Похідні тропану та фармацевтична композиція

1 ПОХІДНІ тропану формули або будь-які з її енантюмерів, або будь-яка їх суміш, або фармацевтично прийнятна приєднана її сіль, або и N-оксид, де X, Y разом утворюють = 0 , =S, =NOR 2 , =CR 3 R 4 , =NCN, =N-NR 7 R 8 , -(CH2)m- або -W'-(CH 2 ) P -W", або один з X, Y є воднем, а інший -OR5, -SR 5 , або NR 5 R 6 , Z - водень, -COOR 9 , R3, R4 незалежно один від одного можуть бути воднем, галогеном, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксилом, арилом, арилалкілом або -(CbbJq-COOR2, R2, R5 і R6 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, арилалкілом, СО-алкілом або -БСЬ-алкілом, R7, R8 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або арилалкілом, R9 - алкіл, алкеніл або алкініл, R1 - алкіл, алкеніл, алкініл, арил або арилалкіл, де зазначені арильні групи можуть бути заміщені один або більше разів замісниками, обраними з групи, що складається з водню, -CF3, CN, алкоксилу, циклоалкоксилу, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, аміно і нітро, W , W" незалежно один від одного можуть бути О a6oS, п=1, 2, 3 або 4 т=2, 3, 4 або 5, р=1, 2, 3, 4 або 5, q=0, 1, 2, 3 або 4 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що являє собою (13,23,43^)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8азатрицикло[5 4 0 048]ундекан-11-он, (13,23,43^)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8азатрицикло[5 4 0 048]ундекан-11-ол, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-он, (13,33,43^)-3-(3,4дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 0 ]декан-5-он О-метилоксим, (1 3,23,43^)-2-(4-хлорфеніл)-8азатрицикло[5 4 0 048]ундекан-11-он, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-ол, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]дец-5-іл ацетат, (13,33,43^)-3-(3,4дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 0 ]дец-5-іл метансульфат, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-метоксі-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етоксі-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан, (13,33,43^)-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-он, (13,33,43^)-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-ол, (13,33,43^)-3-(4-хлорфеніл)-5-етоксі-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-он О-бензилоксим, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-он О-алілоксим, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-он оксим, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-он О-трет бутилоксим, О (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnop4)eHU-|)-7 азатрицикло[5 З О О4 8]декан-5-он О-етилоксим, (13,33,43,8Р)-5-алілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 О О4 8]декан, етил(13,33,43,8Р)-2-ГЗ-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]дец-5-ілідин]ацетат, (1 S,3S,4S,8R)-3-(4-xnop4)eHU-|)-7азатрицикло[5 3 О О4 8]декан-5-он оксим, N1 -[(13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-7 Винахід стосується нових сплавлених інгібіторів реабсорбції похідних тропану, які є моноамшовими нейротрасмітерами, тобто допамшу, серотоніну і норадреналіну, зокрема, нових сплавлених похідних тропану, які є сильними інгібіторами реабсорбції серотоніну і тому ефективні при лікуванні розладів або хвороб, проти яких ефективні такі інгібітори, наприклад, депресії і пов'язаних з нею розладів, нав'язливих компуль-сивних розладів, панічних розладів, послаблення пам'яті, розладів уваги і пов'язаної пперактивності, тучності, незаспокоєності і розладів прийому їжі Мозок складається з великої КІЛЬКОСТІ нейронів, які спілкуються один з одним за допомогою ХІМІЧНИХ трансмітерів Кожний нейрон створює нейрохімічні речовини, які називають нейротрансмітерами, вони діють на певні місця (рецептори) кліткової мембрани нейронів Одна з груп нейротрансмітерів, так звані моноамшові нейротрансмітери, включають серотонін, допамін і норадреналін Моноамшові нейротрансмітери вивільнюються у синаптичну щілину, стимулюючи цим активність постсинаптичого рецептора Усунення (або деактивування) моноа-мшових нейротрансмітерів відбувається шляхом реабсорбції у пресинаптичні закінчення Придушення такого засвоєння поліпшує фізіологічну активність моноамшових нейротрансмітерів Инпбітори реабсорбції норадреналіну та серотоніну використовуються як антидепресанти (дезипрамш, нортриптилін і протроптилін є інгібіторами реабсорбції засвоєння норадреналіну, а іміпрамш і амітриптилін є змішаними інгібіторами реабсорбції норадреналіну і серотоніну) Патофізіологія серйозних хвороб не дуже зрозуміла, і кілька нейротрансмітерів вважались відповідальними у патофізіології глибокої депресії Однак, кілька сукупностей преклінічних і КЛІНІЧНИХ СВІДОЦТВ вказують на те, що поліпшення зумовленої серотоніном нейротрансмісм може бути причиною лікувального ефекту більшості ЛІКІВ, ЩО використовуються як антидепресанти (флюоксетин, цитапрам і пароксетин) Инпбітори парадоксальної реабсорбції серотоніну придушують перенесення серетоншу вже через кілька хв ин, але повна антидепресивна дія стає помітною тільки через три-чотири тижні, що вказує на те, що причиною антидепресивної реакції і лікувального ефекту є не придушення реабсорбції засвоєння саме по собі, а, вірогідніше, подальші адаптивні зміни Затримка дії антидепресанта 47442 4 азатрицикло[5 3 0 048]дец-5-іл]ацетамід або (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 048]дец-5-іл амін або її фармацевтично прийнятну приєднану сіль З Фармацевтична композиція, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за пп 1,2 разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем розглядається як серйозна вада використання моноамшових інгібіторів реабсорбції Сполуки, запропоновані у винаході, є сильними інгібіторами реабсорбції серетоншу (5пдрокситриптамш, далі - 5-ГТ) Сполуки згідно з винаходом діють як інгібітори реабсорбції норадреналіну і допамшу, інгібітори реабсорбції серотоніну і інгібітори реабсорбції норадреналіну, причому сполуки згідно з винаходом діють сильніше, ніж інгібітори реабсорбції допаміну, наведені у таблиці (див нижче) Сильне придушення реабсорбції допаміну, як зараз вважається, пов'язане з ризиком небажаних центральних стимулюючих явищ 3 іншого боку, вважається, що активуюча дія мезолімбічної допамшової системи є основою загального механізму лікування антидепресантом шляхом поліпшення ендогенної винагороджуючої системи Таким чином, сполуки, що сильно придушують реабсорбцію серотоніну, у комбінації з добре збалансованою помірною придушуючою дією на реабсорбцію допаміну є агентами, що діють як швидкі антидепресанти Було показано, що серотонерпчна нейронна система мозку впливає на різноманітні фізіологічні функції, і можна сподіватися, що сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для лікування у ссавців, включаючи людину, багатьох розладів, пов'язаних з нейросистемою, таких, наприклад, як розлад прийому їжі, депресія, нав'язливі компульсивні розлади, панічні розлади, алкоголізм, болі, послаблення пам'яті і незапокоєність Таким чином, винахід передбачає способи лікування кількох розладів, пов'язаних з зменшенням нейротрансмісм серотоніну у ссавців Серед цих розладів можна відзначити депресію і пов'язані з нею розлади, наприклад, псевдодементність або синдром Ганзера, мігрень, булімію, тучність, пременструальний синдром або синдром пізньої лютеальної фази, алкоголізм, зловживання тютюном, панічний розлад, незапокоєння, посттравматичний синдром, втрату пам'яті, старече слабоумство, сиціальну фобію, розлади уваги і пов'язану пперактивність, синдром хронічної втоми, передчасну еякуляцію, недостатність ерекції, нервову анорексію, порушення сну, аутизм, мутизм або трихотиломанію Крім того, сполуки з придушуючою дією на реабсорбцію допаміну вважаються також корисними при лікуванні паркінсонізму, депресії, тучності, нарколепсм, наркоманії або зловживання наркотиками, розладу уваги і пов'язаної пперактивність і 47442 сенільного слабоумства Інгібітори реабсорбції допаміну через допамінові нейрони непрямим шляхом поліпшують вивільнення ацетохоліну і тому корисні при лікуванні послаблення пам'яті, викликаного, наприклад, хворобою Альцгеймера і пресенільним слабоумством, і синдрома хронічної втоми Інгібітори реабсорбції норадреналіну вважаються корисними для підвищення уваги, сприйнятності, реактивності і для лікування депресії Задачею винаходу є отримання нових сплавлених похідних тропану, які є інгібіторами реабсорбції моноамшових нейротрансмітерів, зокрема, отримання сильних інгібіторів реабсорбції серотоніну, корисних при лікуванні депресії і пов'язаних з нею розладів, нав'язливих компульсивних розладів, панічних розладів, послаблення пам'яті, розладів уваги і пов'язаної пперактивності, тучності, неза покоен ості і розладів прийому їжі Іншою задачею винаходу є створення нових фармацевтичних композицій, які містять нові сплавлені ПОХІДНІ тропану і корисні при лікуванні розладів або хвороб, проти яких ефективною є придушуюча дія сполуки на реабсорбцію моноамінового нейротрансмітера Ще однією задачею винаходу є створення способу лікування розладів, проти яких ефективним є придушення реабсорбції моноамшового нейротрансмітера і, зокрема, реабсорбції серотоніну, таких, наприклад, як депресія і пов'язані з нею розлади, нав'язливі компульсивні розлади, панічні розлади, послаблення пам'яті, розлади уваги і пов'язана пперактивність, тучність, незапокоєність і розлад прийому їжі Інші задачі, зрозумілі спеціалістам, виявляться у подальшому У винаході запропоновано inter aha наведені далі сполуки, поодинці або у комбінаціях Сполука формули R або будь-які з и енантюмерів або будь-яка їх суміш, або фармацевтично прийнятна приєднана и сіль, або її N-оксид, де X, Y разом утворюють =0, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(CH2)m- або -W'-(CH2)P-W", або один з X, Y є воднем, а інший -OR5, -SR5, або NR5R6, Z-водень, -COOR9, R3, R4 незалежно один від одного можуть бути воднем, галогеном, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксилом, арилом, арилалкілом або -(CH2)q-COOR2, R2, R5 і R6 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, арилалкілом, -СО-алкілом або -302-алкілом, R7, R8 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або арилалкілом, R9 - алкіл, алкеніл або алкініл, R1 - алкіл, алкеніл, алкініл, арил або арилалкіл, де зазначені арильні групи можуть бути заміщені один або більше разів замісниками, обраними з групи, що складається з водню, -CF3 CN, алкоксилу, циклоалкоксилу, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, зміно і нітро, W, W" незалежно один від одного можуть бути О або S, п = 1, 2, 3 або 4 m = 2, 3, 4 або 5, р= 1, 2, 3, 4 або 5, q = 0, 1,2, 3 або 4, а наведена сполука являє собою (1S,2S,4S,7R)-2-f3,4-flHxnc^eHin)-8азатрицикло[5 4 0 О4 ]ундекан-11-он, (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-flHxnop4>eHin)-8азатрицикло[5 4 0 О4 ]ундекан-11-ол, (1S,3S,4S,8R)-3-f3,4-flHxnop(peHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он, (1 S.3S 43^)-3-(3,4-дихпорфеніл)-7азатрицикло[5 З 0 О4 8]декан-5-он 0-метил-оксим, (1S,2S,4S,7R)-2-f4-xnc^eHin)-8азатрицикло[5 4 0 О4 ]ундекан-11-он, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnop(peHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-ол, (1S,3S,4S,8R)-3-f3,4-flHxnop(peHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]дек-5-ил ацетат, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnop(peHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]дек-5-ил метан сульфат, (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-метокси7-азатрицикло[5 З 0 О4 8]декан, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnc^eHin)-5-eTOKCH-7азатрицикло[5 З 0 О4 ]декан, (1 S,3S,4S,8R)-3-f4-xnop4)eHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он, (1 S,3S,4S,8R)-3-(4-xnc^eHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-ол, (1S,3S,4S,8R)-3-f4-xnc^eHin)-5-eTOKCH-7азатрицикло[5 З 0 О4 ]декан, (1S,3S,4S,8R)-3-(3)4-flHxnc^eHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он О-бензилоксим, (1S,3S,4S,8R)-3-f3,4-flHxnc^eHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он О-алилоксим, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnc^eHin)-7азатрицикло[5 З 0 О4 ]декан-5-он оксим, (1S,3S,4S,8R)-3-f3,4-flHxnc^eHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он О-трет бутилоксим, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnc^eHin)-7азатрицикло[5 З О О4' ]декан-5-он О-етилоксим, (13,33,43^)-3-алилокси-3-(3,4-дихлорфеніл)7-азатрицикло[5 3 0 0 48 ]декан, етил (1S,3S,4S,8R)-2-|3-(3,4-xnc^eHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]дек-5-ілідин]ацетат, (1 S,3S,4S,8R)-3-(4-xnc^eHin)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он оксим, N1 -[(1 3,33,43да-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4- ]дек-5-ил]ацетамід або (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnc^eHin)-7азатрициіою[5 3 0 О4 ]дек-5-ил амін або и фармацевтично прийнятна приєднана сіль, фармацевтична композиція, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ будь-якої з наведених сполук разом з щонайменше одним з фармацевтично прийнят 47442 ним носієм або розріджувачем, використання будь-якої з наведених сполук для виготовлення ЛІКІВ для лікування розладу або хвороби тіла живої тварини, включаючи людину, які потребують для цього придушення реабсорбції моноамшового нейротрансмітера у центральній нервовій системі, використання будь-якої з наведених сполук для виготовлення ЛІКІВ для лікування розладу або хвороби тіла живої тварини, включаючи людину, які потребують для цього придушення реабсорбції серотоніну у центральній нервовій системі, використання будь-якої з наведених сполук для виготовлення ЛІКІВ для лікування депресії і пов'язаних з нею розладів, наприклад, псевдодементності або синдрому Ганзера, нав'язливих компульсивних розладів, панічних розладів, послаблення пам'яті, розладів уваги і пов'язаної пперактивності, тучності, неза покоен ості і розладів прийому їжі використання, як це зазначено вище, будь-якої з сполук (13,23,43,7Р)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8азатрицикло[5 4 0 О4 ]ундекан-11-он, (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-flHxnop4)eHu-|)-8азатрицикло[5 4 0 О4 ]ундекан-11-ол, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnop4)eHu-|)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он О-метил-оксим, (1 S,2S,4S,7R)-2-(4-xnopqbeHin)-8азатрицикло[5 4 0 О4 ]ундекан-11-он, (1 S,3S,4S,8R),33 45і8В)-3-(3)4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-ол, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]дек-5-ил ацетат, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]дек-5-ил метан сульфат, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-метокси7-азатрицикло[5 З 0 О4 8]декан, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етокси-7азатрицикло[5 З 0 О4 ]декан, (13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он, (13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-ол, (13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-5-етокси-7азатрицикло[5 З 0 О4 ]декан, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он О-бензилоксим, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл )-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он О-алилоксим, (13,33,43,8Р)-3-(3)4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З 0 О4 ]декан-5-он оксим, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-он О-бутилоксим, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З 0 О4 ]декан-5-он О-трет етилоксим, (13,33,43,8Р)-3-алилокси-3-(3,4-дихлорфеніл)7-азатрицикло[5 3 0 0 48 ]декан, етил (13,33,43,8Р)-2-[3-(3,4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 04-8]дек-5-ілідин]ацетат, (13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 З 0 О4 ]декан-5-он оксим, N1 -[(13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-7 8 азатрицикло[5 3 0 0 ]дек-5-ил]ацетамід або (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 ]дек-5-ил амін або и фармацевтичне прийнятна приєднана сіль, спосіб лікування розладу або хвороби тіла живої тварини, включаючи людину, які потребують для цього придушення реабсорбції моноамшового нейротрансмітера, який включає стадію уведення у тіло живої тварини (включаючи людину) терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ будь-якої з наведених вище сполук, спосіб лікування розладу або хвороби тіла живої тварини, включаючи людину, які потребують для цього придушення реабсорбції серотоніну, який включає стадію уведення у тіло живої тварини (включаючи людину) терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ будь-якої з наведених вище сполук, спосіб лікування зазначених вище розладу або хвороби, а саме депресії і пов'язаних з нею розладів, наприклад, псевдодементності або синдрому Ганзера, нав'язливих компульсивних розладів, панічних розладів, послаблення пам'яті, розладів уваги і пов'язаної пперактивності, тучності, незапокоєності і розладів прийому їжі, і спосіб приготування сполук, наведених вище, які утворюють тропанове кільце і мають формулу п N R де п і R1 такі, які визначено раніше і приготування яких передбачає замкнення кільця сполуки формули де п і R1 такі, які визначено раніше, а одержана сполука, як варіант, відомими способами може бути перетворена у іншу сполуку згідно з винаходом і/або у и фармацевтичне прийнятну сіль Приклади фармацевтична прийнятних приєднаних солей включають приєднані солі неорганічних та органічних кислот, наприклад, пдрохлорид, пдробромид, фосфат, нітрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, цинамит, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глютамат, гліколат, толуол-р-сульфонат, формат, малонат, нафталш-2-сульфонат, салицилат і ацетат Процедури одержання таких солей добре ВІДОМІ спеціалістам Інші кислоти, наприклад, щавелева, хоча самі по собі не є фармацевтичне прийнятними, можуть бути використані для одержання солей, корисних як проміжні сполуки при приготуванні сполук згідно з винаходом Галоген може бути фтором, хлором, йодом 47442 або бромом Алкіл це прямий або розгалужений ланцюг, що містить від одного до шести атомів вуглеця, включаючи (але не обмежуючись) метил, етил, пропил, ізопропил, бутил, ізобутил, t-бутил, пентил і гексил, бажаними групами є метил, етил, пропил, ізопропил Циклоалкіл це циклічний алкіл, що містить від трьох до семи атомів вуглеця, включаючи (але не обмежуючись) циклопропил, циклобутил, циклопеНТИЛ І ЦИКЛОГЄКСИЛ Алкеніл це група, що містить від трьох до шести атомів вуглеця, і щонайменше один подвійний зв'язок, включаючи (але не обмежуючись) етеніл, 1,2- або 2,3-пропеніл, або 1,2-, 2,3- або 3,4бутеніл АЛКІНІЛ це група, що містить від трьох до шести атомів вуглеця, і щонайменше один потрійний зв'язок, включаючи (але не обмежуючись) етиніл, 1,2-, 2,3- пропиніл або 1,2-, 2,3- або 3,4-бутиніл, Циклоалкілалкіл це циклоалкіл згідно з визначеним вище і алкіл згідно з визначеним вище, наприклад, циклопропилметил Алкоксил це О-алкіл Аміно це NH2 або NH-алкіл або М-алкіл Арил це ароматичний вуглеводень, наприклад, феніл або нафтил І р означає штраперитонально, добре відомий спосіб уведення Р о означає перорально Сполуки згідно з винаходом можуть існувати у несольватованій або сольватованій формі з фармацевтичне прийнятними розчинниками, наприклад, водою, етанолом тощо Згідно з винаходом, несольватовані і сольватовані форми вважаються еквивалентними Для фахівців зрозуміло, що деякі з сполук згідно з винаходом містять хиральні центри і такі сполуки існують у формі ізомерів (тобто енантюмерів) Винахід охоплює усі такі ізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні Деякі з сполук згідно з винаходом існують у (+) і (-), а також у рацемічній формах Рацемічні форми можуть бути розкладені у оптичні антиподи відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереоиеричних солей оптично активною кислотою і вивільненням оптично активної амінової сполуки обробкою основою Інший спосіб розкладання рацематів у оптичні антиподи базується на хроматографії на оптично активній матриці Рацемічні сполуки згідно з винаходом, таким чином, можуть бути розкладені у їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією d- або Iтартратів, манделатів або камфорсульфонатів Сполуки згідно з винаходом можуть бути розкладені утворенням діастереомеричних амідів шляхом уведення сполуки згідно з винаходом у реакцію з оптично активною активованою карбоксильною кислотою, наприклад, похідною (+) або (-) фенілаланіну, (+) або (-) финілгліцину або (+) або (-) камфанової кислоти, або утворенням діастереомеричних карбаматів уведенням сполуки згідно з винаходом у реакцію з оптично активним хлорформатом тощо Для розкладення оптичних ізомерів можуть бути застосовані ІНШІ ВІДОМІ фахівцям способи, 10 наприклад, описані у J Jaques, A Collet і S Willen "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1961) Сполуки згідно з винаходом можна приготувати багатьма способами Ці сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані відомими фахівцям способами, що застосовуються для одержання сполук подібної структури, як це показано далі у прикладах Наведена схема ілюструє один з способів приготування сполук згідно винаходом Me-,, H Ц CHqC(0l)HOC(O)CI г) меон Hai{CH3)nGOER" Основа N. coon 1) Основа 2) Н-/Н.О г Замісники R і R" можуть бути алкілом, Hal галоген, а п і R1 визначені вище Процес, що відповідає наведеній схемі, здійснюють звичайним чином Сполуки згідно з винаходом, у яких X і Y разом утворюють =0 або один з X, Y є ОН, а другий водень, можуть бути перетворені у ІНШІ сполуки згідно з винаходом за допомогою звичайних способів, що ілюстровано наведеними далі схемами реакцій и: Вїдн. 47442 11 Реагент Лоусона х; / I4 Ч=о / s Ph3P=CR1R* N H C j N У цій схемі W, W", R1, R2, R3, R4, R7, R8, n, p подібні визначеним вище (R Оонова „ 12 няють неироннии сигнал, видаляючи неиротрансмітери допамін, норадреналін і серотонін з синаптичної щілини Інтегральна активність протеїнів переносника може бути виміряна in vitro синаптосомальною абсорбцією 3Н-допаміну, 3 Ннорадреналіну 13Н-серотоншу Придушення in vitro абсорбції 3Н-допамшу (3НДА) v стратиальних синаптосомах Приготування тканини Приготування виконуються за температур 0 - 4°С, якщо не зумовлено інше Corpi stnati від самців щура Вістара (150200г) гомогенізатором Ultra-Turrax гомогенізують протягом 5-10с у 100 об'ємах льодяної 0.32М сукрози, що містить 1мМ парплину Присутність парплину придушує активність оксидази моноамшу Гомогенат центрифугують при 1000 х г протягом 10 хв Одержаний у результаті шар, що сплив, центрифугують при 27000 х г протягом 50 хв і шар, що сплив, відкидають Гранулу (Рг) суспендують (урівноважуючи у атмосфері з 96% 62, 4% СОг протягом щонайменше ЗО хв) у оксигенованому інкубаційному буфері Кребса-Рингера (8000мл на г вихідної тканини), який має рН 7,2 і містить 122мМ NaCI, 0,16мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти, 4,8мМ КСІ, 12,7мМ Na2HPO4, З.ОмМ NaH2PO4, 1,2мМ MgSO4, 1мМ СаСІ2, ЮмМ глюкози і 1мМ аскорбинової кислоти Аналіз 4-мілілітровий зразок суспензії тканини додають до ЮОмкл випробувального розчину і ЮОмкл 3Н-НА (кінцева концентрація 1нМ), перемішують і шкубують протягом 25 хв при 37°С Неспецифічну абсорбцію визначають, використовуючи бензтропш (кінцева концентрація ЮмкМ) Після інкубації зразки виливають безпосередньо на скляноволоконні фільтри Whatman GF/C з всмоктуванням Після ЦЬОГО фільтри тричі промивають 5мл льодяного 0,9%-го (маса до об'єму) розчину NaCI Рівень радіоактивності у фільтрах визначають за допомогою звичайного лічильника сцинтиляцій у рідині Специфічну абсорбцію обчислюють як різницю повною і неспецифічною абсорбціями Перед обчисленням ІС50 має бути досягнене 2575%-не придушення специфічного зв'язування ТШ и (CfU -і. У цих схемах R - алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил і арилалкіл, а п, R1 - як визначено вище Реакції, що відповідають наведеним схемам, здійснюють звичайним чином ВИХІДНІ реагенти для цих реакцій ВІДОМІ або можуть бути одержані відомими способами з комерційно доступних матеріалів (див , наприклад, патент США 5444070), а кінцеві продукти можуть бути відділені звичайними засобами, наприклад, екстракцією, кристалізацією, дистиляцією, хроматографією тощо Сполуки згідно з винаходом були піддані випробуванням на здатність придушувати реабсорбцію допамшу (ДА), норадреналшу (НА) і серотоніну (5-ГО Специфічні місця реабсорбції нейротрансмітера на нервових закінченнях, як вважається, припи Результат тесту репрезентується у вигляді ІС50 (концентрація у мкМ речовини, що піддається випробуванню, яка придушує специфічне зв'язування 3Н-НА на 50%) 3 Придушення in vitrq абсорбції Ннорадреналіну (3Н-НА) v синаптосомах ппокампу Приготування тканини Приготування виконуються за температур 0 - 4°С, якщо не зумовлено інше Гіпокамп самців щура Вістара (150-200г) гомогенізатором Ultra-Turrax гомогенізують протягом 5-10с у 100 об'ємах льодяної 0 32М сукрози, що містить 1мМ парплину Присутність парплину придушує активність оксидази моноамшу Гомогенат центрифугують при 1000 х г протягом 10 хв Одержаний у результаті шар, що сплив, центрифугують при 27000 х г протягом 50 хв , і шар, що сплив, відкидають Гранулу (Р2) суспендують (урівноважуючи у атмосфері з 96% 02, 4% СО 2 протягом щонайменше ЗО хв) у оксигенованому інкубаційному буфері Кребса-Рингера (2000мл на г вихідної тканини), який має рН 7,2 і містить 122мМ NaCI, 0,16мМ етилендіамштетраоцтової кислоти, 4,8мМ КСІ, 12,7мМ Na2HPO4, З.ОмМ NaH2PO4, 1,2мМ 14 13 47442 MgSO4, 0,97мМ СаСІ2, ЮмМ глюкози і 1мМ аскоргують при 27000 х г протягом 50 хв і шар, що бинової кислоти сплив, відкидають Гранулу (Р2) суспендують (урівноважуючи у атмосфері з 96% О2, 4% СО2 протяАналіз 4-мілілітровий зразок суспензії тканини гом щонайменше ЗО хв ) у оксигенованому інкубадодають до ЮОмкл випробувального розчину і 3 ційному буфері Кребса-Рингера (8000мл на г ЮОмкл Н-НА (кінцева концентрація 1нМ), перевихідної тканини), який має рН 7,2 і містить 122мМ мішують і шкубують протягом 90 хв при 37°С НеNaCI, 0,16мМ етилендіамштетраоцтової кислоти, специфічну абсорбцію визначають, використовую4,8мМ КСІ, 12,7мМ Na2HPO4, З.ОмМ NaH2PO4, чи дезипрамш (кінцева концентрація ЮмкМ) Після 1,2мМ MgSO4, 1мМ СаСІ2, ЮмМ глюкози і 1мМ інкубації зразки виливають безпосередньо на аскорбинової кислоти скляноволоконні фільтри Whatman GF/C з всмоктуванням Після ЦЬОГО фільтри тричі промивають Аналіз 4-мілілітровий зразок суспензії тканини 5мл льодяного 0,9% (маса у об'ємі) розчину NaCI додають до ЮОмкл випробувального розчину і 3 Рівень радіоактивності у фільтрах визначають за ЮОмкл Н-ДА (кінцева концентрація 1нМ), перемідопомогою звичайного лічильника сцинтиляцій у шують і шкубують протягом ЗО хв при 37°С Нерідині Специфічну абсорбцію обчислюють як різспецифічну абсорбцію визначають, використовуюницю повною і неспецифічною абсорбціями Печи бензтропш (кінцева концентрація ЮмкМ) Після ред обчисленням ІС50 необхідно досягти 25-75%інкубації зразки виливають безпосередньо на не придушення специфічного зв'язування скляноволоконні фільтри Whatman GF/C з всмоктуванням Після ЦЬОГО фільтри тричі промивають Результат тесту репрезентується у вигляді 5мл льодяного 0,9% (маса у об'ємі) розчину NaCI ІС50 (концентрація у мкМ речовини, що випробуРівень радіоактивності у фільтрах визначають за ється, яка придушує специфічне зв'язування 3Н-НА допомогою звичайного лічильника сцинтиляцій у на 50%) рідині Специфічну абсорбцію обчислюють як різПридушення in vitro абсорбції 3Н-допамшу (3Нницю повною і неспецифічною абсорбціями Пе5-ГТ) у кортикальних синаптосомах ред обчисленням ІС50 має бути досягнене 25-75%Приготування тканини Приготування виконуне придушення специфічного зв'язування ються за температур 0 - 4°С, якщо не зумовлено інше Кору мозку самців щура Вістара (150-200г) Результат тесту репрезентується у вигляді гомогенізують протягом 5-1 Ос гомогенізатором ІС50 (концентрація у мкМ речовини, що піддається Ultra-Turrax у 100 об'ємах льодяної 0 32М сукрози, випробуванню, яка придушує специфічне зв'язущо містить 1мМ парплину Присутність парплину вання 3Н-5-ГТ на 50%) придушує активність оксидази моноа-мшу ГомоРезультати випробувань обраних сполук згідгенат центрифугують при 1000 х г протягом 10 хв но з винаходом наведено у таблиці Одержаний у результаті шар, що сплив, центрифуТаблиця 1 Сполука, що випробується 1 (13,23,43,7Р)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8азатрицикло[5 3 0 О48] ундекан-11-он Ометилоксим (13,23,43,7Р)-2-(4-хлорфеніл)-8азатрицикло[5 4 0 04і8]ундекан-11-он (13,33,43,8Р)-2-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 ] ундекан-5-он Ометилоксим (13,23,43,7Р)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8азатрицикло[5 3 0 О48] ундекан-11-ол (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnop^eHur)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8 ] декан-5-он (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8 ] декан-5-ол (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8 ] дек-5-ил ацетат (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5метокси-7-азатри-цикло[5 3 0 О48] декан абсорбція ДА ІС50 (мкМ) 2 абсорбція НА ІС50 (мкМ) 3 абсорбція 5-ГТ ІС50 (мкМ) 4 0,0120 0,0020 0,0033 0,18 0,0350 0,0075 0,0160 0,0009 0,0032 0,0750 0,0041 0, 0028 0,12 0, 0052 0,0026 0,25 0, 0074 0,0018 0,21 0,0061 0,0075 0,22 0,0014 0,0001 Результати, наведені у таблиці, показують, що сполуки, що були піддані випробуванням, ефективно придушують реабсорбцію допамшу, норадреналіну і серотоніну у синаптосомах Фармацевтичні композиції Хоча під час лікування сполуку згідно з винаходом можна уводити у чистому вигляді, бажано, однак, щоб активний інгредієнт вживався у складі фармацевтичної композиції Винахід передбачає створення фармацевтичних сумішей, які містять сполуку згідно з винаходом або її фармацевтичне прийнятну сіль, або похідну разом з одним або більше фармацевтично прийнятних носив і, як варіант, ІНШІ лікувальні і/або 16 15 47442 профілактичні інгредієнти Носи мають бути "притакож є носієм Подібно до цього сюди включено йнятними", тобто сумісними з іншими інгредієнтакрохмальні облатки і коржики Таблетки, порошки, ми суміші і не шкідливими для реципієнта капсули, ПІЛЮЛІ, крохмальні облатки і коржики придатні для орального уведення Фармацевтичні композиції включають такі, що призначені для орального, ректального, назальноЩоб приготувати супозиторії, легкоплавкий го, локального (включаючи трансбукальне і під'воск, такий, як, наприклад, суміш гліцеридів жирної язичне), вапнального або парентерального (вклюкислоти і кокосового масла, спочатку розплавлючаючи штрамускулярне, субкутанне і штравенозне) ють і з перемішуванням додають і однорідно дисуведення або у формі, придатній для інгаляції або пергують активний компонент Розплавлену одноінсуфляцм рідну суміш потім розливають у форми належних форми і розмірів, де вона застигає і стає твердою Сполуки згідно з винаходом разом з звичайними ад'ювантами, носіями або розріджувачами Композиції для вапнального уведення можуть можуть утворювати фармацевтичну композицію і мати форму песармв, тампонів, кремів, желе, паст, одиничні дози такої композицицм, у такій формі пін або сприскувань, які, крім активного інгредієнвони можуть бути твердими, наприклад, таблетката, містять ВІДОМІ фахівцям придатні носи ми або заповненими капсулами, або рідкими, наРІДКІ КОМПОЗИЦІЇ включають розчини, суспензії і приклад, розчинами, суспензіями, емульсіями або емульсії, наприклад, розчини у воді або воді з заповненими ними капсулами, і придатними для пропіленгліколем Наприклад, рідка композиція уведення орально або ректально, у вигляді суподля перентеральних ІН'ЄКЦІЙ може бути розчином у зиторіїв, або для уведення парентерально (вклюводному розчині поліетиленгліколя чаючи підкожне уведення) у вигляді стерильних Таким чином, сполуки згідно з винаходом морозчинів для ІН'ЄКЦІЙ Такі фармацевтичні компожуть