Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридини та їх використання
Номер патенту: 77730
Опубліковано: 15.01.2007
Автори: Дідріхс Ніколь, Кран Томас, Шімада Міцуюкі, Хюбш Вальтер, Розентретер Ульріх, Кремер Томас, Шташ Йоханнес-Петер, Вішнат Ральф, Хеннінгер Керстін
Формула / Реферат
1. Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридини загальної формули (І)
в якій
n означає число 2, 3 або 4,
R1 означає водень або (С1-С4)-алкіл
та
R2 означає піридил або тіазоліл, який, в свою чергу, може бути заміщений (С1-С4)-алкілом, галогеном, аміно, диметиламіно, ацетиламіно, гуанідино, піридиламіно, тієнілом, фурилом, імідазолілом, піридилом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піперидинілом, піперазинілом, N-(С1-С4)-алкілпіперазинілом, піролідинілом, оксазолілом, ізоксазолілом, піримідинілом, піразинілом, тіазолілом, в разі необхідності, заміщеним (С1-С4)-алкілом, або фенілом, в разі необхідності, до трьох разів заміщеним галогеном, (С1-С4)-алкілом або (С1-С4)-алкокси, та їх солі, гідрати, гідрати солей та сольвати.
2. Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридини загальної формули (І) за п. 1, в якій
n означає число 2,
R1 означає водень, метил або етил
та
R2 означає піридил або тіазоліл, який, в свою чергу, може бути заміщений метилом, етилом, фтором, хлором, аміно, диметиламіно, ацетиламіно, гуанідино, 2-піридиламіно, 4-піридиламіно, тієнілом, піридилом, морфолінілом, піперидинілом, тіазолілом, в разі необхідності, заміщеним метилом, або фенілом, в разі необхідності, до трьох разів заміщеним хлором або метокси, та їх солі, гідрати, гідрати солей та сольвати.
3. Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридини загальної формули (І) за п. 1,
в якій
n означає число 2,
R1 означає водень або метил
та
R2 означає піридил або тіазоліл, який, в свою чергу, може бути заміщений метилом, хлором, аміно, диметиламіно, ацетиламіно, гуанідино, 2-піридиламіно, 4-піридиламіно, тієнілом, піридилом, морфолінілом, 2-метилтіазол-5-ілом, фенілом, 4-хлорфенілом або 3,4,5-триметоксифенілом, та їх солі, гідрати, солі гідратів та сольвати.
4. Заміщений 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридин загальної формули (І) за п. 1, який є сполукою структури
,
та його солі, гідрати, гідрати солей та сольвати.
5. Похідні 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридину загальної формули (І) за п. 1, які мають властивості агоніста рецептора А1 аденозину
6. Лікарський засіб, який має властивості агоніста рецептора А1 аденозину, що містить щонайменше одну сполуку формули (І) за п. 1 та щонайменше одну допоміжну речовину.
7. Лікарський засіб за п. 6, який відрізняється тим, що він додатково містить щонайменше ще одну активну речовину.
Текст
1. Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6амінопіридини загальної формули (І) 2 (13) (54) ЗАМІЩЕНІ 2-ТІО-3,5-ДИЦІАНО-4-ФЕНІЛ-6-АМІНОПІРИДИНИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ C2 A61K 31/454 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61K 45/00 A61P 3/10 (2006.01) A61P 9/00 A61P 9/06 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01) A61P 11/00 A61P 11/06 (2006.01) A61P 13/00 A61P 13/10 (2006.01) A61P 15/00 A61P 15/10 (2006.01) A61P 17/00 A61P 25/00 A61P 25/04 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) A61P 29/00 A61P 29/02 (2006.01) A61P 35/00 A61P 43/00 C07D 213/85 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) 3 77730 4 алкілом, або фенілом, в разі необхідності, до хлорфенілом або 3,4,5-триметоксифенілом, та їх трьох разів заміщеним галогеном, (С1-С4)-алкілом солі, гідрати, солі гідратів та сольвати. або (С1-С4)-алкокси, та їх солі, гідрати, гідрати со4. Заміщений 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6лей та сольвати. амінопіридин загальної формули (І) за п. 1, який є 2. Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6сполукою структури OH амінопіридини загальної формули (І) за п. 1, в якій n означає число 2, O R1 означає водень, метил або етил та R2 означає піридил або тіазоліл, який, в свою чергу, може бути заміщений метилом, етилом, фтоCN NC ром, хлором, аміно, диметиламіно, ацетиламіно, гуанідино, 2-піридиламіно, 4-піридиламіно, тієніN Cl H2N N S лом, піридилом, морфолінілом, піперидинілом, S , тіазолілом, в разі необхідності, заміщеним метилта його солі, гідрати, гідрати солей та сольвати. ом, або фенілом, в разі необхідності, до трьох ра5. Похідні 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6зів заміщеним хлором або метокси, та їх солі, гідамінопіридину загальної формули (І) за п. 1, які рати, гідрати солей та сольвати. мають властивості агоніста рецептора А1 адено3. Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6зину амінопіридини загальної формули (І) за п. 1, 6. Лікарський засіб, який має властивості агоніста в якій рецептора А1 аденозину, що містить щонайменше n означає число 2, одну сполуку формули (І) за п. 1 та щонайменше R1 означає водень або метил одну допоміжну речовину. та 7. Лікарський засіб за п. 6, який відрізняється R2 означає піридил або тіазоліл, який, в свою чертим, що він додатково містить щонайменше ще гу, може бути заміщений метилом, хлором, аміно, одну активну речовину. диметиламіно, ацетиламіно, гуанідино, 2піридиламіно, 4-піридиламіно, тієнілом, піридилом, морфолінілом, 2-метилтіазол-5-ілом, фенілом, 4 Даний винахід стосується заміщених 2-тіо-3,5диціано-4-феніл-6-амінопіридинів, способу їх одержання та їх застосування як лікарських засобів. Аденозин, нуклеозид з аденіну та D-рібози, ендогенний фактор, який проявляє відновлювальну клітини активність, зокрема за умов пошкодження клітин при обмеженому постачанні кисню та субстрату, наприклад, при ішемії в різних органах (наприклад, серці або мозку). Аденозин утворюється внутрішньоклітинно при розпаді 5'-монофосфату аденозину (AMP) та Sаденозилгомоцистину як проміжного продукту, хоча він може також бути вивільнений з клітини, та внаслідок приєднання до специфічних рецепторів виконує роль гормональної речовини або медіатора. За нормальних умов концентрація вільного аденозину в позаклітинному просторі є низькою. Хоча концентрація аденозину у вражених органах значно підвищується за умов ішемії та гіпоксії. Так, наприклад, відомо, що аденозин інгібує агрегацію тромбоцитів та підвищує кровопостачання серцевих судин. Крім того він впливає на частоту серцевих скорочень, на вироблення медіаторів та на диференціювання лімфоцитів. Така активність аденозину націлена на підвищення вмісту кисню в певних органах або обмеження обміну речовин цих органів, щоб за умов ішемії або гіпоксії узгодити обмін речовин та кровопостачання певних органів. Дія аденозину передається через специфічні рецептори. Відомими до цього часу рецепторами є рецептори підтипів А1, А2а, А2b та A3. Дія цих рецепторів аденозину вн утрішньоклітинно передається через речовину сАМР. У випадку приєднання аденозину до А2а- або А2b-рецепторів активування аденілатциклази приводить до підвищення внутрішньоклітинної вмісту сАМР, в той час як приєднання аденозину до А1- або А3-рецепторів внаслідок інгібування аденілатциклази приводить до зменшення внутрішньоклітинного вмісту сАМР. "Селективними лігандами рецепторів аденозину" згідно з винаходом є такі речовини, які вибірково приєднують до речовини до одного або кількох підтипів рецепторів аденозину та при цьому можуть наслідувати дію аденозину (агеністи аденозину) або блокувати цю дію (антагоністи аденозину). "Селективними" в рамках даного винаходу є такі ліганди рецепторів аденозину, при яких, з одного боку, спостерігається значний вплив на один або кілька підтипів рецепторів аденозину, а з іншого боку, не спостерігається ніякий або значно зменшений вплив (фактор 10 або менше) на один або кілька підтипів рецепторів аденозину, причому щодо методів дослідження селективності посилаються на описані у розділі А. II. Методи дослідження. Селективні ліганди рецепторів аденозину за селективністю їх рецепторів поділяють на різні класи, такі як, наприклад, ліганди, що селективно приєднують речовину до А1- або А2 рецепторів аденозину, в др угому випадку також, наприклад, на такі, що селективно приєднують речовину до 5 77730 6 А2а- або А2b-рецепторів аденозину. Можливими є виникненню недоліків згідно з рівнем техніки або також ліганди рецепторів аденозину, які приєднумають покращену біодоступність. ють речовину до кількох підтипів рецепторів адеТаким чином даний винахід стосується сполук нозину , так, наприклад, ліганди, які селективно формули (І) приєднують речовину до А1- та А2-, але не до А3рецепторів аденозину. Вказану вище селективність рецептора можна визначити на основі дії речовини на лінії клітин, які після стабільної трансфекції відповідним кДНК експримують певні підтипи рецепторів [див. видання М. Е. Olah, Н. Ren, J. Ostrowski, К. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by sitedirected mutagenesis." in J. Biol. Chem. 267 (1992) стор.10764-10770, яке завдяки посиланню на нього в якій в повному обсязі є частиною даного опису]. n означає число 2, 3 або 4, Дію речовин на такі лінії клітин можна визнаR1 означає водень або (С1-С4)-алкіл чити шляхом біохімічного вимірювання внутрішта ньоклітинної інформаційної речовини сАМР [див. R2 означає піридин або тіазоліл, який в свою видання К. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, С. чергу може бути заміщений (С1-С4)-алкілом, галоOwman, В. Kull, В. В. Fredholm, Μ. J. Lohse, геном, аміно, диметиламіно, ацетиламіно, гуаніди"Comparative pharmacology of human adenosine но, піридиламіно, тієнілом, фурилом, імідазолілом, receptor subtypes - characterization of stably піридилом, морфолінілом, тіоморфолінілом, піпеtransfected receptors in CHO cells" in Naunyn ридинілом, піперазинілом, N-(С1-С4)Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) стор.1алкілпіперазинілом, піролідинілом, оксазолілом, 9, яке завдяки посиланню на нього в повному обізоксазолілом, піримідинілом, піразинілом, в разі сязі є частиною даного опису]. необхідності, заміщеним (С1-С4)-алкілом тіазоліУ випадку А1-агоністів (приєднання переважно лом або фенілом, в разі необхідності, до трьох через Gi-протеїнів) спостерігається зниження внуразів заміщеним галогеном, (С1-С4)-алкілом або трішньоклітинного вмісту сАМР (переважно після (С1-С4)-алкокси, безпосередньої попередньої стимуляції аденілатта їх солей, гідратів, гідратів солей та сольвациклази форсколіном), а у випадку А1-антагоністів тів. спостерігається підвищення внутрішньоклітинного Сполуки формули (І) залежно від способу завмісту сАМР (переважно після попередньої стимуміщення можуть існувати в стереоізомерних форляції аденозином або речовинами, схожими на мах, які ведуть себе як відображення та дзеркальаденозин, а також безпосередньої попередньої не відображення (енантіомери) або які не ведуть стимуляції аденілатциклази форсколіном). Відпосебе як відображення та дзеркальне відображення відно А2а- та А2b-агоністи (приєднання переважно (діастереомери). Винахід стосується як енантіомечерез Gs-протеїни) приводять до підвищення, а рів, так і діастереомерів, а також їх відповідних А2а- та А2b-антагоністи до зниження вмісту сАМР сумішей. Рацемічні форми, як і діастереомери, клітин. У випадку А2-рецепторів безпосередня можуть бути відомим способом розділені на типові попередня стимуляція аденілатциклази форсколістереоізомерні компоненти. Так само даний винаном неефективна. хід стосується також інших таутомерів сполук фоУ випадку відомих з рівня техніки лігандів, які рмули (І) та їх солей. вважаються "аденозин-рецептор-специфічними", Солями сполук формули (І) можуть бути фізіойдеться переважно про похідні на основі природлогічно прийнятні солі речовин згідно з винаходом ного аденозину [S.-А. Poulsen und R. J. Quinn, з мінеральними, карбоновими або сульфоновими "Adenosine receptors: new opportunities for future солями. Особливу перевагу надають, наприклад, drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 солям соляної, бромоводневої, сірчаної, фосфор(1998) стор.619-641]. Хоча ці відомі з рівня техніки ної, метансульфонової, етансульфонової, толуолліганди аденозину мають принаймні один недолік: сульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисунасправді вони не проявляють рецепторльфонової, трифтороцтової, оцтової, пропіонової, специфічну дію, є менш активними у порівнянні з молочної, винної, лимонної, фумарової, малеїноприродним аденозином або після перорального вої або бензойної кислот. застосування проявлять досить низькуактивність. Як солі можуть також бути застосовані солі Тому їх переважно застосовують лише для експезвичайних основ, такі як, наприклад, солі лужних риментальних цілей. металів (наприклад, солі натрію або калію), солі Крім того з WO 00/125210 відомі 2-тіо-3,5лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію диціано-4-арил-6-амінопіридини, які за своєю струабо магнію) або солі амонію, похідні від аміаку або ктурою подібні до сполук згідно з винаходом. Опиорганічних амінів, таких як, наприклад, діетиламін, сані там сполуки все-таки мають менш вигідні фатриетиламін, етилдіізопропіламін, прокаїн, дибенрмакокінетичні властивості, зокрема обмежену зиламін, N-метилморфолін, дигідроабіетиламін, 1біодоступність після перорального прийому. ефенамін або метилпіперидин. Задача даного винаходу полягає в тому, щоб Як гідрати або сольвати згідно з винаходом виявити або одержати сполуки, які запобігають 7 77730 8 застосовують такі форми