Похідні піроліденметилу, спосіб їх одержання, проміжні продукти, фармацевтична композиція

1 Производные 5-[(2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррола, имеющие следующую формулу (I) в которой Ri обозначает водород, R2 обозначает водород, циано, карбокси или ( С г Сб) ал ко кс и ка рбо н и л, R3 обозначает С г С п а л к о к с и г р у п п у , незамещенную или замещенную фенилом, R4 обозначает водород, Сі-Сє алкил, Rs обозначает водород, С1-С20 алкил, R6 обозначает водород, СгСгоалкил или C-zСгоалкенил, где алкил или алкенил могут быть не замещены или замещены галогеном, гидрокси, фенилом, арилокси, циано, карбокси, (Сг Сб)алкоксикарбонилом, и CONR c Rd, где каждый из Rc и Rd представляет водород или Rc и Rd вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое кольцо, или два заместителя из R4, Rs и R6, взятые вместе, образуют С4-Сі2і~іолиметиленовую цепь, не замещенную или замещенную С г С ^ а л к и л о м , который может быть незамещен или замещен ( С г Сб)алкоксикарбонилом или карбокси, а оставшиеся группы представляют водород или С г С ^ а л к и л , или их фармацевтически приемлемые соли, и где, если R3 представляет собой метоксигруппу, и Ri, R2, R4 и Rs являются водородом, то R6 отличается от водорода, н-нонила или н-ундецила, и, если R3 представляет собой метоксигруппу, и Ri, R2, R4 и F?6 являются водородами, то Rs отличен от н-ундецила, и, если R3 представляет собой метоксигруппу, и Ri и R2 являются водородом, R4 и R6 представляют метил, то Rs отличен от водорода или этила, и, если R3 представляет метокси, и Ri, R2 и Rs являются водородом, то R4 и R6, взятые вместе не должны представлять а -этилнонаметиленовую или а -бутилгептаметиленовую цепи, и, если R3 представляет метокси, R6 обозначает метил, а R-і, R2 и R4 являются водородом, то Rs отличается от н-пентила, н-гексила, н-гептила или нундецила, и, если R3 представляет собой метокси, a Ri, R2 и R4 являются водородами, то Rs и R6, взятые вместе, отличаются от а -бутилгептаметиленовой цепи, и, если Rs представляет метил, то R6 отличен от нпентила, или, если Rs представляет этил, то R6 отличен от н-бутила, и если R3 представляет метокси, a Ri и R2 являются водородом и R6 является метилом, то R4 и Rs взятые вместе, отличаются от а -метилтетраметиленовой или рметилтетраметиленовой цепи, или если R4 обозначает н-пропил, то Rs отличается от н-гептила 2 Соединение формулы (I) по п 1, в котором Ri обозначает водород, С г С ^ а л к и л , R2 обозначает водород, циано, карбокси, (С1-С4 )алкокси карбонил, R3 обозначает Ci-Сцалкоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилом, R4 обозначает водород или СгС4алкил, Rs обозначает водород или Сз-Смалкил, R6 обозначает водород, Сз-Си алкил или Сз-Си алкенил, где алкил или алкенил могут быть незамещены или замещены галогеном, гидрокси, фе О 1 о> (О ю нилом, арилокси, циано, карбокси, (dС^алкоксикарбонилом, или -CONRcRd, где каждый из Rc и Rd представляет водород или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое кольцо, или два из F?4, R5 и RQ, взятые вместе, образуют С4-С9 полиметиленовую цепь, незамещенную или замещенную Сі-Сєалкилом, который может быть незамещен или замещен (dС4)алкоксикарбонилом или карбокси, а оставшиеся группы являются водородом или С-і-Сєалкилом, или его фармацевтически приемлемые соли 3 Соединение формулы (І) по п 1, которое представляет собой 4-метокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[5-додецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(3,5-нонанметилен-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-пропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-изопропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-амилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'би-1Н-пиррол, 4-ундецилокси-5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бутокси-5-[(5-тридецеил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-{[(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бутокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[[5-(6-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[[5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[[5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1ил)-2Н-пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-пиррол, и 4-метокси-5-[[5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, и их фармацевтически приемлемые соли 4 Соль соединения общей формулы (I) по п 3, 57697 отличающаяся тем, что представляет собой гидрохлорид, гидробромид или метан сул ьфонат 5 Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и в качестве активного агента эффективное количество соединения формулы (I) по п 1 или его соли 6 Способ получения соединения формулы (I) или его соли, включающий а) взаимодействие соединения формулы (II) R, СНО в которой R-i, R2 и R3 определены в п 1, с соединением формулы (III) R, в которой R4, Rs и R6 определены в п 1, или б) реакцию соединения формулы (IV) R-, R, в которой Ra соответствует R-i, определенному в п 1, за исключением водорода, и R2 и R3 определены в п 1, с соединением формулы (V) R, О НС II (V) в которой R4, Rs и R6 определены в п 1, с получением соединения формулы (I), определенного в п 1, в котором Ri отличен от водорода, и, если нужно, превращение соединения формулы (І) в другое соединение формулы (I) и/или, при необходимости, превращение соединения формулы (І) в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, при необходимости, превращение соли в свободное соединение, и/или, при необходимости, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) с получением индивидуальных изомеров 7 Соединение формулы (I) по п 1 , обладающее иммуномодулирующей активностью 8 Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и в качестве активного агента эффективное количество соединения формулы (I) по п 7 или его соли 9 Соединение общей формулы (I), представляющее собой 4-метокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(5-децил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(5-додецил-2Н-пиррол-2 илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(3,5-нонанметилен-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-пропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[(4-этил-3,5-диметил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[(4-гексил-5-метил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[(5-метил-4-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[(5-нонил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[(5-метил-4-пентил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-изопропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-амилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'би-1Н-пиррол, 4-ундецилокси-5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2 Настоящее изобретение относится к новым пирролиденметильным производным, к использованию известных и новых пирролиденметильных производных в качестве терапевтических средств, в частности, в качестве иммунологических средств, к способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их В литературе имеются сообщения о нескольких производных пирролиденметила, например, в приведенных ниже работах /J Antibiotics 24, 636 (1971), Mar Biol 34, 223 (1976), Can J Microbiol 22, 658 (1976), Can J Chem 56, 1155 (1978), Jetrahedron Letters 24, 2797 (1983), J Antibiotics 38, 128 (1985), Gen Microbiol 132, 1899 (1986), J Antibiotics 28, 194 (1975), Nature 213, 903 (1967), Tetrahedron Letters 24, 2701 (1983), J Antibiotics 39, 1155 (1986), J 6 1280 429-A и J 0 2250 828-A/ Большая часть из приведенных выше ссылок относится к пирролиденметильным производным, обладающим антибактериальной, антибиотической, антимикробной и/или цитотоксической активностью И только лишь некоторые из них относятся к производным продигнозина, проявляющим иммуносупрессивное действие Объектом настоящего изобретения являются новые производные 5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррола, которые имеют следую 57697 илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бутокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бутокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[[5-(6-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[[5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-метокси-5-[[5-(5-морфолинокарбоксамидопент-1ил)-2Н-пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-1 Н-пиррол, и 4-метокси-5-[[5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол-2ил иден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее иммуномодулирующей активностью 10 Соединение формулы (IV) R. в которой R2 и R3 имеют значения, определенные в п 1, a Raобозначает С щую формулу/I/ 3 й (I) 1 Н в которой Ri обозначает водород, галогеновую, фенильную, С1-С20 алкильную или С2-С20 алкенильную группу, при этом алкильная или алкенильная группы могут быть не замещены или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, Сі-Сє алкокси, гидрокси, арильной и арилокси групп, R2 обозначает водород, Сі-Сє алкильную, циано, карбокси или (Сі-Сє алкокси)карбонильную группы, R3 обозначает галогеновую, гидрокси или d СЦ алкоксигруппы, незамещенные или замещенные фенилом, R4 обозначает водород, Сі-Сєалкил или фенил, каждый из Rs и R6 обозначают независимо друг от друга водород, С2-С20 алканоильную, СзС20 алкеноильную, фенильную, С1-С20 алкильную или С2-С20 