використовуватись у вигляді композицій для зиції і їх одиничні дози можуть містити звичайні парентерального уведення (наприклад, ІН'ЄКЦІЄЮ, інгредієнти у звичайних співвідношеннях з додатабо болюсом або безперервною шф'юзією) а одиковими активними інгредієнтами і основними часночні дози можуть мати форму ампул, заповнених тинами або без них, і такі одиничні дози можуть шприців, малих шф'юзій або багатодозових конмістити будь-яку прийнятну ефективну КІЛЬКІСТЬ тейнерів з доданням презервантів Композиції моактивного інгредієнту, що відповідає межам потріжуть бути у формі суспензій, розчинів або емульбної денної дози Придатними формами одиничсій у воді або маслі і можуть додатково містити них доз можуть бути композиції у вигляді таблеток, супроводжуючі гальмуючі, стабілізуючі і/або дисщо містять Юмг, або, більш узагальнено, від 0,1 пергуючі агенти 3 іншого боку, активний інгредієнт до ЮОмг активного інгредієнту може бути у вигляді порошку, одержаного асептичним відокремленням стерильної твердої речовиСполуки згідно з винаходом можуть уводитись ни або люфілюванням з розчину, і змішуватись орально або парентерально дозами у багатьох перед використанням з придатним носієм, наприформах Для фахівців зрозуміло, що різні форми клад, старильною апірогенною водою одиничних доз, наведені нижче, можуть містити як активний компонент сполуку згідно з винаходом Водні розчини для орального уведення можуть або и фармацевтично прийнятну сіль виготовлятись розчинюванням активного компоненту у воді з доданням належних фарбників, коДля приготування фармацевтичних композицій ригентів, стабілізаторів і загущувачів, якщо це баз сполуками згідно з винаходом мають використожано вуватись тверді або рідкі носи Тверді композиції можуть бути у вигляді порошків, таблеток, пілюль, Водні суспензії для орального уведення мокапсул, крохмальних облаток, супозиторіїв і гражуть виготовлятись диспергуванням тонкодиспернул, що диспергуються Твердий носій може являсного активного компонента у воді з в'язкою прити собою одну або більше речовин, які можуть садкою, наприклад, натуральної або синтетичної бути також розріджувачами, коригентами, підсикамеді, смол, метилцелюлози, натрійкарбоксимелювачами розчинності, змащувачами, гальмуючитилцелюлози або інших відомих агентів ми агентами, зв'язуючими агентами, презервантаВинахід передбачає застосування твердих ми, агентами, прискорюючими розпад таблеток, композицій, призначених для перетворення перед або матеріалом капсули використанням у рідку форму для орального уведення Такі рідкі форми можуть бути розчинами, У порошках носій у вигляді тонкодисперсної суспензіями і емульсіями Вони можуть містити у твердої речовини змішано з тонко-дисперсним додаток до активного компоненту фарбники, кориактивним компенентом генти, стабілізатори, буфери, штучні і натуральні У таблетках активний компонент у належній підсолоджувачі, дисперсанти, загущувачі, агенти, пропорції змішано з носієм, який має необхідні що сприяють розчинюванню, тощо зв'язуючі властивості, і суміші надано компактну форму бажаних розмірів Для локального уведення у епідерміс сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись у Бажано, щоб порошки і таблетки містили від вигляді мазей, кремів або лосьйонів, або у вигляді п'яти або десяти до приблизно сімдесяти ВІДСОТКІВ трансдермальних накладок Мазі і креми можуть активної сполуки Придатними носіями є карбонат виготовлятись, наприклад, на водній або масляній магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пекоснові з доданням належних загущувачів і/або жетин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, мелатинаторів Лосьйони можна виготовляти на водтилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, легній або масляній основі з доданням одного або коплавкий воск, кокосове масло і таке інше Термін більше емульгаторів, стабілізаторів, диспергато"препарат" означає включення активного компонерів, суспендуючих агентів, загущувачів або фарбнта разом з носіями або без них у капсулу, яка 18 47442 жаних побічних явищ Ці якості також роблять ці сполуки надзвичайно корисними для лікування Композиції для локального уведення через рот нав'язливих компульсивних розладів, панічних включають коржики, які містять активний агент у розладів, послаблення пам'яті, послаблення уваги смаковій основі, найчастіше цукрі з акацією або і пперактивності, тучності, неза покоен ості і розлатрагакантом, пастилки з активним інгредієнтом у дів, пов'язаних з прийомом їжі, а також інших розінертній основі, наприклад, желатині з гліцерином ладів, чутливих до інгібіторів реабсорбції серотоабо сукрозою з акацією, і полоскання для рота, яке ніну, норадреналіну і допамшу згідно з винаходом містить активний інгредієнт у належному водному Сполуки згідно з винаходом можна уводити у тіло носи живих тварин, включаючи людину, у випадках, Розчини або суспензії уводять безпосередньо коли показане застосування препаратів, що приу носову порожнину звичайними способами, надушують реабсорбцію серотоніну, норадреналіну і приклад, піпеткою або уприскувачем Композиція допаміну може мати у багато-або однодозову форму У першому випадку за допомогою піпетки пацієнту Належні дози лежать у межах від 0,1 до 500мг, уводять потрібну, заздалегідь визначену КІЛЬКІСТЬ бажано 10-70мг щоденно і уводяться один або два розчину або суспензії У випадку уприскування рази на день залежно від режиму і форми уведенцього можна досягти, використовуючи каліброваня і показання для уведення і з увагою до об'єкта ний уприскувач лікування, маси його тіла і інших факторів, які визначає лікар або ветеринар, базуючись на ДОСВІДІ Уведення у дихальні шляхи здійснюють аерозольною композицією, причому активний інгредієнт Далі для подальшої ілюстрації винаходу навезнаходиться у пакеті під тиском разом з належним дено ряд прикладів, не обмежуючих об'єм винахопропелантом, таким, як хлорфторкарбон, наприДУ клад, дихлорфторметан, трихлорфторметан або Приклад 1 дихлортетрафторетан, дюксид вуглеця або інший прийнятний газ Для зручності аерозоль може також містити COOEt поверхнево активну речовину, наприклад лецитін Дозування може здійснюватись шляхом використання каліброваного клапану У іншому варіанті активний інгредієнт може мати вигляд сухого порошку, наприклад, бути порошковою сумішшю сполуки з належною порошковою основою, наприклад, лактозою, крохмалем, Етиловий естер (1 R,2R,3S,5S)-3-(3,4похідними крохмалю, такими, як пдроксипропилдихлорфеніл)-8-азабіцикло[3 2 1]октан-2метилцелюлоза і полівінілпіролідон Для зручності карбоксильної кислоти (26) порошковий носій може утворювати у носовій по17,9г етилового естеру (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4рожнині желе Порошкова композиція може існувадихлорфеніл)-8-метил-8-азатрицикло[3 2 1]октанти у вигляді одиночних доз, наприклад, капсул або 2-карбоксильноі кислоти (16) розчиняють у ЮОмл упаковок, наприклад, з желатином, або пакетів, з сухого дихлоретану і додають 7,5мл 1 яких порошок може інгалюватись хлоретилхлорформату Реакційну суміш витримуУ композиціях, позначених для уведення у диють з зворотним холодильником протягом 3 год і хальні шляхи, включаючи штраназальні композивипаровують до масла Масло розчиняють у метації, сполука звичайно має вигляд малих частинок нолі, розчин витримують з зворотним холодильнирозміром, наприклад, 5мкм або менше Способи ком протягом 14 год І випаровують до масла Мадосягнення таких розмірів ВІДОМІ фахівцям (наприсло розчиняють у воді і додають концентрований клад, мікронізація) амоній до одержання рН = 10, водяну фазу екстраЗа бажанням можуть бути створені препарати гують ефіром, висушеним сульфатом магнію і виз постійним вивільненням активного інгредієнта паровують до масла Вихід - 18,7г (107%) ПриБажано використовувати фармацевтичні преклад 2 парати у вигляді одиничних доз У такій формі препарат ділять на одиночні дози, кожна з яких містить потрібну КІЛЬКІСТЬ активного компонента Дози можуть мати вигляд упаковок, кожна з яких містить певну КІЛЬКІСТЬ препарату, наприклад, таблеток, капсул і порошків у флаконах або ампулах Одиночні ДОЗИ можуть також мати вигляд капсуль, таблеток, крохмальних облаток, коржиків, або певної КІЛЬКОСТІ їх у упаковці Бажаними є композиції у вигляді таблеток або капсул для орального уведення і рідин для інтравенозного уведення Спосіб лікування Етиловий естер (1 R,2R,3S,5S)-3-(3,4Сполуки згідно з винаходом дуже корисні у лідихлорфеніл)-8-(2-етокси карбонілетил)-8куванні депресії і пов'язаних з нею розладів завдяазабіцикло[3 2 1]октан-2-карбоксильноі кислоти ки придушуючій дії на реабсорбцію серотоніну, (36) норадреналіну і допамшу і низькому рівню неба17 НИКІВ 20 19 47442 8,3г етилового естеру (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4дихлорфеніл)-8-азабіцикло[3 2 1]октан-2ОН карбоксильної кислоти (26) розчиняють у 40мл N диметил-сульфоксиду і додають 5,6г гідроксиду калію і 3,8мл етил-3-бропропюнату Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і вливають у 200мл води, розчин промивають ефіром, висушують сульфатом магнію і випаровують до масла Вихід - 8,5г (80%), масспектрометрія m/z 427 + 429 (13,23,43,7Р)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8Приклад З азатрицикло[5 4 0 О4 ]унде-кан-11-ол (6) 1,4г (13,23,43,7Р)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8азатрицикло[5 4 0 048]ундекан-11-ону (4) розчиняють у 10мл метанолу і додають 0,2г борпдриду натрію Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год , додають 0,2мл води і випаровують до масла До масла додають Юмл етилацетату і 1М гідроксиду натрію (водн), органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла Масло очищують тонкошаровою хроматографією на сілікагелі з елюентом (13,23,43,7Р)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8дихлорметан/метанол/25%-ий амоній (водн) азатрицикло[5 4 0 О4 ]ун-декан-11-он (4) (89/10/1 по об'єму) Фракції продукта випаровують 8,5г етилового естеру (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4до піни Вихід - 200мг (40%), мас-спектрометрія дихлорфєніл)-8-(2-етоксикарбонілетил)-8(ЕІ+) m/z311(M+,100), 313(M++2,68)|315(M++4,12) азабіцикло[3 2 1]октан-2-карбоксильноі кислоти (36) розчиняють у сухому толуолі і додають 0,5г (13,23,43,7Р,11Р)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8гідроксиду натрію (60% дисперсія у маслі) Реаказатрицикло[5 4 0 О48] ундекан-11-ол (6а) ційну суміш витримують з зворотним холодильниЦю сполуку одержують, як (6), але очищують ком протягом 0,5 год і випаровують до масла, похроматографією на сілікагелі з елюентом дихлортім масло розчиняють у 10 М НСІ (водн), розчин метан/ацетон/метиловий спирт (4/1/1) Вихід витримують з зворотним холодильником протягом 200мг (18%) у вигляді білих кристалів з темпера16 год , охолоджують до кімнатної температури і турою плавлення 185,6 - 186,9°С додають 12 М NaOH (водн ) до одержання рН = 12 Приклад 6 Розчин промивають ефіром, висушеним сульфатом магнію і випаровують до масла Вихід - 1,9г (31%) Газотверда хроматографія/масспектрографія 96% чисте М = 309 + 311 Приклад 4 N NO-CR азатрициксло[5 3 0 0 ] ундекан-11 -он Ометилоксим (5) 1,4г (1 3,23,43^)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8азатрицикло[5 4 0 048]ундекан-11-ону (4) розчиняють у метанолі і додають 0,6г метоксиламінпдрохлориду і 1,4г карбонату калію Суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год , випаровують до масла, розчиняють у 1М НСІ і промивають ефіром До водяної фази додають 12М NaOH до рН = 12 і екстрагують ефіром Органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла Вихід - 0,2г, мас-спектрометрія m/z 338(М+-,80),340(М+ +2,51), 342(М++4,8) Приклад 5 Метиловий естер (1 R,2R,3S,5S)-3-(3,4дихлорфеніл)-8(етоксикарбонілметил)-8азабіцикло[3 2 1 ]октан-2-карбоксильноі кислоти (7) До 19,4г метилового естеру (1R,2R,3S,5S)-3(3,4-дихлорфеніл)-8-метил-8азабіцикло[3 2 1]октан-2-карбоксильноі кислоти (1а) у 125мл сухого 1,2-дихлорметану додають Юмл 1-хлоретилхлорформату Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 16 год , потім залишають на 48 год при кімнатній температурі і випаровують до масла Масло розчиняють у 125мл метанолу, розчин витримують з зворотним холодильником протягом 45 хв і випаровують до масла Масло розчиняють у воді і додають концентрований амоній (водн ) до одержання рН = 10, водяну фазу екстрагують ефіром, органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла Масло розчиняють у 180мл абсолютного етанолу і додають 7,7мл етилбромацетату і 10,2г карбонату натрію Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником 47442 22 21 протягом 2 год , потім перемішують протягом ночі піни Вихід - 0 , 2 9 Г (66%), темп, плавл 143-146°С при кімнатній температурі і випаровують до масла Приклад 9 До масла додають 0,5л води і екстрагують ефіром -СООЁ1 (2 х ЗООмл), комбіновані ефірні фази висушують сульфатом магнію і випаровують до масла Масло очищають тонкошаровою хроматографією на СІЛІкагелі 60 (400г) з елюентом етилацетат/петролейний ефір (1/1) Фракції продукта випаровують до масла Вихід - 10г (42%) Масспектрометрія (ЕІ+) m/z 399(M+,12), 401(М++2,7), 403(М++4,2) Приклад 7 Метиловий естер (1R,2R,3S,5S)-3-(4хлорфеніл)-8-(етоксикарбонілетил)-8азабіцикло[3 2 1]октан-2-карбоксильноі кислоти (11) N 23г метилового естеру (1S,2S,4S,7R)-2-(4хлорфеніл)-8-метил-8-азабіцикло[3 2 1]октан-2карбоксильної кислоти (1с) розчиняють у ЮОмл сухого 1,2-дихлоретану і додають 12г 1хлоретилхлорформату Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 4,5 год (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7і випаровують до масла Залишок розчиняють у 4 азатрицикло[5 3 0 О ]декан-5-он (8) ЮОмл метанолу і розчин витримують з зворотним До 22,4г метилового естеру (1R,2R,3S,5S)-3холодильником протягом 1 год Реакційну суміш (3,4-дихлорфеніл)-8-(етоксикарбонілметил)-8випаровують до масла, масло розчиняють у воді і азабіциюю[3 2 1]октан-2-карбоксильноі кислоти (7) додають 25%-ий амоній (водн ) до одержання рН = у 200мл ксилолу додають 1М етоксиду натрію у 10, розчин екстрагують ефіром, промивають во63мл етанолу Розчин дистилюють доки темперадою, висушують сульфатом магнію, випаровують тура не досягне 138°С, потім витримують з звородо масла і кристалізують, витримуючи при кімнаттним холодильником протягом 90 хв До реакційної ній температурі Тверду речовину розчиняють у суміші додають 50мл води і 15мл концентрованої 200мл абсолютного етанолу і додають 15г карбосоляної кислоти і витримують з зворотним холонату натрію і 12мл етил-3-бромпропюнату Реакдильником протягом 16 год До реакційної суміші ційну суміш витримують з зворотним холодильнидодають 200мл води і видаляють ксилол азеотроком протягом 3 год , випаровують до масла і пною дистиляцією водою, ІНОДІ додаючи воду для додають ефір і воду Ефірну фазу промивають збереження об'єму розчину До залишка додають водою, висушують сульфатом магнію і випаровуводу до загального об'єму 0,5л, додають конц ють до масла Масло очищують газотвердою хроамоній (водн ) до одержання рН = 10, продукт осаматографією на силікагелі (300г) з елюентом етиджують і після фільтрування промивають ефіром лацетатом Фракції продукта випаровують до (50мл) Вихід - 13г (78%) Темп, плавл 176 масла Вихід - 24г (80%) Mac-спектрометрія (ЕІ+) 182°С m/z 379(М+,52), 381(М++2,17), 383(М++4,2) Приклад 8 Приклад 10 NO-CH, (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 ]декан-5-он О-метилоксим (9) 0,29г (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрициіаю[5 3 0 048]декан-5-ону (8) і 0,09г метоксиламінпдрохлориду розчиняють у 50мл абсолютного етанолу Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 4 год і випаровують до масла Масло суспендують у воді, додають концентрований амоній (водн) до одержання рН = 10 і екстрагують ефіром Ефірну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла Залишок розчиняють у абсолютному етанолі, додають 0,4М фумарової кислоти у 1,9мл абсолютного етанолу і розчин випаровують до (13,23,43,7Р)-2-(4-хлорфеніл)-8азатрицикло[5 4 0 О4 ]ундекан-11 -он (12) 3,15г метилового естеру (1R,2R,3S,5S)-3-(4хлорфеніл)-8-етил карбоніл метил-8азабіцикло[3 2 1]октан-2-карбоксильноі кислоти (1с) розчиняють у 20мл сухого ксилолу і додають 0,35г 60%-го гідриду натрію, диспергованого у маслі Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 4 год , охолоджують до кімнатної температури і додають дроблений льод і 15мл 4N соляної кислоти Після розплавлення льоду фази розділяють, водну фазу промивають ефіром (2 х 50мл), додають конц амоній (водн ) до одержання рН = 10 і екстрагують дихлорметаном Органічну фазу промивають розсолом, висушують сульфатом магнію і випаровують до масла До 23 масла додають 20мл конц соляної кислоти і 96%ий етанол до утворення розчину Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 16 год , охолоджують до кімнатної температури, додають дроблений льод, додають конц амоній (водн ) до одержання рН = 10 і екстрагують дихлорметаном Органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла Продукт кристалізують з 96%-ого етанолу Вихід - 0,24г (11%), темп, плавл 156,5 - 157,7°С Приклад 11 N 47442 24 1,2ммолей) у метиловому спирті Після осадження білих кристалів продукт відфільтровують Вихід 0,36г (24%), темп, плавл 214 - 216°С Приклад 13 N СІ ОН (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 ]декан-5-ол (13) 1г (1 S,3S 4S,8R)-3-(3,4-flHxnop4>eHin)-7азатрициіспо[5 3 0 0 8]декан-5-ону (8) розчиняють у метанолі і додають 0,26г борпдриду натрію Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хв , додають 0,5мл води і випаровують до сухої речовини До залишка додають 200мл етилацетату і 50мл 1М гідроксиду натрію (водн ), органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до піни Вихід - 0,67г (16%), темп, плавл 203 - 205°С Фумарат 7г, 25,5ммолей (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-олу розчиняють у метиловому спирті, додають Зг, Ібммолей фумарової кислоти у метиловому спирті і витримують з зворотним холодильником до освітлення розчину і осадження фумарату, після чого розчин охолоджують у водольодяній ванні, кристали рекристалізують з 150мл абсолютного етилового спирту і 48мл води Вихід - 5,42г, темп, плавл 250,5-251 °С Приклад 12 О N СООН СООН Фумарат (13,33 43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло [ 5 3 0 0 8]дек-5-ил ацетату (14) 1г, З.Зммолей (1S,3S4S,8R)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло [ 5 3 0 0 8]декан-5-олу (13) розчиняють у 5мл льодяної оцтової кислоти і додають 5мл конц соляної кислоти Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 90 хв , охолоджують до кімнатної температури, додають 25%-ий амоній (водн) до одержання рН = 9,5 і водну фазу екстрагують діетилефіром Ефірну фазу концентрують до масла і залишок хроматографують на сілікагелі з елюентом дихлорметан/ацетон/метиловий спирт (4/1/1) Фракції продукта концентрують до масла, масло розчиняють у суміші діетилефір/метиловий спирт і додають розчин фумарової кислоти (0,14г, Метан сульфат (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло [5 3 0 О4 8]дек-5-илу (15) 1г, З.Зммолей (1S,3S4S,8R)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло [ 5 3 0 0 8]декан-5-олу (13) розчиняють у 150мл дихлорметану і додають 0,3мл, 3,7ммолей) метансульфонілхлориду і 1,6мл, 12ммолей триетиламшу Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год у атмосфері азоту і концентрують до масла До масла додають 4М NaOH і дихлорметан, органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до піни Вихід - 0,61г (48%), темп, плавл 139-14ГС Приклад 14 N ОСН 7-азатрицикло [ 5 3 0 0 8]декан (16) 1,3г, 4,4ммолей (1S,3S4S,8R)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло [ 5 3 0 0 8]декан-5-олу (13) розчиняють у ЗОмл безводного тетрапдрофурану і додають 1,54мл, 13,8ммолей трет-бутоксиду калію Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хв у атмосфері азоту, потім охолоджують до -70°С і додають 4,3мл 1М диметилсульфату у 4,3мл безводного тетрапдрофурану з такою швидкістю, щоб температура не перевищувала -65°С При цій температурі реакційну суміш перемішують протягом однієї год і потім залишають до досягнення нею кімнатної температури, після чого додають 50мл води і екстрагують діетилефіром (3 х 50мл) Органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до масла, масло кристалізують, витримуючи при кімнатній температурі Вихід - 0,32г (24%), темп, плавл 119,2-120,3°С Приклад 15 47442 25 N COOH СІ COOH _Фумарат (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnop4)eHin)48 5-етокси-7-азатрицикло[5 3 0 0 ]декану (16) 2г, 6,7ммолей (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло [ 5 3 0 0 ]декан-5-олу (13) розчиняють у 40мл безводного тетрапдрофурану і додають трет-бутоксид калію Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 хв у атмосфері азоту, потім охолоджують до -70°С і додають діетилсульфат з такою швидкістю, щоб температура не перевищувала -65°С При цій температурі реакційну суміш перемішують протягом 2 год і потім залишають до досягнення нею кімнатної температури, після чого додають 50мл води і екстрагують діетилефіром (3 х ЮОмл) Органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до масла, масло розчиняють у метиловому спирті і додають 0,6г, 5,2ммолей фумарової кислоти у метиловому спирті, після чого продукт осаджується Вихід - 2г (67%) у вигляді білих кристалів, темп, плавл 164,1 -165,9°С 26 розчин доки залишається вода Розчин охолоджують до кімнатної температури і додають 65мл 2,1М розчину метоксиду натрію (0,14молей) у метиловому спирті Реакційну суміш дистилюють до досягнення температури 100°С, потім залишають на ніч при кімнатній температурі, після чого концентрують До залишка додають ЮОмл етилового спирту, концентрують до масла, до залишка додають 4М соляної кислоти (35мл, 0,14молей) і витримують з зворотним холодильником протягом 2 год Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають 25%-ий амоній (водн) до досягнення рН = 10 Осад у вигляді білої речовини ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням і рекристалізують з толуолу (200мл) Вихід - 1 6 Г (52%) у вигляді білих кристалів Частину кристалів (0,7г, Зммоля) розчиняють у 25мл абсолютного етилового спирту і додають 0,45г, 3,8ммолей фумарової кислоти і 5мл абсолютного етилового спирту Суміш підігрівають до повного розчинення компонентів, потім охолоджують до 5°С, продукт у вигляді осаду ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням Вихід - 0,99г (88% від вільної основи) у вигляді бежевих кристалів з температурою плавлення 205 - 206°С Прикладів ОН N СООН Приклад 16 СООН СООВ N СООМе Етил 2-[(1 Р,33,5Р)-3-(4-хлорфеніл)-2метоксикарбоніл-8-азабіцикло[3 2 1]окт-8ил]ацетат (18) 0,88г, 0,31 молей (1Р,33,5Р)-3-(4-хлорфеніл)-8азабіцикло[3 2 1]октан-2-карбоксилату розчиняють у абсолютному етиловому спирті (прибл 600мл) і додають 55,2г, 0,4молей карбонату натрію і 66,3г, 0,4молей етил б ром ацетату Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 2 год , охолоджують до кімнатної температури, концентрують до масла і залишок хроматографують на сілікагелі з етилацетатом Фракції продукта концентрують до масла Вихід - 98г (87%) Приклад 17 N СООН СООН Фумарат (13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О48] декан-5-ону (19) 42,8г, 0,12молей етил 2-[(1R,3S,5R)-3-(4хлорфеніл)-2-метоксикарбоніл-8-азабіцикло[3 21]окт-8-ил]ацетату (18) розчиняють у 400мл толуолу, розчин витримують із зворотним холодильником з пасткою Діна-Старка, збираючи Фумарат (13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8 ] декан-5-олу Вільну основу цієї сполуки готують подібно до (13,33,43,8Р)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-олу Фумарат готують з вільної основи (0,7г, 2,7ммолей) останньої сполуки, розчиненої у 10мл 96%-го етилового спирту і додають 0,35г, Зммоля фумарової кислоти у 15мл 96%-го етилового спирту Потрібну речовину у вигляді осаду ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням Вихід - 0,9г (80%) у вигляді білих кристалів з температурою плавлення 