Сполуки спіропіразолу

Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США №60/284675, поданої 18 квітня 2001p., опис якої включений тут для відомості. Хронічний біль - один з основних факторів, що вносять свій внесок у втрату працездатності, і причина нестерпних страждань. Успішне лікування гострого і хронічного болю - основна задача лікаря, при цьому переважними лікарськими засобами є опіоїдні аналгетики. Донедавна були дані про існування у центральній нервовій системі (ЦНС) трьох основних класів опіоїдних рецепторів, причому кожний клас має свої підтипи рецепторів. Ці класи рецепторів були позначені як μ, δ і к. Оскільки опіати (препарати опію) мали високу спорідненість до цих рецепторів, не будучи при цьому ендогенними для організму, надалі пішло дослідження з метою ідентифікування і виділення ендогенних лігандів стосовно згаданих вище рецепторів. Дані ліганди були ідентифіковані як енкефаліни, ендорфіни та динорфіни. Нещодавно проведені експерименти привели до ідентифікації кДНК, що кодує рецептор (ORL1), подібний до опіоїдного рецептора, з високим ступенем гомології відносно відомих класів рецепторів. Цей нещодавно виявлений рецептор був класифікований як опіоїдний рецептор, виходячи тільки із структурних основ, оскільки рецептор не демонстрував фармакологічну гомологію. Спочатку було показано, що неселективні ліганди, які мають високу спорідненість до рецепторів μ, δ і к, мають низьку спорідненість до ORL1. Дана характеристика поряд з тим фактом, що ендогенний ліганд ще не був виявлений, привела до терміну "orphan receptor" ("рецептор, який ні до чого не відноситься, не належить"). Подальше дослідження привело до виділення і розшифрування структури ендогенного ліганду рецептора ORL1. Зазначений вище ліганд являє собою пептид із сімнадцяти амінокислот, структурно подібний до представників сімейства опіоїдних пептидів. Відкриття рецептора ORL1 надає можливість для створення лікарських засобів на основі нових сполук, які можна було б застосовувати для усунення болю або інших симптомів, що модулюються зазначеним вище рецептором. Всі документи, які цитуються тут, включаючи згадані вище, входять складовою частиною у даний опис за допомогою посилання. Відповідно до цього, метою деяких варіантів здійснення даного винаходу є розробка нових сполук, які демонструють спорідненість до рецептора ORL1. Мета деяких варіантів здійснення даного винаходу полягає у пропонуванні нових сполук, які демонструють спорідненість до рецептора ORL1 і одного або декількох рецепторів μ, δ або к. Мета деяких варіантів здійснення даного винаходу полягає у тому, щоб запропонувати нові сполуки для лікування пацієнта, який страждає від хронічного або гострого болю, шляхом введення сполуки, що має спорідненість до рецептора ORL1. Мета деяких варіантів здійснення даного винаходу полягає у пропонуванні нових сполук, які мають агоністичну активність відносно рецепторів μ, δ і κ, яка по своїй величині вище, ніж у доступних у наш час сполук, наприклад, морфіну. Мета деяких варіантів здійснення даного винаходу полягає у тому, щоб запропонувати способи лікування хронічного і гострого болю шляхом введення сполук, які володіють активністю агоніста відносно рецепторів μ, δ і κ, яка по своїй величині вище, ніж у доступних у наш час сполук. Мета деяких варіантів здійснення даного винаходу полягає у пропонуванні способів лікування хронічного і гострого болю шляхом введення неопіоїдних сполук, які мають активність агоніста відносно рецепторів μ, δ і к, і які б викликали менше побічних дій, ніж доступні у наш час сполуки. Мета деяких варіантів здійснення даного винаходу полягає у тому, щоб запропонувати сполуки, корисні як аналгетики, протизапальні засоби, діуретики, анестетики і нейрозахисні засоби, протигіпертензивні засоби, протианксіолітичні засоби; засоби для регулювання апетиту; регулятори слуху; протикашльові засоби, протиастматичні засоби, модулятори опорно-рухової активності, модулятори здатності до навчання і пам'яті, регулятори вивільнення нейротрансмітерів і гормонів, модулятори функції нирок, антидепресанти, засоби для лікування втрати пам'яті внаслідок хвороби Альцгеймера або інші види недоумства; протиепілептичні засоби, протисудомні засоби, засоби для лікування хронічного алкоголізму і звикання до надмірного вживання лікарських засобів (наркоманії), засоби для регулювання водного балансу, засоби для регулювання виділення натрію і засоби для регулювання порушень артеріального кров'яного тиску, і способи введення зазначених вище сполук. Сполуки даного винаходу використовують для модуляції фармакодинамічної відповіді від одного або декількох опіоїдних рецепторів (ORL1, μ, δ і к) центрального або периферичного походження. Відповідь може бути віднесена до стимулюючої (агоніст) або інгібуючої (антагоніст) один або декілька рецепторів дії сполуки. Деякі сполуки можуть стимулювати один рецептор (наприклад, агоніст μ) та інгібувати інший рецептор (наприклад, антагоніст ORL1). Інші цілі та переваги даного винаходу стають очевидними з наведеного нижче його докладного опису. Даний винахід у деяких варіантах здійснення включає сполуки, що мають загальну формулу (І): де W являє собою водень, С1-10-алкіл, С3-12-циклоалкіл, С3-12-циклоалкіл-С1-4-алкіл-, С1-10-алкокси, С3-12циклоалкокси-, С1-10-алкіл, заміщений 1-3 галогенами, С3-12-циклоалкіл, заміщений 1-3 галогенами, С3-12циклоалкіл-С1-4-алкіл, заміщений 1-3 галогенами, С1-10-алкокси, заміщений 1-3 галогенами, С3-12-циклоалкокси, заміщений 1-3 галогенами, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V,)2, гідрокси-С1-10-алкіл-, гідрокси-С3-10циклоалкіл-, ціано-С1-10-алкіл-, ціано-С3-10-циклоалкіл-, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4-алкіл-, NН2SОС1-4-алкіл-, сульфоніламіно-С1-10-алкіл-, діаміноалкіл-, -сульфоніл-С1-4-алкіл, 6-членне гетероциклічне кільце, 6-членне гетероароматичне кільце, 6-членний гетероцикліл-С1-4-алкіл-, (6-членний гетероароматичний цикл)-С1-4-алкіл-, 6-членне ароматичне кільце, (6-членний ароматичний цикл)-С1-4-алкіл-, 5-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене оксо або тіо, 5-членне гетероароматичне кільце, 5-членний гетероцикліл-С1-4-алкіл-, необов'язково заміщений оксо або тіо, (5-членний гетероароматичний цикл)-С1-4-алкіл-, -C1-5(=O)W 1, -C15(=NH)W 1, -C1-5NHC(=O)W 1, -C1-5NHS(=O)2W 1, -C1-5NHS(=O)W 1, де W 1 являє собою водень, С1-10-алкіл, С3-12циклоалкіл, С1-10-алкокси, С3-12-циклоалкокси, -СН2ОН, аміно, С1-4-алкіламіно-, ді-С1-4-алкіламіно- або 5-членне гетероароматичне кільце, необов'язково заміщене 1-3 нижчими алкілами; де кожний V1 незалежно вибраний з Н, С1-6-алкілу, С3-6-циклоалкілу, бензилу і фенілу; Q являє собою С1-8-алкіл, (5-8)-членну циклоалкільну, (5-8)-членну гетероциклічну або 6-членну ароматичну або гетероароматичну групу; n являє собою ціле число від 0 до 3; А, В і С являють собою незалежно водень, С1-10-алкіл, С3-12-циклоалкіл, С1-10-алкокси, С3-12-циклоалкокси, СН2ОН, -NHSO2, гідрокси-С1-10-алкіл-, амінокарбоніл-, С1-4-алкіламінокарбоніл-, ди-С1-4-алкіламінокарбоніл-, ациламіно-, ациламіноалкіл-, амід, сульфоніламіно-С 1-10-алкіл-, або Α-B можуть разом утворити С2-6-місток, або В-С можуть разом утворити С3-7-місток, або А-С можуть разом утворити С1-5-місток; Ζ вибраний з групи, що складається із зв'язку, прямого або розгалуженого С1-6-алкілену, -ΝΗ-, -СН2О-, CH2NH-, -CH2 N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -СН2СО-, -COCH2-, -СН2СОСН2-, -СН(СН3)-, -СН= -О- і -НС=СН-, де атоми вуглецю і/або азоту не заміщені або заміщені однією або декількома нижчими алкільними, гідрокси, галогеновими або алкоксигрупами; R1 вибраний з групи, що складається з водню, С1-10-алкілу, С3-12-циклоалкілу, С2-10-алкенілу, аміно, С1-10алкіламіно, С3-12-циклоалкіламіно-, -COOV1, -C1-4COOV1, ціано, ціано-С1-10-алкілу-, ціано-С3-10-циклоалкілу-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4-алкілу-, NН2SОС1-4-алкілу-, амінокарбонілу-, С1-4-алкіламінокарбонілу-, ді-С1-4алкіламінокарбонілу-, бензилу, С3-12-циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або трициклічної арильної або гетероарильної структури, гетеро-моноциклічного кільця, гетеро-біциклічної структури та спіроциклічної структури формули (II): де X1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що складається з NH, О, S і СН2; і де вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, С1-10-алкіламіно-, С3-12-циклоалкіламіно- або бензил, що являють собою R1, необов'язково заміщені 1 