Заміщені сполуки піразоло[1,5-a]піримідину як інгібітори кінази тrк

Реферат: Сполуки формули І Y R N N 3 N N R (R4)n N X O 1 2 R I 1 2 3 4 і їх солі, де R , R , R , R , X, Y і n мають значення, дані в цьому описі, є інгібіторами кіназ Trk, і є придатними для лікування захворювань, які можуть лікуватися інгібіторами кіназ Trk, таких як біль, рак, запалення, нейродегенеративні захворювання й деякі інфекційні захворювання. UA 106623 C2 (12) UA 106623 C2 Y R N 3 N 4 N R1 N (R ) n N X O R2 UA 106623 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід належить до нових сполук, до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, до способів одержання цих сполук і застосування цих сполук у терапії. Більш конкретно, ОН відноситься до певних заміщених сполук піразоло[1,5-a]піримідину, які демонструють інгібування протеїн-тірозин кінази сімейства Trk, і які є придатними для лікування болю, раку, запалення, нейродегенеративних захворювань і певних інфекційних захворювань. В існуючих режимах лікування болючих станів використовуються різні класи сполук. Опіоїди (такі як морфін) мають кілька недоліків, включаючи блювоту, запор і негативні дихальні ефекти, а також можуть викликати залежність. Нестероїдні протизапальні анальгетики (NSAID, такі як анальгетики типу СОХ-1 або СОХ-2) також мають недоліки, включаючи недостатню ефективність при лікуванні гострого болю. Крім того, інгібітори СОХ-1 можуть викликати виразку слизової оболонки. Отже, існує необхідність у нових і більше ефективних засобах лікування для полегшення болю, особливо хронічного болю. Trk є тірозин-кіназами з високою спорідненістю до рецептора, які активуються групою розчинних факторів росту, що мають назву нейротрофіни (NT). У сімейство рецепторів Trk входять три члени: TrkA, TrkB і TrkC. Серед нейротрофінів існує (i) фактор росту нервів (NGF), що активує TrkA, (ii) нейротрофний фактор мозку (BDNF) і NT-4/5, що активують TrkB і (iii) NT3, що активує TrkC. Trk широко експресуються в нейронній тканині й беруть участь у збереженні, сигналінзі й виживанні нейронних клітин (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). Інгібітори шляху Trk/нейротрофін демонструють ефективність у багатьох доклінічних моделях болю на тваринах. Наприклад, антагоністичні антитіла NGF і TrkA, такі як RN-624, демонструють ефективність у запальних і невропатичних моделях болю на тваринах (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327–331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157–163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774–780; Ma, Q. P. і Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807–810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8–16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489–497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355–361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442– 448) і в невропатичних моделях болю на тваринах (Ramer, M. S. і Bisby, M. A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837–846; Ro, L. S. et al. (1999); Pain 79, 265–274 Herzberg, U. et al. (1997) Neuroreport 8, 1613–1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245–255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232–250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117–120). Крім того, нещодавно в літературі показано, що рівень сигналінгу BDNF і TrkB після запалення збільшується в ганглії заднього корінця (Cho, L. et al. Brain Research, 1997, 749, 358), а деякі дослідження показали, що антитіла, що зменшують сигналінг за допомогою шляху BDNF/TrkB, інгібують нейронну гіперчутливість і пов'язаний з нею біль (Chang-Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27). Показано також, що NGF, що секретується клітинами пухлини й макрофагами пухлини, що заселилися, прямо стимулює TrkA, розташовану на периферійних болючих волокнах. Використовуючи різні моделі пухлини на мишах і пацюках, було показано, що нейтралізація NGF моноклональними антитілами інгібує біль, пов'язаний з раком, до рівня, аналогічного або більш високого у порівнянні з максимальною припустимою дозою морфіну. Крім того, активація шляху BDNF/TrkB у багатьох дослідженнях використовувалась як модулятор різних типів болю, включаючи запальний біль (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), невропатичний біль (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) і хірургічний біль (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Оскільки кінази TrkA і TrkB можуть служити медіаторами NGFобумовлених біологічних реакцій, то інгібітори TrkA і/або інших кіназ Trk можуть забезпечувати ефективне лікування хронічних болючих станів. Нещодавно в літературі показано також, що надекспресія, активація, ампліфікація й/або мутація кіназ Trk зв'язані з багатьма видами раку, включаючи нейробластому (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яєчників (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259) і колоректальний рак (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949). У доклінічних моделях раку неселективні низькомолекулярні інгібітори Trk A, B і C були ефективними для інгібування росту пухлини й зупинки метастазу пухлини (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1–10; Pierottia, M.A. і Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90–98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351). Крім того, показано, що інгібування шляху нейротрофін/Trk є ефективним для лікування доклінічних моделей запальних захворювань із антитілами NGF або неселективними низькомолекулярними інгібіторами Trk A, B і C. Наприклад, інгібування шляху нейротрофін/Trk вивчали в доклінічних моделях запальних захворювань легенів, включаючи астму (FreundMichel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), інтерстиціального циститу (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), запальних 1 UA 106623 C2 5 10 15 20 25 30 35 захворювань кишечника, включаючи неспецифічний виразковий коліт і хворобу Крона (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678) і запальних шкірних захворювань, таких як атопічний дерматит (Dou, Y.-C.; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), екзема й псоріаз (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819). Шлях нейротрофін/Trk, зокрема, BDNF/TrkB, також залучений в етіологію нейродегенеративних захворювань, включаючи множинний склероз, хворобу Паркінсона й хворобу Альцгеймера (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K., Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). Передбачається також, що рецептор TrkA є відповідальним за розвиток захворювання в інфекційному захворюванні паразитарної інфекції Trypanosoma cruzi (хвороба Шагаса) організмі хазяїна-людини (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). Інгібітори Trk також можуть знайти застосування при лікуванні захворювань, пов'язаних з дисбалансом регуляції кісткової реконструкції, таких як остеопороз, ревматоїдний артрит і кісткові метастази. Кісткові метастази є частим ускладненням раку, що виникає в близько 70 % пацієнтів з розповсюдженим раком грудей або простати й приблизно в 15-30 % пацієнтів з карциномою легенів, ободочної кишки, шлунка, сечового міхура, матки, прямої кишки, щитовидної залози або нирок. Остеолітичні метастази можуть викликати гострий біль, патологічні тріщини, гіперкальцемію, що загрожує життя, компресію спинного мозку й інші синдроми здавлювання нервів. Із цих причин кістковий метастаз є серйозним і дорогим ускладненням раку. Тому агенти, які можуть викликати апоптоз остеобластів, що розростаються, є дуже корисними. Експресія рецепторів TrkA і TrkC спостерігалася в областях формування костей у моделях перелому костей на мишах (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Крім того, спостерігалася локалізація NGF практично у всіх кістково-утворюючих клітинах (K. Asaumi, et al.). Нещодавно було показано, що інгібітор пан-Trk інгібує сигналінг тирозину, активований нейротрофінами, зв'язаними з усіма трьома Trk рецепторами в остеобластах hFOB людини (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Ці дані підтверджують логічне обґрунтування застосування інгібіторів Trk для лікування захворювань реконструкції костей, таких як кісткові метастази в пацієнтів з раком. Відомо, що для лікування болю або рака придатні кілька класів низькомолекулярних інгібіторів Trk кіназ (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319). Відомі сполуки піразоло[1,5-a]піримідину. Наприклад, у публікації заявки на Міжнародний патент WO 2004/089415 описані деякі сполуки піразоло[1, 5-а] піримідин-3-карбоксаміду, що мають фенілові, тієнілові або фурилові групи в 5-положенні, які є інгібіторами гідроксистероїддегідрогенази типу 1, придатними в комплексних терапіях. У публікації заявки на Міжнародний патент № EP 1948633A2 описані 5-феніл-7-гідроксизаміщені сполуки піразоло[1, 5-а] піримідин-3-карбоксаміду як модулятора казеїн-кінази II для лікування раку. У публікації PCT WO 2010/051549 описані піразолопіримідинові сполуки, що мають загальну структуру: 40 H R7 R2 N N R1 N Z O 45 50 55 зазначені як інгібітори кіназ Jak. У цей час виявлено, що певні піразоло[1,5-а]піримідинові сполуки, що несуть арил-заміщену або гетероарил-заміщену гетероциклічну групу в 5-положенні й групу, що має формулу 1 2 1 2 C(=O)NR R в 3-положенні, де R і R є такими, як визначено в цьому документі, інгібіторами Trk кіназ, зокрема, інгібіторами TrkA і/або TrkB, і/або TrkC, і є корисними для лікування порушень і захворювань, таких як рак і біль, включаючи хронічний і гострий біль. Деякі сполуки, які є інгібіторами TrkA і/або TrkB, можуть бути корисними для лікування безлічі типів болю, включаючи запальний біль, невропатичний біль і біль, пов'язаний з раком, хірургічним втручанням і переломом кісток. Крім того, сполуки даного винаходу можуть бути корисні для лікування раку, запалень, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. Крім того, показано, що сполуки даного винаходу є селективними відносно сімейства кіназ Trk у порівнянні із близько родинними кіназами. Зокрема, сполуки даного винаходу більше 2 UA 106623 C2 5 10 15 селективні для інгібування активності кінази TrkA у порівнянні з інгібуванням активності одного або більше членів сімейства кіназ Jak (Jak1, Jak2, Jak3 і Tyk2). Постульовано або показано, що інгібування кіназ сімейства Jak приводить до декількох небажаних побічних ефектів, включаючи виснаження клітин CD8 T і NK (що може приводити до втрати контролю над пухлиною й збільшенню інфекцій), підвищений вміст холестерину, нейтропенію, тромбоцитопенію, знижений вміст ретикулоцитів (що приводить до анемії) і придушення діяльності кісткового мозку (Igaz P. et al., Inflamm. Res., 2001, 50:435-441; O'Shea J.J., Immunity, 1997, 7:1-11; Ihle J.N. et al., Canc. J. Sci. Am., 1998, 4 suppl 1 S84-91; Gupta P. et al., J. Clin. Pharm. 