Похідні піразоло[4,3-d]піримідину, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, фармацевтична та ветеринарна композиції
Номер патенту: 72773
Опубліковано: 15.04.2005
Автори: Матіас Джон Пол, Стріт Стівен Дерек Альберт, Харріс Лоренс Джеймс, Баннейдж Марк Едвард, Негрі Джоанна Тереза, Девріс Кейт Майкл, Вуд Альберт Шоу, Леветт Філіп Чарльз
Формула / Реферат
1. Сполука формули (I):
або її фармацевтично або ветеринарно прийнятна сіль, або її фармацевтично або ветеринарно прийнятний сольват, в якій
R1 є C1 - C6алкілом або C3 - C6алкенілом, C3 - C6циклоалкілом або C4 - C6циклоалкенілом, де зазначена алкільна група може бути розгалуженою або нерозгалуженою, та в якій
якщо R1 є C1 - C3алкілом, зазначена алькільна група є заміщеною
та в якій, якщо R1 є C4 - C6алкілом, C3 - C6алкенілом або C3 - C6циклоалкілом, зазначена алкільна, алкенільна або циклоалкільна група є заміщеною;
одним або більше замісниками, вибраними з:
гідрокси;
C1 - C4алкокси;
C3 - C6циклоалкілу;
фенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C3алкілу, C1 - C4алкокси, C1 - C4галоалкілу, C1 - C4галоалкокси, галогену, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 або CO2R11, де зазначені галоалкільні та галоалкоксигрупи містять один або більше атомів галогену;
NR7R8, CONR7R8 або NR7OR11, де R7 і R8 кожний незалежно вибраний з H, C1 - C4алкілу, C3 - C4алкенілу, CO2R9 або SO2R9, де зазначені алкільні та алкенільні групи, необов’язково, заміщені C1 - C4галоалкілом або C1 - C4галоалкокси;
Гет1;
Гет2 або Гет3;
або R1 є Гет4 або фенілом, де зазначена фенільна група є заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C4алкілу, C3 - C4алкенілу, C1 - C4алкокси, галогену, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11;
R2 є C1 - C6алкілом, C3 - C6алкенілом або (CH2)n(C3 - C6циклоалкілом), де n є 0, 1 або 2;
R13 є OR3 або NR5R6;
R3 є C1 - C6алкілом, необов’язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з C3 - C5циклоалкілу, гідрокси, C1 - C4алкокси, бензилокси, NR5R6, фенілу, Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4, де C1 - C6алкільні і C1 - C4алкокси групи можуть, необов’язково, закінчуватись галогеналкільною групою, такою як CF3, та де C3 - C5циклоалкільна група може, необов’язково, бути заміщеною C1 - C4алкілом, гідрокси або галогеном;
C3 - C6 циклоалкілом; Гет1, Гет 2, Гет 3 або Гет 4;
R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яка має замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи, де зазначена піперазинільна група, необов’язково, заміщена однією або двома C1 - C4 алкільними групами і , необов’язково, у формі її 4-N-оксиду;
R5 і R6 кожний незалежно вибраний з H і C1 - C4алкілу, необов’язково, заміщеного C3 - C5циклоалкілом або C1 - C4алкокси, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або морфолінільну групу;
R7 і R8 кожний незалежно вибраний з H, C1 - C4алкілу, C3 - C4алкенілу, CO2R9 або SO2R9;
R9 є C1 - C4алкілом, необов’язково, заміщеним C1 - C4галоалкілом, C1 - C4галоалкокси або фенілом, де зазначена фенільна група є заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C4алкілу, необов’язково, заміщеного C1 - C4галоалкілу або C1 - C4галоалкокси, C1 - C4алкокси, галогену, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 або CO2R11;
R10 є H, C1 - C4алкілом, необов’язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, NR5R6, CONR5R6, фенілу, необов’язково, заміщеного C1 - C4алкілу або C1 - C4алкокси, C3 - C6алкенілом або Гет4;
R11 є H, C1 - C4алкілом, C3 - C4алкенілом, CO(C1 - C4алкілом) або C1 - C4галоалкілом;
R12 є C1 - C4алкілом, C3 - C4алкенілом, C1 - C4галоалкілом або C1 - C4галоалкокси;
Гет1 є N-зв’язаною 4-, 5- або 6-членною гетероциклічною групою, яка містить азот, яка, необов’язково, містить ще один або більше гетероатомів, вибраних з S, N або O;
Гет2 є С-зв’язаною 5-членною гетероциклічною групою, яка містить O, S або N гетероатом, яка, необов’язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з N, O або S;
Гет3 є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить O або S гетероатом, та, необов’язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з O, S або N, або Гет3 є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить три N-гетероатоми;
Гет4 є С-зв’язаною 4-, 5- або 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один, два або три гетероатоми, вибрані з S, O або N; і
в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4 може бути насиченою, частково ненасиченою або ароматичною, та в якій будь-яка із зазначених гетероциклічних груп, необов’язково, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C4алкілу, C3 - C4алкенілу, C1 - C4алкокси, галогену, CF3, CO2R11 COR11, SO2R12, NHR11 або NHCOR12 і/або в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є бензоконденсованою;
за умови, що (a) якщо R1 є C1 - C3алкілом, тоді Гет1 не є морфолінілом або піперидинілом і (b) якщо R1 є C1 - C3алкілом, заміщеним фенілом, тоді зазначена фенільна група не є заміщеною C1 - C4алкокси, галогеном, CN, CF3, OCF3 або C1 - C4алкілом.
2. Сполука за пунктом 1, в якій R1 є C1 - C6алкілом або C3 - C6алкенілом, в якій зазначені алькільні та алкенільні групи можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, або R1 є C3 - C6циклоалкілом або C4 - C6циклоалкенілом;
та в якій, якщо R1 є C1 - C3алкілом, зазначена алькільна група є заміщеною; та в якій, якщо R1 є C4 - C6алкілом, C3 - C6алкенілом, C3 - C6циклоалкілом або C4 - C6циклоалкенілом, зазначена алкільна, алкенільна, циклоалкільна або циклоалкенільна група є заміщеною
одним або більше замісниками, вибраними з:
гідрокси;
C1 - C4алкокси;
C3 - C4циклоалкілу;
фенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C3алкілу, C1 - C4алкокси, C1 - C4галоалкілу або C1 - C4галоалкокси, галогену, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SCO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11, де зазначені галоалкільні та галоалкоксигрупи містять один або більше атомів галогену;
NR7R8, CONR7R8 або NR7COR11;
Гет1-групи, яка є N-зв’язаною 4-членною гетероциклічною групою, яка містить N;
Гет2-групи, яка є С-зв’язаною 5-членною гетероциклічною групою, яка містить O, S або N гетероатом, яка, необов’язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з N, O або S;
Гет3-групи, яка є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить О або S гетероатом, яка, необов’язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з О, S або N, або Гет3 -групи, яка є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить три N-гетероатоми;
де R7, R8, R11 і R12 мають визначені тут вище значення,
або R1 є Гет4-групою, яка є С-зв’язаною 4- або 5-членною гетероциклічною групою, яка містить один гетероатом, вибраний з S, O або N; Гет4-групою, яка є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один, два або три гетероатоми, вибрані з S або O; Гет4-групою, яка є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить три гетероатоми азоту; Гет4-групою, яка є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один або два гетероатоми азоту, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C4алкілу, C1 - C4алкокси, CO2R11, SO2R12, COR11, NHR11 або NHCOR12 і, необов’язково, також містить гетероатом, вибраний з S, O або N,
де будь-яка з зазначених гетероциклічних груп Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4 є насиченою, частково ненасиченою або ароматичною, якщо це є придатним, та де будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є, необов’язково, заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C4алкілу, C3 - C4алкенілу, C1 - C4алкокси, галогену, CO2R11, SO2R12, COR11 або NHR11, де R11 має зазначене вище значення і/або де будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є бензоконденсованою;
або R1 є фенілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з CF3, OCF3, SO2R12 або CO2R12, де R12 є C1 - C4алкілом, який, необов’язково,
заміщений фенілом, C1 - C4галоалкілом або C1 - C4галоалкокси, де зазначені галоалкільні та галоалкоксигрупи містять один або більше атомів галогену;
R2 є C1 - C6алкілом;
R13 є OR3;
R3 є C1 - C6алкілом, необов’язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з C3 - C5циклоалкілу, гідрокси, C1 - C4алкокси, бензилокси, NR5R6, фенілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу або піридинілу, де зазначені C1 - C6алкільна і C1 - C4алкоксигрупи можуть, необов’язково, закінчуватись галогеналкільною групою, такою як CF3;
або R3 є C3 - C6циклоалкілом, 1-(C1 - C4алкіл)піперидинілом, тетрагідрофуранілом або тетрагідропіранілом;
R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яка має замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи, де зазначена піперазинільна група, необов’язково, заміщена одною або двома C1 - C4алкільними групами і є, необов’язково, у формі її 4-N-оксиду;
R5 і R6 кожний незалежно вибраний з H і C1 - C4алкілу, необов’язково, заміщеного C3 - C5циклоалкілом або C1 - C4алкокси, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або морфолінільну групу; і
R10 є H, C1 - C4алкілом, необов’язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, NR5R6, CONR5R6, фенілу, необов’язково, заміщеного C1 - C4алкілом або C1 - C4алкокси, C3 - C6алкенілом, Гет4;
за умови, якщо R1 є C1 - C3алкілом, заміщеним фенілом, тоді зазначена фенільна група не є заміщеною C1 - C4алкокси, CN, галогеном, CF3, OCF3, або C1 - C4алкілом.
3. Сполука за пунктом 2, в якій R1 є C1 - C6алкілом, в якій зазначений алкіл може бути розгалуженим або нерозгалуженим, або R1 є C3 - C6циклоалкілом;
та в якій, якщо R1 є C1 - C3алкілом, зазначена алькільна група є заміщеною; та в якій, якщо R1 є C4 - C6алкілом або C3 - C6циклоалкілом, зазначена алкільна або циклоалкільна група є заміщеною
одним або більше замісниками, вибраними з:
гідрокси;
C1 - C2алкокси;
C3 - C5циклоалкілу;
NR7R8, NR7COR11 або COR11, де R7 і R8 кожний незалежно вибраний з H, C1 - C4алкілу, або CO2R9, де R9 і R11 мають визначені вище значення;
Гет1-групи, яка є N-зв’язаною 4-членною гетероциклічною групою, яка містить N;
Гет3-групи, яка є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить O або S гетероатом, яка, необов’язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з O, S або N, або Гет3-групи, яка є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить три N-гетероатоми;
або R1 є Гет4 групою, яка є С-зв’язаною 4-членною гетероциклічною групою, яка містить один гетероатом, вибраний з S, O або N, або R1 є Гет4-групою, яка є С-зв’язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один, два або три гетероатоми, вибрані з S або O;
в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4 є насиченою, частково ненасиченою або ароматичною і є, необов’язково, заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C4алкілу, C1 - C4алкокси, -CO2R11,-SO2R12, -COR11 або NHR11, де R11 і R12 мають вказані вище значення і/або в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є бензоконденсованою;
або R1 є фенілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з:
CF3, -OCF3, -SO2R12, -COR11, -CO2R11, де R11 і R12 мають вказані вище значення;
R2 є C1 - C6алкілом;
R13 є OR3;
R3 є метилом, етилом, н-пропілом, i-пропілом, н-бутилом, втор-бутилом, i-бутилом або т-бутилалкілом, необов’язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з циклопропілу, циклобутилу, гідрокси, метокси, етокси, бензилокси, фенілу, бензилу, фуран-3-ілу, тетрагідрофуран-2-ілметилу, тетрагідрофуран-3-ілметилу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу або NR5R6, де R5 і R6 кожний незалежно вибраний з H і C1 - C2алкілу;
R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яка має замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи, де зазначена піперазинільна група, необов’язково, заміщена однією або двома C1 - C4алкільними групами і є, необов’язково, у формі її 4-N-оксиду; і
R10 є H, C1 - C3алкілом, необов’язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, NR5R6, CONR5R6, де R5 і R6 кожний незалежно вибраний з H, C1 - C4алкілу і C3алкенілу.
4. Сполука за пунктом 3, в якій R1 є (CH2)n(C3 -C5)циклоалкілом, в якому n є 0, 1, 2 або 3; або R1 є метилом, етилом, ізопропілом або н-пропілом, заміщеним одним або більше C1 - C4алкоксизамісниками, де зазначений алкоксизамісник може бути безпосередньо приєднаний до будь-якого C-атома в етильній, ізопропільній або н-пропільній групах; або R1 є C4 алкільною групою, вибраною з i-, н-, втор- або т-бутилу, необов’язково, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з C1 - C4алкокси або C3 - C4циклоалкілу; R2 є C1 - C4алкілом; R13 є OR3, де R3 є C1 - C4алкілом, необов’язково, заміщеним одним або двома C1 - C4алкоксизамісниками, де зазначена C1 - C4алкільна і C1 - C4алкоксигрупи можуть, необов’язково, закінчуватись галогеналкільною групою, такою як CF3; R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яка має один замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи і є, необов’язково, у формі 4-N-оксиду, та в якій R10 є метилом або етилом.
5. Сполука за пунктом 4, яка має загальну формулу (IA) або (IB):
,,
де R1 є (CH2)n(C3 - C4)циклоалкілом, де n є 1 або 2; або R1 є -(CH2)n(C3 - C5)циклоалкілом, де n є 0; або R1 є (CH2)n(C5)циклоалкілом, де n є 1; або R1 є метилом, етилом, i-пропілом або н-пропілом, заміщеним метокси, етокси, н-пропокси або i-пропокси, де зазначений алкоксизамісник може бути безпосередньо приєднаний до будь-якого C-атома в етильній, ізопропільній або н-пропільній групах; або R1 є i-, н-, втор- або т-бутил; R2 є C2 - C4алкілом; R13 є OR3, в якому R3 алкільна група є метилом, етилом, н-пропілом, i-пропілом, i-бутилом, н-бутилом, втор-бутилом або т-бутилом, необов’язково, заміщеним одним або двома метокси, етокси, н-пропокси або i-пропоксизамісниками; і R4 є 4-метильною або 4-етилпіперазин-1-ілсульфонільною групою.
6. Сполука за пунктом 5, яка має загальну формулу (IB):
,
в якій R1 -(CH2)n(C3 - C4)циклоалкілом, де n є 1 або 2; або R1 є -(CH2)n(C3 - C5)циклоалкілом, де n є 0; або R1 є -(CH2)n(C5)циклоалкілом, де n є 1; або R1 є метилом, етилом, i-пропілом або н-пропілом, заміщеним метокси, етокси, н-пропокси або i-пропокси, де зазначений алкоксизамісник може бути безпосередньо приєднаний до будь-якого C-атома в етильній, ізопропільній або н-пропільній групі; або R1 є i-, н-, втор- або т-бутилом; R2 є C2 - C4алкілом; R13 є OR3, де R3 алкільна група є метилом, етилом, н-пропілом, i-пропілом, i-бутилом, н-бутилом, втор-бутилом або т-бутилом, необов’язково, заміщеним одним або двома метокси, етокси, н-пропокси або i-пропоксизамісниками; і R4 є 4-метильною або 4-етилпіперазин-1-ілсульфонільною групою.
7. Сполука за будь-яким пунктом 1 - 4, вибрана з:
5-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-[2-метоксіетил]-3-н-пропіл-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксіетил]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-[2-метоксіетил]-3-н-пропіл-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(втор-бутил)-5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(ізо-бутил)-5-(2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(циклопропілметил)-5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(циклобутилметил)-5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксіетил]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метокси-1-метилетил]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-(метиламіно)етил]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(2-диметиламіноетил)-5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-метилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-н-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-диметиламіноетил-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-етилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-{2-[ацетил(метил)аміно]етил}-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-н-пропоксипіридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(1-ацетилазетидин-3-іл)-5-[2-н-бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-ізо-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-3-н-пропіл-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-н-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-н-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-метилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-н-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-етилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-бензилоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-етилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-ізо-бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксіетанол)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-н-пропоксипіридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-н-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксіетанол)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-ізо-пропоксипіридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[(S)-2-втор-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксіетанол)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[(R)-2-втор-бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксіетанол)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-{4(піридин-2-іл)метил}піридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-втор-бутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-циклобутилметил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
3-етил-5-(5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(S)-(2-метокси-1-метилетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(R)-(2-метокси-1-метилетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(S)-(2-метокси-1-метилетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-3-н-пропіл-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(R)-(2-метокси-1-метилетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксіетил)-3-н-пропіл-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-гідроксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(2-диметиламіноетил)-5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-ізо-бутил-3-етил-5-[2-(2-метоксіетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-ізо-бутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-циклобутилметил-3-етил-5-[2-(2-метоксіетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-н-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил]-3-етил-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-н-бутоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-{2-[метил(метилсульфоніл)аміно]етил}-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-циклобутилпропілметил-3-етил-5-[2-(2-метоксіетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-н-бутил-3-етил-5-[2-(2-метоксіетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-н-бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксіетил)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(2-етоксіетил)-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(3-метоксипропіл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(S)-(2-метоксипропіл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(R)-(2-метоксипропіл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
2-(S)-втор-бутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону,
5-[2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-1-(2-метоксіетил)-1,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону або
2-(R)-втор-бутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксіетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону
і їх фармацевтично прийнятних солей або поліморфів.
