Похідні аскорбінової кислоти, способи їх синтезу і використання

1. Спосіб одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який включає 1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або похідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової кислоти. 2. Спосіб згідно з пунктом 1, де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з лізином або похідним лізину в С-6 положенні L-аскорбінової кислоти. 3. Спосіб згідно з пунктом 1, де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з лізином або похідним лізину в С-2 положенні L-аскорбінової кислоти. 4. Спосіб згідно з пунктом 1, де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з одним або більшою кількістю залишків лізину в С-6 положенні L-аскорбінової кислоти. 2 (19) 1 3 78223 4 14. Спосіб згідно з пунктом 10, де L-аскорбінова деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з кислота є ковалентно зв'язаною з двома або більпроліном в С-2 положенні L-аскорбінової кислоти і шою кількістю залишків проліну в С-2 положенні Lодним лізином в С-6 положенні L-аскорбінової киаскорбінової кислоти. слоти. 15. Спосіб згідно з пунктом 10, де L-аскорбінова 29. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6кислота є ковалентно зв'язаною з першим пролідеоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з ном в С-6 положенні L-аскорбінової кислоти і друпроліном в С-6 положенні L-аскорбінової кислоти і гим проліном в С-2 положенні L-аскорбінової кисполілізином в С-2 положенні L-аскорбінової кислолоти. ти. 16. Спосіб згідно з пунктом 10, де L-аскорбінова 30. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6кислота є ковалентно зв'язаною з проліном в С-2 деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з положенні L-аскорбінової кислоти і поліпроліном в поліпроліном в С-6 положенні L-аскорбінової кисС-6 положенні L-аскорбінової кислоти. лоти і одним лізином в С-2 положенні L17. Спосіб згідно з пунктом 10, де L-аскорбінова аскорбінової кислоти. кислота є ковалентно зв'язаною з поліпроліном в 31. Спосіб згідно з пунктом 30, де 6С-2 положенні L-аскорбінової кислоти і проліном в деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з εС-6 положенні L-аскорбінової кислоти. NН2 групою лізину. 18. Спосіб згідно з пунктом 10, де L-аскорбінова 32. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6кислота є ковалентно зв'язаною з першим полідеоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з проліном в С-2 положенні L-аскорбінової кислоти і проліном в С-6 положенні L-аскорбінової кислоти і другим поліпроліном в С-6 положенні Lполілізином в С-6 положенні L-аскорбінової кислоаскорбінової кислоти. ти. 19. Спосіб одержання похідних L-аскорбінової кис33. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6лоти, який включає деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізином або проліном і лізинпроліном в С-2 положенні Lпохідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ковааскорбінової кислоти. лентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і 34. Спосіб згідно з пунктом 27, де 62) виділення згаданих похідних L-аскорбінової кидеоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з слоти. проліном і пролін-лізином в С-2 положенні L20. Спосіб згідно з пунктом 19, де 6аскорбінової кислоти. деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з 35. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6одним лізином. деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з 21. Спосіб згідно з пунктом 19, де 6a - NH 2 групою лізину. деоксибромаскорбат реагує з ε-NH2 гр упою лізину. 36. Спосіб згідно з пунктом 27, де 622. Спосіб згідно з пунктом 19, де 6деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з a - NH 2 групою полілізину. полілізином. 37. Спосіб згідно з пунктом 27, де 623. Спосіб згідно з пунктом 19, де 6деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з деоксибромаскорбат реагує з ε-NH2 групою полілілізинпроліном. зину. 38. Спосіб згідно з пунктом 27, де 624. Спосіб одержання похідних L-аскорбінової кисдеоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з лоти, який включає a - NH 2 групою лізину в С-6 положенні L1) обробку 6-деоксибромаскорбату проліном або аскорбінової кислоти і одним проліном в С-2 попохідним проліну, де L-аскорбінова кислота є коложенні L-аскорбінової кислоти. валентно зв'язаною з проліном або похідним про39. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6ліну; і деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової киa - NH 2 групою полілізину в С-6 положенні Lслоти. 25. Спосіб згідно з пунктом 22, де 6аскорбінової кислоти і одним проліном в С-2 подеоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з ложенні L-аскорбінової кислоти. поліпроліном. 40. Спосіб згідно з пунктом 27, де 626. Спосіб згідно з пунктом 19, де 6деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з a - NH 2 групою лізину в С-6 положенні Lпершим проліном в С-2 положенні L-аскорбінової аскорбінової кислоти і поліпроліном в С-2 полокислоти і полілізином в С-6 положенні Lженні L-аскорбінової кислоти. аскорбінової кислоти. 41. Спосіб згідно з пунктом 27, де 627. Спосіб одержання похідних L-аскорбінової кисдеоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з лоти, який включає a - NH 2 групою лізину в С-6 положенні L1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізиаскорбінової кислоти і лізинпроліном в С-2 полоном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, женні L-аскорбінової кислоти. де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з 42. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6лізином/похідним лізину і проліном/похідним продеоксіаміноаскорбат є ковалентно зв'язаним з каліну; і рбоксильною групою лізину в С-6 положенні L2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової киаскорбінової кислоти. слоти. 43. Спосіб згідно з пунктом 27, де 628. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6 5 78223 6 деоксіаміноаскорбат є ковалентно зв'язаним з кадеоксіаскорбат-2-пролінлізин, 6рбоксильною групою полілізину в С-6 положенні Lдеоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбатлізинпролін, аскорбінової кислоти. 6-деоксіаскорбіллізин-2-пролін, 644. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаміноаскорбат є ковалентно зв'язаним з кадеоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6рбоксильною групою лізинпроліну в С-6 положенні деоксіаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6L-аскорбінової кислоти. деоксіаміноаскорбілполілізин, 645. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6деоксіаміноаскорбіллізинпролін, 6деоксіаміноаскорбат є ковалентно зв'язаним з кадеоксіаміноаскорбілпролін, 6рбоксильною групою проліну С-6 положенні Lдеоксіаміноаскорбілполіпролін. аскорбінової кислоти. 50. Спосіб лікування пошкодження шкіри, що пе46. Спосіб згідно з пунктом 27, де 6редбачає нанесення на шкіру місцевої композиції. деоксіаміноаскорбат є ковалентно зв'язаним з ка51. Спосіб попередження процесу окислення, який рбоксильною групою поліпроліну в С-6 положенні передбачає використання фармацевтичної компоL-аскорбінової кислоти. зиції, що містить похідні L-аскорбінової кислоти 47. Фармацевтична композиція, що містить похідні згідно з пунктом 47. L-аскорбінової кислоти як ефективний інгредієнт 52. Спосіб згідно з пунктом 51, де похідні Lразом з фармацевтично прийнятним носієм. аскорбінової кислоти вибирають з групи, що міс48. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 47, тить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2-лізин, аскорбілде похідні L-аскорбінової кислоти вибирають з груполілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, аскорбіл-6пи, що містить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2-лізин, полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2-полілізин, аскорбіл-6-полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, аскораскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6-пролін, аскорбіл-6-полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2біл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, аскорбіл-2полілізин, аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аскорбіл-2пролін, аскорбіл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2-поліпролін-6аскорбіл-2-поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аспролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6корбіл-2-пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбілпролін, 6поліпролін-6-пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6деоксіаскорбілполілізин, 6деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбілпролін, 6деоксіаскорбілполіпролін, 6-деоксіаскорбіллізин-2деоксіаскорбілполілізин, 6пролін, 6-деоксіаскорбілпролін-2-лізин, 6деоксіаскорбілполіпролін, 6-деоксіаскорбіллізин-2деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6пролін, 6-деоксіаскорбілпролін-2-лізин, 6деоксіаскорбілполіпролін-2-лізин, 6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксіаскорбілполіпролін-2-лізин, 6деоксіаскорбілпролін-2-полілізин, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксіаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6деоксіаскорбілпролін-2-полілізин, 6деоксіаскорбат-2-пролінлізин, 6деоксіаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбатлізинпролін, деоксіаскорбат-2-пролін-лізин, 66-деоксіаскорбіллізин-2-пролін, 6деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбатлізинпролін, деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 66-деоксіаскорбіллізин-2-пролін, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксіаміноаскорбілполілізин, 6деоксіаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6деоксіаміноаскорбіллізинпролін, 6деоксіаміноаскорбілполілізин, 6деоксіаміноаскорбілпролін, 6деоксіаміноаскорбіллізинпролін, 6деоксіаміноаскорбілполіпролін. деоксіаміноаскорбілпролін, 653. Спосіб попередження або уповільнення стадеоксіаміноаскорбілполіпролін. ріння, що передбачає використання фармацевти49. Місцева композиція, що містить похідні Lчної композиції, яка містить похідні L-аскорбінової аскорбінової кислоти, де похідні L-аскорбінової кислоти згідно з пунктом 47. кислоти вибирають з групи, що містить аскорбіл-654. Спосіб згідно з пунктом 53, де похідні Lлізин, аскорбіл-2-лізин, аскорбіл-6-полілізин, аскоаскорбінової кислоти вибирають з групи, що місрбіл-2,6-дилізин, аскорбіл-6-полілізин-2-лізин, астить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2-лізин, аскорбіл-6корбіл-6-лізин-2-полілізин, аскорбіл-2,6-полілізин, полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, аскорбіл-6аскорбіл-6-пролін, аскорбіл-2-пролін, аскорбіл-6полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2-полілізин, поліпролін, аскорбіл-2-поліпролін, аскорбіл-2,6аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6-пролін, аскордипролін, аскорбіл-2-пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, аскорбіл-2біл-2-поліпролін-6-пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аскорбіл-26-деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбілпролін, 6пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2 поліпролін-6деоксіаскорбілполілізин, 6пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6деоксіаскорбілполіпролін, 6-деоксіаскорбіллізин-2деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбілпролін, 6пролін, 6-деоксіаскорбілпролін-2-лізин, 6деоксіаскорбілполілізин, 6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаскорбілполіпролін, 6-деоксіаскорбіллізин-2деоксіаскорбілполіпролін-2-лізин, 6пролін, 6-деоксіаскорбілпролін-2-лізин, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаскорбілпролін-2-полілізин, 6деоксіаскорбілполіпролін-2-лізин, 6деоксіаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6 7 78223 8 деоксіаскорбілпролін-2-полілізин, 6поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аскорбіл-2деоксіаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2-поліпролін-6деоксіаскорбат-2-пролінлізин, 6пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбатлізинпролін, деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбілпролін, 66-деоксіаскорбіллізин-2-пролін, 6деоксіаскорбілполілізин, 6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаскорбілполіпролін, 6-деоксіаскорбіллізин-2деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6пролін, 6-деоксіаскорбілпролін-2-лізин, 6деоксіаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаміноаскорбілполілізин, 6деоксіаскорбілполіпролін-2-лізин, 6деоксіаміноаскорбіллізинпролін, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксіаміноаскорбілпролін, 6деоксіаскорбілпролін-2-полілізин, 6деоксіаміноаскорбілполіпролін. деоксіаскорбатпролін-2-лізинпролін, 655. Спосіб превентивного і терапевтичного лікудеоксіаскорбат-2-пролінлізин, 6вання, що передбачає використання фармацевтидеоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбатлізинпролін, чної композиції, яка містить похідні L-аскорбінової 6-деоксіаскорбіллізин-2-пролін, 6кислоти згідно з пунктом 47. деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 656. Спосіб згідно з пунктом 55, де похідні Lдеоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6аскорбінової кислоти вибирають з групи, що місдеоксіаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6тить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2-лізин, аскорбіл-6деоксіаміноаскорбілполілізин, 6полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, аскорбіл-6деоксіаміноаскорбіллізинпролін, 6полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2-полілізин, деоксіаміноаскорбілпролін, 6аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6-пролін, аскордеоксіаміноаскорбілполіпролін. біл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, аскорбіл-259. Спосіб попередження деградації зовнішньокліполіпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аскорбіл-2тинного матриксу, що передбачає використання пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2-поліпролін-6фармацевтичної композиції, яка містить похідні Lпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6аскорбінової кислоти згідно з пунктом 47. деоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбілпролін, 660. Спосіб згідно з пунктом 59, де похідні Lдеоксіаскорбілполілізин, 6аскорбінової кислоти вибирають з групи, що місдеоксіаскорбілполіпролін, 6-деоксіаскорбіллізин-2тить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2-лізин, аскорбіл-6пролін, 6-деоксіаскорбілпролін-2-лізин, 6полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, аскорбіл-6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2-полілізин, деоксіаскорбілполіпролін-2-лізин, 6аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6-пролін, аскордеоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6біл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, аскорбіл-2деоксіаскорбілпролін-2-полілізин, 6-деоксіаскорбат поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аскорбіл-2пролін-2-лізинпролін, 6-деоксіаскорбат-2пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2-поліпролін-6пролінлізин, 6-деоксіаскорбіллізин, 6пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6деоксіаскорбатлізинпролін, 6-деоксіаскорбіллізиндеоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбілпролін, 62-пролін, 6-деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаскорбілполілізин, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксіаскорбілполіпролін, 6-деоксіаскорбіллізин-2деоксіаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6пролін, 6-деоксіаскорбілпролін-2-лізин, 6деоксіаміноаскорбілполілізин, 6деоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксіаміноаскорбіллізинпролін, 6деоксіаскорбілполіпролін-2-лізин, 6деоксіаміноаскорбілпролін, 6деоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксіаміноаскорбілполіпролін. деоксіаскорбілпролін-2-полілізин, 657. Спосіб стабілізування з'єднувальних тканин, деоксіаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6що передбачає використання фармацевтичної деоксіаскорбат-2-пролінлізин, 6композиції, яка містить похідні L-аскорбінової кисдеоксіаскорбіллізин, 6-деоксіаскорбатлізинпролін, лоти згідно з пунктом 47. 