Похідні [1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину як агоністи канабіноїдного рецептора 2

Реферат: Даний винахід стосується сполуки формули (І): R 1 A N N N N N R 2 , (І) 1 2 у якій A, R та R розкриті в описі та формулі винаходу. Сполуку формули (І) можна застосовувати як лікарський засіб, як антагоніст канабіноїдного рецептора 2. UA 111640 C2 (12) UA 111640 C2 R 1 A N N N N N 2 R (I) UA 111640 C2 5 10 Даний винахід стосується органічних сполук, корисних для лікування та/або профілактики у ссавців і, зокрема, сполук, які є селективними агоністами канабіноїдного рецептора 2. Сполука формули (I), зокрема, є корисною для лікування або профілактики, наприклад, болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного ушкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, пухлин або цирозу печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, швидкоминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту. Даний винахід стосується, зокрема, сполуки формули (I) R 1 A N N N N N 2 15 20 25 30 35 40 45 50 R (I) у якій A позначає алкіл, гідроксіалкіл, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- або відсутній; 1 R позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, (галоген)(галогеналкіл)феніл, ціанофеніл, гідроксіалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, ціаногрупу, циклоалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, (алкілсульфоніл)(алкіл)[1,2,4]триазоліл, (галоген)(діалкіламіно)піридиніл, (алкіл)(окси)піридиніл, нітробензо[1,2,5]оксадіазоліламінопіридиніл, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил, галогенгетероарил, алкілгетероарил, циклоалкілгетероарил або галогеналкілгетероарил, при цьому вказаний гетероцикліл є карбоциклічним кільцем, яке включає від трьох до восьми членів, включаючи принаймні один атом азоту або кисню, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом, фуразанілом, тетразолілом або триазолілом; 2 3 4 5 R позначає галоген або -NR R або -OR ; 3 4 один з R та R позначає водень або алкіл, а інший позначає алкіл або циклоалкіл; 3 4 або R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому вказаний гетероцикліл є морфолінілом, піперидинілом, піперазинілом, піролідинілом, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептилом, азетидинілом, тіазолідинілом, тіоморфолінілом, діоксотіоморфолінілом, оксазепанілом, 2-окса-6-азаспіро[3.4]октилом, 6-окса1-азаспіро[3.3]гептилом, 2-окса-5-азаспіро[3.4]октилом, ізоксазолідинілом, азиридинілом, діоксоізотіазолідинілом або оксопіролідинілом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, який містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, алкоксигрупи, гідроксіалкілу, карбоксилу, алкоксіалкілу, ціаногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкілкарбоніламіногрупи, алкілкарбоніл(алкіламіно)групи, фенілу, алкоксикарбонілу, аміноалкілу, алкілпіразолілу або алкілізоксазолілу; 5 R позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл або оксетаніл; або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру; за умови, що 3-[(2-хлорфеніл)метил]-5-(1,1-диметилетил)-7-(4-морфолініл)-3H-1,2,3триазоло[4,5-d]піримідин та N-циклопропіл-5-(1,1-диметилетил)-3-(фенілметил)-3H-1,2,3триазоло[4,5-d]піримідин-7-амін виключені. Канабіноїдні рецептори є класом рецепторів клітинної мембрани, що належать до суперсімейства рецепторів, спряжених з G-білком. На сьогодні відомі два підтипи, позначувані як канабіноїдний рецептор 1 (CB1) та канабіноїдний рецептор 2 (CB2). Рецептор CB1 в основному експресується в центральній нервовій системі (наприклад, в мозочковій мигдалині, гіпокампі) і, в меншому ступені, на периферії. Рецептор CB2, кодований геном CNR2, головним чином експресується на периферії, на клітинах імунної системи, таких як макрофаги та Tклітини (Ashton, J.C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A.M. et al. Br J Pharmacol 1 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), та в шлунковокишковому тракті (Wright, K.L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). Рецептор CB2 також широко розповсюджений в головному мозку, де він виявляється переважно на мікроглії, а не на нейронах (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51). Інтерес до агоністів рецептора CB2 безперервно зростав протягом останніх десяти років (зараз надходить 30-40 патентних заявок за рік), оскільки було показано, що декілька раніше відкритих сполук виявляють позитивні ефекти в преклінічних моделях деяких захворювань людини, включаючи хронічний біль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцію кісткової маси (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейрозапалення (Cabral, G.A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ішемічно-реперфузійне ушкодження (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системний фіброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фіброз печінки (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83). Ішемічно-реперфузійне (I/R) ушкодження є основною причиною ушкодження тканини, яке відбувається при таких станах, як інсульт, інфаркт міокарда, серцево-легеневе шунтування та інші операції на судинах, і пересадка органів, а також є основним механізмом ушкоджень рецепторів, що ускладнюють перебіг циркуляторного шоку різної етіології. Усі ці стани характеризуються порушенням нормального кровопостачання, що приводить до недостатньої оксигенації тканин. Повторна оксигенація, наприклад, реперфузія, є остаточним заходом для відновлення нормальної тканинної оксигенації. Однак відсутність кисню та живильних речовин з кровотоку викликає стан, при якому відновлення кровотоку приводить до подальшого ушкодження тканини. Ураження, спричинюване реперфузійним ушкодженням, частково обумовлено запальною відповіддю ушкоджених тканин. Білі кров'яні клітини, які доставляються кров'ю, що повертається, виділяють у відповідь на ушкодження тканини велику кількість факторів запалення, таких як інтерлейкіни, а також вільні радикали. Відновлений кровотік знов викликає надходження кисню усередину клітин, що ушкоджує клітинні білки, ДНК та цитоплазматичну оболонку. Дистанційне ішемічне прекондиціонування (RIPC) є стратегією використання внутрішніх захисних можливостей організму проти ушкодження, викликаного ішемією та реперфузією. Ця стратегія зачіпає незвичайне явище, при якому швидкоминуча нелетальна ішемія та реперфузія одного органа або тканини надає стійкості до подальшого випадку "летального" ішемічнореперфузійного ушкодження у віддаленому органі або тканині. Механізм дії, за яким швидкоминуча ішемія та реперфузія органа або тканини забезпечує захист, на сьогодні є невідомим, хоча було висунуто декілька гіпотез. Згідно з гуморальною гіпотезою, вважають, що певна ендогенна речовина (наприклад, аденозин, брадикінін, опіоїди, CGRP (кальцитонін-ген-зв'язаний пептид), ендоканабіноїди, ангіотензин I або деякі інші ще не відомі гуморальні фактори), що генерується у віддаленому органі або тканину, надходить в кровотік та активує її відповідний рецептор у тканині-мішені, і таким чином запускає різні внутрішньоклітинні шляхи кардіопротекції, залучені в ішемічне прекондиціонування. Нещодавно одержані дані вказують на те, що ендоканабіноїди та їх рецептори, зокрема, CB2, можуть бути залучені до прекондиціонування та роблять свій внесок в запобігання реперфузійного ушкодження за рахунок знижувальної регуляції запальної відповіді (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Зокрема, недавні дослідження із застосуванням як інструмента агоністів CB2, продемонстрували ефективність цієї концепції для зниження ішемічно-реперфузійного ушкодження в серці (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), головному мозку (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печінці (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) та нирках (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10). Більш того, за останні декілька років зростаючий обсяг літератури свідчить про те, що CB2 може також викликати інтерес в субхронічній та хронічній ситуації. Було показано, що специфічна активація CB1 та CB2 в тваринних моделях хронічних захворювань, обумовлених фіброзом (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y.Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85), зв'язана з відповідною експресією CB2 в міофібробластах клітинах, відповідальних за прогресування фіброзу. Фактично було показано, що активація рецептора CB2 селективним агоністом CB2 виявляє анти-фібротичний ефект при дифузному системному склерозі (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), і було визначено, що рецептор CB2 є ключовою 2 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мішенню в експериментальному дермальному фіброзі (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36), а також в патофізіології печінки, включаючи фіброгенез, зв'язаний з хронічними захворюваннями печінки (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 2558; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9). Сполуки за даним винаходом зв'язуються з рецептором CB2 та модулюють його активність, і мають більш низьку активність по відношенню до рецептора CB1. В даному описі термін "алкіл", окремо або у поєднанні, позначає алкільну групу з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, який включає від 1 до 8 атомів вуглецю, зокрема алкільну групу з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, який включає від 1 до 6 атомів вуглецю, та в окремому випадку алкільну групу з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, який включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами C1-C8 алкільних груп з лінійним чи розгалуженим ланцюгом є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, зокрема метил, етил, пропіл, бутил та пентил, в окремому випадку метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил та ізопентил. Окремими прикладами алкілу є метил, етил та пентил, зокрема, метил та етил. Термін "циклоалкіл", окремо або у поєднанні, позначає циклоалкільне кільце, яке включає від 3 до 8 атомів вуглецю, і зокрема циклоалкільне кільце, яке включає від 3 до 6 атомів вуглецю. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, циклогептил та циклооктил. Окремим випадком "циклоалкілу" є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Окремим прикладом циклоалкілу є циклогексил. Термін "алкокси", окремо або у поєднанні, позначає групу формули алкіл-O-, у якій термін "алкіл" має вказані раніше значення, таку як метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, нбутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- та трет-бутоксигрупу, зокрема метоксигрупу. Термін "окси", окремо або у поєднанні, позначає групу -O-. Термін "галоген", окремо або у поєднанні, позначає фтор, хлор, бром або йод, зокрема, фтор, хлор або бром, в окремому випадку фтор та хлор. Термін "галоген", у поєднані з іншою групою, позначає заміщення вказаної групи принаймні одним атомом галогену, зокрема присутність як замісників від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до чотирьох атомів галогену, тобто одного, двох, трьох або чотирьох атомів галогену. Галогени є зокрема фтором, бромом та хлором, в окремому випадку фтором та хлором. Термін "галогеналкіл", окремо або у поєднанні, позначає алкільну групу, що містить як замісник принаймні один атом галогену, зокрема від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену. Зокрема "галогеналкіл" є трифторметилом та трифторпропілом. Зокрема, "галогеналкіл" є трифторметилом. Термін "галогеналкокси", окремо або у поєднанні, позначає алкоксигрупу, що містить як замісник принаймні один атом галогену, зокрема від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену. Зокрема, "галогеналкокси”-група є трифторметоксигрупою. Термін "галогенфеніл", окремо або у поєднанні, позначає фенільну групу, що містить як замісник принаймні один атом галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену. Зокрема, "галогенфеніл" є хлорфенілом, хлорфторфенілом, дихлорфенілом, бромфенілом та хлордифторфенілом. Терміни "гідроксил" та "гідрокси", окремо або у поєднанні, позначають групу -OH. Термін "карбоніл", окремо або у поєднанні, позначає групу -C(O)-. Термін "аміно", окремо або у поєднанні, позначає первинну аміногрупу (-NH2), вторинну аміногрупу (-NH-), або третинну аміногрупу (-N=). Термін "сульфоніл", окремо або у поєднанні, позначає групу -SO2-. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується таких солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ або вільних кислот, і які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору. Такі солі утворюються за участі неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, зокрема хлористоводнева кислота, та органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, Nацетилцистеїн. Крім того, такі солі можна одержати шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених 3 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли, наприклад, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, N-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли. Сполука формули (I) може бути також представлена в формі цвітер-іонів. Особливо кращими фармацевтично прийнятними солями сполук формули (I) є солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти та метансульфонової кислоти. Термін "фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (I) можна дериватизувати по функціональних групах з одержанням похідних, які здатні перетворюватися назад на вихідні сполуки in vivo. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні та метаболічно лабільні ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри та півалоїлоксиметилові ефіри. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (I), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні давати вихідні сполуки загальної формули (I) in vivo, включені до обсягу даного винаходу. Якщо одна з вихідних речовин або сполук формули (I) містить одну чи декілька функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в умовах реакції на одній чи декількох стадіях синтезу, можна вводити придатні захисні групи (наприклад, описані в такому rd джерелі: "Protective Groups in Organic Chemistry", T.W. Greene та P.G.M. Wuts, 3 Ed., 1999, Wiley, New York) до проведення ризикованої стадії способами, добре відомими в даній області техніки. Такі захисні групи можна видаляти на пізніших стадіях синтезу стандартними способами, описаними в літературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Boc), 9флуоренілметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилілетилкарбамат (Teoc), карбобензилокси (Cbz) та п-метоксибензилоксикарбоніл (Moz). Сполука формули (I) може містити декілька асиметричних центрів та може існувати в формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, суміші діастереомерів, діастереомерні рацемати або суміші діастереомерних рацематів. Термін "асиметричний атом вуглецю" позначає атом вуглецю з чотирма різними замісниками. Згідно з правилом Кана-Інгольда-Прелога, асиметричний атом вуглецю може мати конфігурацію "R" або "S". 1 У визначенні радикала R прикладами карбоциклічних кілець, що включають від трьох до восьми членів, які містять принаймні один атом азоту або кисню, є морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил, азетидиніл, 3,3-дифторазетидиніл, 3гідроксіазетидил, 3-метоксіазетидиніл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, діоксотіоморфолініл, оксазепаніл, 2-окса-6-азаспіро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспіро[3.3]гептил, 2-окса-5азаспіро[3.4]октил, азиридиніл, діоксоізотіазолідиніл, оксетаніл, 3-алкілоксетаніл, 3фтороксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, азетидин-2-оніл, піролідин-2-оніл, піперидин-2-оніл, діоксотіазетидиніл, діоксотіазетидиніл, діоксотіазинаніл, гідроксипіролідиніл та дифторпіролідиніл; 1 У визначенні радикала R , окремими прикладами карбоциклічних кілець, що включають від трьох до восьми членів, які містять принаймні один атом азоту або кисню, є морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, азетидиніл, 3,3-дифторазетидиніл, 3-гідроксіазетидил, 3метоксіазетидиніл, тіоморфолініл, діоксотіоморфолініл, діоксоізотіазолідиніл, оксетаніл, 3алкілоксетаніл, 3-фтороксетаніл, тетрагідрофураніл та піролідин-2-оніл; 1 У визначенні радикала R окремими прикладами карбоциклічних кілець, що включають від трьох до восьми членів, які містять принаймні один атом азоту або кисню, є морфолініл, піперидиніл, азетидиніл, 3,3-дифторазетидиніл, 3-метоксіазетидиніл, тіоморфолініл, діоксотіоморфолініл, оксетаніл, 3-алкілоксетаніл та піролідин-2-оніл; 1 У визначенні радикала R додатковими окремими прикладами карбоциклічних кілець, що включають від трьох до восьми членів, які містять принаймні один атом азоту або кисню, є морфолініл та 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил. 1 У визначенні радикала R гетероцикліл є краще оксетанілом, тетрагідрофуранілом, 1,1діоксотієтанілом або 1,1-діоксотетрагідротіофенілом. 5 У визначенні радикала R : алкіл краще є метилом, етилом, ізопропілом або пентилом; циклоалкіл краще є циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом, зокрема, циклобутилом або циклопентилом; циклоалкілалкіл краще є циклопропілалкілом або циклопропілетилом; галогеналкіл краще є трифторпропілом. Даний винахід стосується, зокрема, сполуки формули (I), у якій: A позначає алкіл, гідроксіалкіл, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- або відсутній; 1 R позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, гідроксіалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, ціаногрупу, циклоалкіл, 4 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил або галогенгетероарил, при цьому вказаний гетероцикліл є карбоциклічним кільцем, що містить від трьох до восьми членів, які включають принаймні один атом азоту або кисню, і вказаний гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом або фуразанілом; 2 3 4 R позначає галоген або -NR R ; 3 4 один з R та R позначає водень або алкіл, а інший позначає алкіл або циклоалкіл; 3 4 або R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому вказаний гетероцикліл є морфолінілом, піперидинілом, піперазинілом, піролідинілом, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептилом, азетидинілом, тіазолідинілом, тіоморфолінілом, діоксотіоморфолінілом, оксазепанілом, 2-окса-6-азаспіро[3.4]октилом, 6-окса1-азаспіро[3.3]гептилом, 2-окса-5-азаспіро[3.4]октилом, ізоксазолідинілом, азиридинілом або діоксоізотіазолідинілом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, який містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, алкоксигрупи, гідроксіалкілу, карбоксилу, алкоксіалкілу та ціаногрупи; або її фармацевтично прийнятної солі чи ефіру; за умови, що 3-[(2-хлорфеніл)метил]-5-(1,1-диметилетил)-7-(4-морфолініл)-3H-1,2,3триазоло[4,5-d]піримідин та N-циклопропіл-5-(1,1-диметилетил)-3-(фенілметил)-3H-1,2,3триазоло[4,5-d]піримідин-7-амін виключені. Даний винахід стосується, зокрема, таких сполук: сполука формули (I), у якій A позначає -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -CH2C(O)-, C(O)-, -SO2- або відсутній; сполука формули (I), у якій A позначає алкіл або гідроксіалкіл; сполука формули (I), у якій A позначає -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- або -CH(OH)CH2-; 1 сполука формули (I), у якій R позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, гетероарил, циклоалкілгетероарил, галогенгетероарил або алкілгетероарил, при цьому вказаний гетероцикліл є карбоциклічним кільцем, що містить принаймні один атом азоту, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом, тетразолілом або фуразанілом; 1 сполука формули (I), у якій R позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, гетероарил або галогенгетероарил, при цьому вказаний гетероцикліл є морфолінілом або 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептилом, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом або оксадіазолілом; 1 сполука формули (I), у якій R позначає галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, галогеналкілфеніл, ціанофеніл, алкілсульфонілфеніл, циклоалкіл, гетероарил, циклоалкілгетероарил, галогенгетероарил або алкілгетероарил, при цьому вказаний гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом, тетразолілом або фуразанілом; 1 сполука формули (I), у якій R позначає галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, галогеналкілфеніл, ціанофеніл, циклоалкіл або гетероарил, при цьому вказаний гетероарил є піридинілом, піразолілом або оксадіазолілом; 1 сполука формули (I), у якій R позначає водень, метил, метоксигрупу, гідроксил, хлорфеніл, бромфеніл, метоксифеніл, трифторметоксифеніл, хлорфторфеніл, циклогексил, дихлорфеніл, трихлорфеніл, гідроксіетоксифеніл, дихлорфторфеніл, (хлор)(трифторметил)феніл, (дихлор)(трифторметил)феніл, метилсульфонілфеніл, метилсульфоніламінофеніл, піридиніл, хлорпіридиніл, дихлорпіридиніл, метилпіролідиніл, оксетаніл, метилоксетаніл, (метилсульфоніл)(метил)[1,2,4]триазоліл, (хлор)(диметиламіно)піридиніл, (метил)(окси)піридиніл, нітробензо[1,2,5]оксадіазоліламінопіридиніл, піразоліл, метилпіперидиніл, морфолініл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил, гідроксипіролідиніл, трифторметил, хлордифторфеніл, трифторметилфеніл, ціанофеніл, феніл, тетрагідрофураніл, метил[1,2,4]оксадіазоліл, фуразаніл, метилфуразаніл, метил-[1,3,4]оксадіазоліл, метил[1,3,4]оксадіазоліл, метилтетразоліл, метил-[1,2,4]триазоліл, диметил-[1,2,4]триазоліл, трифторметилпіразоліл, диметилпіразоліл, метил-[1,2,3]триазоліл, трифторметил[1,2,4]оксадіазоліл, циклопропілтетразоліл або метилфуразаніл; 1 сполука формули (I), у якій R позначає водень, метил, метоксигрупу, гідроксил, хлорфеніл, бромфеніл, метоксифеніл, трифторметоксифеніл, хлорфторфеніл, циклогексил, дихлорфеніл, гідроксіетоксифеніл, дихлорфторфеніл, метилсульфонілфеніл, метилсульфоніламінофеніл, піридиніл, хлорпіридиніл, дихлорпіридиніл, метилпіролідиніл, оксетаніл, метилоксетаніл, піразоліл, метилпіперидиніл, морфолініл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил, гідроксипіролідиніл, 5 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторметил, хлордифторфеніл, трифторметилфеніл, ціанофеніл, феніл, тетрагідрофураніл, метил-[1,2,4]оксадіазоліл або фуразаніл; 1 сполука формули (I), у якій R позначає водень, метил, метоксигрупу, гідроксил, хлорфеніл, бромфеніл, метоксифеніл, трифторметоксифеніл, хлорфторфеніл, циклогексил, дихлорфеніл, піридиніл, хлорпіридиніл, піразоліл, фуразаніл, метилпіперидиніл, морфолініл, 2-окса-6азаспіро[3.3]гептил, гідроксипіролідиніл, трифторметил, хлордифторфеніл, трифторметилфеніл, ціанофеніл або феніл; 1 сполука формули (I), у якій R позначає галогеналкіл, феніл, галогенфеніл, галогеналкілфеніл, ціанофеніл, алкілсульфонілфеніл, циклоалкіл, гетероарил, циклоалкілгетероарил, галогенгетероарил або алкілгетероарил, при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом, тетразолілом або фуразанілом; 1 сполука формули (I), у якій R позначає хлорфеніл, циклогексил, дихлорфеніл, піридиніл, хлорпіридиніл, дихлорпіридиніл, трифторметил, хлордифторфеніл, трифторметилфеніл, ціанофеніл, феніл, метилсульфонілфеніл, метилтетразоліл, метилфуразаніл або циклопропілтетразоліл; 1 сполука формули (I), у якій R позначає хлорфеніл, циклогексил, дихлорфеніл, піридиніл, трифторметил, хлордифторфеніл, трифторметилфеніл, ціанофеніл або феніл; 1 сполука формули (I), у якій R позначає хлорфеніл, метилфуразаніл, хлорпіридиніл, метилсульфонілфеніл або метилтетразоліл; 2 3 4 сполука формули (I), у якій R позначає -NR R ; 3 4 сполука формули (I), у якій один з R та R позначає водень або етил, а інший позначає етил або циклогексил; 3 4 сполука формули (I), у якій R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому вказаний гетероцикліл є піперидинілом, піперазинілом, піролідинілом, морфолінілом, тіазолідинілом, тіоморфолінілом, діоксотіоморфолінілом, оксазепанілом, 2-азетидинілом, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептилом, оксопіролідинілом, 2-окса-6-азаспіро[3.4]октилом, 6-окса-1-азаспіро[3.3]гептилом, ізоксазолідинілом, азиридинілом, діоксоізотіазолідинілом, 2-окса-5-азаспіро[3.4]октилом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, який містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, гідроксіалкілу, алкоксигрупи, алкоксіалкілу, ціаногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, алкілкарбоніламіногрупи, алкілкарбоніл(алкіламіно)групи, фенілу, аміноалкілу, метилпіразолілу та метилізоксазолілу; 3 4 сполука формули (I), у якій R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому вказаний гетероцикліл є піперидинілом, піролідинілом або азетидинілом, і вказаний заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, який містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу; 3 4 сполука формули (I), у якій R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піролідиніл, дифторпіперидиніл, дифторпіролідиніл, дифторазетидиніл, (метил)(гідроксил)азетидиніл, гідроксипіролідиніл, гідроксиметилпіролідиніл, (гідроксиметил)(дифтор)піролідиніл, (гідроксил)(дифтор)піролідиніл, (гідроксил)(гідроксиметил)піролідиніл, тетрафторпіролідиніл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил, метоксиметилпіролідиніл, метилпіперазиніл, морфолініл, азетидиніл, гідроксіазетидиніл, метоксіазетидиніл, диметилморфолініл, метилморфолініл, гідроксиметилморфолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, діоксотіоморфолініл, оксазепаніл, диметилпіролідиніл, метоксипіролідиніл, метилпіролідиніл, гідроксипіперидиніл, (гідроксил)(гідроксиметил)піролідиніл, (метил)(гідроксил)піролідиніл, 2-окса-6азаспіро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспіро[3.3]гептил, фторпіролідиніл, ізоксазолідиніл, азиридиніл, (ціано)(фтор)піролідиніл, діоксоізотіазолідиніл, ціанопіролідиніл, 2-окса-5-азаспіро[3.4]октил, дигідроксипіролідиніл, оксопіролідиніл, метиламінопіролідиніл, диметиламінопіролідиніл, метилкарбоніламінопіролідиніл, метилкарбоніл(метиламінопіролідиніл), фенілпіролідиніл, метилкарбоніл(етиламінопіролідиніл), метоксикарбонілазетидиніл, амінометилпіролідиніл, метилпіразолілпіролідиніл, метилізоксазолілпіролідиніл або метил[1,2,4]оксадіазолілпіролідиніл; 3 4 сполука формули (I), у якій R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піролідиніл, дифторпіперидиніл, дифторпіролідиніл, дифторазетидиніл, (метил)(гідроксил)азетидиніл, гідроксипіролідиніл, гідроксиметилпіролідиніл, (гідроксиметил)(дифтор)піролідиніл, (гідроксил)(дифтор)піролідиніл, (гідроксил)(гідроксиметил)піролідиніл, тетрафторпіролідиніл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил, метоксиметилпіролідиніл, метилпіперазиніл, морфолініл, азетидиніл, гідроксіазетидиніл, метоксіазетидиніл, диметилморфолініл, метилморфолініл, гідроксиметилморфолініл, 6 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тіазолідиніл, тіоморфолініл, діоксотіоморфолініл, оксазепаніл, диметилпіролідиніл, метоксипіролідиніл, метилпіролідиніл, гідроксипіперидиніл, (гідроксил)(гідроксиметил)піролідиніл, (метил)(гідроксил)піролідиніл, 2-окса-6азаспіро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспіро[3.3]гептил, фторпіролідиніл, ізоксазолідиніл, азиридиніл, (ціано)(фтор)піролідиніл, діоксоізотіазолідиніл, ціанопіролідиніл, 2-окса-5-азаспіро[3.4]октил або дигідроксипіролідиніл; 3 4 сполука формули (I), у якій R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, піролідиніл, дифторпіперидиніл, дифторпіролідиніл, дифторазетидиніл, (метил)(гідроксил)азетидиніл, гідроксипіролідиніл, гідроксиметилпіролідиніл, тетрафторпіролідиніл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил, метоксиметилпіролідиніл, метилпіперазиніл, морфолініл, азетидиніл, гідроксіазетидиніл, метоксіазетидиніл, диметилморфолініл, метилморфолініл, гідроксиметилморфолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, діоксотіоморфолініл, оксазепаніл, диметилпіролідиніл, метоксипіролідиніл, метилпіролідиніл, гідроксипіперидиніл, (гідроксил)(гідроксиметил)піролідиніл, (метил)(гідроксил)піролідиніл, 2-окса-6азаспіро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспіро[3.3]гептил, фторпіролідиніл, ізоксазолідиніл, азиридиніл, (ціано)(фтор)піролідиніл, діоксоізотіазолідиніл, ціанопіролідиніл, (гідроксил)(гідроксиметил)піролідиніл, 2-окса-5-азаспіро[3.4]октил або дигідроксипіролідиніл; 3 4 сполука формули (I), у якій R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють дифторпіперидиніл, дифторпіролідиніл, дифторазетидиніл, (метил)(гідроксил)азетидиніл, гідроксипіролідиніл, гідроксиметилпіролідиніл, тетрафторпіролідиніл, метоксиметилпіролідиніл, (гідроксил)(гідроксиметил)піролідиніл або (метил)(гідроксил)піролідиніл; 3 4 сполука формули (I), у якій R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому вказаний гетероцикліл є піперидинілом, піролідинілом, азетидинілом або 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептилом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, який містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу; 3 4 сполука формули (I), у якій R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють дифторпіперидиніл, дифторпіролідиніл, дифторазетидиніл, (метил)(гідроксил)азетидиніл, гідроксипіролідиніл, гідроксиметилпіролідиніл, тетрафторпіролідиніл, метоксиметилпіролідиніл, (гідроксил)(гідроксиметил)піролідиніл, (метил)(гідроксил)піролідиніл або 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил; 2 сполука формули (I), у якій R позначає гідроксипіролідиніл або метилгідроксипіролідиніл, зокрема, гідроксипіролідиніл; і 5 сполука формули (I), у якій R позначає метил, етил, ізопропіл, пентил, циклобутил, циклопентил, циклопропілметил, циклопропілетил, трифторпропіл або оксетаніл. 1 У визначенні радикала R особливо кращими є галогенфеніл, алкілфуразаніл, галогенпіридиніл, алкілсульфонілфеніл та алкілтетразоліл, найкраще - галогенфеніл та алкілтетразоліл. 1 У визначенні радикала R особливо кращими є хлорфеніл, метилфуразаніл, хлорпіридиніл, метилсульфонілфеніл та метилтетразоліл, ще краще - хлорфеніл та метилтетразоліл. 2 3 4 3 4 Особливо краще, якщо R позначає -NR R , а R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гідроксипіролідиніл. Особливо краще, якщо A позначає алкіл, в окремому випадку -CH2-. Таким чином, даний винахід стосується також такого кращого втілення: сполука формули (I), у якій: A позначає алкіл; 1 R позначає галогенфеніл, алкілфуразаніл, галогенпіридиніл, алкілсульфонілфеніл або алкілтетразоліл; і 2 3 4 3 4 R позначає -NR R , а R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гідроксипіролідиніл. Даний винахід стосується також такого кращого втілення: сполука формули (I), у якій: A позначає -CH2-; 1 R позначає хлорфеніл, метилфуразаніл, хлорпіридиніл, метилсульфонілфеніл або метилтетразоліл; і 2 3 4 3 4 R позначає -NR R , а R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гідроксипіролідиніл. Даний винахід стосується також такого кращого втілення: сполука формули (I), у якій: 7 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A позначає алкіл; 1 R позначає галогенфеніл або алкілтетразоліл; і 2 3 4 3 4 R позначає -NR R , а R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гідроксипіролідиніл. Даний винахід стосується також такого кращого втілення: сполука формули (I), у якій: A позначає -CH2-; 1 R позначає хлорфеніл або метилтетразоліл; і 2 3 4 3 4 R позначає -NR R , а R та R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гідроксипіролідиніл. Даний винахід стосується також, зокрема, сполуки формули (I), вибраної з таких: 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(піперидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(піролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-N-етил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-амін; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-N-циклогексил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-амін; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-N, N-діетил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-амін; 6-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-2-окса-6азаспіро[3.3]гептан; 7-(азетидин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)азетидин-3-ол; 1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3-метилазетидин3-ол; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метоксіазетидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (2S, 6R)-4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-2,6диметилморфолін; 4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3-метилморфолін; (4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)морфолін-2іл)метанол; 3-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)тіазолідин; 4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)тіоморфолін; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1,1-діоксо-1λ6-тіоморфолін-4-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-1,4-оксазепан; 4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-2,2диметилморфолін; 4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3,3диметилморфолін; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((2R, 5R)-2,5-диметилпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метоксипіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-метилпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 6-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-2-окса-6азаспіро[3.4]октан; 1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піперидин-4-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піперидин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піперидин-3-ол; 1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-6-окса-1 8 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 азаспіро[3.3]гептан; (S)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-фторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (R)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-2іл)метанол; (S)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-2іл)метанол; 2-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)морфолін; 2-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)ізоксазолідин; 7-(азиридин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (R)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-фторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (R)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (S)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (2S, 4S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-4фторпіролідин-2-карбонітрил; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1,1-діоксо-1λ6-ізотіазолідин-2-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)морфолін-3іл)метанол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-2карбонітрил; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-2карбонітрил; (2S, 3S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-2(гідроксиметил)піролідин-3-ол; (2S, 3R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-2(гідроксиметил)піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-окса-5-азаспіро[3.4]окт-5-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3-метилпіролідин3-ол; (3R, 4R)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин3,4-діол; (3S, 4R)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин3,4-діол; 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)морфолін; 4-(5-трет-бутил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)морфолін; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолін-4-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-етил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-метоксіетил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]етанол; 5-трет-бутил-3-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5 9 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-піридин-2-ілметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-піридин-3-ілметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-піридин-4-ілметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2,2,2-трифторетил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 