сполук формули (І), які в твердому або рідкому стані шляхом гідратації водою або координації молекулами розчинника утворюють молекулярну сполуку або комплекс. Прикладами гідратів є полуторні гідрати, моногідрати, дигідрати або тригідрати. Крім того можуть також бути використані гідрати або сольвати солей сполук згідно з винаходом. Винахід охоплює також проліки сполук згідно з винаходом. Як проліки згідно з винаходом застосовують такі групи сполук формули (І), які самі можуть бути біологічно активними або неактивнита її солям, гідратам, гідратам солей та сольми та при відповідних фізіологічних умовах можуть ватам. бути перетворені на відповідну біологічно активну Об'єктом даного винаходу є також спосіб одеформу (наприклад, метаболічну або сольволітиржання сполук формули (І), який відрізняється чну). тим, що В рамках даного винаходу замісники, якщо не сполуки формули (II) вказано нічого іншого, мають такі значення: галоген загалом означає фтор, хлор, бром або йод. Перевагу надають фтору, хлор у або брому. Особливу перевагу надають фтору або хлор у. (С1-С4)-алкіл загалом означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить 1-4 атоми вуглецю, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, в-бутил, ізобутил та трет.-бутил. (С1-С4)-алкокси загалом означає нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить 1-4 атомів вуглецю, наприклад, метокси, етокси, нв якій пропокси, ізопропокси, н-бутокси, в-бутокси, ізобуn та R1 мають вказані вище значення, токси та трет.-бутокси. піддають взаємодії зі сполуками формули (III) Перевагу надають сполукам формули (І), в якій n означає число 2, R1 означає водень, метил або етил в якій та R2 має вказані вище значення та X означає R2 означає піридил або тіазоліл, який в свою придатну відхідну груп у, наприклад, та переважно чергу може бути заміщений метилом, етилом, галоген, зокрема хлор, бром або йод, або мезилат, фтором, хлором, аміно, диметиламіно, ацетиламітозилат, трифлат або 1-імідазоліл, но, гуанідино, 2-піридиламіно, 4-піридиламіно, тієв разі необхідності, в присутності основи. нілом, піридилом, морфолінілом, піперидинілом, Здійснення описаного вище способу демонтіазолілом, в разі необхідності, заміщеним метилструє така схема: ом, або фенілом, в разі необхідності, до трьох разів заміщеним хлором або метокси, та їх солям, гідратам, гідратам солей та сольватам. Особливу перевагу надають сполукам формули (І), в якій R1 означає водень або метил. Особливу перевагу надають також сполукам формули (І), в якій n означає число 2, R1 означає водень або метил та R2 означає піридил або тіазоліл, який в свою Придатними розчинниками для здійснення чергу може бути заміщений метилом, хлором, аміспособу згідно з винаходом є всі органічні розчинно, диметиламіно, ацетиламіно, гуанідино, 2ники, які за умов здійснення реакції є інертними. піридиламіно, 4-піридиламіно, тієнілом, піридилом, Сюди належать спирти, такі як метанол, етанол та морфолінілом, 2-метилтіазол-5-ілом, фенілом, 4ізопропанол, кетони, такі як ацетон та метилетилхлорфенілом або 3,4,5-триметоксифенілом, кетон, ациклічні та циклічні етери, такі як діетилота їх солям, гідратам, гідратам солей та сольвий етер та тетрагідрофуран, естери, такі як етиватам. ловий естер оцтової кислоти або бутило вий естер Найбільшу перевагу надають сполуці з приоцтової кислоти, вуглеводні, такі як бензол, ксикладу 6, яка має таку структур у лол, толуол, гексан або циклогексан, хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлорбензол або дихлоретан, або інші розчинники, такі як диметилформамід, ацетонітрил, піридин або диметилсу 9 77730 10 льфоксид (DMSO). Вода також є придатною як Придатними розчинниками є всі органічні розрозчинник. Перевагу надають диметилформаміду. чинника, які при реакційних умовах є інертними. Крім того можливим є застосування сумішей наСюди належать, наприклад, Ν,Νзваних вище розчинників. диметилформамід, N-метилпіролідинон, піридин Придатними основами є звичайні неорганічні та ацетонітрил. Перевагу надають Ν,Νабо органічні основи. При цьому перевагу надають диметилформаміду. Крім того можливим є застогідроксидам лужних металів, таким як, наприклад, сування сумішей названих вище розчинників. гідроксид натрію або калію, або карбонатам лужРеакцію здійснюють загалом при температурі них металів, таким як карбонат натрію або калію, від +20°С до +140°С, переважно від +20°С до або гідрокарбонатам лужних металів, таким як +120°С, зокрема від +60°С до +100°С. гідрокарбонат натрію або калію, або алкоголятам Взаємодія може відбуватися при нормальнолужних металів, таким як метанолат натрію або му, підвищеному або пониженому тиску (наприкалію, етанолат натрію або калію або трет.