6-деоксіаскорбіллізин-2-пролін, 658. Спосіб згідно з пунктом 57, де похідні Lдеоксіаскорбілполілізин-2-пролін, 6аскорбінової кислоти вибирають з групи, що місдеоксіаскорбіллізин-2-поліпролін, 6тить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2-лізин, аскорбіл-6деоксіаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, аскорбіл-6деоксіаміноаскорбілполілізин, 6полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2-полілізин, деоксіаміноаскорбіллізинпролін, 6аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6-пролін, аскордеоксіаміноаскорбілпролін, 6біл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, аскорбіл-2деоксіаміноаскорбілполіпролін. Винахід стосується нового способу синтезу похідних аскорбінової кислоти з лізином і його похідними і/або проліном і його похідними. Представлений винахід забезпечує фармацевтично ефективну композицію, яка містить похідні аскорбінової кислоти з лізином і проліном. Представлений ви нахід також включає способи використання в дослідницьких цілях включаючи, але не обмежується, медицина, харчування, фізіологія і фармакологічне - застосування. L-Аскорбінова кислота, також відома як вітамін С, є важливим дієтичним фактором. Вона не син 9 78223 10 тезується in vivo в людині, мавпах та морських нен одержуватись з харчів або харчових добавок. свинках і тому відноситься до важливого елементу Інша важлива амінокислота, пролін, як припускахарчування. Ця розповсюджена сполука є важлиють, синтезуються в тілі в адекватних кількостях вою для збереження і консервації деяких видів для нормального функціонування. Імовірно, що за тварин включаючи людину. Цинга відома як стан стресових умов кількість синтезування падає невикликаний дефіцитом L-аскорбінової кислоти і задовольняючи потреби організму. Це часто прихарактеризується слабкістю шкіри, петехіальними зводить до виникнення дефіциту цієї важливої крововиливами, синцями і крововиливами ясен і амінокислоти. кісткового мозку, яка може бути загрозою життю. Іншим гідроксипролінвмісним протеїном є комДля попередження цинги і для підтримання здороплементний компонент Clq плазми, який складає в'я, рекомендують щоденний прийом Lневід'ємну частину протективного механізму проти аскорбінової кислоти; зокрема, 60мг для дорослопатогенів. Концентрація Clq значно зменшується у го чоловіка і 50мг для дорослої жінки. морських свинок дієта яких збіднена на аскорбіноL-Аскорбінова кислота є імовірно найбільш ву кислоту. Крім того, L-аскорбінова кислота приефективним, результативним і найменш токсичймає участь в біосинтезі карнітину і нейроендоним антиоксидантом. Вона є розчинним у воді анкринних пептидів. тиоксидантом, що перериває ланцюг. Механізм дії L-Аскорбінова кислота має декілька реакційновключає дію L-аскорбінової кислоти як акцептора здатних гідроксигруп, що можуть використовувашкідливих радикалів подібних пероксиду, гідротись для синтезу ряду похідних. Було синтезовано ксилу і синглетного оксиду, що продукуються під багато заміщених сполук в 2-, 3-, 5- і 6час нормального або патологічного клітинного меположеннях. L-аскорбат 2-сульфат зберігається в таболізму. Аскорбінова кислота, як припускають, є рибі і деяких креветках. Він має активність Lнайбільш сильним антиоксидантом серед інших аскорбінової кислоти для риб, таких як форель, водорозчинних і ліпідорозчинних антиоксидантів. лосось і сом. Він є 20 разів більш стабільним ніж Вона також захищає ДНК, ферменти, протеїни і аскорбінова кислота, тому, він використовується ліпіди від оксидного руйнування і таким чином пепри одержанні їжі. L-аскорбат 2-фосфат є більш решкоджає старінню, коронарній хворобі серця, стабільним на повітрі ніж аскорбінова кислота. Ця утворенню катаракти, дегенеративним розладам і сполука використовується як джерело Lраку. Радикали кисню включені не тільки ініціацію і аскорбінової кислоти морськими свинками і макапостініціацію стадій канцерогенезцу, але також в ками-резус. L-аскорбіл 6-пальмітат, синтетичне інвазію і метастатичні процеси. ліофільне похідне аскорбінової кислоти, є іншим L-Аскорбінова кислота приймає участь в ряді ефективним консервантом в їжі і фармацевтичних важливих фізіологічних функцій in vivo. Вона є вапрепаратах. жливою для синтезу колагену, протеогліканів і різВ останні роки зростає інтерес до терапевтичних компонентів зовнішньоклітинного матриксу ного застосування L-аскорбінової кислоти і її похі(ЕСМ). Вона допомагає підтримувати різні фермедних як протиракового агенту. нти в їх відновлених формах. L-Аскорбінова кислоВинахід стосується нового способу синтезу та включена в гідроксилювання лізину і проліну з похідних аскорбінової кислоти з лізином і його поутворенням гідроксилізину і гідроксипроліну, які хідними і/або проліном і його похідними. Предстанеобхідні для синтезу колагену в живих з'єднувавлений винахід забезпечує фармацевтично ефекльних тканинах. Ці реакції опосередковуються літивну композицію, яка містить похідні аскорбінової зилгідроксилазою і пролілгідроксилазою, для яких кислоти з лізином і проліном. L-аскорбінова кислота виступає як кофактор. Лізин Ці нові біохімічні сполуки можуть забезпечуваі пролін є принциповими компонентами сухожиль, ти додаткову біологічну дію порівняно з окремими зв'язок, шкіри, кісток, зубів, хрящів, клапанів серця, компонентами. Таким чином, біохімічний синтез роговиці, окулярних лінз і міжклітинних речовин. цих сполук, в якому амінокислоти є ковалентно Гідроксипролін і гідроксилізин необхідні для утвозв'язаним з аскорбіновою кислотою є переважнирення стабільного ЕСМ і поперечного зшивання ми порівняно зі зразком фізичної суміші амінокисволокон. Будь-який дефіцит L-аскорбінової кислолот з аскорбіновою кислотою. ти зменшує активність пролілгідроксилази і лізилТака неочікувана краща біологічна дія включає пдроксилази. Це призводить до погіршення утвозбільшення біологічної стабільності цих молекул, рення колагену, що призводить до слабкості підвищення абсорбції різними біологічними склатканин і в кінці кінців до цинги. довими частинами клітини і збільшення біологічної Медицина розглядає L-аскорбінову кислоту і ефективності. Такі сполуки можуть полегшувати і лізин як одні з найбільш важливих природних резбільшувати засвоєння інших харчови х компоненчовин, що необхідні для підтримання здоров'я на тів з їжі, що призводить до покращення стану харклітинному рівні. Дефіцит цих речовин у людей чування осіб. Ці нові сполуки застосовуються в може призвести до різних захворювань. Майже всі різних галузях включаючи, але не обмежується, захворювання є наслідком відсутності Lхарчування, медицина і фармакологія. аскорбінової кислоти і лізину. Лізин інгібує руйнуПредставлений винахід також включає спосовання молекул колагену шляхом зв'язування плаби використання в дослідницьких цілях включаюзміногену і, таким чином, попереджаючи його розчи, але не обмежується, медицина, харчування, щеплення у плазмін, який є одним з ферментів, що фізіологія і фармакологічні застосування. відповідає за розщеплення колагену і активування Загальною ціллю цього винаходу є синтез поінших матричних металопротеїназ (ММП). Оскільхідних аскорбінової кислоти з лізиновим і проліноки, наше тіло не може продукувати лізин, він повивим замісниками. Синтез проводять використову 11 78223 12 ючи L-аскорбінову кислоту, L-лізин і L-пролін. Випохідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ковакористовується стандартна методика конденсулентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і вання спирту з кислотою з утворенням естеру. Для 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; цих цілей, використовують -СН2ОН аскорбінової де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язакислоти в 6-положенні і карбоксильну групу лізину ною з одним або більшою кількістю залишків лізиабо проліну. Використовуючи цю схему можна ну в С-6 положенні L-аскорбінової кислоти. одержати декілька типів сполук з багатократним Представлений винахід забезпечує спосіб заміщенням лізином, проліном або їх комбінаціяодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який ми. Показані деякі можливі сполуки, що можна включає стадії: одержати використовуючи цю методику. 