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I), (IA) або (IB), яка має значення, визначені у будь-якому з пунктів 1 - 7, або її фармацевтично прийнятну сіль або поліморф, або її фармацевтично прийнятний сольват або пролікарську форму згідно з будь-яким з попередніх пунктів разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
9. Ветеринарна композиція, яка містить сполуку формули (I), (IA) або (IB), яка має значення, визначені у будь-якому з пунктів 1 - 7, або її ветеринарно прийнятну сіль або поліморф, або ветеринарно прийнятний сольват або пролікарську форму згідно з будь-яким з попередніх пунктів разом з ветеринарно прийнятним розріджувачем або носієм.
10. Сполука формули (I), (IA) або (IB) або її фармацевтично прийнятна сіль або поліморф, або її фармацевтично прийнятний сольват або пролікарська форма згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7, або фармацевтична композиція за пунктом 8, яка містить все перелічене для застосування як медикаменту для людини.
11. Сполука формули (I), (IA) або (IB) або її ветеринарно прийнятна сіль або поліморф, або її ветеринарно прийнятний сольват або пролікарська форма згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7, або ветеринарна композиція за пунктом 9, яка містить все перелічене для застосування як медикаменту для тварини.
12. Cполука формули (I), (IA) або (IB) або її фармацевтично прийнятна сіль або поліморф, або її фармацевтично прийнятний сольват або пролікарська форма згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7 для виробництва медикаменту для людини для лікування, полегшення або профілактики медичного стану, для якого потрібний інгібітор цГМФ ФДЕ5.
13. Cполука формули (I), (IA) або (IB) або її фармацевтично прийнятна сіль або поліморф, або її фармацевтично прийнятний сольват або пролікарська форма згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7 для виробництва медикаменту для тварини для лікування, полегшення або профілактики медичного стану, для якого потрібний інгібітор цГМФ ФДЕ5.
14. Cполука формули (I), (IA) або (IB) або її фармацевтично прийнятна сіль або поліморф, або її фармацевтично прийнятний сольват або пролікарська форма згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7 для виробництва медикаменту для людини для лікування, полегшення або профілактики еректильної дисфункції у чоловіків (ЕДЧ), імпотенції, сексуальної дисфункції у жінок (СДЖ), кліторальної дисфункції, розладу гіпоактивного сексуального бажання у жінок, сексуального збудження у жінок, больових сексуальних розладів у жінок або сексуальної дисфункції оргазму у жінок (СДОЖ).
15. Cполука формули (I), (IA) або (IB) або її фармацевтично прийнятна сіль або поліморф, або її фармацевтично прийнятний сольват або пролікарська форма згідно з будь-яким з пунктів 1 - 7 для виробництва медикаменту для тварини для лікування, полегшення або профілактики еректильної дисфункції у самців (ЕДС), імпотенції, сексуальної дисфункції у самиць (СДС), кліторальної дисфункції, розладу гіпоактивного сексуального бажання у самиць, сексуального збудження у самиць, больових сексуальних розладів у самиць або сексуальної дисфункції оргазму у самиць (СДОС).
16. Спосіб лікування або профілактики медичного стану, для якого потрібен інгібітор цГМФ ФДЕ5, у ссавців (включаючи людину), в якому вводять зазначеному ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки загальної формули (I), (IA) або (IB) або її фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі або поліморфа, або її фармацевтично або ветеринарно прийнятного сольвату або пролікарської форми за будь-яким з пунктів 1 - 7, або фармацевтичної композиції за пунктом 8, або ветеринарної композиції за пунктом 9, яка містить вищеперелічене.
17. Спосіб лікування або профілактики еректильної дисфункції у чоловіків (ЕДЧ), імпотенції, сексуальної дисфункції у жінок (СДЖ), кліторальної дисфункції, розладу гіпоактивного сексуального бажання у жінок, сексуального збудження у жінок, больових сексуальних розладів у жінок або сексуальної дисфункції оргазму у жінок (СДОЖ), у ссавців (включаючи людину), в якому вводять зазначеному ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки загальної формули (I), (IA) або (IB) або її фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі або поліморфа, або її фармацевтично або ветеринарно прийнятного сольвату або пролікарьскої форми за будь-яким з пунктів 1 - 7, або фармацевтичної композиції за пунктом 8, або ветеринарної композиції за пунктом 9, яка містить вищеперелічене.
18. Сполука формули (IX):
,
в якій RP є R13, як визначено в пункті 1, або RP є X, яка є групою, що відходить, та R1, R2 і R4 є такими, як визначено в пункті 1.
19. Спосіб одержання сполуки формули (І):
,
в якій R1, R2, R13 і R4 є такими, як визначено в пункті 1, в якому циклізують сполуки формули (IX):
,
в якій RP є R13 або RP є X, яка є групою, що відходить, і R1, R2, R4 і R13 є такими, як визначено в пункті 1, в якому зазначена реакція циклізації, необов’язково, передує утворенню фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі бажаного продукту, або фармацевтично або ветеринарно прийнятного сольвату або пролікарської форми бажаного продукту.
20. Спосіб за пунктом 19, в якому реакцію циклізації проводять в основному середовищі, застосовуючи сіль лужного металу стерично утрудненого спирту або аміну.
21. Спосіб одержання сполуки загальної формули (IX), в якому конденсують сполуки загальної формули (VII):
,
в якій R1 і R2 мають значення, визначене для сполук формули (І) в пункті 1, і сполуки формули (X):
,
в якій R13 і R4 мають значення, як вони були попередньо визначені для формули (I) у пункті 1.
22. Спосіб за пунктом 21, в якому реакцію конденсування проводять застосовуючи відомі методи утворення амідних зв’язків.
23. Сполуки загальної формули (VII):
,
в якій R1 і R2 є такими, як визначено для сполук формули (I) в пункті 1.
24. Сполуки загальної формули (VIIB):
,
в якій R1 є метоксіетилом і R2 є етилом.
25. Сполуки загальної формули (X):
,
в якій R13 є OR3, R3 є етилом, і R4 є етилпіперазин1-ілсульфонілом.
26. Спосіб одержання сполуки формули (XB) або її солі з сполуки формули (XIV):
,
,
в яких R10 є таким, як визначено в пункті 1,
(a) для сполуки формули (XB), в якій X є арилсульфонілокси, C1-C4алкілсульфонілокси, C1-C4перфторалкілсульфонілокси, арилокси, C1-C4перфторалканоїлокси, C1-C4алканоїлокси, четвертинним амоній -C1-C4алкілсульфонілокси або галосульфонілокси, в якому сполуку формули (XIV), в якій Q і W є OH, піддають взаємодії з придатним для X сульфонілюючим, арилюючим або ацилюючим агентом;
(b) для сполуки формули (XB), в якій X є Cl, в якому сполуку формули (XIV), в якій Q є Cl, W є P і P є захисною групою, піддають взаємодії з агентом, що знімає захист;
(c) для сполуки формули (XB), в якій X є діазонієм, в якому сполуку формули (XIV), в якій Q є NH2, W є OH, піддають взаємодії з азотистою кислотою;
(d) для сполуки формули (XB), в якій X є (діарилсульфоніл)аміно, в якому сполуку формули (XIV), в якій Q=NH2 і W=OH, піддають взаємодії з придатним для X сульфонілюючим агентом;
(e) для сполуки формули (XB), в якій X є OR3, де OR3 є C1-С6алкоксигрупою, в якому сполуку формули (XVI), в якій W є P, де P є захисною групою, і Q є C1-C6 первинною або вторинною алкоксигрупою, піддають взаємодії з агентом, що знімає захист.
27. Спосіб одержання сполуки формули (XIV) за пунктом 26 із сполуки формули (XV):
,
в якій D є Cl або Br і P є захисною групою,
(a) для сполук формули (XIV), в якій Q є OH і W є OH, в якому сполуку формули (XV) піддають взаємодії з гідролізуючим агентом і, необов’язково, потім з агентом, що знімає захист, якщо P не видалявся при використанні гідролізуючого агента;
(b) для сполук формули (XIV), в яких Q є NH2 і W є OH, в якому сполуку формули (XV) піддають взаємодії з амінуючим агентом з утворенням проміжної сполуки формули (XIV), в якій Q є NH2 і W є P (захисною групою), і зазначена проміжна сполука (XIV) взаємодіє з агентом, що знімає захист; і
(c) для сполук формули (XIV), в якій Q є OR3, який є C1-6алкокси, і W є P, в якому сполуку формули (XV) піддають взаємодії з OR3-вмісним агентом.
28. Спосіб одержання сполуки формули (XV) за пунктом 27, в якому сполуку формули (XVI) піддають взаємодії з N-R10-піперазин-1-ілсульфонілом, в якому R10 має визначене у пункті 1 значення:
,(XVI)
де D і P мають значення, визначені у пункті 27.
29. Спосіб одержання сполуки формули (XVI) за пунктом 28, в якому сполуку формули (XX) піддають взаємодії з хлоруючим або бромуючим агентом:
,
де P має значення, визначене у пункті 27.
30. Спосіб одержання сполуки формули (XX) за пунктом 29, в якому сполуку формули (XVII) піддають взаємодії з агентом, який утворює захисну групу (P) на карбоксильній групі:
.
31. Спосіб одержання сполуки формули (XVII) за пунктом 30, в якому 2-гідроксинікотинову кислоту або її сіль піддають взаємодії з SO3 в розчиннику.
32. Спосіб за пунктом 31, в якому SO3 знаходиться в органічному розчиннику, апротонному розчиннику, мінеральній кислоті або рідкій карбоновій кислоті.
33. Спосіб за будь-яким з пунктів 26 - 32, в якому сполуки формул (XB), (XIV) і (XV) є відповідно:
(XB), (XIV), (XV),
де X є C1-6алкоксигрупою, Q і W є такими, як визначено у пунктах 26 і 27, і в якому сполуки (XB) і (XIV) одержують згідно зі способом за пунктом 26(e) і пунктом 27(c), відповідно, і в якому сполуку (XV) одержують згідно зі способом за пунктом 28 шляхом реакції сполуки (XVI) з N-етилпіперазином або його сіллю.
34. Спосіб за пунктом 33, в якому X є OЕt і сполуку (XB) одержують шляхом реакції сполуки (XIV) з агентом, що знімає захист, і сполуку (XIV) одержують шляхом реакції сполуки (XV) у присутності OEt.
35. Спосіб за пунктами 33 або 34, в якому сполуку (XX) одержують шляхом реакції сполуки (XVII) або її солі з етанолом з утворенням захисної групи ОEt.
36. Спосіб одержання сполуки формули (I):
,
в якій R1, R2, і R4 мають значення, визначені у пункті 1, і R13 є OR3, як визначено у пункті 1, в якому сполуку формули (XXX):
,
в якій X є групою, що відходить, і R1, R2 і R4 мають значення, визначені у пункті 1, перетворюють у (І), та в якому зазначена реакція перетворення, необов’язково, передує утворенню фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі бажаного продукту або фармацевтично або ветеринарно прийнятного сольвату або пролікарської форми бажаного продукту.
37. Сполука загальної формули (XXX):
,
в якій R1, R2 і R4 мають значення, визначені у пункті 1, та в якій X є групою, що відходить.
38. Спосіб одержання сполуки загальної формули (I) з сполуки загальної формули (IXB), в якому (IXB) циклізують у (XXX) з наступним заміщенням (XXX) у (I), де сполука (XXX) має загальну формулу:
,
в якій R1, R2, R4 і X є такими, як визначено в пункті 1.
39. Спосіб одержання сполуки загальної формули (I) з сполуки загальної формули (IXB), в якому (IXCa) циклізують у (XXX) з наступним заміщенням (XXX) у (I),
де сполуки (XXX) і (IXCa) мають загальну формулу:
,,
де R1, R2, R4 і X є такими, як вони визначені раніше, і OR3a є алкоксигрупою, яка відрізняється і може бути заміщеною бажаною OR3-групою в кінцевих сполуках загальної формули (I), та в якій R3a вибраний з C1 - C6алкілу, необов’язково, заміщеного.
40. Спосіб одержання сполуки загальної формули (I) з сполуки загальної формули (IXB), в якому (IXB) заміщують у (ІXC) з наступною циклізацією (IXC) у (І).
41. Спосіб одержання сполуки загальної формули (I) з сполуки загальної формули (IXB), в якому (IXCa) заміщують у (ІXC) з наступною циклізацією (IXC) у (I),
де сполука (IXCa) має загальну формулу:
,
в якій R1, R2 і R4 є такими, як визначено в пункті 1, і OR3a є алкоксигрупою, яка відрізняється і може бути заміщеною бажаною OR3-групою в кінцевих сполуках загальної формули (I), та в якій R3a вибраний з C1 - C6алкілу, необов’язково, заміщеного.
42. Спосіб одержання сполуки загальної формули (I) з сполуки загальної формули (IXB), в якому (IXB) безпосередньо циклізують у (I).
43. Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з 1-{6-етоксі-5-[3-етил-6,7-дигідро-2-(2-метоксіетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}-4-етилпіперазину і його солей і поліморфів.
44. Сполука згідно з пунктом 43, де сіллю є сіль сульфонової кислоти.
45. Сполука згідно з пунктом 44, де сіль вибирають з п-толуолсульфонатної, бензолсульфонатної, камфоросульфонатної і етансульфонатної солей.