2009; Kremer J.M. et al., Arth. & Rheum., 2009, 60:1895-1905 і van Gurp E., et al., Am. J. Transpl, 2008, 8:1711-18). Отже, сполуки даного винаходу можуть бути більше доречними як терапевтичні засоби завдяки їх здатності інгібувати кінази сімейства Trk більш переважно в порівнянні із близько родинними кіназами, такими як кінази сімейства Jak, і внаслідок цього можна уникнути небажаних побічних ефектів у ссавців, що проходять лікування сполуками даного винаходу. Таким чином, в одному варіанті втілення даного винаходу представлена сполука загальної формули I: Y N R3 N (R 4) n N O I 25 30 35 40 45 50 55 R1 N X 20 N R2 або її сіль, де: 1 R є H або (1-6C алкіл); 2 R є H, (1-6C)алкілом, -(1-6C)фторалкілом, -(1-6C)дифторалкілом, -(1-6C)трифторалкілом, (1-6C)хлоралкілом, -(2-6C)хлорфторалкілом, -(2-6C)дифторхлоралкілом, -(26C)хлоргідроксиалкілом, -(1-6C)гідроксиалкілом, -(2-6C)дигідроксиалкілом, -(1-6C алкіл)CN, -(16C алкіл)SO2NH2, -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл), -(1-6C алкіл)NH2, -(1-6C алкіл)NH(1-4C алкіл), 1 -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2, -(1-6C алкіл)NHC(=O)O(1-4C алкіл), -(1-6C алкіл)гетCyc , -(1-6C 1 2 2 алкіл)гетAr , гетAr , гетCyc , -O(1-6C алкіл), що у деяких випадках заміщений галогеном, OH або 1 (1-4C)алкокси, -O(3-6C циклоалкіл), Cyc , -(1-6C алкіл)(3-6C циклоалкіл), -(1-6C алкіл)(1-4C алкокси), -(1-6C гідроксиалкіл)(1-4C алкокси), мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним (1-6C)гідроксиалкілом, або мостиковим 8-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих атома азоту; 1 2 або NR R утворює 6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене одним або більше замісників, незалежно обраних з (1-6C)алкілу, OH, CO2H, (1-3C алкіл)CO2H, -O(1-6C алкіл) і (1-6C)гідроксиалкілу; 1 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатомів, 1 незалежно обраних з N і O, де гетCyc у деяких випадках заміщений оксо, OH, галогеном або (16C)алкілом; 2 гетCyc є 6-членним вуглець-зв'язаним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 гетероатоми, 2 незалежно обраних з N і O, де гетCyc є в деяких випадках заміщеним F, SO2NH2, SO2(1-3C алкіл) або галогеном; 1 гетAr є 5-членним гетероариловим кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O, і в деяких випадках заміщеним (1-4C)алкілом; 2 гетAr є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має 1-2 кільцевих атоми азоту, і в деяких випадках заміщених одним або більше замісниками, незалежно обраних з (1-4C)алкілу, (36C)циклоалкілу, галогену й OH; 1 Cyc є 3-6-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно обраних з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H, -(1-4C алкіл)OH, галогену й CF3; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно 3 3 обраних з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc , -(1-4C алкіл)гетCyc , –O(14C алкіл)O(1-3C алкіл) і -O(3-6C дигідроксиалкіл), або (ii) 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісників, незалежно обраних з галогену, –O(1-4C алкіл), (1-4C)алкілу й NH2, або (iii) пірид-2-он-3-іловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно обраних з галогену й (1-4C)алкілу; 3 UA 106623 C2 3 5 10 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O, і необов'язково заміщеним (1-6C)алкілом; d X є нульовим, -CH2-, –CH2CH2-, -CH2O- або -CH2NR -; d R є H або -(1-4C алкіл); 3 R є H або -(1-4C алкіл); 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C) алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. В одному варіанті формули I Х обраний з кожного з вище описаних значень, крім нульового. В одному варіанті формули I Х є CH2. Сполуки формули I включають сполуки загальної формули Iа: Y R N 3 N (R 4) n N R1 N N X O Ia R2 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або їх солі, де: 1 R є H або (1-6C алкіл); 2 R є H, (1-6C)алкілом, -(1-6C)фторалкілом, -(1-6C)гідроксиалкілом, -(2-6C)дигідроксиалкілом, -(1-6C алкіл)CN, -(1-6C алкіл)SO2NH2, -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл), -(1-6C алкіл)NH2, -(1-6C 1 1 2 алкіл)NH(1-4C алкіл), -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2, -(1-6C алкіл)гетCyc , -(1-6C алкіл)гетAr , гетAr , 2 1 гетCyc , -O(1-6C алкіл), -O(3-6C циклоалкіл), Cyc , або мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем, 1 2 або NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене одним або більше замісників, незалежно обраних з (1-6C)алкілу, OH, CO2H і (1-3C алкіл)CO2H; 1 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, 1 незалежно обраних з N і O, де гетCyc у деяких випадках заміщений оксо-групою; 2 гетCyc є 6-членним вуглець-зв'язаним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 гетероатоми, 2 незалежно обраних з N і O, де гетCyc є в деяких випадках заміщеним F, SO2NH2 або SO2(1-3C алкіл); 1 гетAr є 5-членним гетероариловим кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O, і в деяких випадках заміщеним (1-4C)алкілом; 2 гетAr є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має 1-2 кільцевих атоми азоту, і в деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно обраних з (1-4C)алкілу; 1 Cyc є 3-6-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно обраних з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно 3 обраними з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл), або (ii) 6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, -O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу; 3 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O; d X є нульовим, -CH2-, –CH2CH2-, -CH2O- або -CH2NR -; d R є H або -(1-4C алкіл); 3 R є H або -(1-4C алкіл); 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C) алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. В одному варіанті формули Iа Х обраний з кожного з вище описаних значень, крім нульового. В одному варіанті формули Iа Х є CH2. 1 У деяких варіантах формули I R є воднем. 1 У деяких варіантах формули I R є -(1-6C)алкілом. Приклади включають метил, етил, пропіл і ізопропіл. Конкретним прикладом є метил. 2 У деяких варіантах формули I R є Н або -(1-6C)алкілом. 4 UA 106623 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах втілення винаходу R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу 2 1 2 1 обоє R і R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є воднем, а R є -(1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R обраний з -(1-6C)алкілу, -(1-6C)фторалкілу, -(16C)дифторалкілу, -(1-6C)трифторалкілу, -(1-6C)хлоралкілу, --(2-6C)хлорфторалкілу, -(26C)хлоргідроксиалкілу, -(1-6C алкіл)CN, -(1-6C алкіл)SO2NH2, і -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C)алкілом. У деяких варіантах втілення 2 винаходу R обраний з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу й трет-бутилу. Конкретні приклади включають метил, етил, ізопропіл і трет-бутил. В одному варіанті втілення 2 1 2 винаходу R є -(1-6C)алкілом, а R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є -(11 6C)алкілом, і R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R обраний з -(1-6C)фторалкілу, -(1-6C)дифторалкілу, -(1-6C)трифторалкілу, -(1-6C)хлоралкілу, --(2-6C)хлорфторалкілу, -(2-6C)хлоргідроксиалкілу, -(16C алкіл)CN, -(1-6C алкіл)SO2NH2, і -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R обраний з -(1-6C)фторалкілу, -(1-6C алкіл)CN, -(16C алкіл)SO2NH2, і -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C)фторалкілом. Конкретним прикладом є 2 1 C(CH3)2CH2F. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C)фторалкілом, а R є воднем. В 2 1 одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C)фторалкілом, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C)дифторалкілом. Приклади включають 2 1 CHF2 і -CH2CHF2. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C)дифторалкілом, а R є 2 1 воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C)дифторалкілом, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C)трифторалкілом. Приклади включають 2 CF3, CH2CF3 і CH(CH3)CF3. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C)трифторалкілом, а 1 2 1 R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C)трифторалкілом, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C)хлоралкілом. Приклади включають 2 1 CH2CH2Cl. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C)хлоралкілом, а R є воднем. В 2 1 одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C) хлоралкілом, і R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C) хлорфторалкілом. Приклади включають 2 1 CH2CHFCH2Cl. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C)хлорфторалкілом, а R є 2 1 воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C) хлорфторалкілом, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C) дифторхлоралкілом. Приклади включають 2 1 -CH2CF2CH2Cl. В одному варіанті R є -(1-6C)дифторхлоралкілом, а R є H. В одному варіанті 2 1 втілення винаходу R є -(1-6C)дифторхлоралкілом, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(2-6C) хлоргідроксиалкілом. Приклади 2 включають -CH2CH(OH)CH2Cl. В одному варіанті втілення винаходу R є -(2-6C) 1 2 хлоргідроксиалкілом, а R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є -(21 6C)хлоргідроксиалкілом, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R обраний з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, трет-бутилу, -C(CH3)2CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, CF3, CH2CF3, CH(CH3)CF3, CH2CH2Cl, CH2CHFCH2Cl і -CH2CF2CH2Cl. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R обраний з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, -CF3 і -CH2CF3. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C) гідроксиалкілом або -(26C)дигідроксиалкілом. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C) гідроксиалкілом. Приклади включають CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2CH2OH, CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH2OH й -CH(CH2OH)C(CH3)3. Конкретним прикладом є -CH2CH2OH. В одному варіанті втілення 2 1 2 винаходу R є -(1-6C) гідроксиалкілом, а R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є 1 (1-6C)гідроксиалкілом, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(2-6C) дигідроксиалкілом. Приклади включають CH2CH(OH)CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH(CH2OH)2 і -CH(CH2OH)(CHOHCH3). Конкретні приклади включають -CH2CH(OH)CH2OH і -C(CH3)(CH2OH)2. В одному варіанті втілення 2 1 2 винаходу R є -(2-6C)дигідроксиалкілом і R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є 1 -(2-6C) дигідроксиалкілом, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)CN. Конкретні приклади включають 2 1 CH2CN і -C(CH3)2CN. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)CN, а R є воднем. В 2 1 одному варіанті R є -(1-6C алкіл)CN, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)SO2NH2. Конкретним прикладом є 5 UA 106623 C2 2 5 10 15 20 25 30 1 CH2CH2SO2NH2. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)SO2NH2, а R є воднем. В 2 1 одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)SO2NH2, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл). Конкретні приклади включають -CH2CH2NHSO2CH3 і -C(CH3)2CH2NHSO2CH3. В одному варіанті втілення 2 1 винаходу R є -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл), а R є воднем. В одному варіанті втілення 2 1 винаходу R є -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл), а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R обраний з -(1-6C алкіл)NH2, -(1-6C алкіл)NH(1-4C алкіл) і -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)NH2. Приклади включають CH2C(CH3)2NH2 і -CH2CH2CH2NH2. Конкретним прикладом є -CH2C(CH3)2NH2. В одному варіанті 2 1 2 втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)NH2, а R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R 1 є -(1-6C алкіл)NH2, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)NH(1-4C алкіл). Приклади включають групи, що мають формулу -(1-4C алкіл)NHCH3. Конкретним прикладом є -C(CH3)2NHCH3. В 2 1 одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)NH(1-4C алкіл), а R є воднем. В одному 2 1 варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)NH(1-4C алкіл), а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2. Приклади включають групи, що мають формулу -(1-4C алкіл)N(CH3)2. Особливе значення має –(1-6C алкіл)NMe2. В 2 1 одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2, а R є воднем. В одному 2 1 варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)NHC(=O)O(1-4C алкіл). Приклади 2 включають CH2CH2CH2NHC(=O)OC(CH3)3. В одному втіленні винаходу R є -(1-6C 1 2 алкіл)NHC(=O)O(1-4C алкіл), і R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C 1 алкіл)NHC(=O)O(1-4C алкіл), а R є (1-6C алкіл). 2 1 1 У деяких варіантах втілення винаходу R обраний з -(1-6C алкіл)гетCyc і -(1-6C алкіл)гетAr . 2 1 1 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)гетCyc . Приклади гетCyc кілець включають морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і імідазолідиніл, кожний з яких у деяких випадках заміщений замісником, обраним з оксо, OH, галогену й (1-6C)алкілу. У деяких 1 варіантах втілення винаходу гетCyc є морфолінілом, піперидинілом, піперазинілом або імідазолідин-2-оном, у деяких випадках заміщеним OH, галогеном або (1-6C)алкілом. Приклади -(1-6C)алкілової групи включають метилен, етилен, диметилетилен і т.п. 2 1 Приклади R , представленого -(1-6C алкіл)гетCyc , включають структури: N N NH O O O O N NH O NH N N N . OH 35 2 1 У деяких варіантах втілення винаходу R , представлений -(1-6C алкіл)гетCyc , включає структури: N N 40 O O 1 O N NH . У деяких варіантах втілення винаходу гетCyc є морфолінілом або імідазолідин-2-оном. 6 UA 106623 C2 2 5 1 1 В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)гетCyc , а R є воднем. В одному 2 1 1 варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)гетCyc , а R є (1-6C алкіл). 2 1 1 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)гетAr . Приклади гетAr включають фуранілові, піразолілові й імідазолілові кільця, які в деяких випадках заміщений -(1-4C алкіл), наприклад, метилом. Приклади -(1-6C)алкілової групи включають метилен, етилен, 2 1 диметилметилен і т.п. Приклади R , представленого -(1-6C алкіл)гетAr , включають структури: N O N N N N NH N 10 N . 2 1 Конкретні значення R , представлені -(1-6C алкіл)гетAr , включають структури: O N N N N NH N 15 20 2 1 . 1 В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)гетAr , а R є воднем. В одному 2 1 1 варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)гетAr , а R є (1-6C алкіл). 2 2 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є гетAr . Приклади гетAr включають піридилові, піразолілові й імідазолілові кільця, у деяких випадках заміщені одним або більше замісниками, незалежно обраними з (1-4C)алкілу, (3-6C)циклоалкілу, галогену й OH. Конкретні приклади 2 замісників гетAr включають метил, етил, ізопропіл, циклопропіл, фтор і гідрокси. Конкретні 2 приклади гетAr включають структури: N N N N N N N N F NH N HN OH O NH NH N N N N 25 7 UA 106623 C2 N N N N H . 2 5 У деяких варіантах втілення винаходу гетAr є піридиловим або піразоліловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(14C)алкілу, наприклад, однієї або більше метилових груп, наприклад, 1 або 2 метилових груп. 2 Конкретні приклади гетAr включають структури: N N N N . 10 2 2 1 В одному варіанті втілення винаходу R є гетAr , а R є воднем. В одному варіанті втілення 2 2 1 винаходу R є гетAr , а R є -(1-6C алкіл). 2 2 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є гетCyc . Приклади гетCyc включають піперидинілові й тетрагідропіранілові кільця, у деяких випадках заміщені F, SO 2NH2 або SO2(12 2 3C алкіл). Конкретні приклади R , представленого гетCyc , включають структури: 15 F NH N N SO2NH 2 2 20 25 30 35 40 O SO 2CH 3 2 1 . В одному варіанті втілення винаходу R є гетCyc , а R є воднем. В одному варіанті втілення 2 2 1 винаходу R є гетCyc , а R є -(1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -O(1-6C алкіл), що у деяких випадках заміщений галогеном, OH або (1-4C)алкокси. Приклади включають -OMe, -OEt, -OCH2CH2 °C(CH3)3, 2 OCH2CH2Br, -OCH2CH2Cl і -OCH2CH2OH. В одному варіанті втілення винаходу R є -O(1-6C 1 алкіл), що у деяких випадках заміщений галогеном, OH або (1-4C)алкокси, а R є воднем. В 2 одному варіанті R є -O(1-6C алкіл), що у деяких випадках заміщений галогеном, OH або (11 4C)алкокси, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах R є -O(1-6C алкіл). Конкретні приклади включають OMe і OEt. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -O(3-6C циклоалкіл). Конкретним прикладом є 2 1 циклопропокси. В одному варіанті втілення винаходу R є -О(3-6C циклоалкіл), а R є воднем. В 2 1 одному варіанті втілення винаходу R є -О(3-6C циклоалкіл), а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -О(1-6C алкіл) або -O(3-6C циклоалкіл). 2 1 У деяких варіантах втілення винаходу R є Cyc або мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем. 2 1 1 У деяких варіантах втілення винаходу R є Cyc , де Cyc є 3-6-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з (1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H, -(1-4C алкіл)OH, галогену й CF3. В одному варіанті втілення 1 винаходу Cyc у деяких випадках заміщений одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -OMe, -CO2H, CH2OH, CH2CH2OH і CF3. У деяких варіантах втілення 2 1 винаходу R є Cyc , де циклоалкілове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH, наприклад, одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -CH2OH і 1 CO2H. В одному варіанті втілення винаходу Cyc у деяких випадках заміщений одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -CH2OH і -CO2H. В одному варіанті 1 втілення винаходу Cyc у деяких випадках заміщений одним або двома із зазначених замісників. 8 UA 106623 C2 2 2 Приклади R , представленого Cyc , включають структури: OH CO2H OH CF3 OH OH OH CO2H OH 5 OH . 2 1 Конкретні приклади R , представленого Cyc , включають структури: OH CO2H 10 OH OH CO2H HO . 1 15 20 В одному варіанті формули I Cyc є 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, OMe, -CO2H, -(1-4C алкіл)OH, галогену й CF3. 1 В одному варіанті формули I Cyc є 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH. 2 В одному варіанті втілення винаходу R є циклопропілом. В одному варіанті втілення винаходу R2 обраний зі структур: OH CO2 H CF3 . 