клад, від 0,5 до 5бар). Загалом працюють при нобутилат калію, або амідам, таким як амід натрію, рмальному тиску. біс-(триметилсиліл)амід літію або діізопропіламід Сполуки формули (III) є комерційно доступнилітію, або металоорганічним сполукам, таким як ми або відомими фахівцям, або можуть бути одебутиллітій або феніл літій, або 1,8-діазабіциклоржані звичайними способами. [5.4.0]-ундец-7-ену (DBU), або 1,5-діазабіциклоСполуки формули (IV) є комерційно доступни[4.3.0]-нон-5-ену (DBN), або амінам, таким як трими або відомими фахівцям, або можуть бути одеетиламін та піридин. Перевагу надають карбонаржані звичайними способами. Зокрема можна потам та гідрокарбонатам лужних металів. силатися на такі документи, які є частиною опису: При цьому основа може бути застосована у кі- Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); лькості від 1 до 10моль, переважно від 1 до 5моль, - Elnagdi et al., Ζ. Naturforsch.47b, 572-578 зокрема від 1 до 4моль, на 1моль сполук форму(1991). ли (II). Фармацевтична ефективність сполук формули Реакція відбувається загалом при температурі (І) пояснюється їх активністю як селективного лігавід -78°С до +140°С, переважно від -78°С до нду по відношенню до А1 рецепторів аденозин. +40°С, зокрема при кімнатній температурі. При цьому вони виконують роль А1-агоністів. Взаємодія може відбуватися при нормальноНесподіваним чином з'ясували, що сполуки му, підвищеному або пониженому тиску (наприформули (І) проявляють широкий вигідний фармаклад, від 0,5 до 5бар). Загалом працюють при нокологічний спектр дії і тому є особливо придатнирмальному тиску. ми для профілактики та/або лікування захворюСполуки формули (II) відомі спеціалістам або вань. можуть бути одержані звичайними способами, У порівнянні з рівнем техніки сполуки формули описаними в літературних джерелах, наприклад, (І) згідно з винаходом проявляють покращені фаршляхом взаємодії відповідних бензальдегідів з макокінетичні властивості, зокрема вищу біодостуціанотіоацетамідом. Зокрема можна посилатися пність після перорального прийому. на такі документи, які є частиною опису: Сполуки формули (І) самі або у комбінації з - Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, однією або кількома активними речовинами притом 33, №7, 1997, стор.1014-1017 та том 34, №4, датні для профілактики та/або лікування різних 1998, стор.557-563; захворювань, зокрема, наприклад, захворювань - Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic сердего-судинної системи (серцево-судинні захвоCompounds, том 34, №2, 1998, стор.188-194; рювання). Придатними активними речовинами для - Qintela et al., European Journal of Medicinal комбінування є зокрема активні речовини для ліChemistry, том 33, 1998, стор.887-897; кування коронарних хвороб серця, таких як, на- Kandeel et al., Zeitschrift für Naturforschung приклад, нітрати, бета-блокатори, антагоністи 42b, 107-111 (1987). кальцію або діуретики. Так, сполуки формули (II) можуть, наприклад, В рамках даного винаходу під захворюваннябути одержані шляхом взаємодії сполук формули ми серцево-судинної системи або серцево(IV) з сульфідом лужних металів. Цей спосіб одерсудинними захворюваннями слід, наприклад, рожання демонструє така схема: зуміти такі захворювання: коронарний рестеноз, такий як, наприклад, рестеноз після балонної дилатації периферичних кровоносних судин, та хікардії, аритмії; захворювання периферійних та кардіальних судин, стабільна та нестабільна стенокардія та мерехтіння передсердь та шлуночків. Крім того сполуки формули (І) є зокрема придатними для відновлення області міокарда, враженої інфарктом. Крім того сполуки формули (І) є, наприклад, придатними для профілактики та/або лікування тромбоемболічних захворюваньта ішемій, таких Сульфідом лужних металів є переважно суяк інфаркт міокарда, крововилив у мозок та перельфід натрію в кількості від 1 до 10моль, переважхідні ішемічні напади. но від 1 до 5моль, зокрема від 1 до 4моль, на До інших сфер використання, для яких прида1моль сполук формули (IV). 