Заміщені похідні n-феніл-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду, що підвищують активність піруватдегідрогенази

Даний винахід відноситься до сполук, які підвищують активність піруватдегідрогенази (ПДГ), способів їхнього одержання, фармацевтичних композицій, що містять їх як активні інгредієнти, до способів лікування хворобливих станів, пов'язаних зі зниженою ПДГ-активністю, до їхнього застосування в якості ліків і до їхнього застосування при виробництві ліків для використання у підвищенні ПДГ-активності у теплокровних тварин, таких як людина, зокрема, при лікуванні цукрового діабету, захворювання периферичних судин та ішемічної хвороби міокарда у теплокровних тварин, таких як людина, більш конкретно, до їхнього застосування при виробництві ліків для використання при лікуванні цукрового діабету у теплокровних тварин, таких як людина. Аденозинтрифосфат (АТФ) забезпечує енергію для синтезу складних молекул у тканинах і для скорочення м'язів. АТФ утворюється при розпаді багатих енергією субстратів, таких як глюкоза або вільні жирні кислоти з довгим ланцюгом. В окислювальних тканинах, таких як м'язи, більша частина АТФ утворюється з ацетил CoА, який входить до циклу лимонної кислоти, і таким чином надходження ацетил СоА є критичним параметром продукування АТФ в окислювальних тканинах. Ацетил СоА продукується або b-окисленням жирних кислот, або у результаті метаболізму глюкози за гліколітичним шляхом. Ключовим регуляторним ферментом, що регулює швидкість утворення ацетил СоА з глюкози, є ПДГ, яка каталізує окислення пірувату до ацетил СоА і двоокису вуглецю із суп утнім відновленням нікотинамід-аденін-динуклеотиду (NAD) у N ADH. При хворобливих станах, таких як і неінсулінозалежний цукровий діабет (НІЗЦД), та інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД), окислення ліпідів зростає при супутньому зниженні утилізації глюкози, яке сприяє гіперглікемії. Знижена утилізація глюкози як при ІЗЦЦ, так і при НІЗЦД пов'язана зі зниженням ПДГ-активності. Крім того, додатковим наслідком зниженої ПДГ-активності може бути те, що збільшення концентрації пірувату призводить до збільшеної доступності лактату як субстрату для гепатичного глюконеогенезу. Є підстави вважати, що підвищення активності ПДГ може підвищити швидкість окислення глюкози і, отже, загальної утилізації глюкози на додаток до зниженого виходу гепатичної глюкози. Ще одним фактором, відповідальним за цукровий діабет, є ослаблена секреція інсуліну, яка, як було показано, пов'язана зі зниженою ПДГактивністю у b-клітинах підшлункової залози (на генетичній моделі цукрового діабету у гризунів Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586). Окислення глюкози здатне давати більше молекул АТФ на моль кисню, ніж окислення жирних кислот. При станах, при яких потреба в енергії може перевищувати постачання енергією, таких як ішемічна хвороба міокарда, переміжна кульгавість, церебральна ішемія і реперфузія [Zaidan et al., 1998; J. Neurochem. 70: 233241], можна очікувати, що зрушення балансу утилізації субстрату в сторону метаболізму глюкози шляхом підвищення ПДГ-активності поліпшить здатність підтримувати рівні АТФ і, отже, функцію. Можна також очікувати, що агент, який здатний підвищувати ПДГ-активність, є сприятливим при лікуванні станів, при яких виявляється надлишок циркулюючої молочної кислоти, таких, як деякі випадки сепсису. Було показано, що агент дихлороцтова кислота (ДХОК), яка збільшує ПДГ-активність після гострого введення тваринам [Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18], виявляє передбачувану дію при глікемії [Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530], як засіб терапії від ішемічної хвороби міокарда [Bersin and Stacpoole, 1997; American Heart Journal, 134: 841-855] і молочної ацидемії [Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390396]. ПДГ є внутрішньомітохондріальним багатоферментним комплексом, що складається із множинних копій декількох субодиниць, які включають три ферментні активності E1, Е2 і ЕЗ, необхідні для завершення перетворення пірувату в ацетил CoA [Patel and Roche 1990; FASEB J., 4: 3224-3233]. E1 каталізує необоротне видалення СО2 з пірувату; Е2 утворює ацетил СоА, і Е3 відновлює N AD у N ADH. Із комплексом пов'язані дві додаткові ферментні активності: специфічна кіназа, яка реверсує фосфорилування E1 за трьома сериновими залишками, і вільно зв'язана специфічна фосфатаза, яка обертає фосфорилування. Фосфорилування тільки одного з трьох серинових залишків робить E1 неактивним. Частка ПДГ у її активному (дефосфорилованому) стані визначається балансом між активністю кінази і фосфатази. Активність кінази може регулюватися in vivo відносними концентраціями метаболічних субстратів, таких як NAD/NADH, СоА/ацетил СоА та аденіндифосфат (АДФ)/АТФ, а також доступністю самого пірувату. Європейські патентні публікації №№617010 і 524781 описують сполуки, які здатні розслаблювати гладкий м'яз сечового міхура і які можуть використовуватися при лікуванні нетримання сечі. Нами було знайдено, що сполуки даного винаходу є дуже ефективними при підвищенні ПДГ-активності; властивість, яка ніде не розкрита в ЕР 0617010 і ЕР 524781. Даний винахід оснований на несподіваному відкритті того, що деякі сполуки підвищують ПДГ-активність; володіючи цінною властивістю для лікування хворобливих станів, пов'язаних з розладами утилізації глюкози, таких як цукровий діабет, ожиріння [Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142] і молочна ацидемія. Додатково можна очікувати, що дані сполуки є корисними при захворюваннях, при яких обмежене постачання тканин енергетично багатим субстратом, таких як захворювання периферичних судин (включаючи переміжну кульгавість), серцева недостатність і деякі серцеві міопатії, м'язова слабість, гіперліпідемія та атеросклероз [Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med 298: 526-530]. Сполука, яка активізує ПДГ, може бути також корисною при лікуванні хвороби Альцгеймера (ХА) [J.Neural Transm. (1998) 105, 855-870]. Відповідно, даний винахід представляє сполуки формули (І): (I) у якій: п дорівнює 1 або 2; R1 представляє хлор, фтор, бром, метил або метокси; R2 вибраний з однієї з наступних трьох гр уп: і) галогену, нітро, гідрокси, аміно або ціано; іі) –X1-R5, у якій X1 представляє прямий зв'язок, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -CO-, -CONR 6-, -NR6CO-, 6 NR SO2- або NR6CONR7-, де R6 і R7 незалежно представляють водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А; і R5 вибраний з С 1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С37циклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С 3-7циклоалкілС 1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С2-6алкенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С26алкінілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, фенілС1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, гетероарильного кільця, необов'язково заміщеного біля вуглецю кільця одним або декількома D, або (гетероарильне кільце)С 1-6алкілу, необов'язково заміщеного біля вуглецю кільця одним або декількома D, у якому зазначене гетероарильне кільце представляє приєднане атомом вуглецю 6-членне кільце, що містить 1-2 атоми азоту, або приєднане атомом вуглецю 5-членне кільце, що містить 1-3 гетероатоми, вибраних незалежно з О, N і S, і де, якщо зазначене 5-членне гетероарильне кільце містить -NH-фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; ііі) приєднаної атомом азоту 4-8-членної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і в якій, якщо зазначена гетероциклічна група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; R3 представляє С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А, С3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома D, приєднане атомом вуглецю 6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 атоми азоту, необов'язково заміщене біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, або приєднане атомом вуглецю 5-членне гетероарильне кільце, що містить 1-3 гетероатоми, вибраних незалежно з О, N і S, необов'язково заміщене біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і де, якщо зазначене 5-членне гетероарильне кільце містить -NHфрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; А вибраний з гідрокси, аміно, галогену, карбокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-ди(С1-4алкіл)аміно, карбамоїлу і С1-6алкокси; D вибраний з: і) -Xa-Rc, де Xа представляє прямий зв'язок, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -NRdO 2-, -NRdCO-, -NRdCONRe-, NRd- або -CONR d-; де Rd і R e незалежно представляють водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений, одним або декількома гідрокси або С 1-4алкокси; і Rc вибраний з водню або С 1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома гідрокси або С1-4алкокси; іі) 4-8-членної Het групи, яка необов'язково заміщена біля атома вуглецю кільця однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкілу або ціано, і де, якщо зазначена 4-8-членна Het група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; ііі) -Ха-С1-6алкіл-Хb-Rс, де Xа і Rc мають значення, визначені вище, і Хb представляє -S-, -SO- або -SO2-; iv) ціано або галогену; і v) -Xc-Rf, де Xc представляє -С(О)- або -SO2-, і Rf представляє приєднану атомом азоту 4-8-членну гетероциклічну груп у, необов'язково заміщену біля атома вуглецю кільця однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкілу або ціано, і де, якщо зазначена гетероциклічна група містить -NH-фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; G вибраний з С1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алканоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алкоксикарбонілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, і бензоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А; і R4 представляє водень або фтор; або їхні фармацевтично прийнятні солі, або їхні складні ефіри, гідролізовані in vivo. У даному описі термін "алкіл" включає алкільні групи, як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, але вказівки на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл" є конкретними тільки для варіантів із прямим ланцюгом. Наприклад, термін "С1-6алкіл" включає С1-4алкіл, С2-4алкіл, пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Однак вказівки на індивідуальні алкільні групи, такі як "пропіл" є специфічними тільки для варіантів із прямим ланцюгом, а вказівки на індивідуальні алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як "ізопропіл" є конкретними тільки для варіантів з розгалуженим ланцюгом. Термін "галоген" відноситься до фтор, хлор, бром і йодгруп. Придатні значення для "приєднаного атомом вуглецю 6-членного гетероарильного кільця, що містить 1-2 атоми азоту" включають піридил, піримідил, піразиніл і піридазиніл. Переважно "приєднаним атомом вуглецю 6-членним гетероарильним кільцем, що містить 1-2 атоми азоту" є піридил. В іншому аспекті винаходу "приєднаним атомом вуглецю 6-членним гетероарильним кільцем, що містить 1-2 атоми азоту" переважно є піридазиніл. Придатні значення для "приєднаного атомом вуглецю 5-членного гетероарильного кільця, що містить 1-3 гетероатоми" включають піроліл, фурил, тієніл, піразоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл і триазоліл. "Приєднаною атомом азоту 4-8-членною гетероциклічною групою" є насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить 4-8 атомів, з яких, принаймні, один є атомом азоту, з необов'язково, 1-3 додатковими гетероатомами, незалежно вибраними з О, N і S, де група –СН2- може бути необов'язково замінена групою -С(О)-, а а том азоту кільця і/або сірки може бути необов'язково окислений, утворюючи N-оксид і/або S-оксиди. Очевидно, зрозуміло, що при утворенні даного азотного зв'язку атом азоту не кватернізований, тобто утвориться нейтральна сполука. Придатні значення для "приєднаної атомом азоту 4-8-членної гетероциклічної групи" включають морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл і триазоліл. Додаткові придатні значення для "приєднаної атомом азоту 4-8-членної гетероциклічної групи" включають азетидиніл, морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл і триазоліл. Переважно "приєднаною атомом азоту 4-8-членною гетероциклічною групою" є морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл або гомопіперазиніл. Більш переважно "приєднана атомом азоту 4-8-членна гетероциклічна група" представляє азетидиніл, морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл або гомопіперазиніл. Додаткові придатні значення для "приєднаної атомом азоту 4-8-членної гетероциклічної групи" включають азетидиніл, морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл і триазоліл. Переважно "приєднана атомом азоту 4-8-членна гетероциклічна група" представляє морфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1діоксотіоморфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл або гомопіперазиніл. Більш переважно "приєднана атомом азоту 4-8-членна гетероциклічна група" представляє азетидиніл, морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, піролініл або гомопіперазиніл. Зокрема, Rf як "приєднана атомом азоту 4-8-членна гетероциклічна група" представляє азетидиніл, морфоліно або піролідиніл. Зокрема, коли R 2 представляє "приєднану атомом азоту 4-8-членну гетероциклічну групу", нею є тіоморфоліно. В іншому аспекті винаходу, зокрема, коли R2 представляє "приєднану атомом азоту 4-8-членну гетероциклічну гр упу", нею є тіоморфоліно, піперазиніл, 1оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно або морфоліно. "Приєднана атомом азоту 4-6-членна гетероциклічна група" представляє насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить 4-6 атомів, з яких, принаймні, один є атомом азоту, з необов'язково 1-3 додатковими гетероатомами, незалежно вибраними з О, N і S, де група -СН2- може бути необов'язково замінена групою -С(О)-, а а том азоту кільця і/або сірки може бути необов'язково окислений, утворюючи N-оксид і/або S-оксиди. Очевидно, зрозуміло, що при утворенні даного азотного зв'язку атом азоту не кватернізований, тобто утвориться нейтральна сполука. Придатні значення для "приєднаної атомом азоту 4-6-членної гетероциклічної групи" включають азетидиніл, морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл і триазоліл. Переважно "приєднана атомом азоту 4-6-членна гетероциклічна група" представляє азетидиніл, морфоліно або піролідиніл. "Приєднана атомом азоту 5- або 6-членна гетероциклічна група" представляє насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить 5 або 6 атомів, з яких, принаймні, один є атомом азоту, з необов'язково 1-3 додатковими гетероатомами, незалежно вибраними з О, N і S, де група -СН2- може бути необов'язково замінена групою -С(О)-, а атом азоту кільця і/або сірки може бути необов'язково окислений, утворюючи N-оксид і/або S-оксиди. Очевидно, зрозуміло, що при утворенні даного азотного зв'язку атом азоту не кватернізований, тобто утвориться нейтральна сполука. Придатні значення для "приєднаної атомом азоту 5- або 6-членної гетероциклічної групи" включають морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл і триазоліл. Переважно "приєднана атомом азоту 5-6-членна гетероциклічна група" представляє морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, тіоморфоліно або піролініл. "Приєднана атомом азоту 6-членна гетероциклічна група" представляє насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить 6 атомів, з яких, принаймні, один є атомом азоту, з необов'язково 1-3 додатковими гетероатомами, незалежно вибраними з О, N і S, де група -СН2- може бути необов'язково замінена групою -С(О)-, а атом азоту кільця і/або сірки може бути необов'язково окислений, утворюючи Nоксид і/або S-оксиди. Очевидно, зрозуміло, що при утворенні даного азотного зв'язку атом азоту не кватернізований, тобто утворюється нейтральна сполука. Підходящі значення для "приєднаної атомом азоту 6-членної гетероциклічної групи" включають морфоліно, піперидил, піперазиніл, тіоморфоліно. "4-8-членна Het" група представляє насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить 4-8 атомів, що включає 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із О, N і S, яке може бути приєднане атомом вуглецю або азоту, де гр упа -СН2-може бути необов'язково замінена групою -С(О)-, а атом азоту кільця і/або сірки може бути необов'язково окислений, утворюючи N-оксид і/або S-оксиди. Придатні значення для "4-8-членної Het" групи включають морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіазоліл, тієніл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, 4-піридон, 2-піролідон, 4тіазолідон, піридин-N-оксид і хінолін-N-оксид. "5 або 6-членна Het" група представляє насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить 4-8 атомів, які включають 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані із О, N і S, яке може бути приєднане атомом вуглецю або азоту, де група -СН2- може бути необов'язково замінена групою -С(О)-, а атом азоту кільця і/або сірки може бути необов'язково окислений, утворюючи N-оксид і/або S-оксиди. Придатні значення для "5 або 6-членної Het" групи включають морфоліно, піперидил, піридил, піраніл. піроліл, ізотіазоліл, тієніл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, 4-піридон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, піридин-N-оксид і хінолін-N-оксид. Приклади "С1-6алкоксикарбонілу" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Приклади "С1-6алкокси" включають С1-4алкокси, метокси, етокси і пропокси. Приклади "С1-4алкілсульфінілу" включають метилсульфініл і етилсульфініл. Приклади "С1-6алкілсульфонілу" включають С 1-4алкілсульфоніл, мезил і етилсульфоніл. Приклади "С1-6алканоїлу" включають С 1-4алканоїл, пропіоніл і ацетил. Прикладами "С37циклоалкілу" є циклопропіл і циклогексил. Прикладами "С 2-6балкенілу" є вініл, аліл і 1-пропеніл. Прикладами "С2-6алкінілу" є етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикладами "N-(С1-6алкіл)карбамоїлу" є метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Прикладами "N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу" є диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. Приклади "N-(С1-4алкіл)аміно" включають метиламіно і етиламіно. Приклади "N-(С1-4алкіл)2аміно" включають ди-N-метиламіно, ди-(N-етил)аміно і N-етил-N-метиламіно. Приклади "фенілС 1-6алкілу" включають фенілС 14алкіл, бензил і фенетил. Приклади "С 3-7циклоалкілС 1-6алкілу" включають циклопропілметил, циклопентилетил і 2-циклогексилпропіл. Приклади "(гетероарильне кільце)С 1-6алкілу" включають піридилметил, піразинілетил і імідазолілпропіл. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу надаються сполуки формули (І) (як вона зображена вище), у якій: n дорівнює 1 або 2; R1 представляє хлор, фтор, бром, метил або метокси; R2 вибраний з однієї з наступних трьох гр уп: і) галогену, нітро, гідрокси, аміно або ціано; іі) –X1-R5, у якій X1 представляє прямий зв'язок, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -CO-, -CONR 6-, -NR6CO-, 6 NR SO2- або NR6CONR7-, де R6 і R7 незалежно представляють водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А; і R5 вибраний з С 1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С37циклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С 2-6алкенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С2-6алкінілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, приєднаного біля вуглецю 6-членного гетероарильного кільця, що містить 1-2 атоми азоту, необов'язково заміщеного біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, або приєднаного атомом вуглецю 5-членного гетероарильного кільця, що містить 1-3 гетероатоми, вибраних незалежно з О, N і S, необов'язково заміщеного біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, де, якщо зазначене 5-членне гетероарильне кільце містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; ііі) приєднаної атомом азоту 4-8-членної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і де, якщо зазначена гетероциклічна група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; R3 представляє С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А, С3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома D, приєднане атомом вуглецю 6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 атоми азоту, необов'язково заміщене біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, або приєднане атомом вуглецю 5-членне гетероарильне кільце, що містить 1-3 гетероатоми, вибраних незалежно з О, N і S, необов'язково заміщене біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і де, якщо зазначене 5-членне гетероарильне кільце містить -NHфрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; А вибраний з гідрокси, аміно, галоген, карбокси і С 1-6алкокси; D вибраний з: і) -Xa-Rc, де Xа представляє прямий зв'язок, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -NRdO 2-, -NRdCO-, -NRdCONRe-, d NR - або -CONRd-; де Rd і Re незалежно представляють водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома гідрокси або С 1-4алкокси; і Rc вибраний з водню або С 1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома гідрокси або С1-4алкокси; іі) 4-8-членної Het групи, яка необов'язково заміщена біля атома вуглецю кільця однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкілу або ціано, і де, якщо зазначена 4-8-членна Het група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; ііі) -Ха-С1-6алкіл-ХbRс, де Xа і Rc мають значення, визначені вище, і Хb представляє -S-, -SO- або -SO2-; iv) ціано або галогену; G вибраний з С1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алканоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алкоксикарбонілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, і бензоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А; і R4 представляє водень або фтор; або їхні фармацевтично прийнятні солі, або їхні складні ефіри, що гідролізовані in vivo. Відповідно як додатковий аспект даного винаходу надаються сполуки формули (І) (як вона зображена вище), у якій: n дорівнює 1 або 2; R1 представляє хлор, фтор, бром, метил або метокси; R2 вибраний з однієї з наступних трьох гр уп: і) галогену, нітро, гідрокси, аміно або ціано; іі) –X1-R5, де X1 представляє прямий зв'язок, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6-, -CO-, -CONR 6-, -NR6CO-, -NR6SO2або NR6CONR7-, де R6 і R7 незалежно представляють водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А; і R5 вибраний з С 1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С37циклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С 2-6алкенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С2-6алкінілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, приєднаного біля вуглецю 6-членного гетероарильного кільця, що містить 1-2 атоми азоту, необов'язково заміщеного атомом вуглецю кільця одним або декількома D, або приєднаного біля вуглецю 5-членного гетероарильного кільця, що містить 1-3 гетероатоми, вибраних незалежно з О, N і S, необов'язково заміщеного біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, де, якщо зазначене 5-членне гетероарильне кільце містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; ііі) приєднаної атомом азоту 4-8-членної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і де, якщо зазначена гетероциклічна група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; R3 представляє С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А, С3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома D, приєднане атомом вуглецю 6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 атоми азоту, необов'язково заміщене біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, або приєднане атомом вуглецю 5-членне гетероарильне кільце, що містить 1-3 гетероатоми, вибраних незалежно з О, N і S, необов'язково заміщене біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і де, якщо зазначене 5-членне гетероарильне кільце містить -NHфрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; А вибраний з гідрокси, аміно, галогену, карбокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-ди(С1-4алкіл)аміно і С1-6алкокси; D вибраний з: і) -Xa-Rc, де Xа представляє прямий зв'язок, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO, -NRdSO2-, -NRdCO-, -NRdCONRe-, d NR - або -CONRd-; де Rd і Re незалежно представляють водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома гідрокси або С 1-4алкокси; і Rc вибраний з водню або С 1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома гідрокси або С1-4алкокси; іі) 4-8-членної Het групи, яка необов'язково заміщена біля атома вуглецю кільця однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкілу або ціано, і де, якщо зазначена 4-8-членна Het група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; ііі) -Ха-С1-6алкіл-Хb-Rс, де Xа і Rc мають значення, визначені вище, і Хb представляє -S-, -SO- або -SO2-; iv) ціано або галогену; і v) -Xc-Rf, де Xc представляє -С(О)- або -SO2-, і Rf представляє приєднану атомом азоту 4-8-членну гетероциклічну груп у, необов'язково заміщену біля атома вуглецю кільця однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкілу або ціано, і де, якщо зазначена гетероциклічна група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G; G вибраний з С1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алканоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алкілсульфонілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, С1-6алкоксикарбонілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, і бензоїлу, необов'язково заміщеного одним або декількома А; і R4 представляє водень або фтор; або їхні фармацевтично прийнятні солі, або їхні складні ефіри, що гідролізуються in vivo. Переважними значеннями R1, R2, R3 і R4 є наступні. Такі значення можуть використовуватися, коли це відповідає будь-якому з визначень, пунктів формули винаходу або здійснень, приведених ви ще або далі. В одному аспекті винаходу п переважно дорівнює 1. В іншому аспекті винаходу п переважно дорівнює 2. R1 переважно представляє хлор, фтор або бром. Більш переважно R1 представляє хлор або фтор Зокрема, R1 представляє хлор. В іншому аспекті винаходу R1 переважно представляє метил, хлор, фтор або бром. В іншому аспекті винаходу більш переважно R1 представляє метил, хлор або фтор. В іншому аспекті винаходу R1 зокрема представляє метил або хлор. Коли R2 вибраний із групи і): Переважно група і) представляє галоген або гідрокси. Більш переважно група і) представляє галоген. Зокрема, група і) представляє хлор або фтор. Більш конкретно група і) представляє хлор. В іншому аспекті винаходу, коли R2 вибраний із групи і): Переважно група і) представляє нітро, галоген, аміно або гідрокси. Більш переважно група і) представляє нітро, аміно або галоген. Зокрема, група і) представляє нітро, бром, йод, аміно, хлор або фтор. Коли R2 вибраний із групи іі): Переважно в групі іі) X1 представляє -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- або -NR6CO-; переважно R6 представляє водень; і переважно R5 вибраний з С1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, або приєднаного атомом вуглецю 6-членного гетероарильного кільця, що містить 1-2 атоми азоту, необов'язково заміщеного біля атома вуглецю кільця одним або декількома D. Більш переважно в групі іі) X1 представляє -S-, -SO-, -SO2- або -NR6CO-; більш переважно R6 представляє водень; і більш переважно R5 вибраний із С1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, або приєднаного атомом вуглецю піридилу, необов'язково заміщеного біля атома вуглецю кільця одним або декількома D. Зокрема, у гр упі іі) X1 представляє -S- або -NR6CO-; R 6 представляє водень; і R5 вибраний з метилу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, етилу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, або приєднаного атомом вуглецю піридилу, необов'язково заміщеного біля атома вуглецю кільця одним або декількома D. В іншому аспекті винаходу, коли R2 вибраний із групи іі): Переважно в групі іі) X1 представляє -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- або -NR6CO-; переважно R6 представляє водень; і переважно R5 вибраний з С1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, або фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D. Більш переважно в групі іі) X1 представляє -S-, -SO-, -SO2- або -NR6CO-; більш переважно R6 представляє водень; і більш переважно R5 вибраний із С1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, або фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D. Зокрема, у гр упі іі) X1 представляє -S- або -NR6CO-; R 6 представляє водень; і R5 вибраний з метилу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, етилу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, або фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D. В іншому аспекті винаходу, коли R2 вибраний із групи іі): Переважно в групі іі) X1 представляє -О-, -S-, -SO-, -SO 2-, -NR6- або -NR6CO-; переважно R6 представляє водень; і переважно R5 вибраний з С1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, або фенілС1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D. Більш переважно в групі іі) X1 представляє -О-, -S-, -SO-, -SO 2- або -NR6CO-; більш переважно R6 представляє водень; і більш переважно R5 вибраний із С 1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома А, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D, або фенілС1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома D. Коли R2 вибраний із групи ііі): Переважно група ііі) представляє приєднану атомом азоту 5- або 6-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і де, якщо зазначена гетероциклічна група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G. Більш переважно група ііі) представляє приєднану атомом азоту 6-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і де, якщо зазначена гетероциклічна група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G. Зокрема, група ііі) представляє морфоліно, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, піперидин-1-іл, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, або піперазин-1-іл, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і необов'язково заміщений біля фрагмента -NH-групою, вибраною з G. В іншому аспекті винаходу, коли R2 вибраний із групи ііі): Зокрема, група ііі) представляє морфоліно, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, тіоморфоліно, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, піперидин-1-іл, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, або піперазин-1іл, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D, і необов'язково заміщений біля фрагмента -NH- групою, вибраною з G. Більш конкретно група ііі) представляє тіоморфоліно. В іншому аспекті винаходу, коли R2 вибраний із групи ііі): Зокрема, група ііі) представляє морфоліно, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно або піперазин-1-іл, необов'язково заміщений біля фрагмента -NH-групою, вибраною з G. Переважно А представляє гідрокси, аміно, галоген, карбокси і метокси. Більш переважно А представляє гідрокси. В іншому аспекті винаходу переважно А представляє гідрокси, аміно, диметиламіно, галоген, карбокси і метокси. В іншому аспекті винаходу більш переважно А представляє гідрокси, метокси і диметиламіно. В іншому аспекті винаходу переважно А представляє гідрокси, аміно, диметиламіно, галоген, карбокси, метокси і карбамоїл. Коли D вибраний із групи і): Переважно Xа в групі і) представляє -S-, -SO-, -SO2-, -NRd-, -NRdCONRe- або -CONRd-; переважно Rd представляє водень або С 1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома гідрокси; і переважно R c вибраний з водню або С1-6алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома гідрокси. Більш переважно Xа в гр упі і) представляє -S-, -SO-, -SO2-, -NRd- або -CONRd-; більш переважно Rd представляє водень, метил або етил, необов'язково заміщений гідрокси; і більш переважно Rc вибраний з водню або С1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома гідрокси. Більш переважно Xа в гр упі і) представляє -SO-, -SO2-, -NRd- або -CONRd-; більш переважно Rd представляє водень, метил або етил, необов'язково заміщений гідрокси; і більш переважно Rc вибраний з водню, метилу або етилу, необов'язково заміщеного гідрокси. В іншому аспекті винаходу, коли D вибраний із групи і): Переважно Xа в групі і) представляє -SO-, -SO2-, -NRd- або -CONRd-; більш переважно R представляє водень, метил або етил, необов'язково заміщений гідрокси; і більш переважно R c вибраний з водню, метилу, етилу або бутилу, необов'язково заміщеного гідрокси. Коли D вибраний із групи іі): Переважно група іі) представляє 5- або 6-членну Het групу, яка необов'язково заміщена біля атома вуглецю кільця однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкілу або ціано, і де, якщо зазначена 5- або 6-членна Het група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G. Більш переважно група іі) представляє 5- або 6-членну Het групу, яка необов'язково заміщена біля атома вуглецю кільця однією або декількома групами, вибраними з гідрокси, галогену, метилу, етилу, метокси, етокси або ціано, і де, якщо зазначена 5- або 6-членна Het група містить -NH- фрагмент, даний азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з G Зокрема, група іі) представляє морфоліно, морфолініл, піперидиніл або піперазиніл, необов'язково заміщений біля фрагмента -NH- групою, вибраною з G. Коли D вибраний із групи iiі): Переважно група ііі) представляє -Ха-С2-4алкіл-Хb-Rc, де Xа і Rc мають значення, визначені вище, і Хb переважно представляє -SO- або -SO2-. Коли D вибраний із групи iv): Переважно група iv) представляє ціано, фтор або хлор. Більш переважно група iv) представляє фтор або хлор. В іншому аспекті винаходу, коли D вибраний із групи iv): переважно група iv) представляє фтор. Коли D вибраний із групи v): Переважно Xc представляє -С(О)-, і Rf представляє приєднану атомом азоту 4-6-членну гетероциклічну груп у, необов'язково заміщену гідрокси. Більш переважно Xc представляє -С(О)-, і Rf представляє азетидиніл, морфоліно або піролідиніл (необов'язково заміщений гідрокси). Зокрема, Xc представляє -С(О)-, і Rf представляє азетидиніл, морфоліно або 3-гідроксипіролідиніл. Переважно G представляє С1-6алканоїл, необов'язково заміщений одним або декількома А, або С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А. Більш переважно G представляє С1-4алканоїл, необов'язково заміщений одним або декількома А, або С14алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А. Переважно G представляє ацетил або С2-4алкіл, заміщений одним або декількома А. Більш конкретно G представляє ацетил. Переважно R2 представляє хлор, фтор, метилтіо, ацетиламіно, гідрокси, С1-4алкілсульфініл (необов'язково заміщений гідрокси), С1-4алкілсульфоніл (необов'язково заміщений гідрокси), фенілсульфоніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1(необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщеним 4алкіл)карбамоїлом гідрокси), N-(С1-4алкіл)гаміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С1-4алкілсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), С1-4алкілсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4метилпіперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], піридилсульфоніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N-(С14алкіл)2аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С 1-6алкіл)2карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С1-4алкілсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), С1-4алкілсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщений гідрокси), морфоліно, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 4-метилпіперазин1-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл або 4-(2-гідроксипропіл)-піперазин-1-іл. Більш переважно R2 представляє хлор, фтор, метилтіо, ацетиламіно, гідрокси, метилсульфініл, етилсульфініл (необов'язково заміщений гідрокси), мезил, етилсульфоніл (необов'язково заміщений гідрокси), фенілсульфоніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N,N-диметилкарбамоїлом, N,Nдіетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), метилсульфінілом, етилсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, етилсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], піридилсульфоніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N,N-диметилкарбамоїлом, N,Nдіетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етил-карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N,Nдиметиламіно, N,N-діетиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), метилсульфінілом, етилсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, етилсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщений гідрокси), морфоліно, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл, 4-(3-гідроксіетил)піперазин-1-іл або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл. Зокрема, R2 представляє хлор, фтор, метилтіо, ацетиламіно або гідрокси. Відповідно до іншого аспекту винаходу переважно R2 представляє хлор, фтор, бром, йод, нітро, аміно, метилтіо, ацетиламіно, гідрокси, С1-4алкілсульфаніл (необов'язково заміщений гідрокси), С1-4алкілсульфініл (необов'язково заміщений гідрокси), С1-4алкілсульфоніл (необов'язково заміщений гідрокси), N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщений гідрокси, метокси або диметиламіно), фенілсульфоніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)2аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С1-4алкілсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), С14алкілсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1ілом], піридилсульфоніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N-(С1-4алкіл)2аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С14алкілсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), С 1-4алкілсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщений гідрокси), морфоліно, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1іл, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл, тіоморфоліно, фенілсульфаніл (необов'язково заміщений N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом) або фенілсульфініл (необов'язково заміщений N-(С1 4алкіл)2карбамоїлом). У наступному аспекті винаходу R2 переважно представляє хлор, фтор, бром, йод, нітро, гідрокси, аміно, метилтіо, ацетиламіно, С1-4алкілсульфаніл (необов'язково заміщений гідрокси), С1-4алкілсульфініл, С1(необов'язково заміщений гідрокси, метокси або диметиламіно), 4алкілсульфоніл, N-(С 1-4алкіл)аміно тіоморфоліно, фенілсульфаніл (необов'язково заміщений N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом) або фенілсульфініл (необов'язково заміщений N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом). В іншому аспекті винаходу більш переважно ^представляє