1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або Фіг.1а, 1б, 1в розкривають структури Lпохідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ковааскорбінової кислоти, лізину і проліну, відповідно. лентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і Фіг.2 розкриває схему синтезу аскорбіллізину і 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; аскорбілпроліну. де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаФіг.3а розкриває схему синтезу 6ною з одним або більшою кількістю залишків лізидеоксиаскорбатлізину. Ця схема передбачає викону в С-2 положенні L-аскорбінової кислоти. ристання G-аміногрупи лізину для зв'язування з 6Представлений винахід забезпечує спосіб деоксибромаскорбатом з утворенням похідних одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який зв'язаних в 6 положенні. включає стадії: Фіг.3а також розкриває схему синтезу 61) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або деоксиаскорбатпроліну. Ця схема передбачає випохідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ковакористання HN- проліну для зв'язування з 6лентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і деоксибромаскорбатом з утворенням похідних 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; зв'язаних в 6 положенні. де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаФіг.3б розкриває схему синтезу 6ною з першим лізином в С-6 положенні і другим лізином в С-2 положенні L-аскорбінової кислоти. деоксиаскорбатлізину використовуючи a-ΝΗ2 лізиПредставлений винахід забезпечує спосіб ну і 6-деоксибромаскорбат. Сполуки можуть мати додатковий замісник в 2-положенні, що використоодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який включає стадії: вує карбоксильну груп у лізину. 1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або Фіг.4 розкриває схему синтезу 6похідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ковадеоксиаміноаскорбату і 6-деоксиамінопроліну вилентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і користовуючи NH 2 груп у 6-деоксиаміноаскорбату і карбоксильну груп у проліну. Сполуки можуть мати 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язадодатковий замісник в 2-положенні, що використоною з двома або більшою кількістю залишків лізивує карбоксильну груп у лізину. ну в С-6 положенні і одним лізином в С-2 полоПредставлений винахід забезпечує спосіб женні L-аскорбінової кислоти. одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який включає стадії: Представлений винахід забезпечує спосіб одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який 1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або включає стадії: похідним лізину, де L-аскорбінова кислота ковале1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або нтно зв'язується з лізином або похідним лізину; і похідним лізину, де L-аскорбінова кислота є кова2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти. Представлений винахід забезпечує спосіб лентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язавключає стадії: ною з одним лізином в С-6 положенні і двома або 1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або більшою кількістю залишків лізину в С-2 положенні похідним лізину, де L-аскорбінова кислота ковалентно зв'язується з лізином або похідним лізину; і L-аскорбінової кислоти. Представлений винахід забезпечує спосіб 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язавключає стадії: ною з лізином або похідним лізину в С-6 положенні 1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або L-аскорбінової кислоти. Представлений винахід забезпечує спосіб похідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; включає стадії: де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'яза1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або ною з двома або більшою кількістю залишків лізипохідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з лізином або похідним лізину; і ну в С-6 положенні і двома або більшою кількістю залишків лізину в С-2 положенні L-аскорбінової 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; кислоти. де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаПредставлений винахід забезпечує спосіб ною з лізином або похідним лізину в С-2 положенні одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який L-аскорбінової кислоти. Представлений винахід забезпечує спосіб включає стадії: 1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який або похідним проліну, де пролін або похідне провключає стадії: ліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кис1) обробку L-аскорбінової кислоти лізином або 13 78223 14 лотою; і де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'яза2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти. ною з проліном в С-2 положенні L-аскорбінової Представлений винахід забезпечує спосіб кислоти і поліпроліном в С-6 положенні Lодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який аскорбінової кислоти. включає стадії: Представлений винахід забезпечує спосіб 1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який або похідним проліну, де пролін або похідне провключає стадії: ліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кис1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном лотою; і або похідним проліну, де пролін або похідне про2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; ліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кисде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язалотою; і ною з проліном в С-6 положенні L-аскорбінової 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; кислоти. де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаПредставлений винахід забезпечує спосіб ною з поліпроліном в С-2 положенні L-аскорбінової одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який кислоти і залишком проліну в С-6 положенні Lвключає стадії: аскорбінової кислоти. 1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном Представлений винахід забезпечує спосіб або похідним проліну, де пролін або похідне проодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який ліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кисвключає стадії: лотою; і 1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; або похідним проліну, де пролін або похідне проде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кисною з проліном в С-2 положенні L-аскорбінової лотою; і кислоти. 