-IR, переважно сполуки, які інгібують активність кінази рецептору IGF-I, такі як сполуки, розкриті в WO 02/092599, або антитіла, які вибірково діють на позаклітинний домен рецептору IGF-I або його фактори росту; d) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність сімейства тирозинкіназ рецептору Trk, або інгібітори ефрину B4; e) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність сімейства тирозинкіназ рецептору Axl; f) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність тирозинкінази рецептору Ret; g) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність тирозинкінази рецептору Kit/SCFR, тобто тирозинкіназ рецептору C-kit (частина сімейства PDGFR), такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність сімейства тирозинкіназ рецептору c-Kit, переважно сполуки, які інгібують рецептор cKit, наприклад, іматиніб; h) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність представників сімейства c-Abl, продуктів їх злиття з генами (наприклад, BCR-Abl кінази) та мутантів, такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність представників сімейства c-AbI та продуктів їх злиття з генами, наприклад, похідна N-феніл-2-піримідинаміна, наприклад, іматиніб або нілотиніб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955, що випускається фірмою ParkeDavis; або дасатиніб (BMS-354825); i) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність представників сімейства протеїнкіназ C (PKC) та сімейства Raf серін/треонінкіназ, представниківсімейств MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt та Ras/MAPK та/або представників сімейства циклінзалежних кіназ (CDK) та особливо похідні стауроспорину, розкриті в US 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, UCN-01, сафінгол, BAY 43-9006, бріостатин 1; періфосин; ілмофосин; RO 318220 та RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; ізохінолінові сполуки, такі як розкриті в WO 00/09495; FTIs; PD184352 або QAN697 (інгібітор P13K) або AT7519 (інгібітор CDK); j) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність інгібіторів протеїнтирозинкінази, включаючи іматинібмезилат (ГЛЕЄВЕК) та тирфостин. Тирофостин переважно являє собою сполуку з низькою молекулярною масою (mw < 1500) або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно сполуку, вибрану з групи, що включає клас бензиліденмалонітрилів або клас S-арилбензол-малонітрилів або клас бісубстратних хінолінів, більш переважно будь-яку сполуку, вибрану з групи, що включає тирфостин A23/RG-50810; AG 99; тирфостин AG 213; тирфостин AG 1748; тирфостин AG 490; тирфостин B44; тирфостин B44 (+)-енантіомер; тирфостин AG 555; AG 494; тирфостин AG 556, AG957 та адафостин (адамантиловий ефір 4{[(2,5дигідроксифеніл)метил]аміно}-бензойної кислоти; NSC 680410, адафостин); k) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність сімейства тирозинкіназ рецептору епідермального фактору росту (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 у вигляді гомо- або гетеродимерів) та їх мутантів, такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність сімейства рецепторів епідермального фактору росту, переважно сполуки, білки або антитіла, які інгібують представників сімейства тирозинкіназ рецептору EGF, наприклад, рецептору EGF, ErbB2, ErbB3 та ErbB4, або зв'язуються з EGF лігандами або лігандами, що відносяться до EGF, та переважно є такими сполуками, білками або моноклональними антитілами, які загалом та конкретно розкриті в WO 97/02266, наприклад, сполука прикладу 39, або в EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, особливо, в WO 96/30347 (наприклад, сполука, відома як CP 358774), WO 96/33980 (наприклад, сполука ZD 1839) та WO 95/03283 (наприклад, сполука ZM105180); наприклад, трастузумаб (герцептин), цетуксимаб (ербутукс), іресса, тарцева, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 або E7.6.3, та похідні 7H-піроло-[2,3-d]піримідину, які розкриті в WO 17 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 03/013541; та l) сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність рецептору c-Met, такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору c-Met, переважно сполуки, які інгібують кіназну активність рецептору c-Met, або антитіла, які вибірково діють на позаклітинний домен c-Met або зв'язуються з HGF. Інші антиангіогенні сполуки включають сполуки, що характеризуються іншим механізмом своєї активності, наприклад, що не відноситься до інгібування протеїн- або ліпідкінази, наприклад, талідомід (ТАЛОМІД) та TNP-470. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеїн- або ліпідфосфатази, являють собою, наприклад, інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2A або CDC25, наприклад, окадаєва кислота або її похідна. Сполуки, які індукують процеси диференціації клітин, являють собою, наприклад, ретиноєву кислоту або токоферол, або токотриєнол. Термін "інгібітор циклооксигенази" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, наприклад, інгібітори Cox-2, 5-алкілзаміщену 2-ариламінофенілоцтову кислоту та похідні, такі як целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВІОКС), еторикоксиб, валдекоксиб або 5-алкіл-2-ариламінофенілоцтова кислота, наприклад, 5-метил-2-(2'-хлор-6'фтораніліно)фенілоцтова кислота, луміракоксиб. Термін "бісфосфонати" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, етридонову, клодронову, тилудронову, памідронову, алендронову, ібандронову, риседронову та золендронову кислоту. "Етридронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою ДИДРОНЕЛ. "Клодронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою БОНЕФОС. "Тилудронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою СКЕЛІД. "Памідронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою АРЕДІА. "Алендронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою ФОСАМАКС. "Ібандронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою БОНДРАНАТ. "Риседронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою АКТОНЕЛ. "Золендронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою ЗОМЕТА. Термін "інгібітори mTOR" відноситься до сполук, які інгібують мішень впливу рапаміцину у ссавців (mTOR) та які мають антипроліферативну активність, такі як сіролімус (рапамун), еверолімус (цертикан ), CCI-779 та ABT578. Термін "інгібітор гепаринази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують розкладання гепаринсульфату. Термін включає, але не обмежується тільки ним, PI-88. Термін "модифікатор біологічної відповіді" при використанні в даному винаході означає лімфокін або інтерферони, наприклад, інтерферон. Термін "інгібітор онкогенних ізоформ Ras", наприклад, H-Ras, K-Ras, або N-Ras, при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують онкогенну активність Ras, наприклад, "інгібітор фарнезилтрансферази", наприклад, L-744832, DK8G557 або R115777 (зарнестра). Термін "інгібітор теломерази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність теломерази. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність теломерази, переважно являють собою сполуки, які інгібують рецептор теломерази, наприклад, теломестатин. Термін "інгібітор метіонінамінопептидази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність метіонінамінопептидази. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність метіонінамінопептидази, являють собою, наприклад, бенгамід або його похідну. Термін "інгібітор протеосоми" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеосоми. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеосоми, включають, наприклад, бортезомід (велкаде) та MLN 341. Термін "інгібітор матричної металопротеїнази" або "інгібітор MMP" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, пептидоміметичні та непептидоміметичні інгібітори колагену, похідні тетрацикліну, наприклад, пептидоміметичний інгібітор гідроксамату - батимастат та його маючий пероральну біологічну доступність аналог 18 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 маримастат (BB-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 129566, TAA211, MMI270B або AAJ996. Термін "сполуки, що застосовуються при лікуванні злоякісних захворювань крові" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, FMS-подібні інгібітори тирозинкінази, наприклад, сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі активність рецепторів FMS-подібної тирозинкінази (Flt-3R); інтерферон, 1-b-Dарабінофурансилцитозин (ara-c) та бісульфан; та інгібітори ALK, наприклад, сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують кіназу анапластичної лімфоми. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецепторів FMS-подібної тирозинкінази (Flt-3R), переважно являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують представників сімейства тирозинкіназ рецептору Flt-3R, наприклад, PKC412, мідостаурин, похідна стауроспорину, SU11248 та MLN518. Термін "інгібітори HSP90" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують специфічну АТФазну активність HSP90; руйнують, вибірково діють, зменшують або інгібують клієнтні білки HSP90 по убіквітиновому шляху протеосоми. Сполуки, вибірково діючі, зменшуючі або інгібуючі специфічну АТФазну активність HSP90, переважно являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують специфічну АТФазну активність HSP90, наприклад, 17-аліламіно, 17деметоксигелданаміцин (17AAG), похідну гелданаміцину, інші споріднені з гелданаміцином сполуки та радицикол. Прикладом інгібітору HSP90 є AUY922. Термін "антипроліферативні антитіла" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, трастузумаб (герцептин), трастузумаб-DM1, ербутукс, бевацизумаб (авастин), ритуксимаб (ритуксан), PRO64553 (анти-CD40) та 2C4 антитіла. Під антитілами розуміються, наприклад, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, полівалентні