Текст
Цей винахід стосується ряду піразоло[4,3-d]піримідин-7-онів, що інгібують циклогуанозин 3',5'-монофосфат фосфодіестерази (цГМФ ФДЕ). Більш особливо, сполуки винаходу є потенційними і селективними інгібіторами циклогуанозин 3',5'-монофосфат фосфодіестерази типу 5 (цГМФ ФДЕ5) і можуть бути використані у різноманітних терапевтичних сферах. Сполуки згідно з даним винаходом є корисними у лікуванні або профілактиці сексуальних розладів у ссавців. Зокрема, сполуки є корисними при лікуванні сексуальних дисфункцій у ссавців, таких як еректильна дисфункція у чоловіків (ЕДЧ), імпотенція, сексуальна дисфункція у жінок (СДЖ), кліторальна дисфункція, розлад гіпоактивного сексуального бажання у жінок, сексуальне збудження у жінок, больові сексуальні розлади у жінок або сексуальна дисфункція оргазму у жінок (СДОЖ), а також сексуальні дисфункції внаслідок ураження спинного мозку або сексуальні дисфункції, індуковані селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (СІЗВС) але, зрозуміло, вони можуть бути використані для лікування інших станів, для лікування яких показаний потенційний та селективний інгібітор цГМФ ФДЕ5. Такі стани включають наступні: передчасні пологи, дисменорея, доброякісна гіперплазія простати (ДГП), перешкоди звільнення міхура, нетримання, стабільна, нестабільна і варіантна (Принцметала) стенокардія, гіпертензія, легенева гіпертензія, хронічне обструктивне легеневе захворювання, захворювання коронарної артерії, застійна серцева недостатність, атеросклероз, стани зменшення просвіту кровоносної судини, наприклад пост-підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (пост-ПТКА), захворювання периферійних судин, удар, індукована нітратами толерантність, бронхіт, алергічна астма, хронічна астма, алергічний риніт, захворювання та стани очей, такі як, наприклад, глаукома, офтальмоневропатія, макулярна дегенерація, підвищений внутрішньоокулярний тиск, оклюзія сітківки або артерії і хвороби, що характеризуються розладами перистальтики кишки, наприклад, синдром подразненого шлунка (СПШ). Інші стани, для лікування яких потрібний потенційний та селективний інгібітор цГМФ ФДЕ5 та для яких може бути корисним лікування сполуками згідно з даним винаходом, включають такі: прееклампсія, синдром Кавасакі, толерантність до нітрату, розсіяний склероз, діабетична нефропатія, нейропатія, включно з нейропатією вегетативної та периферійної нервової системи, і особливо діабетична нейропатія і її симптоми, наприклад, гастропарез, периферична діабетична нейропатія, хвороба Альцгеймера, гостра респіраторна недостатність, псоріаз, некроз шкіри, рак, метастаз, облисіння, спазм стравоходу, анальна тріщина, геморой і гіпоксична вазоконстрикція, а також стабілізація кров'яного тиску під час гемодіалізу. Особливо переважними станами є ЕДЧ і СДЖ. Заявка РСТ РСТ/ІВ99/00519 стосується ряду піразоло[4,3-d]піримідин-7-онів, що інгібують циклогуанозин 3',5'-монофосфатфосфодіестерази (цГМФ ФДЕ). Таким чином даний винахід включає сполуки формули (І): або їх фармацевтично або ветеринарно прийнятну сіль, або фармацевтично або ветеринарно прийнятний сольват кожної сполуки, в якій R1 є С1-С6 алкілом або С3-С6 алкенілом, С3-С6 циклоалкілом або С4-С6 циклоалкенілом, де зазначена алкільна група може бути розгалуженою або нерозгалуженою, та в якій якщо R1 є С1-С3 алкілом, зазначена алькільна група є заміщеною; та в якій, якщо R1 є С4-С6 алкілом, С3-С6 алкенілом, або С3-С6 циклоалкілом, зазначена алкільна, алкенільна або циклоалкільна група є заміщеною; одним або більше замісниками, вибраними з: гідрокси; С1-С4 алкокси; С3-С6 циклоалкілу; фенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з С1-С3 алкілу, С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкілу, С1-С4 галоалкокси, гало, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 або CO2R11, де зазначені галоалкільні та галоалкокси групи містять один або більше атомів галогену; NR7R8, CONR7R8 або NR7OR11, де R7 і R8 кожний незалежно вибраний з Н, С1-С4 алкілу, С3-С4 алкенілу, CO2R9 або SO2R9, де зазначені алкільні та алкенільні групи, необов'язково, заміщені С1-С4 галоалкілом, або С1-С4 галоалкокси; Гет1; Гет2 або Гет3; або R1 є Гет4 або фенілом, де зазначена фенільна група є заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, С3-С4 алкенілу, С1-С4 алкокси, галогену, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11; R2 є С1-C6 алкілом, C3-C6 алкенілом або (CH2)n(C3-C6 циклоалкілом), де n є 0, 1 або 2; R13 є OR3 або NR5R6; R3 є С1-С6 алкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з С3-С5 циклоалкілу, гідрокси, С1-С4 алкокси, бензилокси, NR5R6, фенілу, Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4, де С1-С6 алкільні і С1-С6 алкокси групи можуть, необов'язково, закінчуватись галогеналкільною групою, такою як CF3, та де С3-С5 циклоалкільна група може, необов'язково, бути заміщеною С1-С4 алкілом, гідрокси або галогеном; С3-С6 циклоалкілом; Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4; R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яка має замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи, де зазначена піперазинільна група, необов'язково, заміщена однією або двома С1-С4 алкільними групами і, необов'язково, у формі її 4-N-оксиду; R5 і R6 кожний незалежно вибраний з N і С1-С4 алкілу, необов'язково, заміщеного С3-С5 циклоалкілом або С1-С4 алкокси, або, разом з атомом азоту до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або морфолінільну групу; R7 і R8 кожний незалежно вибраний з Н, С1-С4 алкілу, С3-С4 алкенілу, CO2R9 або SO2R9; R9 є С1-С4 алкілом, необов'язково, заміщеним С1-С4 галоалкілом, С1-С4 галоалкокси або фенілом, де зазначена фенільна група є заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, необов'язково, заміщеного С1-С4 галоалкілу або С1-С4 галоалкокси, С1-С4 алкокси, галогену, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 або CO2R11; R10 є N; С1-C4 алкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, 5 6 NR R , CONR5R6, фенілу, необов'язково, заміщеного С1-С4 алкілу або С1-С4 алкокси; С3-С6 алкенілом або Гет4; R11 є Н, С1-С4 алкілом, С3-С4 алкенілом, СО(С1-С4 алкілом) або С1-С4 галоалкілом; R12 є С1-С4 алкілом, С3-С4 алкенілом, С1-С4 галоалкілом або С1-С4 галоалкокси; Гет1 є N-зв'язаною 4-, 5- або 6-членною гетероциклічною групою, яка містить азот, яка, необов'язково, містить ще один або більше гетероатомів, вибраних з S, N або О; Гет2 є С-зв'язаною 5-членною гетероциклічною групою, яка містить О, S або N гетероатом, яка, необов'язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з Ν, Ο або S; Гет3 є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить О або S гетероатом, та, необов'язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з О, S або N, або Гет3 є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить три N гетероатоми; Гет4 є С-зв'язаною 4-, 5- або 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один, два або три гетероатоми, вибрані з S, О або N; і в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4 може бути насиченою, частково ненасиченою або ароматичною, та в якій будь-яка із зазначених гетероциклічних груп, необов'язково, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, С3-С4 алкенілу, С1-С4 алкокси, галогену, CF3, CO2R11 COR11, SO2R12, NHR11 або NHCOR12 і/або в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є бензоконденсованою; за умов, що (а) якщо R1 є С1-С3 алкілом, тоді Гет1 не є морфолінілом або піперидинілом і (b) якщо R1 є С1-С3 алкілом, заміщеним фенілом, тоді зазначена фенільна група не є заміщеною С1-С алкокси, галогеном, CN, CF3, OCF3 або С1-С4 алкілом. Спеціалісту у цій галузі повинно бути зрозуміло, що загальна формула (!) може існувати у вигляді регіоізомерних форм загальних формул (ІА) і (IB). Таким чином даний винахід включає сполуки формул (ІА) і (IB): в яких R1, R2, R4 і R13 мають вказані вище значення. В вище перерахованих визначеннях, якщо не вказано інше, алкільна, алкокси і алкенільна групи мають три або більшу кількість атомів вуглецю, і алканоїльна група має чотири або більшу кількість атомів вуглецю, і можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими. Наприклад, С4 алкільний замісник може бути у вигляді нормального-бутилу (н-бутилу), ізо-бутилу (i-бутилу), вторинного-бутилу (втор-бутилу) або третинного-бутилу (m-бутилу). Термін атом галогену включає Сl, Br, F, і І. Галоалкіл і галоалкокси є переважно-CF3 і-OCF3, відповідно. Термін ароматична система як він тут визначений означає повністю ненасичену систему. Сполука формули (І) містить один або більше асиметричних атомів вуглецю і тому існує у двох або більше стеріоізомерних формах. Де сполука формули (І) містить алкеніл або алкенілен, також може виникати цис (Е) і транс (Z) ізомерія. Даний винахід включає окремі стереоізомери сполук формули (І) і, де можливо, їх окремі таутомерні форми, разом з їх сумішами. Розділення діастеріомерів, або цис та транс ізомерів може бути здійснено за допомогою загальновідомих методик, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або хроматографії (включаючи ВЕРХ) стереоізомерної суміші сполуки формули (І), або її прийнятної солі, або її похідної. Індивідуальний енантіомер сполуки формули (І) може бути одержаний з відповідної оптично чистої проміжної сполуки або шляхом розділення кожного за допомогою ВЕРХ рацемата, використовуючи прийнятний хіральний ноС1й або, де можливо, фракційною кристалізацією діастеріомерних солей, одержаних внаслідок реакції рацемату з прийнятною оптично активною кислотою або основою. Всі стереоізомери включені до винаходу. Сполуки формул (ІА) і (IB) можуть також існувати в таутомерних формах і винахід включає суміш їх обох і індивідуальні таутомери. Також винахід включає радіологічно мічені похідні сполук формули (ІА) і (IB), які придатні для біологічних досліджень. Фармацевтично і ветеринарно прийнятними солями сполук згідно з даним винаходом, які містять основний центр є, наприклад, нетоксичні кислотно-адитивні солі, що одержуються з неорганічних кислот, таких як хлорводнева, бромводнева, йодводнева, сірчана і фосфорна кислоти, з карбонових кислот або з органосульфонових кислот. Прикладами є НСl, НВr, НІ, сульфатна або бісульфатна, сіль азотної кислоти, фосфорної кислоти або гідрофосфорної, а також ацетатну, бензоатну, сукцинатну, сахаратну, фумаратну, малеатну, молочну, лимонну, виннокислу, гюконатну, камзилатну, метансульфонатну, етансульфонатну, бензолсульфонатну, п-толуолсульфонатну і памоатну солі. Сполуки згідно з даним винаходом можуть також включати фармацевтично і ветеринарно прийнятні солі металів, зокрема, солі нетоксичних лужних металів з основами. Приклади включають натрієві і калієві солі, солі алюмінію, кальцію, магнію, цинку і диетаноламіну. Для перегляду фармацевтично прийнятних солей див. Berge et al. J. Pharm, Sci., 66,1-19,1977. Фармацевтично прийнятні сольвати сполук згідно з даним винаходом включають їх гідрати. До сполук та різних солей згідно з даним винаходом включені також їх поліморфні форми. Переважною групою сполук формул (І), (ІА) і (IB) є ті, в яких R1 є С1-С6 алкілом або С3-С6 алкенілом, та в яких зазначені алькільні та алкенільні групи можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, або R1 є С3-С6 циклоалкілом або С4-С6 циклоалкенілом, та в якій, якщо R1 є С1-C3 алкілом, зазначена алькільна група є заміщеною; та в якій, якщо R1 є С4-С6 алкілом, С3-С6 алкенілом, С3-С6 циклоалкілом або С4-С6 циклоалкенілом, зазначена алкільна, алкенільна, циклоалкільна або циклоалкенільна група є заміщеною; одним або більше замісниками, вибраними з: гідрокси; С1-С4 алкокси; С3-С4 циклоалкілу; фенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з С1-С3 алкілу, С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкілу або С1-С4 галоалкокси, галогену, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SCO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11, де зазначені галоалкільні та галоалкокси групи містять один або більше атомів галогену; NR7R8 CONR7R8 або NR7COR11; Гет1 групи, яка є N-зв'язаною 4-членною гетероциклічною групою, яка містить N; Гет2 групи, яка є С-зв'язаною 5-членною гетероциклічною групою, яка містить О, S або N гетероатом, яка, необов'язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з Ν, Ο або S; Гет3 групи, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить О або S гетероатом, яка, необов'язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з О, S або N, або Гет3 групи, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить три N гетероатоми; де R7, R8, R11 і R12 мають визначені тут вище значення або R1 є Гет4 групою, яка є С-зв'язаною 4- або 5-членною гетероциклічною групою, яка містить один гетероатом, вибраний з S, О або N; Гет4 групою, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один, два або три гетероатоми, вибрані з S або О; Гет4 групою, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить три гетероатоми азоту; Гет4 групою, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один або два гетероатоми азоту, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси, CO2R11, SO2R12, COR11, NHR11 або NHCOR12 і, необов'язково, також містить гетероатом, вибраний з S, О або N де будь-яка з зазначених гетероциклічних груп Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4 є насиченою, частково ненасиченою або ароматичною, якщо це є придатним, та де будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є, необов'язково, заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, С3-С4 алкенілу, С1-С4 алкокси, галогену, CO2R11, SO2R12, COR11 або NHR11, де R11 має зазначене вище значення і/або де будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є бензоконденсованою; або R1 є фенілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з CF3, OCF3, SO2R12 або CO2R12, де R12 є С1-С4 алкілом, який, необов'язково, заміщений фенілом, С1-С4 галоалкілом або С1-С4 галоалкокси, де зазначені галоалкільні та галоалкокси групи містять один або більше атомів галогену; R2 є С1-С6 алкілом; R13 є OR3; R3 є С1-С6 алкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з С3-С5 циклоалкілу, гідрокси, С1-С4 алкокси, бензилокси, NR5R6, фенілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу або піридинілу, де зазначені С1-С6 алкільна і С1-С4 алкокси групи можуть, необов'язково, закінчуватись галогеналкільною групою, такою як CF3; або R3 є С3-С6 циклоалкілом, 1-(С1-С4 алкіл)піперидинілом, тетрагідрофуранілом або тетрагідропіранілом; R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яка має замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи, де зазначена піперазинільна група, необов'язково, заміщена одною або двома С1-С4 алкільними групами і є, необов'язково, у формі її 4-N-оксиду; R5 і R6 кожний незалежно вибраний з N і С1-С4 алкілу, необов'язково, заміщеного С3-С5 циклоалкілом або С1-С4 алкокси, або, разом з атомом азоту до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або морфолінільну групу; і R10 є Н; С1-С4 алкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, 5 6 NR R , CONR5R6, фенілу, необов'язково, заміщеного С1-С4 алкілом або С1-С4 алкокси; С3-С6 алкенілом; Гет4; за умови, якщо R1 є С1-С3 алкілом, заміщеним фенілом, тоді зазначена фенільна група не є заміщеною С1С4 алкокси; CN; галогеном; CF3; OCF3; або С1-С4 алкілом. Наступною переважною групою сполук формул (1), (ІА) і (IB) є та, в якій R1 є C1-С6 алкілом, в якій зазначений алкіл може бути розгалуженим або нерозгалуженим, або R1 є С3-С6 циклоалкілом, та в якій, якщо R1 є С1-С3 алкілом, зазначена алькільна група є заміщеною; та в якій, якщо R1 є С4-С6 алкілом або С3-С6 циклоалкілом, зазначена алкільна або циклоалкільна група є заміщеною; одним або більше замісниками, вибраними з: гідрокси; С1-С2 алкокси; С3-С5 циклоалкілу; NR7R8, NR7COR11 або COR11, де R7 і R8 кожний незалежно вибраний з Н, С1-С4 алкілу, або CO2R9, де R9 і 11 R мають визначені тут вище значення; Гет1 групи, яка є N-зв'язаною 4-членною гетероциклічною групою, яка містить N; Гет3 групи, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить О або S гетероатом, яка, необов'язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з О, S або N, або Гет3 групи, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить три N гетероатоми; або R1 є Гет4 групою, яка є С-зв'язаною 4-членною гетероциклічною групою, яка містить один гетероатом, вибраний з S, О або N, або R1 є Гет4 групою, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один, два або три гетероатоми, вибрані з S aбo O в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп Гет 1, Гет2, Гет3 або Гет4 є насиченою, частково ненасиченою або ароматичною і є, необов'язково, заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з С1С4 алкілу, С1-С4 алкокси,-CO2R11,-SO2R12,-COR11 або NHR11, де R11 і R12 мають вказані вище значення і/або в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є бензоконденсованою; або R1 є фенілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з: CF3,-OCF3,-SO2R12,-COR11,-CO2R11, де R11 і R12 мають вказані вище