хлор, фтор, бром, йод, нітро, аміно, метилтіо, ацетиламіно, гідрокси, метилсульфаніл, етилсульфаніл (необов'язково заміщений гідрокси), метилсульфініл, етилсульфініл (необов'язково заміщений гідрокси), мезил, етилсульфоніл (необов'язково заміщений гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщений гідрокси, метокси або диметиламіно), фенілсульфоніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N,N-диметилкарбамоілом, N,N-діетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етилкарбамоілом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), метилсульфінілом, етилсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, етилсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], піридилсульфоніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N,Nдиметилкарбамоїлом, N,N-діетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-Nетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-мeтил-N-етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), метилсульфінілом, етилсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, етилсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщений гідрокси), морфоліно, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 4метилпіперазин-1-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл або 4-(2гідроксипропіл)піперазин-1-іл, тіоморфоліно або фенілсульфаніл [необов'язково заміщений N,Nдиметилкарбамоїлом, N,N-діетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-Nетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси)]. В іншому аспекті винаходу переважно R2 представляє фтор, хлор, бром, йод, нітро, аміно, гідрокси, метилтіо, етилсульфініл, мезил, 2-гідроксіетиламіно, 2-метоксіетиламіно, 2-диметиламіноетиламіно, 2,3дигідроксипропіламіно, 2-гідроксіетилсульфаніл, ацетиламіно, 4-N,N-диметилкарбамоїлфенілсульфаніл, 4N,N-диметилкарбамоїлфеніл-сульфініл або тіоморфоліно. В іншому аспекті винаходу переважно R2 представляє хлор, фтор, бром, йод, нітро, аміно, метокси, ацетиламіно, гідрокси, С1-4алкілсульфаніл (необов'язково заміщений гідрокси), С1-4алкілсульфініл, С1N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщений гідрокси, метокси, диметиламіно або 4алкілсульфоніл, карбамоїлом), морфоліно, 4-ацетилпіперазин-1-іл, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, бензиламіно, фенокси, фенілсульфаніл (необов'язково заміщений N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом) або фенілсульфініл (необов'язково заміщений N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом). В іншому аспекті винаходу R2 переважно представляє хлор, фтор, бром, йод, нітро, аміно, метокси, ацетиламіно, гідрокси, метилтіо, 2-гідроксіетилтіо, метилсульфініл, мезил, 2-гідроксіетиламіно, 2метоксіетиламіно, карбамоїлметиламіно, 2-диметиламіноетиламіно, 2,3-дигідроксипропіламіно, морфоліно, 4ацетилпіперазин-1-іл, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, бензиламіно, фенокси, 4(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфаніл або 4-(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфініл. В іншому аспекті винаходу R2 переважно представляє метилтіо, морфоліно, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 1оксотіоморфоліно або 1,1-діоксотіоморфоліно. У наступному аспекті винаходу R2 більш переважно представляє аміно, 2-гідроксіетиламіно або 2метоксіетиламіно. У додатковому аспекті винаходу R 2 більш переважно представляє фтор або хлор. Переважно R3 представляє С 1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома D, або приєднане атомом вуглецю 6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 атоми азоту, необов'язково заміщене біля атома вуглецю кільця одним або декількома D. Більш переважно R3 представляє С 1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома А, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома D, або приєднаний атомом вуглецю піридил, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D. Зокрема, R3 представляє метил, необов'язково заміщений одним або декількома А, етил, необов'язково заміщений одним або декількома А, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома D, або приєднаний атомом вуглецю піридил, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D. Зокрема, R3 представляє метил, етил, необов'язково заміщений одним або декількома А, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома D, або приєднаний атомом вуглецю піридил, необов'язково заміщений біля атома вуглецю кільця одним або декількома D. Отже, в іншому аспекті винаходу переважно R3 представляє С 1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома гідрокси, феніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С14алкіл)аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С 1-4алкіл)2аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С 14алкілсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), С 1-4алкілсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], або приєднаний атомом вуглецю піридил [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N-(С1-4алкіл)2аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С1-4алкілсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), С1-4алкілсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом]. Зокрема, R3 представляє метил, етил (необов'язково заміщений гідрокси), феніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N,N-диметилкарбамоїлом, N,N-діетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метилкарбамоїлом, Nетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-М-етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), метилсульфінілом, етилсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, етилсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2гідроксипропіл)піперазин-1-ілом], або приєднаний атомом вуглецю піридин [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N,N-диметилкарбамоїлом, N,N-діетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), Nметил-N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N,Nдиметиламіно, N,N-діетиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), метилсульфінілом, етилсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, етилсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1ілом]. Більш конкретно R3 представляє метил, етил, необов'язково заміщений гідрокси, або феніл (необов'язково заміщений галогеном). Особливо переважний R3 представляє етил або 4-фторфеніл. Отже, в іншому аспекті винаходу R3 переважно представляє С 1-4алкіл (необов'язково заміщений одним або декількома гідрокси), феніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С14алкіл)аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С 1-4алкіл)2аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С 14алкілсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), С 1-4алкілсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3гідроксипропіл)піперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом, азетидинілкарбонілом, морфолінокарбонілом або піролідинілкарбонілом (необов'язково заміщеним гідрокси)], або приєднаний атомом вуглецю піридил [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N-(С1-4алкіл)2аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)карбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С14алкілсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), С 1-4алкілсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом]. У наступному аспекті винаходу R3 переважно представляє С1-4алкіл (необов'язково заміщений одним або декількома гідрокси), феніл [необов'язково заміщений галогеном, N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом, N-(С1N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщеним гідрокси), С1-4алкілсульфонілом, 4алкіл)карбамоїлом, азетидинілкарбонілом, морфолінокарбонілом або піролідинкарбонілом (необов'язково заміщеним гідрокси)], або приєднаний атомом вуглецю піридил [необов'язково заміщений аміно]. Зокрема, R3 представляє метил, етил (необов'язково заміщений гідрокси), бутил (необов'язково заміщений гідрокси), феніл [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N,N-диметилкарбамоїлом, N,Nдіетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), метилсульфінілом, етилсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, етилсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4-(2гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом, 4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом, азетидинілкарбонілом, морфолінокарбонілом або піролідинілкарбонілом (необов'язково заміщеним гідрокси)], або приєднаний атомом вуглецю піридил [необов'язково заміщений галогеном, аміно, N,Nдиметилкарбамоїлом, N,N-діетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-Nетилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом (необов'язково заміщеним гідрокси), метиламіно, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N,Nдиметиламіно, N,N-діетиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), N-метил-N-етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), метилсульфінілом, етилсульфінілом (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, етилсульфонілом (необов'язково заміщеним гідрокси), 4-ацетилпіперазин-1-ілом, 4-метилпіперазин-1-ілом, 4(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілом, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілом або 4-(2-гідроксипропіл)-піперазин-1ілом]. Більш конкретно, R3 представляє метил, етил, 2-гідроксіетил, 2-гідроксибутил, 4-фтор феніл, 4мезилфеніл, 4-(2-гідроксіетиламіно)феніл, 4-(N-метилкарбамоїл)феніл, 4-(N-етилкарбамоїл)феніл, 4-(Nдиметилкарбамоїл)феніл, 4-(N-метил-N-етилкарбамоїл)феніл, 4-(азетидинілкарбоніл)феніл, 4(морфолінокарбоніл)феніл, 4-(3-гідроксипіролідинілкарбоніл) або феніл 6-амінопірид-2-ил. В іншому аспекті винаходу R3, зокрема, представляє метил, етил (необов'язково заміщений гідрокси), ізопропіл, бутил (необов'язково заміщений гідрокси), феніл [необов'язково заміщений галогеном, N,N диметилкарбамоїлом, N-метил-N-етилкарбамоїлом, N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, азетидинілкарбонілом, морфолінокарбонілом або піролідинілкарбонілом (необов'язково заміщеним гідрокси)], або приєднаний атомом вуглецю піридил [необов'язково заміщений аміно]. В іншому аспекті винаходу R3 більш конкретно представляє метил, етил, 2-гідроксіетил, ізопропіл, 2гідроксибутил, 4-фтор феніл, 4-(2-гідроксіетиламіно)феніл, 4-мезилфеніл, 4-(N,N-диметилкарбамоїл)феніл, 4(N-етилкарбамоїл)феніл, 4-(N-метил-N-етилкарбамоїл)феніл, 4-(N-метилкарбамоїл)феніл, 4(азетидинілкарбоніл)феніл, 4-(морфолінокарбоніл)феніл, 4-(3-гідроксипіролідинілкарбоніл)феніл або 2амінопірид-6-ил. В іншому аспекті винаходу більш конкретно переважний R представляє метил, етил або ізопропіл. У наступному аспекті винаходу R3 більш переважно представляє 4-(N-метилкарбамоїл)феніл або 4-(N,Nдиметилкарбамоїл)феніл. У наступному аспекті винаходу R3 особливо переважно представляє 4-(N,N-диметилкарбамоїл)феніл. В одному аспекті винаходу R4 переважно представляє водень. В іншому аспекті винаходу R4 переважно представляє фтор. При хіральному центрі -С(ОН)(Ме)(СF3) переважною стереохімією звичайно є R-конфігурація. Тому в іншому аспекті винаходу надаються сполуки формули (І), зображеної вище, у якій: n дорівнює 1 або 2; R1 представляє метил, хлор або фтор; R2 представляє хлор, фтор, бром, йод, нітро, аміно, метокси, ацетиламіно, гідрокси, С1-4алкілсульфаніл (необов'язково заміщений гідрокси), С1-4алкілсульфініл, С1-4алкілсульфоніл, N-(С1-4алкіл)аміно (необов'язково заміщений гідрокси, метокси, диметиламіно або карбамоїлом), морфоліно, 4-ацетилпіперазин-1-іл, тіоморфоліно, 1-оксотіоморфоліно, 1,1-діоксотіоморфоліно, бензиламіно, фенокси, фенілсульфаніл (необов'язково заміщений N-(С1-4алкіл)2карбамоїлом) або фенілсульфініл (необов'язково заміщений N-(С14алкіл)2карбамоїлом). R3 представляє метил, етил (необов'язково заміщений гідрокси), ізопропіл, бутил (необов'язково заміщений гідрокси), феніл [необов'язково заміщений галогеном, N,N-диметилкарбамоїлом, N-метил-Nетилкарбамоїлом, N-метилкарбамоїлом, N-етилкарбамоїлом, етиламіно (необов'язково заміщеним гідрокси), мезилом, азетидинілкарбонілом, морфолінокарбонілом або піролідинілкарбонілом (необов'язково заміщеним гідрокси)], або приєднаний атомом вуглецю піридил [необов'язково заміщений аміно]; і R4 представляє водень; або їхні фармацевтично прийнятні солі, або їхні складні ефіри, що гідролізуються in vivo. Тому в іншому аспекті винаходу пропонуються сполуки формули (І), приведеної вище, у якій: n дорівнює 1 або 2; R1 представляє хлор; R2 представляє метилтіо, морфоліно, 4-ацетилпіперазин-1-іл, 1-оксотіоморфоліно або 1,1діоксотіоморфоліно; R3 представляє метил, етил або ізопропіл; R4 представляє водень; або їхні фармацевтично прийнятні солі, або їхні складні ефіри, що гідролізуються in vivo. Кращою сполукою винаходу є будь-яка сполука прикладів або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується in vivo. Більш кращими сполуками винаходу є сполуки прикладів 7, 8, 22, 23, 24, 28, 48, 64, 69, 70, 74, 75 або їхні фармацевтично прийнятні солі, або складні ефіри, що гідролізуються in vivo. В іншому аспекті винаходу більш кращими сполуками винаходу є сполуки прикладів 32, 35 і 61 або їхні фармацевтично прийнятні солі, або складні ефіри, що гідролізуються in vivo. У наступному аспекті винаходу більш кращими сполуками винаходу є сполуки прикладів 17, 18 і 58 або їхні фармацевтично прийнятні солі, або складні ефіри, що гідролізуються in vivo. Кращими аспектами винаходу є аспекти, які відносяться до сполуки і її фармацевтично прийнятної солі. У даному винаході слід розуміти, що сполука формули (І) або її сіль може виявляти явище таутомеризму, і що формули в даному описі можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм. Слід розуміти, що винахід о хоплює всі та утомерні форми, які підвищують ПДГ-активність, і не обмежується лише якоюнебудь однією таутомерною формою, використаною при зображенні формул. Зображення формул у даному описі можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм, і слід розуміти, що опис охоплює всі можливі таутомерні форми зображених сполук, а не тільки ті форми, які показані тут графічно. Фахівцям очевидно зрозуміло, що деякі сполуки формули (І) містять один або декілька асиметрично заміщених атомів вуглецю і/або сірки і, відповідно, можуть існувати і бути виділеними у вигляді енантіомерно чистих, або у вигляді суміші діастереоізомерів, або у вигляді рацематів. Деякі сполуки можуть виявляти поліморфізм. Слід розуміти, що даний винахід охоплює будь-які рацемічні, оптично активні, енантіомерно чисті форми, суміші діастереоізомерів, поліморфні або стереоізомерні форми або їх суміші, які мають властивості, корисні для підвищення ПДГ-активності, до того ж, добре відомо в даній галузітехніки як одержати оптично активні форми (наприклад, поділом рацемічної форми методами перекристалізації, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів, хіральним синтезом, ферментативним поділом [наприклад, WO 9738124], біотрансформацією або хроматографічним поділом з використанням хіральної стаціонарної фази) і як визначити ефективність підвищення ПДГ-активності стандартними тестами, описаними тут далі. Слід також розуміти, що деякі сполуки формули (І) і їхні солі можуть існувати в сольватованих, а також несольватованих формах, таких як, наприклад, гідратовані форми. Слід розуміти, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми, які підвищують ПДГ-активність. Сполука формули (І) або її сіль та інші сполуки винаходу (визначені тут нижче) можуть бути отримані будьяким способом, який відомий для одержання хімічно споріднених сполук. Такі способи включають, наприклад, способи, проілюстровані в публікаціях європейських патентних заявок 0524781, 0617010, 0625516 і в GB 2278054, WO 9323358 і WO 9738124. Ще один аспект даного винаходу надає спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, що гідролізується in vivo, який (у даному способі змінювані групи мають значення, визначені для формули (І), якщо не зазначене інше) включає: (а) зняття захисту з захи щеної сполуки формули (II): (II) у який Pg представляє захисну гр уп у спирту; (b) окислення сполуки формули (III): (III) (с) сполучення сполук формули (IV): (IV) з кислотою формули (V): (V) у який X представляє ОН; (d) сполучення аніліну формули (IV) з активованим похідним кислоти формули (V); і потім, якщо необхідно: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполук у формули (І); іі) видалення будь-яких захисних гр уп; або ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, що гідролізується in vi vo. Придатними значеннями для Pg є бензильна група, силільна група (наприклад, триалкілсилільна група або алкілдифенілсилільна група) або захисна група ацетилу. Якщо формула (V) представляє активоване похідне кислоти, підходящі значення для X включають галоген (наприклад, хлор або бром), ангідриди, арилокси (наприклад, 4-нітрофенокси або пентафторфенокси) або імідазол-1-іл. Конкретними умовами для приведених вище реакцій є такі: Процес а) Прикладами придатних реагентів для зняття захисту зі спирту формули (II) є: 1) коли Pg представляє бензил: (і) водень у присутності каталізатора паладій/вугілля, тобто гідрогеноліз; або (іі) бромистий водень або йодистий водень; 2) коли Pg представляє силільну захисну гр упу: (і) фторид тетрабутиламонію або (іі) водна фтористоводнева кислота; 3) коли Pg представляє ацетил: (і) м'яка водна основа, наприклад, гідроксид літію; або (іі) аміак або амін, такий як диметиламін. Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, такому як ЕtOН, МеОН, ацетонітрил або ДМСО, і зручно можна проводити при температурі в інтервалі від -40 до 100°С. Сполуки формули (II) можуть бути отримані за такою схемою: Е представляє захисну гр уп у карбоксигрупи. Придатні значення для Е включають С 1-6алкіл, такий як метил і етил. Сполуки формули (llа) є промислово доступними, або вони відомі з літератури, або їх одержують стандартними способами, відомими в даній галузі техніки. Синтез сполук формули (IV) описаний нижче. Процес b) Придатні окисні агенти включають перманганат калію, OXONE, перйодат калію, гідроперекис терла-бутилу (в вигляді розчину в толуолі), перкислоти (такі як, наприклад, 3-хлорпероксибензойна кислота), перекис водню, ТРАР (перрутенат тетрапропіламонію) або кисень. Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, такому як діетиловий ефір, DCM (ДХМ), МеОН, ЕtOН, вода, оцтова кислота або суміші дво х або більш з даних розчинників. Реакцію можна зручно проводити при температурі в інтервалі від -40 до 100°С. Сполуки формули (III) можуть бути отримані у відповідності з такими схемами: Фахівцю очевидно зрозуміло, що порядок стадій 1 і 2 у схемі 2 може бути змінений на зворотний. де М представляє лужний метал. Придатні значення для М включають літій, натрій або калій. Х представляє гр упу, що іде, придатні значення для Х включають галоген, мезил і точил. X представляє гр упу, що іде, придатні значення для X включають галоген, мезил і тозил. Сполуки формули (ІІІа) і (ІІІd) є промислово доступними або відомі з літератури, або можуть бути отримані стандартними способами, відомими в даній галузі техніки. Процес с) Реакцію можна проводити в присутності придатного агента сполучення. Як придатні агенти сполучення можуть застосовуватися відомі в даній галузі те хніки стандартні пептидні агенти сполучення, наприклад, такі як описані вище для сполучення (ІІd) і (IV), або, наприклад, дициклогексилкарбодіімід, необов'язково в присутності каталізатора, такого як диметиламінопіридин або 4-пиролідинопіридин, необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, піридину або 2,6-діалкілпіридинів (таких як 2,6-лутидин або 2,6ди-трет-бутилпридин) або 2,6-дифенілпіридину. Придатні розчинники включають DMA, ДХМ, бензол, ТГФ і ДМФ. Реакцію сполучення можна зручно проводити при температурі в інтервалі від -40 до 40°С. Сполуки формули (IV) є промислово доступними або відомі з літератури, або їх одержують стандартними способами, відомими в даній галузі техніки, наприклад, вони можуть бути отримані окисленням сполук формули (ІІІf) (з аніліном, захищеним підходящою захисною групою) у стандартних умовах окислення, наприклад, перекисом водню або мета-хлорпероксибензойною кислотою (з наступним зняттям захисту), або вони можуть бути отримані за наступною схемою: Сполуки формул (IVa) і (V) є промислово доступними або відомі з літератури, або їх одержують стандартними способами, відомими в даній галузі техніки. Якщо потрібні розділена кислота формули (V), вона може бути отримана кожним з відомих методів одержання оптично активних форм (наприклад, перекристалізацією хіральної солі {наприклад, WO 9738124}, ферментативним поділом або хроматографічним поділом з використанням хіральної стаціонарної фази). Якщо, наприклад, потрібна виділена (R)-(+) кислота, вона може бути отримана за способом схеми 2 міжнародної публікації патентної заявки WO 9738124 для одержання (S)-(-) кислоти, тобто з використанням класичного методу поділу, описаного в ЕР публікації 0524781 також для одержання (S)-(-) кислоти, за винятком того, що замість (S)-(-)-1-фенілетиламіну може бути використаний (1S,2R)-норефедрин. Хіральна кислота може бути отримана також з використанням способу ферментативного поділу, описаного в Tetrahedron Assymetry, 1999,10, 679. Процес d) Дане сполучення може бути здійснене необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, піридину або 2,6-діалкілпіридинів (таких як 2,6-лутидин або 2,6-ди-трет-бутилпридин) або 2,6дифенілпіридину. Придатні розчинники включають DMA, ДХМ, бензол, ТГФ і ДМФ. Реакцію сполучення можна зручно проводити при температурі в інтервалі від -40 до 40°С. Необхідні вихідні речовини для таких процедур, як описані вище, якщо вони промислово не доступні, можуть бути отримані за допомогою процедур, вибраних зі стандартних прийомів органічної хімії, прийомів, які є аналогами синтезу відомих структурно подібних сполук, або прийомів, які є аналогами описаної вище процедури або процедур, описаних у прикладах. Наприклад, очевидно зрозуміло, що деякі з необов'язкових ароматичних замісників у сполуках даного винаходу можуть бути введені стандартними реакціями ароматичного заміщення або отримані звичайною модифікацією функціональних гр уп або внутрішнім перетворенням або до, або безпосередньо після зазначених вище процедур, і як такі включені в аспект, що стосується способу винаходу. Такі реакції і модифікації включають, наприклад, введення замісника реакцією ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти та умови реакцій для таких процедур добре відомі в даній галузі хімії. Конкретні приклади реакцій ароматичного заміщення включають введення нітрогрупи з використанням концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи з використанням, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Льюїса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах реакції Фріделя-Крафтса, і введення галогенгрупи. Конкретні приклади реакцій модифікації включають відновлення нітрогрупи в аміногрупи, наприклад, каталітичним гідруванням з нікелевим каталізатором або обробкою залізом у присутності хлористоводневої кислоти при нагріванні; окислення алкілтіо в алкілсульфініл або алкілсульфоніл з використанням, наприклад, перекису водню в оцтовій кислоті при нагріванні або 3-хлорпербензойної кислоти. Конкретними прикладами внутрішнього перетворення функціональної групи є, наприклад, перетворення аніліну в галогенфеніл, наприклад, діазотуванням у присутності галогенідів міді. Відзначено, що багато з вихідних матеріалів для описаних вище синтетичних методів є промислово доступними і/або широко відомі з наукової літератури, або можуть бути отримані з промислово доступних сполук з використанням адаптації способів, відомих з наукової літератури. Очевидно, також зрозуміло, що в деяких із зазначених тут реакцій може бути необхідно/бажано захистити будь-які чутливі групи в сполуці. Приклади, коли захист необхідний або бажаний, і придатні способи захисту відомі фахівцям у даній галузі. Так, якщо реагенти включають такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, може виявитися бажаним захистити гр упу в деяких із зазначених тут реакцій. Підходящою захисною групою для аміно або алкіламіно групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутилкарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для зазначених вище захисних груп обов'язково змінюються в залежності від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїл, або алкоксикарбонільна група, або ароїльная група, може бути вилучена, наприклад, гідролізом підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або гідроксид натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутилкарбонільна група, може бути вилучена, наприклад, обробкою придатною кислотою, такою як, наприклад, хлористоводнева, сірчана або фосфорна кислота або ТФОК, а арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути вилучена, наприклад, гідруванням у присутності каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі, або обробкою кислотою Льюїса, наприклад, трис(трифторацетатом)бора. Придатною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути вилучена обробкою алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном або гідразином. Придатною захисною групою для гідрокси групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для зазначених ви ще захисних груп будуть змінюватися в залежності від вибору захисної гр упи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути вилучена, наприклад, гідролізом підходящої основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або гідроксид натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути вилучена, наприклад, гідруванням у присутності каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі. Придатною захисною групою для карбокси групи є, наприклад, етерифікуюча група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути вилучена, наприклад, гідролізом основи, такої як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути вилучена, наприклад, обробкою кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як ТФОК, або, наприклад, бензильна група, яка може бути вилучена, наприклад, гідруванням на каталізаторі, такому як паладій-на-вугіллі. Захисні групи можуть бути вилучені на будь-якій зручній стадії синтезу з використанням звичайних прийомів, добре відомих у даній галузі хімії. У випадках, коли сполуки формули (І) є досить основними або кислотними для утворення стабільних кислих або основних солей, може бути придатним введення сполуки у вигляді солі, і фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані звичайними методами, такими як описані далі. Прикладами придатних фармацевтично прийнятних солей є солі приєднання органічних кислот, утворені з кислотами, які утворюють фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацетат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, a-кетоглутарат і a-гліцерофосфат. Можуть бути також утворені придатні неорганічні солі, такі як сульфат, нітрат і гідрохлорид. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані при використанні стандартних процедур, добре відомих у даній галузі те хніки, наприклад, реакцією досить основної сполуки формули (І) (або її складного ефіру) із придатною кислотою, що дає фізіологічно прийнятний аніон. З більшістю сполук винаходу можливо також утворення солі відповідного лужного металу (наприклад, натрію, калію або літію) або лужноземельного металу (наприклад, кальцію) обробкою сполуки формули (І) (і в деяких випадках її складного ефіру) одним еквівалентом гідроксиду або алкоксиду (наприклад, метоксиду або етоксиду) лужного металу або лужноземельного металу у водному середовищі з наступними звичайними методами очищення. Сполуки формули (І) можуть вводитися у формі проліків, які розпадаються в організмі людини або тварини, утворюючи сполуку формули (І). Приклади проліків включають гідролізовані in vivo складні ефірисполук формули (І). Гідролізованим in vivo складним ефіром сполуки формули (І), що містить карбокси або гідрокси групу, є, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини, даючи вихідні кислоту або спирт. Придатні гідролізовані in vivo складні ефіри для сполуки формули (І), що містять карбокси групу, включають С 1-6алкоксиметилові ефіри, наприклад, метоксиметиловий; С1-6алканоїлоксиметилові ефіри, наприклад, півалоїлоксиметиловий; фталідилові ефіри; С3-8циклоалкоксикарбонілоксиС 1-6алкілові ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий; 1,3-діоксолен-2-онілметилові ефіри, наприклад, 5-метил-1,3діоксолен-2-онілметиловий; і С1-6алкоксикарбонілоксіетилові ефіри, наприклад, 1метоксикарбонілоксіетиловий, і вони можуть бути утворені по будь-якій карбокси групі сполук даного винаходу. Придатні гідролізовані in vivo складні ефіри для сполуки формули (І), що містять гідрокси групу, включають неорганічні ефіри, такі як фосфатні ефіри, і a-ацилоксіалкілові ефіри. Приклади a-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2-диметилпропіонілоксиметокси. Інші групи, що утворюють гідролізований in vi vo складний ефір для гідрокси включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (утворюючий алкілкарбонатні ефіри), діалкілкарбамоїл і N-(діалкіламіноетил)-Nалкідкарбамоїл (утворюючі карбамати), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Приклади замісників для бензоїлу включають морфоліно і піперазино, приєднані від атома азоту кільця через метиленову груп у в 3- або 4-положення бензоїльного кільця. Проліки сполук формули (І), що розкладаються in vivo, включають також гідролізовані in vivo аміди сполук формули (І), що містять карбокси групу, наприклад, N-С1-6алкіл- або N-ди-С1-6алкіламід, такі як N-метил-, Nетил-, N-пропіл-, N-диметил-, N-етил-N-метил- або N-діетиламід. Ідентифікація сполук, які підвищують ПДГ-активність, є предметом даного винаходу. Дані властивості можуть оцінюватися, наприклад, з використанням однієї або декількох процедур, представлених нижче, (а) Підвищення ПДГ-активності in vitro Даний тест визначає здатність випробуваної сполуки підвищува ти ПДГ-активність . Кодуюча ПДГ-кіназу сДНК може бути отримана ланцюговою реакцією полімерази (PCR) і наступним клонуванням. Вона може бути експресована в придатній системі експресії з одержанням поліпептиду з ПДГ-кіназною активністю. Наприклад, було виявлено, що ПДГкіназаІІ щурів (rPDHKII), отримана експресією рекомбінантного протешу в Escherichia coli (Е.соlі), виявляє ПДГкіназну активність. У випадку rPDHKII (Genbank accession No U10357) 1,3т.п.н. фрагмент, що кодує протеїн, виділяли за допомогою PCR зі сДНК печінки щурів і клонували у вектор (наприклад, pQE32 - Quiagen Ltd). Рекомбінантний конструкт трансформували в Е.соlі (наприклад, M15pRep4 - Quiagen Ltd.). Рекомбінантні клони ідентифікували, виділяли плазміду ДНК і проводили аналіз послідовності ДНК. Для робіт з експресії вибирали один клон, який мав очікувану послідовність нуклеїнової кислоти. Подробиці способів збирання молекул рекомбінантної ДНК і експресії рекомбінантних протеїнів у бактеріальні системи можна знайти в стандартних роботах, наприклад, у Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Інші відомі ПДГкінази для використання в тестах можуть бути клоновані і експресовані аналогічним способом. Для експресії rPDHKII-активності клітини штаму Е.соlі M15pRep4 трансформували вектором pQE32, що містить rPDHKII сДНК. Даний вектор вводить у протеїн за його Текінцем мітку 6-His. Е.соlі вирощували до оптичної щільності 0,6 (600нм) і індукували експресію протеїну додаванням 10мкМ ізопропілтіо-bгалактозидази. Клітини вирощували протягом 18 годин при 18°С і збирали центрифугуванням. Повторно суспендовану клітинну пасту ліз ували гомогенізацією і нерозчинний матеріал видаляли центрифугуванням при 24000´g протягом 1 години. Мічений 6-His протеїн видаляли із супернатанту, з використанням матрикса (Quiagen) хелатованої нікелем смоли нітрилтриоцтової кислоти (Ni-NTA: Quiagen Ltd.), який промивали 20мМ трис(гідроксиметил)амінометангідрохлоридом, 20мМ імідазолом, 0,5М хлоридом натрію, pH8,0, перед елююванням зв'язаного протеїну з використанням буфера, що містить 20мМ трис(гідроксиметил)амінометангідрохлорид, 200мМ імідазол, 0,15М хлорид натрію, pH8,0. Елюювані фракції, що містять 6-His протеїн зливали разом і зберігали в аліквотах при -80°С в 10%-ному гліцерині. Кожну нову партію вихідного розчину ферменту при аналізі титрували для визначення концентрації, що дає приблизно 90% інгібування ПДГ в умовах досліду. Для типової партії вихідний розчин ферменту розводили до 7,5мкг/мл. Для оцінки активності нових сполук сполуки розводили 10% ДМСО і 10мкл переносили в окремі лунки 96лункових тест-планшетів. Контрольні лунки містили 20мкл 10% ДМСО замість сполуки. 40мкл буфера, що містить 50мМ калій-фосфатний буфер, pH7,0, 10мМ етиленгліколь-біс(b-аміноетиловий ефір)-N,N-тетраоцтову кислоту (EGTA), 1мМ бензамідин, 1мМ фенілметилсульфонілфторид (PMSF), 0,3мМ тозил-Lлізинхлорметилкетон (TLCK), 2мМ дитіотреїтол (DTT), рекомбінантну rPDHKII і сполуки інкубували в присутності ПДГкінази при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Для того, щоб визначити максимальну швидкість реакції ПДГ, була включена друга серія контрольних лунок, що містили замість сполуки 10% ДМСО без rPDHKII. Потім ініціювали активність ПДГ-кінази додаванням 5мкМ АТФ, 2мМ хлориду магнію і 0,04од/мл ПДГ (ПДГ свинячого серця Sigma P7032) із загальним об'ємом 50мкл, і планшети інкубували при температурі навколишнього середовища протягом ще 45 хвилин. Потім визначали залишкову активність ПДГ додаванням субстратів (2,5мМ кофермента А, 2,5мМ тіамінпірофосфату (кокарбоксилаза), 2,5мМ пірувату натрію, 6мМ NAD із загальним об'ємом 80мкл, і планшети інкубували протягом 90 хвилин при температурі навколишнього середовища. Продукування відновленого NAD (NADH) визначали виміром оптичної щільності при 340нм, з використанням спектрофотометра зчитування з планшета. Величину ED50 для випробуваної сполуки визначали звичайним шляхом, використовуючи результати для 12 концентрацій сполуки. (b) Підвищення ПДГ-активності in vitro в ізольованих первинних клітинах Даний тест визначає здатність сполук стимулювати окислення пірувату в первинних гепатоцитах щурів. Гепатоцити виділяли за допомогою процедури двоступінчастого розщеплення колагеназою, описаної Seglen (Methods Cel.Biol. (1976) 13, 29-33) і поміщали в 6-лунковий культуральний планшет (Falcon Primaria) по 600000 життєздатних клітин на лунку в модифікованому за способом Дюльбеко середовищі Ігла (DMEM, Gibco BRL), що містить 10% фетальної бичачої сироватки (ФБС), 10% суміші пеніцилін/стрептоміцин (Gibco BRL) і 10% замінних амінокислот (NEAA, Gibco BRL). Після 4 годин інкубації при 37°С в 5% СО2 середовище замінювали мінімальним середовищем (MEM, Gibco BRL), що містить, як і попереднє, NEAA. і пеніцилін/стрептоміцин на додаток до 10нМ дексаметазону і 10нМ інсулін у. Наступного дня клітини промивали фосфатно-сольовим буфером (PBS) і замінювали середовище розчином Кребса, забуференим HEPES (25мМ HEPES, 0,15М хлориду натрію, 25мМ бікарбонату натрію, 5мМ хлориду калію, 2мМ хлориду кальцію, 1мМ сульфату магнію, 1мМ дигідрофосфату калію), що містить випробувану сполуку з необхідною концентрацією в 0,1% ДМСО. Контрольні лунки містили тільки 0,1% ДМСО, і максимальну відповідну реакцію визначали, з використанням обробки 10мкМ відомої активної сполуки. Після періоду передінкубації протягом 40 хвилин при 37°С в 5% СО2 клітини протягом 12 хвилин піддавалися впливу піруватом натрію до кінцевої концентрації 0,5мМ (що містить 1 -14С піруват натрію (продукт Amersham CFA85) 0,18Сі/ммоль). Потім середовище видаляли і переносили в пробірку, яку негайно герметично закривали пробкою, що містить підвішений центровий колодязь. Абсорбент всередині центрового колодязя насичували 50% фенілетиламіном, і при додаванні 0,2мкл 60% (мас/об) перхлорної кислоти (РСА) із середовища виділявся СО2. Вивільнений 14СO2, вловлений абсорбентом, визначали методом рідинного сцинтиляційного підрахунку. Величину ED50 для випробуваної сполуки визначали звичайним шляхом, з використанням результатів 7 концентрацій сполуки. (с) Підвищення ПДГ-активності in vivo Здатність сполук збільшувати активність ПДГ у відповідних тканинах щурів може бути обмірювана з використанням описаного нижче тесту. Звичайне збільшення частки ПДГ у її активній нефосфорильованій формі може бути виявлене в тканині м'язів, серця, печінки і жировій тканині після одиничного введення активної сполуки. Можна очікувати, що це веде до зменшення вмісту глюкози в крові після повторного введення сполуки. Наприклад, одиничне введення 150мг/кг внутрішньочеревенно ОСА, сполуки, відомої як активуючої ПДГ шля хом інгібування ПДГ-кінази (Whitehouse, Cooper and Randle (1974) Biochem.J. 141, 761774) збільшувало частку ПДГ у її активній формі (Vary et al., (1988) Circ.Shock 24, 3-18) і після повторного введення призводило до значного зниження вмісту глюкози в плазмі (Evans and Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300). Групу щурів (ваговий інтервал 140-180г) обробляли одиничною дозою або множинними дозами сполуки, що представляє інтерес, годівлею через рот у придатному носії. Контрольну гр упу щурів обробляли тільки носієм. У фіксований час після кінцевого введення сполуки тварин повністю анестезували, тканини видаляли і заморожували в рідкому азоті. Для визначення ПДГ-активності зразки м'язової тканини розщеплювали в атмосфері рідкого азоту перед гомогенізацією імпульсом в одну тридцяту секунди в гомогенізаторі Polytron у 4 об'ємах буфера, що містить 40мМ фосфату калію, pH7,0, 0,5мМ EDTA, 2мМ DTT, 1% Triton X-100, 10мМ пірувату натрію, 10мкМ фенілметилсульфонілхлориду (PMSF) і по 2мкг/мл кожного з лейпептину, пепстатину А і апротиніну. Екстракти центрифугували перед аналізом. Порцію екстракту обробляли ПДГ-фосфатазою, отриманою зі свинячих сердець за методом Siess and Wieland (Eur.J.Biochem (1972) 26, 96): 20мкл екстракту, 40мкл фосфатази (розведення 1:20) у кінцевому об'ємі 125мкл, що містить 25мМ хлориду магнію, 1мМ хлориду кальцію. Активність необробленого зразка порівнювали з активністю приготовленого в такий спосіб дефосфорильованого екстракту. ПДГ-активність визначали за методом Stansbie et al. (Biochem.J. (1976) 154, 225). 