Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

1 Производные эритромицина формулы (I) во всех возможных стереоизомерных формах, а также их смеси ХО в котором m имеет целочисленное значение от 0 до 20, п представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и/или А и В одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или атом галогена, или алкильный, или арильный радикал, включающий до 8 атомов углерода, при этом геометрией двойной связи является Е или Z или смесь E+Z, или А и В образуют третью связь между атомами углерода, с которыми они связаны, а Хд представляет собой - линейный или разветвленный алкильный радикал, насыщенный или ненасыщенный, включающий от 6 до 20 атомов углерода, с возможностью прерывания одним или несколькими гетероатомами и с возможным замещением одним или несколькими атомами галогена, - циклический алкильный радикал, включающий от 3 до 8 атомов углерода, с возможностью замещения карбоциклическим арильным радикалом, - атом галогена, - радикал C=N, - радикал OR3, COR4, CO2R5, SR6, S(O)R7, SO2R8 О 00 \ 02 (I) в которой X и Y представляют собой атом водорода или образуют вместе радикал -С I! О R представляет собой радикал ю или в котором R3, R4, R5, R6, R7, Rs, и Rg представляют собой атом водорода, алкильный радикал, включающий до 8 атомов углерода, с возможностью прерывания одним или несколькими гетероатомами и с возможным замещением одним или несколькими атомами галогена, арильный или аралкильный радикал, карбоциклический или гетероциклический, включающий до 14 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных радикалов, свободных, превращенных в соль, в сложный эфир или амидированных, гидроксильных радикалов, атомов галогена, радикалов NO2, C=N, радикалов, таких как алкильный, алкенильный и алкинильный, Оалкильный, О-алкенильный и О-алкинильный, Sалкильный, S-алкенильный и S-алкинильный, SO 5 41871 алкилыный, SO-алкенилыный, SO-алкинильный, БОг-алкильный, БОг-алкенильный, SO2алкинильный, включающих до 12 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими атомами галогена, радикалов, таких как арильный, О-арильный, S-арильный, карбоциклический или гетероциклический, включающих до 14 атомов углерода, радикалов в которых R'i и R^, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, при этом сами арильные радикалы могут быть замещены одним из заместителей из числа перечисленных выше в качестве заместителей арильных радикалов, - радикал NR1R2, в котором либо Ri и R2, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или радикал, такой как алкильный, включающий до 20 атомов углерода, -СОалкильный или -СС^-алкильный, включающий до 8 атомов углерода, или такой радикал, как арильный, -СО-арильный или -СС^-арильный, аралкильный, -СО-аралкильный или -СО2аралкильный, включающий до 14 атомов углерода, причем сами арильные радикалы могут быть замещены одним из заместителей из числа перечисленных выше в качестве заместителей арильных радикалов, либо Ri и R2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл, включающий от 3 до 8 атомов, с возможностью включения другого гетероатома и с возможным замещением одним из заместителей из числа перечисленных выше в качестве заместителей арильных радикалов, - карбоциклический арильный радикал с возможностью замещения одним или несколькими заместителями из числа перечисленных выше в качестве заместителей арильных радикалов, - гетероциклический арильный радикал, включающий один или несколько гетероатомов, с возможностью замещения одним или несколькими заместителями из числа перечисленных выше в качестве заместителей арильных радикалов, - радикал ОС(Аг)з, в котором Аг представляет собой карбоциклический арильный радикал, с возможностью замещения одним или несколькими заместителями из числа перечисленных выше в качестве заместителей арильных радикалов, a Z представляет собой атом водорода или остаток карбоновой кислоты, включающей до 18 атомов углерода, а также их аддитивные соли с кислотами 2 Производные эритромицина формулы (І) по п 1, в которых X и Y представляют собой атом водорода, а также их аддитивные соли с кислотами 3 Производные эритромицина формулы (I) по любому из пп 1-2, в которых Z представляют собой атом водорода, а также их аддитивные соли с кислотами 4 Производные эритромицина формулы (I) по любому из пп 1-3, в которых R представляет собой радикал -(CH 2 ) f f l -(C=C) n X A I I А В в котором т и п имеют значение 0, а Хд является линейным или разветвленным алкильным радикалом, насыщенным или ненасыщенным, включающим от 8 до 16 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими атомами галогена, или циклическим алкильным радикалом, включающим от 3 до 6 атомов углерода, а также их аддитивные соли с кислотами 5 Производные эритромицина формулы (I) по п 1, в которых R представляет собой ундецильный, додецильный, 3,7,11-триметил-2,6,10-додекатриенильный или 3-циклогексилпропильный радикал, а также их аддитивные