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; Представлений винахід забезпечує спосіб де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який ною з першим поліпроліном в С-2 положенні Lвключає стадії: аскорбінової кислоти і другим поліпроліном в С-6 1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном положенні L-аскорбінової кислоти. або похідним проліну, де пролін або похідне проПредставлений винахід забезпечує спосіб ліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кисодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який лотою; і включає стадії: 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізином де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаабо похідним лізину, де L-аскорбінова кислота є ною з двома або більшою кількістю залишків проковалентно зв'язаною з лізином або похідним ліліну в С-6 положенні L-аскорбінової кислоти. зину; і Представлений винахід забезпечує спосіб 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язавключає стадії: ним з одним лізином. Представлений винахід за1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном безпечує спосіб одержання похідних Lабо похідним проліну, де пролін або похідне проаскорбінової кислоти, який включає стадії: ліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кис1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізином лотою; і або похідним лізину, де L-аскорбінова кислота є 2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; ковалентно зв'язаною з лізином або похідним ліде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язазину; і ною з двома або більшою кількістю залишків про2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; ліну в С-2 положенні L-аскорбінової кислоти. де 6-деоксибромаскорбат реагує з ε-ΝΗ 2 груПредставлений винахід забезпечує спосіб пою лізину. одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який Представлений винахід забезпечує спосіб включає стадії: одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який 1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном включає стадії: або похідним проліну, де пролін або похідне про1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізином ліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кисабо похідним лізину, де L-аскорбінова кислота є лотою; і ковалентно зв'язаною з лізином або похідним лі2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; зину; і де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'яза2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; ною з першим проліном в С-6 положенні Lде 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язааскорбінової кислоти і другим проліном в С-2 поним з полілізином. Представлений винахід забезложенні L-аскорбінової кислоти. печує спосіб одержання похідних L-аскорбінової Представлений винахід забезпечує спосіб кислоти, який включає стадії: одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізином включає стадії: або похідним лізину, де L-аскорбінова кислота є 1) обробку L-аскорбінової кислоти проліном ковалентно зв'язаною з лізином або похідним ліабо похідним проліну, де пролін або похідне прозину; і ліну є ковалентно зв'язаним з L-аскорбіновою кис2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; лотою; і де 6-деоксибромаскорбат реагує з ε-ΝΗ 2 гру2) виділення похідних L-аскорбінової кислоти; пою полілізину. 15 78223 16 Представлений винахід забезпечує спосіб де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який ним з пролін в С-6 положенні L-аскорбінової кисвключає стадії: лоти і полілізином в С-2 положенні L-аскорбінової 1) обробку 6-деоксибромаскорбату проліном кислоти. або похідним проліну, де L-аскорбінова кислота є Представлений винахід забезпечує спосіб ковалентно зв'язаною з проліном або похідним одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який проліну; і включає стадії: 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізикислоти. ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, Представлений винахід забезпечує спосіб де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який лізином/похідним лізину і проліном/похідним провключає стадії: ліну; і 1) обробку 6-деоксибромаскорбату проліном 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової або похідним проліну, де L-аскорбінова кислота є кислоти; ковалентно зв'язаною з проліном або похідним де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язапроліну; і ним з поліпроліном в С-6 положенні L-аскорбінової 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової кислоти і одним лізином в С-2 положенні Lкислоти; аскорбінової кислоти. де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаПредставлений винахід забезпечує спосіб ним з поліпроліном. Представлений винахід заодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який безпечує спосіб одержання похідних Lвключає стадії: аскорбінової кислоти, який включає стадії: 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізи1) обробку 6-деоксибромаскорбату проліном ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, або похідним проліну, де L-аскорбінова кислота є де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з ковалентно зв'язаною з проліном або похідним лізином/похідним лізину і проліном/похідним пропроліну; і ліну; і 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової кислоти; кислоти; де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаде 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаним з першим проліном в С-2 положенні Lним з ε-ΝΗ2 групою лізину. Представлений винахід аскорбінової кислоти і полілізином в С-6 положенні забезпечує спосіб одержання похідних LL-аскорбінової кислоти. аскорбінової кислоти, який включає стадії: Представлений винахід забезпечує спосіб 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізиодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, включає стадії: де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізилізином/похідним лізину і проліном/похідним проном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, ліну; і де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової лізином/похідним лізину і проліном/похідним прокислоти; ліну; і де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'яза2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової ним з проліном в С-6 положенні L-аскорбінової кислоти. кислоти і полілізином в С-6 положенні LПредставлений винахід забезпечує спосіб аскорбінової кислоти. одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який Представлений винахід забезпечує спосіб включає стадії: одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізивключає стадії: ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізиде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, лізином/похідним лізину і проліном/похідним проде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з ліну; і лізином/похідним лізину і проліном/похідним про2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової ліну; і кислоти; 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язакислоти; ним з пролін в С-2 положенні L-аскорбінової кисде 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язалоти і один лізин в С-6 положенні L-аскорбінової ним з проліномі лізинпроліном в С-2 положенні Lкислоти. аскорбінової кислоти. Представлений винахід забезпечує спосіб Представлений винахід забезпечує спосіб одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який включає стадії: включає стадії: 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізи1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізином/похідним лізину і проліном/похідним проліну, ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з лізином/похідним лізину і проліном/похідним пролізином/похідним лізину і проліном/похідним проліну; і ліну; і 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової кислоти; кислоти; 17 78223 18 де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язавключає стадії: ним з проліном і пролін-лізином в С-2 положенні L1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізиаскорбінової кислоти. ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, Представлений винахід забезпечує спосіб де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який лізином/похідним лізину і проліном/похідним провключає стадії: ліну; і 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізи2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, кислоти; де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язалізином/похідним лізину і проліном/похідним проним з α-ΝΗ2 групою лізину в С-6 положенні Lліну; і аскорбінової кислоти і поліпроліном в С-2 поло2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової женні L-аскорбінової кислоти. кислоти; Представлений винахід забезпечує спосіб де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який ним з ε-ΝΗ2 групою лізину. Представлений винахід включає стадії: забезпечує спосіб одержання похідних L1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізиаскорбінової кислоти, який включає стадії: ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізиде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, лізином/похідним лізину і проліном/похідним проде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з ліну; і лізином/похідним лізину і проліном/похідним про2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової ліну; і кислоти; 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язакислоти; ним з α-ΝΗ2 групою лізину в С-6 положенні Lде 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язааскорбінової кислоти і лізинпроліном в С-2 полоним з α-ΝΗ 2 групою полілізину. Представлений женні L-аскорбінової кислоти. Представлений вивинахід забезпечує спосіб одержання похідних Lнахід забезпечує спосіб одержання похідних Lаскорбінової кислоти, який включає стадії: аскорбінової кислоти, який включає стадії: 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізи1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізином/похідним лізину і проліном/похідним проліну, ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з лізином/похідним лізину і проліном/похідним пролізином/похідним лізину і проліном/похідним проліну; і ліну; і 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової кислоти; кислоти; де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язаде 6-деоксиаміноаскорбат є ковалентно зв'яним з лізин-пролін. Представлений винахід забеззаним з карбоксильною групою лізину в С-6 полопечує спосіб одержання похідних L-аскорбінової женні L-аскорбінової кислоти. кислоти, який включає стадії: Представлений винахід забезпечує спосіб 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізиодержання похідних L-аскорбінової кислоти, який ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, включає стадії: де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізилізином/похідним лізину і проліном/похідним проном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, ліну; і де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової лізином/похідним лізину і проліном/похідним прокислоти; ліну; і де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'яза2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової ним з α-ΝΗ2 групою лізину в С-6 положенні Lкислоти; аскорбінової кислоти і одним проліном в С-2 поде 6-деоксиаміноаскорбат є ковалентно зв'яложенні L-аскорбінової кислоти. заним з карбоксильною групою полілізину в С-6 Представлений винахід забезпечує спосіб положенні L-аскорбінової кислоти. одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який Представлений винахід забезпечує спосіб включає стадії: одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізивключає стадії: ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, 1) обробку 6-деоксибромаскорбату лізиде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, лізином/похідним лізину і проліном/похідним проде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з ліну; і лізином/похідним лізину і проліном/похідним про2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової ліну; і кислоти; 2) виділення згаданих похідних L-аскорбінової де 6-деоксибромаскорбат є ковалентно зв'язакислоти; ним з α-ΝΗ2 групою полілізину в С-6 положенні Lде 6-деоксиаміноаскорбат є ковалентно зв'яаскорбінової кислоти і одним проліном в С-2 позаним з карбоксильною групою лізинпроліну в С-6 ложенні L-аскорбінової кислоти. положенні L-аскорбінової кислоти. Представлений винахід забезпечує спосіб Представлений винахід забезпечує спосіб одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який 19 78223 20 включає стадії: полілізин, аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-61) обробку 6-деоксибромаскорбату лізипролін, аскорбіл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, аскорбіл-2-поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, асде L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з корбіл-2-пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2лізином/похідним лізину і проліном/похідним прополіпролін-6-пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6ліну; і деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбілпролін, 62) виділення згаданих похідних L-аскорбінової деоксиаскорбілполілізин, 6кислоти; деоксиаскорбілполіпролін, 6-деоксиаскорбіллізинде 6-деоксиаміноаскорбат є ковалентно зв'я2-пролін, 6-деоксиаскорбілпролін-2-лізин, 6заним з карбоксильною групою проліну в С-6 подеоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6ложенні L-аскорбінової кислоти. деоксиаскорбілполіпролін-2-лізин, 6Представлений винахід забезпечує спосіб деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6одержання похідних L-аскорбінової кислоти, який деоксиаскорбілпролін-2-полілізин, 6включає стадії: деоксиаскорбат пролін-2-лізинпролін, 61) обробку 6-деоксибромаскорбату лізидеоксиаскорбат-2-пролінлізин, 6ном/похідним лізину і проліном/похідним проліну, деоксиаскорбіллізин, 6де L-аскорбінова кислота є ковалентно зв'язаною з деоксиаскорбатлізинпролін, 6лізином/похідним лізину і проліном/похідним продеоксиаскорбіллізин-2-пролін, 6ліну; і деоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 62) виділення згаданих похідних L-аскорбінової деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6кислоти; деоксиаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6де 6-деоксиаміноаскорбат є ковалентно зв'ядеоксиаміноаскорбілполілізин, 6заним з карбоксильною групою поліпроліну в С-6 деоксиаміноаскорбіллізинпролін, 6положенні L-аскорбінової кислоти. деоксиаміноаскорбілпролін, 6Представлений винахід забезпечує фармацедеоксиаміноаскорбілполіпролін. втичну композицію, що містить похідні LПредставлений винахід забезпечує спосіб ліаскорбінової кислоти як ефективний інгредієнт, кування пошкодження шкіри, що полягає у нанеразом з фармацевтично прийнятним носієм. сенні на шкіру місцевої композиції. Представлений винахід забезпечує фармацеПредставлений винахід забезпечує спосіб повтичну композицію, що містить похідні Lпередження процесу окислення, що включає викоаскорбінової кислоти, як ефективний інгредієнт, ристання фармацевтичної композиції, яка містить разом з фармацевтично прийнятним носієм, де похідні L-аскорбінової кислоти, як ефективний інгпохідні L-аскорбінової кислоти вибирають з групи, редієнт, разом з фармацевтично прийнятним носіщо містить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2-лізин, асєм. корбіл-6-полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, аскорбілПредставлений винахід забезпечує спосіб по6-полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2-полілізин, передження процесу окислення, що включає викоаскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6-пролін, аскорристання фармацевтичної композиції, яка містить біл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, аскорбіл-2похідні L-аскорбінової кислоти, як ефективний інгполіпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аскорбіл-2редієнт, разом з фармацевтично прийнятним носіпролін-6-поліпролін, аскорбіл-2-поліпролін-6єм, де похідні L-аскорбінової кислоти вибирають з пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6групи, що містить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбілпролін, 6лізин, аскорбіл-6-полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, деоксиаскорбілполілізин, 6аскорбіл-6-полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2деоксиаскорбілполіпролін, 6-деоксиаскорбіллізинполілізин, аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-62-пролін, 6-деоксиаскорбілпролін-2-лізин, 6пролін, аскорбіл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, деоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6аскорбіл-2-поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, асдеоксиаскорбілполіпролін-2-лізин, 6корбіл-2-пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6поліпролін-6-пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6деоксиаскорбілпролін-2-полілізин, 6деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбілпролін, 6деоксиаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6деоксиаскорбілполілізин, 6деоксиаскорбат-2-пролін-лізин, 6деоксиаскорбілполіпролін, 6-деоксиаскорбіллізиндеоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбат2-пролін, 6-деоксиаскорбілпролін-2-лізин, 6лізинпролін, 6-деоксиаскорбіллізин-2-пролін, 6деоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксиаскорбіл-полілізин-2-пролін, 6деоксиаскорбілполіпролін-2-лізин, 6деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксиаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6деоксиаскорбілпролін-2-полілізин, 6деоксиаміноаскорбіл-полілізин, 6деоксиаскорбат-пролін-2-лізинпролін, 6деоксиаміноаскорбіллізинпролін, 6деоксиаскорбат-2-пролінлізин, 6деоксиаміноаскорбілпролін, 6деоксиаскорбіллізин, 6деоксиаміноаскорбілполіпролін. деоксиаскорбатлізинпролін, 6Представлений винахід забезпечує місцеву деоксиаскорбіллізин-2-пролін, 6композицію, що містить похідні L-аскорбінової кисдеоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6лоти, де похідні L-аскорбінової кислоти вибирають деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6з групи, що містить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2деоксиаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6лізин, аскорбіл-6-полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, деоксиаміноаскорбілполілізин, 6аскорбіл-6-полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2деоксиаміноаскорбіллізинпролін, 6 21 78223 22 деоксиаміноаскорбілпролін, 6деоксиаскорбілполіпролін-2-лізин, 6деоксиаміноаскорбілполіпролін. деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6Представлений винахід забезпечує спосіб подеоксиаскорбілпролін-2-полілізин, 6передження або уповільнення старіння, що вклюдеоксиаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6чає використання фармацевтичної композиції, яка деоксиаскорбат-2-пролін-лізин, 6містить похідні L-аскорбінової кислоти, як ефектидеоксиаскорбіллізин, 6вний інгредієнт, разом з фармацевтично прийнятдеоксиаскорбатлізинпролін, 6ним носієм. деоксиаскорбіллізин-2-пролін, 6Представлений винахід забезпечує спосіб подеоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6передження або уповільнення старіння, що вклюдеоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6чає використання фармацевтичної композиції, яка деоксиаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6містить похідні L-аскорбінової кислоти як ефективдеоксиаміноаскорбілполілізин, 6ний інгредієнт, разом з фармацевтично прийнятдеоксиаміноаскорбіллізинпролін, 6ним носієм, де похідні L-аскорбінової кислоти видеоксиаміноаскорбілпролін, 6бирають з групи, що містить аскорбіл-6-лізин, деоксиаміноаскорбілполіпролін. аскорбіл-2-лізин, аскорбіл-6-полілізин, аскорбілПредставлений винахід забезпечує спосіб 2,6-дилізин, аскорбіл-6-полілізин-2-лізин, аскорбілстабілізування з'єднувальних тканин, що включає 6-лізин-2-полілізин, аскорбіл-2,6-полілізин, аскорвикористання фармацевтичної композиції, яка місбіл-6-пролін, аскорбіл-2-пролін, аскорбіл-6тить похідні L-аскорбінової кислоти, як ефективний поліпролін, аскорбіл-2-поліпролін, аскорбіл-2,6інгредієнт, разом з фармацевтично прийнятним дипролін, аскорбіл-2-пролін-6-поліпролін, аскорносієм. біл-2-поліпролін-6-пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, Представлений винахід забезпечує спосіб 6-деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбілпролін, 6стабілізування з'єднувальних тканин, що включає деоксиаскорбілполілізин, 6використання фармацевтичної композиції, яка місдеоксиаскорбілполіпролін, 6-деоксиаскорбіллізинтить похідні L-аскорбінової кислоти, як ефективний 2-пролін, 6-деоксиаскорбілпролін-2-лізин, 6інгредієнт, разом з фармацевтично прийнятним деоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6носієм, де похідні L-аскорбінової кислоти вибирадеоксиаскорбілполіпролін-2-лізин, 6ють з групи, що містить аскорбіл-6-лізин, аскорбілдеоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 62-лізин, аскорбіл-6-полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, деоксиаскорбілпролін-2-полілізин, 6аскорбіл-6-полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2деоксиаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6полілізин, аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6деоксиаскорбат-2-пролінлізин, 6пролін, аскорбіл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбатаскорбіл-2-поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аслізинпролін, 6-деоксиаскорбіллізин-2-пролін, 6корбіл-2-пролін-6-поліпролін, аскорбіл-2деоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6поліпролін-6-пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбілпролін, 6деоксиаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6деоксиаскорбілполілізин, 6деоксиаміноаскорбіл-полілізин, 6деоксиаскорбілполіпролін, 6-деоксиаскорбіллізиндеоксиаміноаскорбіллізинпролін, 62-пролін, 6-деоксиаскорбілпролін-2-лізин, 6деоксиаміноаскорбілпролін, 6деоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6деоксиаміноаскорбілполіпролін. деоксиаскорбілполіпролін-2-лізин, 6Представлений винахід забезпечує спосіб деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6превентивного і терапевтичного лікування, що деоксиаскорбілпролін-2-полілізин, 6включає використання фармацевтичної композидеоксиаскорбат пролін-2-лізинпролін, 6ції, яка містить похідні L-аскорбінової кислоти, як деоксиаскорбат-2-пролін-лізин, 6ефективний інгредієнт, разом з фармацевтично деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбатприйнятним носієм. лізинпролін, 6-деоксиаскорбіллізин-2-пролін, 6Представлений винахід забезпечує спосіб деоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6превентивного і терапевтичного лікування, що деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6включає використання фармацевтичної композидеоксиаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6ції, яка містить похідні L-аскорбінової кислоти, як деоксиаміноаскорбіл-полілізин, 6ефективний інгредієнт, разом з фармацевтично деоксиаміноаскорбіллізинпролін, 6прийнятним носієм, де похідні L-аскорбінової кисдеоксиаміноаскорбілпролін, 6лоти вибирають з групи, що містить аскорбіл-6деоксиаміноаскорбілполіпролін. лізин, аскорбіл-2-лізин, аскорбіл-6-полілізин, аскоПредставлений винахід забезпечує спосіб порбіл-2,6-дилізин, аскорбіл-6-полілізин-2-лізин, аспередження деградації зовнішньоклітинного маткорбіл-6-лізин-2-полілізин, аскорбіл-2,6-полілізин, риксу, що включає використання фармацевтичної аскорбіл-6-пролін, аскорбіл-2-пролін, аскорбіл-6композиції, яка