50мкл екстракту інкубували з 0,75мМ NAD, 0,2мМ СоА, 1,5мМ тіамінпірофосфату (ТРР) і 1,5мМ пірувату натрію в присутності 20мкг/мл п-(п-амінофенілазо)бензолсульфонової кислоти (AABS) і 50мЕ/мл ариламінтрансферази (ААТ) у буфері, що містить 100мМ трис(гідроксиметил)амінометану, 0,5мМ EDTA, 50мМ фториду натрію, 5мМ 2-меркаптоетанолу і 1мМ хлориду магнію, pH7,8. ААТ одержували з печінки голубів за методом Tabor et al. (J.Biol.Chem. (1953) 204, 127). Швидкість утворення ацетил СоА визначали за швидкістю зниження AABS, яку визначали за зменшенням оптичної густини при 460нм. Зразки печінки готували практично аналогічним методом за винятком того, що піруват натрію був виключений з екстракційного буфера і введений при інкубації з фосфатазою до кінцевої концентрації 5мМ. Лікування тварин активною сполукою призводило до підвищення активності ПДГ-комплекса в тканинах. На це вказує збільшення кількості активного ПДГ (визначене по активності необробленого екстракту у відсотках від загальної ПДГ-активності в тому ж самому екстракті після обробки фосфатазою). Відповідно до наступного аспекту винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І), визначеної вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, що гідролізується in vivo, у сполученні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. Композиція може бути у формі, підходящій для перорального введення, наприклад, у вигляді таблетки або капсули, для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або інфузію), наприклад, у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення, наприклад, у вигляді мазі або крему, або для ректального введення, наприклад, у вигляді супозиторія. В цілому, зазначені вище композиції можуть бути приготовлені звичайним способом з використанням звичайних ексципієнтів. Композиції даного винаходу переважно представлені у формі одиничних доз. Сполука звичайно вводиться теплокровній тварині в одиничній дозі в інтервалі 5-5000мг на квадратний метр площі тіла тварини, тобто приблизно 0,1-100мг/кг. Передбачається одинична доза в інтервалі, наприклад, 1-100мг/кг, переважно 150мг/кг, і це звичайно представляє терапевтично ефективну дозу. Форма одиничних доз, така як таблетка або капсула, звичайно містить, наприклад, 1-250мг активного інгредієнта. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або її складний ефір, що гідролізується in vivo, визначені вище, для застосування в способі лікування організму людини або тварини методом терапії. Було знайдено, що сполуки даного винаходу підвищують ПДГ-активність і тому становлять інтерес завдяки їхній знижуючій вміст глюкози в крові дії. Наступним аспектом даного винаходу є сполуки формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі, або складні ефіри, що гідролізуються in vivo, для застосування в якості ліків. Переважно ним є сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, що гідролізується in vivo, для застосування в якості ліків, що викликають підвищення ПДГ-активності у теплокровних тварин, таких як людина. Зокрема, ним є сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, що гідролізується in vivo, для застосування в якості ліків для лікування цукрового діабету у теплокровних тварин, таких як людина. В іншому аспекті винаходу, зокрема, ним є сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, що гідролізується in vivo, для застосування в якості ліків для лікування цукрового діабету, захворювання периферичних судин і ішемічної хвороби міокарда у теплокровних тварин, таких як людина. Відповідно до наступного аспекту винаходу пропонується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується in vivo, у виробництві ліків, використовуваного для підвищення ПДГ-активності у теплокровних тварин, таких як людина. Відповідно до наступного аспекту винаходу пропонується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується in vivo, у виробництві ліків для використання при лікуванні цукрового діабету у теплокровних тварин, таких як людина. Відповідно до наступного аспекту винаходу пропонується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується in vivo, у виробництві ліків для використання при лікуванні цукрового діабету, захворювання периферичних судин і ішемічної хвороби міокарда у теплокровних тварин, таких як людина. Відповідно до наступної ознаки винаходу пропонується спосіб підвищення ПДГ-активності у теплокровних тварин, таких як людина, що потребують такого лікування, яке включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується in vivo, визначених вище. Відповідно до наступної ознаки винаходу пропонується спосіб лікування цукрового діабету у теплокровних тварин, таких як людина, що потребують такого лікування, яке включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується in vivo, визначених вище. Відповідно до наступної ознаки винаходу пропонується спосіб лікування цукрового діабету, захворювання периферичних судин і ішемічної хвороби міокарда у теплокровних тварин, таких як людина, що потребують такого лікування, який включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, що гідролізується in vi vo, визначених ви ще. Як зазначено вище, розмір дози, необхідної для терапевтичного або профілактичного лікування конкретного хворобливого стану обов'язково буде змінюватися в залежності від пацієнта, способу введення і тяжкості захворювання, що піддається лікуванню. Переважно застосовують добову дозу в інтервалі 1-50мг/кг. Однак добова доза буде обов'язково змінюватися в залежності від пацієнта, конкретного способу введення і тяжкості захворювання. Відповідно, оптимальне дозування може бути визначене лікуючим лікарем конкретного пацієнта. Описане тут підвищення ПДГ-активності може застосовуватися як єдина терапія або може втягувати в доповнення до предмета даного винаходу одну або кілька інших речовин і/або способів лікування. Таке спільне лікування може бути досягнуте шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів лікування. Наприклад, при лікуванні цукрового діабету хіміотерапія може включати наступні основні категорії лікування: і) інсулін; іі) агенти, що підвищують секрецію інсуліну, призначені для стимулювання секреції інсуліну (наприклад, глібенкламід, толбутамід, інші сульфонілсечовини); ііі) пероральні гіпоглікемічні агенти, такі як метформін, тіазоліліндіони; iv) агенти, призначені для зниження абсорбції глюкози з кишечнику (наприклад, акарбоза); v) агенти, призначені для лікування ускладнень тривалої гіперглікемії; vi) інші агенти, використовувані для лікування молочної ацидемії; vii) інгібітори окислення жирних кислот; viii) агенти зниження ліпідів; іх) агенти, використовувані для лікування коронарної хвороби серця і захворювання периферичних судин, такі як аспірин, пентоксифілін, цілостазол; і/або х) тіамін. Як зазначалося вище, сполуки, описані в даному винаході, становлять інтерес завдяки їхній здатності підвищувати активність ПДГ. Такі сполуки винаходу, отже, можуть бути корисними у випадку ряду хворобливих станів, що включають цукровий діабет, захворювання периферичних судин (включаючи переміжну кульгавість), серцеву недостатність і деякі серцеві міопатії, ішемічну хворобу серця, ішемічну хворобу мозку і зворотну перфузію, м'язову слабість, гіперліпідемію, хворобу Альцгеймера і/або атеросклероз. Альтернативно, такі сполуки можуть бути корисними в ряді хворобливих станів, що включають захворювання периферичних судин (включаючи переміжну кульгавість), серцеву недостатність і деякі серцевіміопатії, ішемічну хворобу серця, ішемічну хворобу мозку і зворотну перфузію, м'язову слабість, гіперліпідемію, хворобу Альцгеймера і/або атеросклероз, зокрема захворювання периферичних судин і ішемічну хворобу серця. У доповненні до їхнього застосування в терапевтичній медицині сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі є також корисними як фармакологічні засоби для розробки і стандартизації тест-систем in vitro і in vivo для оцінки ефективності засобів підвищення ПДГ-активності на лабораторних тваринах, таких як кішки, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, як частини пошуку нових терапевтичних засобів. Винахід ілюструється далі наступними необмежуючими прикладами, у яких, якщо не зазначене інше: (1) температури дані в градусах Цельсія (°С); операції проводили при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в інтервалі 18-25°С, і в атмосфері інертного газу, такого як аргон; (іі) органічні розчини сушили над безводним сульфатом магнію; випарювання розчинника проводили, з використанням роторного випарника, при зниженому тиску (600-4000Па; 4,5-30мм рт.ст.) при температурі бані до 60°С; (ііі) хроматографія означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на силікагельних пластинках; якщо дається посилання на колонку із двоокисом кремнію Mega Bond Elut, це означає колонку, що містить 10г або 20г, або 50г двоокису кремнію з розміром часток 40 мікронів, причому двоокис кремнію міститься в 60мл одноразовому шприці і підтримується пористим диском, випускається Varian, Harbor City, California, USA під назвою "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" є торговою маркою; якщо вказується патрон Biotage, це означає патрон, що містить двоокис кремнію KP-SIL™, 60Å, розмір часток 32-63мкм, що поставляється Biotage, відділенням Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA; (iv) якщо вказується колонка Chem Elut, це означає екстракційний патрон "Hydromatrix" для абсорбції водного матеріалу, тобто поліпропіленову тр убку, що містить особливий сорт прожареної в розплаві високочистої інертної діатомітової землі, попередньо забуференою до pH4,5 або 9,0, що включає фільтруючий матеріал для розділення фаз, використовувану відповідно до інструкції виробника, що випускається Varian, Harbor City, California, USA під назвою "Extube, Chem Elut", "Extube" є зареєстрованою торговою маркою International Sorbent Technology Limited; (v) якщо вказується колонка ISOLUTE, це означає "іонообмінний" екстракційний патрон для абсорбції основного або кислотного матеріалу, тобто поліпропіленову тр убку, що містить особливий сорт іонообмінного сорбенту високої чистоти з pH-7, що включає фільтруючий матеріал для поділу фаз, використовувану відповідно до інструкції виробника, що випускається Varian, Harbor City, California, USA за назвою "Extube, Chem Elut, ISOLUTE"; "Extube" є зареєстрованою торговою маркою International Sorbent Technology Limited; (vi) звичайно за ходом реакції стежать за допомогою ТШХ, і час реакції приведений тільки для ілюстрації; (vii) кінцеві продукти мали задовільні дані спектра протонного ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) або дані мас-спектра; (viii) виходи приведені тільки для ілюстрації і не обов'язково є такими, які можуть бути отримані при ретельному удосконалюванні способу; якщо було потрібно більше матеріалу, одержання повторювали; (іх) якщо дані ЯМР приведені у вигляді значень дельта для головних діагностичних протонів у мільйонних частках (м.ч.) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, визначених при 300мГц, з використанням у якості розчинника пердейтерованого диметилсульфоксиду (ДМСО-d6), якщо не зазначене інше; інші розчинники (коли вони зазначені в тексті) включають дейтерований хлороформ – CDCl3; константи сполучення (J) приведені в Гц; Ar, коли вказується такий символ, означає ароматичний протон; (х) хімічні символи мають свої звичайні значення; використані одиниці і символи системи СІ; (хі) знижені тиски приведені у вигляді абсолютних тисків у паскалях (Па); підвищені тиски приведені у вигляді надлишкових тисків у барах; (хіі) співвідношення розчинників приведені за об'ємом: об'ємні величини (об/об); (хііі) мас-спектри (MC) знімали при енергії електрона 70еВ методом хімічної іонізації (СІ), з використанням зонда прямої експозиції; якщо зазначену іонізацію здійснювали електронним ударом (ЕІ), бомбардуванням швидкими атомами (FAB) або розпиленням електронів (ESP), приведені значення m/z; звичайно приведені тільки іони, які вказують вихідну масу, і, якщо не зазначене інше, приведені значення (М-Н); (xi v) Oxone є торговою маркою Е.І. du Pont de Nemours & Co., Inc. і відноситься до пероксимоносульфату калію; (xv) використані такі скорочення: ефір діетиловий ефір; ДМФ N,N-диметилформамід; DMA N,N-диметилацетамід; ТФОК трифтороцтова кислота; NMP N-метилпіролідин-2-он; ВМ вихідний матеріал; ДМСО диметилсульфоксид; EtOAc етилацетат; МеОН метанол; EtOH етанол; ДХМ дихлорметан; і ТГФ тетрагідрофуран; і (xvi) якщо на початку назви вказується стереохімія (R) або (S), то, якщо немає додаткових пояснень, слід розуміти, що зазначена стереохімія відноситься до центра -NH-C(O)-C*(Me)(CF3)(OH), як зображено у формулі (І). Приклад 1 ®-N-(2,3-дихлор-4-етилсульфінілфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Гідроперекис трет-бутилу (2,4мл 5,5М розчину в декані) додавали до розчину (R)-N-[2,3-дихлор-4етилсульфанілфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (метод І) (0,23г) і d-10камфорсульфонової кислоти (0,018г) у хлороформі (10мл) і суміш перемішували протягом 18 годин. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем Mega Bond Elut, при елююванні сумішшю 0-50% EtOAc/ізогексан, одержуючи зазначену в заголовку сполук у (0,22г) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (CDCl 3+1 крапля ДМСО): 1,21-1,28 (м, 3Н), 1,71 (с, 3Н), 2,77-2,89 (м, 1Н), 3,04-3,16 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,78 (д, 1H), 8,66 (д, 1Н), 9,73 (с, 1H); m/z: 376. Приклади 2-8 Дотримуючись методики прикладу 1 і використовуючи відповідні вихідні речовини, одержували такі сполуки: ПриСполука клад 1 2 (R)-N-[4-Метилсульфініл-3-фтор-2хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід 31 (R)-N-[4-Етилсульфініл-3-фтор-2хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід 42 (R)-N-[4-Етилсульфініл-3-йод-2 ЯМР m/z ВМ 1, 62 (с, 3Н), 2,86 (с,3Н), 7,71-7,6 (м,1Н), 346 8,04-8,10 (м, 1Н), 9,94(шир. с., 1Н) Метод 12 1,08 (т, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 2,83-2,94 (м,1Н), 1,64 (д, 1Н), 7,97 (шир. с., 1H), 8,05-8,09 (м, 1Н), 9,94 (шир. с., 1Н) 1,09 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 2,71-2,85 (м, 360 Метод 27 468 Метод 28 хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R),N-[4-Метилсульфініл-2,3дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-[2-Xлор-3-(1-oкco-тіоморфоліно)-4метил-сульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-[2-Хлор-3-(1-оксо-тіоморфоліно)-4(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід 51 63 74 83 (R)-N-[2-Xлор-3-(1-оксо-тіоморфоліно)-4(ізопропілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід 1Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н) 1,6 (с, 3Н), 2,8 (с, 3Н), 7,8 (д, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 9,9 (с, 1Н) 362 Метод 33 1,61 (с, 3Н), 2,83-3,02 (м, 6Н), 3,38 (с, 461 Приклад 72 3Н), 4,19-4,28 (м, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 8,07 (шир. с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 9,95 1,13 (т, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 2,85-2,89 (м, 475 Приклад 65 6Н), 3,43-3,50 (кв., 2Н), 4,17-4,27 (м, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 8,11 (шир. с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 9,96 (шир. с, 1Н) 1,17-1,25 (м, 6Н), 1,62 (с, 3Н), 2,87 (шир. 489 Приклад 73 м., 6Н), 3,71-3,80 (м, 1Н), 4,19-4,23 (м, 2Н), 7,91 (д, 1Н), 8,11 (шир. с, 1Н), 8 ,268,31 (м, 1Н), 9,95 (шир. с, 1Н) 1 Продукт отриманий додаванням ДХМ до залишку після випарювання з наступним фільтруванням. Продукт представляв суміш дво х діастереоізомерів, приклад 4 представляє менш полярний діастереоізомер. 3 Залишок очищали в патроні Biotage з 8г двоокису кремнію при елююванні 3% МеОН/ДХМ. 4 Залишок очищали в патроні Biotage з 8г двоокису кремнію при елююванні 10% MeOH/EtOAc. 2 Приклад 9 (R)-N-(2,3-Дихлор-4-етилсульфонілфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Перекис водню (15мл 30%-ного розчину у воді) додавали до розчину (R)-N-[4-етилсульфаніл-2,3дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (метод І) (1,88г) у льодяній оцтовій кислоті (26мл), і суміш нагрівали при 95°С протягом 1,5 години і потім охолоджували. Додавали EtOAc (200мл) і суміш промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (4´200мл) і розсолом (250мл), потім сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією, при елююванні сумішшю 0-50% EtOAc/ізогексан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (1,71г) у ви гляді білої твердої речовини. ЯМР: 1,1 (т, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 3,5 (кв., 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,31 (д, н); m/z: 392. Приклади 10-26 Дотримуючись методики прикладу 9 і використовуючи відповідні вихідні речовини, одержували такі сполуки: ПриСполука ЯМP клад 10 (R)-N-(3-Ацетамідо-2-хлор-4-{41,61 (с,3Н), 1,9 (с, 3Н), 7,47(т, 2Н), фтор фенілсульфоніл}феніл)-2-гідрокси-2- 7,86 (м, 2Н), 8,09 (шир.с., 1Н), 8,22 (д, метил-3,3,3-трифторпропанамід 1Н), 8,40 (д,1Н), 9,81 (шир.с.,1Н), 9,9(шир.с., 1Н) 11 (R)-N-(2-Хлор-3-фтор-4-{41,6 (с, 3Н), 7,53 (т, 2Н), 7,99-8,2 (м, фтор фенілсульфоніл}феніл)-2-гідрокси-2- 5Н), 10,0 (шир.с., 1Н) метил-3,3,3-трифторпропанамід 12 (R)-N-[4-(2-Гідроксі-етилсульфоніл)-2,31,62 (с, 3Н), 3,66-3,74 (м, 4Н), 4,82 дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3(т,2Н), 8,03(д, 1Н), 8,29 (д,1Н), 9,99 трифторпропанамід (шир.с., 1Н) 13 (R)-N-[4-(2-Гідрокси-н-бутилсульфоніл)0,81 (т, 3Н), 1,31-1,52 (м, 2Н), 1,62 (с, 2,3-дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3- 3Н), 3,50-3,69 (м,2Н), 3,76-3,84 (м, трифторпропанамід 1Н), 8,02 (д,1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,258,29 (м, 1Н), 10,01 (с,1Н) 14 (R)-N-(4-Метил-3-фтор-2-хлорфеніл)-21,62 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 7,84-7,90 гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (м,1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 10,01 (шир.с.,1Н) 15 (R)-N-(4-Етилсульфоніл-3-фтор-21,16 (т, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 3,38-3,46 (кв, хлорфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,32Н), 7,85 (т, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 10,08 (с, трифторпропанамід 1Н) 16 (R)-N-(4-Етилсульфоніл-3-йод-21,12 (т, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 3,51-3,58 (кв, хлорфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,32Н), 8,07 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н) трифторпропанамід 17 (R)-N-{2,3-Дихлор-4-[4-(N,N1,60 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} 7,60 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,10 (с, 1Н), -2-гідрокси-2-метил-3,3,38,40 (дд, 2Н), 10,0 (с,1Н) трифторпропанамід 18 (R)-N-{2-Хлор-3-фтор-4-[4-(N,N1,60 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,00(с, 3Н), диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} 7,65 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 8,05-8,15 (м, -2-гідрокси-2-метил-3,3,32Н), 8,20 (дд, 2Н), 10,0 (с, 1Н) m/z вм 481 Метод 11 442 Метод 2 408 Приклад 44 436 Метод 34 362 Приклад 2 376 Метод 27 484 Приклад 4 511 Метод 36 495 Метод 5 19 20 21 22 23 24 251 261 1 трифторпропанамід (R)-N-[2-Метил-3-фтор-4-(4фтор фенілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-(2-Метил-3-xлор-4-[4-фторфеніл]сульфонілфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-(2-Метил-3-фтор-4-[4-N,Nдиметилкарбамоїлфеніл]сульфонілфеніл)2-гідроксид-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-[2-Хлор-3-(1,1- діоксотіоморфоліно)4-(метилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід 1,61 (c, 3H), 2,05 (c, 3H), 7,50 (т, 2Н), 422 7,62 (д, 1Н), 7,66 (шир.с.,1Н), 7,90 (т, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 9,94 (шир.с., 1Н) 1,60 (с, 3Н), 2,20(с, 3Н), 7,46 (т,2Н), 438 7,60 (шир.с., 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 8,20 (д, 1Н), 10,03 (шир.с, 1Н) 1,60 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 475 3,00 (с, 3Н), 7,66 (м, 4Н), 7,98 (м, 3Н), 9,90 (шир.