11 77730 12 тні сполуки формули (І), належать, наприклад, карських основ, емульгаторів та/або диспергатопрофілактика та/або лікування захворювань сечорів. статевої системи, як, наприклад, гіперестезія сеПридатними допоміжними речовинами є, начового міхура, еректильні дисфункції та сексуальні приклад: вода, нетоксичні органічні розчинники, дисфункції жінок, а також профілактика та/або літакі як парафіни, рослинні масла (наприклад, кункування запальних хвороб, таких як, наприклад, жутне масло), спирти (наприклад, етанол, гліцеастма та запальні дерматози, нейрозапальних рин), гліколі (наприклад, поліетиленгліколь), тверді захворювань центральної нервової системи, таких носії, такі як природні або синтетичні помели гірсьяк, наприклад, стани після інфаркту головного моких порід (наприклад, тальк або силікати), цукор зку, хвороба Альцгеймера, а також нейродегене(наприклад, лактоза), емульгатори, диспергатори ративних захворювань, а також станів болю та (наприклад, полівінілпіролідон) та змазки (наприраку. клад, сульфат магнію). До інших сфер використання належать, наприУ випадку перорального застосування таблетклад, профілактика та/або лікування захворювань ки само собою зрозуміло можуть містити добавки, дихальних шляхів, таких як астма, хронічний бронтакі як цитрат натрію, разом з домішками, такими хіт, емфізема легенів, бронхоектазія, кістозний як крохмаль, желатин і т.п. Водні композиції для фіброз (муковісцідоз) та легенева гіпертонія. перорального застосування можуть також містить Крім того сполуки формули (І) є, наприклад, смакові добавки або барвники. придатними для профілактики та/або лікування Загалом при парентеральному застосуванні діабетів, зокрема цукрового діабету. для досягнення ефективного результату переважДаних винахід стосується також застосування ні кількості становлять приблизно від 0,1 до присполук формул (І) для одержання лікарських засоблизно 10,000мкг/кг, переважно приблизно від 1 до бів для профілактики та/або лікування вказаних приблизно 1,000мкг/кг, зокрема від приблизно вище картин захворювань. 1мкг/кг до приблизно 100мкг/кг ваги тіла. При пеКрім того даний винахід стосується способу роральному застосуванні кількості становлять від профілактики та/або лікування вказаних вище карприблизно 0,05 до приблизно 5мг/кг, переважно тин захворювань за допомогою сполук формувід приблизно 0,1 до приблизно 5мг/кг, зокрема від ли (І). приблизно 0,1 до приблизно 1мг/кг ваги тіла. Іншим об'єктом даного винаходу є лікарські Незважаючи на це, в разі необхідності, можна засоби, які містять принаймні одну сполуку форвідступати від вказаних кількостей, а саме в залемули (І), переважно разом з однією або кількома жності від ваги тіла, виду застосування, індивідуафрамакологічно неприйнятними допоміжними рельної реакції на активну речовину, виду композиції човинами або носіями, а також їх застосування та часу або інтервалу між застосуваннями. для зазначених вище цілей. Наведені нижче приклади ілюструють даний Для застосування сполук формули (І) викорисвинахід, в жодному разі не обмежуючи обсяг його товують всі звичайні форми застосування, тобто охорони. пероральну, парентеральну, інгаляційну, назальДані в %, якщо не вказано нічого іншого, стону, під'язичну, ректальну, локальну, наприклад, суються ваги, частини означають вагові частини. при застосуванні імплантатів або стентів, або зовА. Оцінка Фізіологічної ефективності нішню, наприклад, трансдермальну. Під парентеІ. Підтвердження серцево-судинної дії ральним застосуванням слід розуміти зокрема У приспаних щурів після відкриття грудної клівнутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне тини швидко виймають серце та поміщають у звизастосування, наприклад, як підшкірне депо. Печайну апаратур у Langendorff. Коронарні артерії в ревагу надають пероральному або парентеральпостійному об'ємі (10мл/хв) перфундують, а перному застосуванню. Особливу перевагу надають фузійний тиск, який при цьому виникає реєструють пероральному застосуванню. за допомогою відповідного датчика тиску. ЗниженПри цьому активні речовини можуть бути заня перфузійного тиску в цьому пристрої відповідає стосовані як такі або у формі композицій. Для перелаксації коронарних артерій. Одночасно за дорорального застосуванняпридатними композиціяпомогою введеного в лівий шлуночок серця баломи є таблетки, капсули, гранули, драже, пілюлі, ну та за допомогою іншого датчика тиску вимірюгрануляти, тверді та рідкі аерозолі, сиропи, емульють тиск, який встановляється підчас кожного сії, суспензії та розчини. При цьому активна речоскорочення серця. Частоту серця, що б'ється ізовини повинна бути представлена в такій формі, за льовано, вираховують з кількості скорочень на допомогою якої досягається терапевтичний ефект. одиницю часу. Загалом активну речовину застосовують у конценПри проведенні даного експерименту одержатрації від 0,1 до 100ваг.