містить похідні L-аскорбінової кисполіпролін, аскорбіл-2-поліпролін, аскорбіл-2,6лоти, як ефективний інгредієнт, разом з фармацедипролін, аскорбіл-2-пролін-6-поліпролін, аскорвтично прийнятним носієм. біл-2-поліпролін-6-пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, Представлений винахід забезпечує спосіб по6-деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбілпролін, 6передження деградації зовнішньоклітинного матдеоксиаскорбілполілізин, 6риксу, що включає використання фармацевтичної деоксиаскорбілполіпролін, 6-деоксиаскорбіллізинкомпозиції, яка містить похідні L-аскорбінової кис2-пролін, 6-деоксиаскорбілпролін-2-лізин, 6лоти, як ефективний інгредієнт, разом з фармацедеоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6втично прийнятним носієм, де похідні L 23 78223 24 аскорбінової кислоти вибирають з групи, що місі сушать у вакуумі. тить аскорбіл-6-лізин, аскорбіл-2-лізин, аскорбіл-6Приклад 2 Синтез L-аскорбіл-6-проліну полілізин, аскорбіл-2,6-дилізин, аскорбіл-6Використовують методику синтезу аскорбіл 6полілізин-2-лізин, аскорбіл-6-лізин-2-полілізин, проліну. Аскорбінову кислота (8ммоль) додають до аскорбіл-2,6-полілізин, аскорбіл-6-пролін, аскоррозчину проліну (10ммоль) в приблизно 20мл сірбіл-2-пролін, аскорбіл-6-поліпролін, аскорбіл-2чаної кислоти і перемішують протягом 2 годин при поліпролін, аскорбіл-2,6-дипролін, аскорбіл-2кімнатній температурі, і реакційну суміш залишапролін-6-поліпролін, аскорбіл-2-поліпролін-6ють стояти при кімнатній температурі протягом пролін, аскорбіл-2,6-дипролін, 6ночі. Реакційну суміш виливають на подрібнений деоксиаскорбіллізин, 6-деоксиаскорбілпролін, 6лід. Двічі екстрагують ефіром і промивають водою. деоксиаскорбілполілізин, 6Сушать над сульфатом натрію, ефір видаляють і деоксиаскорбілполіпролін, 6-деоксиаскорбіллізинпродукт кристалізують з етанолу, суша ть у вакуумі. 2-пролін, 6-деоксиаскорбілпролін-2-лізин, 6Приклад 3 Синтез Аскорбіл-2-лізину і аскорбіл деоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 62-проліну деоксиаскорбілполіпролін-2-лізин, 6Також синтезують аскорбіл-2-лізин і аскорбілдеоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 62-пролін. Для одержання похідних в 2-положенні, деоксиаскорбілпролін-2-полілізин, 6гідрокси групи в 5- і 6-положеннях спочатку захидеоксиаскорбатпролін-2-лізинпролін, 6щають. Ме тодика Jack і Jones [K.G.A. Jackson і деоксиаскорбат-2-пролін-лізин, 6J.K.N. Jones, Can J Chem. 47: 2498 (1969)] адаптодеоксиаскорбіллізин, 6вана для одержання 5,6-Одеоксиаскорбатлізинпролін, 6ізопропіліденаскорбінової кислоти. 5,6-Одеоксиаскорбіллізин-2-пролін, 6ізопропіліденаскорбінову кислоту (5ммоль) в суходеоксиаскорбілполілізин-2-пролін, 6му піридині і ацетоні додають до лізилхлориду деоксиаскорбіллізин-2-поліпролін, 6(7ммоль) або пролілхлориду (7ммоль) і продукти деоксиаскорбіллізин-2-лізинпролін, 6переробляють згідно з Cousins et al. і кристалізудеоксиаміноаскорбіл-полілізин, 6ють з етанолу. деоксиаміноаскорбіллізинпролін, 6Крім того, 2,6-дизаміщені похідні лізину або деоксиаміноаскорбілпролін, 6проліну синтезують за допомогою реакції Lдеоксиаміноаскорбілполіпролін. аскорбінової кислоти або з надлишком лізилхлоВинахід надалі ілюструється, але не обмежуриду, або пролілхлориду в сухому піридині, як ється, наступними прикладами. описано вище. Структури L-Аскорбінової кислоти, L-лізину і LКрім того, дизаміщені похідні L-аскорбінової проліну показані в Фіг. 1. Ці сполуки одержували кислоти з різними групами в 2- і 6-положеннях синвід Sigma (St. Louis). Всі інші використані реагенти тезують за допомогою реакції з відповідними хлоє високочистими і одержували від Sigma або ридами з використанням комбінування способів, як Aldridge Company. описано вище. 6-Деоксибромаскорбат синтезують за допомоПриклад 4 Синтез 6-Деоксиаскорбатлізину гою реакції L-аскорбінової кислоти з бромідом во6-Деоксибромаскорбат (8ммоль) взаємодіє з дню в оцтовій кислоті за методикою Block, Lundt і лізином (10ммоль) в сухому піридині з утворенням Pedersenj К. Block, I. Lundt і С. Pederson. бажаного продукту. Аміногрупу лізину захищають, Carbohydrate Research. 68: 313 (1979)) так що - група доступна для реакції. Реакцію про6-Деоксиаміно L-аскорбат синтезують згідно з водять протягом ночі. Піридин видаляють при пометодикою Suskovic [В. Suskovic. Croat Chem Acta. ниженому тиску, виливають на лід, екстрагують 62: 537 (1989)] ефіром, промивають водою, висушують над сульС, Η і N аналіз проводять для всіх синтезовафатом натрію. Ефір видаляють і кристалізують з них сполук і визначають їх температури плавленетанолу. ня. ЯМР, ІЧ, УФ і ГХ/МС використовують для підІнші комбінації амінокислоти з аскорбіновою твердження структури сполук. Чистоту сполук кислотою в 2- і 2, 6-положеннях синтезують шляоцінювали за допомогою ТШХ або ВЕРХ хроматохом комбінування способів, як описано вище. графії. 6-Деоксиаскорбатпролін синтезують за допоПриклади могою методики описаної вище для 6Приклад 1 Синтез L-аскорбіл-6-лізину деоксиаскорбатлізину. 6-Деоксибромаскорбат Використовується стандартна методика кон(8ммоль) реагує з проліном (10ммоль) в сухому денсування спирту з кислотою. [Методика Cousins піридині з утворенням 6-деоксиаскорбатпроліну. et al R.C. Cousins, P.A. Seib, R.C. Hoseney, C.W. Продукт кристалізують з етанолу, висушують у Deyoe, Y.T. Lianc, і D.W. Lillard., J Am Chem Soc: вакуумі. 54, 308 (1977)] розкрита далі. Інші комбінації амінокислоти з аскорбіновою Коротко, аскорбінову кислоту (8ммоль) додакислотою в 2- і 2, 6-положеннях синтезують шляють до розчину лізину (10ммоль) в приблизно хом комбінування способів, як описано вище. 20мл сірчаної кислоти. Після цього перемішували Приклад 6 Синтез L-6-деоксиаскорбіллізину протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакε-груп у лізину захищають (7ммоль) і підціють ційну суміш залишають стояти при кімнатній темвзаємодії з 6-деоксибромаскорбатом (5ммоль) в пературі протягом ночі. Його потім виливають на сухому піридині з утворенням згаданого продукту. подрібнений лід. Двічі екстрагують ефіром і проПісля завершення реакції, продукт переробляють мивають водою і сушать над сульфатом натрію. як описано вище і кристалізують з етанолу. Ефір видаляють. Продукт кристалізують з етанолу Сполуку з 2-заміщенням одержують за спосо 25 78223 26 бом як описано вище. 6-Деоксиаміноаскорбат (5ммоль) реагує з Приклад 7 Синтез 6-Деоксиаміноаскорбатлізин пролілхлоридом (7ммоль) в сухому піридині і пе6-Деоксиаміноаскорбат (5ммоль) реагує з ліреробляли як описано вище і кристалізують з етазилхлоридом (7ммоль) в сухому піридині і продукт нолу. Визначали температуру плавлення і провореакції переробляють згідно з Cousine et al. Його дили С, Η і N аналіз. Структур у підтверджували за кристалізують з етанолу. допомогою ЯМР, ІЧ, УФ і ГХ/МС методів. Інші комбінації амінокислот з аскорбіновою киІнші комбінації амінокислоти з аскорбіновою слотою в 2- і 2, 6-положеннях синтезують як опикислотою в 2- і 2, 6-положеннях синтезують як сано вище. описано вище. Приклад 8 Синтез 6Представлений винахід в ніякому разі не обДеоксиаміноаскорбатпроліну межується цими специфічними втіленнями і не 6-Деоксиаміноаскорбат (5ммоль) реагує з обмежуються рамками специфічних прикладів пролілхлоридом (7ммоль) в сухому піридині і обописаних тут. Різні модифікації представленого робляють за способом, як описано вище, і криставинаходу будуть зрозумілі спеціалісту в цій галузі з лізують з етанолу. наступного опису і супровідних фігур. Такі модифіІнші комбінації амінокислоти з аскорбіновою кації попадають в рамки границь представленого кислотою в 2- і 2, 6-положеннях синтезують як винаходу. описано вище. 27 Комп’ютерна в ерстка Т.Чепелева 78223 Підписне 28 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601