3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С1-10-алкілу, С1-10-алкокси, нітро, трифторметилу-, ціано, -COOV1, -C1-4COOV1, ціано-С1-10-алкілу-, -C1-5-(=ОW 1, -С1-5NHS(=O)2W 1, -C15NHS(=O)W 1, (5-членний гетероароматичний цикл)-С0-4-алкілу-, фенілу, бензилу, бензилокси, причому вказаний феніл, бензил і бензилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-10-алкілу-, С1-10-алкокси- і ціано; і де вказані С3-12-циклоалкіл, С3-12-циклоалкеніл, моноциклічний, біциклічний або трициклічний арил, гетероарильне кільце, гетеро-моноциклічне кільце, гетеробіциклічна структура або спіроциклічна структура формули (II) необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-10-алкілу, С1-10-алкокси, нітро, трифторметилу, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, де вказаний феніл, бензил, фенілокси або бензилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10-алкокси і ціано; R2 вибраний з групи, що складаєтьсяз водню, С1-10-алкілу, С3-12-циклоалкілу і галогену, при цьому вказаний алкіл або циклоалкіл необов'язково заміщений оксо, аміно, алкіламіно або діалкіламіногрупою; і їх фармацевтично прийнятні солі та їх сольвати. Даний винахід у деяких варіантах втілення включає сполуки, що мають загальну формулу (ΙΑ): де n являє собою ціле число від 0 до 3; Ζ вибраний з групи, що складається із зв'язку, -СН2-, -ΝΗ-, -СН2О-, -СН2СН2-, -CH2NH-, -СH2N(CН3)-, NHCH2, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -СОСН2-, -СН2СОСН2-, -СН(СН3 )-, -СН= і -НС=СН -, де атоми вуглецю і/або азоту не заміщені або заміщені нижчим алкілом, галогеном, гідрокси або алкоксигрупою; R1 вибраний з групи, що складається з водню, С1-10-алкілу, С3-12-циклоалкілу, С2-10-алкенілу, аміно, С1-10алкіламіно, С3-12-циклоалкіламіно, бензилу, С3-12-циклоалкенілу, моноциклічної, біциклічної або трициклічної арильної або гетероарильної структури, гетеро-моноциклічного кільця, гетеро-біциклічної структури і спіроциклічної структури формули (II): де Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що складається з ΝΗ, О, S і СН2; де вказаний моноциклічний арил являє собою переважно феніл; де вказаний біциклічний арил являє собою переважно нафтил; де вказані алкіл, циклоалкіл, алкеніл, С1-10-алкіламіно, С3-12-циклоалкіламіно або бензил необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-10-алкілу, С1-10-алкокси, нітро, трифторметилу, ціано, фенілу, бензилу, бензилокси, при цьому вказані феніл, бензил і бензилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-10-алкілу, С1-10алкокси та ціано; де вказані С3-12-циклоалкіл, С3-12-циклоалкеніл, моноциклічний, біциклічний або трициклічний арил, гетероарильне кільце, гетеро-моноциклічне кільце, гетеро-біциклічна структура і спіроциклічна структура формули (II) необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10-алкокси, нітро, трифторметилу, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, де вказані феніл, бензил, фенілокси і бензилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, С1-10-алкілу, С1-10-алкокси та ціано; R2 вибраний з групи, що складається з водню, С1-10-алкілу, С3-12-циклоалкілу і галогену, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений оксогрупою; і їх фармацевтично прийнятні солі та їх сольвати. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) Q являє собою феніл або 6-членну гетероароматичну групу, яка містить 1-3 атоми азоту. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) алкіл у значенні R1 являє собою метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) циклоалкіл у значенні R1 являє собою циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил або норборніл. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) біциклічна структура у значенні R1 являє собою нафтил. В інших переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) біциклічна структура у значенні R1 являє собою тетрагідронафтил або декагідронафтил, а трициклічна структура у значенні R1 являє собою дибензоциклогептил. В інших переважних варіантах втілення R1 являє собою феніл або бензил. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) біциклічна ароматична структура у значенні R1 являє собою 10-членну циклічну структуру, переважно хінолін або нафтил. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) біциклічна ароматична структура у значенні R1 являє собою 9-членну циклічну структуру, переважно інденіл. У деяких варіантах втілення формули (І) або (ΙΑ) Ζ являє собою зв'язок, метил або етил. У деяких варіантах втілення формули (І) або (ІА) група Ζ є максимально заміщеною, так що не має жодного не заміщеного водню (при атомі вуглецю і/або азоту). Наприклад, якщо -СН2- являє собою групу Ζ, то заміщення двома метильними групами приведе до видалення обох атомів водню з -СН2-, що являє собою групу Ζ. В інших переважних варіантах втілення формули (І) або (ІΑ), n дорівнює 0. У деяких варіантах втілення формули (І) або (ІА) X1 і Х2 обидва являють собою О. У деяких варіантах втілення формули (І), W являє собою -CH2C=ONH2, -C(NH)NH2, піридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранілметил, -СОСН 3, -CH2CH2 NHC=OCH3, -SO2CH3, CH2CH2NHSO2CH3, = фуранілкарбоніл-, метилпіролілкарбоніл-, діазолкарбоніл-, азолметил-, трифторетил-, гідроксіетил-, ціанометил-, оксо-оксазолметил- або діазолметил-. У деяких варіантах втілення формули (І), ZR1 являє собою циклогексилетил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенілетил-, піролілтрифторетил-, тієнілтрифторетил-, піридилетил-,циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагідропіраніл-, пропілпіперидиніл-, індолілметил-, піразоїлпентил-, тіазолілетил-, фенілтрифторетил-, гідроксигексил-, метоксигексил-, ізопропоксибутил-, гексил- або оксоканілпропіл-. У деяких варіантах втілення формули (І), принаймні, один з ZR1 або W являє собою -CH2COOV1, тетразолілметил-, ціанометил-, NH2SO2-метил-, NH2SO-метил-, амінокарбонілметил-, С1-4алкіламінокарбонілметил- або ді-С1-4-алкіламіно-карбонілметил. У деяких варіантах втілення формули (І) ZR1 являє собою 3,3-дифенілпропіл, необов'язково заміщений при вуглеці 3 пропілу -COOV1, тетразоліл-С0-4-алкілом, ціано-, амінокарбонілом, С1-4-алкіламінокарбонілом або ді-С1-4-алкіламінокарбонілом. В альтернативних варіантах втілення формули (І) або (ІА), ZR1 може бути де Y1 являє собою R3-(С1-С12)алкіл, R4-арил, R5-гетероарил, R6-(С3-С12)циклоалкіл, R7-(С3С7)гетероциклоалкіл, -СО2(С1-С6)алкіл, CN або -C(O)NR8R9; Y2 являє собою водень або Y1; Y3 являє собою водень або (С1-С6)алкіл; або Y1, Y2 і Υ3, разом з вуглецем, з яким вони зв'язані, утворюють одну з наведених нижче структур: де r дорівнює від 0 до 3; w і u дорівнюють, кожний, 0-3, за умови, що сума w і u дорівнює 1-3; с і d дорівнюють, незалежно, 1 або 2; s дорівнює від 1 до 5; і кільце Ε являє собою конденсоване R4-фенільне або R5-гетероарильне кільце; R10 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, -OR8, -(С1С6)алкіл-OR8, -NR8R9 і -(С1-С6)алкіл-NR8R9; R11 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з R10, -CF3, -OCF3, NO2 і галогену, або замісники R11, які належать сусіднім атомам вуглецю кільця, можуть разом утворити метилендіокси або етилендіокси кільце; R8 і R9 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (С1-С6)алкілу, (С3-С12)циклоалкілу, арилу і арил(С1-С6)алкілу; R3 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з Н, R4-арилу, R6-(C3C12)циклoaлкiлy, R5-гетероарилу, R7-(C3-C7)гeтeρoциклoaлкiлy, -NR8R9, -OR12 i -S(O)0-2R12; R6 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, R4-арилу, NR8R9, -OR12 і -SR12; R4 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, (С1С6)алкілу, R13-арилу, (С3-С12)циклоалкілу, -CN, -CF3, -OR8, -(С1-С6)алкіл-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1-C6)алкілNR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -SO2R8,-SOR8, -SR8, -NO2, -CONR8R9, -NR9COR8, -COR8, -COCF3, -OCOR8, OCO2R8, -COOR8, -(С1-С6)алкіл-NНСООС(СН3)3, -(С1-С6)алкіл-NHСОСF3, -(С1-С6)алкіл-NHSО2-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-NНСОNН-(С1-С6)алкілу і де f дорівнює від 0 до 6; або замісники R4, що належать сусіднім атомам вуглецю кільця, можуть разом утворити метилендіокси або етилендіокси кільце; R5 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, (С1С6)алкілу, R13-арилу, (С3-С12)циклоалкілу, -CN, -CF3, -OR8, -(С1-С6)алкіл-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1-C6)aлкiлNR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -NO2, -CONR8R9, -NR9COR8, -COR8, -OCOR8, -OCO2R8 