антитіла, сформовані щонайменше з двох інтактних антитіл, та фрагменти антитіл, якщо вони мають необхідну біологічну активність. Для лікування гострого мієлолейкозу (ГМЛ) сполуки формули (I) можна використовувати в комбінації із стандартними протилейкозними препаратами, переважно в комбінації з препаратами, що застосовуються для лікування ГМЛ. Зокрема, сполуки формули (I) можна вводити в комбінації, наприклад, з інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими препаратами, що застосовуються для лікування ГМЛ, такими як даунорубіцин, адріаміцин, Ara-C, VP-16, теніпозид, мітоксантрон, ідарубіцин, карбоплатин та PKC412. Термін "протилейкозні сполуки" включає, наприклад, Ara-C, аналог піримідину, який являє собою 2-альфа-гідроксирибозну (арабінозид) похідну дезоксицитидину. Також включений пуриновий аналог гіпоксантину, 6-меркаптопурин (6-MP) та флударабінфосфат. "Антагоністи соматостатинового рецептору" при використанні в даному винаході означають сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують соматостатиновий рецептор, такі як октреотид та SOM230 (пасиреотид). Методики пошкодження пухлинних клітин являють собою такі, як використовуючі іонізуюче випромінювання. Термін "іонізуюче випромінювання", використаний вище та нижче в даному винаході, означає іонізуюче випромінювання, що являє собою електромагнітне випромінювання (таке як рентгенівське випромінювання та гама-випромінювання) або частинки (такі як альфа- та бета-частинки). Іонізуюче випромінювання застосовується в променевій терапії, але не обмежується тільки нею, та відомо в даній галузі техніки. Див. публікацію Hellman, Principles of th Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4 Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993). Термін "засоби, зв'язуючі EDG" при використанні в даному винаході означає клас імуносупресивних засобів, які модулюють рециркуляцію лімфоцитів, такі як FTY720. Термін "інгібітори рибонуклеотидредуктази" означає аналоги піримідинових або пуринових нуклеозидів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, флударабін та/або цитозинарабінозид (ara-C), 6-тіогуанін, 5-фторурацил, кладрибін, 6-меркаптопурин (переважно у комбінації з ara-C проти ALL) та/або пентостатин. Інгібіторами рибонуклеотидредуктази переважно є гідроксисечовина або похідні 2-гідрокси-1H-ізоіндол-1,3-діону, такі як PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 або PL-8, зазначені в публікації Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994). Термін "інгібітори S-аденозинметіоніндекрабоксилази" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, сполуки, розкриті в US 5461076. Також включені, зокрема, сполуки, білки або моноклональні антитіла до VEGF, розкриті в WO 98/35958, наприклад, 1-(4-хлораніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, сукцинат, або у WO 00/09495, WO 00/27820, WO 19 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 та EP 0769947; описані в публікаціях Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); та Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); в WO 00/37502 та WO 94/10202; АНГІОСТАТИН, описаний в публікації O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ЕНДОСТАТИН, описаний в публікації O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); аміди антранілової кислоти; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; або антитіла до VEGF або антитіла до рецептору VEGF, наприклад, rhuMAb та RHUFab, аптамер VEGF, наприклад, макугон; інгібітори FLT-4, інгібітори FLT-3, антитіла до VEGFR-2 IgG1, ангіозим (RPI 4610) та бевацизумаб (авастин). Фотодинамічна терапія при використанні в даному винаході означає терапію, у якій використовуються деякі речовини, відомі, як фотосенсибілізуючі сполуки, що застосовуються для лікування або попередження раку. Приклади фотодинамічної терапії включають лікування такими сполуками, як, наприклад, ВИЗУДИН та порфімер натрію. Ангіостатичні стероїди при використанні в даному винаході означають сполуки, які блокують або інгібують ангіогенез, такі як, наприклад, анекортав, триамцинолон, гідрокортизон, 11епігідрокортизол, кортексолон, 17-гідроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, естрон та дексаметазон. Імплантати, що містять кортикостероїди, означають такі сполуки, як, наприклад, флуоцинолон, дексаметазон. "Інші хіміотерапевтичні сполуки" включають, але не обмежуються тільки ними, рослинні алкалоїди, гормональні сполуки та антагоністи; модифікатори біологічної відповіді, переважно лімфокіни або інтерферони; антисмислові олігонуклеотиди або похідні олігонуклеотидів; shРНК або siРНК; або різні сполуки, або сполуки, що мають інший або невідомий механізм дії. Структура активних сполук, у яких є кодові номери, родові або торгові назви, приведена в останньому виданні довідника "The Merck Index" та в базах даних, наприклад, Patents International (наприклад, IMS World Publications). Приклади Наступні абревіатури, що використовуються в приведених нижче прикладах, приймають зазначені значення. ДІПА: діізопропіламін ДФФА: дифенілфосфорилазид ДХМ: дихлорметан ДХЕ: дихлоретан ДМФА: N, N-диметилформамід ДМСО: диметилсульфоксид ТЕА: триетиламін ТГФ: тетрагідрофурані NaBH(OAc)3: триацетоксиборогідрид натрію ПТСК: пара-толуолсульфонова кислота ТЕС: триетилсилан LiHMDS: біс(триметилсиліл)амід літію ТЕА: триетиламін Pd2(dba)3: тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) ТШХ: тонкошарова хроматографія ЯМР: ядерний магнітний резонанс РХМС: рідинна хроматографія - мас-спектрометрія ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія Приклад 1 Одержання 1-нафталін-2-іл-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (1A): O N 50 N N (1A) Стадія 1: Одержання проміжного продукту 1-(2-хлоретил)-3-піридин-3-ілсечовини (I-1a): 20 UA 105794 C2 H N 10 Cl O N 5 H N (I-1a) 1-Хлор-2-ізоціанатоетан (560 мг, 5,31 ммоля) при перемішуванні по краплям додавали до розчину піридин-3-іламіну (500 мг, 5,31 ммоля) в толуолі (10 мл) впродовж 30 хвил. при 0 °C. Температуру реакційної суміші підтримували рівною кімнатній впродовж 5 год. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ (100 % етилацетат). Реакційну суміш фільтрували, промивали толуолом та сушили при зниженому тиску та отримували 1,0 г (вихід 98 %) 1-(21 хлоретил)-3-піридин-3-ілсечовини. H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,9 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,5 (t, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,45 (q, 2H). Чистота за даними РХМС: 99,75 %, m/z=200,2(M+1) Стадія 2: Одержання проміжного продукту 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (I-1b): O N NH N 15 20 25 30 35 40 45 (I-1b) 1-(2-Хлоретил)-3-піридин-3-ілсечовину (I-1a: 1000 мг, 5,0 ммоля) в сухому ДМФА (10 мл) при перемішуванні додавали до розчину гідриду натрію (216 мг, 9,0 ммоля) в ТГФ (10 мл) при 0 °C. Температуру реакційної суміші підтримували рівною кімнатній впродовж 30 хвилин. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ (100 % етилацетат). Реакцію зупиняли за допомогою MeOH (5 мл) при 0 °C. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали розподіленню між водою з льодом та хлороформом. Органічний шар сушили над Na2SO4 та концентрували при зниженому тиску та отримували 800 мг (вихід 97 %) 1-піридин-31 ілімідазолідин-2-ону. H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,75 (d, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (br s, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,45 (m, 2H). Чистота за даними РХМС: m/z=164,2(M+1) Заключна стадія: Одержання 1-нафталін-2-іл-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (1A): Йодид міді (10,0 мг, 0,113 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексан (10,0 мг, 0,091 ммоля) та карбонат калію (169 мг, 1,22 ммоля) додавали до розчину 1,4-діоксану (5 мл), попередньо продутого аргоном (10 хвил). Реакційну суміш продували аргоном впродовж 10 хвилин, потім додавали 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 100 мг, 0,61 ммоля) та 2-бромнафталін (126 мг, 0,61 ммоля). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником при 110 °C впродовж 15 год. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ (10 % MeOH в хлороформі). Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та шар промивали хлороформом. Органічний шар концентрували та очищення за допомогою колонкової хроматографії (з використанням силікагелю з частинками розміром 60-120 меш, 20 % етилацетату в гексані як елюенті) забезпечувало одержання 48 мг (вихід 28 %) 1-нафталін-2-іл-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону, 1 H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,95-7,85 (m, 4H), 7,557,4 (m, 3H), 4,2-4,0 (m, 4H). Чистота за даними РХМС: 98,57 %; m/z=290,0(M+1) ВЕРХ: 96,05 % Приклад 2 Одержання 1-(1-етил-1H-індол-5-іл)-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (2A): (2A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 200 мг, 1,226 ммоля) вводили в реакцію з 5-бром-1-етил-1H-індолом (274 мг, 1,226 ммоля), 1,4діоксаном (10 мл), йодидом міді (23,3 мг, 0,1226 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном (20,99 мг, 1,839 ммоля) та карбонатом калію (338 мг, 2,452 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (30 % етилацетату в 21 UA 105794 C2 5 10 15 20 гексані) забезпечувало одержання 185 мг продукту (вихід 49,33 %). 