соли с кислотами 6 Производные эритромицина формулы (I) по любому из пп 1-3, в которых R представляет собой радикал -(CH 2 ) m -(C=C) n X A I I А В в котором Хд представляет собой фенильный радикал с возможностью замещения одним из радикалов, указанных в п 1 в качестве заместителей арильных радикалов, при этом т , п, А и В сохраняют свои предыдущие значения, а также их аддитивные соли 7 Производные эритромицина формулы (І) по п 6, в которых п имеет значение 0 или 1 8 Производные эритромицина формулы (І) по п 7, в которых m имеет целочисленное значение от 2 до 6, а также их аддитивные соли с кислотами 9 Производные эритромицина формулы (І) по п 8, в которых Хд представляет собой фенильный радикал с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, метильного, трифторметильного, гидроксильного, метоксильного, фенильного или феноксильного радикалов, с возможностью замещения одним или несколькими атомами галогена, а также их аддитивные соли с кислотами 10 Производные эритромицина формулы (І) по п 9, в которых R представляет собой радикал (СН2)з-Аг, -(СН2)4-Аг или -СН2-СН=СН-Аг, в котором Аг означает фенил, возможно замещенный, а также их аддитивные соли с кислотами 11 Производные эритромицина формулы (I) по любому из пп 1-3, в которых Хд означает радикал -О-С(СбН5)з, в котором фенильный или фенильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, указанными выше в п 1, а также их аддитивные соли с кислотами 12 Производные эритромицина формулы (I) по любому из пп 1-3, в которых Хд представляет собой радикал 41871 в котором R'i и R^, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, а также их аддитивные соли с кислотами 13 Производные эритромицина формулы (І) по п 12, в которых Хд представляет собой додециламиновый радикал 14 Производное эритромицина формулы (І) по п 1, наименование которого приводится ниже • (R)-(E)-9-O-(1 -(3-фенилпропил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксоэритромицина, а также его аддитивные соли с кислотами 15 Производное эритромицина формулы (І) по п 1, наименование которого приводится ниже • ^)-(Е)-9-О-(1-додецил-3-пиперидинил)оксим 3де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксоэритромицина, а также его аддитивные соли с кислотами 16 Производные эритромицина формулы (І) по п 1, наименования которых приводятся ниже • ^)-(Е)-9-О-(1-(3-(3-метоксифенил)пропил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил-а-І_-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксоэритромицина, • ^)-(Е)-9-О-(1-(4-трифенилметокси)бутил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-6О-метил-а-І_-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксоэритромицина, • транс-^)-(Е)-9-О-(1-(3-фенил-2-пропенил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил-а-І_-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксоэритромицина, • ^)-(Е)-9-О-(1-(3-(4-трифторметил)фенил)пропил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3С-метил-3-О-метил-а-1-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-З-оксоэритромицина, • (R)-(E)-9-O-(1 -(3-(3,4-дифторфенил)пропил)-3пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1_-рибогексопиранозил)окси)-6-Ометил-3-оксоэритромицина, а также его аддитивные соли с кислотами 17 Производные эритромицина формулы (І) по п 1, наименования которых приводятся ниже • (E)-(R)-9-O-(1 -(4-(4-метилфенил)бутил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-а-І_-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3оксоэритромицина, • (Е)-^)-9-О-(1-(2-циклогексилпропил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-а-1_-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3оксоэритромицина, • (E)-(R)-9-O-(1 -(3-(4-гидроксифенил)пропил)-3пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1_-рибогексопиранозил)окси)-6-Ометил-3-оксоэритромицина, • (Е)-^)-9-О-(1-ундецил-3-пиперидинил)оксим 3де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксоэритромицина, • (Е)-^)-9-О-(1-(3-(1,1'-бифенил-4-ил)-2(Е)-пропенил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3С-метил-3-О-метил-а-1-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-З-оксоэритромицина, • (E)-(R)-9-O-(1-(3-(4-фeнoкcифeнил)-2(E)-пpoпeнил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3С-метил-3-О-метил-а-1-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-З-оксоэритромицина, • (E)-(R)-9-O-(1 -(3-(додециламино)пропил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-а-1-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3оксоэритромицина, • (Е)-^)-9-О-(1-(3,7,11-триметил-2(Е),6(Е),10-додекатриенил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил-3-оксоэритромицина, • ^)-(Е)-9-О-(1-(4-(1,1'-бифенил-4-ил)бутил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил-а-1-рибогексопиранозил)окси)-6-О-метил -3-оксоэритромицина, • (R)-(E)-9-O-(1 -(3-(4-феноксифенил)пропил)-3пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1-рибогексопиранозил)окси)-6-Ометил-3-оксоэритромицина, • (R)-(E)-9-O-(1 -(4-(3-(3,5-дихлорфенокси)фенил)бутил)-3-пиперидинил)оксим 3-де-((2,6-дидеокси-3С-метил-3-О-метил-а-1-рибогексопиранозил)окси)6-О-метил-З-оксоэритромицина, а также их аддитивные соли с кислотами 18 Производные эритромицина по пп 1-17, обладающие антибиотической активностью 19 Способ получения производных эритромицина формулы (I), как определено в п 1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в любой из его возможных стереоизомерных форм или их смеси, в которой X, Y и Z имеют значения, указанные в п 1, подвергают действию соединения формулы (III) RCHO, (III) в которой R имеет значение, указанное в п 1, для получения соответствующего соединения формулы (І), в котором, при желании, гидроксильную группу, находящуюся во 2-ом положении, подвергают действию этерифицирующего агента или же на соединение формулы (I) действуют кислотой для получения соли 41871 20 Фармацевтическая композиция, проявляющая акти биотическую активность, содержащая активное начало и фармацевтически допустимые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит, по меньшей мере, одно из соединений по пп 1-18, в эффективном количестве Настоящее изобретение относится к новым производным эритромицина, к методу их получения и к их использованию в качестве медикаментов Предметом настоящего изобретения являются продукты формулы (I) во всех возможных стереоизомерных формах, а также их смеси ностью прерывания одним или несколькими гетероатомами и с возможным замещением одним или несколькими галогенными атомами, • циклический алкильный радикал, включающий от 3 до 8 атомов углерода, с возможностью замещения карбоциклическим арильным радикалом, • галогенный атом, • радикал С = N, • радикал OR3, COR4, CO2R5, SR6, SR7, SO2R8 і О в которой X и Y представляют собой атом водорода или образуют вместе радикал -С I! О R представляет собой радикал или /_ ^ Rg, в котором R3, R4, R5, R6, R7, Rs и Rg представляют собой атом водорода, алкильный радикал, включающий до 8 атомов углерода, с возможностью прерывания одним или несколькими гетероатомами и с возможным замещением одним или несколькими галогенными атомами, арильный или аралкильный радикал, карбоциклический или гетероциклический, включающий до 14 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранным в группе, состоящей из карбоксильных радикалов, свободных, превращенных в соль, в сложный эфир или аминированных, гидроксильных радикалов, галогенных атомов, радикалов NO2, С = N, радикалов, таких как алкильный, алкенильный и алкинильный, О-алкильный, О-алкенильный и О-алкинильный, S-алкильный, S-алкенильный, и S-алкинильный, SO-алкильный, SO-алкенильный, SO-алкинильный, БОг-алкильный, БОг-алкенильный, БОг-алкинильный, включающих до 12 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими галогенными атомами, радикалов, таких как арильный, О-арильный, S-арильный, карбоциклический или гетероциклический, включающим до 14 атомов углерода, радикалами -(CH 2 ) f f l -(t>C) n X A ] А і В в котором m имеет целочисленное значение от 0 до 20, п представляет собой число 0, 1 или 3, и или А и В, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или галогенный атом или алкильный или арильный радикал, включающий до 8 атомов углерода, при этом геометрией двойной связи является Е или Z или смесь Е + Z, или А и В образуют третью связь между атомами углерода, с которыми они связаны, а Хд представляет собой • линейный или разветвленный алкильный радикал, насыщенный или ненасыщенный, включающий от 6 до 20 атомов углерода, с возмож в которых R'i и R^, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, при этом сами арильные радикалы могут быть замещены одним из заменителей из числа перечисленных выше в качестве заменителей арильных радикалов, • радикал NR1R2, в котором либо Ri и R2, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или радикал, такой как алкильный, включающий до 20 атомов углерода, -СО-алкильный или -СОг-алкильный, включающий до 8 атомов углерода, или такой радикал, как арильный, СО-арильный или -СС^-арильный, аралкильный, 41871 СО-аралкилыный или -СС^-аралкильный, включающий до 14 атомов углерода, причем сами арильные радикалы могут быть замещены одним или заменителей из числа перечисленных выше в качестве заменителей арильных радикалов, либо Ri и F 2 образуют вместе с атомом азота, с кото? рым они связаны, цикл, включающий от 3 до 8 атомов, с возможностью включения другого гетероатома и с возможным замещением одним из заменителей из числа перечисленных выше в качестве заменителей арильных радикалов, • карбоциклический арильный радикал с возможностью замещения одним или несколькими заменителями из числа перечисленных выше в качестве заменителей арильных радикалов, • гетероциклический арильный радикал, включающий один или несколько гетероатомов, с возможностью замещения одним или несколькими заменителями из числа перечисленных