25 2 1 1 В одному варіанті втілення винаходу R є Cyc , а R є воднем. В одному варіанті втілення 9 UA 106623 C2 2 5 10 15 20 25 30 1 1 винаходу R є Cyc , а R є -(1-6C алкіл). 2 В одному варіанті втілення винаходу R є 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H, -(1-4C алкіл)OH, галогену й CF3. 2 В одному варіанті втілення винаходу R є 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH. 2 В одному варіанті втілення винаходу R є 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -CO2H і CH2OH. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є циклопропілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H, -(1-4C алкіл)OH, галогену й CF3; 2 В одному варіанті втілення винаходу R є циклопропілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -CO2H і CH2OH. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є циклобутилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H, -(1-4C 2 алкіл)OH, галогену й CF3. У деяких варіантах втілення винаходу R є циклобутилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -OMe, -CO2H, CH2OH, CH2CH2OH і CF3. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є циклопентилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H, -(1-4C 2 алкіл)OH, галогену й CF3. У деяких варіантах втілення винаходу R є циклопентилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -OMe, -CO2H, CH2OH, CH2CH2OH і CF3. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є циклогексилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H, -(1-4C 2 алкіл)OH, галогену й CF3. У деяких варіантах втілення винаходу R є циклогексилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -OMe, -CO2H, CH2OH, CH2CH2OH і CF3. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)(3-6C циклоалкіл). Приклади (1-6C алкілової) групи включають метил, етил, пропіл і бутил. Приклади циклоалкілової групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. В одному варіанті втілення винаходу циклоалкілової групою є циклопропіл. Конкретні приклади включають структури: 35 . 2 40 45 50 1 В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)(3-6C циклоалкіл), а R є воднем. В 2 1 одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)(3-6C циклоалкіл), а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)(1-4C алкокси). Приклади включають 2 CH2CH2OCH3 і CH(CH3)CH2OCH3. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)(1-4C 1 2 алкокси), а R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C алкіл)(1-4C алкокси), а 1 R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -(1-6C гідроксиалкіл)(1-4C алкокси). Приклади 2 включають -CH2CH(OH)CH2OCH3. В одному варіанті R є -(1-6C гідроксиалкіл)(1-4C алкокси), а 1 2 1 R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-6C гідроксиалкіл)(1-4C алкокси), а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем, у 2 деяких випадках заміщеним (1-6С)гідроксиалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу R є мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем, необов'язково заміщеним гідроксиметилом. 2 Приклади R включають структури: 10 UA 106623 C2 OH . 2 Конкретним прикладом або R є структура: . 5 2 10 В одному варіанті втілення винаходу R є мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем, у 1 деяких випадках заміщеним (1-6С)гідроксиалкілом, а R є воднем. В одному варіанті втілення 2 1 винаходу R є мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем, а R є (1-6C алкіл). 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є мостиковим 7-8-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих атома азоту. Конкретним прикладом є структура: N . 15 20 25 2 В одному варіанті втілення винаходу R є мостиковим 7-8-членним гетероциклічним кільцем, 1 2 що має 1-2 кільцевих атома азоту, а R є воднем. В одному варіанті втілення винаходу R є 1 мостиковим 7-8-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих атома азоту, а R є (16C алкіл). 1 2 У деяких варіантах втілення винаходу NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене одним або більше замісниками, незалежно обраними з (1-6C)алкілу, OH, CO2H, (1-3C алкіл)CO2H, -O(1-6C алкіл) і (1-6C)гідроксиалкілу. Приклади включають 4-6 членні азациклічні кільця, у деяких випадках заміщені однією або більше груп, незалежно обраних з метилу, OH, -C(=O)OH, -CH2COOH, OMe і -CH2OH. У деяких варіантах втілення винаходу азациклічне кільце в деяких випадках заміщено одним або двома із зазначених замісників. Конкретні приклади включають структури: N N OH OH N N OH N OH N O N N CO2H CO 2H 30 35 N N 1 . 2 У деяких варіантах втілення винаходу NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене одним або більше замісників, незалежно обраних з (1-6C)алкілу, OH, -CO2H і (1-3C алкіл)CO2H. Приклади включають 4-6 членні азациклічні кільця, у деяких випадках заміщені однією або більше груп, незалежно обраних з метилу, OH, -C(=O)OH і CH2COOH. Конкретні приклади включають структури: N OH OH N 11 OH N UA 106623 C2 N CO2H N CO2H 5 10 15 20 25 . Сполуки формули I також включають сполуки, де: 1 R є H або -(1-6C алкіл); 2 R є H, (1-6C)алкілом, -(1-6C)фторалкілом, -(1-6C)гідроксиалкілом, -(2-6C)дигідроксиалкілом, -(1-6C алкіл)CN, -(1-6C алкіл)SO2NH2, -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл), -(1-6C алкіл)NH2, -(1-6C 1 1 2 алкіл)NH(1-4C алкіл), -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2, -(1-6C алкіл)гетCyc , -(1-6C алкіл)гетAr , гетAr , -O(1-6C алкіл), -O(3-6C циклоалкіл), або 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH; 1 2 або NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене одним або більше замісниками, незалежно обраними з (1-6C)алкілу, -OH, -CO2H і (1-3C алкіл)CO2H; 3 4 і X, Y, R , R і n є такими, як визначено для формули I. Сполуки формули I також включають сполуки, де: 1 R є H або -(1-6C алкіл); 2 R є H, (1-6C)алкілом, -(1-6C)фторалкілом, -(1-6C)гідроксиалкілом, -(2-6C)дигідроксиалкілом, -(1-6C алкіл)CN, -(1-6C алкіл)SO2NH2, -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл), -(1-6C алкіл)NH2, -(1-6C 1 1 2 алкіл)NH(1-4C алкіл), -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2, -(1-6C алкіл)гетCyc , -(1-6C алкіл)гетAr , гетAr , 2 гетCyc , -O(1-6C алкіл), -O(3-6C циклоалкіл), або мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем, 1 2 або NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене одним або більше замісниками, незалежно обраними з (1-6C)алкілу, -OH, -CO2H і (1-3C алкіл)CO2H; і 3 4 і X, Y, R , R і n є такими, як визначено для формули I. Посилаючись на замісники в кільці в 5-положенні формули I, де 5-положення визначається наступною структурою: R Y N N 3 5 N R1 N (R 4) n N X 30 35 40 45 O R2 в одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C 3 3 алкіл)гетCyc , -(1-4C алкіл)гетCyc , –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл) і -O(3-6C дигідроксиалкіл). В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або двома із зазначених замісників. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (13 3 4C)алкокси, -O(1-4C алкіл)гетCyc , -(1-4C алкіл)гетCyc , –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл) і -O(3-6C дигідроксиалкіл). В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або двома із зазначених замісників. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, морфолінілетокси, морфолінілетилу, –OCH2CH2OMe, 2, 3-дигідроксипропокси й 2,2 диметил-1,3-диоксоланілу. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або двома із зазначених замісників. Термін "морфолінілетокси", що використовується у цьому документі, відноситься до морфолінілового кільця, заміщеному в кільцевого атома азоту етокси-групою, і може бути представлений структурою: O N 50 O . Термін "морфолінілетил", що використовується у цьому документі, відноситься до морфолінілового кільця, заміщеного в кільцевого атома азоту етиловою групою, і може бути 12 UA 106623 C2 представлений структурою: O N . 5 10 Приклади Y включають феніл, 3-фторфеніл, 2,5-дифторфеніл, 2-хлор-5-фторфеніл, 2метоксифеніл, 2-метокси-5-фторфеніл, 2-трифторметил-5-фторфеніл, 2-дифторметил-5фторфеніл, 3-хлор-5-фторфеніл, 3-фтор-5-(2-морфолінілетокси)феніл, 3-фтор-5-(2морфолінілетил)феніл, 5-фтор-2-(2-морфолінілетил)феніл, 3-фтор-5-метоксиетоксифеніл, 5фтор-2-метоксиетоксифеніл, 3-фтор-5-(2,3-дигідроксипропокси)феніл, 2-(2,3дигідроксипропокси)-5-фторфеніл, O F F O O O й 15 O . O Терміни "3-фтор-5-(2-морфолінілетокси)феніл", "3-фтор-5-(2-морфолінілетил)феніл" й "5фтор-2-(2-морфолінілетил)феніл" можуть бути представлені структурами: F O N O F N F O N O 20 25 відповідно. В одному варіанті втілення винаходу Y є фторфенілом, у деяких випадках заміщеним одним 3 3 замісником, обраним з -O(1-4C алкіл)гетCyc , -(1-4C алкіл)гетCyc , –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл) й -O(3-6C дигідроксиалкіл). В одному варіанті втілення винаходу Y є фторфенілом, заміщеним одним замісником, обраним з морфолінілетокси, морфолінілетилу, –OCH2CH2OMe, 2,3-дигідроксипропокси й 2,2диметил-1,3-диоксоланілу. В одному варіанті втілення винаходу Y обраний із 3-фтор-5-(2-морфолінілетокси)фенілу, 5фтор-2-(2-морфоліноетокси)фенілу, 3-фтор-5-метоксиетоксифенілу, 3-фтор-5-(2морфолінілетил)фенілу, 5-фтор-2-(2-морфолінілетил)фенілу, 3-фтор-5-(2,3дигідроксипропоксу)фенілу, 2-(2,3-дигідроксипропокси)-5-фторфенілу, 30 O O F O F O й 35 40 O O В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраних з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C 3 алкіл)гетCyc й –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, морфолінілетокси й – OCH2CH2OMe. У деяких варіантах втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або двома із зазначених замісників. Конкретні значення для Y включають феніл, 3-фторфеніл, 2,5-дифторфеніл, 2-хлор-5-фторфеніл, 2-метоксифеніл, 2-метокси-5 13 UA 106623 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 фторфеніл, 2-трифторметил-5-фторфеніл, 2-дифторметил-5-фторфеніл, 3-хлор-5-фторфеніл, 3-фтор-5-(2-морфолінілетокси)феніл, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси)феніл, 3-фтор-5метоксиетоксифеніл й 5-фтор-2-метоксиетоксифеніл. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісників, незалежно обраних з галогену, –O(1-4C алкіл), (14C)алкілу й NH2. Приклади включають піридилові й тієнілові групи, у деяких випадках заміщені одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, –O(1-4C алкіл), (1-4C)алкілу й NH2. У деяких варіантах втілення винаходу Y є піридилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними із фтору, хлору, метокси, метилу, етилу й аміну. У деяких варіантах втілення винаходу Y є пірид-2-ілом, пірид-3-ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 2метокси-5-фторпіриди-3-ілом, 2-хлор-5-фторпіриди-3-ілом, 2-метил-5-фторпірид-3-ілом, 2-етил5-фторпірид-3-ілом або 2-аміно-5-фторпірид-3-ілом. У деяких варіантах втілення винаходу Y є піридилом, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (1-4С)алкілу й аміно. У деяких варіантах втілення винаходу Y є піридилом, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену й (1-4С)алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу Y є піридилом, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними із фтору, хлору, метилу й етилу. У деяких варіантах втілення винаходу Y є піридилом, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з F, метилу й етилу. У деяких варіантах втілення винаходу Y є 5-фторпірид-3-ілом, 2-метил-5-фторпірид-3-ілом або 2-етил-5-фторпірид-3-ілом. У деяких варіантах втілення винаходу Y є 5-фторпірид-3-ілом. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, -O(1-4C алкіл) і (14C)алкілу. Приклади включають піридилові й тієнілові групи, у деяких випадках заміщені одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, -O(1-4C алкіл) і (1-4C) алкілу, наприклад, одним або більше замісниками, незалежно обраними із фтору, метокси й метилу. Конкретні значення для Y включають пірид-2-іл, пірид-3-іл, 5-фторпірид-3-іл, 2-метокси-5фторпіриди-3-іл й 2-метил-5-фторпіриди-3-іл. В одному варіанті втілення винаходу Y є пірид-2-он-3-іловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену й (1-4С)алкілу. Приклади включають пірид-2-он-3-ілові кільця, у деяких випадках заміщені одним або більше замісниками, незалежно обраними із фтору й метилу. У деяких варіантах втілення винаходу пірид-2-он-3-ілове кільце в деяких випадках заміщено одним або двома із зазначених замісників. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-фторпіридин-2(1Н)-оном, у деяких випадках заміщеним (1-4С)алкілом, наприклад, метилом. Конкретні значення для Y включають структури: F F HN N O O . 45 В одному варіанті втілення винаходу група Y має абсолютну конфігурацію, представлену на фігурі Ia: N R3 N Y N N R1 (R4 )n N O X Ia 50 14 R2 UA 106623 C2 1 5 10 15 20 25 2 3 4 де R , R , R , R , X, Y і n є такими, як визначено в цьому документі. 3 3 З посиланням на замісник R , в одному варіанті втілення винаходу R є Н. 3 В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-4C)алкілом, наприклад, метилом, етилом, 3 пропілом, ізопропілом або бутилом. В одному варіанті втілення винаходу R є метилом. 4 4 З посиланням на замісник R , в одному варіанті втілення винаходу R є галогеном. Конкретними прикладами є фтор і хлор. 4 В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-4C)алкілом, таким як метил, етил, пропіл, ізопропіл або бутил. Конкретним прикладом є метил. 4 В одному варіанті втілення винаходу R є -ОН. 4 В одному варіанті втілення винаходу R є (1-4 C)алкокси, наприклад, -OMe і -OEt. 4 В одному варіанті втілення винаходу R є -NH2. 4 В одному варіанті втілення винаходу R є -NH(1-4C алкіл), наприклад, -NHMe, -NHEt, -NHPr, -NHiPr або -NHBu. Конкретним прикладом є -NHMe. 4 В одному варіанті втілення винаходу R є CH2OH. 4 В одному варіанті втілення винаходу кожний R незалежно обраний з -F, -Cl, -OH, -OMe, NH2, -Me, -CH2OH і -NHMe. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0, 1, 2 або 3. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0, 1 або 2. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 1. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 2. З посиланням на гетероциклічне кільце, прямо приєднане в 5-положенні формули I, у деяких варіантах втілення винаходу Х є нульовим, -CH2- або -CH2CH2-. В одному варіанті втілення винаходу Х є нульовим, так що гетероциклічне кільце в 5положенні формули I має структуру: R3 Y N (R 4) n 3 30 35 4 де R , R , Y і n є такими, як визначено в цьому документі. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (1-4С)алкокси, -CF3 і -CHF2. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, 3-фторфенілом і 2, 5-дифторфенілом. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-6членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісників, незалежно обраних з галогену, –O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу, наприклад, одним або більше атомів галогену. 3 В одному варіанті втілення винаходу Y є піридилом. В одному варіанті втілення винаходу R є 3 воднем. В іншому варіанті втілення винаходу R є метилом. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0. Конкретні приклади кільця в 5-положенні формули I, коли Х є нульовим, включають структури: 40 F N F N F N . В одному варіанті втілення винаходу Х є CH2, так що гетероциклічне кільце в 5-положенні формули I має структуру: 45 15 UA 106623 C2 Y R3 N (R4 )n 3 5 10 4 де R , R , Y і n є такими, як визначено в цьому документі. В одному варіанті втілення 3 4 винаходу Х є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -F, -Cl, -OMe, CF3, -CHF2, морфолінілетокси, морфолінілетилу, –OCH2CH2OMe, 2, 3-дигідроксипропокси й 2,2диметил-1,3-диоксоланілу. 3 4 В одному варіанті втілення винаходу Х є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є фенілом, 3-фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-хлор-5-фторфенілом, 2метоксифенілом, 2-метокси-5-фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2-дифторметил5-фторфенілом, 3-хлор-5-фторфенілом, 3-фтор-5-(2-морфолінілетокси)фенілом, 3-фтор-5-(2морфолінілетил)фенілом, 5-фтор-2-(2-морфолінілетил)фенілом, 3-фтор-5метоксиетоксифенілом, 5-фтор-2-метоксиетоксифенілом, 3-фтор-5-(2,3дигідроксипропокси)фенілом, 2-(2,3-дигідроксипропокси)-5-фторфенілом, 15 F F O O або O 3 20 25 30 35 40 45 O O O . 4 В одному варіанті втілення винаходу Х є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є фторфенілом, заміщеним одним замісником, обраним з морфолінілетокси, – OCH2CH2OMe, 2,3-дигідроксипропокси й 2,2-диметил-1,3-диоксоланілу. 4 В одному варіанті втілення винаходу X є CH2, Y і R є такими, як визначено в цьому 3 4 документі, а R є воднем. В іншому варіанті втілення винаходу X є CH 2, Y і R є такими, як 3 4 визначено в цьому документі, а R є метилом. В одному варіанті втілення винаходу кожний R незалежно обраний з F, Cl, Me, OH, OMe, -NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 і CF3. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 1. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 2. 3 4 В одному варіанті втілення винаходу X є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, –O(1-4C алкіл), (1-4C)алкілу й NH2. 3 4 В одному варіанті втілення винаходу X є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є пірид-2-ілом, пірид-3-ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 2-хлор-5-фторпіриди-3-ілом, 2метил-5-фторпірид-3-ілом або 2-етил-5-фторпірид-3-ілом. В одному варіанті втілення винаходу 3 3 R є воднем. В іншому варіанті втілення винаходу R є метилом. В одному варіанті втілення 4 винаходу кожний R незалежно обраний з F, Cl, Me, OH, OMe, -NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 і CF3. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 1. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 2. 3 4 В одному варіанті втілення винаходу X є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є піридилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену й (1-4C)алкілу. 3 4 В одному варіанті втілення винаходу X є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є піридилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними із фтору, метилу й етилу. 3 4 В одному варіанті втілення винаходу X є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є 5-фторпірид-3-ілом, 2-метил-5-фторпірид-3-ілом або 2-етил-5-фторпірид-33 ілом. В одному варіанті втілення винаходу R є воднем. 3 4 В одному варіанті втілення винаходу X є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є пірид-2-он-3-іловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену й (1-4C)алкілу. 16 UA 106623 C2 3 5 10 4 В одному варіанті втілення винаходу X є CH2, R , R і n є такими, як визначено в цьому документі, а Y є пірид-2-он-3-іловим кільцем, у деяких випадках заміщеним однією або більше груп, обраних з метилу й фтору. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-фторпіридин-2(1Н)3 оном, у деяких випадках заміщеним метилом. В одному варіанті втілення винаходу R є воднем. 3 В іншому варіанті втілення винаходу R є метилом. В одному варіанті втілення винаходу кожний 4 R незалежно обраний з F, Cl, Me, OH, OMe, -NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 і CF3. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 1. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 2. В одному варіанті втілення винаходу кільце в 5-положенні формули I, якщо X є CH2, включає структури: F Cl F OMe O F N F F N F N F N O F F O N N F N N N O HO O OH F HO F F O O O HO N N O HO N O O O F F F N N N N N N N N H3CO 15 OH F F N N Cl F N F N N N N F H2 N F F N N N HN N O OH 17 O N N UA 106623 C2 O N F F N N N O . В одному варіанті втілення винаходу Х є CH2, так що гетероциклічне кільце в 5-положенні формули I має структуру: 5 Y R3 N (R4 )n 3 10 15 20 4 де R , R , Y і n є такими, як визначено в цьому документі. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно 3 обраних з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3 -CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc або –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл). В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, 3-фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-дифторметил-5-фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2-хлор-5-фторфенілом, 3хлор-5-фторфенілом, 2-метокси-5-фторфенілом, 3-фтор-5-метоксиетоксифенілом, 3-фтор-5-(2морфолінілетокси)фенілом, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси)фенілом або 5-фтор-2метоксиетоксифенілом. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, – 3 O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу. В одному варіанті втілення винаходу R є воднем. В іншому варіанті 3 4 втілення винаходу R є метилом. В одному варіанті втілення винаходу кожний R незалежно обраний з F, Cl, Me, OH, OMe, -NH2, NHMe, CH2OH, CHF2 і CF3. В одному варіанті втілення винаходу Y є пірид-2-ілом, 5-фторпірид-3-ілом або 2-метокси-5-фторпіриди-3-ілом. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0, 1 або 2. Конкретні приклади кільця в 5-положенні формули I, якщо X є CH2, включають структури: F N F N OH 25 F N F F N OMe F N N F N NH 2 F F N Cl F F N F F N OH CHF2 N F N HN HO F N F CF3 F N 18 N Cl F N UA 106623 C2 F Cl OMe F O O F F F N N N N F F F O N N N H 3CO O N N N N N F N O O 5 F N O HO N . В одному варіанті втілення винаходу Х є -CH2CH2-, так що гетероциклічне кільце в 5положенні формули I має структуру: Y R3 N (R 4) n 10 15 20 3 4 де R , R , Y і n є такими, як визначено в цьому документі. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (1-4С)алкокси, -CF3 і -CHF2. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом або 3-фторфенілом. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, –O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу. В одному варіанті втілення винаходу Y є піридилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше атомами F. В одному варіанті 3 3 втілення винаходу R є воднем. В іншому варіанті R є метилом. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0, 1 або 2. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0. Конкретні приклади кільця в 5-положенні формули I, якщо X є -CH2CH2-, включають структури: F N N . 25 В одному варіанті втілення винаходу X є -CH2O-. В одному варіанті втілення винаходу гетероциклічне кільце в 5-положенні формули I має структуру: 19 UA 106623 C2 R3 Y N O 3 5 10 15 (R 4)n 4 де R , R , Y і n є такими, як визначено в цьому документі. В одному варіанті втілення винаходу втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (1-4С)алкокси, -CF3 і -CHF2. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -F і -(1-4С)алкокси. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, 3фторфенілом, 2, 5-дифторфенілом або 2-метоксифенілом. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце необов'язково заміщене одним або більше замісників, незалежно обраних з галогену, –O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу, наприклад, одним або більше 3 атомів галогену. В одному варіанті втілення винаходу Y є пірид-3-ілом. В одному варіанті R є 3 воднем. В іншому варіанті втілення винаходу R є метилом. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0, 1 або 2. Конкретні приклади кільця в 5-положенні формули I, якщо Х є CH2O-, включають структури: F F F N N N O O O F N F N O N O O 20 N O . d В одному варіанті втілення винаходу X є -CH2NR -. В одному варіанті втілення винаходу гетероциклічне кільце в 5-положенні формули I має структуру: Y R3 N N (R 4)n Rd 25 30 35 3 4 d де R , R , Y, R і n є такими, як визначено в цьому документі. В одному варіанті втілення d d винаходу R є Н. В одному варіанті втілення винаходу R є -(1-4C алкіл), наприклад, метилом, етилом, пропілом, ізопропілом або бутилом. Конкретним прикладом є метил. В одному варіанті втілення винаходу Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (1-4С)алкокси, -CF3 і -CHF2. В одному варіанті втілення винаходу Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, –O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу. В одному варіанті втілення винаходу Y є піридилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше атомами F. В одному варіанті втілення винаходу n дорівнює 0. Конкретні приклади кільця в 5-положенні d формули I, якщо Х є -CH2NR -, включають структури: 20 UA 106623 C2 F F N HN 5 F N N HN N N R3 N (R 4) n 20 25 30 35 40 . N R1 N N X 15 HN Варто розуміти, що деякі сполуки, згідно із даним винаходу, можуть містити один або більше центрів асиметрії, і тому можуть бути отримані й виділені у вигляді суміші ізомерів, такий як рацемічна або діастереомерна суміш, або у вигляді енантіомірно або діастереомірно чистої форми. Сполуки формули I включають також сполуки формули Ib Y 10 N O Ib R2 і їх солі, де: 1 R є H; 2 R є H, (1-6C)алкілом, (1-6C)фторалкілом, -(1-6C)гідроксиалкілом або -(26C)дигідроксиалкілом; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно 3 обраними з галогену, -(1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл), або (ii) 6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце у деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, -O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу; 3 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O; X є CH2 або CH2CH2; 3 R є H; 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C)алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1 або 2. 2 У деяких варіантах формули Ib, R є H, (1-6C)алкілом, -(1-6C)гідроксиалкілом або -(26C)дигідроксиалкілом; Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно обраних з -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, морфолінілетокси й –OCH2CH2OMe; X є CH2 і n дорівнює 0. 2 У деяких варіантах формули Ib, R є H, метилом, етилом, ізопропілом, трет-бутилом, CH2CH2OH, або CH2CH(OH)CH2OH; Y є 3-фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-хлор-5фторфенілом, 2-метоксифенілом, 2-метокси-5-фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2-дифторметил-5-фторфенілом, 3-хлор-5-фторфенілом, 3-фтор-5-(2морфолінілетокси)фенілом, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси)фенілом, 3-фтор-5метоксиетоксифенілом або 5-фтор-2-метоксиетоксифенілом; X є CH2; і n дорівнює 0. 2 У деяких варіантах формули Ib, R є H, (1-6C)алкілом, -(1-6C)гідроксиалкілом або -(26C)гідроксиалкілом; Y є піридилом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраних з F, OMe і Me; X є CH2; і n дорівнює 0. 2 У деяких варіантах формули Ib, R є H, метилом, етилом, ізопропілом, трет-бутилом, CH2CH2OH або CH2CH(OH)CH2OH; Y є пірид-2-ілом, пірид-3-ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 2метокси-5-фторпіриди-3-ілом або 2-метил-5-фторпіриди-3-ілом; X є CH2; і n дорівнює 0. Сполуки формули I також включають сполуки формули Ic, 45 21 UA 106623 C2 Y R N N 3 N R1 N 4 (R ) n N X O Ic 5 10 15 20 25 R2 і їх солі, де: 1 2 NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене одним або більше замісниками, незалежно обраними з (1-6C)алкілу, OH, CO2H і (1-3C алкіл)CO2H; X є CH2 або CH2CH2; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно 3 обраними з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл), або (ii) 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, -O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу; 3 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O; 3 R є H; 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C)алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1 або 2. 1 2 У деяких варіантах формули Ic, NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене однією або двома групами, незалежно обраними з метилу, OH, C(=O)OH або CH2COOH; Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -F, -Cl, -OMe, -CF3, -CHF2, морфолінілетокси й – OCH2CH2OMe; X є CH2; і n дорівнює 0. У деяких варіантах формули Iс, Y є фенілом, 3-фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-хлор-5фторфенілом, 2-метоксифенілом, 2-метокси-5-фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2-дифторметил-5-фторфенілом, 3-хлор-5-фторфенілом, 3-фтор-5-(2морфолінілетокси)фенілом, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси)фенілом, 3-фтор-51 2 метоксиетоксифенілом або 5-фтор-2-метоксиетоксифенілом;X є CH 2; n дорівнює 0; і NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, обране з однієї з наступних структур: 30 N OH N N CO2H 1 35 40 N CO2H . 2 У деяких варіантах формули Ic, NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене однією або двома групами, незалежно обраними з метилу, OH, C(=O)OH або CH2COOH; Y є піридилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з F, OMe і Me; X є CH2; і n дорівнює 0. У деяких варіантах формули Ic, Y є пірид-2-ілом, пірид-3-ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 21 2 метокси-5-фторпіриди-3-ілом або 2-метил-5-фторпіриди-3-ілом; X є CH2; n дорівнює 0; і NR R утворює азациклічне кільце, обране з однієї з наступних структур: N OH OH OH N N N N CO2H CO2H 45 OH OH N . Сполуки формули I також включають сполуки формули Id: 22 UA 106623 C2 N R3 Y N 4 N R1 N (R ) n N X O Id 5 10 15 20 25 30 R2 і їх солі, де: 1 R є H; 2 1 1 R є Cyc або мостиковим 7-членним циклоалкіловим кільцем, де Cyc є 3-6-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно 3 обраних з галогену, -(1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл), або (ii) 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце у деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, -O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу; 3 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O; X є CH2 або CH2CH2; 3 R є H; 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C)алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1 або 2. 2 1 У деяких варіантах формули Id, R є Cyc , що у деяких випадках заміщений одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -CH2OH і -CO2H; Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісників, незалежно обраних з -F, -Cl, -OMe, -CF3, CHF2, морфолінілетокси й –OCH2CH2OMe; X є CH2; і n дорівнює 0. У деяких варіантах формули Id, Y є фенілом, 3-фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-хлор-5фторфенілом, 2-метоксифенілом, 2-метокси-5-фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2-дифторметил-5-фторфенілом, 3-хлор-5-фторфенілом, 3-фтор-5-(2морфолінілетокси)фенілом, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси)фенілом, 3-фтор-52 метоксиетоксифенілом або 5-фтор-2-метоксиетоксифенілом; X є CH2; n дорівнює 0; і R обраний зі структур: OH CO2H OH CO 2H 35 40 45 OH HO 2 . У деяких варіантах формули Id, R є циклопропілом, у деяких випадках заміщеним одним або двома замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -CH2OH і -CO2H; Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -F, -Cl, OMe, -CF3, -CHF2, морфолінілетокси й –OCH2CH2OMe; X є CH2; і n дорівнює 0. 2 1 У деяких варіантах формули Id, R є Cyc , що у деяких випадках заміщений одним або більше замісниками, незалежно обраними з метилу, -OH, -CH2OH і -CO2H; Y є піридилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з F, OMe і Me; X є CH2; і n дорівнює 0. У деяких варіантах формули Id, Y є пірид-2-ілом, пірид-3-ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 22 метокси-5-фторпіриди-3-ілом або 2-метил-5-фторпіриди-3-ілом; X є CH2; n дорівнює 0; і R обраний зі структур: 23 UA 106623 C2 OH CO2H OH OH CO 2H HO . Сполуки формули I також включають сполуки формули Ie 5 Y R N 3 N 4 N R1 N (R ) n N X O Ie 1015 20 25 30 35 R2 і їх солі, де: 1 R є H; 2 R є -(1-6C алкіл)CN, -(1-6C алкіл)SO2NH2, -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл), -(1-6C алкіл)NH2, -(1-6C алкіл)NH(1-4C алкіл) або -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно 3 обраними з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл), або (ii) 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену й -O(1-4C алкіл); 3 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O; X є CH2 або CH2CH2; 3 R є H; 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C)алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1 або 2. У деяких варіантах формули Ie, Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C 3 алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл); Х є CH2; і n дорівнює 0. У деяких варіантах формули Iе, Y є фенілом, 3-фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-хлор-5фторфенілом, 2-метоксифенілом, 2-метокси-5-фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2-дифторметил-5-фторфенілом, 3-хлор-5-фторфенілом, 3-фтор-5-(2морфолінілетокси)фенілом, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси)фенілом, 3-фтор-5метоксиетоксифенілом або 5-фтор-2-метоксиетоксифенілом; X є CH2; і n дорівнює 0. У деяких варіантах формули Ie, Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену й –O(1-4C алкіл); X є CH2; і n дорівнює 0. У деяких варіантах формули Iе, Y є пірид-2-ілом, пірид-3-ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 2метокси-5-фторпіриди-3-ілом або 2-метил-5-фторпіриди-3-ілом; X є CH2; n дорівнює 0. Сполуки формули I також включають сполуки формули If 40 Y N R3 N (R 4) n N R1 N N X O If 24 R2 UA 106623 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і їх солі, де: 1 R є H; 2 1 1 2 2 R є -(1-6C алкіл)гетCyc , -(1-6C алкіл)гетAr , гетAr або гетCyc ; 1 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, 1 незалежно обраних з N і O, де гетCyc необов'язково заміщений оксо-групою; 2 гетCyc є 6-членним вуглець-зв'язаним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 гетероатоми, 2 незалежно обраних з N і O, де гетCyc є в деяких випадках заміщеним F, SO2NH2 або SO2(1-3C алкіл); 1 гетAr є 5-членним гетероариловим кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O, і в деяких випадках заміщеним (1-4C)алкілом; 2 гетAr є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має 1-2 кільцевих атоми азоту, і в деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з (1-4C)алкілу; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно 3 обраними з галогену, (1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл), або (ii) 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену й -O(1-4C алкіл); X є CH2 або CH2CH2; 3 R є H; 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C) алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1 або 2. 2 1 2 У деяких варіантах формули If, R є -(1-6C алкіл)гетAr або гетAr ; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (13 4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл); Х є CH2; і n дорівнює 0. 2 1 2 1 У деяких варіантах формули If, R -(1-6C алкіл)гетAr або гетAr ; гетAr є фураніловим, 2 піразоліловим або імідазоліловим кільцем, у деяких випадках заміщеним -(1-4C алкіл); гетAr є піридиловим або піразоловим кільцем, у деяких випадках заміщеним однієї або більше метиловими групами; Y є фенілом, 3-фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-метоксифенілом, 2хлор-5-фторфенілом, 2-метокси-5-фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2дифторметил-5-фторфенілом, 3-хлор-5-фторфенілом, 3-фтор-5-(2-морфолінілетокси) фенілом, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси)фенілом, 3-фтор-5-метоксиетоксифенілом або 5-фтор-2метоксиетоксифенілом; X є CH2; і n дорівнює 0. 2 1 2 У деяких варіантах формули If, R є -(1-6C алкіл)гетAr або гетAr ; Y є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце в деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену й –O(1-4C алкіл); X є CH2; і n дорівнює 0. 2 1 2 1 У деяких варіантах формули If, R є -(1-6C алкіл)гетAr або гетAr ; гетAr є фураніловим, 2 піразоліловим або імідазоліловим кільцем, у деяких випадках заміщеним -(1-4C алкіл); гетAr є піридиловим або піразоловим кільцем, у деяких випадках заміщеним однієї або більше метиловими групами; Y є пірид-2-ілом, пірид-3-ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 2-метокси-5фторпіриди-3-ілом або 2-метил-5-фторпіриди-3-ілом; X є CH2; і n дорівнює 0. 2 1 2 У деяких варіантах формули If, R є -(1-6C алкіл)гетCyc або гетCyc ; Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, (13 4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл); Х є CH2; і n дорівнює 0. 2 1 2 1 У деяких варіантах формули If, R є -(1-6C алкіл)гетCyc або гетCyc ; гетCyc є 2 морфолініловим або імідазолідин-2-оновим кільцем; гетCyc є піперидиніловим або тетрагідропіраніловим кільцем, необов'язково заміщеним F, SO 2NH2 або SO2(1-3C алкіл); Y є фенілом, 33-фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-хлор-5-фторфенілом, 2-метоксифенілом, 2метокси-5-фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2-дифторметил-5-фторфенілом, 3хлор-5-фторфенілом, 3-фтор-5-(2-морфолінілетокси)фенілом, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси) фенілом, 3-фтор-5-метоксиетоксифенілом або 5-фтор-2-метоксиетоксифенілом; X є CH2; і n дорівнює 0. 2 2 2 У деяких варіантах формули If, R є гетCyc ; гетCyc є піперидиніловим або тетрагідропіраніловим кільцем, у деяких випадках заміщеним F, SO 2NH2 або SO2(1-3C алкіл); Y є пірид-2-ілом, пірид-3-ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 2-метокси-5-фторпіриди-3-ілом або 2-метил-5фторпіриди-3-ілом; X є CH2; і n дорівнює 0. Сполуки формули I включають також сполуки формули Ig 25 UA 106623 C2 Y N R3 N 4 N R1 N (R ) n N X O R2 Ig 5 10 15 20 25 30 і їх солі, де: 1 R є H; 2 R є -О(1-6C алкіл) або -O(3-6C циклоалкіл); Y є (i) фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно 3 обраними з галогену, -(1-4C)алкокси, -CF3-CHF2, -O(1-4C алкіл)гетCyc і –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл), або (ii) 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має кільцевий гетероатом, обраний з N і S, де зазначене гетероарилове кільце у деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з галогену, -O(1-4C алкіл) і (1-4C)алкілу; 3 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O; X є CH2 або CH2CH2; 3 R є H; 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C)алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1 або 2. 2 У деяких варіантах формули Ig, R є -O(1-6C алкіл), -O(3-6C циклоалкіл); Y є фенілом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -F, -Cl, OMe, -CF3, -CHF2, морфолінілетокси й –OCH2CH2OMe; X є CH2 і n дорівнює 0. 2 У деяких варіантах формули Ig, R є OMe, OEt або циклопропокси; Y є фенілом, 3фторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2-хлор-5-фторфенілом, 2-метоксифенілом, 2-метокси-5фторфенілом, 2-трифторметил-5-фторфенілом, 2-дифторметил-5-фторфенілом, 3-хлор-5фторфенілом, 3-фтор-5-(2-морфолінілетокси)фенілом, 5-фтор-2-(2-морфоліноетокси) фенілом, 3-фтор-5-метоксиетоксифенілом або 5-фтор-2-метоксиетоксифенілом; X є CH2; і n дорівнює 0. 2 У деяких варіантах формули Ig, R є -O(1-6C алкіл), -O(3-6C циклоалкіл); Y є піридилом, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з F, OMe і Me; X є CH2; і n дорівнює 0. 2 У деяких варіантах формули Ig, R є OMe, OEt або циклопропокси; Y є пірид-2-ілом, пірид-3ілом, 5-фторпірид-3-ілом, 2-метокси-5-фторпіриди-3-ілом або 2-метил-5-фторпіриди-3-ілом; X є CH2; і n дорівнює 0. Сполуки формули I включають також сполуки формули Ih Y N R3 N (R 4) n 35 45 50 R1 N N X O Ih 40 N R2 і їх солі, де: 1 R є H або -(1-6C алкіл); 2 R є H, (1-6C)алкілом, -(1-6C)фторалкілом, -(1-6C)гідроксиалкілом, -(2-6C)дигідроксиалкілом, -(1-6C алкіл)CN, -(1-6C алкіл)SO2NH2, -(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл), -(1-6C алкіл)NH2, -(1-6C 1 1 2 алкіл)NH(1-4C алкіл), -(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2, -(1-6C алкіл)гетCyc , -(1-6C алкіл)гетAr , гетAr , 2 1 гетCyc , -O(1-6C алкіл), -O(3-6C циклоалкіл) або Cyc ; 1 2 або NR R утворює 4-6-членне азациклічне кільце, у деяких випадках заміщене одним або більше замісників, незалежно обраних з (1-6C)алкілу, -OH, -CO2H і (1-3C алкіл)CO2H; 1 Cyc є 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, -OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH; 1 гетCyc є 5-6-членним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, 1 незалежно обраних з N і O, де гетCyc у деяких випадках заміщений оксо-групою; 2 гетCyc є 6-членним вуглець-зв'язаним гетероциклічним кільцем, що має 1-2 гетероатоми, 26 UA 106623 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незалежно обраних з N і O, де гетCyc є в деяких випадках заміщеним F, SO2NH2 або SO2(1-3C алкіл); 1 гетAr є 5-членним гетероариловим кільцем, що має 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно обраних з N і O, і в деяких випадках заміщеним (1-4C)алкілом; 2 гетAr є 5-6-членним гетероариловим кільцем, що має 1-2 кільцевих атома азоту, і в деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з (1-4C)алкілу; X є CH2; Y є (i) фторфенілом, у деяких випадках заміщеним одним замісником, обраним з -O(1-4C 3 3 алкіл)гетCyc , -(1-4C алкіл)гетCyc , –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл) і -O(3-6C дигідроксиалкіл), (ii) піридилом, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з F, метилу й етилу, або (iii) фторпіридин-2(1H)-оном, у деяких випадках заміщеним (1-4C)алкілом; 3 R є H або -(1-4C алкіл); 4 кожний з R незалежно обраний з галогену, -(1-4C)алкілу, -OH, -(1-4C)алкокси, -NH2, -NH(14C алкіл) і -CH2OH; і n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. В одному варіанті формули Ih, Y є фторфенілом, у деяких випадках заміщеним одним 3 3 замісником, обраним з -O(1-4C алкіл)гетCyc , -(1-4C алкіл)гетCyc , –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл) і -O(3-6C дигідроксиалкіл). В одному варіанті формули Ih, Y є піридилом, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з F, метилу й етилу. В одному варіанті формули Ih, Y є 5-фторпіридин-2(1Н)-оном, у деяких випадках заміщеним (1-4С)алкілом. 2 В одному варіанті формули Ih, R є 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, у деяких випадках заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH. 2 В одному варіанті формули Ih, R є циклопропілом, у деяких випадках заміщеним метилом, CO2H або -CH2OH. 4 В одному варіанті формули Ih, R є OH, F, метилом або CH2OH. В одному варіанті формули Ih, n дорівнює 0, 1 або 2. 3 В одному варіанті формули Ih, R є воднем. 1 2 В одному варіанті формули Ih, R є H; R є 3, 4 або 5-членним циклоалкіловим кільцем, що у деяких випадках заміщено одним або більше замісниками, незалежно обраними з -(1-4C алкіл), -OH, OMe, -CO2H і -(1-4C алкіл)OH; X є CH2; Y є (i) фторфенілом, у деяких випадках заміщеним 3 одним замісником, обраним з -O(1-4C алкіл)гетCyc , –O(1-4C алкіл)O(1-3C алкіл) і -O(3-6C дигідроксиалкіл), (ii) піридилом, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно обраними з F, метилу й етилу, або (iii) 5-фторпіридин-2(1H)-оном, у деяких випадках заміщеним 3 (1-4C)алкілом; R є H, і n дорівнює 0. Варто розуміти, що певні сполуки даного винаходу можуть містити асиметричні або хіральні центри й, таким чином, існувати в різних стереоізомірних формах. Передбачається, що всі стереоізомірні форми сполук даного винаходу, включаючи, не обмежуючись, діастереомери, енантіомери й атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, є частиною даного винаходу. У структурах, показаних у цьому документі, якщо стереохімія будь-якого конкретного хірального атома не визначена, то передбачається, що включено всі стереоізомери як сполуки даного винаходу. Якщо стереохімія визначена суцільним клином або пунктирною лінією, що представляють конкретну конфігурацію, то зазначено й визначений цей конкретний стереоізомер. Варто також розуміти, що деякі сполуки формули I можуть використовуватися як проміжні сполуки для інших сполук формули I. Сполуки формули I включають їх солі. У деяких варіантах втілення винаходу солі є фармацевтично прийнятними солями. Крім того, сполуки формули I включають іншої солі таких сполук, які в деяких випадках є фармацевтично прийнятними солями, і які можуть бути придатними як проміжні сполуки для одержання й/або очищення сполук формули I і/або для поділу енантіомерів сполук формули I. Крім того, варто розуміти, що сполуки формули I і їх солі можуть бути виділені у формі сольватів, і, отже, що будь-який такий сольват включений у рамки даного винаходу. Сполуки даного винаходу можуть також містити неприродні пропорції атомних ізотопів одного або більше атомів, що утворюють ці сполуки. Тобто атом, зокрема, при згадуванні у зв'язку із сполуками формули I, включає всі ізотопи й ізотопні суміші цього атома, що як зустрічаються в природі, так і отримані синтетично, як у природній концентрації, так і в ізотопно 27 UA 106623 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 збагаченій формі. Наприклад, при згадуванні водню мається на увазі посилання на H, H, H 11 12 13 14 або їх суміші; при згадуванні вуглецю мається на увазі посилання на C, C, C, C або їх 13 14 15 суміші; при згадуванні азоту мається на увазі посилання на N, N, N або їх суміші; при 14 15 16 17 18 згадуванні кисню мається на увазі посилання на O, O, O, O, O або їх суміші; і при 18 19 згадуванні фтору мається на увазі посилання на F, F або їх суміші. Тому сполуки згідно із даними винаходу включають також сполуки з одним або більше ізотопами одного або більше атомів, і їх суміші, включаючи радіоактивні сполуки, де один або більше нерадіоактивних атомів заміщений атомом його радіоактивно збагаченого ізотопу. Сполуки, мічені радіоактивними ізотопами, є придатними як терапевтичні засоби, для дослідницьких реагентів, напр., аналітичних реагентів і діагностичних агентів, напр., радіопрепаратів in vivo. Всі ізотопні варіанти сполук даного винаходу, радіоактивні або не радіоактивні, включені в рамки даного винаходу. Термін "(1-6C) алкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійних або розгалужених одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, відповідно. Приклади включають, не обмежуючись, метил, етил, 1пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-метил-1-пропіл, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, пентил й гексил. Визначення "(1-6C) алкіл" також відноситься до терміна "O-(1-6C алкіл)". Терміни "(1-6C)фторалкіл", "(1-6C алкіл)CN", "(1-6C алкіл)SO2NH2", "(1-6C алкіл)NHSO2(1-3C алкіл)", "(1-6C алкіл)NH2", "(1-6C алкіл)NH(1-4C алкіл)", "(1-6C алкіл)N(1-4C алкіл)2", "(1-6C 1 1 алкіл)гетCyc " й "(1-6C алкіл)гетAr ", що використовуються в цьому документі, відносяться до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, відповідно, де один з атомів водню заміщений атомом фтору, або групами CN, SO2NH2, NHSO2(1-3C алкіл), NH2, NH(1-4C алкіл), N(1-4C алкіл)2, 1 1 гетCyc або гетAr , відповідно. Термін "(1-6C)хлоралкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, відповідно, де один з атомів водню заміщений атомом хлору. Термін "(1-6C)гідроксиалкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, відповідно, де один з атомів водню заміщений групою ОН. Термін "(2-6C)дигідроксиалкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від двох до шести вуглецевих атомів, відповідно, де два атоми водню заміщені групами ОН, за умови, що дві групи OH перебувають не в одного вуглецю. Термін "(1-6C)дифторалкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, відповідно, де два атоми водню заміщені атомами фтору. Термін "(1-6C)трифторалкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, відповідно, де три атоми водню заміщені атомами фтору. Термін "(2-6C)хлорфторалкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від двох до шести вуглецевих атомів, відповідно, де один з атомів водню заміщений атомом хлору, і один з атомів водню заміщений атомом фтору. Термін "(2-6C)дифторхлоралкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від двох до шести вуглецевих атомів, відповідно, де один з атомів водню заміщений атомом хлору, і два атоми водню заміщені атомами фтору. Термін "(2-6C)хлоргідроксиалкіл", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від двох до шести вуглецевих атомів, відповідно, де один з атомів водню заміщений хлором, і один з атомів водню заміщений OH. Термін "(1-6C алкіл)NHC(=O)O(1-4C алкіл)", що використовується у цьому документі, відноситься до насичених лінійним або розгалуженим одновалентним вуглеводневим радикалів, що містять від одного до шести вуглецевих атомів, відповідно, де один з атомів водню заміщений групою -NHC(=O)O(1-4C алкіл). Висловлення "O(1-6C алкіл), що у деяких випадках заміщений галогеном, ОН або (14C)алкокси", використовуване в цьому документі, відноситься до лінійного або розгалуженому одновалентного алкіл-ефірному радикалові, що містить від одного до шести вуглецевих атомів, де термін "алкіл" є таким, як визначено в цьому документі, і радикал перебуває в атома кисню, а 28