1 H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,85-8,8 (br s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1-8,05 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,4-7,35 (m, 2H), 6,4 (d, 1H), 4,5 (q, 2H), 4,1-4,0 (m, 4H), 1,4 (t, 3H). Чистота за даними РХМС: 96,97 %, m/z=307,0 (M+1) ВЕРХ: 98,74 % Приклад 3 Одержання 1-(6-метоксинафталін-2-іл)-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (3A): (3A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 68,7 мг, 0,4217 ммоля) вводили в реакцію з 2-бром-6-метоксинафталіном (100 мг, 0,4217 ммоля), 1,4-діоксаном (5 мл), йодидом міді (8,0 мг, 0,04217 ммоля), транс-1,2діаміноциклогексаном (7 мг, 0,0632 ммоля) та карбонатом калію (116 мг, 0,8432 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50 % етилацетату в гексані) забезпечувало одержання 72 мг продукту (вихід 55,22 %), 1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,0-8,1 (m, 2H), 7,8 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,15(dd, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 96,72 %, m/z=320,0 (M+1) ВЕРХ: 97,84 % Приклад 4 Одержання 1-бензотіазол-6-іл-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (4A): N O N N N S 25 30 35 40 45 (4A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 62 мг, 0,3831 ммоля) вводили в реакцію з 6-йодбензотіазолом (100 мг, 0,3831 ммоля), 1,4діоксаном (10 мл), йодидом міді (7 мг, 0,03831 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном (6 мг, 0,5747 ммоля) та карбонатом калію (105 мг, 0,7662 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в хлороформі) 1 забезпечувало одержання 52 мг продукту (вихід 46,01 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 9,3 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,35-8,25 (m, 2H), 8,1-8,0 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,45-7,4 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H). Чистота за даними РХМС: 93,45 %, m/z=297,3 (M+1) ВЕРХ: 95,65 % Приклад 5 Одержання 1-етил-6-(2-оксо-3-піридин-3-ілімідазолідин-1-іл)-3,4-дигідро-1H-хінолін-2-ону (5A): (5A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 95 мг, 0,5882 ммоля) вводили в реакцію з 6-бром-1-етил-3,4-дигідро-1H-хінолін-2-оном (150 мг, 0,5882 ммоля), 1,4-діоксаном (5 мл), йодидом міді (11 мг, 0,05882 ммоля), транс-1,2діаміноциклогексаном (10 мг, 0,08823 ммоля) та карбонатом калію (162 мг, 1,1764 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 94 мг продукту (вихід 47,71 %), 1 H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,85 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,1-8,0 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,457,35 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,9 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,55-2,5 (m, 2H), 1,1 (t, 3H). Чистота за даними РХМС: 99,16 %, m/z=337,3 (M+1) ВЕРХ: 95,77 % Приклад 6 22 UA 105794 C2 Одержання 1-(5-фтор-3-метилбензо[b]тіофен-2-іл)-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (6A): 5 10 15 (6A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 73 мг, 0,45 ммоля) вводили в реакцію з 2-бром-5-фтор-3-метилбензо[b]тіофеном (110 мг, 0,45 ммоля), 1,4-діоксаном (5 мл), йодидом міді (8 мг, 0,045 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном (7 мг, 0,0675 ммоля) та карбонатом калію (124 мг, 0,9 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в 1 хлороформі) забезпечувало одержання 90 мг продукту (вихід 61,64 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,15-8,05 (m, 1H), 7,95-7,7 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,45-7,4 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 1H), 4,15-4,0 (m, 4H), 2,3 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 98,04 %, m/z=327,9 (M+1) ВЕРХ: 95,05 % Приклад 7 Одержання 1-бензо[b]тіофен-5-іл-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (7A): N O N 20 25 S N (7A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 93,6 мг, 0,5747 ммоля) вводили в реакцію з 5-йодбензо[b]тіофеном (150 мг, 0,5747 ммоля), 1,4діоксаном (5 мл), йодидом міді (10 мг, 0,05747 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном (9 мг, 0,0862 ммоля) та карбонатом калію (158,9 мг, 1,149 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в хлороформі) 1 забезпечувало одержання 70 мг продукту (вихід 41,42 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 8,1-8,0 (m, 3H), 7,8-7,75 (m, 2H), 7,45-7,4 (m, 2H), 4,1-4,0 (m, 4H). Чистота за даними РХМС: 97,11 %, m/z=296,3 (M+1) ВЕРХ: 97,46 % Приклад 8 Одержання 1-піридин-3-іл-3-хінолін-6-ілімідазолідин-2-ону (8A): N O N N 30 35 40 N (8A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 117 мг, 0,7215 ммоля) вводили в реакцію з 6-бромхіноліном (150 мг, 0,7215 ммоля), 1,4діоксаном (5 мл), йодидом міді (13 мг, 0,07215 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном (24,78 мг, 0,21645 ммоля) та карбонатом калію (199,49 мг, 1,1443 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 125 мг продукту (вихід 60,09 %), 1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,9 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,4-8,25 (m, 3H), 8,15-8,0 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,55-7,4 (m, 2H), 4,2-4,0 (m, 4H). Чистота за даними РХМС: 98,99 %, m/z=291,1 (M+1) ВЕРХ: 98,55 % Приклад 