выше в качестве заменителей арильных радикалов, • радикал ОС(Аг)з, в котором Аг представляет собой карбоциклический арильный радикал, с возможностью замещения одним или несколькими заменителями из числа перечисленных выше в качестве заменителей арильных радикалов, a Z представляет собой атом водорода или остаток карбоновой кислоты, включающей до 18 атомов углерода, а также добавляемые соли с кислотами соединений формулы (I) Соединения формулы (I) могут существовать в любых своих стереоизомерных формах, так же как и их смеси Оксим в положении 9 может иметь, например, геометрию Е или Z, а предметом настоящего изобретения являются оксимы Е, оксимы Z, а также их смеси Е + Z В качестве примеров добавляемых солей настоящих производных с неорганическими или органическими кислотами можно назвать соли, образованные с помощью таких кислот как уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, винная, хлористоводородная, серная, фосфорная, стеариновая, метан сульфокислота, бензолсульфокислота, р-толуол сульфокислота, бромистый водород и йодистый водород Когда Хд представляет собой алкильный радикал, включающий от 6 до 20 атомов углерода, речь идет, в первую очередь, о таком радикале, как гексильный, гептильный, октильный, нон ильный, децильный, ундецильныи, додецильный, тридецильный, тетрадецильный, пентадецильный или гексадецильный, а также об их изомерах В определении заменителей • галогеном является, в первую очередь, фтор или хлор или бром, • алкильным, алкенильным или алкинильным радикалом является, в первую очередь, радикал, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, п-бутильный, изобутильный, третбутильный, децильный или додецильный, винильный, аллильный, этинильный, пропинильный, пропаргильный, • циклическим алкильным радикалом является, в первую очередь, циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный радикал В алкильном радикале с возможностью прерывания одним или несколькими гетероатомами речь идет, в первую очередь, об одном или нескольких атомах кислорода • карбоциклическим арильным радикалом является, в первую очередь, фенильный или нафти льны й радикал, Под гетероциклическим арильным радикалом понимают либо моноциклический гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, включающий один или несколько гетероатомов, либо конденсированную полициклическую систему, каждый цикл которой содержит 5 или 6 атомов и, возможно, один или несколько гетероатомов • гетероциклический арильный радикал включает один или несколько гетероатомов, выбранных прежде всего из кислорода, серы и азота, • моноциклическим гетероарильным радикалом с 5 атомами является, в первую очередь, тиенильный, фурильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазол ильный, пиразол ильный или изоксазол ильный радикал, • моноциклическим гетероарильным радикалом с 6 атомами является, в первую очередь, пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный или пиразинильный радикал, • конденсированным пол и циклическим гетероарильным радикалом может быть, например, индолильный, бензофурильный, бензотиенильный или хинолинильный радикал или остаток пуринового основания, такого как аденин, • алкильным, алкенильным или алкинильным радикалом является, в первую очередь, радикал, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, п-бутильный, изобутильный, третбутильный, децильный или додецильный, винильный, аллильный, этинильный, пропинильный, пропаргильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный, • остатком карбоновой кислоты является, в первую очередь, ацетильный, пропионильный, бутирильный, изобутирильный, n-валерильный, изовалерильный, трет-валерильный и пивал ильный остаток Среди предпочтительных соединений настоящего изобретения можно назвать соединения формулы (I), в которых X и Y представляют собой атом водорода, а также те, в которых Z является атомом водорода, и те, в которых R представляет собой радикал -(CH 2 ) ffl -(C=C) n X A I I А В в котором т и п имеют значение 0, а Хд является линейным или разветвленным алкильным радикалом, насыщенным или ненасыщенным, включающим от 8 до 16 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими галогенными атомами, или циклическим алкильным радикалом, включающим от 3 до 6 атомов углерода, например те, в которых R представляет собой ундецильныи, додецильный, 3,7,11-триметил 2,6,10-додекатрие 41871 нильный или 3-циклогексилпропилыный радикал, а также их добавляемые соли с кислотами Можно также назвать соединения формулы (І), в которых R представляет собой радикал -(CH 2 ) m -(C=C) n X A [ I А В в котором Хд представляет собой фенильный радикал с возможностью замещения одним из радикалов, указанных выше в качестве заменителей арильных радикалов, при этом т , п, А и В сохраняют свои предыдущие значения, среди них можно, в частности, назвать те, в которых п имеет значение 0 или 1 или же те, в которых m имеет целочисленное значение от 2 до 6, и те, в которых ХА представляет собой фенильный радикал с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогенных атомов, метильного, трифторметильного, гидроксильного, метоксильного, фенильного или феноксильного радикалов, с возможностью замещения одним или несколькими галогенными атомами Среди указанных соединений можно назвать, в первую очередь, соединения, в которых R представляет собой радикал -(СЬЬЬАг, -(СН2)4-Аг или СНг-СН = СН-Аг, в котором Аг является фенильным радикалом с возможностью замещения, а также их добавляемые соли с кислотами Среди соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, можно также назвать соединения формулы (І), в которых Хд представляет собой радикал -О-С(С6Н5)з в котором фенильный радикал (фенильные радикалы) может быть замещен (могут быть замещены) одним или несколькими заменителями, из числа вышеперечисленных, а также их добавляемые соли с кислотами Среди соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, можно также назвать соединения формулы (I), как указано выше, в которой Хд представляет собой радикал в котором R'i и R^, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий до 12 атомов углерода, в частности додециламинный радикал Предметом настоящего изобретения, в частности, являются соединения, получение которых описано ниже в экспериментальной части, в частности соединения Примера 1, соединение Примера 2, а также соединения Примеров 4, 5, 21, 25, 26, 33, 37, 38, 42, 48, 51, 54, 57, 64, 65 и 66 Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибиотической активностью в от ношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, пневмококки Поэтому соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться в качестве медикаментов при лечении инфекций с чувствительными микробами, в частности при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые септицемии, лицевые или кожные злокачественные стафилококковые инфекции, пиодермии, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожа и угри, такие стафилококковые инфекции, как первичные или пост-гриппозные острые ангины, бронхопневмонии, легочные нагноения, такие стрептококковые инфекции, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатины, такие пневмококковые инфекции, как пневмонии, бронхиты, бруцеллез, дифтерия, гонококковое заболевание Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают также активностью против инфекций, вызванных такими микробами, как Haemophilus Influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumomae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, Listena, Campylobacter и Memngocoque Таким образом, предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности в качестве антибиотических средств, также являются продукты формулы (I), как указано выше, а также их добавляемые соли с допустимыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности в качестве антибиотических средств, также являются вышеуказанные предпочтительные продукты формулы (I), а именно продукты Примеров 1, 2, 4, 5, 21, 25, 26, 33, 37, 38, 42, 48, 51, 54, 57, 64, 65 и 66, а также их добавляемые соли, допустимые с фармацевтической точки зрения Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические соединения, включающие, в качестве действующего начала, как минимум один из указанных выше медикаментов Указанные составы могут применяться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем или локально нанесением на кожу или на слизистые оболочки, однако их предпочтительно применять внутрь Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели, они производятся обычными методами Действующее начало (действующие начала) вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты Указанные составы могут также иметь форму порошка, предназначенного для растворения 41871 перед приемом в соответствующем связующем, например в стерильной апирогенной воде Обычно применяемые дозы зависят от заболевания, которые предстоит лечить, от особенностей больного, от способа применения и от самого продукта В случае продукта Примера 1 или продукта Примера 2 они могут составлять, например, от 50 до 300 мг в день для взрослых при приеме внутрь Предметом настоящего изобретения также является метод получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединения формулы (II) ве смесей диастереоизомеров R + S на уровне углерода в положении 3 пиперидина, но могут также быть получены с использованием, в качестве сырьевого продукта, хирального (S) 3-гидроксипиперидина, полученного за счет разделения с помощью хиральной кислоты по методу, описанному в патентной заявке ЕЭС 0487411 (см приготовление Примера 27) Соединениями формулы (III) являются общеизвестные продукты, которые могут быть получены по реакционной схеме RCO2H -» RCH2OH -» RCHO 02 во всех его возможных стереоизомерных формах, а также его смеси, в которой X, Y и Z сохраняют свои предыдущие значения, подвергают воздействию соединения формулы (III) RCHO (III) в которой R сохраняет свое предыдущее значение, для получения соответствующего соединения формулы (I), которое при желании подвергают воздействию этерифицирующего средства гидроксильной функциональной группы в положении 2' или же воздействию кислоты для получения соли В предпочтительных условиях применения метода, являющегося предметом настоящего изобретения, вызывается реакция соединения формулы (II) и соединения формулы (III) в присутствии NaBbbCN или же в присутствии водорода и подходящего катализатора, такого как палладий на активированном угле Возможное образование сложного эфира в положении 2' выполняется обычными методами Возможное солеобразование производится с помощью кислот также обычными методами Соединения формулы (II) во всех своих возможных стереоизомерных формах, а также их смеси являются общеизвестными продуктами, описание которых приводится в патентной заявке ЕЭС 0487411 Соединения формулы (II), в которых оксим в положении 9 имеет геометрию Е, могут быть получены, например, методом хроматографии на осно с использованием обычных методов Нижеприведенные примеры иллюстрируют настоящее изобретение, вместе с тем не ограничивая его Приготовленные далее соединения получают одним из следующих трех общих способов В нижеследующем продуктом А называют (R)(E) Э-О-(З-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-0-метил альфа-І_-рибогексопиранозил)окси) 6-0-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 1 В 4 мл метанола или в 3 мл цианистого метила + 1 мл метанола растворяют 0,5 мМ продукта А, 0,5 мМ альдегида, после чего добавляют 0,1 мл ледяной уксусной кислоты, взбалтывают от 5 до 10 мин и добавляют за один прием 0,55 мМ NaBH3CN Затем взбалтывают при комнатной температуре от 15 до 60 мин и концентрируют раствор при пониженном давлении, после чего забирают в 10 мл воды и 30 мл этилацетата, доводят рН примерно до значения 8, используя для этого едкий натр, отстаивают и экстрагируют, промывают водную фазу с помощью 10 мл этилацетата, а затем промывают органические фазы насыщенным раствором хлорида натрия После этого высушивают на сульфате магния Полученные продукты очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (в качестве элюанта используют смеси типа этилацетат - триэтиламин, простой изопропиловый эфир - триэтиламин - метанол, метиленхлорид метанол, метиленхлорид - метанол - нашатырный спирт, трихлорметан - метанол - нашатырный спирт, этилацетат - метанол, этилацетат - метанол -триэтиламин Способ приготовления 2 В 10 мл метанола растворяют 0,4 мМ продукта А, 0,45 мМ альдегида, после чего добавляют 30 мкл ледяной уксусной кислоты и 50 мг палладия на активированном угле, взбалтывают в среде водорода при давлении 1,5 атм от 2 до 24 ч Затем раствор фильтруют на кларселе, ополаскивают с помощью 20 мл метанола и концентрируют После этого выполняют очистку методом хроматографии на двуокиси кремния (в качестве элюанта используют смеси, перечисленные для способа приготовления 1) Способ приготовления 3 В 0,6 мл цианистого метила и 0,5 мл раствора вторичного фосфата натрия растворяют 0,2 мМ продукта А, 0,3 мМ альдегида, взбалтывают в течение 5 мин , после чего добавляют 30 мг (0,48 мМ) І\ІаВНзСІ\І, доводят рН примерно до значения 41871 4,5, добавляя для этого по капле раствор хлористоводородной кислоты Реакция заканчивается через 5-60 мин Затем добавляют 5 мл воды, доводят рН до значения 8, используя для этого едкий натр, и дважды экстрагируют, используя оба раза по 1 мл трихлорметана Затем органические фазы высушивают на сульфате магния Очистку выполняют методом хроматографии на двуокиси кремния (в качестве элюанта используют смеси, перечисленные для способа приготовления 1) Пример 1: (R) (Е) 9-О-(1-(3-фенилпропил)3пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6О-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 1 Масс-спектр МН+ = 804+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 2.25 - 2,75 - 2,98 (m) CH2N 2,26 (s) NCH3, 2,74 (s) 6-ОСНз, 3,69 (m) H8, 3,86 (q) H2, 4,04 (m) NOCH, 5,17 (dd) Hi 3 l от 7,1 до 7,3 ароматич Пример 2: (R) (Е) 9-О-(1-додецил 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-Ометил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 2 Масс-спектр МН+ = 854+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.26 - (СН2)п, от 2,15 до 2,4 - 2,7 -2,98 (ш) CH2N, 2,26 (s) NCH3, 2,74 (s) 6-OCH3, 3,68 (m) H8, 3,87 (q) H2, 4,04 (m) NOCH, 5,17 (dd) H i 3 Пример 3: (R) (E) 9-О-(1-октил 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 1 Масс-спектр МН+ = 798+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 От 1,22 до 1,33 (СН2)п и 12СН3, 2,26 (s) NCH3, 2,74 (s) 6-OCH3, 2,2 - 2,7 - 2,98 - CH2N, 3.68 (m) H8, 3,86 (q) H2, 4,04 (m) NOCH, 5,17 (dd) H13 Пример 4: (R) (E) 9-О-(1-(3-(3-метоксифенил) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 2 Масс-спектр МН+ = 834+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 (s) 12СНз, 2,26 (s) NCH3, 2,74 (s) 6OCH3, от 2,3 до 2,6 - CH2N, 3,68 (m) H8, 3,80 (s) ФОСН3, 3,87 (q) H2, 4,04 (m) NOCH, 5,17 (dd) H13, 6.69 - 6,87 - 7,19 ароматич Пример 5: (R) (E) 9-О-(1-(4-трифенилметокси) бутил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 1 Масс-спектр МН + =1000 + Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 (s) 12СНз, 2,26 (s) NCH3, от 2,1 до 2,4 2,97 - 2,72 CH2N, 3,06 СН2О, 3,66 (m) H8, 3,86 (q) H2, 5,17 (dd) Н13, от 7,17 до 7,30-7,44 (m) ароматич Пример 6: (R) (Е) 9-О-(1-(4-гидроксибутил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 758+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 (s) 12СНз, 2,26 (s) NCH3, 2,38 (si) NCH2, 2,74 (s) 6-OCH3, 3,56 (si) CH2OH, 3,70 (m) H8, 3,86 (q) H2, 4,08 (m) NOCH Пример 7: (R) (E) 9-О-(1-(2-аминоэтил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 729+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23(s) 12СНз, 2,26 (s) NCH3, 2,24 (m) - 2,76 (m) - CH2N, 3,68 (m) H8, 3,86 (q) H2, 4,04 (m) NOCH, 5,17(dd)Hi3 Пример 8: (R) (E) 9-О-(1-(3-((3-трифторметил) фенил) окси) фенил) метил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3оксоэритромицина Способ приготовления 1 Масс-спектр МН+ = 936+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 2,70 6-ОМе, 3,86 (q,J = 6 Гц) Н2, 3,67 (Е) Н8, 2,27 N(CH3)2, 3,40 (d,J = 14) - 3,459 (d,J = 14) NСН 2 -Ф Пример 9: (R) (Е) 9-О-(1-(2-фенилэтил) 3пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6О-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 1 Масс-спектр МН+ = 790+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 2,74 6-ОМе, 3,86 Н2, 3,70 (Е) Н8 от 7,15 до 7,35 Ф -, от 2,5 до 2,7 - 2,77 - 3,04 N - C H 2 - C H 2 ^ и CH2N Пример 10: (R) (Е) 9-О-(1-(4-(4-метоксифенил) бутил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 2 Масс-спектр МН+ = 848+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 2,26 N(CH3)2, 2,74 (s) 6-ОМе, 3,68 Н8, 3,79 ФОМе, от 2,25 до 2,75 - 2,96 CH2N и СН2Ф, 3,87 Н2 Пример 11: (R) (Е) 9-О-(1-(3-(1-(фенилметил) 1Н-ИНДОЛ 4-ил) пропил 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-Lрибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Способ приготовления 1 Масс-спектр МН+ = 933+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 2,26 N(CH3)2, 2,74 6-ОМе, 2,91 СН2-Ф, 3,68 Н8, 3,86 Н2, 4,06 аксиальн N-O-CH 5,32 NCH2-NO2 Пример 46: (Е) (R) 9-О-(1-(3-(метилоктиламино) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 869+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.27 (s) 12Me, 1,38 (s) 6Me, 2,22 (s) N-Me, 2,26 (s) N-(Me)2, 3,68 (m) H8, 3,86 (q) H2, 4,03 (m) NO-CH, 5,17 (dd) H i 3 Пример 47: (E) (R) 9-О-(1-(3-((фенилметил) (4-фенил 1-оксобутил) амино) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-Ометил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 979+ Спектр ЯМР 2,26 (s) N-(Me)2, 3,68 (m) H8, 3,98 (m) NOCH, 4,48 - 4,6 (AB) NCH2Ar, 5,16 (dd) Hi 3 l 7,05 7,4 ароматич Пример 48: (E) (R) 9-О-(1-(3-(1,1-бифенил 4ил) 2 (Е)-пропенил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 878+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.22 (s) 12Me, 1,38 (s) 6Me, 2,25 (s) NМе2, 2,76 (s) 6-ОМе, 3,69 (m) H8, 3,86 (q) H2, 5,16 (dd) Н13, 6,29 - 6,53 этиленовю, 7,3 - 7,6 ароматич Пример 49: (Е) (R) 9-О-(1-(3-метил (фенилметил) амино) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 847+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,25(5) 12Ме, 1,38(5) 6Ме, 2,18(s) NMe, 2,25 (s) N-(Me)2, 2,74 (s) 6-ОМе, 3,47 (s) CH2Ar, 3,68 (m) H8, 3,86 (q) H2, 5,17 Н13, 7,24 - 7,3 ароматич Пример 50: (E) (R) 9-О-(1-(3-(4-фенил 1Hимидазол-1-ил) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-Lрибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 870+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.23 (s) 12Ме, 1,38 (s) 6Ме, 2,25 (s) N(Ме)2, 3,68 (ш) Н8, 3,86 (q) H2, 4,05 (m) NO-CH, 5,14 (dd) Н13, 7,2-7,49 Н имидазол, 7,22 - 7,36 - 7,76 ароматич Пример 51: (Е) (R) 9-О-(1-(3-(4-феноксифенил) пропил) 2 (Е)-пропенил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3оксоэритромицина + + Масс-спектр МН = 895 Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.22 (s) 12Ме, 1,38 (s) 6Ме, 2,27 (s) N(Ме)2, 2,74 (s) 6-ОМе, 3,69 (ш) Н8, 3,86 (q) H2, 4,02 (m) NO-CH, 5,15 (dd) H13, 6,15 и 6,46 (J = 16 Гц) = СН, от 6,9 до 7,4 ароматич Пример 52: (Е) (R) 9-О-(1-(3-(4-бутоксифенил) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 876,Т Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.23 12Ме, 1,37 6Ме, 2,26 N-(Me)2, 2,302,60 Ню, 2,74 6-ОМе, 3,70 Н2', 3,68 Н8, 3,87 Н2, 4,05 NO-CH, 3,95 -Ф-О-СН 2 , 6,85 - 7,08 CDПример 53: (Е) (R) 9-О-(1-(3-((((1,1'-бифенил-4-ил) метил) амино) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 909+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 (s) 12Ме, 1,38 (s) 6Ме, 2,26 (s) N(Ме)2, 2,74 (s) 6-ОМе, 3,45 (ш) Н8, 3,83 (s) 11 41871 CH2Ar, 3,86 H2, 4,02 (m) NO-CH, 5,17 (dd) Hi 3 l 