алкенильную группы, при этом алканоильная, алкеноильная, алкильная и алкенильная 57697 группы могут быть замещены или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, С-і-Сє алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (С-і-Сб алкокси)карбонила, (С3-С4 алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и CONR c Rd, в которых каждый из Rc и Rd представляют независимо друг от друга водород или С-і-Сб алкил или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо, или два заместителя из R4, Rs и R6 взятые вместе, образуют С4-С12 полиметиленовую цепь, которая может быть не замещена или замещена С1-С12 алкильной, С2-С12 алкенильной или С1-С12 алкилиденовой группами, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заместителем, выбранным из галогена, С-і-Сє алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (С-і-Сє алкокси)карбонила, арилокси и арила, остающиеся группы представлены водородом или С-І-С-І2 алкилом, а также их фармацевтически приемлемые соли, и в которой в случае, если R3 представляет собой метокси, a R-i, R2, R4 и Rs являются водородами, то R6 отличается от водорода, н-нонила или нундецила, и в которой в том случае, если R3 представляет собой метокси группу, a Ri, R2, R4 и R6 являются водородами, то Rs отличается от н-ундецила, и в которой в том случае, если R3 представляет собой метокси группу, a Ri и R2 являются водородами, тогда как R4 и R6 обозначают метилы, то Rs не должен быть водородом или этилом, и в которой в том случае, если R3 представляет собой метокси группу, a Ri, R2 и Rs являются водородами, то R4 и R6, взятые вместе, отличаются от аэтилнонаметиленовой или а-бутилгептаметиленовой цепи, и в которой в том случае, когда R3 представляет собой метокси группу, R6 представляет собой метил, а R-і, R2 и R4 являются водородами, то Rs отличается от н-пентила, н-гексила, н-гептила или нундецила, и в которой в том случае, если R3 представляет собой метокси группу, а R-і, R2 и R4 являются водородами, то Rs и R6, взятые вместе, отличаются от абутилгептаметиленовой цепи, или если Rs обозначает метил, то R6 отличается от н-пентила, или если Rs обозначает этил, то R6 отличается от нбутила, и в которой если R3 представляет собой гидрокси группу, а R-і, R2 и R4 обозначают водород, a R6 обозначает метил, то Rs отличается от н-пентила, и в которой если R3 представляет собой метокси группу, а Ri и R2 обозначают водород, тогда как R6 обозначает метил, то R4 и Rs взятые вместе, отличаются от а-метилтетраметиленовой или р-метилтетраметиленовой цепи, или если R4 обозначает нпропил, то Rs отличается от н-гептила Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные изомеры - стереоизомеры и оптические изомеры, а также их смеси, метаболиты и метаболические предшественники, или биопредшественники соединений формулы /I/ 8 Соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей таутомерной формулой /1а/ S "I •NH la) ^N. -A>v .A. JN. H "6 в которой Ri, R2, R3, R4, R5 и R6 соответствуют определениям, данным выше Химические соединения настоящего изобретения на протяжение всего описания изобретения именуются в соответствии с химической номенклатурой, относящейся к соединениям либо формулы /I/, либо формулы /la/, которые на основе структурных особенностей того или иного соединения, может идентифицировать любой специалист в данной области Атом галогена является в предпочтительном варианте хлором или фтором Алкильная, алкокси, алкенильная, алканоильная, алкеноильная, алкадиеноильная и алкилиденовая группы могут иметь разветвленную или линейную цепочку Арильная группа, выполняющая как роль заместителя, как и составляющей арилокси, аралкильной или арилкарбомоильной группы, т е ароматической Сб-Сго моно- или поли-ядерной структуры, в типичном случае представляет фенил, который может быть не замещен или замещен в количестве от одного до двух заместителей, отобранных из галогена, гидрокси, Сі-Сє алкила и С г Сб алкокси Соответственно, если аралкильная группа представлена бензилом или фенэтилом, то фенильное кольцо может быть необязательно замещено в количестве от одного до двух заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, гидрокси, Сі-Сє алкила и Сі-Сє алкокси С4-С12 полиметиленовая цепь представлена предпочтительно С4-С9 полиметиленовой цепью С3-С4 или Сз-Сб алкенильная группа представлена предпочтительно аллильной группой СгСб алкильная группа представлена предпочтительно С1-С4 алкильной группой, в частности, метальной или этильной группами С-І-С-І2 алкильная группа представлена предпочтительно С-і-Сб алкильной группой Незамещенная С-і-Сц алкокси группа представлена предпочтительно С1-С4 алкокси или CsС11 алкокси группой, в типичном случае - метокси, этокси, пропокси, бутокси или ундецилокси группами С-і-Сб алкокси группа, замещенная фенилом, представлена предпочтительно фенил-Сі-С4 алкокси группой, в типичном случае - бензилокси или фенилэтокси группой С1-С20 алкильная группа представлена предпочтительно С5-С14 алкильной группой, в частности ундецильной группой С2-С20 алкенильная группа представлена предпочтительно С5-С14 алкенильной группой, в частности, ундеценильной группой С2-С20 алканоильная группа представлена предпочтительно С5-С14 алканоильной группой, в частности, ундеканоильной группой С3-С20 алкеноильная группа представлена 57697 10 предпочтительно С5-С14 алкеноильной группой, в вместе, образуют С4-С9 полиметиленовую цепь, частности, ундеценоильной группой которая может быть не замещена или замещена С-і-Сб алкильной, Сє-Сє алкенильной или C-i-Cs C-I-C-I2 алкилиденовая группа представлена алкилиденовой группами, при этом алкильная, предпочтительно C-i-Cs алкилиденовой группой, в алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, частности, С4-С6 алкилиденовой группой в свою очередь, не замещены или замещены заС2-С12 алкенильная группа представлена местителем, отобранным из галогена, С1-С4 алпредпочтительно Сз-Сб алкенильной группой кокси, гидрокси, циано, карбокси, (С1-С4 алкок(С-і-Сб алкокси)карбонильная группа предси)карбонила, арилокси и арила, тогда как остаюставлена предпочтительно (С1-С4 алкокщиеся положения заняты водородом или С-і-Сб си)карбонильной группой алкилом, и их фармацевтически приемлемые соПримеры фармацевтически приемлемых соли лей включают либо соли, полученные на основе неорганических оснований, таких, как гидроксиды Примеры наиболее предпочтительных соединатрия, калия, кальция и алюминия, либо на оснонений настоящего изобретения включают ве органических оснований, таких, как лизин, ар4-метокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пирролгинин, 2-илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, N -метил-глюкамин, триэтиламин, триэтано4-этокси-5-[(5-децил-2Н-пиррол-2ламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2илиден)метил]-2,-2'-би-1Н-пиррол, этил-гексил)-амин, пиперидин, 4-этокси-5-[5-додецил-2Н-пиррол-2N -этил пиперидин, N,N -диэтиламиноэтилилиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, амин, N -этилморфолин, р -фенэтиламин, N 4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2бензил- р -фенэтиламин, илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(5-ундецил-2н-пиррол-2N -бензил- N,N -диметиламин и другие приемилиден)метил]-2,-2'-би-1 Н-пиррол, лемые органические амины, а также соли, полу4-пропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2ченные либо на основе неорганических кислот, илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, таких, как соляная, бромистоводородная и серная кислоты, либо на основе органических кислот, 4-этокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2таких, как лимонная, винная, малеиновая, яблочил иден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, ная, фумаровая, метансульфоновая и этансуль4-изопропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2фоновая кислоты илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-амилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2Как было упомянуто выше, настоящее изобреилиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, тение включает также в свой объем фармацевти4-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2чески приемлемые биопредшественники /известилиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, ные также как пролекарства/ соединений формулы /I/, т е соединения, которые имеют формулу 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-1Н-пиррол-2отличную от приведенной выше формулы /I/, одилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, нако, которые при введении в организм человека, 4-бензилокси-5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]превращаются in vivo прямо или непрямо в соеди2,2'-би-1Н-пиррол, нения формулы /I/ 4-ундецилокси-5-[(2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, Предпочтительными соединениями настояще4-метокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2го изобретения являются соединения формулы /I/, илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, в которых при соблюдении указанных выше усло4-этокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2вий илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, Ri обозначает водород, С1-С12 алкил или Сг4-бутокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2С12 алкенил, при этом упомянутые алкильная и илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, алкенильная группы могут быть не замещены или 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2замещены арилом или арилокси, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, F 2 обозначает водород, циано, карбокси или ? 4-метокси-5-[[(5-феноксипент-1-ил)-2Н/С1-С4 алкокси/карбонил, пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, F 3 обозначает гидрокси или С-і-Сц алкокси ? 4-этокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нгруппы, не замещенные или замещенные фенипиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, лом, 4-бутокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2НF 4 обозначает водород или С1-С4 алкил, ? пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, каждый из R5 и F 6 обозначают независимо ? 4-бензилокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Ндруг от друга водород, Сз-Си алкил или Сз-Си пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, алкенил, при этом алкильная и алкенильная груп4-метокси-5-[[5-(6-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2пы могут быть не замещены или замещены замесилиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, тителем, отобранным из галогена, С1-С4 алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, /С1-С4 4-метокси-5-[[5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Налкокси/карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарпиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, бамоила и -CONRcRd, в которых каждый из Rc и 4-мето кс и-5-[[5-(5Rd представляют собой независимо друг от друга морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2водород или С1-С4 алкил или Rc и Rd, взятые вмеилиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, и сте с атомом азота, с которым они соединены, 4-метокси-5-[[5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пирролобразуют морфолиновое или пиперидиновое ко2-ил иден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, льцо, или две группировки из F?4, R5 и F?6, взятые и их фармацевтически приемлемые соли, в 11 57697 частности гидрохлориды, гидробромиды и метансульфонаты Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы /IB/ "і " R; •3 в 12 то R4 и RQ , взятые вместе, не должны представлять собой а-этилнонаметиленовую цепь, и в которой в том случае, если R3 представляет собой Ч. (IB) в которой R-I обозначает водород, фенильную, С1-С20 алкильную или С2-С20 алкенильную группы, при этом алкильная и алкенильная группы могут быть или не замещены или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными из галогена, Сі-Сб-алкокси, гидрокси, арила и арилокси, F?2 обозначает водород, С-і-Сє алкил, циано, карбокси или (С-і-Сб ал кокси) карбон ил, F?3 обозначает галоген, гидрокси или С-і-Сц алкокси группы, незамещенные или замещенные фенилом, F?4 обозначает водород, С-і-Сє алкил или фенил, каждый из R5 и RQ представляют собой независимо друг от друга водород, С2-С20 алканоил, С3-С20 алкеноил, фенил, С1-С20 алкил или С2-С20 алкенил, при этом алканоильная, акеноильная, алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, С-і-Сє алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (С-і-Сє алкокси)карбонила, (С3-С4 алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -CONRcRd, в которых каждый из Rc и Rd представляют собой независимо друг от друга водород или С-і-Сє алкил, или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо, или две группировки из R4 , R5 и RQ , взятые вместе, образуют С4-С12 полиметиленовую цепь, которая может быть незамещенной или может быть замещена С1-С12 алкильной, С2-С12 алкенильной или С1-С12 алкилиденовой группой, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, С-і-Сє алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (С-і-Сє алкокси)карбонила, арилокси и арила, тогда как остающиеся положения заняты водородом или С1-С12 алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли, и в которой в том случае, если R3 представляет собой метокси группу, RQ обозначает метил, a R-| , F?2 и R4 являются водородами, то R5 отличен от нпентила, и в которой в том случае, если R3 представляет собой метокси группу, a R-| , R2 и R4 являются водородами, то R5 и RQ , взятые вместе, отличаются от а-бутилгептаметиленовой цепи, и в которой в том случае, если R3 представляет собой гидрокси группу, a R-| , R2 и R4 обозначают водород, тогда как RQ обозначает метил, то R5 отличен от н-пентила, и в которой в том случае, если R3 представляет собой метокси групу, a R-| и R2 являются водородами, тогда как RQ является метилом, то R4 и R5 , взятые вместе, отличаются от а-метилтетраметиленовой цепи, которое используется в качестве лекарственного препарата, в частности в качестве иммуномодулиругащего средства, в особенности в качестве иммуносупрессивного средства Аналогично соединениям формулы /I/, соединения формулы /IB/также могут быть представлены в виде соответствующей таутомерной формулы, как это очевидно для специалистов в данной области Предпочтительными значениями заместителей R-| , R2 , R3 , F?4 . ^5 и ^6 встречающихся в формуле /IB/ являются те значения, которые приведены для соответствующих заместителей в описании, относящемся к формуле/I/ Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения формулы /IB/ являются те же соединения, которые указаны выше применительно к соединениям формулы /I/ Предпочтительными соединениями настоящего изобретения, как указано выше, являются те соединения, в которых при соблюдении указанных выше условий R-I обозначает водород, С1-С12 алкил или СгС12 алкенил, при этом упомянутые алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены арилом или арилокси, R2 обозначает водород, циано, карбокси или метокси группу, a R| , R2 , R4 и R5 являются (С1-С4 ал кокси) карбон ил, D водородами, то Re отличен от н-нонила или нундецила, и в которой группу, незамещенную или замещенную фенилом, в том случае, если R3 представляет собой метокси, a R-| , R2 и R5 являются водородами, R3 обозначает водород или С-і-Сц алкокси R4 обозначает водород или С1-С4 алкил, каждый из R5 и RQ обозначают независимо друг от друга водород, Сз-Си алкил или Сз-Си 14 13 57697 алкенил, при этом алкильная и алкенильная груп4-метокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нпы могут быть не замещены или замещены замеспиррол-2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, тителем, отобранным из галогена, С1-С4 алкокси, 4-этокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нгидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (С1-С4 пиррол-2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, алкокси)карбонила, аралкилкарбомоила, арилкар4-бутокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нбамоила и -CONRcRd, в которых каждый из Rc и пиррол-2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, Rd представляют собой независимо друг от друга 4-бензилокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нводород или С1-С4 алкил или Rc и Rd, взятые вмепиррол-2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, сте с атомом азота, с которым они соединены, 4-метокси-5-[[5-(6-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2образуют морфолиновое или пиперидиновое илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, 4-метокси-5-[[5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Нкольцо, или две группировки из R4 , R5 и RQ пиррол-2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, взятые вместе, образуют С4-С9 полиметиленовую 4-мето кс и-5-[[5-(5цепь, которая может быть не замещена или замеморфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2щена С-і-Сб алкильной, Сз-Сє алкенильной или d илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, и Cs алкилиденовой группами, при этом алкильная, 4-метокси-5-[[5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пирролалкенильная и алкилиденовая группы могут быть, 2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, в свою очередь, не замещены или замещены заи их фармацевтически приемлемые соли, в местителем, отобранным из галогена, С1-С4 алчастности гидрохлорида, гидробромиды и метанкокси, гидрокси, циано, карбокси, (С1-С4 алкоксульфонаты си)карбонила, арилокси и арила, тогда как остаюНастоящее изобретение относится также к щиеся положения заняты водородом или С-і-Сб фармацевтической композиции, включающей в ал килом, качестве активного ингредиента эффективное и их фармацевтически приемлемые соли, количество соединений формулы /I/ или формулы Примерами отдельных соединений формулы /IB/, представленных в настоящем описании, или /IB/ являются следующие соединения их фармацевтически приемлемые соли, а также 4-метокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пирролфармацевтически приемлемый носитель и/или 2-илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, разбавитель 4-этокси-5-[(5-децил-2Н-пиррол-2Настоящее изобретение относится также к исилиден)метил]-2,-2'-би-1 Н-пиррол, пользованию соединений формулы /1С/ 4-этокси-5-[(5-додецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, (1С) 4-этокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2н илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, в которой 4-пропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2R-I обозначает водород, фенильную, С1-С20 илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, 