3-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-трифторметилбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-трифторметоксибензил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3ілметил]бензонітрил; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-фенетил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1фенілетанон; 5-трет-бутил-3-[(R)-1-(2-хлорфеніл)етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-[(S)-1-(2-хлорфеніл)етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1фенілетанол; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-оксетан-3-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; і [5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-(2хлорфеніл)метанон. Даний винахід стосується також, зокрема, сполуки формули (I), вибраної з таких: (3S, 5R)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-5гідроксиметилпіролідин-3-ол; {(R)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-4,4дифторпіролідин-2-іл}метанол; (R)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-4,4дифторпіролідин-3-ол; 5-трет-бутил-3-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2,5-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 10 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-трет-бутил-3-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метилфуразан-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-[2-(2-хлорфеніл)етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-[2-(3-хлорфеніл)етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-[2-(4-хлорфеніл)етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3ол; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензолсульфоніл)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(S)-тетрагідрофуран-3-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1-(2хлорфеніл)етанон; 5-трет-бутил-3-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-метансульфонілбензил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-піридин-2-ілетил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(3-метилоксетан-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1-(3хлорфеніл)етанон; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1-(4хлорфеніл)етанон; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1-піридин3-ілетанон; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1-піридин4-ілетанон; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2,3,6-трихлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-3-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-піридин-3-ілетил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-піридин-4-ілетил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(1,1-діоксо-1λ6-тієтан-3-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(1,1-діоксотетрагідро-1λ6-тіофен-3-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1-піридин2-ілетанон; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-4-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 11 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(5-метансульфоніл-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; {3-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-ілметил]-5хлорпіридин-4-іл}диметиламін; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(3-трифторметил-1H-піразол-4-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2,3-дихлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-трифторметилбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонілбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2,5-диметил-2H-піразол-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-метил-1-оксипіридин-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2,5-диметил-2H-піразол-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин7-іл]піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-{5-трет-бутил-3-[2-(7-нітробензо[1,2,5]оксадіазол-4-іламіно)піридин-3-ілметил]-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл}піролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-2гідроксиметилпіролідин-3-ол; 12 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (S)-1-[5-трет-бутил-3-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2,5-диметил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метил-1-оксипіридин-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин7-іл]піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2,5-диметил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонілбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (2S, 3S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; 5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-метансульфонілбензил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-он; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-диметилпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; {1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3 13 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл}метиламін; {1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3іл}диметиламін; N-{(S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3іл}ацетамід; N-{(R)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3іл}ацетамід; N-{1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-іл}-Nметилацетамід; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-фенілпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; N-{1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-іл}-Nетилацетамід; метиловий ефір 1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]азетидин-3-карбонової кислоти; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метилпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; C-{(S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-2іл}метиламін; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(1-метил-1H-піразол-3-іл)піролідин-1-іл]-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(2-метил-2H-піразол-3-іл)піролідин-1-іл]-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(3-метилізоксазол-5-іл)піролідин-1-іл]-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піролідин-1-іл]-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(оксетан-3-ілокси)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-метокси-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-етокси-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-ізопропокси-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклопропілметокси-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1-циклопропілетокси)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклопентилокси-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2-диметилпропокси)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (3S)-1-(3-бензил-5-трет-бутилтриазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-3-ол; 1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1H-тетразол-5-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин7-іл)піролідин-3-ол; 1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1H-тетразол-5-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл)піролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфоніл)бензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфоніл)бензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-((3-хлорпіридин-2-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3 14 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-((3-хлорпіридин-2-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-((3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-((3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1H-тетразол-5-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1H-тетразол-5-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(3,3,3-трифторпропіл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(3,3,3-трифторпропіл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-((1-циклопропіл-1H-тетразол-5-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол; і (R)-1-(5-трет-бутил-3-((1-циклопропіл-1H-тетразол-5-іл)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-ол. Даний винахід стосується, зокрема, сполуки формули (I), вибраної з таких: 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3-метилазетидин3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-3-ол; (R)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-2іл)метанол; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (R)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (2S, 3S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-2(гідроксиметил)піролідин-3-ол; 1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3-метилпіролідин3-ол; 5-трет-бутил-3-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-піридин-2-ілметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-піридин-3-ілметил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2,2,2-трифторетил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-трифторметилбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5 15 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3ілметил]бензонітрил; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-фенетил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-[(R)-1-(2-хлорфеніл)етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; і 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-1фенілетанол. Даний винахід стосується, зокрема, сполуки формули (I), вибраної з таких: 5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонілбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфоніл)бензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол; і (R)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфоніл)бензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-ол. Особливо кращими є такі сполуки формули (I): (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонілбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол; і (S)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]піролідин-3-ол. Особливо кращою сполукою є (S)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл)піролідин-3-ол. Одержання сполук формули (I) за даним винаходом можна проводити паралельними або 16 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 збіжними шляхами синтезу. Синтез сполук за даним винаходом представлений на нижченаведених схемах. Навички, потрібні для проведення реакцій та очистки одержуваних продуктів, доступні фахівцям в даній області техніки. Замісники та індекси, використовувані в нижченаведеному описі способів, мають значення, розкриті раніше в даному тексті, якщо не вказано протилежне. Більш конкретно, сполуки формули (I) можна одержувати способами, розкритими нижче, способами, представленими в прикладах, або аналогічними способами. Придатні умови реакцій для конкретних стадій синтезу відомі фахівцю в даній області техніки. Крім того, в літературі описані умови проведення реакцій, що впливають на наведені реакції (див., наприклад: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Автори винаходу вважають зручним проводити дані реакції в присутності розчинника або без нього. По відношенню до природи використовуваного розчинника не накладається жодних особливих обмежень, за умови, що розчинник не виявляє небажаного впливу на перебіг реакції або на використовувані реагенти, і що він є здатним розчиняти реагенти, принаймні, в певному ступені. Описані реакції можуть проходити в широкому діапазоні температур, і точна температура реакції є несуттєвою у світлі даного винаходу. Описані реакції зручно проводити в інтервалі температур між -78 °C та температурою флегми. Час, необхідний для проходження реакції, також може змінюватися в широкому діапазоні, в залежності від багатьох факторів, зокрема від температури реакції та природи реагентів. При цьому звичайно достатньо інтервалу від 0,5 години до декількох діб для одержання бажаних проміжних продуктів та кінцевих сполук. Послідовність реакцій не обмежена представленою на схемах, навпаки, в залежності від вихідних речовин та їх відносної реакційної здатності, послідовність реакційних стадій можна легко змінювати. Вихідні речовини або є у продажу, або їх можна одержати способами, аналогічними способам, представленим нижче, способами, описаними в цитованих джерелах в описі або прикладах, або способами, відомими в даній області техніки. Схема 1 30 35 40 45 a) Галіди II або є у продажу, або їх можна синтезувати способами, відомими в даній області техніки. Галіди II зручно вводити в реакцію з азидом натрію в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, етанол або ДМФ, з одержанням азидних похідних III. В інших кращих умовах використовують такі розчинники, як DMA, NMP або ДМСО, ще краще - NMP та ДМСО. В полярних апротонних розчинниках, таких як NMP та ДМСО, реакцію алкілування звичайно можна проводити при більш низькій температурі, ніж, наприклад, в ацетонітрилі, часто при температурі від кімнатної до 40 °C (як, наприклад, у випадку BnCl, 1-хлор-2-(хлорметил)бензолу або PMB-Cl; це залежить, зрозуміло, від реакційної здатності галідів II), що забезпечує поліпшене вікно безпечності процесу (обережно: відомо, що органічні азиди потенційно небезпечні, і завжди слід ретельно оцінювати безпечність процесу). Внесення води може створювати перевагу, оскільки це підвищує розчинність азиду натрію та забезпечує більш стійкий кінетичний профіль, тому що вода сприяє розчиненню твердих грудок NaN 3. Це може також приводити до кращої фільтрувальності кінцевої азидної реакційної суміші. Фільтрація реакційної суміші може бути потрібною, наприклад, якщо подальше циклоприєднання проводять в безперервному режимі в реакторах з вузькими каналами. Азид не виділяють, і його розчин простіше вводити на наступній стадії. Це також дозволяє обійтися без виділення, яке може 17 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 також викликати проблеми з технікою безпеки. b) Похідні триазолу IV можна одержати шляхом [3+2] циклоприєднання азидних похідних III з 2-ціаноацетамідом в присутності придатної основи, такої як метоксид натрію або етоксид натрію, в придатному розчиннику, такому як метанол, етанол або ДМФ. Інші кращі умови включають введення в реакцію азиду з 2-ціаноацетамідом в розчинниках, таких як NMP або ДМСО, в присутності гідроксиду натрію. Періодичний процес звичайно проводять при температурі від кімнатної до 50 °C, краще між кімнатною температурою та 40 °C (увага: безпечність процесу завжди слід ретельно оцінювати). Процес циклоприєднання також піддається переведенню в безперервний режим (з даного питання див. таку літературу: Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406), і в цьому випадку температуру реакції можна підвищувати до 50 °C та вище, наприклад, (без обмеження) між 50 °C та 90 °C, краще між 60 °C та 70 °C. c) Похідні триазолу V можна одержати ацилюванням IV за допомогою ацилгаліду в присутності основи, такої як DIEA, DMAP, піридин тощо. Спостерігалося подвійне ацилювання та утворення нітрильних побічних продуктів. Це має місце в значній мірі при використанні, наприклад, піридину як розчинника. Однак дане явище можна мінімізувати при використанні DMA або NMP, краще DMA, як розчинника замість піридину. Кращі умови включають використання 1,0-2 екв. піридину та півалоїлхлориду, краще від 1,0 до 1,5 екв., краще близько 1,5 екв. при 50-100 °C, краще між 75-85 °C. Ці висококиплячі полярні розчинники дозволяють також скорочувати подальшу стадію циклізації, що істотно спрощує процес. d) Похідні тіазолопіримідину VI можна одержати шляхом внутрішньомолекулярної циклізації похідного триазолу V в присутності основи, такої як KHCO3, Na2CO3, та води, як в присутності, так і за відсутності розчинника, такого як метанол, етанол, діоксан та толуол. Інші кращі умови включають застосування DMA або NMP як розчинників, краще DMA. Цю реакцію можна проводити в присутності KHCO3 при 130-170 °C, краще між 140 та 160 °C. Сполука VI може існувати у вигляді таутомера або суміші таутомерів, наприклад: R 1 A N N O 35 40 45 50 55 1 A N N N 30 R H N R 1 A N N N N N OH N N NH N O e) Хлориди VII можна одержати реакцією сполуки VI з хлоруючим реагентом, таким як POCl3, SOCl2 або (COCl)2, в присутності придатної основи, такої як N, N-діетиланілін, лутидин або піридин. Інші кращі умови включають застосування реагенту Вільсмейера як хлоруючого агента. Його можна також одержувати in situ в ході реакції оксалілхлориду з ДМФ. Хлорування можна проводити, наприклад, в ацетонітрилі, ДХМ або AcOEt, краще в ДХМ. Ці умови дозволяють застосовувати м'який температурний режим реакції і, наприклад, уникати необхідності гасити надлишок POCl3 при доопрацюванні. Неочищений продукт можна вводити в наступну стадію. f) Сполуку VII зручно вводять в реакцію з різними нуклеофілами, зокрема, з амінами, в присутності придатної основи, такої як триетиламін, DIEA або DBU, в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, метанол, толуол або ДМФ, з одержанням похідних триазолопіримідину I. Якщо таким нуклеофілом є спирт, реакцію можна проводити з використанням основи, такої як гідрид натрію, в розчиннику, такому як ДМФ, краще при температурі між 0 °C та 50 °C, або в інших умовах, відомих фахівцю в даній області техніки, з одержанням складних ефірів I. 1 Ці похідні можуть бути кінцевими сполуками, однак краще, у випадку якщо R -A = заміщена бензильна група, наприклад, п-метоксибензил, щоб ці групи можна було відщеплювати за 1 1 допомогою TFA, CAN, гідрогенування тощо, з одержанням похідних I (R -A=H). R -A = бензил є придатною альтернативною захисною групою. Таким шляхом можна уникнути застосування PMB-Cl (для одержання відповідного азидного проміжного продукту III), який, як відомо, має деякі обмеження з термічної стабільності (див., наприклад, Organic Process Research & Development 2005, 9, 1009-1012) та непостійну якість, в залежності від постачальника. Бензильну групу можна відщеплювати в стандартних умовах гідролізу, також, наприклад, в 1 присутності кислот. Якщо використовують HCl, то похідні I (R -A=H) потенційно можна виділяти у вигляді солей. 1 Похідні триазолу I (R -A=H) зручно вводити в реакцію з галідом (або сульфонатом) в присутності придатної основи, такої як DIEA, DBU, K2CO3, або Cs2CO3, в розчиннику, такому як 18 UA 111640 C2 5 ДМФ, діоксан чи толуол, або, як варіант, зі спиртом, в умовах реакції Міцунобу з використанням придатного діазодикарбоксилату (DEAD, DIAD тощо) та фосфіну, такого як PBu 3 або PPh3, в придатному розчиннику, такому як ТГФ, ДХМ та толуол, з одержанням кінцевих похідних триазолопіримідину I. Даний винахід стосується також способу одержання сполуки формули (I), який включає одну з таких реакцій: (a) реакція сполуки формули (A), її таутомера або суміші її таутомерів, зокрема, описаних вище 1 R A H N N N N N O 10 (A) в присутності галогенуючого реагенту і, можливо, в присутності основи; або (b) реакція сполуки формули (B) 1 R N N N N N Cl 15 3 20 25 30 35 40 45 4 (B) в присутності NHR R і, можливо, в присутності основи; 1 3 4 де A, R , R та R описані вище. На стадії (a) основа є, наприклад, N, N-діетиланіліном, лутидином або піридином. Галогенуючі реагенти є добре відомими фахівцям в даній області техніки. Зокрема, галогенуючі реагенти є хлоруючими реагентами. Прикладами галогенуючих реагентів є POCl 3, SOCl2, (COCl)2 або реагент Вільсмейера. POCl3 та реагент Вільсмейера є прикладами галогенуючих реагентів, корисних для способу за даним винаходом. На стадії (b) основа є, наприклад, триетиламінjv, DIEA або DBU. На стадії (b) можна використовувати розчинник, який можна вибирати, наприклад, з ацетонітрилу, метанолу, толуолу та ДМФ. Сполука формули (I), якщо вона одержана способом за даним винаходом, також є об'єктом даного винаходу. Даний винахід стосується також сполуки формули (I) для застосування як терапевтично активна речовина. Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (I) та терапевтично інертний носій. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, зокрема, хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного ушкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантата, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (I) для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики хронічного болю, зокрема, хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного ушкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантата, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин. Даний винахід також стосується сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, зокрема, хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, 19 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 реперфузійного ушкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантата, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування 3-[(2-хлорфеніл)метил]-5-(1,1диметилетил)-7-(4-морфолініл)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідину або N-циклопропіл-5-(1,1диметилетил)-3-(фенілметил)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-7-аміну, зокрема, 3-[(2хлорфеніл)метил]-5-(1,1-диметилетил)-7-(4-морфолініл)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідину, для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики хронічного болю, зокрема, хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного ушкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантата, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин. Даний винахід також стосується 3-[(2-хлорфеніл)метил]-5-(1,1-диметилетил)-7-(4морфолініл)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідину або N-циклопропіл-5-(1,1-диметилетил)-3(фенілметил)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-7-аміну, зокрема, 3-[(2-хлорфеніл)метил]-5-(1,1диметилетил)-7-(4-морфолініл)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідину для лікування або профілактики болю, зокрема, хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного ушкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантата, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин. Даний винахід стосується, зокрема, такого: застосування сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного ушкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, швидкоминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; застосування сполуки формули (I) для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічнореперфузійного ушкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, швидкоминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного ушкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, швидкоминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; і способу лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного ушкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, 20 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, швидкоминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (I) пацієнту, який потребує цього. Даний винахід зокрема стосується сполуки формули (I) для лікування або профілактики ішемії, реперфузійного ушкодження, фіброзу печінки або фіброзу нирок, зокрема, ішемії або реперфузійного ушкодження. Даний винахід також стосується сполуки формули (I), якщо вона одержана способом за даним винаходом. Об'єктом даного винаходу є також спосіб лікування або профілактики болю, зокрема, хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного ушкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантата, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу печінки або пухлин, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (I) пацієнту, який потребує цього. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки за даним винаходом та терапевтично інертний носій, розріджувач або ексципієнт, а також способи застосування сполук за даним винаходом для виготовлення таких композицій та лікарських засобів. В одному Прикладі сполуки формули (I) можна включати в лікарську форму шляхом змішування при кімнатній температурі, при придатному значенні pH та при бажаному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто, носіями, які є нетоксичними для реципієнтів при дозуваннях та концентраціях, застосовуваних в галеновій лікарській формі. Значення pH композиції залежить в основному від конкретного застосування та концентраціїсполуки, але в будь-якому випадку перебуває краще в інтервалі приблизно від 3 до 8. В одному Прикладі сполуку формули (I) включають в лікарську форму в ацетатному буфері при pH 5. В іншому втіленні сполуки формули (I) є стерильними. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої речовини або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину. Виготовлення лікарських форм з композиціями, їх дозування та введення здійснюють згідно із сумлінною медичною практикою. Фактори, які слід враховувати в даному контексті, включають конкретний розлад, на який спрямоване лікування, конкретного ссавця, лікування якого проводять, клінічний стан конкретного пацієнта, причину розладу, сайт доставки діючої речовини, спосіб введення, схему введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям. Сполуки за даним винаходом можна вводити будь-яким зручним способом, включаючи оральне, місцеве (в т.ч. трансбукальне та сублінгвальне), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне, епідуральне та інтраназальне, а також, в цілях місцевого лікування, внутрішньовогнищеве введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення. Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі для введення, наприклад, у вигляді таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів тощо. Такі композиції можуть містити компоненти, які звичайно застосовуються в фармацевтичних препаратах, наприклад, розріджувачі, носії, модифікатори pH, підсолоджувачі, інертні наповнювачі та додаткові діючі речовини. Типову лікарську форму виготовлюють шляхом змішування сполуки за даним винаходом з носієм або ексципієнтом. Придатні носії та ексципієнти є добре відомими фахівцям в даній області техніки та докладно описані, наприклад, в таких джерелах: Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceurical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Такі лікарські форми можуть також включати один чи декілька буферних агентів, стабілізаторів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих агентів, лубрикантів, емульгаторів, суспендувальних агентів, консервантів, антиоксидантів, покривних агентів, ковзних речовин, допоміжних речовин для виробничого процесу, барвників, підсолоджувачів, запашних речовин, ароматизаторів, розріджувачів та інших відомих домішок для забезпечення належної форми випуску ліків (тобто, сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції) або допоміжного засобу при виготовленні фармацевтичного продукту (тобто, лікарського засобу). Даний винахід далі наочно представлений в наступних прикладах, які не мають 21 UA 111640 C2 5 10 обмежувального характеру. ПРИКЛАДИ Абревіатури MS = мас-спектрометрія; CAN = нітрат церію(4)-амонію; Ac = ацетил; DIEA=N, Nдіізопропілетиламін; DBU=1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДМФ = диметилформамід; ВЕРХ = LC = високоефективна рідинна хроматографія; ТГФ = тетрагідрофуран; TFA = трифтороцтова кислота; Ph = феніл; ДХМ = дихлорметан. BnN3 = бензилазид; CSTR = корпусний реактор з безперервним перемішуванням. Хіральне розділення 1-(3-бензил-5-трет-бутил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-олу (приклад 221, стадія a) давало відповідні оптично чисті R- та S-похідні. Тим не менш, остаточне стехіометричне співвідношення на даний момент встановлюється. Тому стереохімічний розподіл для оптично чистих прикладів 221-230 не був визначений. Приклад 1 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин 15 Cl N N N N N N O a) 5-Аміно-1-(2-хлорбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід Cl N NH2 N NH2 N O 20 25 30 Суміш 1-(бромметил)-2-хлорбензолу (5 г, 24,3 ммоль) та азиду натрію (2,37 г; 36,5 ммоль) в ацетонітрилі (48,7 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 3 год. в атмосфері азоту. Потім цю суміш фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли в ДХМ, промивали за допомогою H2O та сольового розчину, висушували над Na 2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 1-(азидометил)-2-хлорбензолу. Цей осад використовували в наступній реакції без додаткової очистки. Суміш описаного вище неочищеного осаду, 2-ціаноацетаміду (1,82 г; 21,7 ммоль) та етаноляту натрію (1.47 г; 21,7 ммоль) в етанолі (43,3 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 3 год. в атмосфері азоту. Цю суміш концентрували у вакуумі, розбавляли водним 4 M розчином AcOH та фільтрували. Залишок промивали за допомогою H 2O та висушували у вакуумі з одержанням 5-аміно-1-(2-хлорбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду у вигляді + блідо-оранжевої твердої речовини (5,10 г; 94 % за 2 стадії). MS(m/e): 252,1 (MH ). b) 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7(4H)-он 35 Cl N N N N N O Суміш 5-аміно-1-(2-хлорбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (2 г; 7,95 ммоль) та півалоїлхлориду (1.47 мл; 11,9 ммоль) в піридині (3,98 мл) перемішували при 80 °C протягом 2 22 UA 111640 C2 5 10 15 20 25 30 год. в атмосфері азоту. Потім до реакційної суміші додавали 8 M водний розчин гідроксиду натрію (2,98 мл; 23,8 ммоль) та метанолу (3,98 мл). Перемішували при 80 °C протягом 2 год., після чего реакційну суміш вливали в 1 M водний розчин HCl, екстрагували діетиловим ефіром, промивали за допомогою 2 M розчину HCl, води та сольового розчину, висушували над Na 2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням суміші неочищеного 1-(2-хлорбензил)-5-піваламідо1H-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду та N-(1-(2-хлорбензил)-4-ціано-1H-1,2,3-триазол-5іл)піваламіду. Цей осад використовували в наступній реакції без додаткової очистки. Суміш одержаного вище неочищеного осаду та KHCO 3 (3,00 г; 30,0 ммоль) в H2O (60,0 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 18 год. Реакційну суміш вливали в 1 M водний розчин HCl, екстрагували за допомогою EtOAc, промивали сольовим розчином, висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, від 10 % до 70 % EtOAc в гептані) з одержанням 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7(4H)-ону у вигляді білої твердої речовини (1,03 г; 41 % за 2 + стадії). MS(m/e): 318,2 (MH ). c) 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин Суміш 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7(4H)-ону (12,3 мг; 38,7 мкмоль) та N, N-діетиланіліну (12,3 мкл; 77,4 мкмоль) в POCl3 (250 мкл; 2,73 ммоль) нагрівали із зворотним холодильником протягом 3 год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли за допомогою EtOAc, промивали холодною водою та сольовим розчином, висушували над Na2SO4 та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину. Цей осад використовували в наступній реакції без додаткової очистки. Суміш одержаного вище неочищеного осаду, морфоліну (6,77 мкл; 77,4 мкмоль) та DIEA (13,5 мкл; 77,4 мкмоль) в ацетонітрилі (200 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Gemini 5 мкм C18 110A 75×30 мм; рухома фаза: вода (0,05 % Et3N): ацетонітрил від 50:50 % до 5:95 %; довжина хвилі: 254 нм; об'ємна витрата: 30 мл/хв) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (5,8 мг; 39 % за 2 стадії). MS(m/e): + 387,3 (MH ). Приклад 2 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-піперидин-1-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин Cl N N N N N N 35 40 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та піперидину і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини (10,0 мг; 55 %). MS(m/e): 385,4 + (MH ). Приклад 3 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 23 UA 111640 C2 Cl N N N N N N F 5 F По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та 4,4дифторпіперидину гідрохлориду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (10,9 мг; 55 %). + MS(m/e): 421,4 (MH ). Приклад 4 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин 10 Cl N N N N N N N 15 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та 1метилпіперазину і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини (13,4 мг; 71 %). MS(m/e): + 400,4 (MH ). Приклад 5 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-піролідин-1-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин 20 Cl N N N N N N 25 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та + піролідину і виділяли у вигляді білої твердої речовини (12,4 мг; 71 %). MS(m/e): 371,4 (MH ). Приклад 6 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 30 24 UA 111640 C2 Cl N N N N N N F F 5 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та 3,3дифторпіролідину гідрохлориду і виділяли у вигляді безбарвної смоли (13,3 мг; 69 %). MS(m/e): + 407,4 (MH ). Приклад 7 [5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]етиламін 10 Cl N N N N N HN 15 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та етанаміну гідрохлориду і виділяли у вигляді білої твердої речовини (1,1 мг; 7 %). MS(m/e): 345,3 + (MH ). Приклад 8 [5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-циклогексиламін 20 Cl N N N N N HN 25 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та циклогексанаміну і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини (3,8 мг; 20 %). MS(m/e): + 399,4 (MH ). Приклад 9 [5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-діетиламін 30 25 UA 111640 C2 Cl N N N N N N 5 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та + діетиламіну і виділяли у вигляді безбарвної смоли (11,5 мг; 65 %). MS(m/e): 373,4 (MH ). Приклад 10 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 10 Cl N N N N N N O 15 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та 2окса-6-азаспіро[3.3]гептаноксалату і виділяли у вигляді білої твердої речовини (10,8 мг; 57 %). + MS(m/e): 399,4 (MH ). Приклад 11 7-Азетидин-1-іл-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин 20 Cl N N N N N N 25 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та + азетидину і виділяли у вигляді білої твердої речовини (9,8 мг; 52 %). MS(m/e): 357,3 (MH ). Приклад 12 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 30 26 UA 111640 C2 Cl N N N N N N F 5 10 F По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та 3,3дифторазетидину гідрохлориду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (11,9 мг; 64 %). + MS(m/e): 393,4 (MH ). Приклад 13 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3-метилазетидин3-ол Cl N N N N N N OH 15 20 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та азетидин-3-олу гідрохлориду і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини (8,0 мг; 46 %). + MS(m/e): 373,4 (MH ). Приклад 14 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3-метилазетидин3-ол Cl N N N N N N OH 25 30 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та азетидин-3-олу гідрохлориду і виділяли у вигляді білої твердої речовини (10,3 мг; 56 %). + MS(m/e): 387,4 (MH ). Приклад 15 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метокси-азетидин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 27 UA 111640 C2 Cl N N N N N N O 5 10 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та 3метоксіазетидину гідрохлориду і виділяли у вигляді білої твердої речовини (11,0 мг; 60 %). + MS(m/e): 387,4 (MH ). Приклад 16 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин Cl N N N N N N O 15 20 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та (2S, 6R)-2,6-диметилморфоліну і виділяли у вигляді білої твердої речовини (13,1 мг; 67 %). MS(m/e): + 415,5 (MH ). Приклад 17 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метилморфолін-4-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин Cl N N N N N N O 25 30 По аналогії зі способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія c), вказану в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину та 3+ метилморфоліну і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (12,7 мг; 67 %). MS(m/e): 401,5 (MH ). Приклад 18 {4-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-морфолін-2іл}метанол 28