9 Одержання 1-бензотіазол-5-іл-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (9A): 23 UA 105794 C2 N O N S N N 5 10 (9A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 93,67 мг, 0,5747 ммоля) вводили в реакцію з 5-йодбензотіазолом (150 мг, 0,5747 ммоля), 1,4діоксаном (5 мл), йодидом міді (10,9 мг, 0,05747 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном (19,65 мг, 0,1724 ммоля) та карбонатом калію (159 мг, 1,1494 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в 1 хлороформі) забезпечувало одержання 105 мг продукту (вихід 61,76 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 9,4 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,35-8,25 (m, 2H), 8,2-8,05 (m, 2H), 8,0-7,9 (dd, 1H), 7,45-7,4 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 4H). Чистота за даними РХМС: 98,09 %, m/z=296,9 (M+1) ВЕРХ: 95,27 % Приклад 10 Одержання 1-нафталін-2-іл-3-піридин-3-ілтетрагідропіримідин-2-ону (10A): N O N N 15 (10A) Стадія 1: Одержання проміжного продукту 1-(3-хлорпропіл)-3-піридин-3-ілсечовини (I-10a): N Cl HN HN 20 25 O (I-10a) 1-Хлор-3-ізоціанатопропан (1,897 г, 15,873 ммоля) впродовж 30 хвил. при 0 °C при перемішуванні по краплям додавали дорозчину піридин-3-іламіну (1 г, 10,582 ммоля) в толуолі (15 мл). Температуру реакційної суміші підтримували рівною кімнатній впродовж 6 год. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ (100 % етилацетат). Реакційну суміш фільтрували, промивали толуолом та сушили при зниженому тиску та отримували 2,1 г (вихід 1 95,45 %) 1-(3-хлорпропіл)-3-піридин-3-ілсечовини, H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ; 8,65 (brS, 1H), 8,5(d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,35(m, 1H), 6,4 (t, 1H), 3,65(t, 2H), 3,2 (q, 2H), 1,9 (m, 2H). Стадія 2: 1-Піридин-3-ілтетрагідропіримідин-2-он (I-10b): O N NH N 30 35 40 (I-10b) 1-(3-Хлорпропіл)-3-піридин-3-ілсечовину (I-10a: 2,1 г, 9,859 ммоля) в сухому ДМФА (10 мл) додавали до розчину гідриду натрію (487 мг, 10,154 ммоля) в ТГФ (2 мл) при 0 °C. Температуру реакційної суміші підтримували рівною кімнатній впродовж 30 хвилин. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ (100 % етилацетат). Реакцію зупиняли за допомогою MeOH (5 мл) при 0 °C, концентрували при зниженому тиску та піддавали розподіленню між охолодженою льодом водою та хлороформом. Органічний шар сушили над Na2SO4 та концентрували при 1 зниженому тиску та отримували 1,7 г (вихід 97,14 %) 1-піридин-3-ілтетрагідропіримідин-2-ону, H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,59 (d, 1H), 8,3 (dd, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,75 (brS, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,9 (m, 2H). Заключна стадія: Одержання 1-нафталін-2-іл-3-піридин-3-ілтетрагідро-піримідин-2-ону (10A): За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілтетрагідропіримідин-2-он (I-10b: 118 мг, 0,724 ммоля) вводили в реакцію з 2-бромнафталіном (150 мг, 0,724 ммоля), 1,4діоксаном (5 мл), йодидом міді (13,79 мг, 0,0724 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном 24 UA 105794 C2 5 (24,865 мг, 0,2172 ммоля) та карбонатом калію (200 мг, 1,448 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % 1 MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 75 мг продукту (вихід 35,71 %), H ЯМР (ДМСОD6, 300 МГц): δ 8,65 (d, 1H), 8,35-8,3 (m, 1H), 7,95-7,75 (m, 5H), 7,6-7,4 (m, 4H), 3,95-3,8 (m, 4H), 2,3-2,2 (m, 2H). Чистота за даними РХМС: 98,98 %, m/z=304,0 (M+1) ВЕРХ: 99,14 % Приклад 11 Одержання 1-(2-хлор-4-метилхінолін-6-іл)-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (11A): 10 15 20 25 30 35 40 (11A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 95,8 мг, 0,5882 ммоля) вводили в реакцію з 6-бром-2-хлор-4-метилхіноліном (150 мг, 0,5882 ммоля), 1,4-діоксаном (5 мл), йодидом міді (11,2 мг, 0,05882 ммоля), транс-1,2діаміноциклогексаном (20,20 мг, 0,1764 ммоля) та карбонатом калію (162,6 мг, 1,1764 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 70 мг продукту (вихід 35,17 %), 1 H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,85 (d, 1H), 8,4-8,3 (m, 2H), 8,15-7,95 (m, 3H), 7,5-7,4 (m, 2H), 4,3-4,0 (m, 4H), 2,6 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 89,47 %, m/z=339,0 (M+1) ВЕРХ: 97,08 % Приклад 12 Одержання 1-(1-гідроксіміноіндан-5-іл)-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (12A): (12A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілімідазолідин-2-он (I-1b: 270 мг, 1,6587 ммоля) вводили в реакцію з 5-броміндан-1-оном (350 мг, 1,6587 ммоля), 1,4діоксаном (10 мл), йодидом міді (31,59 мг, 0,165879 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном (56,976 мг, 0,4976 ммоля) та карбонатом калію (458,63 мг, 3,3174 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 300 мг 1-(1-оксо-індан-5-іл)-3-піридин-3ілімідазолідин-2-ону (вихід 61,72 %). Гідроксиламінгідрохлорид (141 мг, 2,044 