%, зокрема від 0,5 до ли такі показники зниження частоти серцевих ско90ваг.%, переважно від 5 до 80ваг.%. Загалом рочень (значення в % стосуються процентного концентрації активної речовини повинні становити зниження частоти серцевих скорочень при відповід 0,5 до 90ваг.%, тобто активна речовина повивідній концентрації): нна бути представлена у кількості, достатній для досягнення вказаного дозування. Процентне зниження частоти З цією метою активні речовини відомим спосерцевих скорочень при конСполука з прикладу собом можуть бути перетворені у звичайні препацентрації ративні форми. Це відбувається із застосуванням 10-7г/мл 10-6г/мл інертних, нетоксичних, фармацевтично прийнят1 15,0% 17,5% них носіїв, допоміжних речовин, розчинників, лі6 15,5% 20,0% 13 77730 14 5мМ хлориду калію, 2мМ хлориду кальцію, 20мМ II. Визначення агонізму аденозину А1, А2а, HEPES, 1мМ хлориду магнію·6Н2О, 5мМ NaHCO3, А2b та A3 pH 7,4). Розчинені в DMSO субстанції тричі розріа) Непряме визначення агонізму аденозину за джують 1:10 цим фізіологічним розчином хлорисдопомогою експресії ген того натрію та піпеткою капають на тестові культуПерманентну лінію клітин СНО (яєчник китайри (максимальна кінцева концентрація DMSO в ського хом'ячка) стабільно трансфікують кДНК ресуміші: 0,5%). Таким чином одержують кінцеві концепторів аденозину підтипів А1, А2а, A2b. A1 рецентрації речовини, наприклад, від 5мкМ до 5нМ. цептори аденозину приєднуються до Через 10 хвилин до А1 клітин додають форс колін аденілатциклази через С i-протеїни, а А2а та А2b та після цього всі культури протягом 4 годин інкурецептори аденозину приєднуються до аденілатбують при температурі 37°С. Потім до культур доциклази через Gs-протеїни. Таким чином, утворендають 35мкл розчину, що на 50% складається з ня сАМР в клітині інгібується та стимулюється. реагенту для лізису (30мМ гідрофосфату натрію, Промотор, залежний від сАМР, модулює експресію 10% гліцину, 3% TritonX100, 25мМ тріс-НСІ, 2мМ люциферази. Тест на люциферазу оптимізують з дитіотретолу (DTT), рН 7,8) та на 50% складається метою підвищення чуттєвості та відтворюваності, з розчину субстрату люци ферази (2,5мМ АТР, зменшення відхилень від норми та підвищення 0,5мМ люциферину, 0,1мМ Скоферменту А, 10мМ придатності на основі автоматизованої системи трицину, 1,35мМ сульфату магнію, 15мМ DTT, рН шляхом зміни різних параметрів, таких як, напри7,8), струшують протягом приблизно однієї хвиликлад, щільність клітини, тривалість фази вирощуни та за допомогою камери вимірюють активність вання та періоду інкубації, концентрація форсколілюциферази. Як вихідну сполуки в цих експеримену, склад середовища. Для фармакологічної нтах застосовують аналогічну аденозину сполуку характеристики клітин та для автоматизованого NECA (5-N-етилкарбоксамідо-аденозин), яка з вискрінінга субстрату нижче наведений такий протосоким ступенем схожості приєднує до всіх підтипів кол дослідження: рецептора аденозину та проявляє агоністичну дію Основні культури вирощують в середовищі [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, Kull, DMEM/F12 з 10% FCS (фетальна сироватка теляВ., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative ти) при температурі 37°С при 5% СО2 та відповідpharmacology of human adenosine receptor subtypes но через 2-3 дні 1:10 розділяють. Піддослідні куль- characterization of stably transfected receptors in тури 1000-3000 клітин на горщик висівають на CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, планшет, що містять 384 комірки, та залишають 357 (1998), 1-9]. приблизно на 48 годин при температурі 37°С. ПісУ таблиці 1 наведені показники стимуляції реля цього середовище заміняють на фізіологічний цепторів сполук з прикладу 1 та 6 при різних конрозчин хлористого натрію (130мМ хлориду натрію, центраціях різних підтипів рецепторів аденозину. Таблиця 1 Стимуляція рецепторів аденозину сполук з прикладів 1 та 6 при різних концентраціях Підтип рецептора А1 А2а А2b 10нмоль 4% -2% 8% Приклад 1 1нмоль 11% 2% 6% В % вказані значення відповідного стимулу. Підраховані значення для А2а- та А2b-рецепторів є показниками максимальної стимуляції NECA в %; значення для А1-рецептора - це показники після безпосередньої попередньої стимуляції аденілатциклази 1 мкмолярним форсколіном в % (відповідає 100%-значенню). А1-агоністи відповідно проявляють зниження активності