і -COOR8; R7 являє собою Η, (С1-С6)алкіл, -OR8, -(C1-C6)aлкiл-OR8, -NR8R9 або -(С1-C6)aлкiл-NR8R9; R12 являє собою Η, (С1-С6)алкіл, R4-арил, -(С1-С6)алкіл-OR8, -(С1-С6)алкіл-NR8R9, -(C1-C6)aлкiл-SR8 або арил(С1-С6)алкіл; R13 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з Η, (С1-С6)алкілу, (С1С6)алкокси і галогену; R14 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу і R13-C6H4-СН2-. Термін "алкіл", що використовується тут, означає пряму або розгалужену насичену аліфатичну вуглеводневу групу, яка має один радикал і складається з 1-10 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил, пропіл, ізопропіл, бутил, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і пентил. Розгалужений алкіл означає, що одна або декілька алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, заміщають один або обидва водні у групі -СН2 - прямого алкільного ланцюга. Термін "нижчий алкіл" означає алкіл з 1-3 вуглецевими атомами. Термін "алкокси" означає визначений вище "алкіл", зв'язаний з кисневим радикалом. Термін "циклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічну вуглеводневу структуру, яка має один радикал і складається з 3-12 вуглецевих атомів. Ілюстративні моноциклічні циклоалкільні кільця включають циклопропіл, циклопентил і циклогексил. Ілюстративні поліциклічні циклоалкільні структури включають адамантил і норборніл. Термін "алкеніл" означає пряму або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок, має єдиний радикал і складається з 2-10 вуглецевих атомів. "Розгалужений" алкеніл означає, що одна або декілька алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, заміщають один або два водні у групі -СН2- або -СН= лінійного алкенільного ланцюга. Ілюстративні алкенільні групи включають етеніл, 1- і 2-пропеніл, 1-, 2- і 3-бутеніл, 3-метилбут-2-еніл, 2-пропеніл, гептеніл, октеніл і деценіл. Термін "циклоалкеніл" означає неароматичну моноциклічну абополіциклічну вуглеводневу структуру, яка містить вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, має єдиний радикал і складається з від 3 до 12 вуглецевих атомів. Ілюстративні моноциклічні циклоалкенільні структури включають циклопропеніл, циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл. Ілюстративною поліциклічною циклоалкенільною структурою є норборненіл. Термін "арил" означає карбоциклічну ароматичну структуру, що містить одне, два або три кільця, які можуть бути зв'язані одне з одним через (бічний) простий зв'язок або сконденсовані, і містить один радикал. Ілюстративні арильні групи включають феніл, нафтил і аценафтил. Термін "гетероцикл" означає циклічні сполуки, які мають один або декілька гетероатомів (атоми, інші ніж вуглець) у кільці, і мають один радикал. Кільце може бути насиченим, частково насиченим або ненасиченим, і гетероатоми можуть бути вибрані з групи, що складається з азоту, сірки і кисню. Приклади насичених гетероциклічних радикалів включають насичені (3-6)-членні гетеро-моноциклічні групи, які містять від 1 до 4 атомів азоту, такі як піролідиніл, імідазолідиніл, піперидино, піперазиніл; насичені (3-6)-членні гетеромоноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів кисню і від 1 до 3 атомів азоту, такі як морфолініл; насичені (36)-членні гетеро-моноциклічні групи, які містять від 1 до 2 атомів сірки і від 1 до 3 атомів азоту, такі як тіазолідиніл. Приклади частково насичених гетероциклічних радикалів включають дигідротіофен, дигідропіран і дигідрофуран. Інші гетероциклічні групи можуть являти собою циклічні структури з 7-10 вуглецевими атомами, заміщені гетероатомами, як, наприклад, оксоканіл і тіоканіл. У тих випадках, коли гетероатомом є сірка, сірка може являти собою діоксид сірки, як, наприклад, тіоканілдіоксид. Термін "гетероарил" означає ненасичені гетероциклічні радикали, де "гетероцикл" визначений, як описано раніше. Ілюстративні гетероарильні групи включають ненасичені (3-6)-членні гетеро-моноциклічні групи, що містять від 1 до 4 атомів азоту, такі як піроліл, піридил, піримідил і піразиніл; ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, які містять від 1 до 5 атомів азоту, такі як індоліл, хіноліл та ізохіноліл; ненасичені (3-6)членні гетеро-моноциклічні групи, що містять атом кисню, такі як фурил; ненасичені (3-6)-членні гетеромоноциклічні групи, які містять атом сірки, такі як тієніл; ненасичені (3-6)-членні гетеро-моноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів кисню і від 1 до 3 атомів азоту, такі як оксазоліл; ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, які містять від 1 до 2 атомів кисню і від 1 до 3 атомів азоту, такі як бензоксазоліл; ненасичені (3-6)-членні гетеро-моноциклічні групи, що містять від 1 до 2 атомів сірки і від 1 до 3 атомів азоту, такі як тіазоліл; і ненасичену конденсовану гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 атомів сірки і від 1 до 3 атомів азоту, таку як бензтіазоліл. Термін "гетероарил" також включає ненасичені гетероциклічні радикали, де "гетероцикл" визначений, як описано раніше, і в яких гетероциклічна група сконденсована з арильною групою, де арил визначений, як описано раніше. Ілюстративні конденсовані радикали включають бензофуран, бенздіоксол і бензотіофен. Терміни "гетероцикліл-С1-4-алкіл", "гетероароматичний цикл-С1-4-алкіл" і т.п., що використовуються тут, відносяться до циклічної структури, зв'язаної з С1-4-алкільним радикалом. Як очевидно фахівцеві у даній області, всі циклічні структури, розкриті тут, можуть бути приєднані у будьякій точці, якщо таке приєднання є можливим. Термін "пацієнт", що використовується тут, включає людину або тварину, як, наприклад, свійську худобу або велику рогату худобу. Термін "галоген", що використовується тут, включає фторид, бромід, хлорид, йодид або алабамід. Припускається, що винахід, розкритий тут, охоплює всі фармацевтично прийнятні солі розкритих у ньому сполук. Фармацевтично прийнятні солі включають (але перераховане нижче не обмежує обсягу охорони даного винаходу) солі металів, такі як сіль натрію, сіль калію, сіль цезію і т.п.; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію і т.п.; солі органічних амінів, такі як сіль триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль етаноламіну, сіль триетаноламіну, сіль дициклогексиламіну, Ν,Ν'-дибензилетилендіаміну і т.п.; солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і т.п.; солі органічних кислот, такі як форміат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат і т.п.; сульфонати, такі як метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і т.п.; солі амінокислот, такі як аргінат, аспарагінат, глутамат і т.п. Крім того, припускається, що винахід, розкритий тут, охоплює всі проліки розкритих у ньому сполук. Вважають, що проліки являють собою будь-які ковалентно зв'язані з лікарським засобом носії, які in vivo вивільняють вихідний активний лікарський засіб. Крім цього припускається, що даний винахід охоплює in vivo метаболічні продукти сполук, що розкриваються у ньому. Згадані вище продукти можуть бути наслідком, наприклад, окислення, відновлення, гідролізу, амідування, естерифікації і т.п. введеної сполуки, в основному, обумовлених ферментативними процесами. Таким чином, винахід включає сполуки, одержані способом, який включає контактування сполуки даного винаходу з (організмом) ссавця протягом періоду часу, достатнього для одержання продукту його метаболізму. Такі продукти звичайно ідентифікують, одержуючи мічену радіоактивним ізотопом сполуку даного винаходу, вводячи її парентерально, у дозі, що піддається виявленню, тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, і надаючи достатній час для протікання процесу перетворення (метаболізму) і виділяючи продукти її перетворення з сечі, крові або інших біологічних проб (фізіологічних рідин). Також припускається, що винахід, який заявляється, охоплює розкриті у ньому сполуки, що являють собою мічені ізотопом сполуки, які мають один або декілька атомів, заміщених на атом, що має іншу атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки, що заявляються, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як 2 Н, 3 Н, 13С, 14С, 15 N, І8О, 17О, 31Р, 32Р, 35S, 18F, і 36 Сl, відповідно. Деякі із сполук, що розкриваються тут, можуть містити один або декілька асиметричних центрів і можуть, тому, давати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми. Мається на увазі, що даний винахід охоплює всі зазначені вище можливі (ізомерні) форми, а також їх рацемічні і розділені форми та їх