ммоля) та ацетат натрію (167,6 мг, 2,044 ммоля) в 5 мл води додавали до розчину 1-(3-оксо-індан-5-іл)-3-піридин-3-ілімідазолідин-2-ону (200 мг, 0,6814 ммоля) в етанолі (7 мл). Реакційну суміш нагрівали до 90 °C та цю температуру підтримували впродовж 6 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник відганяли з реакційної суміші. Отриманий осад збирали, промивали хлороформом 1 та сушили при зниженому тиску та отримували 200 мг продукту (вихід 90 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 10,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,35-8,25 (br s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7-7,4 (m, 4H), 4,0 (s, 4H), 3,05-3,0 (m, 2H), 2,85-2,7 (m, 2H). Чистота за даними РХМС: 98,13 %, m/z=309,2 (M+1) ВЕРХ: 83,39 % Приклад 13 Одержання 1-бензо[b]тіофен-5-іл-3-піридин-3-ілтетрагідропіримідин-2-ону (13A): N S O N N 45 (13A) 25 UA 105794 C2 5 10 За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 1, 1-піридин-3-ілтетрагідропіримідин-2-он (I-10b: 67,8 мг, 0,3831 ммоля) вводили в реакцію з 5-йодбензо[b]тіофеном (100 мг, 0,3831 ммоля), 1,4-діоксаном (5 мл), йодидом міді (7,29 мг, 0,03831 ммоля), транс-1,2діаміноциклогексаном (13,15 мг, 0,1149 ммоля) та карбонатом калію (106,1 мг, 0,7662 ммоля) та 1 отримували 15 мг продукту (вихід 17,5 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,7-8,5 (br s, 1H), 8,48,3 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 3H), 3,9 (q, 4H), 2,35-2,25 (m, 2H). Чистота за даними РХМС: 99,84 %, m/z=309,9 (M+1) ВЕРХ: 94,28 % Приклад 14 Одержання 1-(4-метилпіридин-3-іл)-3-нафталін-2-ілімідазолідин-2-ону (14A): (14A) Стадія 1: Одержання проміжного продукту 1-(2-хлоретил)-3-(4-метилпіридин-3-іл)-сечовини (I-14a): 15 20 25 30 35 40 (I-14a) 1-Хлор-2-ізоціанатоетан (5,91 мл, 69,35 ммоля) при перемішуванні по краплям додавали до розчину 4-метилпіридин-3-іламіну (5 г, 46,23 ммоля) в толуолі (180 мл) при 0 °C. Температуру реакційної суміші підтримували рівною кімнатній впродовж 5 годин. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ (5 % MeOH в хлороформі). Реакційну суміш фільтрували, промивали толуолом та сушили при зниженому тиску та отримували 8,5 г (вихід 86 %) 1-(2хлоретил)-3-(4-метилпіридин-3-іл)-сечовини. 1 H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,95 (s, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,45 (q, 2H), 2,2 (s, 3H). РХМС: m/z=214,1 (M+1) Стадія 2: Одержання проміжного продукту 1-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-ону (I-14b) (I-14b) 1-(2-Хлоретил)-3-(4-метилпіридин-3-іл)-сечовину (I-14a: 8,5 г, 39,96 ммоля) в сухому ДМФА (150 мл) при перемішуванні додавали до суміші гідриду натрію (2,87 г, 59,94 ммоля) в ТГФ (150 мл) при 0 °C. Температуру реакційної суміші підтримували рівною кімнатній впродовж 30 хвилин. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ. Реакцію зупиняли за допомогою MeOH при 0 °C, концентрували при зниженому тиску та піддавали розподіленню між водою з льодом та хлороформом. Органічний шар сушили над Na 2SO4 та концентрували при зниженому 1 тиску та отримували 6,5 г (вихід 91 %) 1-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-ону. H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,4 (s, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 6,85 (br s, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,25 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 100 %, m/z=178,3 (M+1) Заключна стадія: Одержання 1-(4-метилпіридин-3-іл)-3-нафталін-2-ілімідазолідин-2-ону (14A): Йодид міді (21,5 мг, 0,113 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексан (0,041 мл, 0,339 ммоля) та карбонат калію (313 мг, 2,26 ммоля) додавали до 1,4-діоксану (15 мл), попередньо продутому аргоном (10 хвилин). Реакційну суміш продували аргоном впродовж ще 10 хвилин, потім додавали 1-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-он (I-14b: 200 мг, 1,13 ммоля) та 2бромнафталін (234 мг, 1,13 ммоля). Отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником при 26 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 110 °C впродовж 15 год. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ (10 % MeOH в хлороформі). Реакційну суміш фільтрували через целіт та шар промивали хлороформом. Органічний шар сушили над Na2SO4 та концентрували. Очищення за допомогою колонкової хроматографії (з використанням силікагелю з частинками розміром 60-120 меш, 1 % MeOH в хлороформі як елюенті) забезпечувало одержання 250 мг (вихід 73 %) 1-(4-метилпіридин-3-іл)3-нафталін-2-ілімідазолідин-2-ону, 1H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,62 (s, 1H), 8,48-8,42 (m, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,0-7,85 (m, 4H), 7,55-7,4 (m, 3H), 4,4-4,25 (m, 2H), 3,95-4,1 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 98,31 %, m/z=304,1 (M+1) ВЕРХ: 97,55 % Приклад 15 Одержання 1-(4-метилпіридин-3-іл)-3-(5-метилтіофен-2-іл)-імідазолідин-2-ону (15A): (15A) Йодид міді (16 мг, 0,084 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексан (28,8 мг, 0,25 ммоля) та фосфат калію (445 мг, 2,1 ммоля) додавали до 1,4-діоксану (10 мл), попередньо дегазованного аргоном (10 хвил.). Реакційну суміш продували аргоном впродовж ще 10 хвилин, потім додавали 1-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-он (I-14b: 150 мг, 0,84 ммоля) та 2-бром-5метилтіофен (150 мг, 0,84 ммоля). Отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником при 110 °C впродовж 4 год. За протіканням реакції слідкували за допомогою ТШХ (10 % MeOH в хлороформі). Реакційну суміш фільтрували через целіт та шар целіту промивали хлороформом. Органічний шар сушили над Na2SO4 та концентрували. Концентрат охолоджували льодом, отриманий осад збирали та сушили та отримували 170 мг (вихід 74 %) 1-(4-метилпіридин-3-іл)1 3-(5-метилтіофен-2-іл)-імідазолідин-2-ону, H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,5 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,0 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 98,84 %, m/z=274,0 (M+1) ВЕРХ: 97,43 % Приклад 16 Одержання 1-бензотіазол-6-іл-3-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-ону (16A): (16A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 14, 1-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин2-он (I-14b: 150 мг, 0,847 ммоля) вводили в реакцію з 6-йодбензотіазолом (200,93 мг, 0,847 ммоля), 1,4-діоксаном (20 мл), йодидом міді (16,135 мг, 0,0847 ммоля), транс-1,2діаміноциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоля) та карбонатом калію (233,97 мг, 1,694 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 130 мг продукту (вихід 49,6 %), 1 H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 9,26 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1-8,06 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,0-3,92 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 97,79 %, m/z=310,9 (M+1) ВЕРХ: 96,64 % Приклад 17 Одержання 1-етил-6-[3-(4-метилпіридин-3-іл)-2-оксоімідазолідин-1-іл]-3,4-дигідро-1H-хінолін2-ону (17A): 27 UA 105794 C2 5 10 15 20 25 (17A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 14, 1-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин2-он (I-14b: 150 мг, 0,847 ммоля) вводили в реакцію з 6-бром-1-етил-3,4-дигідро-1H-хінолін-2оном (215,15 мг, 0,847 ммоля), 1,4-діоксаном (0,03 мл, 0,254 ммоля), йодидом міді (16,13 мг, 0,0847 ммоля), транс-1,2-діаміноциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоля) та карбонатом калію (233,97 мг, 1,694 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1 % MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 95 1 мг продукту (вихід 31,99 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,56-8,5 (br s, 1H), 8,42-8,38 (br s, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,1-3,85 (m, 6H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,1 (t, 3H). Чистота за даними РХМС: 96,43 %, m/z=351,0 (M+1) ВЕРХ: 96,26 % Приклад 18 Одержання 1-(4-фторфеніл)-3-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-ону (18A): (18A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 14, 1-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин2-он (I-14b: 150 мг, 0,8465 ммоля) вводили в реакцію з 1-бром-4-фторбензолом (148,1 мг, 0,8465 ммоля), 1,4-діоксаном (25 мл), йодидом міді (16 мг, 0,08465 ммоля), транс-1,2діаміноциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоля) та карбонатом калію (468 мг, 3,3860 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на 1 силікагелі (2 % MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 100 мг продукту (вихід 43 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,7-8,3 (m, 2H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,4-7,3 (br s, 1H), 7,2 (t, 2H), 4,1-3,9 (m, 4H), 2,3 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 99,85 %, m/z=272,0 (M+1) ВЕРХ: 96,49 % Приклад 19 Одержання 1-біфеніл-4-іл-3-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин-2-ону (19A): 30 35 40 (19A) За таких же умов проведення реакції, як в прикладі 14, 1-(4-метилпіридин-3-іл)-імідазолідин2-он (I-14b: 150 мг, 0,8465 ммоля) вводили в реакцію з 4-бромбіфенілом (197,3 мг, 0,8465 ммоля), 1,4-діоксаном (25 мл), йодидом міді (16 мг, 0,08465 ммоля), транс-1,2діаміноциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоля) та карбонатом калію (468 мг, 3,3860 ммоля) та отримували неочищений продукт. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на 1 силікагелі (2 % MeOH в хлороформі) забезпечувало одержання 147 мг продукту (вихід 52 %), H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): δ 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,8-7,6 (m, 6H), 7,45 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,3 (s, 3H). Чистота за даними РХМС: 85,37 %, m/z=330,1 (M+1) ВЕРХ: 96,0 % Приклад 20 28