значення; R2 є С1-С6 алкілом; R13 є OR3; R3 є метилом, етилом, н-пропілом, і-пропілом, н-бутилом, втор-бутилом, і-бутилом або т-бутилалкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з циклопропілу, циклобутилу, гідрокси, метокси, етокси, бензилокси, фенілу, бензилу, фуран-3-ілу, тетрагідрофуран-2-ілметилу, тетрагідрофуран-3ілметилу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу або NR5R6, де R5 і R6 кожний незалежно вибраний з N і С1-С2 алкілу; R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яка має замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи, де зазначена піперазинільна група, необов'язково, заміщена однією або двома С1-С4 алкільними групами і є, необов'язково, у формі її 4-N-оксиду; і R10 є Н, С1-С3 алкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, MRR5R6, CONR5R6, де R5 і R6 кожний незалежно вибраний з Н, С1-С4 алкілу і С3 алкенілу. Переважними сполуками згідно з даним винаходом є: 5-(2-Етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-[2-метоксиетил]-3-н-пропіл-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-[2-метоксиетил]-3-н-пропіл-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(втор-Бутил)-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(ізо-Бутил)-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(Циклопропілметил)-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(Циклобутилметил)-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метокси-1-метилетил]-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метиламіно)етил]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(2-Диметиламіноетил)-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-метилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-диметиламіноетил-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-(2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-етилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-{2-[Ацетил(метил)аміно]етил}-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-н-пропоксипіридин-3-iл]-3-етил-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(1-Ацетилазетидин-3-іл)-5-[2-н-бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-ізо-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-(2-метоксиетил)-3-н-пропіл-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 3-Етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксиетил)-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-метилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-етилазетидин-3-іл)-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Бензилокcи-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1-етилазетидин-3-іл)-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-ізо-Бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 3-Етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-н-пропоксипіридин-3-іл]-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 3-Етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-ізо-пропоксипіридин-3-іл]-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[(S)-2-втор-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[(R)-2-втор-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 3-Етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-{(піридин-2-іл)метил}піридин-3-іл]-2-(2-метоксиетил)-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-втор-Бутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-Циклобутилметил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 3-Етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(3)-(2-метокси-1-метилетокси)піридин-3-іл]-2-(2метоксиетил)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 3-Етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(R)-(2-метокси-1-метилетокси)піридин-3-іл]-2-(2метоксиетил)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[5-(4-Етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(S)-(2-метокси-1-метилетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксиетил)-3-нпропіл-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[5-(4-Етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(R)-(2-метокси-1-метилетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксиетил)-3-нпропіл-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-гідроксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(2-Диметиламіноетил)-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-ізо-Бутил-3-етил-5-[2-(2-метоксиетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-ізо-Бутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-Циклобутилметил-3-етил-5-[2-(2-метоксиетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-[2-(диметиламіно)-2-оксоетил]-3-етил-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-{2[метил(метилсульфоніл)аміно]етил}-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-Циклобутилпропілметил-3-етил-5-[2-(2-метоксиетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-н-бутил-3-етил-5-[2-(2-метоксиетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2,6-дипдро-7Нп!разоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(2-Етоксиетил)-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(3-метоксипропіл)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(S)-(2-метоксипропіл)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(R)-(2-метоксипропіл)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(S)-втор-Бутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-1-(2-метоксиетил)-1,6-Дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-(R)-втор-Бутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-С1]піримідин-7-он, 2-Циклобутил-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-Циклопентил-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-Циклопентилметил-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-Циклогексил-5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-(2-етоксиетил)-3-етил-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[(1S)-1-метил-2-метоксиетил)-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[(1R)-1-метил-2-метоксиетил]-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(3-метокси-н-пропіл)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 2-Циклобутил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2,6-дигідро7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-[2-н-Бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідинон, 3-Етил-5-[2-(2-метоксиетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-[(1S)-1-метилпропіл]-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідинон, 3-Етил-5-[2-(2-метоксиетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2-[(1R)-1-метилпропіл]-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідинон, 2-н-Бутил-3-етил-5-[2-(2-метоксиетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфонiл)піридин-3-іл]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідинон, 2-Циклопропілметил-3-етил-5-[2-(2-метоксиетокси)-5-(4-метилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідинон, 2-Циклобутилметил-3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(тетрагідро-2-фуранілметокси)піридин3-іл]-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідинон, 3-Етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2-(2-метоксиетокси)-2,6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідинонІ 5-[2-Етокси-5-(4-/зо-пропілпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідинон та 5-[2-Етокси-5-(4-н-пропілпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідинон. Ще одною переважною групою сполук формул (І), (ІА) або (1В) є та, в якій R1 є (СН2)n(С3-С6)циклоалкілом, де n є 0, 1,2 або 3; або R1 є метилом, етилом, ізо-пропілом або н-пропілом, заміщеним одним або більше С1-С4 алкокси замісниками, де зазначений алкокси замісник може бути безпосередньо приєднаний до будь-якого С-атому в етильній, ізо-пропільній або н-пропільній групах, окрім С-атому, безпосередньо зв'язаного з піразольним кільцем; або R1 є С4 алкільною групою, вибраною з і-, н-, втор- або т-бутилу, необов'язково, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкокси або С3-С4циклоалкілу; R2 є С1-C4 алкілом; R13 є OR3, де R3 є С1-C4 алкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома С1-С4 алкокси замісниками, де зазначена С1-С4 алкільна і С1-С4 алкокси групи можуть, необов'язково, закінчуватись галогеналкільною групою, такою як CF3; R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яке має один замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи і є, необов'язково, у формі її 4-ІМ-оксиду; і R10 є метилом, етилом, н-пропілом або і-пропілом. Особливо переважною групою сполук формул (1), (ІА) або (IB) є та, в якій R1 є-(СН2)n(С3-С4)циклоалкілом, де n є 1 або 2; або R1 є-(СН2)n(С3-С6)циклоалкілом, де n є 0; або R1 є- циклопентил метилом; або R1 є метилом, етилом, і-пропілом або н-пропілом, заміщеним метокси, етокси, н-пропокси або і-пропокси, де зазначений алкокси замісник може бути безпосередньо приєднаний до будь-якого С-атому в етильній, ізопропільній або н-пропільній групах, окрім С-атома, безпосередньо зв'язаного з піразольним кільцем; або R1 є і-, н-, втор- або т-бутилом; R2 є С2-С4 алкілом; R13 є OR3, де R3 алкільна група є метилом, етилом, н-пропілом, і-пропілом, і-бутилом, н-бутилом, вторбутилом або т-бутилом, необов'язково, заміщеним одним або двома метокси, етокси, н-пропокси або іпропокси замісниками; і R4 є 4-метильною, 4-етильною, 4-н-пропільною або 4-і-пропілпіперазин-1ілсульфонільною групою. У найбільш переважному втіленні даного винаходу, передбачається сполука формули (IB), в якій R1 є- (СН2)n(С3-С4)циклоалкілом, n є 1 або 2; або R1 є- (СН2)n(С3-С5)циклоалкілом, де n є 0; або R1 є циклопентилметилом; або R1 є метилом, етилом, і-пропілом або н-пропілом, заміщеним метокси, етокси, н-пропокси або і-пропокси, де зазначений алкокси замісник може бути безпосередньо приєднаний до будь-якого С-атому в етильній, ізопропільній або н-пропільній групах, окрім С-атому безпосередньо зв'язаного з піразольним кільцем; або R1 є і-, н-, втор- або т-бутилом; R2 є С2-С4 алкілом; R13 є OR3, де R3 алкільна група є метилом, етилом, н-пропілом, і-пропілом, і-бутилом, н-бутилом, втор-бутилом або т-бутилом; і R4 є 4-метильною або 4-етилпіперазин-1-ілсульфонільною групою. Особливо переважними сполуками згідно з даним винаходом є: 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7-дигідро-2-(2метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}-4-етилпіперазин і його солі та поліморфи. Переважними солями 1-{6-етокси-5-(3-етил-6,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}-4-етилпіперазину є солі сульфонової кислоти, більш переважно солі птолуолсульфонату, бензолсульфонату, камфорсульфонату і етансульфонату, відповідно, особливо бензолсульфонату. Відповідно до наступного втілення, даний винахід включає сполуки загальної формули (І): або її фармацевтично або ветеринарно прийнятні солі, або фармацевтично або ветеринарно прийнятний сольват цих же сполук, в яких R1 є С1-С6 алкілом або С3-С6 алкенілом, С3-С6 циклоалкілом або С3-С6 циклоалкенілом, де зазначена алкільна група може бути розгалуженою або нерозгалуженою, та в яких якщо R1 є С1-С3 алкілом, зазначена алькільна група є заміщеною; та в яких якщо R1 є С4-C6 алкілом, С3-С6 алкенілом або С3-С6 циклоалкілом, зазначена алкільна, алкенільна або циклоалкільна група є заміщеною; одним або більше замісниками, вибраними з: гідрокси; С1-С4 алкокси; С3-С6 циклоалкілу; фенілу, заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з С1-С3 алкілу, С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкілу або С1-С4 галоалкокси, де зазначені галоалкільні та галоалкокси групи містять один або більше атомів галогену, галоген, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11, де R11 є H, C1-C4 алкілом, C2-C4 алкенілом, С1С4 алканоїлом, С1-С4 галоалкілом або С1-C4 галоалкокси, та де R12 є С1-C4 алкілом, С2-C4 алкенілом, С1-С4 алканоїлом, С1-С4 галоалкілом або С1-C4 галоалкокси; NR7R8, CONR7R8 або NR7COR11, де R7 і R8 кожний незалежно вибраний з N, С1-C4 алкілу, C2-C4 алкенілу, С1-C4 алкокси, CO2R9, SO2R9, де зазначені алкільна, алкенільна або алкокси групи, необов'язково, заміщені С1-С4 галоалкілом або С1-С4 галоалкокси, та в якій R9 є С1-С4 алкілом, який є, необов'язково, заміщеним фенілом, де зазначена фенільна група є заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкілом, необов'язково, заміщеним С1-С4 галоалкілом або С1-С4 галоалкокси, С1-С4 алкокси, галогеном, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12. SO2R12, SO2NHR11, COR11 або CO2R11; Гет1; Гет2 або Гет3; або R1 є Гет4 або фенілом, де зазначена фенільна група є заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, С2-С4 алкенілу, С1-С4 алкокси, галогену, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11; R2 є С1-С6 алкілом, C3-C6 алкенілом або (CH2)n(C3-C6 циклоалкілом), де n є 0, 1 або 2; R13 є OR3 або NR5R6; R3 є С1-С6 алкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з С3-С5 циклоалкілу, гідрокси, С1-С4 алкокси, бензилокси, NR5R6, фенілу, Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4, де С1-С6 алкільна і С1-С4 алкокси групи можуть, необов'язково, закінчуватись галогеналкільною групою, такою як CF3; С3-С6 циклоалкіл; Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4; R4 є піперазин-1-ілсульфонільною групою, яка має замісник R10 у 4 положенні піперазинільної групи, де зазначена піперазинільна група, необов'язково, заміщена одною або двома С1-С4 алкільними групами і є, необов'язково, у формі її 4-N-оксиду; R5 і R6 кожний незалежно вибраний з N і С1-С4 алкілу, необов'язково, заміщеного С3-С5 циклоалкілом або С1-С4 алкокси, або, разом з атомом азоту до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або морфолінільну групу; R10 є Н; С1-С4 алкілом, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, 5 6 NR R , CONR5R6, фенілу, необов'язково, заміщеного С1-С4 алкілу або С1-С4 алкокси; С2-С6 алкенілом або Гет4; Гет1 є N-зв'язаною 4-, 5- або 6-членною гетероциклічною групою, яка містить азот, яка, необов'язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з S, N або О; Гет2 є С-зв'язаною 5-членною гетероциклічною групою, яка містить О, S або N гетероатом, яка, необов'язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з О або S; Гет3 є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, яка містить О або S гетероатом, яка, необов'язково, містить один або більше гетероатомів, вибраних з О, S або Н, або Гет3 є С-зв'язаною 6членною гетероциклічною групою, яка містить три N гетероатоми; Гет4 є С-зв'язаною 4-, 5- або 6-членною гетероциклічною групою, яка містить один, два або три гетероатоми, вибрані з S, О або Н; і в яких будь-яка з зазначених гетероциклічних груп Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4 може бути насиченою, частково ненасиченою або ароматичною, та в якій будь-яка із зазначених гетероциклічних груп, необов'язково, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, С2-С4 алкенілу, С1-С4 алкокси, галогену, CO2R11, COR11, SO2R12 або NHR11 і/або в якій будь-яка з зазначених гетероциклічних груп є бензоконденсованою; за умов, що (а) якщо R1 є С1-С3, тоді Гет1 не є морфолінілом або піперидинілом і (b) якщо R1 є С1-С3, заміщеним фенілом, тоді зазначена фенільна група не є заміщеною С1-С4 алкокси, галогеном, CN, CF3, OCF3 або С1-С4 алкілом. В наступному втіленні представлений винахід включає способи одержання сполук формул (I), (ΙΑ) і (IB), їх фармацевтично і ветеринарно прийнятних солей, і фармацевтично і ветеринарно прийнятних сольватів кожної сполуки, як показано нижче. Спеціалісти в цій галузі високо оцінять, якщо в межах деяких описаних способів, послідовність стадій синтезу, які застосовуються, може бути змінена і буде залежати inter alia від факторів, таких як природа наявних інших функціональних груп в специфічному субстраті, придатність ключових проміжних і адаптованість методики введення захисної групи (при наявності такої). Ясно, що такі фактори також будуть впливати на вибір реагенту, що використовується у згаданих стадіях синтезу. Ілюстрацією способу захисту групи є шлях до аналогів азетидину (Приклади 18, 19 та 20), попередник якої (Приготування 63, 66 і 61 відповідно) містить т-бутоксикарбоніл у якості захисної групи азоту. Також слід оцінити, що різноманітними стандартними замісниками або функціональними групами, що піддаються перетворенню і модифікації в межах деяких сполук формули (ІА) і (IB), забезпечуються інші сполуки формули (І), (ІА) і (IB). Приклади включають алкоксиди, що змінюються у 2-позції 5-(піридин-3ільного)замісника (дивіться перетворення у Прикладі 3-27, у Прикладі 8-28 та 29, Прикладі 21-32 та 33, Прикладі 4-41, Прикладі 9-43, та Прикладі 66-75), амін змінюється у 2-позиції 5-(піридин-3-ільного)замісника (дивіться перетворення Прикладу 7 до Прикладу 78), реакції на заміснику, який містить азот, такі як відновне алкілування (з Прикладу 18 до Прикладу 21), утворення аміду оцтової кислоти (Приклади 18 і 20 до Прикладів 22 і 24 відповідно), або утворення сульфонаміду (Приготування 68, 67 до Прикладів 25-62, відповідно), і відновлення нітро функціональної групи з одержанням аміно групи (з Прикладу 63 до Прикладу 64). Описане тут зняття захисту та перетворення, наведені у розділах Приклади та Приготування, можуть проводиться шляхом методики "реакції в одному реакторі" (див., наприклад, перетворення сполуки Приготування 65 у сполуку Прикладу 26). Наступні способи розкривають основні методики синтезу, які можуть бути пристосовані для одержання сполук винаходу. 