230 - 231 °С Приклад 19 N (13,33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-5-етокси-7азатрицикпо [5 3 0 0 48 ]декан (21) Цю сполуку готують подібно до (1S,3S,4S,8R)3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етокси-7азатрицикло[5 3 0 0 48 ]декану Вихід - 0,31г (36%), темп, плавл 72 - 74°С Приклад 20 27 47442 28 Фумарат (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-748 азатрицикло [5 3 0 О ]декан-5-он О-трет бутилоксиму (25) Вільну основу цієї сполуки готують подібно до (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл-748 азатрицикло[5 3 0 О ]декан-5-он О-метилоксиму (9) Вихід фумарату у вигляді світлосірих кристалів -0,51 г (21%), темп, плавл 234 - 236°С Приклад 24 N N (1 S,3S,4S,8R)-3-(3 4-дихлорфеніл)-74 азатрици«сло[5 З О О ]декан-5-он О-бензилоксим (22) Цю сполуку готують подібно до (1S,3S,4S,8R)3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3,0 О4 8]декан-5-он 0-метилоксиму Вихід-0,51 г (25%), темп, плавл 125,3- 126,4°С Приклад 21 N СІ СООН СООН Фумарат (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnop4)eHU-|)-7азатрицикло [5 3 0 О4 8]декан-5-он О-алилоксиму (23) Вільну основу цієї сполуки готують подібно до (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-flHxnop4)eHU-|)-7азатрицикло[5 З О О4 8]декан-5-он О-метилоксиму (9) Вільну основу сполуки (9) (1г, 2,8ммолей), розчиняють етиловому спирті і додають 0,35г, Зммоля фумарової кислоти Суміш концентрують до піни Вихід - 0,98г (42%), темп, плавл 45 - 52°С Приклад 22 NOH (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 ]декан-5-он оксим (24) Цю сполуку готують подібно до (1S,3S,4S,8R)3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етокси-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-он О-метилоксиму (9) Вихід - 0,5г (32%) у вигляді світлокоричневих кристалів, темп, плавл 143,9 -144,7°С Приклад 23 О N С(СН 3 ), СООН СООН Фумарат (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло [5 3 0 О4 8]декан-5-он О-етилоксиму (26) Вільну основу цієї сполуки готують подібно до (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 8]декан-5-он О-метилоксиму (9) Вільну основу сполуки (9) (0,77г, 2,3ммолей), розчиняють метиловому спирті і додають 0,29г, 2,5ммоля фумарової кислоти Суміш концентрують до сухої речовини Вихід - 0,52г (23%) у вигляді світлобежевої твердої речовини , темп, плавл 62 - 69°С Приклад 25 N СІ СООН Фумарат (1S,3S,4S,8R)-5-aninoKCH-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло[5 3 0 0 48 ]декану (27) До 2,4г, 21ммолей (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло 5 3 0 О4 8]декан-5-ол (13) у безводнім тетрапдрофурані (40мл) додають 2,4г, 21ммолей трет-бутоксиду калію Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 90 хв у атмосфері азоту, потім охолоджують до -70°С і додають краплями алілбромид (0,8г, б.бммолей), щоб температура не перевищувала -65°С При цій температурі реакційну суміш перемішують протягом 2 год і потім залишають до досягнення нею кімнатної температури, після чого додають 50мл води і екстрагують діетилефіром (2 х ЮОмл) Органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до масла, масло розчиняють у Юмл діетилефіру і додають 0,49г, 4,2ммолей фумарової кислоти у метиловому спирті Суміш концентрують до масла, масло перетирають у діетилефірі, після чого бажана речовина осаджується і її ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням Вихід 1,77г (58%) у вигляді білих кристалів, темп, плавл 150,5-152,2°С Приклад 26 СООН СООН СООИ 47442 29 cooet N COOH \ COOH Фумарат етил (1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,448 хлорфеніл)-7-азатрицикло [5 3 0 0 ]дек-5ілідин]ацетату (28) 2,51г, 11,2ммолей три етил фосфон ацетату каплями додають до суміші гідрида натрію (0,5г 60%оі дисперсії у мінеральному маслі, 12ммолей) у безводному толуолі у атмосфері азоту Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хв , потім додають 3,3г, 11,1ммолей (1S,3S,4S,8R)3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 З О О4 8]декан-5-ону (8) Реакційну суміш фільтрують, фільтрат концентрують, залишок хроматографують на сілікагелі з елюентом дихлорметан/ацетон/метиловий спирт (4/1/1) Фракції продукта концентрують до масла (вихід 1,22г, 30%) Частину масла (0,36г, Іммоль) розчиняють у діетилефірі і додають фумарову кислоту (0,13г, 1,1ммолей) у метиловому спирті Після осадження білих кристалів продукт відфільтровують Вихід - 0,36г (24%), темп, плавл 214 - 216°С Суміш концентрують до масла, масло перемішують з діетилефіром, і бажана речовина осаджується у осад Вихід - 0,37г (77% від вільної основи) у вигляді білих кристалів з температурою плавлення 158-159°С Приклад 27 N NOH N1 -[(13,33,43,8т-3-(4-хлорфеніл)-74 азатрицикло[5 3 0 О ]дек-5-ил]аце-тамід (ЗО) 3,13г, Юммолей пдрохлориду (1S3S,4S,8R)-3і8 (4-хлорфеніл )-7-азатрицикло[5 3 0 0 ]декан-5-он оксиму (29) розчиняють у ЗООмл метилового спирту і додають Raney Nikkei (50%-а суспензія у воді), реакційну суміш перемішують у атмосфері водню (0,62л, 26ммолей) протягом 2 год , потім фільтрують через фільтр типу Hyflo Super Cel, фільтрат концентрують до сухої речовини, до залишку додають 150мл води і 25%-ий водний амоній до досягнення рН = 10 Водну фазу екстрагують діетилефіром (3 х ЮОмл) і дихлорметаном (ЮОмл), органічні екстракти змішують, висушують сульфатом магнію і концентрують до сухої речовини Залишок розчиняють у 20мл води і соляній кислоті (5мл, 4М, 20ммолей), перемішують у льодоводяній ванні і додають 8,6г, 85ммолей оцтового ангідриду і 8,6г, 85ммолей ацетату натрію Реакційну суміш перемішують у льодоводяній ванні протягом 2 год , потім фільтрують, додають до фільтрату 25%-ий водний амоній до досягнення рН = 10 Твердий осад ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням і хроматографують на сілікагелі з елюентом дихлорметан/ацетон/метиловий спирт (4/1/1) Фракції продукта кристалізують, витримуючи при кімнатній температурі Вихід - 0,54г (18%), темп, плавл 122 -123,5°С Приклад 29 НСІ Пдрохлорид (1S 33,43,8Р)-3-(4-хлорфеніл)-7азатрицикло [5 3 0 О4 ]декан-5-он оксиму (29) 4г, 15,3ммолей (1S,3S,4S,8R)-3-(4-xnopqbeHin)7-азатрицикло[5 3 0 О48] декан-5-ону (19) розчиняють у 40мл абсолютного етилового спирту і додають 1,3г, 18,4 38ммолей пдроксиламшпдрохлориду Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 90 хв , додають ще 0,2г, 2,9ммолей пдроксиламінпдрохлориду і витримують з зворотним холодильником протягом 2 год Реакційну суміш перемішують у льодоводяній ванні, бажана речовина осаджується і її ВІДДІЛЯЮТЬ фільтруванням Вихід - 3,93г (82%) Частину твердої речовини (1г, 3,2ммолей) кристалізують з етилового спирту (прибл 25мл) і води (прибл 5мл) Вихід - 0,6г (60% кристалізовано), темп, плавл 284 - 285°С Приклад 28 N СООН СООН Фумарат азатрицикло [ 5 3 0 0 8]дек-5-ил аміну (31) 0,81г, 21,5ммолей борпдриду натрію суспендують у 40мл безводного тетра-пдрофурану і перемішують у атмосфері азоту, після чого протягом 10 хв краплями додають 2,45г, 21,5ммолей трифтороцтової кислоти у 5мл тетрапдрофурану Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хв , протягом 20 хв додають 1,4г, 4,3ммолей (13,33,43^)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7азатрицикло[5 3 0 О4 8]декан-5-он О-метилоксиму (9) у безводному тетрапдрофурані (5мл), протягом ЗО хв перемішують при кімнатній температурі і витримують з зворотним холодильником протягом 2 год Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають Юмл води, перемішують протягом 1 год , потім концентрують, доки єдиним розчинником не залишиться вода, і екстрагують дихлорметаном (50мл) Органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до піни 31 47442 32 (вихід - 1,22г, 95%) Частину піни (0,5г, 1,7ммолей) лефіром і фільтрують, продую" висушують на фірозчиняють у Юмл метилового спирту, додають льтрі Вихід - 0,35г (20%), темп, плавл 208 0,205г, 1,77ммолей) фумарової кислоти і суміш 211 °С концентрують до піни Піну перемішують з діети ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71