4-этокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2алкильную или С2-С20 алкенильную группы, при илиден]метил}-2,2 -би-1 Н-пиррол, этом алкильная и алкенильная группы могут быть 4-метокси-5-[(4-этил-3,5-диметил-2Н-пиррол-2или не замещены или замещены в количестве от 1 илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, до 3 заместителями, отобранными из галогена, 4-метокси-5-[(4-гексил-5-метил-2Н-пиррол-2С-і-Сб алкокси, гидрокси, арила и арилокси, илиден)-метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, R2 обозначает водород, С-і-Сє алкил, циано, 4-метокси~5-[(5-метил-4-ундецил-2Н-пирролкарбокси или (С-і-Сб алкокси) карбон ил, 2-илиден]-2,2'-би-1 Н-пиррол, 4-изопропокси-5-[(5-унцецил-2Н-пиррол-2R3 обозначает галоген, гидрокси или С-і-Сц илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, алкокси группы, незамещенные или замещенные 4-амилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2фенилом, илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, R4 обозначает водород, С-і-Сє алкил или фе4-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, нил, 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2каждый из R5 и RQ представляют собой неилиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, зависимо друг от друга водород, С2-С20 алканоил, 4-бензилокси-5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]С3-С20 алкеноил, фенил, С1-С20 алкил или С2-С20 2,2'-би-1 Н-пиррол, алкенил, при этом алканоильная, акеноильная, 4-ундецилокси-5-[(2Н-пиррол-2алкильная и алкенильная группы могут быть не илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, замещены или замещены в количестве от 1 до 3 4-метокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2заместителями, отобранными независимо друг от илиден)метил]2,2'-би-1 Н-пиррол, друга из галогена, С-і-Сє алкокси, гидрокси, арила, 4-этокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2арилокси, циано, карбокси, (С-і-Сє алкокилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, си)карбонила, (С3-С4 алкенил)карбамоила, арал4-бутокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2килкарбамоила, арилкарбамоила и -CONRcRd, в илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, которых каждый из Rc и Rd представляют собой 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2независимо друг от друга водород или С-і-Сє алилиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, Л 16 15 57697 кил, или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, с ВИИ которым они соединены, образуют морфолиновое R-I обозначает водород, С1-С12 алкил или d или пиперидиновое кольцо, или две группировки С-І2 алкенил, при этом упомянутые алкильная и из R4 , R5 и RQ , взятые вместе, образуют С4алкенильная группы могут быть не замещены или замещены арилом или арилокси, C-I2 полиметиленовую цепь, которая может быть незамещенной или может быть замещена С1-С12 R2 обозначает водород, циано, карбокси или алкильной, С2-С12 алкенильной или С1-С12 алкили(С1-С4 алкокси) карбон ил, деновой группой, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою R3 обозначает галоген, гидрокси или С-і-Сц очередь, не замещены или замещены заместитеалкокси группы, не замещенные или замещенные лем, отобранным из галогена, С-і-Сє алкокси, гидфенилом, рокси, циано, карбокси, (С-і-Сє алкокси)карбонила, R4 обозначает водород или С1-С4 алкил, арилокси и арила, тогда как остающиеся положения заняты водородом или С1-С12 алкилом, или их каждый из R5 , и RQ обозначают независимо фармацевтически приемлемые соли, и в которой друг от друга водород, Сз-Си алкил или Сз-Си алкенил при этом алкильная и алкенильная групв том случае, если R3 представляет собой пы могут быть не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, С1-С4 алкокси, метокси группу, a R-| , R2 , R4 и R5 являются гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (С1-С4 алкокси)карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарводородами, то RQ отличен от н-нонила или нбомоила и -CONRcRd, в которых каждый из Rc и ундецила, и в которой Rd представляют собой независимо друг от друга в том случае, если R3 представляет собой водород или С1-С4 алкил или Rc и Rd, взятые вместе, образуют морфолиновое или пиперидиновое метокси, a R-| , R2 и R5 являются водородами, кольцо, или две группировки из R4 , R5 и RQ , то R4 и RQ , взятые вместе, не должны предвзятые вместе, образуют С4-С9 полиметиленовую ставлять собой а-этилнонаметиленовую цепь, и в цепь, которая может быть не замещена или замекоторой щена С-і-Сб алкильной, Сз-Сє алкенильной или d Cs алкилиденовой группами, при этом алкильная, в том случае, если R3 представляет собой алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заметокси группу, a R| , R2 и R4 являются водоместителем, отобранным из галогена, С1-С4 алродами, то R5 и RQ , взятые вместе, отличаются кокси, гидрокси, циано, карбокси, (С1-С4 аякокот а-бутилгептаметиленовой цепи, си)карбонила, арилокси и арила, тогда как остающиеся положения заняты водородом или С-і-Сб для приготовления лекарственного препарата, алкилом, обладающего иммуномодулирующей, в особенности иммуносупрессивной активностью и их фармацевтически приемлемые соли Настоящее изобретение относится также, Примерами специфичных соединений формуаналогично приведенному выше, к фармацевтилы /1С/являются следующие соединения ческой композиции, которая включает в качестве 4-метокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пирролактивного ингредиента эффективное количество 2-илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, соединения формулы /1С/, определенного выше, 4-этокси-5-[(5-децил-2Н-пиррол-2или его фармацевтически приемлемую соль, обилиден)метил]-2,-2'-би-1Н-пиррол, ладающих иммуномодулирующей, в особенности 4-этокси-5-[(5-додецил-2Н-пиррол-2иммуносупрессивной активностью, а также фарилиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, мацевтически приемлемый носитель и/или разба4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2витель илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, Аналогично соединениям формулы /I/ и фор4-этокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2мулы /IB/, соединения формулы /1С/, как это очеилиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, видно специалисту данной области, также могут 4-пропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2быть представлены в виде соответствующей тауилиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, томерной формулы 4-этокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, Предпочтительными значениями заместите4-метокси-5-[(4-этил-3,5-диметил-2Н-пиррол-2лей R-| , R2 , R3 , R4 , R5 и RQ встречающихся илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, в формуле /1С/ являются те значения, которые 4-метокси-5-[(4-гексил-5-метил-2Н-пиррол-2приведены для соответствующих заместителей от илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, Ri до R6 в описании, относящемся к формуле /I/ 4-метокси~5-[(5-метил-4-ундецил-2Н-пирролПримерами фармацевтически приемлемых 2-илиден]метил-2,2'-би-1Н-пиррол, солей соединения формулы /1С/ являются те же 4-метокси-5-[(5-нонил-2Н-пиррол-2соединения, которые указаны выше применительилиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, но к соединениям формулы /I/ 4-метокси-5-[(5-метил-4-пентил-2Н-пиррол-2Предпочтительными соединениями формулы илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, /1С/, как указано выше, являются те соединения, в 4-изопропокси-5-[(5-унцецил-2Н-пиррол-2которых при соблюдении указанных выше усло 57697 18 17 илиден)-метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, R4, Rs и R6 соответствуют данным выше опре4-амилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2делениям, или илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, Б) реакцию соединения формулы /IV/ 4-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2(IV) илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, 4-бензилокси-5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]2,2'-би-1Н-пиррол, 4-ундецилокси-5-[(2Н-пиррол-2в которой илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррол, Ra соответствует Ri, за исключением водоро4-метокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2да, a R2 и R3 соответствуют данным выше опреилиден)метил]2,2'-би-1 Н-пиррол, делениям, с соединением формулы /V/ 4-этокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2ил иден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, 4-бутокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, (V) 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, онс 4-метокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нв которой R4, Rs и R6 соответствуют данным пиррол-2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, выше определениям, с целью получения соедине4-этокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нния формулы /I/, определенного выше, в котором пиррол-2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, Ri отличен от водорода, и, если нужно, превра4-бутокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нщения соединения формулы /І/ в другое соединепиррол-2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, ние формулы /I/ и/или, при необходимости, пре4-бензилокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нвращения соединения формулы /І/ в его фармапиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, цевтически приемлемую соль и/или, при необхо4-метокси-5-[[5-(6-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол-2димости, превращения соли в свободное илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, соединение и/или, при необходимости, разделе4-метокси-5-[[5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Нния смеси изомеров соединения формулы /I/ и пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, получения единичного изомера 4-мето кс и-5-[[5-(5Реакция между соединением формулы /II/ и морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-2соединением формулы /III/, так же, как и реакция илиден]метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, и между соединением формулы /IV/ и соединением 4-метокси-5-[[5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пирролформулы /V/ может быть проведена, например, в 2-илиден]метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, органическом растворителе, таком, как низший и их фармацевтически приемлемые соли, в алкенол, т е метанол или этанол, тетрагидрофучастности гидрохлориды, гидробромиды и метанран, этилацетат, дихлорметан или их смеси, при сульфонаты температуре, варьирующей от 0°С до температуНовые соединения формулы /I/, а также уже ры кипения с обратным холодильником, в присутизвестные соединения, описываемые формулами ствии неорганической кислоты, такой, как соляная, /IB/ и /1С/, и их фармацевтически приемлемые собромистоводородная, метансульфоновая кислота ли могут быть получены с помощью одних и тех или ВРз-этерат, предпочтительно в безводных же способов условиях В соответствии с предпочтительным варианСоединение формулы /I/ может быть превратом настоящего изобретения, соединение формущено, как указывалось выше, в другое соединение лы /I/ и его соли могут быть получены с применеформулы /I/ с помощью известных методов, нанием метода, включающего пример, в соединения формулы /I/ карбокси групА) реакцию соединения формулы /П/ па может быть превращена в соответствующую (С-і-Сб ал кил)- или арилкарбомоильную группы посредством реакции, соответстственно, с подходящим С-і-Сб алкиламином или ариламином, в (II) присутствии подходящего карбодиимида, такого, в сно частности, как дициклогексилкарбодиимид или 1(З-диметиламино-пропил)-З-этил-карбодиимид, в в которой инертном растворителе, таком, как дихлорметан R-i, R2 и R3 соответствуют данным выше опреили тетрагидрофуран, при температуре, меняюделениям, с соединением формулы /III/ щейся от примерно 0°С до примерно 30°С в которой Необязательный процесс превращения соединения формулы /І/ в соль, так же, как и превращение соли в свободное соединение, и разделение смеси изомеров с выделением единичного изомера также могут быть проведены с применением традиционных методик Так, например, при разделении оптических изомеров может быть 19 57697 20 проведено превращение соединения в соль с помощью оптически активных основания или кислоты с проведением последующей фракционной (VIII) кристаллизации диастереоизомеров солей и затем восстановлением оптически изомерной кио слой или основной форм соответственно в которой Соединения формулы /II/ могут быть получеR3 соответствует приведенному выше описаны, исходя из соединения формулы /VI/ нию, a Rb соответствует R2, определенному выше, R. Rза тем исключением, что не включает карбокси (VI) группу с соединением формулы /IX/ C0HHNH50 R (IX) в которой R-i, F 2 и R3 соответствуют данным выше опре? делениям, a R7 представляет собой арил, в частности, 4-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил, с применением хорошо известного способа синтеза альдегидов по Макфадайену-Стивенсу (Me Fadyen - Stevens) из ацил-сульфонилгидразидов, в соответствии, например, с обычной методикой (J Org Chem 53, 1405 (1988)) или в соответствии с усовершенствованной методикой, описанной в J Amer Chem Soc 80, 862 (1958) и Tetrahedron Letters 21, 4645 (1980) Альтернативно, соединения формулы /II/, в которых Ri отличен от водорода, могут быть получены, например, реакцией подходящего соединения формулы /IV/ с реагентом Вилсмейера, в соответствии с хорошо известной методикой /в частности, приведенной в J Heter Chem , 13, 497 (1976) Соединения формулы /III/ либо представляют собой известные соединения, либо могут быть приготовлены с использованием несложных изменений методик, опубликованных в литературе, в частности, которые описаны в приведенных ниже работах Tetrahedron, 32, 1851 (1976), Tetrahedron, 32, 1967 (1976), Tetrahedron, 32, 1863 (1976), Tetrahedron Letters, 25,1387 (1984), J Org Chem , 53, 1410 (1988), J Org Chem 28, 857 (1963), J Amer Chem Soc 84, 4655 (1962), Ann , 450, 181 (1926), Ber, 99, 1414(1966)) Новые соединения формулы /IV/, которые являются предметом настоящего изобретения, могут быть синтезированы, например, посредством гидролиза и декарбоксилирования соединений формулы /VII/ (VII) в которой R-і, R2 и R3 соответствуют приведенным выше определениям, a Rs представляет собой С-і-Сє алкил, полученный, к примеру, по методу, описанному в J Heter Chem , 13, 197 (1976) Альтернативно, соединения настоящего изобретения формулы /IV/ могут быть получены с применением нового метода синтеза, который является еще одним объектом настоящего изобретения и который включает конденсацию соединения формулы /VIII/ в которой Ra соответствует приведенному выше определению, с получением соединения формулы /IV/, соответствующее выше приведенным определениям, в котором R2 отличен от карбокси Реакция конденсации между соединением формулы /VIII/ и соединением формулы /IX/ может быть проведена под воздействием ROCI3 в отсутствие растворителя или же в присутствии инертного растворителя, такого, в частности, как дихлорметан или дихлорэтан, при температуре, меняющейся от примерно 0°С до примерно 50°С Соединения формулы /V/, в которых R6 отличен от водорода, могут быть получены, в соответствии с хорошо известной химической методикой, при воздействии реагента Вилсмейера на соединения формулы /III/, в которых R6 отличен от водорода Соединения формулы /VI/ и /VII/ могут быть получены с использованием вариаций опубликованных в химической литературе методик, в частности в нижеприведенных работах /J Org Chem 53, 1405 (1988), Tetrahedron Letters 26, 1725 (1989), Tetrahedron Letters, 26, 2259 (1977)) Когда в соединениях настоящего изобретения и в промежуточных продуктах имеются такие группы, как СООН и/или ОН, которые необходимо защищать пред тем, как ввести их в описанные виды реакций, их перед реакцией подвергают защите, а затем, в соответствии с хорошо известными в органической химии методами, удаляют защищающие группы Соединения формулы /I/, /IB/ и /1С/, а также их фармацевтически приемлемые соли определены в описании как "соединения настоящего изобретения", "соединения изобретения" или ""активные ингредиенты фармацевтических композиций изобретения" Как было показано в нескольких биологических испытаниях, соединения изобретения обладают иммуномодулирующей, в частности, иммуносупрессивной активностью Например, была проведена сравнительная оценка соединений настоящего изобретения и стандартного соединения - ундецилпродигиозином /VII/ - с использованием следующих тестов 1 Пролиферация муриновых спленоцитов, индуцированных митогеном Конкавалином А 2 Пролиферация муриновых спленоцитов, индуцированных облученными аллогенными муриновыми клетками селезенки /MLR/ 22 21 57697 3 Пролиферация линий опухолевых клеток товят суспензию клеток Клетки респондеры 6 /линии эритролейкоза К562 человека, муриновой /1x10 / в тройном повторе культивируют совместмеланомы В16/ но с облученными /1500 R/ клетками стимулято5 рами /5x10 / в объеме 0,15мл в присутствии или в Тесты 1 и 2 позволяют исследовать соединеотсутствие различных концентраций исследуемых ния в рамках модели пролиферации, опосредосоединений на чашках для микрокультивирования ванной Т-клеточными ростовыми факторами, л" е с плоским дном Культуры инкубируют в течение IL -2/, которые считаются иммунологически спе96 часов при 37°С в условиях увлажнения в инкуцифичными баторе с 5% содержанием СОг, последние 18 чаТест 3 дает возможность исследовать ингибисов инкубация проводится в присутствии 0,2мкСі рующее действие соединений настоящего изобре3 Н -ТДР тения на видоспецифичный способ пролиферации, независимо от действия иммуноспецифичных Клетки собирают на стеклянно-волоконном ростовых факторов фильтре, после чего на жидкостно - сцинтилляци3 онном счетчике определяют поглощение Н -ТдР Указанные тесты были выполнены следую(ерш) щим образом Тест №1 Тест №3 У мышей С57В1/6 в асептических условиях Опухолевые клетки собирают в логарифмечеудаляют селезенку, после чего на основе полной ской фазе роста и высевают с тройным повтором среды готовят суспензию клеток Жизнеспособна чашки для микрокультивирования с плоским ность клеток оценивают по методу исключения с дном в концентрации 1x104 в присутствии или в помощью трипана синего отсутствие различных концентраций исследуемого соединения После 48 часов инкубации при 37°С в Клетки селезенки /4x105/ культивируют в тройприсутствии 5% СОг оценивают жизнеспособность ном повторе в объеме 0,15мл на чашках для микклеток по колориметрическому методу на основе рокультивирования с плоским дном в отсутствие 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5или в присутствии оптимальной концентрации дифенилтетразолия бромида /метод МТТ/ (Ferrari КонА (17мкг/мл) и различных концентраций исслеetal , J Immunol/ Methods (1990) 131, 1965-72) дуемого соединения Культуры инкубируют в течение 72 часов при 37°С, в условиях увлажнения и Концентрация, ингибирующая на 50% пролиподдержания содержания СОг на уровне 5%, за 18 ферацию клеток /ИК50/ в различных вариантах часов до окончания культивирования в каждую была вычислена как для исследуемых соединеячейку вносят 0,2мкСі [метил-Н ] тимидина Клетки ний, так и для стандарта УП Соотношение между собирают на фильтрах из стекловолокна и с посредними значениями ИК50 для роста опухолевых мощью жидкостного сцинтилляционного счетчика клеток freer 3/ и значениями ИК50 для пролифеподсчитывают поглощение [Н3] ТдР (СРт) рации лимфоцитов /определенные с помощью тестов 1 и 2/ характеризует терапевтический инТест №2 декс /ТИ/ соединений У мышей С57В1/6 /респондеры/ и у мышей Balb /с /стимуляторы/ в асептических условиях В нижеприведенной таблице представлены удаляют селезенку и на основе полной среды годанные, полученные в указанных испытаниях Таблица Соединение FCE FCE FCE FCE FCE 28512 28526 28733 28789 29002 UP ИК50 нг/мл (верхняя и нижняя 2 3 (1 5 - 3 4) 2 0(1 25-3 15) 5 1 (36-73) 11 9(8 6-16 7) 30 1 (22 5 - 40 2) 2 9 (1 8 - 4 5) В приведенной таблице стандартное соединение UP /УП/ представляет собой 4-метокси-5-[(5унцецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил|-2,2'-би-1Нпиррол, гидрохлорид FCE 28512 представляет собой 4-этокси-5~[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1Нпиррол, гидрохлорид FCE 28526 представляет собой 4-метокси-5[(5-тридецил-1Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би1Н-пиррол, гидрохлорид FCE 28733 представляет собой 4-этокси-5-[(5тридецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1Нпиррол, гидрохлорид FCE 28789 представляет собой 4-бутокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би1Н-пиррол, гидрохлорид границы) 510 6(267 1 -1334 5) 583 9(310 9-1426 8) 858 6 (437 7 - 2696 0) 784 1 (396 2 - 3246 5) 5800 (п с) 105 7(59 9-210 3) ТИ 222 290 168 66 193 36 FCE 29002 представляет собой 4-бензилокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-бипиррол, гидрохлорид Эти данные показывают, что представленные соединения настоящего изобретения обеспечивают значительно более высокий уровень ТИ, чем стандартное соединение, демонстрируя, что их иммунносупрессивное действие более специфично относительно активированных лимфоцитов В соответствии с этим, соединения настоящего изобретения обладают более значимыми иммунофармакологическими свойствами, чем известное соединение - ундецилпродигиозин Исходя из этого, соединения настоящего изобретения могут использоваться для млекопитающих, включая человека, в качестве иммуносупрес 24 23 57697 сивных агентов для профилактики и лечения редозирования может быть соответствующим обраакции отторжения, связанной с трансплантацией зом изменен тканей и органов, болезнью "трансплантат против Состав фармацевтической композиции, сохозяина" и аутоимунными заболеваниями Челодержащей соединения настоящего изобретения в века или животное подвергают лечению с помосочетании с фармацевтически приемлемыми нощью методов, включающих введение терапевтисителями или разбавителями будет, конечно, зачески эффективного количества соединения изовисеть от выбранного способа введения бретения или фармацевтически приемлемой его Композиции могут быть получены традиционсоли И таким образом можно достигнуть улучшеным способом с применением обычных ингрединия состояния пациента - человека или животного ентов Так, соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде водных или масляных расПредпочтительные случаи состояний, связантворов или суспензий, таблеток, драже, желатиных с трансплантацией, которые могут успешно новых капсул, сиропов, капель и суппозиториев излечиваться с помощью соединений настоящего изобретения, описанных выше, включают, наприТак, в случае применения перорального спомер, случаи трансплантации сердца, почки и костсоба фармацевтические композиции, содержащие ного мозга Предпочтительные случаи аутоиммунсоединения настоящего изобретения, предпочтиных заболеваний, которые могут быть успешно тельно вводить в виде таблеток, драже или желаизлечены с помощью соединений настоящего тиновых капсул, содержащих активное вещество в изобретения, включают, например, такие состоясочетании с такими разбавителями, как лактоза, ния и заболевания, как ревматоидный артрит, сисдекстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, темная красная волчанка, юношеский диабет, аусо смазочными веществами, такими, например, тоиммунная гемолитическая анемия, миастения, как кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеамножественный склероз, псориаз, язвенный колит, рат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли, идиопатическая геморрагическая пурпура, активкроме того, они могут содержать такие связываюный хронический гепатит, гломерулонефрит, щие вещества, как крахмалы, желатин, метилцелидиопатическая лейкоцитопения, первичный билюлоза, карбоксиметил целлюлоза, аравийскую лиарный цирроз, тиреоидит, тиреотоксикоз, деркамедь, трагант, поливинилпирролидон, средства, матомиозит, дискоидная красная волчанка, псориспособствующие разложению, такие, как крахмаазный артрит, реплональный энтерит, нефротичелы, альгиновая кислота, альгинаты, крахмалский синдром, волчаночный нефрит, волчаночный натрий-гликолят, шипучие смеси, красители, подгепатит, синдром Шегрена, синдром Гудпастура, сластители, увлажняющие вещества, такие, как гранулематоз Вегенера, склеродермия, синдром лицитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и, в цеСезари, увент и орхит, возникший как осложение лом, не токсичные и фармакологически неактивэпидемического паротита В типичном случае таные вещества, применяемые для приготовления кими заболеваниями являются ревматоидный фармацевтических средств артрит, системная красная волчанка, юношеский Указанные фармацевтические препараты модиабет, миастения, множественный склероз и гут быть приготовлены с применением известных псориаз способов, включающих смешивание, гранулирование, таблеттирование, нанесение сахарного или Используемый способ лечения различных пленочного покрытия клинических синдромов должен быть адаптирован к типу той или типу патологии, при этом, как обычВ качестве жидких дисперсий для пероральноно, должен быть подобран соответствующий спого введения могут использоваться, в частности, соб введения препарата, форма, в которой предсиропы, эмульсии и суспензии почтительно вводить указанное активное соедиСиропы могут содержать в качестве носителя, нение с учетом возраста, веса и состояния пацинапример, сахарозу или смесь сахарозы с глицеента рином и/или маннитом и/или сорбитом При этом пероральный способ введения явСуспензии и эмульсии могут содержать в каляется приемлемым для всех состояний, для лечестве носителя, например, натуральную камедь, чения которых необходимо введение такого соагар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, единения Для лечения острых состояний предкарбоксиметил целлюлозу или поливиниловый почтение отдается внутривенной инъекции или спирт инфузии Суспензии или растворы для внутримышечного введения могут содержать, в дополнение к акДля проведения курсов поддерживающего летивному соединению, фармацевтически приемлечения предпочтительно использование пероральмый носитель, в частности, стерильную воду, олиного или парентерального, т е внутримышечного вковое масло, этилолеат, гликоли, в том числе или подкожного, способов Для этих целей соедипропиленгликоль и, при необходимости, подходянения настоящего изобретения, а именно FCE щее количество гидрохлорида лидокаина 28512 может вводиться перорально в дозах, варьирующих от примерно 1 до примерно 20мг/кг веса Растворы для внутривенных инъекций или тела взрослого человека в день инфузий могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или в предпочтительМеняющиеся дозы активных соединений, а ном варианте их готовят на основе стерильных именно от примерно 0,25 до примерно 5мг/кг веса водных изотонических солевых растворов в день, могут применяться для парентерального введения и внутривенных инъекций или инфузий Суппозитории могут содержать, в дополнение взрослым людям Конечно, с целью достижения к активному соединению, фармацевтически приоптимального терапевтического эффекта режим емлемый носитель, такой, как масло какао, поли 26 25 57697 этиленгликоль, поверхностно-активный эфир жир/105мл/ (в соответствии с J Org Chem 52, 2319 ной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана или ле(1987)) Реакционную смесь оставляют для процитин хождения реакции при комнатной температуре в течение 2,5 часов, а затем фильтруют и выпариНастоящее изобретение относится также к вают в вакууме досуха Остаток чистят на флэшпродуктам, содержащим соединение формулы /1С/ колонке с использованием для элюции смеси тоили его фармацевтически приемлемые соли, и луол/этил ацетат (10/1) с получением этилового дополнительные лекарственные средства, входяэфира 3-этокси-1,1'-карбонилдипиррол-2-карбонощие в комбинированный препарат для одновревой кислоты Т пл 58-60°С (3,15г), который расменного, раздельного или последовательного истворяют в уксусной кислоте /75мл/ и