суміші. Коли сполуки, описані тут, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і якщо не обумовлено особливо, то мається на увазі, що у винахід входять як Е-, так і Z-геометричні ізомери. Припускається, що в обсяг даного винаходу також входять і всі згадані вище таутомери. Термін "стереоізомери", що використовується тут, являє собою загальний термін для всіх ізомерів індивідуальних молекул, які відрізняються тільки орієнтацією їх атомів у просторі. Даний термін включає енантіомери та ізомери сполук з більш, ніж одним хіральним центром, які не є дзеркальними відображеннями один одного (діастереомери). Термін "хіральний центр" відноситься до атома вуглецю, до якого приєднані чотири різні групи. Термін "енантіомер" або "енантіомерний" відноситься до молекули, яка не піддається з'єднанню зі своїм дзеркальним відображенням і тому оптично активної, при цьому енантіомер обертає площину поляризованого світла в одному напрямку, а його дзеркальне відображення обертає площину поляризованого світла у протилежному напрямку. Термін "рацемічний" відноситься до суміші рівних частин енантіомерів і дана суміш є оптично неактивною. Термін "розділення" відноситься до відділення або концентрування (збагачення), або збідніння однієї з двох енантіомерних форм молекули. Термін "модулювати", що використовується тут відносно рецептора ORL-1, означає опосередкування фармакодинамічної реакції (наприклад, аналгезія) у суб'єкта на основі (і) інгібування або активації рецептора або (іі) безпосереднього або опосередкованого впливу на нормальну регуляцію активності рецептора. До сполук, які модулюють активність рецептора, відносяться агоністи, антагоністи, змішані агоністи/антагоністи, і сполуки, що безпосередньо або опосередковано впливають на регуляцію активності рецептора. Деякі переважні сполуки даного винаходу включають: 8-(4-пропілциклогексил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(5-метилгекс-2-іл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-норборніл-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(декагідро-2-нафтил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(циклооктилметил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-[4-(2-пропіл)циклогексил]-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(1,3-дигідроінден-2-іл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-[(нафт-2-іл-метил)]-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(п-фенілбензил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-[4,4-біс(4-фторфеніл)бутил]-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(бензил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(10,11-дигідро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-іл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(3,3-біс(феніл)пропіл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(п-бензилоксибензил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; 8-(циклооктилметил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он; і їх фармацевтично прийнятні солі та їх сольвати. Іншою переважною сполукою є 8-(аценафтен-9-іл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он і її фармацевтично прийнятні солі та її сольвати. Крім того, даний винахід забезпечує застосування будь-якої із сполук, що розкриваються, для одержання лікарського засобу для лікування болю та інших станів захворювання, які модулюються опіоїдним рецептором, наприклад, рецептором ORL-1. Сполуки даного винаходу можна вводити будь-кому, кому потрібна модуляція опіоїдного рецептора і рецептора ORL-1. Введення може здійснюватися пероральним шляхом, місцево, за допомогою супозиторія, інгаляцією або парентеральним шляхом. Крім того, даний винахід охоплює всі фармацевтично прийнятні солі зазначених вище сполук. Фахівцеві у даній області очевидно, що солі приєднання кислот сполук, які заявляються у даному винаході, можна одержати взаємодією сполук з відповідною кислотою за допомогою ряду відомих способів. Можуть бути використані різні пероральні лікарські форми, включаючи такі тверді форми, як таблетки, желатинові капсули, капсули, каплети, гранули, пастилки та сипкі порошки, і рідкі форми, такі як емульсії, розчин і суспензії. Сполуки даного винаходу можна вводити як такі, або вони можуть бути об'єднані з різними фармацевтично прийнятними носіями і наповнювачами, відомими фахівцям у даній області, включаючи, але не обмежуючись перерахованими нижче, розріджувачі, суспендуючі засоби, солюбілізатори, розпушувачі, консерванти, барвники, змащувальні речовини і т.п. У тих випадках коли сполуки даного винаходу включають до складу пероральних таблеток, зазначені вище таблетки можуть бути спресованими, такими, що розтираються у порошок, покритими ентеросолюбільним покриттям, покритими цукровою оболонкою, покритими плівковим покриттям, багаторазово спресованими або такими, що складаються з декількох шарів. Рідкі пероральні лікарські форми включають водні і неводні розчини, емульсії, суспензії, і розчини і/або суспензії, реконструйовані з не шипучих гранул, які містять відповідні розчинники, консерванти, емульгуючі засоби, суспендуючі засоби, розріджувачі, підсолоджувачі, барвники і ароматизатори. У тих випадках коли сполуки даного винаходу повинні бути ін'єктовані парентерально, вони можуть бути, наприклад, у формі ізотонічного стерильного розчину. Альтернативно, коли сполуки даного винаходу повинні вводитися інгаляційним шляхом, вони можуть бути введені до складу сухого аерозолю або можуть бути приготовані у вигляді водного або частково водного розчину. Крім того, коли сполуки даного винаходу входять до складу пероральних лікарських форм, припускається, що вказані лікарські форми можуть забезпечувати негайне (безпосереднє) вивільнення сполуки у шлунковокишковому тракті або, альтернативно, можуть забезпечувати контрольоване і/або пролонговане вивільнення через шлунково-кишковий тракт. Фахівцям у даній області відомий цілий ряд складів контрольованої і/або пролонгованої дії, і такого типу склади розглядаються як придатні для використання у зв'язку зі складами даного винаходу. Контрольована і/або пролонгована дія може забезпечуватися, наприклад, за допомогою покриття пероральної лікарської форми або шляхом включення сполук(и) даного винаходу у матрицю, що забезпечує контрольоване і/або пролонговане вивільнення (лікарського засобу). Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носіїв і наповнювачів, які можуть бути використані для виготовлення пероральних лікарських форм, описані у Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). Способи і композиції для приготування твердих пероральних лікарських форм викладені у Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2 nd edition, published by Marcel Dekker, Inc. Способи і композиції для приготування таблеток (пресованих і формованих), капсул (твердих і м'яких желатинових) і пілюль також описані у Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980). Способи і композиції для приготування рідких пероральних лікарських форм описані у Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, editors), published by Marcel Dekker, Inc. У тих випадках коли сполуки даного винаходу входять (до складу) для парентерального введення за допомогою ін'єкції (наприклад, безперервна інфузія або введення болюса), склад для парентерального введення може бути у формі суспензії, розчинів, емульсій у маслянистих або водних розчинниках (наповнювачах), і згадані вище склади можуть додатково включати фармацевтично необхідні домішки, такі як стабілізуючі засоби, суспендуючі засоби, диспергуючі засоби і т.п. Сполуки даного винаходу можуть бути у формі порошку для відновлення у вигляді складу, що ін'єктується. У деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути використані у комбінації, принаймні, з одним іншим терапевтичним засобом. Терапевтичні засоби включають (але перераховане нижче не обмежує обсяг охорони даного винаходу), μ-опіоїдні агоністи; неопіоїдні аналгетики; нестероїдні протизапальні засоби; інгібітори Сох-ll; протиблювотні засоби; b-адренергічні блокатори; протисудомні засоби; антидепресивні засоби; блокатори Са2+-каналу; протираковий засіб та їх суміші. У деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичної лікарської форми у комбінації з агоністами μ-опіоїдного рецептора. Агоністи μ-опіоїдного рецептора, які можуть бути включені до складів даного винаходу, включають, але без обмеження обсягу охорони даного винаходу перерахованим нижче, алфентаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетилбутират, дипіпанон, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітаценфентаніл, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, налбуфін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, прогептазин, промедол, проперидин, пропірам, пропоксифен, суфентаніл, тілідин, трамадол, їх фармацевтично прийнятні солі та їх суміші. У деяких переважних варіантах втілення, агоніст μ-опіоїдного рецептора вибирають з кодеїну, гідроморфону, гідрокодону, оксикодону, дигідрокодеїну, дигідроморфіну, морфіну, трамадолу, оксиморфіну, їх фармацевтично прийнятних солей та їх сумішей. В іншому варіанті втілення винаходу лікарський засіб включає суміш інгібітору Сох-ІІ та інгібітору 5ліпоксигенази для лікування болю і/або запалення. Придатні інгібітори Сох-ll та інгібітори 5-ліпоксигенази, а також їх комбінації описані у патенті США №6136839, який входить складовою частиною у даний опис за допомогою посилання. Інгібітори Сох-ll включають, але без обмеження обсягу охорони даного винаходу перерахованим нижче, рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб (Celebrex), DUP-697, флосулід, мелоксикам, 6-MNA, L745337, набуметон, німесулід, NS-398, SC-5766, Т-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC58125, SC-078, PD-138387, NS-398, флосулід, D-1367, SC-5766, PD-164387, еторикоксиб, вальдекоксиб і парекоксиб або їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери або таутомери. Сполуки даного винаходу можуть також бути об'єднані у лікарські форми з неопіоїдними аналгетиками, наприклад, нестероїдними протизапальними засобами, включаючи аспірин, ібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенову кислоту, флупрофен, буклоксову (bucloxic) кислоту, індометацин, суліндак, толметин, цомепірак, тіопінак, цидометацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, окспінак, мефенамову кислоту, меклофенамову кислоту, флуфенамову кислоту, ніфлумову кислоту, толфенамову кислоту, дифлуризал, флуфенізал, піроксикам, судоксикам або ізоксикам, їх фармацевтично прийнятні солі та їх суміші. Інші придатні неопіоїдні аналгетики, які можуть бути включені у лікарські форми даного винаходу, включають наведені нижче, але ними не обмежується обсяг охорони даного винаходу, хімічні класи аналгезивних, жарознижувальних, нестероїдних протизапальних лікарських засобів: похідні саліцилової кислоти, включаючи аспірин, саліцилат натрію, трисаліцилат магній-холіну, сальсалат, дифлупісал, саліцилсаліцилову кислоту, сульфасалазин і олсалазин; похідні пара-амінофенолу, включаючи ацетамінофен; індоліл- та інденіл-оцтові кислоти, включаючи індометацин, суліндак і етодолак; гетероарилоцтові кислоти, включаючи толметин, диклофенак і кеторолак; антранілові кислоти (фенамати), включаючи мефенамову кислоту і меклофенамову кислоту; енолові кислоти, включаючи оксиками (піроксикам, теноксикам), і піразолідиндіони (фенілбутазон, оксифентартазон); і алканони, включаючи набуметон. Відносно більш докладного опису НСПЗЗ, які можуть бути включені до складу лікарських засобів, що використовуються у даному винаході, дивись Paul A. Insel Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon, Eds., Ninth Edition, 1996), and Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196-1221 (A.R. Gennaro, Ed. 19th Ed. 1995), які входять складовою частиною у даний опис за допомогою посилання. У деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичної лікарської форми у поєднанні з протимігреневими засобами. Протимігреневі засоби включають, але без обмеження охорони даного винаходу перерахованим нижче, альпіроприд, дигідроерготамін, доласетрон, ергокорнін, ергокорнінін, ергокриптин, ергот, ерготамін, флумедроксон ацетат, фоназин, лісурид, ломеризин, метилзергід оксеторон, пізотилін та їх суміші. Інший терапевтичний засіб може також виступати у ролі ад'юванта, щоб знизити виявлення можливих побічних дій, наприклад, як протиблювотний засіб. Придатні протиблювотні засоби включають, але без обмеження обсягу охорони даного винаходу перерахованим нижче, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондасетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцин, моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, бітанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металатал, метопімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополамін, сулпірид, тетрагідроканабіноли, тіетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон та їх суміші. У деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичної лікарської форми у комбінації з b-адренергічними блокаторами. Придатні b-адренергічні блокатори включають, але ними не обмежуються, ацебутолол, алпренолол, амосулабол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бісопролол, бопіндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунітролол, бупранолол, бутидрин гідрохлорид, бутофілолол, каразолол, картеолол, карведілол, целіпролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, епанолол, есмолол, інденолол, лабеталол, левобунолол, мепіндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небівалол, ніфеналол, ніпрадилол, окспренолол, пенбутолол, піндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сулфіналол, талінолол, тертатолол, тілізолол, тимолол, толіпролол і ксибенолол. У деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичної лікарської форми у комбінації з протисудомними засобами. Придатні протисудомні засоби включають, але без обмеження обсягу охорони даного винаходу перерахованим нижче, ацетилфенетурид, альбутоїн, алоксидон, аміноглутетимід, 4-аміно-3-гідроксимасляну кислоту, атролактамід, бекламід, бурамат, бромід кальцію, карбамазепін, цинромід, клометіазол, клоназепам, децимемід, діетадіон, диметадіон, доксенітроїн, етеробарб, етадіон, етосуксимід, етотоїн, фелбамат, флуорезон, габапентин, 5-гідрокситриптофан, ламотригін, бромід магнію, сульфат магнію, мефенітоїн, мефобарбітал, метарбітал, мететоїн, метсуксимід, 5-метил-5-(3фенантрил)гідантоїн, 3-метил-5-фенілгідантоїн, наркобарбітал, німетазепам, нітразепам, окскарбазепін, параметадіон, фенацемід, фенетарбітал, фенетурид, фенобарбітал, фенсуксимід, фенілметилбарбітурову кислоту, фенітоїн, фетенілат натрію, бромід калію, прегабалін, примідон, прогабід, бромід натрію, соланум, бромід стронцію, суклофенід, султіам, тетрантоїн, тіагабін, топірамат, триметадіон, вальпроєву кислоту, валпромід, вігабатрин і цонісамід. У деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичної лікарської форми у комбінації з антидепресивними засобами. Придатні антидепресивні засоби включають, але без обмеження перерахованим нижче, бінедалін, кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамін, індалпін, інделоксазин гідрохлорид, нефопам, номіфензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралін, тіазесим, тразодон, бенмоксин, іпроклозид, іпроніазид, ізокарбоксазид, ніаламід, октамоксин, фенелзин, котинін, ролісиприн, роліпрам, мапротилін, метраліндол, міансерин, міртазепін, адиназолам, амітриптилін, амітриптиліноксид, амоксапін, бутриптилін, кломіпрамін, демексиптилін, дезипрамін, дибензепін, диметакрин, дотієпін, доксепін, флуацизин, іміпрамін, іміпрамін N-оксид, іприндол, лофепрамін, мелітразен, метапрамін, нортриптилін, ноксиптилін, опіпрамол, пізотилін, пропізепін, протриптилін, хінупрамін, тіанептин, триміпрамін, адрафініл, бенактизин, бупропіон, бутацетин, діоксадрол, дулоксетин, етоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадіол, флуоксетин, флувоксамін, гематопорфірин, гіперицин, левофацетоперан, медифоксамін, мілнаципран, мінаприн, моклобемід, нефазодон, оксафлозан, пібералін, пролінтан, пірисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубідію, сулпірид, тандоспірон, тозалінон, тофенацин, толоксатон, транілципромін, L-триптофан, венлафаксин, вілоксазин і цимелдин. У деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичної лікарської форми у комбінації з блокаторами Са2+-каналу. Придатні блокатори Са2+-каналу включають, але без обмеження обсягу охорони даного винаходу перерахованим нижче, бепридил, клентіазем, дилтіазем, фендилін, галопаміл, мібефрадил, преніламін, семотіадил, теродилін, верапаміл, амлодипін, аранідипін, барнідипін, бенідипін, цилнідипін, ефонідипін, елгодипін, фелодипін, ізрадипін, лацидипін, лерканідипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, нільвадипін, німодипін, нісолдипін, нітрендипін, цинаризин, флунаризин, лідофлазин, ломеризин, бенциклан, етафенон, фантофарон і пергексилін. У деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичної лікарської форми у комбінації з протираковими засобами. Придатні протиракові засоби включають, але без обмеження перерахованим нижче, ацивіцин; акларубіцин; акодазол гідрохлорид; акронін; адозелезин; альдезлейкін, альтретамін; амбоміцин; аметантрон ацетат; аміноглутетимід; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназу; асперлін; азацитидин; азетепа; азотоміцин; батимастат; бензодепа; бікалутамід; бісантрен гідрохлорид; біснафід димезилат; біцелезин; блеоміцин сульфат; брехінар натрій; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцин гідрохлорид; карцелезин; цедефінгол; хлорамбуцил; циролеміцин; цисплатин; кладрибін; криснатол мезилат; циклофосфамід; цитарабін; декарбазин; дактиноміцин; даунорубіцин гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуанін мезилат; діазихон (diaziquone); доцетаксел; доксорубіцин; доксорубіцин гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітин гідрохлорид; ельзамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцин гідрохлорид; ербулозол; езорубіцин гідрохлорид; естрамустин; естрамустин фосфат натрій; етанідазол; етопозид; етопозид фосфат; етоприн; фадрозол гідрохлорид; фазарабін; фенретинід; флоксуридин; флударабін фосфат; фторурацил; флуроцитабін; фосхідон (fosquidon); фострієцин натрій; гемцитабін; гемцитабін гідрохлорид; гідроксисечовина; ідарубіцин гідрохлорид; іфосфамід; ілмофозин; інтерлейкін II (включаючи рекомбінантний інтерлейкін II або rIL2), альфа-2а інтерферон; альфа-2b інтерферон; альфа-nl інтерферон; альфа-n3 інтерферон; бета-la інтерферон; гамма-Ib інтерферон; іпроплатин; іринотекан гідрохлорид; ланреотид ацетат; летрозол; лейпролід ацетат; ліарозол гідрохлорид; лометрексол натрій; ломустин; лозоксантрон гідрохлорид; мазопрокол; маїтанзин; мехлоретамін гідрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрій; метоприн; метуредепа; мітиндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомалцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрон гідрохлорид; мікофенолову кислоту; нокодазол; ногаламіцин; ормаплатин; оксизуран; паклітаксел; пегаспаргазу; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцин сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрон гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрій; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазин гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцин гідрохлорид; піразофурин; рибоприн; роглетимід; сафінгол; сафінгол гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрій; спарзоміцин; спірогерманій гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміцин; текогалан натрій; тегафур; телоксантрон гідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепа; тіазофурин; тирапазамін; тореміфен цитрат; трестолон ацетат; трицирибін фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелін; тубулозол гідрохлорид; урацил мустард; уредепа; вапреотид; вертепорфін; вінбластин сульфат; вінкристин сульфат; віндезин; віндезин сульфат; вінепідин сульфат; вінгліцинат сульфат; вінлейрозин сульфат; вінорельбін тартрат; вінросидин сульфат; вінзолідин сульфат; ворозол; ценіплатин; циностатин; цорубіцин гідрохлорид. Інші протиракові засоби включають, але перераховані нижче не обмежують обсягу охорони даного винаходу: 20-епі-1,25 дигідроксивітамін D3; 5-етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфульвен; адеципенол; адозелесин; альдеслейкін; антагоністи ALL-TK; альтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінову кислоту; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст D; антагоніст G; антарелікс; антидорсальний морфогенетичний протеїн-1; антиандроген при раку простати; антиестроген; антинеопластон; сенсорні олігонуклеотиди; афідиколін гліцинат; модулятори апоптозу гена; регулятори апоптозу; апуринову кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргініндезаміназу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину III; баланол; батимастат; антагоністи BCR/ABL; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні беталактаму; бета-алетин; бетакламіцин В; бетулінову кислоту; інгібітор bFGF; бікалутамід; бісантрен; бісазиридинілспермін; біснафід; бістратен А; бізелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін сульфоксимін; кальципотріол; кальфостин С; похідні камптотецину; канарипокс IL-2; капецитабін; карбоксамідамінотриазол; карбоксіамідотриазол; CARest МЗ; CARN 700; інгібітор, одержаний з хряща; карзелезин; інгібітори казеїнкінази (ICOS); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорини; хлорохіноксалін сульфонамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин A4; аналог комбретастатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабін окфосфат; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазихон (diaziquone); дидемнін В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; 9-дигідротаксол; діоксаміцин; дифенілспіромустин; доцетаксел; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин SA; ебселен, екомустин; еделфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемен; емітерфур; епірубіцин; епристирид; аналог естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозид фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуастерон; флударабін; фтордауноруніцин гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фострієцин; фотемустин; гадоліній тексафірин; галій нітрат; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори гелатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; герегулін; гексаметилен бісацетамід; гіперицин; ібандронову кислоту; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ільмофозин; іломастат; імідазоакридони; іміхімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітор рецептора інсулін-подібного ростового фактора-1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; іобенгуан; йододоксорубіцин; 4-іпомеанол; іроплакт; ірсогладин; ізобенгазол; ізогомогалікондрин В; ітасетрон; жасплакінолід; кагалалід F; ламеларин-N триацетат; ланреотид; леінаміцин; ленограстин; лентинан сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор, що інгібує лейкоз; лейкоцитарний альфа інтерферон; лейпролід+естроген+прогестерон; лейпрорелін; левамізол; ліарозол; лінійний аналог поліаміну; ліпофільний пептид дисахариду; ліпофільні сполуки платини; лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; ловастатин; локсорибін; луртотекан; лютецій тексафірин; лізофілін; літичні пептиди; маїтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матричної метал опротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназу; метоклопрамід; інгібітор MIF; міфепристон; мілтефозин; міримостим; дволанцюгову РНК з помилково спареними основами; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; сапорин-фактор росту мітотоксинового фібробласту; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональне антитіло, людський хоріонічний гонадотропін; монофосфорилліпід А+міобактеріальна клітинна стінка sk; мопідамол; інгібітор гена стійкості до лікарських препаратів; основне лікування, направлене на пригнічення множинної пухлини; гірчицеподібний (mustard) протираковий засіб; мікапероксид В; екстракт клітинних оболонок мікобактерій; міріапорон; N-ацетилдиналін; N-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронову кислоту; нейтральну ендопептидазу; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту (NO); антиоксидант нітроксиду; нітрулін; O6-бензилгуанін; октреотид; окіценон; олігонуклеотиди; онапристон; онданзетрон; орацин; пероральний індуктор цитокіну; ормаплатин; озатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлризоксин; памідронову кислоту; панакситріол; паноміфен; парабактин; пацеліптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентозан полісульфат натрій; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпін гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор активатора плазміногена; комплекс платини; сполуки платини; комплекс платина-триамін; порфімер натрій; порфіроміцин; преднізон; пропіл біс-акридон; простагландин J2; інгібітори протеазоми; імунний модулятор на основі білка А; інгібітор протеїнкінази С; інгібітори протеїнкінази С; мікроалгал; інгібітори протеїн-тирозин-фосфатази; інгібітори пурин-нуклеозидфосфорилази; пурпурини; піразолоакридин; кон'югат піридоксилованого гемоглобіну і поліоксіетилену; антагоністи raf; ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори ras фарнезил-білок-трансферази; інгібітори ras; інгібітор ras-GAP; ретеліптин деметильований; реній Re 186 етидронат; ризоксин; ферменти рибосомального типу (ribozymes); RII ретинамід; роглетимід; рогітукін; ромуртид; рохінімекс; рубігінон В1; рубоксил; сафінгол; саїнтопін; SarCNU; саркофітол А; сарграмостим; міметики Sdi 1; семустин; інгібітор 1 старіння; сенсорні олігонуклеотиди; інгібітори сигнальної трансдукції; модулятори сигнальної трансдукції; одноланцюговий антигензв'язувальний білок; сизофіран; собузоксан; натрій борокаптат; натрій фенілацетат; солверол; білок, що зв'язує соматомедин; сонермін; спарфозову (sparfosic) кислоту; спікаміцин D; спіромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін; інгібітор стовбурових клітин; інгібітори поділу стовбурових клітин; стипіамід; інгібітори стромелізину; сульфінозин; суперактивний антагоніст вазоактивного кишкового пептиду; сурадиста; сурамін; swainsonine; синтетичні глікозаміноглікани; талімустин; тамоксифен метіодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрій; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; темозоломід; теніпозид; тетрахлородекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; міметик тромбопоетину; тималфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; тироїд-стимулюючий гормон; олово етил етіопурпурин; тирапазамін; титаноцен біхлорид; топсентин; тореміфен; фактор тотипотентних стовбурових клітин; інгібітори трансляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; тропісетрон; туростерид; інгібітори тирозинкінази; тирфостини; інгібітори UBC; убенімекс; фактор, що інгібує ріст сечостатевого синуса; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; варіолін В; векторна система, генна терапія еритроцитарної системи; веларезол; верамін; вердини; вертепорфін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин; ворозол; цанотерон; ценіплатин; циласкорб; і циностатин стималамер. Сполуки даного винаходу та інший (додатковий) терапевтичний засіб можуть діяти адитивно або, більш переважно, синергічно. У переважному варіанті втілення композицію, яка містить сполуку даного винаходу, вводять одночасно з введенням іншого терапевтичного засобу, який може бути частиною однієї і тієї ж композиції або може знаходитися у композиції, що відрізняється від композиції, яка містить сполуки даного винаходу. В іншому варіанті втілення композицію, що містить сполуки даного винаходу, вводять до або після введення іншого терапевтичного засобу. Сполуки даного винаходу, при введенні, наприклад, ссавцям пероральним, парентеральним або місцевим шляхами, можуть бути представлені у дозі у діапазоні від близько 0,01мг/кг до близько 3000мг/кг маси тіла пацієнта на день, переважно від близько 0,01мг/кг до близько 1000мг/кг маси тіла на день, що вводиться одноразово або у вигляді розділеної на частини дози. Однак, при цьому обов'язково будуть мати місце варіації дози в залежності, поряд з іншим, від маси тіла і фізичного стану (наприклад, печінкової і ниркової функції) суб'єкта, який підлягає лікуванню; хвороби, що підлягає лікуванню; тяжкості симптомів, шляху введення, частоти інтервалу дозування, присутності будь-яких шкідливих побічних дій і конкретної сполуки, що використовується. Сполуки даного винаходу переважно мають афінність зв'язування Кі відносно людського рецептора ORL-1 близько 500нМ або менше; 100нМ або менше; 50нМ або менше; 20нМ або менше, або 5нМ або менше. Афінність зв'язування Кі може бути виміряна фахівцем у даній області за допомогою випробування з використанням мембран від рекомбінантних клітин НЕК-293, які експресують людський рецептор (ORL-1), подібний до опіоїдного рецептора, як описано нижче. Наведені нижче приклади ілюструють різні аспекти даного винаходу, і потрібно мати на увазі, що ці приклади жодним чином не обмежують формулу винаходу. Приклад 1 Синтез спіроциклічних головних груп LDA - літійдіізопропіпамід Методика: До розчину свіжоодержаного LDA у ТГФ (1,1екв.) при -40°С додають розчин 1 (1екв.) у ТГФ. Реакційній суміші дають можливість нагрітися до кімнатної температури (КТ) і перемішують протягом 1год. Після охолоджування до -20°С, по краплях додають розчин бензоїлхлориду (2, 1,2екв.) у ТГФ. Після перемішування при -20°С протягом 1год. і при КТ протягом 16год. реакційну суміш виливають у воду та екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти промивають насиченим хлоридом амонію, насиченим розчином солі, сушать над MgSO4, фільтрують і розчинник випарюють, одержуючи неочищений продукт 3 у вигляді олії, який використовують без очищення на наступній стадії. 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 1,08 (т, 3Н), 2,28 (т, 4Н), 2,43 (м, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 4,13 (кв, 2Н), 7,21-7,31 (м, 5Н), 7,39 (м, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 7,79 (м, 2Н). До розчину 3 (1екв.) в етанолі додають гідразингідрат (3екв.). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 12год. реакційну суміш охолоджують до КТ, і неочищений продукт відфільтровують. Тверду речовину перекристалізовують з етанолу, одержуючи 4 у вигляді білої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (ДМСО): d 1,67 (д, 2Н), 2,23 (дт, 2Н), 2,62 (дд, 2Н), 2,83 (дт, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,50 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н). Сполуку 4 (1екв.) і Pd(OH)2 (0,2екв.) у метанолі гідрують при КТ і тиску водню 50фунт/кв.дюйм протягом 20год. Фільтрування і випарювання дають 5. Перекристалізація з етанолу дає чистий 5 у вигляді білої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (ДМСО): d 1,50 (д, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,86 (д, 2Н). Приклад 2 Приєднання кінцевих груп Кінцеві групи приєднують до головних груп відповідно до наступних способів: Загальна методика для алкілування: До розчину аміну (1екв.) і триетиламіну (1екв.) у диметилформаміді додають 1екв. алкілброміду або алкілхлориду однією порцією. Суміш перемішують і нагрівають при 80°С протягом ночі. ТСХ (TLC) вказує на завершення реакції. Потім реакцію гасять додаванням води з подальшим додаванням 1н NaOH до pH 10. Суміш екстрагують 2 рази за допомогою Еt2О. Об'єднані органічні екстракти сушать над карбонатом калію і розчинник випарюють, після чого залишок, що утворився, піддають хроматографії з одержанням чистого продукту. Загальна методика для гідроамінування: До суміші кетону або альдегіду (1екв.), аміну (1екв.) та оцтової кислоти (1екв.) у метанолі додають натрійціаноборогідрид (1,4екв.) однією порцією. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. ТСХ вказує на завершення реакції. Реакцію гасять додаванням води з подальшим додаванням 1н NaOH до pH 10. Суміш екстрагують 2 рази за допомогою Et2O. Об'єднані органічні екстракти сушать над карбонатом калію і розчинник випарюють, після чого залишок, що утворився, піддають хроматографії, одержуючи чистий продукт. Наведені нижче сполуки одержують приєднанням кінцевих груп, використовуючи методики, описані вище. 8-(бензил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он MC (MS): m/z 342,2 (M+Na) 1 Н-ЯМР (ДМСО): d 1,67 (д, 2Н), 2,23 (дт, 2Н), 2,62 (дд, 2Н), 2,83 (дт, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,50 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н). 8-[(нафт-2-ілметил)]-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ (LC): 97,7% MC: m/z 370,6 (M+1) 1 H-ЯМР (CDCl3): d 1,80 (ушир., 2Н), 2,50 (м, 2Н); 2,80 (ушир., 2Н), 2,03 (т, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 7,50 (м, 5Н), 7,60 (д, 1H), 7,80 (м, 6Н), 8,42 (ушир., 1H). 8-(п-фенілбензил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ:90,1% MC: m/z 396,6 (M+1) 1 H-ЯМР (CDCl3): d 1,80 (ушир., 2H), 2,51 (м, 2Н), 2,80 (ушир., 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 7,35-7,70 (м, 12Н), 7,85 (ушир., 2Н), 8,50 (ушир, 1H). 8-(10,11-дигідро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-іл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 444,2 (M+Na) 1 H-ЯМР (CDCI 3): d 1,75 (ушир, 2H), 2,35 (м, 2Н), 2,61 (ушир, 2Н), 2,85 (м, 4Н), 4,11 (м, 2Н), 4,20 (с, 1Н), 7,10-7,28 (м, 8Н), 7,45 (м, 3Н), 7,85 (м, 2Н), 8,5 (с, 1H). 8-[4,4-біс(4-фторфеніл)бутил]-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 96,9% MC: m/z 1 H-ЯМР (CDCI 3): d 0,75-2,90 (м, 10Н), 3,60 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,90 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 6,90-7,50 (м, 11Н), 7,80 (ушир., 2Н), 8,45 (ушир., 1Н). 8-(3,3-біс(феніл)пропіл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 424,2 (M+1) 1 H-ЯМР (CDCl3): d 1,80 (ушир., 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,50 (м, 4Н), 2,78 (ушир., 2Н), 2,95 (м, 2Н), 4,05 (т, 1H), 7,20 (м, 2Н), 7,30 (м, 8Н), 7,45 (м, 3Н), 7,85 (ушир., 2Н), 8,70 (ушир., 1Н). 8-(п-бензилоксибензил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 97,6% MC: m/z 426,2 1 H-ЯМР (CDCl3): d 1,80 (ушир., 2Н), 2,45 (дт, 2Н), 2,80 (ушир., 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 7,30-7,50 (м, 10Н), 7,88 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н). 8-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 95,3% MC: m/z 360,2 (M+1) 1 H-ЯМР (CDCI 3): d 1,85-1,90 (м, 3Н), 2,42 (ушир., 1Н), 2,85-3,15 (м, 6Н), 3,20 (ушир., 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 4Н), 7,50 (м, 3Н), 8,00 (д, 2Н). 8-(4-пропілциклогексил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 354,2 (M+1) 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 1,95 (т, 3Н), 1,35 (м, 6Н), 1,60 (м, 2Н), 1,80 (м, 3Н), 1,95 (д, 4Н), 2,25 (д, 1Н), 3,05 (т, 3Н), 3,30 (д, 2Н), 3,8 (кв, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 8,00 (д, 2Н). 8-(5-метилгекс-2-іл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 328,2 (M+1) 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 0,9-1,65 (м, 12Н), 2,00 (ушир.д, 4Н), 2,05-2,30 (м, 5Н), 3,95 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 8,02 (д, 2Н). 8-норборніл-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он MC: m/z 324,2 (M+1) 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 0,80-3,90 (м, 16Н), 4,20 (м, 2Н), 4,85 (ушир., 1Н), 7,40-7,62 (м, 3Н), 8,05 (м, 2H), 8,75 (ушир., 1H). 8-(декагідро-2-нафтил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 366,2 (M+1) 1 H-ЯМР (CDCl3): d 0,95-2,15 (м, 17Н), 2,30 (м, 1Н), 3,10 (м, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 8,02 (д, 2Н). 8-(циклооктил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 340,2 (M+l) 1 H-ЯМР (CDCl3): d 1,40-2,25 (м, 16Н), 3,10 (м, 2Н), 3,20 (ушир., 2Н), 3,38 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 8,02 (м, 2Н). 8-[4-(2-пропіл)циклогексил]-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 354,2 (M+l) 1 H-ЯМР (CDCl3): d 0,9 (м, 6H), 1,45-1,65 (м, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 2,00 (ушир., 6Н), 2,30 (д, 1H), 3,10 (м, 3Н), 3,30 (т, 2Н), 3,95 (кв, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 8,00 (м, 2Н). 8-(1,3-дигідроінден-2-іл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 346,1 (M+1) 1 Н-ЯМР (CDCl3): d 1,90-3,80 (м, 12Н), 4,25 (м, 1H), 7,20-7,70 (м, 8Н), 7,95 (д, 1Н). 8-(циклооктилметил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 92,9% MC: m/z 354,6 (M+1) 1 H-ЯМР (МеОН): d 1,40-1,80 (м, 14Н), 2,00 (ушир., 2Н), 2,10 (м, 1H), 2,60 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 7,80 8-(аценафтен-9-іл)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он РХ: 100% MC: m/z 382,2 (M+1) 1 H-ЯМР (CDCI 3): d 1,69 (дд, 1H), 1,72 (дд, 1H), 2,36-2,44 (м, 2Н), 2,52-2,60 (ддд, 1H), 2,83 (ушир.д, 1H), 3,173,24 (м, 1H), 3,30-3,44 (м, 2Н), 3,60-3,65 (м, 1Н), 5,01 (дд, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,45-7,49 (м, 4Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 7,62-7,64 (д, 1H), 7,69-7,71 (м, 1Н), 7,86-7,88 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н). Інші сполуки у межах обсягу формули (І) або (ІА) даного винаходу можна синтезувати аналогічними способами. Приклад 3 Афінність ноцицептивно до рецептора ORL-1 для переважних сполук визначають, використовуючи наступне випробування: Мембрани від рекомбінантних клітин НЕК-293, що експресують подібний до опіоїдного рецептора людський рецептор (ORL-1) (Receptor Biology), одержують шляхом лізування клітин у льодяному гіпотонічному буфері (2,5мМ MgCl2, 50мМ HEPES, pH 7,4) (10мл/10-см чашка) з подальшою гомогенізацією подрібнювачем тканини/тефлоновим товкачиком. Мембрани збирають центрифугуванням при 30000 ´ g протягом 15хв. при 4°С і осади ресуспендують у гіпотонічному буфері до кінцевої концентрації 1-3мг/мл. Концентрації білка визначають, використовуючи реагент для аналізу білка BioRad з бичачим сироватковим альбуміном як стандарт. Аліквоти мембран рецептора ORL-1 зберігають при -80°С. Функціональні аналізи зв'язування SGTPgS проводять наступним чином. Одержують розчин мембран ORL-1, послідовно додаючи мембранний білок ORL-1 до кінцевої концентрації 0,066мг/мл, сапонін до 10мг/мл, гуанозиндифосфат (ГДФ) до 3мМ і [35S]GTPgS до 0,20нМ до буфера для зв'язування (100мМ NaCl, 10мМ MgCl2, 20мМ HEPES, pH 7,4) на льоді. Одержаний розчин мембран (190мл/ямка) переносять у 96-ямкові поліпропіленові планшети з неглибокими ямками, що містять 10мл 20х концентрованих вихідних розчинів агоніста, одержаних у ДМСО. Планшети інкубують протягом 30хв. при кімнатній температурі при струшуванні. Реакції обривають швидкою фільтрацією на 96-ямкові фільтраційні планшети Unifilter GF/B (Packard), використовуючи 96-ямковий тканинний харвестер (Brandel), за якою йдуть три фільтраційних промивання 200мл льодяного буфера для зв'язування (10мМ NaH2PO4, 10мМ Na2 HPO4, pH 7,4). Потім фільтраційні планшети сушать при 50°С протягом 2-3 годин. Додають 50мл/ямка сцинтиляційного коктейлю (BetaScint; Wallac) і планшети зчитують у Packard Top-Count протягом 1хв./ямка. Дані аналізують, використовуючи апроксимацію функціями у GraphPad PRISM™, ν. 3.0, і результати представлені нижче у Таблиці 1: Таблиця 1 Ноцицептивна афінність Сполука 8-(4-пропілциклогексил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(5-метилгекс-2-ил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-норборніл-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(декагідро-2-нафтил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(циклооктил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5] дец-3-ен-1-он; 8-[4-(2-пропіл)циклогексил]-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(1,3-дигідроінден-2-іл)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-оні 8-[(нафт-2-илметил)]-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(п-фенілбензил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-[4,4-біс(4-фторфеніл)бутил]-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(бензил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(10,11-дигідро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-іл)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1он; 8-(3,3-біс(феніл)пропіл)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(п-бензилоксибензил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(циклооктилметил)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он; 8-(аценафтен-9-іл)-4-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]дец-3-ен-1-он Розрах. Кі (нМ) 29,7 11,5 897 1,1 8,1 52,3 1,5 43 402, 7171 2589 293 282 75 138 61 ,06 Приклад 5 Спорідненість до рецептора μ для деяких сполук даного винаходу визначають відповідно до наступного випробування: Одержують розчин мембран опіоїдного рецептора μ, послідовно додаючи до кінцевої концентрації 0,075мкг/мкл необхідний мембранний білок, сапонін до 10мкг/мл, GDP до 3мкМ і [35S]GTPtS до 0,20нМ до буфера для зв'язування (100мМ NaCl, 10мМ MgCl2, 20мМ HEPES, pH 7,4) на льоді. Одержаний розчин мембран (190мкл/ямка) переносять у 96-ямкові поліпропіленові планшети з неглибокими ямками, що містять 10мкл 20х концентрованих вихідних розчинів агоніста, одержаних у ДМСО. Планшети інкубують протягом 30хв. при кімнатній температурі при струшуванні. Реакції обривають швидкою фільтрацією на 96-ямкові фільтраційний планшети Unifilter GF/B (Packard), використовуючи 96-ямковий тканинний харвестер (Brandel), за якою йдуть три фільтраційних промивання 200мл льодяного буфера для зв'язування (10мМ NaH2PO4, 10мМ Na2HPO4, pH 7,4). Потім фільтраційні планшети сушать при 50°С протягом 2-3 годин. Додають 50мл/ямка сцинтиляційного коктейлю (MicroScint20, Packard) і планшети зчитують у Packard Top-Count протягом 1хв./ямка. Дані аналізують, використовуючи апроксимацію кривої у функціях GraphPad PRISM™, v. 3.0, і результати представлені нижче у Таблиці 2: Таблиця 2 Спорідненість до рецептора μ Сполука 8-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он 8-[(нафт-2-ілметил)]-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он 8-(бензил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он 8-(циклооктилметил)-1-феніл-2,3,8-триазоспіро[4,5]декан-4-он Розрах. Кі (нМ) 115 84 56 191