7.3 - 7,6 ароматич Пример 54: (E) (R) 9-О-(1-(3-(додециламино) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-3-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спентр МН+ = 911 + Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 0,96-1,14 СН3-(СН)п, 1,37 (s) 6Me, 2,3 (s) N-(Me)2, 2,76 (s) 6-ОМе, 3,68 (m) H8, 3,86 (q) Н2, 5,17 (dd) Н13 Пример 55: (Е) (R) 9-О-(1-(4-(2,4,6-триметилфенил) бутил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6дидеокси-3-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 860+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.22 12Ме, 1,37 6Ме, 2,26 N-(Me)2, 2,56 Ню, 3,18 Н2\ 3,68 Н8, 3,86 Н2, 4,04 N-OCH, от 7.4 до 7,7 - Ф Пример 56: (Е) (R) 9-О-(1-(5-фенилпентил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.23 12Ме, 1,38 6Ме, 2,26 N-(Me)2, 2,58 Ню, 2,61 СН2Ф, 2,74 6-ОМе, 3,18 Н2\ 3,67 Н8, 3,85 Н2, 4,04 N-OCH, от 7,15 до 7,35 ароматич Пример 57: (Е) (R) 9-О-(1-(3,7,11-триметил 2 (Е), 6 (Е), 10-додекатриенил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 890+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,22(5) 12Ме, 1,30(5) 6Ме, 1,6-1,62 СН 3 винилов , 2,26 (s) N-(Me)2, 3,68 (m) H8, 3,86 (q) Н2, 4,05 (m) NO-CH, 5,05-5,25 H винилов Пример 58: (Е) (R) 9-О-(1-(3-(3,4,5-триметоксифенил) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 894+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 12Ме, 1,38 6Ме, 2,26 N-(Me)2, 2,39 Ню, 2,74 6-ОМе, 3,18 Н2', 3,68 Н8, 3,8 Н2, 4,05 NO-CH, 6,41 ароматич Пример 59: (Е) (R) 9-О-(1-(5-((2-метоксиэтокси) метокси) пентил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3оксоэритромицина Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,38(s) 6Me, 2,26 (s) N-(Me)2, 2,76 (s) 6ОМе, 3,52 - 3,71 ОСН2СН2О, 3,82 (q) H2, 4,09 NO-CH, 4,72 ОСН2О 5,17 (dd) H i 3 Пример 60: (Е) (R) 9-О-(1-(6-фенилгексил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 846+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 12Ме, 1,38 6Ме, 2,26 N-(Me)2, 2,60 СН 2 -Ф, 2,74 6-ОМе, 3,19 Н2', 3,69 Н8, 3,87 Н2, 4,04 N-OCH, от 7,10 до 7,30 ароматич Пример 61: (Е) (R) 9-О-(1-(6-((4,6-диметил 2-пиримидинил) тио) гексил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 908+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 (s) 12Ме, 1,38 (s) 6Ме, 2,26 (s) N(Ме)2, 2,39 (s) СНз ароматич , 2,7 (s) 6-ОМе, 3,68 (ш) Н8, 3,86 (q) Н2, 4,04 NO-CH, 5,17 (dd) H13, 6.67 ароматич Пример 62: (Е) (R) 9-О-(1-(5-((4,4,5,5,5-пентафторпентил) сульфонил) пентил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23(s) 12Me, 1,38(s) 6Ме, 2,26 (m) N(Ме)2, 2,76 (s) 6-ОМе, 2,97 - 3,10 CH2SO2, 3,67 (m) H8, 3,87 (q) H2, 4,02 NO-CH, 5,16 (dd) H i 3 Пример 63: (Е) (R) 9-О-(1-тетрадецил 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 882,8+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,25 12Ме, 1,38 6Ме, 2,26 N-(Me)2, 2,56 Ню, 2,74 6-ОМе, 3,19 Н2', 3,68 Н8, 3,86 Н2, 4,04 NO-CH Пример 64: (R) (Е) 9-О-(1-(4-(1,1'-бифенил 4-ил) бутил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 894+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23(5) 12Ме, 1,39(5) 6Ме, 2,66 (t) CH2Ar, 3.68 (ш) Н8, 3,86 (q) H2, 4,05 (m) NO-CH, 5,17 Ніз, 7,27 - 7,59 ароматич Пример 65: (R) (Е) 9-О-(1-(3-(4-феноксифенил) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина + + Масс-спектр МН = 896 Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.22 (s) 12Ме, 1,38 (s) 6Ме, 2,26 (s) N(Ме)2, 2,6 СН2Аг, 2,76 (s) 6-ОМе, 3,86 (q) H2, 4,05 (m) NO-CH, 5,17 (dd) Н13, 6,85 - 7,9 ароматич Пример 66: (R) (Е) 9-О-(1-(4-(3-(3,5-дихлорфенокси) фенил) бутил 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 978+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1.23 (s) 12Ме, 1,38 (s) 6Ме, 2,26 (s) N(Ме)2, 2,76 (s) 6-ОМе, 3,67 (ш) Н8, 3,86 (q) H2, 4,03 (m) NO-CH, 5,18 (dd) Н13, 6,85 (d) - 7,05 (t) - 6 , 8 2 - 7 , 2 9 - 7 , 0 3 ароматич Пример 67: (R) (Е) 9-О-(1-(6-((4-метилфенил) тио) гексил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 892+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,22 12Ме, 1,38 6Ме, 2,26 N-(Me)2, 2,31 СНз-Ф, 2,56 Ню, 2,74 6-ОМе, 2,87 S-CH2, 3,18 12 41871 Масс-спектр МН+ = 886+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 12Ме, 1,38 6Ме, 2,26 N-(Me)2, 2,57 Ню, 3,18 Н2\ 3,68 Н8, 3,86 Н2, 4,05 N-O-CH аксиальн , от 7,14 до 7,30 ароматич Пример 75: (Е) (R) 9-О-(1-(4-(4-(4-пиридинил) фенил) бутил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН+ = 895+ Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 1,23 12Ме, 1,38 6Ме, 2,27 N-(Me)2, 2,58 Ню, 2,69 СН2Ф, 2,75 6-ОМе, 3,20 Н2\ 3,67 Н8, 3,87 Н2, 4,06 NOCH, 7,30 - 7,57 фенил, 7,51 8,64 пиридин, Пример 76: (Е) (R) 9-О-(1-(3-(4-метилфенил) пропил) 3-пиперидинил) оксим 3-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-О-метил альфа-І_-рибогексопиранозил) окси) 6-О-метил 3-оксоэритромицина Масс-спектр МН + =158,818 + Спектр ЯМР СОСІзМЛН1 2,31 СНзФ, 2,57 СН2Ф, 3,67 Н8, 4,04 NOCH