1. Сполука формули (І): в якій формула (І) може бути безпосередньо представлена загальним формулами (ІА) і (IB), та в якій R1, R , R4 і R13 мають визначені тут вище значення і можуть бути одержані із сполуки загальної формули (IX): 2 в якій Rp є R13 (наприклад OR3 або NRW) або X, де R13, R3, R5 і R6 мають вказані вище значення і X є групою, що відходить, та в якій загальна формула (IX) може бути представлена формулами (ІХА), (ІХВ) або (ІХС), відповідно: де R1, R2, R3, R4, R5 і R6 мають визначені тут вище значення та X є групою, що відходить, і може бути будьякою групою, яка може заміщатись аміно групою формули-NRW або алкокси групою, та в якій проміжні сполуки загальних формул (ІХА) і (ІХВ) можуть бути у вигляді регіо-ізомерних форм загальних формул як було попередньо описано для сполук, які мають загальну формулу (і). Придатними групами, які відходять, X, для застосування тут є галоген, алкокси, аміно, тозилатна групи та інші наведені нижче групи. 1.1 Сполука формули (І), в якій R13=NR5R6 може бути одержана шляхом циклізації сполуки загальної формули (ІХА): в якій R1, R2, R4, R5 і R6 мають визначені тут вище значення для сполук формули (І), (ІА) або (IB). Переважно, циклізація проходить в основному середовищі, для чого використовуються солі лужних металів стерично утруднених спиртів або амінів. Наприклад, потрібна циклізація може бути здійснена використовуючи приблизно 1-5-, переважно 1.2- -3-5-кратний надлишок т-бутоксиду калію, біс(триметилсиліл)аміду калію або карбонату цезію, необов'язково, в присутності молекулярних сит, в прийнятному розчиннику, такому як, наприклад, інертний розчинник, наприклад ДМФ або NHR5R6 або їх суміші, при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, необов'язково, у присутності 1 молярного еквіваленту етилацетату або етилпівалату, або реакцію можна, необов'язково, проводити в закритій колбі приблизно при 100-130°С, необов'язково, у присутності 1 молярного еквіваленту етилацетату або етилпівалату. 1.2 Загальний шлях синтезу сполук (І) через сполуки (ІХВ) наведений на Схемі 1, в якій зазначені проміжні сполуки (ІХВ) мають загальну формулу: в якій R1, R2 і R4 мають визначені тут вище значення для сполук формули (І), (ІА) і (IB) та в якій X є групою, що відходить, як було зазначено раніше шляхом проведення реакції у присутності OR3 і агента, що уловлює гідроксид. Перетворення (ІХВ) в (І) може проводитись у декілька стадій, або методикою "реакції в одному реакторі". Певна кількість перетворень, котрі проводяться у декілька стадій, є придатною, деякі з яких є підвидами інших. Вони включають і) циклізацію (ІХВ у XXX) з наступним заміщенням (ХХХу І); іі) циклізацію (ІХСа у XXX) з наступним заміщенням (XXX у І); ііі) заміщення (ІХВ у ІХС) з наступною циклізацією (1ХС у І); і iv) заміщення (ІХСа у ІХС) з наступною циклізацією (ІХС у І), в якій сполуки (XXX) і (ІХСа) мають загальну формулу: в якій R1, R2, R4 і X мають наведені вище значення і OR3a є алкокси групою, яка не є і може бути заміщеною бажаною OR3 групою у вихідній сполуці загальної формули (І), та в якій R3a вибраний з С1-С6 алкілу, необов'язково, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з С3-С5 циклоалкілу, гідрокси, С1С4 алкокси, бензилокси, NR5R6, фенілу, Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4, де С1-С6 алкільна і С1-С4 алкокси групи можуть, необов'язково, закінчуватись галогеналкільною групою, такою як CF3, та в якій С3-С5 циклоалкільна група може, необов'язково, бути заміщеною С1-С4 алкілом, гідрокси або галогеном; С3-С6 циклоалкілу; Гет1, Гет2, Гет3 або Гет4. Переважним R3a є С1-С6 алкіл. Для забезпечення початкового заміщення без значної одночасної циклізації, переважно, щоб заміщення радикалом -OR3 (у (ііі) або (iv)) проходило у межах від приблизно 80°С до приблизно 90°С з одержанням сполуки групи загальної формули (ІХС). Наступну циклізацію у сполуку загальної формули (І) звичайно проводять при температурі більшій за приблизно 115°С. Для забезпечення початкового заміщення без значної одночасної циклізації, переважно, щоб для (ІХСа) у (XXX) (в (іі)), реакцію проводять при температурі більшій за приблизно 110°С з -OR3a в R3aOH, наступне заміщення у сполуку загальної формули (І) звичайно проводять з -OR3 в R3OH у межах від приблизно 80°С до приблизно 90°С. Для перетворення (ІХВ) у (І) (тобто вищенаведений пункт (і)), може бути переважним одержання сполук загальної формули (І) безпосередньо із сполук загальної формули (ІХВ) через те, реакції циклізації і заміщення можуть бути проведені шляхом «реакції в одному реакторі». Методика «реакції в одному реакторі» може проводитись при зниженому тиску (тобто нижчому за тиск навколишнтого середовища) ніж, скажімо, методики циклізації та заміщення, які проходять у декілька стадій (тобто вищенаведена (іі)) при умові, якщо температура кипіння R3OH є вищою ніж температура R3aOH і де температура кипіння R3aOH нижча ніж приблизно 115°С (тобто дуже низька для проведення циклізації при тискові навколишнього середовища). Слід зауважити, що залишається необхідність проводити ці способи при вищій температурі ніж температура кипіння HOR3, наприклад при підвищеному тискові. У випадку описаних нижче сполук загальної формули (ІХС), в яких X є OR3, сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані шляхом безпосередньої циклізації шляхом реакції у присутності допоміжної основи, агента, що уловлює гідроксид, і придатного розчинника R3OH, або інертного розчинника або їх комбінації. Температура для проведення реакції сполук загальної формули (ІХВ) з одержанням сполук загальної формули ([) (така як для відповідного утворення сполук (ІА) і (IB)) є переважно принаймні приблизно 80°С, більш переважно приблизно 80 до приблизно 130°С, все ще більш переважно приблизно 100 до приблизно 130°С і найбільш переважно приблизно 115 до приблизно 125°С. Такі температури також придатні для перетворення сполук (XXX) у (І), хоча температури у цьому випадку можуть, можливо, бути також нижчими (наприклад приблизно 60°С) через те, що не відбувається циклізація. Переважні сполуки формули (1) або (ІА), або (IB), в яких R1 є-(СН2)n(С3-С4)циклоалкілом, де n є 1 або 2; або R1 є-(СН2)n(С3-Сб)циклоалкілом, де n є 0; або R1 є - циклопентилметилом; або R1 є метилом, етилом, і-пропілом або н-пропілом, заміщеним метокси, етокси, н-пропокси або і-пропокси, де зазначений алкокси замісник може бути безпосередньо приєднаним до будь-якого С-атому в етильній, ізопропільній або н-пропільній групах окрім тих, в яких С- атом безпосередньо зв'язаний з піразольним кільцем; або R1 є i-, н-·, втор- або т-бутилом; R2 є С2-С4 алкілом; R13 є OR3, де R3 алкільною групою є метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, i-бутил, н-бутил, втop-бутил або m-бутил, необов'язково, заміщений одним або двома метокси, етокси, н-пропокси або тпропокси замісниками; і R4 є 4-метильною, 4-етильною, 4-н-пропільною або 4-і-пропілпіперазин-1ілсульфонільною групою, одержаною зі сполук загальної формули (ІХВ), в якій X є OR3 (наприклад сполуки загальної формули (ІХС) описані вище та нижче). Таким чином, відповідно до наступного втілення, даний винахід також включає спосіб одержання сполуки загальної формули (І): або сполуки загальної формули (ІА), або (IB), в якій R1 є -(СН2)n(С3-С4)циклоалкілом, де n є 1 або 2; або R1 є -(СН2)n(С3-С6)циклоалкілом, де n є 0; або R1 є -циклопентилметилом; або R1 є метилом, етилом, і-пропілом або н-пропілом, заміщеним метокси, етокси, н-пропокси або і-пропокси, де зазначений алкокси замісник може бути безпосередньо приєднаний до будь-якого С-атому в етильній, ізопропільній або н-пропільних окрім тих, в яких С-атом безпосередньо зв'язаний з піразольним кільцем; або R1 є i-, н-, втор- або m-бутилом; R2 є С2-С4 алкілом; R13 є OR3, де R3 алкільна група є метилом, етилом, н-пропілом, i-пропілом, i-бутилом, н-бутилом, втор-бутилом або m-бутилом, необов'язково, заміщеним одним або двома метокси, етокси, нпропокси або i-пропокси замісниками; і R4 є 4-метильною, 4-етильною, 4-н-пропільною або 4-і-пропілпіперазин1-ілсульфонільною групою, який включає реакцію сполук загальної формули (ІХС): в якій R1, R2, R3 і R4 мають визначені раніше тут значення, в якому зазначену реакцію проводять у присутності -OR3 і агента, що уловлює гідроксид, або, альтернативно, реакція проходить у присутності агента, що уловлює гідроксид, і допоміжної основи. Проміжні сполуки загальної формули (ІХС) і більш конкретно (ІХСА) і (ІХСВ) є наступним втіленням даного винаходу. Особливою перевагою застосування агента, що уловлює гідроксид, є те, що більшого виходу вихідного продукту (сполук загальної формули (1), (ІА) або (IB)) можна досягти за допомогою тієї ж реакції, в якій агент, що уловлює, відсутній. Переважно агент, що уловлює гідроксид, є естером. Більш переважно зазначеним агентом, що уловлює гідроксид, є естер формули: в якій ОТ є OR3 або залишком стерично утрудненого спирту або не нуклеофільного спирту, або ТОН є спиртом, який може бути видалений азеотропуванням під час реакції; і C(O)V є залишком карбонової кислоти. Наприклад, якщо OR3 є OEt у сполуці (ІХС), агентом, що уловлює гідроксид, (TOC(O)V ) може бути, наприклад, етилацетат або етилпівалат. Переважно V є С1-С4 алкільною групою. Переважно X вибраний з групи, яка складається з -OR3, галогену, необов'язково, заміщеного арилсульфонілокси, переважно фенілсульфонілокси, більш переважно пара-заміщеним арилом (фенілом), таким як С1-С4 алкільною групою, наприклад, п-толуолсульфонілокси; С1-С4 алкілсульфонілокси, наприклад, метансульфонілокси; нітро або галогену, заміщеного бензолсульфонілокси, переважно пара-заміщеного, наприклад, п-бромбензолсульфонілокси або п-нітробензолсульфонілокси; С1-С4 перфторалкілсульфонілокси, наприклад, трифторметилсульфонілокси; необов'язково, заміщеного ароїлокси, такого як бензоїлокси; С1-С4 перфторалканоїлокси, такого як трифторацетилокси; С1-С4 алканоілокси, такого як ацетилокси; діазонію; кватенариаммонію С1-С4 алкілсульфонілокси; галосульфонілокси, наприклад, фторсульфонілокси і інших фторваних відхідних груп; і диарилсульфоніламіно, наприклад, дитозил (NTs2). Більш переважно, X є С1-С6 первинним або вторинним алкокси і є, конкретніше, С1-С4 алкокси групою, такою як етокси або метокси. OR3 може виступати у якості нуклеофілу (для заміщення відхідної групи нуклеофільним замісником) і у якості основи (для здійснення циклізації). OR3 може бути одержаний у розчині з, наприклад, солі ZOR3 (де Ζ є катіоном), такої як сіль металу. Більш конкретно із солі лужного (такого як натрій або калій) або лужноземельного металу-OR3 в придатному розчиннику одержують -OR3 в розчині. В іншому втіленні, -OR3 одержують in situ з R3OH плюс допоміжна основа (наприклад основа інша, ніж -OR3). Однак, згідно іншої методики, ZOR3 може бут застосований в реакційній системі з допоміжною основою. Буде оцінено, якщо розчинник, в якому проходить реакція, буде R3OH або інертним розчинником (або їх сумішшю). Під інертним розчинником ми маємо на увазі розчинник, який не утворює нуклеофіл в умовах проходження реакції, або якщо нуклеофіл утворився, він є достатньо блокованим або нереактивним, тобто таким, який суттєво не приймає участі у реакції заміщення. Якщо R3OH застосовується у якості джерела -OR3, тоді немає необхідності у окремому розчиннику, але може застосовуватись (допоміжний) інертний розчинник (тобто, розчинник, який не є R3OH) у якості співрозчинника в реакційній суміші. Придатними розчинниками є наступні: R3OH, вторинний або третинний С4-С12 алканол, С3-С12 циклоалканол, третинний С4-С12 циклоалканол, вторинний або третинний (С3-С7 циклоалкіл)С2-С6 алканол, С3С9 алканон, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглім, тетрагідрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ксилен, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ацетонітрил, диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамід, Мметилпіролідин-2-он, піридин і їх суміші. Більш переважно, розчинником є R3OH, третинний С4-С12 алканол, третинний С4-С12 циклоалканол, третинний (С3-С7 циклоалкіл)С2-С6 алканол, Сз-С9 алканон, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглім, тетрагідрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ксилен, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ацетонітрил, диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамід, N-метилпіролідин-2-он, піридин і їх суміші. Більш переважно розчинником є R3OH, що означає, що -OR3 одержаний in situ, так як у присутності допоміжної основи. У способі згідно з даним винаходом може застосовуватись багато допоміжних основ. Звичайно, основи не приймають суттєвої участі з -OR3 в нуклеофільному заміщенні X (наприклад, вони можуть бути не нуклеофільними) через те, що вони придатно стерично утруднені. Переважно допоміжна основа згідно з даним винаходом є вибраною з групи, яка складається з стерично утрудненої основи, гідриду металу, оксиду металу, карбонату металу і бікарбонату металу. Стерично утрудненою основою є переважно Сіль металу стерично утрудненого спирту або аміну. Більш переважно допоміжні основи згідно з даним винаходом вибрані з групи, яка складається з солей металів стерично утрудненого спирту або аміну, таких як вторинний або третинний С4-С12 алканол, С3-С12 циклоалканол і вторинний або третинний (С3-С8 циклоалкіл)С1-С6 алканол, N-(вторинний або третинний С3-С6 алюл)-N-(первинний, вторинний або третинний С3-С6 алкіл)амін, N-(C3-C8 циклоалкіл)-N-(первинний, вторинний або третинний С3-С6 алкіл)амін, ди(С3-С8 циклоалкіл)амін або гексаметилдисилазан; 1,5диазабіцикло[4,3,0]нон-5-ен і 1,8-диазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен; гідрид металу, оксид, карбонат і бікарбонат. Ще більш переважними допоміжними основами згідно з даним винаходом є вибрані з групи, яка складається з солей металів стерично утрудненого спирту або аміну, таких як третинний С4-С12 алканол, С3С12 циклоалканол і третинний (С3-С8 циклоалкiл)С1-С6 алканол, N-(вторинний або третинний С3-С6 алкіл)-N(первинний, вторинний або третинний Сз-С6 алкіл)амін, N-(C3-C8 циклоалкіл)-N-(первинний, вторинний або третинний С3-С6 алкіл)амін, ди(С3-С8 циклоалкіл)амін або гексаметилдисилазан; 1,5-диазабіцикло[4,3,0]нон-5ен і 1,8-диазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен; гідрид металу, оксид, карбонат і бікарбонат. Все ще більш переважно, допоміжна основа вибрана з стерично утруднених основ попереднього абзацу (наприклад уС1х перелічених окрім гідриду металу, оксиду, карбонату t бікарбонату). Ще більш переважно, допоміжна основа є сіллю металу третинного С4-С6 спирту, такого як т-бутанолят або т-амілят лужних або лужно-земельних металів (наприклад, Na/K), або основою є ГМДСК. Більш переважно, допоміжна основа є т-бутанолятом лужного металу (наприклад, т-бутоксид калію). Метал солі ZOR3 і допоміжна основа можуть бути незалежно вибраними з лужних металів (літій, натрій, калій, рубідій, цезій) або лужно-земельних металів (берилій, магній, кальцій, стронцій, барій), Переважно, металом є натрій, калій, літій або магній. Більш переважно, металом є натрій або калій. Для збільшення виходу, переважно, якщо X є будь-якою вищезазначеною групою окрім -OR3, тоді застосовують принаймні приблизно 1 молекулярний еквівалент допоміжної основи і -OR3. Якщо -OR3 також виступає у якості основи (наприклад якщо відсутня допоміжна основа), тоді переважно присутні принаймні 2 еквіваленти -OR3. Придатною є присутність принаймні приблизно 1 еквіваленту агента, що уловлює, (переважно принаймні приблизно два 2 еквіваленти). У випадку, якщо X=OR3 (тобто починаючи переважно з (ІХС) ніж (ІХВ)), тоді, теоретично, необхідний принаймні один 1 еквівалент основи, де зазначеною базою буде OR3 або допоміжна база. Переважною температурою реакції сполук загальної формули (ІХС) з одержанням сполук загальної формули (І) (такою як для відповідного утворення сполук (ІА) і (IB)) є принаймні приблизно 80°С, більш переважно від приблизно 80 до приблизно 130°С, все ще більш переважно від приблизно 100 до приблизно 130°С, і найбільш переважно від приблизно 115 до приблизно 125°С. Температура для проведення реакції, яку досягають для здійснення перетворення сполук загальних формул (ІХВ), (ІХС) або (XXX) у сполуки загальної формули (І), залежить від розчинника, природи -OR3 і X. Якщо X є OR3 (де OR3a і OR3 не є однаковими), тобто сполука формули (ІХС8) і R3OH є розчинником, переважно ХН (такий як С1-С6 спирт) видаляли азеотропуванням (звичайно, реакційна колба повинна бути пристосована для перегонки азеотропної суміші) з R3OH шляхом проведення реакції при азеотропній температурі ХН і R3OH, У цьому випадку вихід і якість вихідного продукту може бути ще покращена. Наприклад, (якщо X є алкокси, переважно етанолом) перетворення сполуки (XXX), (ІХВ) або (ІХС) в (І) переважно проводять при азеотропній температурі спирту (наприклад ХН (переважно етанол)) з R3OH, Якщо X=OR3 і розчинник є R3OH, тоді немає необхідності у виділенні R3OH. Таким чином у переважному втіленні, даний винахід включає спосіб синтезу сполук загальної формули (І), (ІА) або (IB) і особливо сполук загальної формули (І), (ІА) або (IB), де R1 є -(СН2)n(С3-С4)циклоалкілом, в якому n є 1 або 2; або R1 є -(СН2)n(С3-С6)циклоалкілом, в якому n є 0; або R1 є -(СН2)n(С5)циклоалкілом, де n є 1; або R1 є метилом, етилом, і-пропілом або н-пропілом, заміщеним метокси, етокси, н-пропокси або i-пропокси, дек зазначений алкокси замісник може бути безпосередньо приєднаний до будь-якого С-атому в етильній, ізопропільній або н-пропільній групах; або R1 є і-, н-, втор- або т-бутилом; R2 є С2-С4 алкілом; R13 є OR3, де R3 алкільною групою є метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, і- бутил, н- бутил, втор-бутил або т-бутил, необов'язково, заміщений одним або двома метокси, етокси, н-пропокси або ί-пропокси замісниками; і R4 є 4-метильною, 4етильною, 4-N-пропільною або 4-і-пропілпіперазин-1-ілсульфонільною групою, причому зазначений спосіб включає реакцію сполуки загальної формули (ХІВ), (ХІС) або (XID) відповідно: a) з R3OH і допоміжною основою, необов'язково в інертному розчиннику і у присутності зазначеного агента, що уловлює; або b) з ZOR3 і допоміжною основою в R3OH або інертному розчиннику або в обох, у присутності зазначеного агента, що уловлює; або c) з ZOR3 і R3OH або інертним розчинником або обома у присутності зазначеного агента, що уловлює; або д) з допоміжною основою, інертним розчинником або R3OH або їх комбінацією і агента, що уловлює гідроксид, для сполук загальної формули (ІХС). 1.3 Для сполук загальної формули (ІХВ), в якій X є OR3 і спирт вибраний у якості розчинника, сполука формули (І) може бути одержана шляхом циклізації сполуки загальної формули (ІХС): в якій R1, R2, R3 і R4 мають визначені тут вище значення для сполук формули (І), (ІА) і (IB). У зазначеній реакції у якості розчинника повинен застосовуватись придатний спирт формули R3OH для уникнення потенційних проблем, пов'язаних із заміщенням алкоксиду у 2-положенні піридинільного кільця, або інертний розчинник або суміш двох. Придатний спирт як він тут визначений передбачає, що спиртовий розчинник повинен мати ту ж довжину алкільного ланцюга як алкокси (-OR3) замісник, наприклад, якщо-OR3 є етокси, етанол є прийнятним спиртом. Переважно, циклізація проходить в основному середовищі, для чого використовуються солі лужних металів стерично утруднених спиртів або амінів. Наприклад, потрібна циклізація може бути здійснена використовуючи приблизно 1-8 переважно 1-5, більш переважно 1.2-3.5кратний надлишок т-бутоксиду калію або біс(триметилсиліл)аміду калію, необов'язково, в придатних умовах висушування, тобто в присутності молекулярних сит, або в азеотропних умовах, в прийнятному вищеописаному розчиннику при температурі кипіння реакційної суміші, необов'язково, у присутності приблизно 1-2 молярних еквівалентів агента, що уловлює гідроксид, такого як етилацетат або етилпівалат, або реакція може, необов'язково, проходити в закритій колбі приблизно при 100°С-130°С, необов'язково, у присутності 1-2 молярних еквівалентів агента, що уловлює гідроксид, такого як етилацетат або етилпівалат. Альтернативними умовами для проведення реакцій циклізації сполук (ІХС), в яких X є OR3, є проведення реакції з приблизно від 1.2 до 4.5 молекулярними еквівалентами стерично утрудненої основи, такої як тбутоксид калію або ГМДСК, необов'язково в герметично закритій колбі при від приблизно 100°С до приблизно 150°С з, більш переважно ніж зі спиртом формули R3OH у якості розчинника, стерично утрудненим спиртом, наприклад S-метилпентан-3-ом, у якості розчинника, необов'язково, у присутності приблизно 1 або 2 молярних еквівалентів етилацетату або етилпівалату. Сполука формули (ІХА) або сполука загальної формули (ІХВ), в якій X є OR3, (наприклад сполука загальної формули (ІХС)) може бути одержана шляхом реакції конденсування між сполукою формули (VII): в якій R1 і R2 мають значення, раніше визначені для формул (ІХА), (ІХВ) або (ІХС), з сполукою формули (ХА), (ХВ) або (ХС), відповідно: де R3, R4, R5, R6 і X мають також значення, раніше визначені для формул (ІХА), (ІХВ) або (ІХС). Якщо або R і/або R6 в-NR5R6 групі формули (ХА) є Н, тоді переважно застосовується прийнятна методика захисту групи N. Можуть бути застосовані будь-які методики захисту групи. Реакція конденсування може бути здійснена використовуючи методи утворення амідних зв'язків, наприклад, через похідні ацилхлориду (VIII) в присутності приблизно п'ятикратного надлишку аміну, такого як триетиламін або піридин, для видалення кислотного побічного продукту (HY), необов'язково, в присутності каталізатора, такого як 4-диметиламінопіридин, в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі від приблизно 0°С до приблизно кімнатної. В якості розчинника також може бути використаний піридин. Зокрема, може бути використаний будь який з великої кількості відомих амінокислотних конденсуючих агентів. Наприклад, кислота формули (ХА), (НВ) або (ХС), або її прийнятна сіль (наприклад, натрієва сіль) можуть бути активовані використовуючи карбодиімід, такий як 1,3-дициклогексилкарбодиімід або 1-етил-3-(3диметиламінопроп-1-іл)карбодиімід, необов'язково, в присутності гідрату 1-гідроксибензтриазолу і/або каталізатора, такого як 4-диметиламінопіридин, або використовуючи галотрисамінофосфонієву сіль, таку як бромтріс(піролідино)фосфонію гексафторфосфат, або використовуючи прийнятну піридинієву сіль, таку як йодид 2-хлор-1-метилпіридинію. Будь який вид конденсування проводиться в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран, необов'язково, в присутності третинного аміну, такого як триетиламін або або N-етилдиізопропіламін (наприклад, коли будь яка сполука формули (VII), або активуючий агент присутні у формі кислотно-адитивної солі), при температурі від приблизно 0°С до приблизно кімнатної. Переважно, використовують від 1 до 2 молекулярних еквівалентів активуючого реагенту і від 1 до 3 молекулярних еквівалентів будь якого третинного аміну. В подальших варіаціях, карбонова функціональна група (ХА), (ХВ) або (ХС) може спочатку бути активована, використовуючи приблизно 5% надлишок реагенту, такого як Ν,Ν-карбонілдиімідазол, в прийнятному розчиннику, наприклад, етилацетаті або бутан-2-оні, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно 80°С, з наступною реакцією проміжного імідазолу з будь якою сполукою формули (VII) при температурі від приблизно 20°С до приблизно 90°С. Буде високо оцінено, якщо загальна формула (VII) може також бути представлена регіо-ізомерними формулами (VIІ А) і (VIIB): 5 в яких R1 і R2 мають визначені тут вище значення. Сполуки 4-амінопіразол-5-карбоксаміду, який має загальну формулу (VII), (VIIA) або (VIIB) можуть бути одержані з сполук піразолу загальної формули (XIII): в якій Rq вибраний з ОН, С1-С6 алкокси або NR5R6, де R5 і R6 мають визначені вище значення, відповідно до описаних в розділі Приготування методик і до окремо описаних в Приготуваннях від 96(а) до (h). Сполуки, які мають загальну формулу (ХА) або (ХС), можуть бути одержані з сполук карбонової кислоти загальної формули (VINA), (VIIIB) або (VIIIC), відповідно: в якій R3, R5 і R6 мають значення, визначені для сполук загальних формул (І), (ІА) і (IB) шляхом реакції з сполукою 4-R10-піперизинілу, такою як, наприклад, 4-метилпіперизиніл. Така реакція може бути проведена при від приблизно 0°С до приблизно кімнатної температури, переважно у присутності прийнятного розчинника, такого як С1-С3 алканол або дихлорметан, необов'язково, у присутності придатної основи, такої як триетиламін, для видалення кислотного побічного продукту (HY). Якщо R5 або R6 є Н, загальноприйнята методика захисту аміно групи є переважною, як було визначено вище. Сполуки загальних формул (VINA), (VIIIB) або (VIIIC) можуть бути одержані зі сполук загальних формул (ХІА), (ХІВ) або (ХІС), відповідно: в яких R3, R5, R6 і X мають значення, визначені для сполук загальних формул (І), (ІА) і (IB), використовуючи добре відомі способи перетворення аміно групи у SO2Y групу, в якій Υ є галогеном, переважно хлором. Наприклад, коли Υ є хлором, діють приблизно двократним надлишком нітриту натрію в суміші концентрованої соляної кислоти і глаціалоцтової кислоти при температурі від приблизно -25°С до приблизно 0°С з наступною обробкою надлишком рідкого диоксиду сірки і розчином, що містить приблизно трикратний надлишок хлориду міді в водному розчині оцтової кислоти, при температурі від приблизно -15°С до приблизно кімнатної температури. Коли R13 містить первинну або вторинну аміно групу, потрібен захист згаданої аміно групи кислотостійкою групою, такою як ацетильна або бензильна. Сполуки загальної формули (ХІА), (ХІВ) і (ХІС) можуть бути одержані шляхом відновлення сполук загальних формул (ХIIА), (XIIB) і (ХІІС), відповідно: в якій R3, R5, R6 і X є такими, як раніше визначено, Таке перетворення сполук загальних формул (ХНА), (ХІІВ) та (ХІІС) у сполуки загальних формул (ХІА), (ХІВ) та (ХІС) може проходити шляхом загальноприйнятого каталітичного або каталітично-обмінного гідрування. Звичайно гідрування проводять використовуючи в якості каталізатору нікель Ренея (RTM) або паладієвий каталізатор, такий як 10% паладій на вугіллі, в прийнятному розчиннику, такому як етанол в атмосфері водню, з тиском від приблизно 345кПа (50псі) до приблизно 414кПа (60псі), при температурі від приблизно кімнатної до приблизно 60°С, переважно від приблизно 40°С до приблизно 50°С. Проміжні сполуки загальної формули (ІХС) такі, як описані вище в 1.2 і 1.3 можуть бути одержані шляхом реакції конденсування між сполукою загальної формули (ХВ) і сполукою загальної формули (VII), в якій зазначене конденсування може бути досягнуто будь-яким з описаних вище способів. Сполуки загальної формули (ХВ) можуть бути одержані шляхом, ілюстрованим на Схемі 2. Посилаючись на Схему 2, проміжна сполука формули (ХВ) одержується із сполуки формули (XIV), безпосередньо процес буде залежати від групи X, що відходить. Для сполук формули (ХВ), в якій X=арилсульфонілокси, С1-С4 алкілсульфонілокси, С1-С4 перфторалкілсульфонілокси, арилокси, С1-С4 перфторалканоїлокси, С1-С4 алканоїлокси, четвертинний амоній С1-С4 алкілсульфонілокси або галосульфонілокси, сполука (ХВ) може бути утворена з сполук (XIV) (в якій Q=OH і W=OH) і придатного модифікуючого агента, більш особливо придатного сульфонілюючого агента, такого як арилсульфонілгалоїд, С1-С4 алкілсульфонілгалоїд, С1-С4 перфторалкілсульфонілгалоїд, арилгалоїд, С1-С4 перфторалканоїлгалоїд, С1-С4 алканоїлгалоїд, четвертинний амоній С1-С4 алкілсульфонілгалоїд або галосульфонілгалощ, або придатного арилюючого агента, такого як арилгалоїд, або придатного ацилюючого агента, такого як С1-С4 перфторалканоїлгалоїд, або С1-С4 алканоїл, відповідно (переважно вищезазаначеним галоїдним замісником є хлорид) у придатному розчиннику. Сполуки формули (XIV) (де Q=ОН і W=ОН) можуть бути утворені з сполук (XV) (де Ρ є групою, яка гідролізує) шляхом застосування гідролізуючого агента, переважно гідроксиду (ідеально 2 молярних еквіваленти), більш переважно гідроксиду металу, такого як гідроксиду натрію, у придатному розчиннику, такому як вода. Метал гідроксиду може бути таким, який визначений вище для Ζ (в ZOR). Це також стосується інших наведених нижче схем реакцій 2 і 3, де застосовується гідроксид/гідролізуючий агент. Якщо Ρ є групою, яка не гідролізує за допомогою гідроксиду, у такому випадку повинна бути застосована відповідна методика зняття захисту відповідно до загальної практики, описаної в літературі. Сполуки формули (ХВ), де X=хлор, можуть бути утворені з (XIV), де Q=Сl і W=Ρ (такий як OEt) (тобто формула XV) і гідроксиду (ідеально 1 молярний еквівалент), такго як гідроксид натрію, переважно у придатному розчиннику, такому як вода, і агента, який знімає захист. Переважно агентом, який знімає захист, як він застосовується згідно з винаходом, є гідролізуючий агент, більш переважно гідроксид, найбільш переважно гідроксид (ідеально 1 молярний еквівалент), такий як гідроксид натрію, переважно у придатному розчиннику, такому як вода. Сполуки формули (ХВ), де X=діазоній, можуть бути утворені з (XIV) (де Q=NH2, W=ОН) і азотистої кислоти. Сполуки формули (XIV) (де Q=NN2, W=ОН) можуть бути утворені з сполук формули (XIV) (де Q=NH2, W=Р, наприклад, OEt) і агента, який знімає захист, такого як гідроксид, наприклад, гідроксид натрію, у придатному розчиннику, такому як вода. Проміжна сполука (XIV) (Q=NH2, W=Ρ, наприклад OEt) одержується із (XV) і амінуючого агента, такого як аміак, у придатному розчиннику, такому як вода. Сполуки формули (ХВ), де X=диарилсульфоніламіно, можуть бути утворені з (XIV) (де Q=NH2, W=ОН) і придатного модифікуючого агента, переважно придатного сульфонілюючого агента, такого як арилсульфонілгалоїд, переважно арилсульфонілхлорид (ідеально принаймні 2 молярні еквіваленти) і переважно у присутності основи (ідеально 2 її молярних еквівалентів), такої як триетиламін, у придатному розчиннику. Сполуки формули (ХВ), де X= С1-С6 (переважно С1-С4) переважно первинний або вторинний алкокси, можуть бути утворені з (XIV) (де Q= С1-С6 (переважно С1-С4) первинний або вторинний алкокси і W=Р, такий як OEt) і агента, що знімає захист, (для Ρ=OEt), переважно гідроксиду, такго як гідроксид натрію, у придатному розчиннику, такому як вода. Сполуки формули (XIV) (де Q= С1-С6 (переважно С1-С4) первинний або вторинний алкокси, W=Ρ, наприклад OEt) можуть бути утворені з (XV) і придатного алкоксиду, OR-, де R є С1-С6 алкілом, більш переважно С1-С4 первинним або вторинним алкілом, таким як етоксид натрію, у придатному розчиннику, такому як толуол. Більш переважно Ρ=X (де X є алкокси) з метою уникнення транс-естерифікації. Сполуки формули (XV) можуть бути утворені з сполук формули (XVI) шляхом реакції з моно-N-заміщеним піперазином, в якому моно-замісник R10 як він тут визначений раніше, необов'язково, у присутності додаткової основи (яка не діє беззворотньо з сульфонілхлоридом), такої як триетиламін, переважно у придатному розчиннику, такому як толуол. "D" у сполуках (XV) і (XVI) є Сl або Вr. Монозаміщений піперазин може також бути основою, в якій присутній більше ніж один еквівалент монозаміщеного піперазину. Переважно застосовують приблизно 2 еквіваленти. У випадках, коли застосовують додаткову основу, вона або не вступає в реакцію з сульфонілхлоридним замісником (таким як оксид металу, карбонат або бікарбонат) або вона реагує з сульфонілхлоридним замісником таким чином, що він залишається активним для нуклеофільної атаки (наприклад, третинним аміном, таким як триетиламін). Амін NH(R3)(R4) може також виступати у якості основи, в такому випадку присутній переважно більше ніж один еквівалент, більш переважно приблизно 2 еквіваленти (або більше). Сполуки формули (XVI) можуть бути утворені з сполук формули (XX) у присутності хлоруючого або бромуючого агента, такого як тіонілхлорид або тіонілбромід, більш переважно у присутності каталізатора галогенування, все ще більш переважно тіонілхлориду або тіонілброміду, у присутності диметилформаміду. Тіонілхлор/бром можуть також виступати у якості розчинника, але більш переважно реакція проходить в іншому придатного розчиннику, такому як толуол. У такому випадку необхідна лише стехіометрична кількість тіонілхлориду/броміду, переважно принаймні 2 молярних еквіваленти, більш переважно принаймні 5 молярних еквіваленти. Є можливість провести перетворення в чотири стадії сполуки (XX) в (ХВ) в одну загальну стадію, без ізолювання проміжної сполуки, використовуючи один і той же розчинник (далі вживається як "загальний розчинник"). Таким чином, якщо X є алкокси групою (-OR3 групою), стадії (XX) до (ХВ) можуть бути проведені разом із застосуванням одного розчинника, такого як інертний органічний розчинник, який не змішується з водою. Більш переважним є вуглеводневий розчинник (такий як толуол, ксилен, анізол, хлорбензол, гексан, гептан, октан, нонан, декан, циклогексан, метилциклогексан) або етери (такі як дибутиловий етер, дифеніловий етер) або кетони (такі як метилізобутилкетон, метилетилкетон) або естери (такі як етилацетат, бутилацетат) або диметилформамід. Ще більш переважним є вуглеводневий розчинник (такий як толуол, ксилен, анізол, хлорбензол, октан, нонан, декан, метилциклогексан) або етери (такі як дибутиловий етер, дифеніловий етер) або есетри (такі як етилацетат, бутилацетат). Ще більш переважним загальним розчинником є толуол. Проміжна сполука формули (XX) одержується із сполуки формули (XVII) у присутності агента, який утворить захисну групу (Р) для карбонової кислоти (наприклад з утворенням -СОР групи). Переважно зазначеним агентом є естерифікуючий агент з утворенням естеру карбонової кислоти (в якій, наприклад, Ρ буде алкокси і агентом, який утворює захисну групу, буде спирт), такого як естер С1-С6 карбонової кислоти, який застосовується у схемі реакції і буде гідролізований в основних умовах до карбоксильної групи сполуки (ХВ). Більш переважно естерифікуючим агентом є етанол. Може бути придатним додатковий розчинник, такий як толуол. Проміжна сполука формули (XVII) одержується із 2-гідроксинікотинової кислоти або її солі у присутності сульфонілюючого агента, більш переважно агента, який містить SO3 (ідеально принаймні 1 молярний еквівалент SO3), наприклад застосовуючи SО3 в органічному розчиннику (наприклад, ТГФ, диоксан і гептан), або апротонному розчиннику (наприклад, нітробензол, нітрометан, 1,4-диоксан, дихлорметан), або мінеральній кислоті у якості розчинника (наприклад, сірчаній кислоті), або в рідкій карбоновій кислоті у якості розчинника (наприклад, оцтовій кислоті) або ТГФ, або гептані. Ще більш переважно, сульфонілюючим агентом є олеум (SO3 в сірчаній кислоті), такий як приблизно 20%-30% олеум. Сполуки загальної формули (ІХВ) одержують шляхом реакції проміжних сполук загальної формули (ХВ) з сполуками загальної формули (VII), як описано нижче, у присутності конденсуючого агента, такого як N,N'карбонілдиімідазол і придатного розчинника, такого як етилацетат. Способи одержання сполук загальної формули (VII) описані нижче. У переважному втіленні Схеми 2 X є -OR3 алкокси групою і, таким чином, Q у сполуці (XIV) представляє OR3. Переважно OR3 є С1-С6 алкокси групою, більш переважно С1-С4 первинною або вторинною алкокси групою і особливо етокси. Однак для інших груп, які відходять, застосовується загальний спосіб Схеми 2. Це переважне втілення Схеми 2 ілюстровано на Схемі 3. На Схемі 3 проміжна сполука формули (ХВ) одержується із сполуки формули (XIV) шляхом видалення захисної групи Ρ агентом, який знімає захист, перевашно шляхом сапоніфікації у присутності гідросидної основи, такої як гідроксид натрію, переважно у придатному розчиннику, такому як вода і толуол. Проміжна сполука формули (XIV) одержується із сполуки формули (XV) у присутності придатного нуклеофільного С1-С6 алкоксиду (OR3), (такого як первинний або вторинний алкоксид), переважно алкоксиду металу формули ZOR3, в якій метал (Z) є таким, як він тут раніше визначений для ZOR, такий як етоксид натрію, переважно у придатному розчиннику, такому як толуол або R3OH, де R3OH є таким, як він тут раніше визначений, і є переважно етокси. D у сполуках формул (XV) і (XVI) є Сl або Вr, більш переважно D є Сl. Проміжна сполука формули (XV) одержується із сполуки формули (XVI) шляхом реакції з NR10піперазином, переважно у присутності основи, такої як триетиламін, або надлишкового N-R10піперазину переважно у придатному розчиннику, такому як толуол. Проміжна сполука формули (XVI) одержується із сполуки формули (XX) у присутності хлоруючого або бромуючого агента, який має значення, визначене для тієї ж стадії в Схемі 2, таке як тіонілхлорид або бродмід, переважно тіонілхлорид або бромід/диметилформамід. Попередній може також виступати у якості розчинника, але більш переважно реакція проходить у іншому придатному розчиннику, такому як толуол. У такому випадку необхідна лише стехіометрична кількість тіонілхлориду/броміду, переважно принаймні 2 молярні еквіваленти, більш переважно принаймні 5 молярних еквівалентів. Проміжна сполука формули (XX) одержується із сполуки формули (XVII) у присутності агента, який утворить захисну групу (Р) для карбонової кислоти (наприклад з утворенням -COP групи) як було описано вище. Переважно зазначеним агентом є естерифікуючий агент з утворенням естера карбонової кислоти, такого як естер С1-С6 карбонової кислоти, який застосовують у схемі реакції і гідролізують в основних умовах з одержанням карбоксильної кислоти сполуки (ХВ). Більш переважно естерифікуючим агентом є етанол. Може бути застосований додатковий розчинник, такий як толуол, якщо він є придатним. Проміжна сполука формули (XVII) одержується з 2-гідроксинікотинової кислоти з сульфонілюючим агентом, таким як 30% олеум. Знову, можна провести перетворення (XX) у чотири стадії в (ХВ) в одну загальну стадію (як було визначено раніше) в одному реакторі без відділення проміжної сполуки, застосовуючи той же розчинник (тут "загальний" розчинник) протягом проходження реакції. Перелік розчинників, описаний для Схеми 2, може бути також тут застосований. Більш переважно розчинником є толуол. Наприклад після утворення сполуки (XVI), надлишковий хлоруючий/бромуючий агент може бути виділений при азеотропній температурі зазначеного агенту і загального розчинника. Після утворення сполуки (XV), солі HBr/НСl (наприклад НД), які утворилися, можуть вимивати (у водному розчині) або відфільтрувати з реакційної колби і залишок водного розчинника (де його застосовували) виділяти з деякою кількістю загального розчинника. При утвореннісполуки (XIV), якщо застосовували алкоксид для введення OR3, що розчиняли в розчиннику (такому як), тоді цей розчинник могли знову виділити з деякою кількістю загального розчинника. Якщо застосовували твердий алкоксид, тоді цей остання азеотропна стадія не вимагається. Більш переважно, загальним розчинником для будь-якої з загальних стадій Схеми 3 є толуол. Спеціалісти в цій галузі високо оцінять, що солі сполук Схем 1-3 можуть бути утворені згідно з даним винаходом шляхом перетворення відповідної сполуки у її сіль (або in situ або як окрему стадію).Також згідно з даним винаходом можуть бути утворені кислотно-адитивні солі сполуки формули (І). 1.4. Очевидно для деяких сполук формул (І), (ІА) або (IB), в яких R13 є OR3, застосовуючи методику циклізації та заміщення алкоксид, описану тут у розділах 1.2 і 2.1, буде особливо переважним одержання сполуки формули (І), (ІА) або (IB) із сполуки загальної формули (ІХСа), в якій 2-алкокси група 5-(піридин-3-іл) замісника, який відрізняться в попередній від останнього, безпосередньо шляхом "реакції в одному реакторі". Для досягнення цього застосовували альтернативний спирт (R3OH), в якому алкільний ланцюг-R3 групи спирту відрізняється від ланцюга-R3a групи на вихідній сполуці загальної формули (ІХСа). Якщо спирт, за допомогою якого одержують альтернативну 2-алкокси групу (-OR3) є дуже рідким або дорогим, щоб його застосовувати у якості розчинника для реакції, тоді матиме сенс застосовувати придатну альтернативу, таку як 1,4-диоксан у якості розчинника для реакції з необхідною кількістю спирту (R3aOH), достатньою для проходження бажаного перетворення, звичайно від приблизно 1 до приблизно 2 молекулярних еквівалентів. (ІХСа) і R3a мають вказані вище значення. 2. У наступному загально придатному способі сполуки загальної формули (І), (ІА) або (IB) можуть бути одержані з "альтернативної" сполуки загальної формули (І), (ІА) або (IB), причому цей спосіб може включати або обопільне перетворення різних -OR3 груп, обопільне перетворення X і -OR3 груп або обопільне перетворення-OR3 і -NR5R6 груп, в яких X, R3 і NR5R6 мають вказані вище значення. 2.1 Як було зазначено раніше, обопільне перетворення деяких сполук формул (І), (ΙΑ) і (IB) може бути досягнуто шляхом індукування алкоксидного обміну або заміщення у 2-положенні 5-(піридин-3-іл) замісника. Цього можна досягнути шляхом обробки придатного спирту формули R3aOH, в якій R3a алкільна група є такою, як вона тут раніше визначена і не є R3 групою на вихідному матеріалі (І), (ІА) або (IB) сіллю лужного металу стерично утрудненого спирту або аміну для одержання необхідного аніону алкоксид, який потім вступає в реакцію з субстратом. Звичайно в методиці в дві стадії суміш від приблизно 1 до приблизно 8, більш переважно від приблизно 5 до приблизно 8, і особливо від приблизно 4 до приблизно 8 молекулярних еквівалентів біс(триметилсиліл)аміду калію і необхідного спирту (формули R3aOH) у якості розчинника нагрівали при від приблизно 80°С до приблизно 100°С протягом приблизно 25 хвилин до приблизно 1 години з наступним додаванням сполуки формули (ІА) або (IB) і нагріванням реакційної суміші при від приблизно 100°С до приблизно 130°С протягом від приблизно 6 до приблизно 24 годин. Альтернативно, в методиці в дві стадії субстрат оброблювали безпосередньо в необхідному спирті у якості розчинника від приблизно 1.2 до приблизно 6, переважно від приблизно 4 до приблизно 6 молекулярними еквівалентами, наприклад, біс(триметилсиліл)аміду калію, т-бутоксиду калію або карбонату цезію, при від приблизно 80°С до приблизно 130°С. Агент, що уловлює гідроксид, може бути, необов'язково, включений в реакцію обміну алкоксиду. 2.2 Альтернативно, деякі сполуки загальної формули (І), (ІА) або (IB), в яких R13 є -OR·3 можуть бути одержані із сполук загальної формули (XXX): в якій R1, R2, R4 мають визначені раніше тут значення та в якій X не є -OR3 шляхом проведення реакції у присутності -OR3-, необов'язково, у присутності агента, що уловлює гідроксид, як він тут визначений раніше. 2.3 У ще одному альтернативному синтезі сполук загальної формули (І), (ІА) або (IB), в яких R13 є NR5R6 може бути безпосередньо одержаний зі сполуки загальної формули (І), в якій R13=OR3. Якщо R13 є OR3, субстрат може бути оброблений надлишком R5R6NH, або його придатною кислотно-адитивною С1ллю у присутності надлишку ненуклеофільної основи, такої як стерично утруднений амін або придатна неорганічна основа, в придатному розчиннику, звичайно R5R6NH застосовується у якості вільної основи з приблизно 3кратним надлишком (до субстрату) біс(триметилсиліл)аміду калію (KHMDS) в диметилформаміді (ДМФ) у якості розчинника при приблизно 100°С. Альтернативно, надлишок R5R6NH може бути застосований у якості розчинника і реакцію проводили у присутності приблизно 50% надлишку сульфату сірки(Н) при до температури кипіння реакційного середовища. Якщо бажаний аміно замісник на сполуці формули (І), (ІА) або (IB) є -NR5R6 і один з R5 або R6 є Н, тоді реакцію обміну може проходити кипіння з придатним аміном, та пентафбо гепта-гідратом сульфату міді (II) або безводним розчином сульфату міді (II) або KHDMS в ДМФ. Звичайно для здійснення обміну групи OR3 на альтернативні аміни формули NHR5R6, такі як сполуки, в яких R5 або R6 вибрані з аліфатичних або циклічних амінів, які, необов'язково, містять кисень (наприклад морфолін), реакцію переважно проводять шляхом обробки придатним аміном та приблизно 3 еквівалентами біс(триметилсиліл)аміду калію в ДМФ протягом приблизно 18 годин при 100°С. 3. У ще одному альтернативному способі, сполука загальної формули (І) може бути одержана із сполуки загальної формули (IIА) або (IIC), відповідно: в яких Υ є галогеном, переважно хлором, і R1, R2, R3, R5 і R6 мають значення, раніше визначені для формул (ІХА) і (ІХС), шляхом реакції з сполукою 4-Р10-піперазинілу як було описано для одержання сполук формули (ХА) і (ХВ) з сполук формули (VIIA) і (VHIB), відповідно. Альтернативно, сполука загальної формули (І), (ІА) або (1В) може бути одержана зі сполуки загальної формули (ІІВ): в якій R1, R2, R4 і X мають визначені тут вище значення, шляхом реакції зі сполукою 4-R10 піперазинілу з, необов'язково, наступною реакцією заміщення у присутності агента, що уловлює гідроксид, і -OR3- як було ту описану для одержання сполуки (І) із сполуки (ІХВ) або (XXX). 3.1 Сполука загальної формули (НА) або (ІІВ) або (ІІС) може бути одержана із сполуки загальної формули (IVA) або (IVB) або (IVC), відповідно: в яких R1, R2, R3, R5, R6 і X мають визначені тут значення, шляхом застосування відомих методик перетворення аміно групи у SO2Y групу, в якій Υ також має визначене тут значення для формули (IIА), (ІІВ) і (ІІС). Такі реакції були вже описані для одержання сполук загальних формул (VIIIA) і (VIIIB) зі сполук загальних формул (ХІА) і (ХІВ), відповідно. Сполука загальної формули (IVA) або (IVB) або (IVC) може бути одержана шляхом циклізації сполуки загальної формули ((VA) або (VB) або (VC), відповідно: де R1, R2, R3, R5, R6 і X мають визначені тут вище значення та в якій умови для проведення циклізації аналогічні вже описаним для циклізації сполук загальної формули (ІХА), (ІХВ) або (ІХС). Сполука формули (VA) або (VB) або (VC) може бут одержана шляхом відновлення сполуки формули (VIA) або (VIB) або (IVC), відповідно: в яких R1, R2, R3, R5, R6 і X мають визначені тут значення для сполук загальних формул (VA), (VB) і (VC), шляхом відомих методик каталітичного гідрування або каталітичним гідруванням з фазовим переносом як було описано для одержання сполук загальних формул (ХІА) або (ХІВ) зі сполук загальних формул (ХНА) або (ХІІВ), відповідно. Сполука формули (VIA), (VIВ) або (VIC) може бути одержана шляхом реакції сполуки формули (VII) як було вже тут визначено із сполукою формули (ХНА) або (ХІІВ) або (ХІІС), відповідно: в яких R3, Rs, R6 і X мають визначені тут значення для сполук загальних формул (VIA) або (VIB) або (VIC). Знову, як було описано, переважною є методика відомої захисної аміно групи для (ХНА), якщо NRW є первинною або вторинною аміно групою. Реакція конденсування аналогічна реакціям (VII) із сполуками загальної формули (ХА) або (ХВ) або (ХС), які вже тут описувались. 3.2 Сполука загальної формули (IIА) або (ІІВ) або (ІІС), може бути одержана зі сполуки формули (1VA) або (IVB) або (IVC), відповідно, як було вже тут описано, де зазначена сполука загальної формули (1VA) або (IVB) або (IVC) може бути одержана безпосередньою циклізацією сполуки загальних формул (VIA) або (VIB) або (VIC), відповідно: в яких R1, R2, R3, R5, R6 і X мають визначені тут значення, та в яких умови проведення безпосередньої циклізації аналогічні описаним для раніше описаної циклізації сполук загальних формул (ІХА) або (ІХВ) або (ІХС), та в яких зазначена циклізація передує відновленню одержаних проміжних сполук відповідно до способів, які були раніше тут описані, з одержанням сполук загальних формул (IVA) або (IVB) або (IVC) із сполук загальних формул (VA) або (VB) або (VC). Сполуки загальної формули (ХІІС), в якій X є С1, можуть бути одержані з 2-гідрокси нікотинової кислоти шляхом нітрування з наступною естерифікацією, потім хлоруванням придатно захищеної нікотинової кислоти і наступним шестерним гідрллізом. Сполуки загальної формули (ХІІІС) (наприклад сполуки загальної формули (ХІІІВ), в якій X є OR3) можуть бути одержані аналогічно методам, які були вже раніше тут описані. 4. Наступний загально прийнятний шлях синтезу у сполуки загальної формули (І), (ІА) або (IB), передбачає включення R1 замісника в останній стадії синтезу. Таким чином, сполука загальної формули (І), (ІА) або (IB) може бути одержана алкілуванням сполуки формули (Iа), (ІА3) або (ІВа), де R1 є воднем і R2, R13 і R4 мають значення, раніше визначені для формул (І), (ІА) і (IB), застосовуючи один або більше з великої кількості відомих методів, таких як: (і) реакція із сполукою формули R1J, в якій R1 має визначене тут значення для сполук загальної формули (І), (ІА) і (IB), і J є придатною групою, що відходить, наприклад, галогеном (переважно хлором, бромом або йодом), С1-С4 алкансульфонілокси, трифторметансульфонілокси або арилсульфонілокси (така як бензолсульфонілокси або п-толуолсульфонілокси), у присутності придатної основи, необов'язково, у присутності йодиду натрію або йодиду калію при від приблизно -70°С до приблизно 100°С. Переважно алкілування проводять при від приблизно кімнатній температурі до приблизно 120°С. Придатна комбінація основа-розчинник може бути вибрана з: (a) натрію, калію або карбонату цезію, бікарбонату натрію або калію, або третинного аміну, такого як триетиламін або піридин, разом із С1-С4 алканолом, 1,2-диметоксиетаном, тетрагідрофураном, 1,4-диоксаном, ацетонітрилом, піридином, Ν,Ν-диметилформамідом або Ν,Ν-диметилацетамідом; (b) гідроксиду натрію або калію, або С1-С4 алкоксиду натрію або калію, разом із С1-С4 алканолом, водою або їх сумішшю; (c) гідриду літію, натрію або калію, біс(триметилсиліл)аміду літію, натрію або калію, диізопропіламіду літію бутиллітію, разом із толуолом, етером, 1,2-диметоксиетаном, тетрагідрофураном або 1,4-диоксаном; або (d) за умов каталізу з фазовим переносом, галоїду або гідроксиду · тетраалкіламмонію, разом із сумішшю водного розчину гідроксиду натрію або калію і дихлорметану, 1,2-дихлоретану або хлороформу; Звичайно додають або приблизно а 10% надлишку гідриду натрію до розчину субстрату в придатному розчиннику, наприклад, безводному тетрагідрофураніл, або застосовують карбонат цезію в диметилформаміді (ДМФ), і одержаний аніон оброблюють приблизно 10% надлишком необхідного R1J. (іі) реакція із сполукою формули R1OH, в якій R1 має визначене тут значення для сполук загальних формул (І), (ІА) і (IB), застосовуючи класичну методику Мітсунобу. Звичані умови для проведення реакції передбачають обробку субстрату алканолом у присутності триарилфосфіну і ди(С1-С4)алкілу азодикарбоксилату в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або 1,4-диоксан, при від приблизно5°С до приблизно кімнатної температури. (ііі) реакцію із сполукою формули R1M, в якій R1 представляє, необов'язково, заміщений феніл, Гет2, Гет3 або Гет4 та в якій зазначені Гет групи є або ароматичними, або частково ненасиченими на С атомі, приєднаному до М, та в якій Μ представляє, необов'язково, заміщений метал або бор, причому зазначений метал або бор є придатним для реакцій перехресного коденсування (сполук металу або бору), наприклад дигідроксиборану у присутності придатного каталізатора (наприклад ацетату міді(ІІ)) або у так званих умовах Тольдберга". Таке перехресне конденсування переважно проводять у присутності придатної основи (наприклад піридину) і висушувача, звичайно 4А молекулярних сит в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або Ν-метилпіролідин, і, необов'язково, в умовах опромінення мікрохвилями. (iv) реакція сполуки формули R1E, де Ε є галогеном, переважно бромом, в умовах, придатних для перехресного конденсування галогенвмісних сполук, в яких R1 є таким, як в (ііі). Таку реакцію звичайно проводять у присутності придатного каталізатора (наприклад паладію), у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, т-бутоксид натрію, в придатному розчиннику, такому як толуол, із нагріванням, звичайно при приблизно 70°С. 4.1 таким чином, сполука загальної формули (Iа), (ІАа) або (ІВа), де R1 є воднем і R2, R13 і R4 мають визначені тут значення для сполук загальних формул (І), (ІА) або (IB), може бути одержана зі сполуки формули (ІХАа) або (1ХВа) або (1ХСа), відповідно, де R1 є воднем, і R2, R3, R5, R6 і R4 і X мають значення, раніше визначені для формул (ІХА), (ІХВ) або (ІХС), у тих же умовах як застосовані для перетворення сполуки загальної формули (ІХА), (ІХВ) або (ІХС) у сполуку загальної формули (І), (ІА) або (IB), відповідно, якщо R1 не є воднем, з наступним підкисленням реакційної суміші до рівня рН приблизно 6. 4.2 У наступному альтернативному загально прийнятному шляху синтезу, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані шляхом циклізації сполук загальних формул (ІХА), (ІХВ) або (ІХС,) де зазначені сполуки загальних формул (ІХА), (ІХВ) або (ІХС) одержували зі сполук загальних формул (ІХАа), (ІХВа) або (ІХСа), в яких R1 є воднем і R2, R3, R5, R6 і R4 мають визначені тут вище значення, застосовуючи один або більше із великої кількості методів, таких як описані тут для перетворення сполук загальних формул (1а), (ІАа) і (ІВа) у сполуки загальних формул (І), (ІА) і (IB). Для цього загального перетворення може бути застосований будь-який із описаних вище методів. У переважних умовах для цього перетворення застосовували або розчин від приблизно 1.0 до 1.3 еквівалентів гідриду натрію в тетрагідрофурані при від приблизно -78° до приблизно кімнатної температури і від приблизно 1.1 до приблизно 2.3 еквівалентів алкілюючого агента при від приблизно 60°С до приблизно 70°С, або від приблизно 2.2 еквівалентів карбонату цезію у якості основи в диметилформаміді у якості розчинника і приблизно 1.1 еквівалент алкілюючого агента при приблизно 60°С. 5. У ще одному альтернативному синтезі, сполуки загальної формули (І), (ІА) або (IB) можуть бути одержані із сполук загальної формули (І), в якій R10 є Н, шляхом придатної реакції алкілування, такої як, наприклад, з алкілгалідом і придатною основою, наприклад, карбонатом цезію і метилхлоридом. У переважному способі одержання сполук згідно з даним винаходом, сполуки загальної формули (VIIB) одержували із сполук загальної формули (ХІІІВ) відповідно до методики, описаної у Приготуванні 96 від (а) до (h). Ці сполуки загальної формули (VIIB) конденсували зі сполуками загальної формули (ХС) відповідно до методики, описаної у Приготуванні 29 і 96(і), з одержанням сполуки загальної формули (ІХС), де зазначену сполуку загальної формули (ІХС) одержували відповідно до методики, описаної у Приготуванні 95. Сполуку загальної формули (ІХС) потім переважно циклізували в основних умовах відповідно до методики, описаної у Прикладі 8 і 102, з одержанням сполуки загальної формули (IB), в якій R13 є OR3. 4-Амінопіразол-5-карбоксаміди загальної формули (VII), (VIIA) і (VIIB), піразоли загальної формули (XIII), карбонові кислоти формули (ХА), (ХВ), (ХНА), (ХІІВ), (ХІІС), (VIІА), (VIIB), (VI 1С) і (X), або сполуки загальної формули R1J і R1E, коли вони є ні комерційно досяжними, ні описаними далі, можуть бути одержані з використанням будь якого аналогічного способу, описаного в розділі Приготування, або з використанням загальноприйнятих методів синтезу, відповідно до стандартних підручників з органічної хімії або літературними джерелами, з легко досяжних початкових матеріалів, використовуючи прийнятні регенти і умови проведення реакцій. Крім того, фахівцям в цій галузі повинна бути відома наявність різновидів і варіантів процесів описаних тут далі в розділах Приклади і Приготування, які роблять можливим одержання сполук, що позначені формулами (І), (ІА) і (IB). Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули (І), (ІА) і (IB), які містять основні центри, можуть також бути одержані з використанням загальновідомих способів. Наприклад, кислотно-адитивні солі сполук формули (І) (більш точно ІА і IB) можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (І) з еквімолярною або надлишковою кількістю прийнятної кислоти, нерозведеної або у прийнятному розчиннику. Тоді сіль може випадати в осад з розчину і бути виділена шляхом фільтрації, або реакційний розчинник може бути видалений відомими методиками, таким як випарювання в умовах вакууму. Типові солі, які можуть бути використані в Схемах 1-3 наведені в PCT/IB99/00519. Прикладом солей сполук ІА і IB є п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, камфорсульфонат і етансульфонат, відповідно. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути одержані з використанням загальновідомих способів, шляхом обробки розчину сполуки формули (І), (ІА) або (IB) прийнятною основою. Обидва типи солей можуть бути одержані або перетворені з використанням Іон-обмінної смоли. Даний винахід також включає усі придатні ізотопні модифікації сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Ізотопною модифікацією сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі є, за визначенням, та, в якій принаймні один атом заміщений атомом, який має той же атомний номер, але атомна маса відрізняється від тої, яка існує в природі. Прикладами ізотопів які можуть бути об'єднані у сполуки формули (1) і їх фармацевтично прийнятні солі є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору та хлору, такі як 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 17O,18O,31P, 32Р, 35S, 18F і 36Сl, відповідно. Деякі ізотопні модифікації сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, наприклад, такі, в які включено радіоактивний ізотоп, такий як 3Н або 14С, корисні як лікарські засоби і/або для дослідження розподілення субстрату в тканинах. Тритовані, тобто 3Н і вуглець-14, тобто 14С, ізотопи є особливо переважними через легкість їх одержання та виявлення. Крім того, заміщенням ізотопами, такими як дейтерій, наприклад 2Н, можна досягти певних терапевтичних переваг, які досягаються через більшу метаболічну стабільність, наприклад, збільшення на півжиття in vivo або зменшення необхідного дозування, і таким чином, може бути переважним у деяких випадках. Ізотопні модифікації сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей згідно з даним винаходом можуть бути загалом одержані шляхом відомих методик, таких як ілюстративні методики, або приготувань, описаних нижче у Прикладах і Прготуваннях із застосуванням прийнятних ізотопних модифікацій придатних реагентів. Фахівці у цій галузі високо оцінять той факт, що деякі захищені похідні сполук формул (І), (ІА) або (IB), які можуть бути одержані до останньої стадії зняття захисту, не мають фармакологічної активності як такої, але могли б, у деяких випадках, вводитись перорально або парентерально і після цього метаболізуватись у тілі з одержанням фармакологічно активних сполук згідно з даним винаходом. Тому такі похідні можуть бути описані як "προ-ліки". Крім того, деякі сполуки формули (І), (ІА) або (IB) можуть виступати у якості προ-ліків інших сполук формули (І), (ІА) або (IB). Усі захищені похідні і προ-ліки сполук загальних формул (І), (ІА) або (IB) включені до даного винаходу. Придатні захисні групи для застосування згідно з даним винаходом можна знайти у публікації "Protecting Groups", виданій P.J. Kocienski, Thieme, New York, 1994-зокрема див. розділи 4, стор.118-154 для карбокси захисних груп; і "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, T.W. Greeene & P.G.M. Wutz, WileyInterscience (1991) - зокрема див. розділ 5 для карбокси захисних груп. Приклади придатних προ-ліків для сполук згідно з даним винаходом описані в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 і в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316. Біологічна активність сполук згідно з даним винаходом була визначена використовуючи наступні методи тестування. Активність в якості інгібітора фосфодіестерази (ФДЕ) Сполуки згідно з даним винаходом є потенційними та селективними інгібіторами цГМФ ФДЕ5. in vitro активність в якості інгібіторів ФДЕ циклогуанозин 3',5'-монофосфату (цГМФ) і циклоаденозин 3',5'монофосфату (цАМФ) визначали вимірюючи значення їх IC50 (концентрація сполуки, що потрібна для 50% інгібування активності ензиму). Потрібні ФДЕ ензими виділяли з різних джерел, включаючи печеристе тіло людини, тромбоцитів людини і кроля, людського серцевого шлуночка, скелетних м'язів людини і бичачої сітківки, по суті за методом В.Дж. Томпсона (W.J. Thompson) і Μ.Μ. Апплмена (М.М. Appleman) (Biochem., 1971, 10, 311). Зокрема, цГМФспецифічної ФДЕ (ФДЕ5) і цГМФ, що інгібується, цАМФ ФДЕ (ФДЕЗ) одержували з тканин печеристого тіла людини, тромбоцитів людини або тромбоцитів кроля; цГМФ-стимульованої ФДЕ (ФДЕ2) одержували з печеристого тіла людини; кальцій/калмодулін (Са/КАМ)-залежної ФДЕ (ФДЕ1) з серцевого шлуночка людини; цАМФ-специфічної ФДЕ (ФДЕ4) з скелетних м'язів людини; і фоторецептор ФДЕ (ФДЕ6) з бичачої сітківки. Фосфодиесерази 7-11 генерували з рекомбінантих клонів людини у всю довжину, трансфектованих в SF9 клітинах. Дослідження проводили використовуючи модифікований "серійний" метод W.J. Thompson et aL (Biochem., 1979,18, 5228), або сцинтиляційне дослідження спорідненості для безпосереднього визначення АМФ/ГМФ, застосовуючи модифікацію протоколу, описаного Amersham PLC під товарним кодом TRKQ7090/7100. У завершення, дію інгібіторів ФДЕ вивчали шляхом дослідження фіксованої кількості ензиму у присутності різних концентрацій інгібітора і малій кількості субстрату, (цГМФ або цАМФ у відношенні 3:1 немаркованих до [3Н]марокваних при конц. ~1/3Км) таким чином, що ІС50»Кi. Вихідний об'єм дослідження доводили до 100мкл з буфером дослідження [20мМ Tris-HCI рН 7.4, 5мМ MgCI2, 1мг/мл сиворотки бичачого альбуміну]. Реакцію ініціювали ензимом, інкубували протягом 30-60хв. при 30°С з одержанням
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPyrazole [4,3-d] pyrimidine derivatives, a method for the preparation thereof, intermediary compounds, pharmaceutical and veterinary compositions
Автори англійськоюMathias John Paul
Назва патенту російськоюПроизводные пиразоло[4,3-d]пиримидина, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая и ветеринарная композиции
Автори російськоюМатиас Джон Поль
МПК / Мітки
МПК: A61P 13/10, A61P 15/06, A61P 27/06, A61P 9/00, C07D 487/04, A61P 35/00, A61P 1/00, C07B 61/00, C07F 7/18, A61P 9/10, A61P 35/04, A61P 11/02, C07D 213/803, A61P 27/02, A61P 25/02, C07D 231/16, C07D 401/12, A61K 31/519, A61P 9/14, C07D 231/38, A61P 9/12, A61P 17/00, A61P 17/06, C07D 213/80, A61P 37/08, A61P 25/28, C07D 403/04, A61P 15/08, A61P 13/02, A61P 9/04, A61P 13/08, A61P 17/14, A61P 11/06, A61P 3/10, A61P 11/00, A61P 43/00, A61P 15/10, A61P 25/00, C07D 401/14
Мітки: ветеринарна, сполуки, похідні, композиції, проміжні, одержання, спосіб, піразоло[4,3-d]піримідину, фармацевтична
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/85-72773-pokhidni-pirazolo43-dpirimidinu-sposib-kh-oderzhannya-promizhni-spoluki-farmacevtichna-ta-veterinarna-kompozici.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні піразоло[4,3-d]піримідину, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, фармацевтична та ветеринарна композиції</a>
1-арил-4-циклопропілпіразоли, спосіб їх одержання, проміжні сполуки для їх одержання, ветеринарна, агрономічна та фармацевтична композиції, спосіб лікування паразитарної інвазії
Номер патенту: 60321
Опубліковано: 15.10.2003
Автор: Бенкс Бернард Джозеф
МПК: C07D 231/16, C07D 231/38, C07D 231/12, A01P 7/04, A01N 43/56
Мітки: композиції, паразитарної, лікування, 1-арил-4-циклопропілпіразоли, інвазії, ветеринарна, сполуки, спосіб, фармацевтична, проміжні, агрономічна, одержання
Формула / Реферат:
1. 1-арил-4-циклопропілпіразоли формули (I) (I)або їх фармацевтичнo, ветеринарнo або агрономічнo прийнятні солі, або фармацевтичнo, ветеринарнo або агрономічнo прийнятні сольвати,деR1 - 2,4,6-тризаміщений феніл, у якому замісники 2 та 6 незалежно вибрано з галогенів, а замісник 4 вибрано з групи, яку складають (С1-С4)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше галогенами, (С1-С4)алкоксил, як варіант, заміщений...
Піримідини як інгібітори сорбітдегідрогенази, фармацевтична композиція, що їх містить, проміжні сполуки та спосіб одержання проміжної сполуки
Номер патенту: 71951
Опубліковано: 17.01.2005
Автори: Міларі Банавара Лакшман, Чу-Моєр Маргарет Юхуа, Маррі Джеррі Ентоні, Зембровскі Уільям Джеймс
МПК: C07D 487/08, C07D 401/04, A61P 3/10, C07D 451/06, C07D 521/00, A61K 31/5377, C07D 403/12, C07D 239/42, C07D 405/12, C07D 491/048, A61K 31/517, A61K 31/53, A61P 43/00, C07D 513/10, C07D 403/14, C07D 409/12, C07D 471/08, C07D 401/12, A61P 9/10, C07D 401/14, C07D 471/04, C07D 405/14, C07D 491/10, C07D 491/20, C07D 498/04, C07D 409/14, C07D 403/04, C07D 487/04, C07D 417/14, C07D 491/04, A61K 31/506, C07D 413/12, C07D 417/12, C07D 451/02
Мітки: проміжної, сорбітдегідрогенази, фармацевтична, сполуки, композиція, спосіб, одержання, містить, піримідини, проміжні, інгібітори
Формула / Реферат:
1. Похідне піримідину формули I: , Iйого пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R1 є (R)-1-гідроксіетилом; R2 є воднем; R3 є; іR9 є піримідилом або триазинілом; згаданий піримідил або...
Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція
Номер патенту: 72200
Опубліковано: 15.02.2005
Автори: Шио Лоран, Мішель Жан-Марк, Фово Патрік, Куртен Олів'є, Маркус Астрид, Мелон Мангер Домінік
МПК: A61P 31/10, A61K 38/04, C07K 7/56
Мітки: одержання, спосіб, проміжні, сполуки, ехінокандину, композиція, фармацевтична, застосування, похідні
Формула / Реферат:
1. Похідні ехінокандину формули (І):(І),їх можливі ізомерні форми або їх суміші, в яких:або R1 і R2, однакові або відмінні один від одного, означають атом водню, гідроксил; лінійний, розгалужений або циклічний алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, що можливо переривається атомом кисню, можливо заміщений атомом...
Похідні гідроксамової кислоти, спосіб їх одержання, проміжна сполука, фармацевтична та ветеринарна композиції, спосіб лікування чи попередження медичних станів, при яких показаний інгібітор ммр
Номер патенту: 52791
Опубліковано: 15.01.2003
Автори: Вітлок Гейвін Алістер, Дек Кевін Нейл
МПК: A61K 31/4427, A61P 17/02, A61P 9/10, A61P 19/02, A61P 9/00, C07D 405/10, A61P 43/00, A61K 31/453, A61K 31/451, C07D 211/96, A61K 31/445, A61P 9/04, A61K 31/397, A61K 31/443, A61P 17/00, A61P 29/00, C07D 211/22, A61P 35/04, C07D 205/00, C07D 211/16, A61K 31/4545, A61K 31/4525, A61K 31/44, A61K 31/4709, C07D 211/70, C07D 401/10, C07D 405/12, A61K 31/454
Мітки: проміжна, спосіб, станів, гідроксамової, одержання, сполука, лікування, попередження, композиції, кислоти, показаний, медичних, інгібітор, ммр, похідні, ветеринарна, фармацевтична, яких
Формула / Реферат:
1. Похідні гідроксамової кислоти формули (І)або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятна сіль, або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятний сольват будь-якої сутності,де переривчаста лінія представляє, як варіант, зв'язок, А - С чи СН,В - СН2, О чи відсутній,R1 та R2, кожний незалежно - вибрано з групи, що складається з...
Спосіб одержання циталопраму, проміжні сполуки та фармацевтична композиція на його основі
Номер патенту: 62985
Опубліковано: 15.01.2004
Автори: Бьогесьо Клаус Петер, Бек Соммер Мікаел, Петерсен Ханс
МПК: A61K 31/34, C07D 307/87, A61P 25/24
Мітки: спосіб, композиція, основі, фармацевтична, одержання, проміжні, циталопраму, сполуки
Формула / Реферат:
1. Спосіб одержання циталопраму, при якому а) відновлюють сполуку формули IV, IVде R1 - це CN, С1-6-алкілоксикарбоніл або С1-6-алкіламінокарбоніл, b) здійснюють замикання кільця в отриманій сполуці формули V, Vде R1 є таким, як визначено вище, з одержанням таким чином сполуки формули VI, VIде R1 є таким, як визначено вище;с) потім, якщо R1 є ціаногрупою, використовують сполуку...
Попередній патент: Нова кристалічна форма омепразолу
Наступний патент: Спосіб виготовлення зефіру і зефір
Випадковий патент: Захисний елемент з ахроматичними ознаками