проводят дапользования его в ходе иммуносупрессивной телее реакцию с ацетатом палладия /II/ (1,3г) в атрапии млекопитающих Таким дополнительным мосфере инертного газа при температуре 80°С в лекарственным средством могут быть, например, течение 7 часов После охлаждения реакционную кортикостеровд, иммуносупрессивное или протисмесь фильтуруют и выпаривают досуха в вакуувоопухолевое средство, а также смеси двух или ме Остаток чистят на флэш-колонке с использоболее таких компонентов ванием для элюции смеси толуол/эти л ацетат Термин "противоопухолевое средство" в при(10 1), получая 0,87г этилового эфира 4-этоксименяемом контексте включает как единичный про1,1'-карбонил-2,2'-бипиррол-5-карбоновой кислотивоопухолевый лекарственный препарат, так и их ты Т пл 100-103°С и 1,32г восстановленного ис"коктейли", т е смесь таких лекарств, созданную ходного материала на основе результатов клинической практики Примеры противоопухолевых средств, которые могут быть объединены с соединением формулы /1С/, включают метотрексат, микофеноловую кислоту и циклофосфамид, а также их смеси Термин "иммуносупрессивное средство" в применяемом контексте включает как единичный иммуносупрессивный препарат, так и "коктейли", т е смеси, созданные на основе результатов клинической практики Примеры иммуносупрессивных средств, которые могут быть объединены с соединением формулы /1С/, включают циклоспорин A, F K506, рапамицин и азатиоприн, а также их смеси Аналогично, предпочтительным примером кортикостероидов является дексаметазон Следующие ниже примеры приведены только лишь с целью иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничения его Пример 1 Этиловый эфир З-гидрокси-пиррол-2-карбоновой кислоты (2,5г), приготовленный в соответствии с описанной в литературе методикой /Спет Pharm Bull , 26, 2228 (1978)), в тетрагидрофуране (25мл) добавляют по каплям при перемешивании при 25°С к суспензии 60% NaH (0,71 г) в тетрагидрофуране /25мл/ После прекращения шипения /примерно через 30 минут/ добавляют диэтилсульфат /3,16мл/, и реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 64 часов Полученный раствор обрабатывают 10% NH4OH в течение 10 минут, который затем экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором и выпаривают досуха в вакууме Остаток чистят на флэш-колонке с использованием для элюции смеси толуол/эти л ацетат /8 2/, получая при этом 3,35г этилового эфира 3-этоксипиррол-2-карбоновой кислоты Т пл 81-83°С, который растворяют в тетрагидрофуране /65мл/ и затем добавляют по каплям при перемешивании при температуре 25-30°С к суспензии 60% NaH (0,73г), после прекращения через 10 минут шипения полученный раствор добавляют по каплям при перемешивании при температуре 20°С к раствору ангидрида пиррол-1-карбоновой кислоты /4,05г/ и дициклогексилкарбодиимида /15г/ в дихлорметане Полученный бипиррол растворяют в метаноле /63мл/ и обрабатывают метоксидом лития /3,17мл IN раствора в метаноле/ при перемешивании в течение 40 минут при комнатной температуре Реакционную смесь разбавляют ледяной водой, полученный осадок фильтруют и тщательно промывают водой до нейтральной реакции, при этом получают чистый этиловый эфир 4-этокси-2,2'бипиррол-2-карбоновой кислоты Т пл 189-191 °С /0,7г/, который вводят в реакцию с гидратом гидразина /20млд/ при перемешивании в течение 8 часов при температуре 60°С После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, а полученный осадок фильтруют и тщательно промывают водой до нейтральной реакции с получением 4-этокси-2,2'-бипиррол-5-карбогидразина Т пл 255-257°С /0,63г/, который далее вводят в реакцию с п-толуолсульфонилхлоридом /0,51 г/ в пиридине /18мл/ при перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре Реакционную смесь разбавляют ледяной водой и подкисляют с помощью 37% HCI до рН 4 Осадок фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции с получением 4-этокси-2,2'-бипиррол-5-карбоксилтолуолсульфонилгидразида Т пл 272-275°С /0,97г/, который растворяют в этиленгликоле /10мл/ при температуре 150°С и затем обрабатывают при перемешивании при этой температуре в течение 3 минут безводным карбонатом натрия /0,92г/ После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, а осадок экстрагируют этилацетатом, промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают в вакууме досуха Остаток чистят на флэш-колонке с применением для элюции смеси гексан/эти л ацетат II 3/ с получением 0,28г 4-этокси-2,2'-бипиррол-5-карбоксальдегида Т пл 218-220°С Указанный выше альдегид/0,05г/ вступает в реакцию с 2-ундецил-пирролом /0,065г/ в метаноле /40мл/ при перемешивании в присутствии 10 экв газообразной HCI в эфире при комнатной температуре в течение 18 часов Реакционную смесь разбавляют водой /200мл/ и экстрагируют дихлорметаном Органический слой взбалтывают с 5% раствором гидроксида аммония, после чего выпаривают досуха Осадок чистят на короткой колонке с основным АЬОз с 28 27 57697 использованием для элюации этилацетата Соб4-пропокси-5-[(5-децил-1Н-пиррол-2ранные фракции взбалтывают с IN HCI, после чего илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, выпаривают досуха в вакууме с получением осад4-пропокси-5-[(5-додецил-2Н-пиррол-2ка, который кристаллизуют при обработке пентаилиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, ном, получая 0,036г 4-этокси-5-[(5-ундецил-2Н4-пропокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Нпиррол-2-илиден)метил]-2,2'-бипиррол, гидрохлопиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрорида Т пл 94-96°С ЯМР (CDCI3) 5 ppm 0,85 (м) хлорид, (ЗН, -(СН2)э-СН3), 1,1-1,9 (м) (21Н, -(СН2)94-пропокси-5-{[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н+ОСН2СН3), 2,95 (м) (2Н, -CH2-(CH2)9-), 4,25 (к , J = пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидро7,0Гц) (2Н, ОСН2-СНз), 6,05 (д , J = 1,8Гц) (1Н, С-3 хлорид, протон бипиррола), 6,21 (дд , J = 1,5Гц, J = 4,0Гц) 4-бензилокси-5-[ (5-ундецил-2Н-пиррол-2(1Н, С-4 протон пиррола), 6,37 (м) (1Н, С-4' протон илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т бипиррола), 6,86 (дд , J = 4,0Гц, J = 2,4Гц) (1Н, С-3 пл 90-93°С, и протон пиррола), 6,94 (м) (1Н, С-3' протон бипир4-бензилокси-5-[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]1 рола), 7,03 (с) (1Н, -СН=), 7,25 (м) (1Н, С-5 протон 2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, Т пл 200-202°С бипиррола), 12,6-13 (два шс) (ЗН, -NH-) Пример 3 При использовании методик Примера 1 проПри проведении аналогичных реакций могут водят конденсацию 4-метокси-2,2'-би-1 Н-пирролбыть получены следующие соединения 5-карбоксальдегида с подходящими замещенными 4-этокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2пирролами, при этом могут быть получены слеилиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т дующие соединения пл = 80-97°С, 4-метокси-5-[[5-(7-цианогепт-1-ил)-2Н-пиррол4-этокси-5-[(5-децил-2Н-пиррол-22-илиден]метил]-2,2'-1 Н-пиррол, гидрохлорид, илиден)метил]~2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-метокси-5-{[5-ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол4-этокси-5-[(5-додецил-2Н-пиррол-22-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-метокси-5-[(5-децил-2Н-пиррол-24-этокси-5-[(5-фенэтенил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, Т илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, пл 100-116°С, 4-этокси-5-{[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н4-метокси-5-[(5-додецил-2Н-пиррол-2пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидроилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, хлорид Т пл 110-120°С, 4-метокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-24-этокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т пл 80-100°С, пл 88-93°С, и 4-метокси-5-[(5-пентадецил-2Н-пиррол-24-этокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т ил иден)метил]-2,2 -бис-1 Н-пиррол, гидрохлорид пл =100-104°С, Т пл 200°С /разлож / 4-метокси-5-[(5-пропил-2Н-пиррол-2Пример 2 илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, При использовании методами Примера 1, 4-метокси-5-[(5-гептил-2Н-пиррол-2проводя конденсацию подходящих 4-алкокси-2,2'илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т би-1Н-пиррол-5-карбоксальдегидов с подходящипл 140-145°С, ми замещенными пирролами, могут быть получены следующие соединения 4-метокси-5-[(5-фенэтил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т 4-амилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2пл І70°С /разлож /, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-метокси-5-[(5-метил-4-ундецил-2Н-пиррол-24-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-метокси-5-[(5-пропил-4-ундецил-2Н-пиррол4-ундецилокси-5-[(2Н-пиррол-22-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-метокси-5-{[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Н4-бутокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-2пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидроилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, хлорид Т пл 126-129°С, 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2Н-пиррол-24-метокси-5-[(4-этил-4,5-диметил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-бутокси-5-[-5-(5-феноксипент-1-ил) -2Н4-метокси-5-[(4-гексил-5-метил-2Н-пиррол-2пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидроилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, хлорид, 