с., 1Н) Метод 43 Метод 44 Метод 52 1,61 (с, 3Н), 3,20-3,24 (м, 2Н), 3,25477 Приклад 72 3,39 (м, 4Н), 3,37 (с, 3Н), 3,89-4,01 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 8,08 (шир.с., 1Н), 8,24 (д, 1Н), 9,96 (шир.с., 1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-(1,1-діоксотіоморфоліно)- 1,15 (т, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 3,20-3,30 (м, 491 Приклад 65 4-(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-26Н), 3,42-3,49 (кв, 2Н), 3,87-3,94 (м, метил-3,3,3-трифторпропанамід 2Н), 7,93 (д, 1Н), 8,11 (шир.с,1Н), 8,28 (д,1Н), 9,95 (шир.с.,1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-(1,1-діоксотіоморфоліно)- 1,19-1,23 (м, 6Н), 1,61 (с, 3Н), 3,24505 Приклад 73 4-(ізопропілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2- 3,37 (м, 6Н), 3,62-3,71 (м,1Н), 3,87метил-3,3,3-трифторпропанамід 4,01(м, 2Н), 7,91 (д, 1Н), 8,12 (шир.с,1Н), 8,30 (д, 1Н), 9,95 (шир.с,1Н) (R)-N-{-2-Фтор-3-хлор-4-[4-(N,N1,6 (с, 3Н), 2,8 (с,6Н), 3,0 (с, 3Н), 7,6 495 Метод 37 диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} (д, 2Н), 7,8 (д, 1Н), 7,95 (д, 2Н), -2-гідрокси-2-метил-3,3,38,1(дд, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 10,0 (с, 1Н) трифторпропанамід (R)-N-{2,3-Дифтор-4-[4-(N,N1,55 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 481 Метод 14 диметилкарбамоїл)феніл3,30 (с, 3Н), 7,65 (д, 2Н), 7,80-7,95 (м, (M+H) сульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил2Н), 8,00 (д, 2Н), 10,10 (шир.с., 1Н) 3,3,3-трифторпропанамід До о холодженої реакційної суміші додавали воду, і продукт одержували фільтруванням. Приклад 27 (R)-N-(2-Хлор-4-етилсульфоніл-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Дотримуючись процедури методу І і використовуючи як вихідний матеріал 2-хлор-4-етилсульфоніл-3гідроксіанілін (метод 9), одержували зазначену в заголовку сполуку (з 10% ви ходом) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 0,92 (т, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 3,25 (кв, 2Н), 7,55 (д, 1H), 7,79 (д, 1Н), 7,85 (д, 1H), 9,67 (с, 1Н); m/z: 374. Приклад 28 (R)-N-[2-Хлор-4-етилсульфоніл-3-метилсульфанілфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Метантіолат натрію (0,16г) додавали при перемішуванні до розчину (R)-N-[2,3-дихлор-4етилсульфонілфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 9) (0,60г) у безводному DMA. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 3 годин, потім додавали ще метантіолат натрію (0,27г) і нагрівання продовжували протягом ще 18 годин. Реакційній суміші давали охолонути, додавали EtOAc (150мл), суміш промивали розсолом (4´100мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали на колонці із силікагелем Mega Bond Elut, при елююванні сумішшю 0-40% EtOAc/ізогексан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,114г) у вигляді смоли. ЯМР (CDCI3): 1,26 (т, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,64 (кв, 2Н), 3,75 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 9,44 (с, 1Н); m/z: 404. Приклад 29 (R)-N-[3-Ацетамідо-2-хлор-4-[4-(2-гідроксіетиламіно)фенілсульфоніл]феніл-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-[3-Ацетамідо-2-хлор-4-(4-фторфенілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (683мг) (приклад 10), етаноламін (177мг, 2екв.) і ацетонітрил (6мл) змішували і нагрівали (85°С) в атмосфері аргону протягом 24 годин. Розчинник видаляли, смолу, що залишилася, знову розчиняли в МеОН (10мл) і виливали на дезактивований двоокис кремнію (5г). Суміш концентрували, одержуючи вільно текучий порошок, який переносили у верхню частину колонки ISOLUTE (50г двоокису кремнію). Здійснювали хроматографування при елююванні сумішшю МеОН/ДХМ, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (247мг) у вигляді коричневої твердої речовини. ЯМР (400мГц): 1,59 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 3,08-3,19 (м, 2Н), 3,53 (кв, 2Н), 4,66-4,73 (т, 1Н), 6,62 (д, 2Н), 6,67 (т, 1H), 7,0 (шир.с, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 8,06 (д, 1H), 8,29 (д, 1Н), 9,61 (шир.с, 1Н), 9,82 (шир.с, 1Н); m/z: 524 (М+Н)+. Приклад 30 (R)-N-[2-Хлор-3-(2-гідроксіетиламіно)-4-(4-фторфенілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід Етаноламін (47мг, 2,5екв.) додавали до розчину (R)-N-(2-хлор-3-фтор-4-[4-фтор фенілсульфоніл]феніл)-2гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 11) (135мг) у N MP (1мл), суміш перемішували і нагрівали (масляна баня, 120°С) в атмосфері аргону протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували і розподіляли між насиченим водним розчином хлориду амонію (10мл) і ефіру (3´20мл). Об'єднані ефірні екстракти промивали водою (50мл), сушили і концентрували, одержуючи смолу. Залишок розчиняли в МеОН/ДХМ і виливали на дезактивований двоокис кремнію (1г). Потім суміш концентрували, одержуючи вільно текучий порошок, який переносили в колонку ISOLUTE (10г двоокису кремнію) і хроматографували, при елююванні сумішшю EtOAc/ізогексан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (50мг) у вигляді смоли. ЯМР: 1,65 (с, 3Н), 3,2 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 4,92 (т, 1H), 5,91 (т, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,96-8,08 (м, 3Н), 9,85 (шир.с, 1Н); m/z: 483. Приклад 31 (R)-N-{2-Хлор-3-(2-гідроксіетиламіно)-4-[4-(2-гііфоксіетиламіно)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил3,3,3-трифторпропанамід Зазначену в заголовку сполуку також виділяли із суміші, отриманої у прикладі 30, у вигляді жовтої піни. ЯМР (400мГц): 1,6 (с, 3Н), 3,2 (м, 4Н), 3,52 (м, 4Н), 4,74 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 6,69 (д, 2Н), 6,76 (т, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 8,0 (шир.с, 1Н); m/z: 524. Приклади 32-39 Дотримуючись методики прикладу 30 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: ПриСполука клад 32 (R)-N-{2-Xлор-3-(2-гідроксіетиламіно)-4-[4(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} -2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід 33 (R)-N-{2-Xлор-3-(2,3дигідроксипропіламіно)-4-[4-(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} -2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід 34 35 36 37 38 39 (R)-N-{2-Xлор-3-(2диметиламіноетиламіно)-4-[4-(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} -2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-{2-Xлор-3-(2-метоксіетиламіно)-4-[4(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} -2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-{2-Хлор-3-тіоморфоліно-4-[4-(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл] феніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-(2-Метил-3-хлор-4-[4-(2гідроксіетиламіно)фенілсульфоніл]феніл)2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-{2-Метил-3-(2-гідроксіетиламіно)-4[4-(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} -2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-{2-Фтор-3-(2-метоксиетиламіно)-4-[4(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл} -2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід ЯМР 1,60 (с, 3Н), 2,85(с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,1-3,15 (м, 2H), 3,35-3,4 (м, 2Н), 4,9 (дд, 1Н) 5,95 (дд, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,95-8,05 (м,4Н), 8,10 (c, 1Н), 8,40 (дд, 2Н), 9,9 (с, 1Н) 1,60 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 3,15-3,20 (м, 1Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 5,95-6,00 (м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,85 (д, 1Н), 7,958,05 (м, 4Н), 9,85 (с, 1Н) 1,60 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н), 2,65 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,20-3,25 (м, 2Н), 3,303,35 (м, 2Н), 5,80-5,85 (м, 1Н) 7,60 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,85-8,05 (м, 4Н), 9,95 (с, 1Н) (CDCl3): 1,70 (c, 3Н), 2,95 (c, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,45-3,55(м,2Н), 5,80 (дд, 1Н), 5,95(с, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,95-8,00 (д, 3Н), 8,15 (д, 1Н), 9,60 (с, 1Н) 1,60 (с, 3Н), 2,65-2,75 (м, 4Н), 2,85 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,25-3,30 (м, 2Н), 3,40-3,45 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 9,95 (с, 1Н) 1,65 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 4,76 (т, 1Н), 6,73 (д, 2Н), 6,81 (т, 1Н), 7,63 (м, 4Н), 8,13 (д, 1Н), 10,04 (шир.с, 1Н) 1,57 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,73 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 3,36 (шир.с, 2Н), 4,87 (шир.с,1Н), 5,51 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 9,73 (шир.с, 1Н) 1,55(с, 3Н), 2,85(с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,30-4-3,50 (м, 4Н), 6,15 (м, 1Н), 7,35, (дд, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,80(д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90(д, 2Н), 9,65 (шир.с, 1Н) m/z ВМ 536 Приклад 18 566 Приклад 18 563 Приклад 18 550 Приклад 18 578 Приклад 18 479 Приклад 20 516 Приклад 21 534 Приклад 26 Приклад 40 (R)-N-[2-Хлор-3-мезил-4-(4-фторфенілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Реакцію (R)-N-(2-хлор-3-фтор-4-{4-фторфенілсульфоніл}феніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанаміду (приклад 11) (222мг) з метилтіолатом натрію (62мг) у NMP (2мл) проводили при 120°С в атмосфері аргону протягом 18 годин. Охолоджену реакційну суміш розподіляли між насиченим водним розчином хлориду амонію (20мл) і ефіром (40мл), органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували додатковою кількістю ефіру (2´40мл). Об'єднані ефірні екстракти промивали водою (30мл), сушили і концентрували, одержуючи жовту тверду речовину (242мг), яка являла собою суміш трьох сполук. Тверду речовину перемішували і нагрівали (100°С) у льодяній оцтовій кислоті (2мл) і перекисі водню (100об., 0,42мл) в атмосфері аргону протягом 80 хвилин. Реакційну суміш розподіляли між водою (20мл) і ЕtOАс (50мл). Органічний шар промивали водою, сушили і концентрували, одержуючи смолу. Залишок розчиняли у ДХМ і вводили у патрон Biotage (40г двоокису кремнію), елюювали сумішшю 50% EtOAc/ізогексан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (42мг) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (CDCl3+1 крапля ДМСО; 500мГц): 1,63 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 7,09 (т, 2Н), 7,49 (с, 1H), 7,76 (м, 2Н), 8,45 (д, 1H), 8,89 (д, 1Н), 10,1 (шир.с, 1H); m/z: 502. Приклади 41-42 Інші сполуки, виділені із зазначеної вище суміші, показані в наступній таблиці: ПриСполука клад 41 (R)-N-[2-Хлор-3-фтор-4-(4мезилфенілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 42 (R)-N-[2-Хлор-3-метил-4-(4мезилфенілсульфоніл)-феніл]-2гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід ЯМР 1,6 (с, 3Н), 3,0 (с, 3Н), 7,03 (с, 1Н, 7,94 (т, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 8,12 (д, 2Н), 8,46 (дд, 1Н), 9,7 (шир.с, 1Н) 1,65 (с, 3Н), 3,0 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 7 ,4 (с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,54 (д, 1Н), 8,97 (д, 1Н), 10,1 (шир.с, 1Н) m/z ВМ 502 Приклад 11 562 Приклад 11 Приклад 43 (R)-N-[4-Етилсульфоніл-3-метилсульфініл-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід До розчину (R)-N-[4-етилсульфоніл-3-метилсульфаніл-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанаміду (приклад 28) (0,636г) у ДХМ при перемішуванні додавали мета-хлорпероксибензойну кислоту (0,17г). Через 1 годину при температурі навколишнього середовища додавали додаткову порцію метахлорпероксибензойної кислоти (0,14г) і продовжували перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Додавали ще мета-хлорпероксибензойну кислоту (0,08г) і через 30 хвилин додавали розчин бікарбонату натрію (50мл). Органічний шар відокремлювали, сушили і леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок очищали хроматографією на колонці Mega Bond Elut (20г), при елююванні сумішшю 10-80% EtOAc/ізогексан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,55г) у вигляді білої піни. ЯМР: 1,19 (т, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,52-3,60 (м, 2Н), 8,00 (д, 1H), 8,14 (шир.с, 1Н), 8,45-8,49 (м, 1H), 10,11 (шир.с, 1Н); m/z: 420. Приклади 44-47 Дотримуючись процедури прикладу 43 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: ПриСполука ЯМР клад 44 (R)-N-[2,3-Дихлор-4-(2(CDCl3+1 капля ДМСО) 1,72 (с, 3Н) гідроксіетилсульфініл)феніл]-2-гідрокси-2- 2,84-2,91 (м, 1Н), 3, 39-3,44 (м, 1Н), метил-3,3,3-трифторпропанамід 4,00-4,07 (м, 1Н), 4,10-4,18 (м, 1Н) 6,99 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н) 8,70 (д, 1Н), 9,73 (шир.с, 1Н) 45 (R)-N-{2-Хлор-4-етил-сульфоніл-3-[4-(N,N- 1,26-1,31 (м, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 2,86 (c, диметилкарбамоїл)фенілсульфініл]феніл}- 3Н), 2,97 (с, 3Н), 3,64-3,75 (м, 2Н), 7,55 2-гідрокси-2-метил-3,3,3(д, 2Н) 7,68 (д, 2Н), 8,02 (c, 1Н) 8,16 (д, трифторпропанамід 1Н), 8,52-8,56 (м, 1Н), 10,00 (шир.с, 1Н) 46 (R)-N-{2-Хлор-3-фтор-4-4-(N,N1,60 (с, 3Н) 2,85 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н) диметилкарбамоїл)фенілсульфініл]феніл} 7,55 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н), 7,80-7,85 (м, -2-гідрокси-2-метил-3,3,31H), 7,90-7,95 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 9,95 трифторпропанамід (с, 1Н) 47 (R)-N-[2,3-Дихлор-4-мезилфеніл]-21,6 (c, 1H), 3,4 (c, 3H), 8,0 (д, 2Н), 8,3 гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (д, 1Н), 10,0 (c, 1H) m/z ВМ 392 Метод 54 553 Приклад 51 479 Метод 5 378 Метод 33 Приклад 48 (R)-N-(4-Мезил-3-метилсульфаніл-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Метантіолат натрію (48мг) додавали до дезоксигенованого розчину (R)-N-[4-мезил-3-фтор-2-хлорфеніл]-2гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 14) (0,20г) у безводному NMP (1мл). Реакційну суміш нагрівали до 120°С в атмосфері аргону протягом ночі. Додавали ще метантіолат натрію (50мг) і нагрівання продовжували протягом 2 годин. Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища. Додавали насичений хлорид амонію (50мл) і суміш екстрагували ефіром (4´50мл). Ефірні екстракти об'єднували, промивали розсолом (50мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією на патроні Biotage з 8г силікагелю, при елююванні сумішшю 3:7 ЕtOАс/ізогексан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,14г) у вигляді білої піни. ЯМР: 1,62 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 8,05 (д, 1Н), 8,36 (д, 1H); m/z: 390. Приклад 49 (R)-N-[4-Етилсульфініл-3-метилсульфаніл-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Зазначену в заголовку сполуку одержували з (R)-N-[4-етилсульфініл-3-фтор-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 3) (0,223г) за методикою, описаною у прикладі 48, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (55%). ЯМР: 1,03-1,09 (м, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,71-2,82 (м, 1Н), 3,08-3,20 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 8,28-8,32 (м, 1Н), 9,92 (шир.с, 1Н); m/z: 388. Приклад 50 (R)-N-{2-Хлор-3-(2-гідроксіетилтіо)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід До (R)-N-{2-хлор-3-фтор-4-[4-(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанаміду (приклад 18) (600мг) у вигляді розчину в NMP (5мл) додавали 2-гідроксіетантіол (0,1мл) і метоксид натрію (0,65г) і реакційну суміш нагрівали до 120°С протягом ночі в атмосфері аргону. Розчин розбавляли насиченим розсолом і екстрагували ефіром (3´30мл). Ефірні екстракти об'єднували і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією на колонці Mega Bond Elut (20г силікагелю), при елююванні сумішшю гексан/EtOAc, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (60мг, 12%). ЯМР: 1,60 (с, 3Н), 2,60-2,65 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 4,75 (дд, 1H), 7,60 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,45 (д, 1H), 9,95 (с, 1Н); m/z: 553. Приклад 51 (R)-N-{4-Етилсульфоніл-3-[4-(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфаніл]-2-хлорфеніл}-2-гідрокси-2-метил3,3,3-трифторпропанамід До розчину (R)-N-[4-етилсульфоніл-3-[4-карбоксифенілсульфаніл)-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанаміду (метод 59) (0,64г) у ДХМ і ДМФ (3 краплі) додавали при перемішуванні оксалілхлорид (0,25мл). Реакційній суміші давали перемішува тися при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Леткі речовини випарювали, залишок повторно розчиняли у ДХМ (20мл) і додавали диметиламін (1мл, 5,6М розчин у EtOH). С уміші давали перемішува тися при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали НСI (2М, 50мл), органічну фазу відокремлювали, сушили і леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок очищали хроматографією на колонці Mega Bond Elut (50г двоокису кремнію), при елююванні сумішшю 1-3% МеОН/ДХМ, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у ви гляді коричневої піни (0,67г). ЯМР (CDCI3): 1,20 (т, 3Н), 1,64 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,44-3,48 (кв, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 8,18 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 9,56 (с, 1Н); m/z: 537. Приклади 52-60 Дотримуючись процедури прикладу 51 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: ПриСполука клад 52 (R)-N-{2-Xлор-3-[4-(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфаніл]-4-[4(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід 531 (R)-N-{2-Метил-3-хлор-4-[4(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 54 (R)-N-{2-Метил-3-бром-4-[4-(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 552 (R)-N-{2,3-Дихлор-4-[4-(Nетилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 562 (R)-N-{2,3-Дихлор-4-[4-(N-етил-Nметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 572 (R)-N-[2,3-Дихлор-4-[4-(3-гідроксипіролідин-1ілкарбоніл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 582 (R)-N-{2,3-Дихлор-4-[4-(Nметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 592 (R)-N-{2,3-Дихлор-4-[4-(азетидин-1ілкарбоніл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 602 (R)-N-{2,3-Дихлор-4-[4(морфолінокарбоніл)фенілсульфоніл]феніл}2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 1 ЯМР m/z ВМ 1,60 (с, 3Н), 2,80-3,00 (м,12Н), 7,40-7,50 656 Метод 76 (м, 4Н), 7,60 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 9,95 (с, 1Н) 1,59 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 2,99 (с, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,22 (д, 1Н), 10,01 (шир.с, 1Н) 1,60 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 7,62 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 8,26 (д, 1Н), 10,06 (шир.с, 1Н) 1,1 (т, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 3,3 (кв., 2Н), 8,0 (с, 4Н), 8,1 (с, 1Н), 8,4 (кв., 4Н), 8,7 (т, 1Н), 9,9 (с, 1Н) 1,1 (м, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 2,8 (с, 1Н), 2,9 (с, 1Н), 3,1 (кв., 1Н), 3,5 (кв., 1Н), 7,6 (д, 2Н), 8,1 (с, 1Н), 8,4 (кв., 2Н), 9,9 (с, 1Н) 1,6 (с, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 4,3 (д, 1Н), 4,9 (д, 1Н), 7,7 (м, 2Н), 7,9 (д, 2Н), 8,1 (с, 1Н), 8,4 (кв., 2Н), 9,9 (с, 1Н) 1,6 (с, 3Н), 2,8 (д, 3Н), 8,0 (с, 4Н), 8,1(с, 1Н), 8,4 (кв., 2Н), 8,7 (д, 1Н), 9,9 (с, 1Н) 491 Метод 60 535 Метод 61 511 Метод 66 525 Метод 66 553 Метод 66 497 Метод 66 1,6 (с, 3Н), 2,2 (м, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,3 (т, 523 Метод 66 2Н), 7,8 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н), 8,1 (с, 1Н), 8,4(кв., 2Н), 9,9 (с, 1Н) 1,6 (с, 3Н), 3,6 (м, 8Н), 7,6 (д, 2Н), 8,0 (д, 553 Метод 66 2Н), 8,4 (кв., 2Н) Масло, одержане після хроматографії, розчиняли в ЕtOА, промивали водою, розсолом і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і потім залишок розтирали з ефіром. 2 Залишок хроматографували, використовуючи градієнтні розчинники EtOАс/гексан. Приклад 61 (R)-N-{2-Хлор-3-аміно-4-[4-N,N-диметилкарбамоїл)феніл]сульфонілфеніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід До суспензії (R)-N-{2-хлор-3-нітро-4-[4-(N,N-диметилкарбамоїл)феніл]сульфонілфеніл}-2-гідрокси-2-метил3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 63) (305мг) у воді (0,25мл) і EtOH (1мл) додавали залізо (324мг) і конц. хлористоводневу кислоту (1 краплю). Суміш перемішували протягом 1,5 години при 75°С і давали їй охолонути до температури навколишнього середовища. Додавали насичений NaHCO3 (10мл) і розчин екстрагували ЕtOАс (100мл). Екстракти промивали розсолом (40мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням. Реакція пройшла не повністю, тому до суспензії залишку у воді (0,25мл) і EtOH (1мл) додавали залізо (324мг) і конц. хлористоводневу кислоту (3 краплі). Суміш перемішували протягом 3 годин при 75°С. Після того, як суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, додавали насичений NaHCO3 (10мл) і розчин екстрагували ЕtOАс (100мл). Екстракти промивали розсолом (40мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням, одержуючи піну. Піну очищали хроматографією на силікагелі при елююванні 4% МеОН у ДХМ, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді піни (250мг). ЯМР: 1,58 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 6,31 (с, 2Н), 7,60 (м, 3Н), 7,81 (д, 1H), 7,96 (м, 3Н), 9,73 (шир.с., 1Н); m/z: 492. Приклад 62 (R)-N-[4-(2-Амінопірид-6-илсульфоніл}-2,3-дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-[4-{2-Нітропіридил}-6-сульфоніл-2,3-дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (метод 71) (220мг, 0,45ммоль) перемішували і нагрівали при 75°С протягом 1 години з порошком заліза (272мг), EtOH (0,3мл), водою (0,11мл) і 1 краплею конц. НСІ. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і суміш підлужували насиченим розчином NаНСО3. Додавали ЕtOАс, і суміш фільтрували через шар діатомітової землі і ретельно промивали сумішшю ЕtOАс/вода. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, завантажували в колонку Chem Elut і елюювали ЕtOАс. Очи щали за допомогою колонки Mega Bond Elut і градієнтного елюювання розчинником 10-80% ЕtOАс/гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (115мг) у вигляді білої піни. ЯМР: 1,6 (с, 3Н), 6,4 (с, 2Н), 7,0 (д, 1H), 7,9 (т, 2Н), 8,0 (с, 1H), 8,3 (кв., 2Н), 9,9 (с, 1Н); m/z: 456. Приклад 63 (R)-N-(2-Хлор-3-нітро-4-[4-N,N-диметилкарбамоїл-фенілсульфоніл]феніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід До розчину (R)-N-(2-хлор-3-нітро-4-[4-карбоксифенілсульфоніл]феніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанаміду (метод 62) (260мг) у ДХМ (15мл) додавали оксалілхлорид (0,07мл) і ДМФ (2 краплі). Суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок розчиняли у ДХМ (15мл). Додавали диметиламін у ЕtOН (5,6М, 0 ,6мл) і розчин перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок розподіляли між ЕtOАс (100мл) і водою (50мл). Органічну фазу промивали розсолом (50мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням, одержуючи названу в заголовку сполуку (324мг) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 1,58 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 7,66 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 8,08 (шир.с., 1H), 8,35 (д, 1H), 8,42 (д, 1Н); m/z: 522. Приклад 64 (R)-N-[2-Хлор-3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-[2-Хлор-3-фтор-4-(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифтор-пропанамід (приклад 15; 2,0г) додавали в атмосфері аргону до розчину 1-ацетилпіперазину (2,0г, 3екв.) у безводному N MP (3мл), суміш перемішували і нагрівали при 147°С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували і розподіляли між насиченим водним розчином хлориду амонію (80мл) і ефіром (4´200мл). Об'єднані ефірні шари промивали розсолом (200мл), сушили і концентрували, одержуючи смолу. Залишок очищали хроматографією на колонці Mega Bond Elut (50г), при елююванні сумішшю 0-4% МеОН/ДХМ, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,895г) у вигляді білої піни. ЯМР: 1,14 (т, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,75-2,82 (м, 1Н), 2,94 (шир.м, 2Н), 3,253,44 (м, 3Н), 3,49-3,56 (кв., 2Н), 3,85 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8,07 (шир.с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 9,94 (шир.с, 1Н); m/z: 484. Приклади 65-76 Дотримуючись процедури прикладу 64 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: Приклад 651 662,3 674,5 686,7 Сполука (R)-N-[2-Хлор-З-тіоморфоліно-4(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід ЯМР 1,15 (т, 3Н), 1,61 (c, 3Н), 2,50-2,56 (м, 2Н), 2,892,97 (м ,2Н), 3,14-3, 20 (м, 2Н), 3,47-3,54 (м, 2Н), 3,62-3,71 (м, 2Н), 7,91 (д, 1Н) і 8,01 (шир.с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 9, 90 (шир.с, 1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-(2-гідроксіетиламіно)-4- 1,10 (т, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 3,37-3,44 (м,4Н), 3,56(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-23,61 9 (м, 2Н), 4,96 (т, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 7,68 (д, метил-3,3,3-трифторпропанамід 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,06 (шир.с,1Н), 9,92 (шир.с,1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-бензиламіно-4(CDCl3) 1,07 (т, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,64-2,71 (кв., (етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-22Н), 3,72 (с, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 6,02 (т, 1Н), 7,30метил-3,3,3-трифторпропанамід 7,34 (м, 5Н), 7,73 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 9,35 (с, 1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-(карбамоїл1,08 (т, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 3,36-3,41 (кв., 2Н), 4,08 метиламіно)-4-(етил-сульфоніл)феніл]- (д, 2Н), 6,43 (т, 1Н), 7,23 (шир.с, 1Н), 7,60 (шир.с, 2-гідрокси-2-метил-3,3,31Н), 7,66 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н) , 8,06 (шир.с, 1Н), трифторпропанамід 9,88 (шир.с, 1Н) m/z 459 417 463 430 698,9 703,8 718,10 728,12 7312,13 7413,14 753,13 7610,11,13 (R)-N-[2-Хлор-3-(1-(4ацетил)піперазиніл)-4(метилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-[2-Хлор-3-морфоліно-4(метилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-[2-Хлор-З-(2-метоксі-етиламіно)-4(метилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-[2-Хлор-З-(тіоморфоліно)-4мезилфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід 1,61 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,79-2,87 (м, 1Н), 2,98 (шир. м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,30-3,54 (м, 3), 3,85 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 9,94 (шир.с, 1Н) 1,61 (с, 3Н), 2,80-2,84 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,643,68 (м, 4Н), 3,81-3,83 (м, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 8,05 (шир. с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 9,96 (шир.с, 1Н) 1,61 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,51-3,57 (м, 4Н), 5,88 (т, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,05 (шир. с, 1Н), 9, 90 (шир.с, 1Н) 1,61 (с, 3Н), 2,50-2,56 (м, 2Н), 2,92-3,00 (м, 2Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,60-3,72 (м, 2Н), 7,93 (д, 1Н) , 8,07 (шир.с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 9,94 (шир.с, 1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-тіоморфоліно-41,17-1,22 (м, 6Н) , 1,61(с, 3Н), 2,50-2,56 (м, 2Н), (ізопропілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси- 2,85-2,94 (м, 2Н), 3,13-3,19 (м, 2Н), 3,61-3,71 (м, 2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 2Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 9,93 (шир.с, 1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-(4-ацетил-піперазин-1- 1,17-1,24 (м, 6Н), 1,61 (с, 3Н), 2,05 (0,3Н), 2,71іл)-4-(ізопропілсульфоніл)феніл]-22,78 (м,1Н), 2,94(шир.м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 1Н), гідрокси-2-метил-3,3,33,40-3,53 (м, 2Н), 3,82-3,93 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н), трифторпропанамід 7,93 (д, 1Н), 8,11(шир.с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 9,90 (шир.с, 1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-морфоліно-41,16-1,22 (м, 6Н), 1,61(с, 3Н), 2,74-2,79 (м, 2Н), (ізопропілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси- 3,54-3,67 (м, 4Н), 3,80-3,83 (м, 2Н), 3,90-3,97 (м, 2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 9,95 (шир.с, 1Н) (R)-N-[2-Хлор-З-(2-мeтoкcieтилaмiнo)-4- 1,15-1,23 (м, 6Н), 1,61 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,53(iзoпpoпiлсульфоніл)феніл]-2-гідрокси- 3,58 (м, 4Н), 4,06-4,12 (м, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 7,66 (д, 2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 9,89 (шир.с, 1Н) 470 429 417 445 473 498 457 445 1 Залишок хроматографували, використовуючи як елюент суміш 0-50% ЕtOАс/ізогексан. Використовували етаноламін (1,5екв.) при 120°С протягом 3 годин. 3 Залишок очищали в патроні Biotage, 8г двоокису кремнію, при елююванні сумішшю 1:1 ЕtOАс/ізогексан. 4 Використовували бензиламін (1,5екв.) при 120°С протягом 3 годин. 5 Залишок очищали, використовуючи в якості елюенту суміш 0-40% ЕtOАс/ізогексан. 6 Використовували гліцинамід гідрохлорид (3екв.) і триетиламін (3екв.) при 120°С протягом 3 годин. 7 Залишок очищали в патроні Biotage, 8г двоокису кремнію, при елююванні ЕtOАс. 8 Ви хідний матеріал: Приклад 14. 9 Після хроматографії залишок фільтрували з гарячого ЕtOАс. 10 Використовували метоксіетиламін (1,5екв.) при 120°С протягом 3 годин. 11 Залишок очищали в патроні Biotage, 8г двоокису кремнію, при елююванні сумішшю 40% ЕtOАс/ізогексан. 12 Зали шок очищали, використовуючи в якості елюенту суміш 0-50% ЕtOАс/ізогексан. 13 Ви хідний матеріал: Приклад 80. 14 Після хроматографії залишок перекристалізовували з МеОН. 2 Приклад 77 (R)-N-[2-Хлор-3-фенокси-4-(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-[2-Хлор-3-фтор-4-(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (приклад 15; 0,308г) додавали при перемішуванні до суспензії фенолу (0,150г) і безводного карбонату калію (0,220г) у безводному ДМФ (2мл). Реакційну суміш нагрівали до 150°С в атмосфері аргону протягом 17 годин і давали їй охолонути до температури навколишнього середовища. Додавали ЕtOАс (50мл), органічну фаз у промивали розсолом (4´50мл), розділяли і леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок очищали в патроні Biotage, 8г двоокису кремнію, при елююванні сумішшю 40% ЕtOАс/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,073г) у ви гляді блідо-жовтої піни. ЯМР (CDCl3): 1,18 (т, 3Н), 1,69 (с, 3Н), 3,23-3,30 (кв., 2Н), 3,48 (с, 1Н), 6,78 (д, 2Н), 7,02 (т, 1H), 7,24 (т, 2Н), 7,97 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 9,24 (шир.с, 1Н); m/z: 450. Приклад 78 (R)-N-[2-Хлор-3-метокси-4-(етилсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Названу в заголовку сполуку одержували з 2-хлор-3-метокси-4-етилсульфоніланіліну (метод 10) за методикою, описаною у методі 11, з виходом 19% у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (CDCl3): 1,15 (т, 3Н), 1,71 (с, 3Н), 3,27-3,34 (кв., 2Н), 3,57 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 7,81 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 9,24 (с, 1Н); m/z: 388. Приклад 79 (R)-N-[2-Хлор-3-метилсульфаніл-4-(ізопропілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід Метантіолат натрію (0,16г) додавали при перемішуванні до розчину (2R)-N-[2-хлор-3-фтор-4 (ізопропілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 80; 0,862г) у 1-метил-2піролідиноні (3мл). Реакційну суміш нагрівали до 128°С протягом 20 годин. Реакційній суміші давали охолонути, додавали ЕtOАс (100мл), суміш промивали водою (2´50мл), розсолом (50мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і одержували масло. Масло розчиняли в ефірі (100мл) і промивали розсолом (50мл). Леткі речовини видаляли випарюванням і одержували піну, яку перекристалізовували з суміші EtOAc/гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,495г) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 1,20 (м, 6Н), 1,60 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 4,14 (м, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н); m/z: 418. Приклад 80 (R)-N-[2-Хлор-3-фтор-4-(ізопропілсульфоніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Перекис водню (100 об'ємів, 20мл) додавали до розчину (2R)-N-[2-хлор-3-фтор-4(ізопропілсульфаніл)феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (метод 80; 1,21г) у льодяній оцтовій кислоті (20мл) і суміш перемішували протягом 4,5 годин при 100°С. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища і леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок розчиняли в EtOAc (100мл), промивали водою (50мл), розсолом (50мл), сушили і леткі речовини видаляли випарюванням, одержуючи названу в заголовку сполук у (1,196г) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 1,20 (д, 6Н), 1,60 (с, 3Н), 3,50 (м, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 9,99 (с, 1Н); m/z: 390. Приклад 81 (R)-N-{2-Хлор-3-метилсульфаніл-4-[4-(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил3,3,3-трифторпропанамід Суміш (R)-N-{2-хлор-3-фтор-4-[4-(N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанаміду (приклад 18; 300мг, 0,6ммоль) і метантіолату натрію (135мг) у DMA (5мл) перемішували протягом ночі при 100°С. Суміші давали охолонути до кімнатної температури і розподіляли її між ЕtOАс/водою. Органічні шари промивали водою і сушили, пропускаючи через колонку Chem Elut при елююванні EtOAc. При стоянні утворювалося 110мг безбарвних голкоподібних кристалів названої в заголовку сполуки, які відфільтровували і промивали гексаном. ЯМР: 1,6 (с, 3Н), 1,9 (с, 3Н), 2,8 (с, 3Н), 3,0 (с, 3Н), 7,6 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н), 8,3 (д, 1H), 8,5 (д, 1Н); m/z: 523. Приклад 82 (R)-N-{2-Хлор-3-метилсульфаніл-4-[4-(N-метил-N-етилкарбамоіл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-{2-Хлор-3-фтор-4-[4-(N-метил-N-етилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (приклад 83; 290мг, 0,57ммоль) піддавали реакції з метантіолатом натрію (1,5ммоль) відповідно до методики прикладу 81. Залишок очищали хроматографією на колонці Mega Bond Elut при елююванні сумішшю 10-100% EtOAc/гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (200мг) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР: 1,1 (м, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 1,9 (с, 3Н), 2,9 (д, 3Н), 3,1 (д, 3Н), 3,5 (д, 1Н), 7,6 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н), 8,1 (с, 1H), 8,4 (д, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 9,9 (с, 1H); m/z: 537 Приклад 83 (R)-N-(2-Хлор-3-фтор-4-[4-(N-метил-N-етилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід Суміш (R)-N-{2-хлор-3-фтор-4-[4-(N-метил-N-етилкарбамоїл)фенілсульфаніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил3,3,3-трифторпропанаміду (метод 85; 370мг, 0,77ммоль), льодяної оцтової кислоти (5мл) і перекису водню (1,8мл) перемішували при 95°С протягом 3 годин і давали охолонути до кімнатної температури. Розчин екстрагували EtOAc. Органічні шари промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою і розсолом, переносили в колонку Chem Elut і елюювали EtOAc, одержуючи названу в заголовку сполуку (400мг) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР: 1,2 (м, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 2,8 (д, 3Н), 3,1 (д, 1H), 3,5 (д, 1Н), 7,6 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н), 8,1 (т, 1Н), 8,2 (д, 1Н); m/z: 509. Приклад 84 (R)-N-(2-Хлор-3-фтор-4-[4-N-етилкарбамоїл)фенілсульфоніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-{2-Хлор-3-фтор-4-[4-(N-етилкарбамоїл)фенілсульфаніл]феніл}-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (метод 86; 90мг), льодяну оцтову кислоту (1,3мл) і розчин перекису водню (0,45мл) нагрівали при перемішуванні при 95°С протягом 3 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та екстрагували EtOAc. Органічні шари промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічні шари відокремлювали, промивали водою і потім сушили, подаючи в колонку Chem Elut, і елюювали ЕtOАс. Отриманий розчин упарювали насухо і залишок очищали хроматографією на колонці Bond Elut при елююванні сумішшю 20-70% EtOAc/гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (80мг) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР: 1,1 (т, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 3,2 (м, 2Н), 8,1 (м, 6Н), 8,7 (с, 1Н), 9,9 (с, 1H); m/z: 495. Одержання вихідних матеріалів Вихідні матеріали для наведених вище прикладів є або промислово доступними, або можуть бути легко отримані стандартними методами з відомих матеріалів. Наприклад, нижченаведені реакції є ілюстрацією, але не обмеженням, синтезів деяких з вихідних речовин, використаних у наведених ви ще реакціях. Метод 1 (R)-N-(2,3-Дихлор-4-етилсульфанілфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Оксалілхлорид (0,75мл) додавали при перемішуванні до суспензії (R)-(+)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропаноєвої кислоти (метод 25) (1,37г) у ДХМ, що містить ДМФ (1 краплю). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин і потім додавали розчин 4-етилсульфаніл-2,3дихлораніліну (метод 7) (1,92г) і 2,6-дифенілпіридину (2,0г) у ДХМ (50мл). Суміш перемішували протягом 3 годин при кімнатній температурі, леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією при елююванні сумішшю 0-20% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (2,12г) у вигляді твердої речовини. ЯМР (CDCI3): 1,35 (т, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,97 (кв., 2Н), 3,61 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 8,27 (д, 1H), 8,91 (с, 1Н); m/z: 360. Методи 2-5 Дотримуючись процедури методу 1, за винятком того, що замість 2,6-дифенілпіридину використовували 2,6-ди-трет-бутилпіридин, і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: Метод Сполука 2 (R)-N-(2-Хлор-3-фтор-4-{4фтор фенілсульфаніл}феніл)-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід 3 (R)-N-[3-Нітро-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2метил-3,3,3-трифторпропанамід 4 5 ЯМР m/z 410 (CDCl3) 1, 77 (с, 3Н), 3,58 (cб 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7, 63 (д, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 9,27 (с, 1Н) (R)-N-[4-Йод-2,3-дихлорфеніл]-2-гідрокси-2- 1,6 (с, 3Н), 7,7 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), метил-3,3,3-трифторпропанамід 8,0 (д, 1Н), 9,8 (с,1Н) (R)-N-[2-Хлор-3-фтор-4-{4-(N,N1,55 (с, 1H), 2,85 (с, 3Н), 2,95 (с, диметилкарбамоїл)фенілсульфаніл}феніл]-2- 3Н), 7,25 (д, 2Н), 7,35 (д, 2H), 7,55 гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (дд, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 9,85 (с, 1Н) ВМ Метод 19 311 Метод 8 426 Метод 49 463 Метод 21 Метод 6 2.3-Дихлор-4-етилсульфанілбензойна кислота Охолоджений розчин гіпохлориту натрію (120мл розчину з 4% вільного хлору) додавали до розчину 4етилсульфаніл-2,3-дихлорацетофенону (10,0г, отриманий, як описано в європейській патентній заявці ЕР 0195247) у діоксані (80мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин, потім повільно нагрівали до 80°С протягом 30 хвилин і нагрівання підтримували при даній температурі протягом 1 години. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, додавали водну хлористоводневу кислоту (100мл 2М розчину), і отриману тверду речовину збирали і сушили. Тверду речовину повторно розчиняли в ДХМ (200мл) і МеОН (20мл), промивали гідроксидом натрію (10% мас/об., 300мл), і водну фазу відокремлювали і підкисляли водною хлористоводневою кислотою (2М, 300мл). Осад збирали і сушили, одержуючи названу в заголовку сполуку (5,4г) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 1,28 (т, 3Н), 3,05 (кв. 2Н), 7,36 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н); m/z: 249. Метод 7 2,3-Дихлор-4-етилсульфаніланілін Суспензію 2,3-дихлор-4-етилсульфанілбензойної кислоти (метод 6) (2,71г) у трет-бутанолі (70мл) і триетиламіні (1,6мл) нагрівали при перемішуванні до 60°С. Додавали по краплях дифенілфосфорилазид (2,5мл) і суміш нагрівали при 90°С протягом 4 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і розчинник випарювали при зниженому тиску. Додавали EtOAc (150мл) і органічну фазу промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2´100мл) і потім сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і одержували суміш 1:1 2,3-дихлор-4-етилсульфаніланіліну і трет-бутилуретану (2,51г). До даної речовини додавали по краплях ТФОК (6мл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Додавали гідроксид натрію (20% мас/об.) для доведення pH до 10-11 і суміш екстрагували ЕtOАс (4´250мл). Екстракти сушили, леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією при елююванні сумішшю 10-50% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (1,9г) у вигляді масла. ЯМР (CDCІ3): 1,26 (т, 3Н), 2,85 (кв., 2Н), 4,2 (с, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н); m/z: 220. Методи 8-10 Дотримуючись процедури методу 7 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: Метод Сполука 8 2-Хлор-3-нітроанілін 9 10 2-Хлор-4-етилсульфоніл3-гідроксіанілін 2-Хлор-3-метокси-4етилсульфоніланілін ЯМР (CDCl3) 4,41(шир.с.,2Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, 2Н) 1,06 (т, 3Н), 3,24 (кв., 2Н), 6,24 (с, 2Н), 6,39 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 10,1 (с, 1Н) 1,02 (т, 3), 3,19-3,29 (кв., 2Н), 3,87 (с, 3Н), 6,44(шир.с., 2Н), 6,66 (д, 1Н), 7,38 (д,1Н) m/z 171 ВМ 2-Хлор-3-нітробензол 234 2-Хлор-4-етилсульфоніл-3гідроксибензойна кислота (ЕРО 195247) 2-Хлор-3-метокси-4етилсульфонілбензойна кислота (ЕР 0 195247) 248 Метод 11 (R)-N-(3-Ацетамідо-2-хлор-4-{4-фторфенілсульфаніл}феніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Розчин (S)-3,3,3-трифтор-2-(триметилсилілокси)-2-метилпропаноїлхлориду (отриманого з (RІ)-3,3,3трифтор-2-гідрокси-2-метилпропіонової кислоти (метод 25), як описано в J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746) (1,179г) у ДХМ (10мл) по краплях додавали при перемішуванні до охолодженої льодом суспензії 3-ацетамідо2-хлор-4-(4-фторфенілсульфаніл)аніліну (метод 18) (1,315г) у ДХМ (20мл) і триетиламіні (1,72мл). Суміш залишали підігріватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Додавали ще триетиламін (0,8мл) і потім (S)-3,3,3-трифтор-2-(триметилсилілокси)-2-метилпропаноїлхлорид (0,6г) у ДХМ (5мл). Через ще 6 годин суміш концентрували випарюванням. Додавали МеОН (50мл) і 2М водний розчин НСl (5мл), суміш залишали протягом ночі при перемішуванні і потім розбавляли водою (20мл). МеОН видаляли випарюванням і додавали 2М водний розчин НСl (30мл). Потім суміш екстрагували ефіром (2´80мл). Екстракти промивали розсолом і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією в патроні Biotage (40г двоокису кремнію) при елююванні сумішшю 50% ЕtOАс/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (1,04г) у вигляді піни. ЯМР: 1,6 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 7,0 (д, 1H), 7,26 (т, 2Н), 7,38-7,48 (м, 2Н), 7,8-7,9 (м, 2Н), 9,76 (шир.с, 1H); m/z: 449. Методи 12-14 Дотримуючись процедури методу 11 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: Метод 12 13 14 Сполука (R)-N-4-Метилсульфаніл-3-фтор-2хлорфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-(4-Tioционато-3-хлор-2-фторфеніл)2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-{2,3-Дифтор-4-[4-(N,Nдиметилкарбамоїл)фенілсульфаніл]феніл} -2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід ЯМР (CDCl3) 1,76 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,59 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,89 (шир.с, 1Н) 1,4 (с, 3Н), 7,40-7,55 (м, 3Н), 9,5 (с, 1Н) m/z 330 BM Метод 20 341 Метод 41 1,55 (с, 3Н), 2,70-2,85 (м, 6Н), 7,20-7,35 (м, 4Н), 7,50 (т.д., 1Н), 7,75 (д, 1Н), 9,90 (с, 1Н) 447 Метод 38 Метод 15 3-Ацетамідо-2-хлор-4-(4-фторфенілсульфаніл)нітробензол 4-Фторбензотіол (0,128мл) додавали по краплях при перемішуванні до суспензії гідриду натрію (0,049г 60%-ної дисперсії у мінеральному маслі) у ТГФ (3мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім додавали по краплях при перемішуванні до охолодженого (-65°С) розчину 3-ацетамідо-2-аміно-4фторнітробензолу (0,233г) у ТГФ (2мл). Суміш перемішували протягом 3 годин при -65°С, потім їй давали підігріватися до температури навколишнього середовища. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію (5мл), потім воду (5мл), і суміш екстрагували ефіром (2´25мл). Екстракти об'єднували, промивали водою (25мл) і розсолом (25мл), потім сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали на силікагелі в колонці Mega Bond Elut при елююванні сумішшю 0-40% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку. За допомогою хроматографії в патроні Biotage (40г двоокису кремнію) при елююванні сумішшю 40% EtOAc/ізогексан одержували названу в заголовку сполуку (0,193г) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 2,14 (с, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,6 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 10,1 (шир.с, 1H); m/z: 339. Методи 16-17 Дотримуючись процедури методу 15 і використовуючи 2-аміно-3,4-дифторнітробензол і відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: Метод Сполука 16 2-Аміно-3-фтор-4-(4фтор фенілсульфаніл)нітробензол 17 2-Фтор-3-(4-карбоксифенілсульфаніл)6-нітроанілін ЯМР m/z 5,98 (д.д., 1Н), 7,32-7,47 (м, 4Н), 7,6-7,68 (м, 282 (М+) 2Н), 7,76 (д, 1Н) 6,00 (д.д., 1Н), 7,35 (с, 2Н) 7,45 (д, 2Н), 7,75 (д, 307 1Н), 7,95 (д, 2Н) Метод 18 3-Ацетамідо-2-хлор-4-(4-фторфенілсульфаніл)анілін Суміш 3-ацетамідо-2-хлор-4-(4-фторфенілсульфаніл)нітробензолу (метод 15) (0,1г), гексагідрату хлориду заліза (0,238г) і цинкового пилу (0,192г) у ДМФ (1мл) і воді (1мл) перемішували і нагрівали (масляна баня, 100°С) протягом 1 години і потім охолоджували. Додавали воду (15мл) і суміш підлужували до pH11 насиченим водним розчином карбонату натрію (3мл), потім екстрагували ДХМ (3´15мл). Екстракти промивали розсолом, потім сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок залишали протягом ночі під глибоким вакуумом (2мм рт.ст.), одержуючи названу в заголовку сполуку (0,087г) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 1,95 (с, 3Н), 5,72 (шир.с, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 7,05-7,20 (м, 5Н), 9,54 (шир.с, 1Н); m/z: 309. Методи 19-21 Дотримуючись процедури методу 18 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: Метод 19 20 21 Сполука 2-Хлор-3-фтор-4-(4фтор фенілсульфаніл)анілін 3-Фтор-4-метилсульфаніл-2-хлоранілін ЯМР m/z ВМ 6,15 (шир.с., 2Н), 6,67 (д, 1Н), 7,15 270 Метод 22 (д, 4Н), 7,22 (т, 1Н) (CDCl3) 2,37 (c, 3H), 4,19 (шир.с., 191 (М+) Метод 23 2Н), 6,49 (д, 1Н), 7,09-7,14 (м, 1Н) 2-Хлор-3-фтор-4-(4-N,N2,95 (д, 6Н), 6,20 (с, 2Н), 6,70 (д, 323 Метод 75 диметилкарбамоїлфенілсульфаніл)анілі 1Н), 7,05 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,30 н (д, 2Н) Метод 22 2-Хлор-3-фтор-4-(4-фторфенілсуль фаніл)нітробензол 2-Аміно-3-фтор-4-(4-фторфенілсульфаніл)нітробензол (метод 16) (0,846г) за 5 хвилин додавали порціями при перемішуванні до нагрітої (масляна баня, 100°С) суміші трет-бутилнітриту (0,59мл) і хлориду двовалентної міді (0,484г) в ацетонітрилі (12мл). Нагрівання продовжували протягом 1 години, потім суміш залишали охолонути і фільтрували. Додавали ефір (60мл), суміш промивали 20% хлористоводневою кислотою (2´60мл) і потім сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією в патроні Biotage (40г двоокису кремнію) при елююванні сумішшю 5% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,57г) у вигляді твердої речовини. ЯМР: 6,96 (т, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,7 (м, 2Н), 7,91 (д, 1Н); MS (EI): 302 (М+Н)+. Методи 23-24 Дотримуючись процедури методу 22 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: Метод 23 24 Сполука 3-Фтор-4-метилсульфаніл-2хлорнітробензол 2-Хлор-3-фтор-4-(4карбоксифенілсульфаніл)нітробензол ЯМР m/z (CDCІ3) 2,55(с, 3Н), 7,14-7,19(м, 221 (М+) 1H), 7,78 (д, 1Н) 7,35 (дд, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,90327 8,00 (м, 3Н) BM Метод 26 Метод 17 Метод 25 (R)-(+)-2-Гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропаноева кислота Названу в заголовку сполуку виділяли за допомогою способу розділення, описаного в європейській патентній заявці ЕР 524781 (наведеного для одержання (S)-(-)-кислоти), за винятком того, що замість (1R,2S)норефедрину або (S)-(-)-1-фенілетиламіну використовували (1S,2R)-норефедрин. ЯМР-аналіз кислоти у присутності (R)-(+)-1-фенілетиламіну показав енантіомерну чистоту >98%; ЯМР (CDCI3): 1,27 (3Н) для (R)енантіомера, 1,21 (с, 3Н) для (S)-енантіомера. Метод 26 2-Фтор-3-метилсульфаніл-6-нітроанілін До розчину 2,3-дифтор-6-нітроаніліну (13,3г) у ДМФ (250мл) при перемішуванні в атмосфері аргону додавали метантіолат натрію (5,7г). Реакційній суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища протягом 5 годин. Додавали EtOAc (500мл), суміш промивали розсолом (6´500мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням, одержуючи названу в заголовку сполуку (1,49г) у вигляді жовтої твердої речовини. ЯМР (CDCl3): 2,51 (с, 3Н), 6,09 (шир.с, 2Н), 6,48-6,54 (м, 1Н), 7,92 (д, 1H); m/z (ЕІ+): 202 (М+). Метод 27 (R)-N-n[4-Етилсульфаніл-3-фтор-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Суспензію (R)-N-[4-метилсульфініл-3-фтор-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 2) (5,41г) у трифтороцтовому ангідриді (65мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційну суміш випарювали, залишок повторно розчиняли в МеОН (32мл) і триетиламіні (32мл) і додавали йодистий етил (2,2мл). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 3 годин, давали їй охолонути до кімнатної температури, і леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок розподіляли між ЕtOАс (150мл) і розсолом (100мл); органічну фаз у відокремлювали, сушили і леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок очищали флеш-хроматографією при елююванні сумішшю 10-20% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (2,16г) у вигляді жовтої твердої речовини. ЯМР (CDCl3): 1,27 (с, 3Н), 1,76 (с, 2Н), 2,88-2,95 (кв., 2Н), 3,55 (с, 1H), 7,32 (т, 1Н), 8,15 (д, 1H), 8,92 (с, 1H); m/z: 344. Метод 28 (R)-N-[4-Етилсульфаніл-3-йод-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід До розчину (R)N-[4-меркапто-3-йод-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (метод 29) (5,85г) у безводному ТГФ (40мл) при перемішуванні в атмосфері аргону додавали метоксид натрію (0,44г) і потім йодистий етил (0,65мл). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години і давали їй охолонути до температури навколишнього середовища. Додавали ЕtOАс (200мл), органічну фазу промивали розсолом (100мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали флешхроматографією при елююванні сумішшю 5-30% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (2,08г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. ЯМР (CDCl3): 1,36 (т, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,92-2,99 (кв., 2Н), 7,15 (д, 1H), 8,34 (д, 1Н), 8,89 (с, 1Н); m/z: 452. Метод 29 (R)-N-[4-Меркапто-3-йод-2-хлорфенiл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід До охолодженого до 0°С розчину трифенілфосфіну (6,41г) у ДХМ (35мл) і ДМФ (0,30мл) додавали при перемішуванні розчин (R)-N-[4-хлорсульфоніл-3-йод-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанаміду (метод 30) (4,0г) у ДХМ (40мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвилин, додавали НСl (50мл, 2М) і продовжували перемішування протягом ще 30 хвилин. Органічну фазу сушили і леткі речовини видаляли випарюванням. Додавали ефір (70мл) і суспензію фільтрували. Фільтрат випарювали, одержуючи названу в заголовку сполуку (5,85г) у вигляді коричневої піни. M/z: 452. Метод 30 (R)-N-[4-Хлорсульфоніл-3-йод-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-[3-Йод-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (метод 31) (4,92г) додавали порціями до хлорсульфонової кислоти (18мл) при 0°С. Реакційну суміш нагрівали до 80°С протягом 4 годин, давали їй охолонути до температури навколишнього середовища і виливали у льодяну воду (200г). С уміш екстрагували ДХМ (2´250мл), органічну фазу промивали розсолом (300мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням, одержуючи названу в заголовку сполуку (4,8г) у ви гляді коричневої смоли. ЯМР (CDCl 3): 1,78 (с, 3Н), 3,59 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,74 (д, 1H), 9,53 (с, 1Н); m/z: 490. Метод 31 (R)-N-[3-Йод-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід До охолодженого розчину (R)-N-[3-аміно-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (метод 32) (12,5г) у концентрованій сірчаній кислоті (25мл) і воді (70мл) по краплях додавали розчин нітриту натрію (3,15г) у воді (70мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Обережно додавали розчин йодиду калію (22,2г) у воді (70мл) і суміш нагрівали до 100°С протягом 2,5 годин. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, додавали EtOAc (500мл), органічну фазу промивали розсолом (300мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали флеш-хроматографією при елююванні сумішшю 5-20% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (13,5г) у вигляді твердої речовини кремового кольору. ЯМР (CDCl3): 1,76 (с, 3Н), 3,63 (с, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 8,36 (д, 1H), 8,97 (шир.с, 1Н); m/z: 392. Метод 32 (R)-N-[3-Аміно-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід До розчину, що перемішується, (R)-N-[3-нітро-2-хлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (метод 3) (14,3г) у EtOAc (250мл) в атмосфері водню додавали 10% паладій на вугіллі (1,6г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі; суміш фільтрували через шар діатомітової землі і леткі речовини видаляли випарюванням, одержуючи названу в заголовку сполуку (13г) у вигляді коричневої твердої речовини. ЯМР (CDCl 3): 1,75 (с, 3Н), 4,00 (с, 1H), 4,10 (шир.с, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,72 (д, 1H), 8,77 (шир.с, 1Н); m/z: 281. Метод 33 (R)-N-[4-Метилсульфаніл-2,3-дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (R)-N-[4-Йод-2,3-дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (метод 4) (5,17г, 12,08ммоль) розчиняли у DMA (30мл) і нагрівали до 155°С протягом 6 годин, при перемішуванні в атмосфері аргону з метантіолатом натрію (1,1г, 1,3екв.) і хлоридом одновалентної міді (670мг). Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і гасили реакцію додаванням ЕtOАс і води. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомітової землі і ретельно промивали сумішшю ЕtOАс/вода. Органічний шар промивали водою і потім розсолом, сушили і випарювали насухо. Залишок хроматографували в колонці Mega Bond Elut при елююванні сумішшю 2-30% EtOAc/гексан і отриманий продукт розтирали з 10% Еt2О/гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору (2,97г). ЯМР: 1,6 (с, 3Н), 2,5 (с, 3Н), 7,3 (д, 1Н), 7,8 (д, 1H); m/z: 346. Метод 34 (R)-N-[4-(2-Гідроксибутилсульфаніл)-2,3-дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Метоксид натрію (0,075г) додавали до розчину, що перемішується, (R)-N-[2,3-дихлор-4-меркаптофеніл]-2гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (метод 35) (0,44г) у безводному ТГФ (10мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин і додавали 1,2-епоксибутан (0,11мл). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин і давали їй охолонути до температури навколишнього середовища. Додавали EtOAc (150мл) і суміш промивали розсолом (100мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали на колонці Mega Bond Elut (20г двоокису кремнію) при елююванні сумішшю 1-40% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,259г) у вигляді оранжевої твердої речовини. ЯМР: 0,88 (т, 3Н), 1,35-1,49 (м, 1Н), 1,58 (с, 3Н), 2,97-3,08 (м, 1H), 3,533,62 (м, 1H), 5,00 (д, 1H), 7,42 (д, 1Н), 7,77 (д, 1H), 9,79 (шир.с, 1Н); m/z: 404. Метод 35 (R)-N-[2,3-Дихлор-4-меркаптофеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід Триізопропілсилантіол (2,0мл) додавали при перемішуванні в атмосфері аргону до охолодженої до 0°С суспензії гідриду натрію (0,37г, 60%-на дисперсія в мінеральному маслі) у безводному ТГФ (30мл). Через 20 хвилин при даній температурі реакційну суміш додавали до суспензії, що перемішується, (R)-N-[4-йод-2,3дихлорфеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (метод 4) (4,0г) і тетракис (трифенілфосфін) паладію (0) (0,86г) у безводному толуолі (40мл). Суміш нагрівали при 85°С протягом 5 годин і додавали ДМФ (10мл), одержуючи прозорий розчин. Нагрівання продовжували протягом ще 17 годин. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища, додавали ЕtOАс (200мл), суміш промивали розсолом (3´100мл) і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і залишок очищали хроматографією при елююванні сумішшю 1-50% EtOAc/ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,448г) у вигляді оранжевої твердої речовини. ЯМР: 1,58 (с, 3Н), 7,55 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,73 (с, 1H), 9,80 (с, 1Н); m/z: 332. Метод 36 (R)-N-[2,3-Дихлор-4-{4-N,N-диметилкарбамоїл)фенілсульфаніл}феніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3трифторпропанамід (R)-N-[2,3-Дихлор-4-тіоціанатофеніл]-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (метод 39) (0,5г) у вигляді розчину в ДМФ обробляли розчином сульфіду натрію (403мг) у воді (2мл) і суміш нагрівали при 50°С протягом 1 години. Потім реакційну суміш обробляли розчином N,N-диметилкарбамоїл-4-йодбензолу (0,455г) у ДМФ (5мл), а потім оксидом одновалентної міді (0,121г). Реакційну суміш нагрівали при 150°С протягом 4,5 годин в атмосфері аргону. Реакційну суміш гасили водою (100мл), додавали ДХМ (100мл) і суміш фільтрували через діатомітову землю. Водний шар відокремлювали і промивали ДХМ (3´50мл). Органічні екстракти об'єднували і сушили. Леткі речовини видаляли випарюванням і продукт очищали хроматографією, з використанням колонки Mega Bond Elut (20г двоокису кремнію), при елююванні сумішшю 0-5% МеОН/ДХМ, одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,53г, 80%). ЯМР: 1,60 (с, 3Н), 2,95 (д, 6Н), 7,30 (д, 1H), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,85 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 9,90 (с, 1H); m/z: 479. Методи 37-38 Дотримуючись процедури методу 36 і використовуючи відповідні вихідні матеріали, одержували такі сполуки: Метод Сполука ЯМР m/z ВМ