люциферази (виміряна величина менше 100%). b) Безпосереднє визначення агонізму аденозину через сАМР Перманентну лінію клітин СНО (яєчник китайського хом'ячка) стабільно трансфікують кДНК рецепторів аденозину підтипів А1, А2а, А2b. Приєднання речовин до рецепторів підтипів А2а або А2b визначається щляхом вимірювання внутрішньоклітинного вмісту сАМР в ци х клітинах за допомогою звичайного радіоімунологічного аналізу (сАМРRIA, IBL GmbH, Hamburg, Німеччина). Якщо речовини проявляють дію агоністів, то як доказ приєднання речовин внутрішньоклітинний 3нмоль 56% -1% 2% 10нмоль 7% 2% 29% Приклад6 1нмоль 25% 4% 3% 0,3нмоль 45% 0% 0 вміст сАМР підвищується. Як вихідну сполуку в цих експериментах застосовують аналогічну аденозину сполуку NECA (5-N-етилкарбоксамідоаденозин), яка не селективно, але з високим ступенем схожості приєднує до всіх підтипів рецептора аденозину та проявляє агоністичну дію [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, Kull, В., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiede-bergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9]. A1 та A3 рецептори аденозину приєднані до Gj-протеїну, тобто стимуляція цих рецепторів приводить до інгібування аденілатциклази та таким чином до зниження внутрішньоклітинного рівня сАМР. Для ідентифікації агоністів А1/А3рецепторів аденілатциклазу стимулюють форсколіном. Хоча додаткова стимуляція А1/А3рецепторів інгібує аденілатциклазу таким чином, що агоністи А1/А3-рецепторів можуть бути вияв 15 77730 16 лені через порівняно незначний вміст сАМР в кліIII. Фармакологічні дослідження тині. Фармакокінетичні показники визначають після Для визначення антагоністичної дії рецепторів внутрішньовенного, а також після перорального аденозину трансфіковані відповідним рецептором, застосування різних речовин у вигляді розчину на рекомбінантні клітини попередньо стимулюють мишах, щура х та собаках. Для цього через 24 гоNECA та досліджують вплив речовин на зниження дини після застосування збирають кров для провнутрішньоклітинного вмісту сАМР через їх попеведення дослідження. В одержаних пробах плазми редню стимуляцію. Як вихідну сполук у в цих ексза допомогою біоаналітичних методів (HPLC або периментах застосовують ХАС (ксантинамін), який HPLC-MS) визначають концентрації незміненої приєднує речовини до всіх підтипів рецептора речовини. Після цього на основі показників концеаденозину та проявляє антагоністичну дію [МüІІег, нтрації плазми по відношенню до певного періоду С.Е., Stein, В., Adenosine receptor antagonists: часу визначають фармакокінетичні параметри. В Structures and potential therapeutic applications, таблиці 2 наведені показники біодоступності у різCurrent Pharmaceutical Design, 2 (1996), 501-530]. них видів. Таблиця 2 Біодоступність після перорального прийому Приклад 22 в WO 00/125210 Сполука з прикладу 1 Сполука з прикладу 6 миша не визначено* (при 3мг/кг ор.) 31,5% (при 1мг/кг ор.) 41,3% (при 3мг/кг ор.) щур не визначено* (при 10мг/кг ор.) 5,0% (при 3мг/кг ор.) 42,3% (при 3мг/кг ор.) собака 1,47% (при 1мг/кг ор.) 32,6% (при 3мг/кг ор.) 28,5% (при 1мг/кг ор.) * Рівень в плазмі в різний період часу нижче граничного значення (
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюSubstituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines and use thereof
Автори англійськоюKraemer Thomas, Huebsch Walter, Henninger Kerstin, Stasch Johannes-Peter
Назва патенту російськоюЗамещенные 2-тио-3,5-дициано-4-фенил-6-аминопиридины и их применение
Автори російськоюКремер Томас, Хюбш Вальтер, Хеннингер Керстин, Шташ Йоханнес-Петер
МПК / Мітки
МПК: C07D 417/12, A61P 11/00, A61P 25/04, A61P 29/00, A61K 31/454, A61P 17/00, A61P 9/12, A61P 29/02, A61P 15/00, A61P 3/10, A61P 13/10, A61P 35/00, A61P 11/06, A61P 43/00, A61P 13/00, C07D 417/14, A61P 9/00, A61K 31/4545, C07D 213/85, A61P 9/10, A61K 31/5377, A61P 25/28, A61P 15/10, A61P 25/00, A61K 45/00, A61P 9/06
Мітки: заміщені, 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридини, використання
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/15-77730-zamishheni-2-tio-35-diciano-4-fenil-6-aminopiridini-ta-kh-vikoristannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Заміщені 2-тіо-3,5-диціано-4-феніл-6-амінопіридини та їх використання</a>
Попередній патент: Швидкорізальна сталь
Наступний патент: Похідні карбоксамідину і їх застосування при лікуванні васкулярних захворювань
Випадковий патент: Система ефективного оцінювання претендентів при наймі на роботу