4-метокси-5-[(5-нонил-2Н-пиррол-24-бензилокси-5-[[5-(5-феноксипент-1-ил)-2Нилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, пиррол-2-илиден]метил]-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-метокси-5-[(5-метил-4-пентил-2Н-пиррол-2илиден]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-пропокси-5-[(5-унцецил-2Н-пиррол-24-метокси-5-{[5-(5-карбоксипент-1 -ил)-1 Нилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидропл 73-77°С, хлорид, Т пл 157-165°С, 4-бутокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2Метиловый эфир 4-метокси-5-{[5-(5-карбоксиилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т пент-1 -ил)-2Н-пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Нпл 81-83°С, пиррола, гидрохлорид Т пл 138-140°С, 4-изопропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-24-метокси-5-{[5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Нилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 30 29 57697 пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1Н-пиррол, гидро4-этокси-5-{[5-(11 -циано-ундец-1 -ил)-2Нхлорид Т пл 118-121 °С, пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-метокси-5-{[5-(6-фторгекс-1-ил)-2Н-пиррол2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, Т пл 1154-этокси-5-{[5-(11 -карбамоил-ундец-1 -ил)-2Н124°С, и пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-ди-1 Н-пиррол, гидрохлорид, и 4-метокси-5-{[5-(5морфолинокарбоксамидопент-1-ил)-2Н-пиррол-24-этокси-5-{[5-(11 -этоксикарбонил-ундец-1 -ил)илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 2Н-пиррол-2-илиден]метил]}-2,2 -би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Пример 4 Применяя методики, описанные в Примерах 1 Пример 5 и 2, с использованием соответствующих замеПрименяя методики, описанные в Примерах 1щенных пирролов, можно получить следующие 3 с использованием для конденсации подходящих соединения 4-алкокси-2,2'-би-1Н-пиррол-карбоксальдегида и пирролов, имеющих нужные циклические замести4-этокси-5-[(5-этил-4-пентил-2Н-пиррол-2тели, можно получить следующие соединения илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-этокси-5-[(5-метил-4-пентил-2Н-пиррол-24-метокси-5-[(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т пл 212°С/разлож/, 4-этокси-5-[(5-этил-4-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-метокси-5-[(4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н4-этокси-5-[(5-метил-4-ундецил-2Н-пиррол-2индол-2-илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, гидроилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, хлорид Т пл 181-184°С, 4-этокси-5-[(5-гептил-4-ундецил-2Н-пиррол-24-этокси-5-[(4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, индол-2-илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-пропокси-5-[(5-этил-4-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-пропокси-5-[(4-гексил-4,5,6,7-тетрагидро-2Ниндол-2-илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, гидро4-этокси-5-[(4-этил-3,5-диметил-2Н-пиррол-2хлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-этокси-{[5-(5-карбоксипент-1-ил)-2Н-пиррол4-этокси-5-{[4-(4-карбокси-бут-1-ил)-4,5,6,72-ил иден]метил}-2,2 -би-1 Н-пиррол, тетрагидро-2Н-индол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1Нпиррол, 4-пропокси-5-{[5-(5-карбоксипент-1-ил)-2Нпиррол-2-илиден]метил}-2,2 -би-1 Н-пиррол, 4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-24-этокси-5-{[5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Нилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, пиррол-2-илиден]метил}-2,2 -би-1 Н-пиррол, 4-пропокси-5-[(3,5-нонаметилен-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, и 4-пропокси-5-{[5-(6-гидроксигекс-1-ил)-2Нпиррол-2-илиден]метил}-2,2 -би-1 Н-пиррол, 4-этокси-5-{[4-(4-этоксикарбонил-бут-1-ил)4-пропокси-5-{[5-(11 -карбокси-ундец-1 -ил)-2Н4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индол-2-илиден]метил}-2,2'пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 4-пропокси-5-{[5-(12-карбокси-додец-1 -ил)-1 НПример 6 пиррол-2-илиден]метил}2,2 -би-1 Н-пиррол, При использовании методик, описанных в 4-пропокси-5-{[5-(12-гидрокси-додец-1 -ил)-2НПримерах 1-5, проводя реакцию конденсации подпиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидроходящего 5'-замещенного-4-алкокси-2,2'-би-1Нхлорид, пиррол-5-карбоксальдегида, полученного на основе соответствующей 5-замещенной пиррол-14-пропокси-5-{[5-(13-гидрокси-тридец-1 -ил)-2Нкарбоновой кислоты, с подходящими замещенныпиррол-2-илиден]метил}-би-1 Н-пиррол, гидрохломи пирролами, можно получить следующие сорид, единения 4-пропокси-5-{[5-(11 -циано-ундец-1 -ил)-2Нпиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидро4-этокси-5'-метил-[(5-метил-2Н-пиррол-2хлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид Т пл 180°С /разлож/, 4-пропокси-5-{[5-(11 -карбамоил-ундец-1 -ил)2Н-пиррол-2-илиден]метил}-2,2 -би-1 Н-пиррол, 4-пропокси-5'-метил-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2гидрохлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-пропокси-5-{[5-(11 -зтоксикарбонил-ундец-1 4-этокси-5'-метил-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Нил)-2Н-пиррол-2-илиден]метил}-2,2 -би-1 Н-пиррол, пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрогидрохлорид, хлорид, 4-этокси-5-[(5-ундеканоил-2Н-пиррол-24-этокси-5'-метил-5-[(5-децил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-этокси-5-{[5-(11 -карбокси-уцдец-1 -ил)-2Н4-этокси-5'-метил-5-[(5-додецил-2Н-пиррол-2пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-этокси-5-{[5-(12-карбокси-додец-1 -ил-2Н4-этокси-5'-метил-5-[(3,5-нонаметилен-2Нпиррол-2-илиден]метил}-2,2 -би-1 Н-пиррол, пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, 4-этокси-5-{[5-(12-гидрокси-додец-1 -ил)-2Нпиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидро4-этокси-5'-гептил-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2хлорид, илиден)метил]-2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, и 4-этокси-5-{[5-(13-гидрокси-тридец-1 -ил)-2Н4-зтокси-5'-метил-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидроилиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид хлорид, Пример 7 57697 32 31 При использовании методик, описанных в пиррол, гидрохлорид, Примерах 1-6, проводя реакцию конденсации под3-этоксикарбонил-4-этокси-5'-метил-5-[(3,5ходящего 3-циано-4-алкокси-2,2'-би-1Н-пиррол-5нонаметилен-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-бикарбоксальдегида, полученного на основе соот1 Н-пиррол, гидрохлорид, ветствующего алкильного эфира 4-циано-З-гидро3-этоксикарбонил-4-этокси-5'-пропил-5-[(5кси-пиррол-2-карбоновой кислоты, с подходящими ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1Нзамещенными пирролами, можно получить слепиррол, гидрохлорид, и дующие соединения 3-этоксикарбонил-4-пропокси-5'-метил-5-{[5(ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2-илиден]метил}3-циано-4~пропокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол2,2-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 2-илиден)-метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, Пример 9 3-циано-4-этокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)-метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, При использовании методики, описанной в Примере 8, проводя реакцию конденсации подхо3-циано-4-этокси-5-{[5-(ундец-10-ен-1 -ил)-2Ндящих замещенных 2-формил-пирролов с подхопиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидродящими 5'-замещенными З-карбокси-4-алкоксихлорид, и 2,2'-би-1Н-пирроллами, можно получить следую3-циано-4-этокси-5'-метил-5-[(5-ундецил-2Нщие соединения пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 3-карбокси-4-пропокси-5'-метил-5-[(5-ундецил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, Пример 8 3-карбокси-4-этокси-5'-метил-5-[(5-ундецилВ ходе реакции, в соответствии с методикой 2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1 Н-пиррол, Примера 1, подходящих замещенных 2-формилпирролов с подходящими 5'-замещенными 33-карбокси-4-этокси-5'-метил-5-{[5-(ундец-10алкоксикарбонил-4-алкокси-2,2'-би-1Н-пирролами, ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1 Нприготовленными посредством конденсации подпиррол, и ходящих З-алкоксикарбонил-4-алкокси-З-пирро3-карбокси-4-этокси-5'-пропил-5-[(5-ундециллин-2-онов формулы /VIII/ с подходящими 22Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол замещенными пирролами формулы /IX/ можно Пример 10 получить следующие соединения Форма препарата капсулы/150мг/ Капсулы, каждая весом по 400мг содержащая 3-этоксикарбонил-4-пропокси-5'-метил-5-[(5по 150мг активного вещества, приготавливаются ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1Нследующим образом пиррол, гидрохлорид, Состав 3-этоксикарбонил-4-этокси-5'-метил-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1Н4-этокси-5-[(5-ундецил-2Н-пирролпиррол, гидрохлорид, 2-илиден)метил]-2,2 -би-1 Н-пиррол, гидрохлорид 150мг 3-этоксикарбонил-4-этокси-5'-метил-5-{[5ундец-10-ен-1 -ил)-2Н-пиррол-2-илиден]метил}Лактоза 198мг 2,2'-би-1 Н-пиррол, гидрохлорид, Кукурузный крахмал 50мг 3-метоксикарбонил-4-метокси-5'-метил-5-[(5Стеарат магния 2мг ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]2,2'-би-1НИтого 400 мг Комп'ютерна верстка Е Гапоненко Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна