Похідні феноксіалкіламіну, фармацевтична композиція та спосіб лікування у ссавців захворювань, що супроводжуються аритмією

1 ПОХІДНІ феноксіалкіламшу формули (І) у яких R1 та R2 - незалежно один від одного - гідроген, галоген або Смалкільна група, 3 4 5 R , R та R - незалежно один від одного - гідроген або С^алкільна група, 6 R - гідроген, С^алкільна або бензильна група, 7 R - нітро- або аміногрупа, як варіант, монозаміщена Сі^алкіпьною, бензоільною, С ^ а л кіл карбонільною, Сі^алкілсульфонільною, С^алкілкарбамоільною або С^алкілпокарбамоільною групою, обидва п і m дорівнюють 0 або 1, причому, якщо R1 - гідроген, R2 не є пдрогеном, а також їх стереоізомери або суміші їх стереоізомерів, солі приєднання кислот і гідрати, пропрепарати і мета Винахід стосується нових антиаритмічно активних похідних феноксіалкіламіну, які мають дві точки ефективності, зокрема, нових похідних феноксіалкіламіну формули (І) бол™ цих сполук 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що и вибрано з групи, яку утворюють Ы-[4-[2-[1Ч-метил-М-[2-(2,6-диметилсренокси)-1метилетил]аміно]етип]феніп]метансульфонамід, i метилетил]аміно]етил]фенп]метансульфонамід, (R)-N-[4-[2-[N-MeTHn-N-[2-(2,6-flHMeTHnqbeHOKCH)-1метилетил]аміно]етил]феніл]метансупьфонамід, М-[4-[2-[М-метил-М-[2-(2-метилсренокси)-1 метилетил]аміно]етил]феніп]метансупьфонамід, М-[4-[2-[М-метил-М-[2-(2,6-диметилсренокси)-1метилетил]амі но]етил]фен іп]ацетамід, М-[4-[2-[М-[2-(2,6-диметилфенокси)-1метил етил]ам іно]етил]феніп] метансул ьцЬонамід, 1 -метил-3-[4-[2-[М-метил-М-[2-(2,6-диметилфенокси)-1 метилетил]амі но]етил]фен іп}помочевина, 2-[4-амінофенп]-М-метил-М-[2-(2,6-диметилфенокси)-1метилетил]етиламін, і солі приєднання кислот цих сполук. 3 Фармацевтична композиція, яка включає як активний інгредієнт сполуку формули (І), у якій R1, R2, R3, R4, R5, R6 та R7, m і п визначено у п 1, або и фармацевтично прийнятну сіль або пдрат у суміші з розчинниками, розріджувачами, носіями і добавками, які звичайно використовують при виготовленні медикаментів 4 Композиція за п 3, яка відрізняється тим, що її призначено для використання як медикаменту 5 Композиція за п 3, яка відрізняється тим, що и призначено для приготування медикаменту, придатного для лікування серцевої аритмії 6 Спосіб лікування у ссавців захворювань, що супроводжуються аритмією, який відрізняється тим, що уводять ссавцю, що потребує такого лікування, антиаритмічної кількості сполуки, зап1 { J (I) і їх солей, а також фармацевтичних композицій з цими сполуками О (О 61979 Відомо, ЩО серцеві аритмії є одними з найсерпозиції обох фенільних кілець, виявились наййозніших серцево-судинних розладів 3 них найбільш активними небезпечнішою є серцева вентрикулярна фібриУ опублікованій заявці 06 107 614 на патент ляція, яка найчастіше є безпосередньою причиною Японії описано сполуки, які лежать за межами цьо1 2 несподіваної смерті і лише у одних США спричиго винаходу Вони мають формулу (І), у якій R , R , 3 6 няє приблизно 400000 захворювань на рік ПередR - гідроген, n = m = 0 або одне з них 1, R - гідросердна фібриляція, супроводжувана серйозними ген, алкільна, формільна або алкілтюкарбамоільна ускладненнями, спостерігається у майже 1 мільгрупа, a R - аміногрупа, заміщена рйона осіб хлорбензолсульфонільною, 2,4,6Найбільш поширеним способом лікування трмзолропілбензолсульфонільною, 8-ХІНОЛІНаритмій є фармакологічний Однак, існуючі агенти сульфонільною, 1-нафтоільною або 2не можуть вважатись найкращим рішенням, оскіпіридинкарбонільною групою Згідно з описом, ці льки їх ефективність суттєво обмежена серйознисполуки мають антивиразкову дію ми побічними явищами У зв'язку з цим негативні У патенті США 4 044 150 описано 4'-[1-пдоксирезультати двох серій повних КЛІНІЧНИХ досліджень 2-[(1-феноксіетил)амшо]етил]метан-сульфонанілід (CAST I and CAST II The CAST Investigators, N формули (VII) Engl J Med , 321, 406 (1989), 327, 227 (1992)) виявили, що так звані антиаритмічні агенти класу 1 С " NH * С H з повільною кінетикою одужання, які інгібують максимальну частоту реполяризацм потенціалу дії і його солі хімічної структури, близької до десерця, тобто натрієвого каналу, знижують імовіряких сполук винаходу Згідно з описом, ці сполуки ність виживання пацієнтів після інфаркту міокарду є блокуючими р-адренерпчний рецептор агентами (сучасну класифікацію антиаритміків наведено у А і тому можуть бути використані як протиппертенО Grant, Jr and N С Durham Am Heart J 123, ЗІЙНІ ЛІКИ 1130 (1992)) Ці несприятливі результати можна У GB 2 088 873 описано ПОХІДНІ феноксіалкіпов'язати з проаритмійною (тобто провокуючою ламшу хімічної структури, близької до сполук виаритмію) дією і негативною шотропною (тобто понаходу, у яких феноксигрупа може бути моно- або слаблюючою дію серця) дією антиа-ритмічних агедизаміщена гідрогеном, галогеном, гідроксилом нтів Пізніше виявилось, що антиаритмічні агенти або алкільною групою, а фенільні групи на другому класу III, які викликали до себе увагу на початку КІНЦІ алкіламіноалкільного ланцюга можуть бути 90-х років (вони подовжують тривалість потенціалу ди- або тризаміщені пара-пдроксильною або амідії і, отже, ефективний рефракторний період ногрупою і/або мета-галогенами, а також трифто(ЕРП)), також не є вільними від небезпечних побірметильною, ціано- або нітрогрупою Згідно з опичних дій КЛІНІЧНІ випробування d-солатолу (пдросом, ці сполуки діють на серце і обіг, зокрема, вони хлориду d-N-[4-[1 -пдрокси-2-(1 мають протиппертензійну, антиаритмічну і/або метилетиламшо)етил]феніл]-метансульфонаміду) кардіотонічну дію Однак, наведені біологічні дані як прототипу класу III були навіть припинені у лікупідтверджують лише позитивну шотропну ефективальній групі внаслідок зростання смертності, вність сполук спричиненої проаритмічними явищами (див,, наНарешті, варті уваги сполуки, аналогічні споприклад, Р Matius, A Varro, J Gy Papp et al Med лукам формули (І) винаходу, у яких феноксигрупа Res Rev , 17, 427 (1997)) Існують також обмежензаміщена ациламіногрупою, а фенільна група на ня на використання двох антиаритмічних препараіншому КІНЦІ алкіламіноалкільного ланцюга замітів класів II та IV, а також двох інших підгруп (1А, щена Сі 4алкільною або алкосильною групою і/або 1В) - блокувачів класу і натрієвого каналу (особлигалогеном (які, отже, містять заміщення, зворотні во у випадках класів IV та 1А) сполукам винаходу), і які виявляють антипухлинну З наведеного можна зробити висновок, що ісдію (ЕР 494 623) нує нагальна потреба у активному і одночасно Під час наших досліджень було виявлено, що безпечному антиаритмічному агенті нового типу сполуки формули (1) мають сильну антиаритмічну Створення такого агенту і відповідної композиції є дію і не викликають шкідливих побічних явищ При задачею винаходу застосуванні ефекти типів 1В і III разом виявляють У літературі описано багато похідних феноксідуже сприятливу антиаритмічну дію більш широкоалкіламшу Однак, їх ХІМІЧНІ структури і біологічна го спектру, ніж дії індивідуальних компонентів, що дія відрізняються від цих показників сполук форє наслідком об'єднання Одночасно було встановмули (І) згідно з винаходом лено, що сполуки формули (І) не викликають серДалі оглянуто лише ті сполуки, структури яких йозних шкідливих впливів, характерних для сполук є найбільш близькими до структур сполук згідно з класів І та III винаходом Ці корисні фармацевтичні якості сполук форУ ЕР 245 997 описано антиаритмічно активні мули (І) знаходяться у протиріччі з даними літераПОХІДНІ біс(аралкіл)амінів і феноксіалкіламшу, які тури, а саме, щодо хімічно-структурних вимог до під впливом деяких сполук можуть виявляти позиантиаритмиків класів 1В та III існує точка зору, тивну шотропну дію Згідно З ЦИМ документом, ці згідно з якою антиаритмічна дія класу 1В є хараксполуки є селективними антиаритміками класу III терною для орто-двозаміщених феноксіалкіламшПОХІДНІ формули (VI) них (або ізостеричних) систем, що містять короткий алкільний ланцюг і амшо-замісник з низьким CH SO NHстеричним навантаженням (наприклад, токашид, які містять метансульфонамідну групу у 4-й 3 2 61979 2,5-диметилфенокси-, 2,6-диметилфенокси-, 2етил-6-метилфенокси-, 2-хлор-6-метилфенокси-, 2,6-дихлорфенокси, 2-бром-6-метилфенокси-, 2,6дибромфенокси-, 2-бром-4-хлорфенокси-, 2метилфенокси-, 2-етилфенокси-, 2ізопропілфенокси-, 2-хлорфенокси-, 2бромфенокси- або 2-фторфеноксигрупа 4 5 6 R , R , R та R незалежно один від одного - гідроген, метильна, етильна, n-пропільна, ізопропі6 льна або бутильна група, крім того, R може бути 7 також бензильною групою, a R -нітро-, аміно-, метиламшо-, етиламшо-, пропіламіно-, ізопропіламіно-, бутиламшо-, ацетиламшо-, пропюніламшо-, ізопропюніламшо-, бутаноіламшо-, бензоіламшо-, метансульфонамідо-, етансульфонамідо-, ппропансульфонамідо-, ізопропілсульфонамідо-, бутансульфонамідо-, метилуреідо-, етилуреідо-, ппропілуреідо-, ізопропілуреідо-, метилтюуреідоабо етилтюу-реідогрупою Бажану групу сполук формули (І) утворюють ті, у яких R1 - алкільна група, R2 - R71 п такі, як визначено вище, а т - О Інша бажана група сполук згідно з винаходом МІСТИТЬ ТІ, у яких R та R2 разом є 2,6-діалкільною групою, R3 і/або R6 - алкільна група, R і п такі, як визначено вище, a m = 0 Для приготування сполук формули (І) придатними є кілька відомих способів З наведеного вище можна зробити висновок, а) Для приготування сполук формули (1), у що завдяки низькій токсичності сполуки формули яких R1, R2 - алкільна група або галоген, або один (І) можна розглядати як безпечні антиаритмічні з них - гідроген, R3 - R6, m і п такі, як визначено ліки широкого спектру дії нового типу вище, a R - нітрогрупа, сполуку формули (II) Отже, винахід стосується сполук формули (І) R1 f (II) лідокаш), в той час, як обидві фенільні групи мають типові пара-позиційні, тобто симетрично розташовані, притягаючі електрони замісники (для детального ознайомлення з структурними співвідношеннями див , наприклад, Р Matius, A Varro, J Gy Pappetal Med Res Rev , 17, 427 (1997)) Отже, всупереч думці фахівців, сполуки формули (І), маючи структуру, принципово відмінну від структури типових антиаритміків класів 1В та III, виявляють значну антиаритмічну дію, подібну дії типів 1В та III, без проаритмічної або негативної шотропної дії З літератури відомо, що сполуки з двома точками ефективності є дуже вижливими у фармакопеї (див, наприклад, "The practice of Medicinal Chemistry (Практична медична ХІМІЯ)", рр 261-293, Ed С G Wermuth, Academic Press, London (1996)) У цьому випадку комбінація згаданих вище двох антиаритмічних механізмів дії дає переваги перед звичайним, оскільки породжує якісно нові, дуже сприятливі якості, а саме, завдяки одночасній присутності обох діючих компонентів сполуки формули (І) не виявляють ні проаритмічної, ні негативно шотропної дії Крім того, сполучення якостей, втілене у одній молекулі, є більш бажаним з точки зору фармакокінетики і безпечності ЛІКІВ порівняно з сполученням двох різних молекул (І) у яких R1 та R2 незалежно один від одного - гідроген, галоген або Сі 4алкільна група, R3, R4 та R5 - незалежно один від одного - гідроген або Сі 4алкільна група, R6 - гідроген, Сі 4алкільна або бензильна група, R7 - нітро- або аміногрупа, як варіант, монозаміщена Сі 4алкільною, бензоільною, Сі 4ал кіл карбонільною, Сі 4алкілсульфонільною, Сі 4алкілкарбамоільною або Сі 4алкілтюкарбамоільною групою, обидва п і m дорівнюють 0 або 1, за умови, що якщо R1 - гідроген, R2 не є гідрогеном, а також и стереоізомерів або сумішей и стереоізомерів, солей приєднання кислот і гідратів і метаболітів цих сполук У сполуках згідно з винаходом алкільні групи можуть мати ЛІНІЙНІ або розгалужені карбонові ланцюги, галогеном може бути бром, хлор або фтор Згідно З відзначеним вище, у формулі (І) R1 та 2 R незалежно один від одного можуть бути метильною, етильною, n-пропільною, ізопропільною або бутильною групою Якщо один з R1, R2 - гідроген, другий не може бути гідрогеном Отже, заміщеною феноксигрупою у формулі (І) може бути, наприклад, 2,3-диметилфенокси-, 2,4-диметилфенокси-, де R1 - R6, m і п такі, як визначено вище, уводять у реакцію з 4-нітрофенетилбромідом Реакцію можна проводити з підігріванням без розчинника або у різних розчинниках, наприклад, ізопропанолі, бутанолі або ацетонітрилі Частина аміносполук формули (II), що є вихідними сполуками, ВІДОМІ з літератури (наприклад, BE 626 725, US 3 659 019) Сполуки формули (II), не ВІДОМІ з літератури, можуть бути одержані з використанням відомих способів Приготування нових сполук формули (II), починаючи з сполук формули (V) R1 R5 (V) описано у Прикладах б) Для приготування сполук формули (1), у яких R1, R2 - алкільна група або один з них гідроген, R3 - R6, m і п такі, як визначено вище, а R -аміногрупа, наприклад, сполуку формули (І) у якій R1 - R , m і п такі, як визначено вище, a R нітрогрупа, відновлюють у відомий спосіб Відновлення можна здійснити каталітичним гідруванням або каталітичним переносним гідруванням або у інший спосіб, відомий з літератури в) Для приготування сполук формули (1), у яких R1, R2 - алкільна група або один з них гідроген, R3 - R5, m і п такі, як визначено вище, R6 61979 алкільна або бензильна група, a R - алкілсульфонамідо-, бензамідо-, алкіл(тю)уреідо- або аліфатична алкілкарбоніламшо-(наприклад, ацетиламшо-) група, можна, наприклад, увести сполуки формули 1 6 (І) у яких R - R , m і п такі, як визначено вище, а R - аміногрупа, у реакцію з реагентом, здатним увести сульфонільну групу, або ацилюючими реагентами у різних розчинниках У бажаному втіленні операції в) реакцію спо7 лук, у яких R - алкілсульфонамідо-, бензамідоабо аліфатична алкілкарбоніламшогрупа, проводять у присутності зв'язуючого кислоту агента (наприклад, тріетиламіну) при кімнатній температурі або, якщо необхідно, з охолодженням або підігріванням реакційної суміші Згідно З ІНШИМ бажаним втіленням операції в) 7 реакцію сполук, у яких R -алкіл(тю)уреідогрупа, проводять у діоксані без зв'язуючого кислоту агента при кімнатній температурі або з підігріванням реакційної суміші г) Для приготування сполук формули (1), у яких R1, R2 - алкільна група або один з них гідроген, R3 - R5, m і п такі, як визначено вище, R6 алкільна або бензильна група, a R7 - алкіламшогрупа, наприклад, сполуку формули (І) у якій R1 R6, m і п такі, як визначено вище, a R - алкілкарбоніламшогрупа, можна відновити у відомий спосіб Згідно З бажаним втіленням операції г), це відновлення здійснюють з використанням алюмопдриду ЛІТІЮ при температурі кипіння ТГФ д) Для приготування сполук формули (1), у яких R , R2 - алкільна група, галоген або один з них - гідроген, R3 - R5, m і п такі, як визначено вище, R6 - алкільна група, гідроген або бензильна група, a R7 - метансульфонамідогрупа, наприклад, сполуку формули f l 1 7 R у якій R - R , m і п такі, як визначено вище, відновлюють у відомий спосіб Згідно З бажаним втіленням операції д), це відновлення здійснюють з використанням алюмопдриду ЛІТІЮ у ТГФ при температурі кипіння Сполуки формули (III) для операції д) можна приготувати, наприклад, реакцією амінів формули (II) з (метансульфонамідо)-фенілоцтовою кислотою Згідно З бажаним втіленням операції приготування сполук формули (III), реакцію проводять у N.N-ДМФ у присутності 4-метилморфолшу, ізобутилхлорформату і тріетиламіну при температурі 10°С, потім - 0°С, або реакцію проводять у ТГФ у присутності дициклогексилкар-бодиміду є) Для приготування сполук формули (1), у яких R , R2 - алкільна група, галоген або один з них - гідроген, R3 - R6, m і п такі, як визначено вище, a R7 - метансульфонамідогрупа, наприклад, сполуку формули (II), у якій R1 - R6, m і п такі, як визначено вище, уводять у реакцію з N-[4-(2брометил)феніл]метансульфонамідом Згідно З бажаним втіленням операції д) цю реакцію проводять без розчинника, з підігріванням 8 Солі сполук формули (І) утворюються безпосередньо під час реакції їх приготування, або, якщо сполуки формули (1) були відокремлені у формі основи, солі можуть бути приготовлені розчиненням основи у придатному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі, ізопропанолі, етиловому етері, етилацетаті або у їх суміші, з доданням до розчину відповідної кислоти, розчиненої у придатному розчиннику Солі можна відокремити безпосередньо фільтруванням, або, як варіант, осадженням після додання придатного розчинника, або повним або частковим випаровуванням розчинника Часто солі сполук формули (І) можуть містити кислотні компоненти у нестехюметричному співвідношенні і/або вони часто кристалізуються у формі гідрату Винахід включає також ці кристалічні форми Сполуки формули (І) можуть містити також асиметричні атоми карбону і, отже, існувати у оптично активних і рацемічних формах Оптично чисті сполуки можуть бути приготовлені з оптично чистих попередників як вихідних матеріалів, або розрізненням рацемічних кінцевих продуктів У останньому випадку оптичні ізомери можуть бути відділені, наприклад, обробкою рацемічної сполуки у, наприклад, метанолі, етанолі, етилацетаті, ацетоні або іншому розчиннику, оптично активною кислотою, наприклад, 0,5 - 2,0-молярною КІЛЬКІСТЮ (розрахованою для сполуки формули (І)) D-винноі кислоти, О,О-дибензоіл-І_-винноі кислоти, 0,0дибензоіл-О-винної кислоти-N.Nдиметилмоноаміду, І_-тіазолідин-4-карбоновоі кислоти або іншої, звичайно оптично чистої кислоти, для одержання діастереомерної солі одного оптичного ізомера безпосередньо у чистому стані, або, як варіант, після кількох рекристалізацій (залежно від використаної кислоти), інший ізомер одержують обробкою основного маточного середовища або його солі (залежно від КІЛЬКОСТІ використаної кислоти) з подальшим очищенням, якщо це необхідно Після ЦЬОГО ОПТИЧНО активні основи можуть бути вивільнені з їх розділених у цей спосіб солей для приготування, за бажанням, з одержаної основи солі приєднання кислоти обробкою терапевтично прийнятною кислотою Як уже відзначалось, сполуки формули (І) виявляють ЦІННІ антиаритмічні властивості У подальшому обговорюються фармакологічні результати, які доводять наявність кардюелектрофізичної дії класів 1В, III сполук формули (І) без негативної шотропної дії і викликаючої аритмію, тобто проаритмічної дії, характерних для класів 1В, III Крім того, на трьох моделях аритмії in vitro показано антиаритмічну дію сполук формули (І) Позаклітинні електрофізіологічні вимірювання Спосіб, по суті, узгоджується з способом Varro et al (Arch Int Pharmacodyn Then, 292, 157-165 (1988)) 3 серця дворових собак (масою від 5 до 10 кг кожна) були приготовлені праві вентрикулярні трабекули Частини серці, що вижили, були поміщені у ванну для органів (37°С) з живлячим середовищем Тайрода і збуджувались точковою стимуляцією з базальною частотою 1 Гц На поверхню препаратів були накладені позаклітинні біполярні 61979 10 збільшуватиме, а зменшуватиме неоднорідність платинові електроди, через які здійснювалась ревентрикулярної реполяризацм (що є важливим єстрація розповсюдження поверхневих потенціапроаритмічним фактором) лів, завдяки чому можна було визначати час проДослідження дії на ранню після-деполяризацію ведення імпульсу або частоту проведення (фіг, 1) імпульсів, а також ефективний рефракторний період (ЕРП) Під час експерименту частоту стимуОдночасним застосуванням дофетиліду (1 ляції варіювали від 0,5 до 3Гц Сполуки, що тестумкМ) і ВаСЬ (20 мкМ) була викликана рання післявались, додавали до ванни після розведення деполяризація (РПД) на волокнах Пуркіньє собаки початкового розчину до бажаної концентрації Дію Цю ранню РПД припиняли доданням сполуки Присполук спостерігали після закінчення інкубаційного кладу 15 (2 мкМ) Результати експерименту покаперіоду (ЗО - 40 хвил) Результати позаклітинних зують, що на відміну від d-соталолу можна сподіелектрофізіологічних вимірювань in vitro наведено ватись, що сполука Прикладу 15 не викликатиме утабл 1 тахікардії типу "torsade de pointes", тобто проаритмічних ускладнень, пов'язаних з подовженням реN - повна КІЛЬКІСТЬ тварин у групі поляризацм Можна відзначити, що для сполук Прикладів 9, 15, 16, 17, 24 спостерігалось значне подовження Вимірювання сили скорочень in vitro часу проведення імпульсу залежно від частоти, Спосіб, по суті, узгоджується з способом, затобто вони знижували частоту проведення імпульпропонованим Virag et ai (Gen Pharmac, 27, 551сів з одночасним подовженням ЕПР Мексилетин 556 (1996)) 3 сердець кроликів (масою від 2 до З (пдрохлорид 2-(2,6-диметилфенокси)-1кг) були приготовлені папілярні м'язи і поміщені у ванну для органів (37°С) з живлячим середовищем метилетиламшу), який використовували як еталон, Тайрода Препарати стимулювались точковою виявив дію лише на провідність імпульсів, a dстимуляцією з базальною частотою 1 Гц Силу скосоталол - лише на ЕПР рочень виміряли методом аксютонм Сполуки, що Використання внутрішньоклітинних електродів тестувались, додавали до ванни після розведення Спосіб, по суті, узгоджується з способом, започаткового розчину до бажаної концентрації Дію пропонованим Papp et al (J Cardiovascular сполук спостерігали після закінчення інкубаційного Pharmacol Ther, 1, 287-296 (1996)) 3 серця двоперіоду (ЗО - 45 хвил ) рових собак (масою від 5 до 10 кг кожна) були приготовлені праві вентрикулярні папілярні м'язи і Цей спосіб дозволяє одержати інформацію волокна Пуркіньє Препарати були поміщені у ванпро пряму дію на серце тестованих сполук Дію ну для органів (37°С) з живлячим середовищем сполуки Прикладу 15 на силу скорочень правого Тайрода і збуджувались точковою стимуляцією з вентрикулярного папілярного м'язу для частоти базальною частотою 1 Гц Під час експерименту 1 Гц ілюстровано фіг 2 Результати показують, що частоту стимуляції віріювали у широких межах за очікувана терапевтична концентрація сполуки допомогою керованого комп'ютером стимулятора Прикладу 15 не має негативної шотропної дії, оскіВнутрішньоклітинні потенціали дії реєструвались льки сила скорочень папілярного м'язу не знижуза допомогою капілярних мікроелектродів, заповється при концентраціях нижче ЗО мкМ нених 3N розчином хлориду калію (стандартна Гостра токсичність Визначення летальної дометодика) Потенціал спокою (ПС), амплітуду пози ЛДбо на мишах тенціалу дії (АПД) і тривалість потенціалу дії (ТПД) Тварини самці миші лінії CDI (ЗГОЛОДНІЛІ) мавиміряли з використанням сумісного з IBM 360 сою від 20 до 22 г кожна на час експерименту комп'ютера і ВІДПОВІДНОГО програмного забезпеПеріод спостережень - 2 тижні, носій - 1 - 2% чення власної розробки Сполуки, що тестувались, Tween-80 у дистильованій воді або у фізіологічнододавали до ванни після розведення початкового му розчині, дозування - 0,1 мл на 10 г маси тіла розчину до бажаної концентрації Дію сполук споРезультати наведено утабл 5 стерігали після закінчення інкубаційного періоду Дослідження оклюзійних і реперфузійних ари(ЗО - 40 хвил) Результати внутрішньоклітинних тмій, викликаних різким літуванням коронарної кардіоелектрофізюлопчних вимірювань наведено артерії у анестезованих кроликів у табл 2 3 таблиці можна бачити, що сполуки Спосіб, по суті, узгоджується з способом, опиприкладів 9, 14 - 17, 22, 26, 27 подібно до мексисаним у Thiemermann et at (Br J Pharmacol , 97, летину, інгібували Vmax, що можна пояснити відно401-408(1989)) сно значною кінетикою швидкого відновлення раПісля серцевої торакотоми у самців кроликів зом з одночасним подовженням ТПД (подібно до (масою від 2 до 3 кг), анестезованих пентодії дофетиліду (N-[4-[2-[N-Me™>N-[2-(4барбіталом (ЗО мг/кг, внутрішньовенно), ліву огиметансульфонамідофенокси)наючу коронарну артерію охоплювали вільною етил]амшо]етил]феніл]метансульфонамід)) Не петлею хірургічної нитки, і обидва и КІНЦІ були вивідзначено суттєвої різниці між дією сполуки приводили з грудної клітини через еластичну трубку кладу 15 і її енантюмерів (Приклади 16, 17) Стандартну електрокардіограму записували з використанням голкових електродів, уведених під Дію тестованих сполук винаходу потенціал дії шкіру, кров'яний тиск виміряли безперервно через волокон Пуркіньє, виділених з серця собаки, навекатетер, уведений у каротидну артерію Після стадено для Прикладу 15 утабл 3, 4 білізації кров'яного тиску і частоти серця, петлю Сполука Прикладу 15 (5 мкМ) подовжувала затягували, створюючи локальну ішемію міокарда АПД у вентрикулярному м'язі і одночасно скорочуПісля 10-ХВИЛИННОІ ішемії лігатуру послаблювали і вала АПД у волокнах Пуркіньє собаки при концензабезпечували 10-хвилинну реперфузію і реєструтраціях 2 мкМ і 5 мкМ Цей результат є дуже важвали виживання, частоту появи аритмій, час почаливим, оскільки можна сподіватись, що сполука не 12 11 61979 тку аритмії і тривалість зареєстрованих явищ За 5 розвинену аритмію оцінювали згідно з Ламбетсьхвил до закриття тваринам внутрішньовенно увокою Конвенцією (Walker et зі , Cardiovasc Res , 22, дили фізіологічний розчин (контрольний, 2 мл/кг) 447-455, (1988)) Для оцінювання епізодів аритмії або 0,03 мг/кг сполуки Прикладу 15 або 3 мг/кг dбула використана бальна система (від 0 до 6) Як соталолу d-соталол, так і сполуку Прикладу 15 суспендували у 1%-ій метилцелюлозі і уводили орально через Цей експеримент дозволяє визначити ефектишлунковий зонд за 1 год до стискання коронарної вність тестованої сполуки для захисту від аритмій, артерії Контрольні тварини одержували таку ж викликаних літуванням коронарної артерії Дані КІЛЬКІСТЬ (5 мг/кг) носія експериментів (табл 6, 7) вказують, що сполуки Прикладу 15, уведені у дозі 0,03 мг/кг, мають сиУ неанестезованих щурів на моделі аритмії, льну антиаритмічну дію у кроликів у випадку репевикликаної гострою оклюзією коронарної артерії, рфузійної аритмії, викликаної літуванням було показано, що сполука Прикладу 15 (з змішаним механізмом дії) виявляє антиаритмічну дію Дослідження оклюзійних і реперфузійних аринавіть при оральному уведенні в той час, як потмій, викликаних різким літуванням коронарної довжуючий реполяризацію d-соталол не виявив артерії у анестезованих собак активності у цих експериментах (табл 9) Іншою Спосіб, по суті, узгоджується з способом, описприятливою особливістю сполуки Прикладу 15 є саним у Vegh etal (Basic Res Cardiol , 82, 159-171 те, що при дозі 25 мг/кг частота серцебиття стати(1987)) стично не змінювалась протягом 15 хвил інфаркту Дворові собаки обох статей масою від 10 до міокарду в той час, як у контрольній групі ця час20 кг кожна були анестезовані сумішшю хлоралози тота підвищилась приблизно на 15% (60 мг/кг) і уретану (200 мг/кг) з подальшим підтриманням штучного дихання Після розкриття Сполуки згідно з винаходом можна використогрудної клітини з першого головного колатеральвувати для усунення аритмій у ссавців, включаючи ного відгалуження лівої коронарної артерії було людину підготовлене відгалуження ramus descendens У терапії сполуки винаходу і їх терапевтично anterior (RDA), навколо якого була укладена вільна прийнятні солі можна використовувати окремо або петля з хірургічної нитки Під час експериментів у вигляді фармацевтичних композицій Винахід безперервно реєстрували кров'яний тиск (за довключає такі композиції помогою канюлі, уведеної у ліву стегнову артерію) Ці КОМПОЗИЦІЇ МІСТЯТЬ сполуку формули (1) або і параметри стандартної електрокардіограми (за и терапевтично прийнятну сіль як активний інгредопомогою голкових електродів) Аритмію виклидієнт у ефективній КІЛЬКОСТІ у суміші з носіями, кали 25-хвилинним затягуванням петлі навколо заповнювачами, розріджувачами і/або іншими доRDA і реєстрували виживання після летальної поміжними фармацевтичними добавками, які виаритмії і частоту появи аритмій 28 собак, викорискористовують при виготовленні ЛІКІВ таних у експерименті, були розділені на 3 групи 8 Придатними носіями, розріджувачами або затваринам уводили сполуку Прикладу 15 у дозі 1 повнювачами можуть бути, наприклад, вода, спирмг/кг, 10 тваринам уводили d-соталол у дозі 3 мг/кг ти, желатин, лактоза, сахароза, крохмаль, пектин, внутрішньовенною ІН'ЄКЦІЄЮ за 10 хвил до стисстеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, різні кання коронарної судини 10 контрольних тварин рослинні та тваринні масла, ГЛІКОЛІ, наприклад, одержували фізіологічний розчин пропіленгліколь або поліетиленгліколь Допоміжними фармацевтичними добавками є, наприклад, Цей експеримент дозволяє встановити ефекстабілізатори, антиоксиданти, різні природні або тивність тестованої сполуки для захисту проти синтетичні емульгуючи, диспергуючі або змочуючі аритмій, спричинених закриттям коронарної артеагенти, забарвлювачі, ароматизуючі агенти, буферії Результати (табл 8) показують, що доза 1 мг/кг ри, дезінтегратори і ІНШІ речовини, що сприяють сполуки Прикладу 15 захищає проти наслідків забіологічній проникності активних агентів криття і реперфузм коронарної артерії краще, ніж доза 3 мг/кг d-соталолу, що підтверджує високу Фармацевтичні композиції згідно з винаходом антиаритмічну ефективність цієї сполуки можуть існувати у звичайних фармацевтичних дозованих формах Такими формами є, наприОклюзійна аритмія, викликана різким літуванклад, оральні композиції (їх уводять орально), які ням коронарної артерії, у неанестезованих щурів готують з використанням звичайних допоміжних Спосіб, по суті, узгоджується з способом, опиагентів Ними можуть бути тверді форми, наприсаним у Lepran et al (J Pharmacol Methods, 9,219клад, таблетки, капсули, порошки, ПІЛЮЛІ, драже 230,(1983)) або гранули, або рідкі композиції, наприклад, сиПід час попереднього експерименту у самців ропи, емульсії або суспензії, ректальні композиції, щурів масою від 340 до 360 г кожний навколо конаприклад, супозиторії (які уводять ректально), і ронарної судини на відстані приблизно 2 мм від парентеральні композиції, наприклад, ін'єкції або початку накладали вільну петлю з хірургічної нитінфузм 0 х уводять, уникаючи шлунково-кишкової ки КІНЦІ НИТКИ були виведені з грудної клітини під системи) шкірою, після чого хірургічну рану закривали Після повного одужання від попередньої операції (7 Хоча дози сполук винаходу, необхідні для те8 днів) затягуванням петлі викликали гостру ішерапії, залежать від стану і віку пацієнта і визначамію міокарду у тварин, що могли вільно рухатись ються лікарем для лікування захворювань, що За допомогою грудних біполярних електродів ЕКГ супроводжуються аритмією, бажані денні дози реєстрували безперервно як перед літуванням сполуки для орального або парентерального (накоронарної артерії, так і протягом перших 15 хвил приклад, внутрішньовенного) уведення становлять ішемії Визначали відносну КІЛЬКІСТЬ виживань і приблизно від 0,1 мг до 5,0 мг, більш бажано при 14 13 61979 близно від 0,1 мг до 2,0 мг на 1 кг маси тіла нітрофеніл)етиламшу Сполуки згідно з винаходом і їх приготування Цю сполуку готують, як у Прикладі 1, з Nілюстровано наведеними далі прикладами, які не метил-2-(2-метилфенокси)-1-метилетиламшу обмежують об'єму винаходу (Приклад 48) Вихід - 14% (сіль НСІ) у вигляді білих кристалів, точка плавл - 140-142°С Приклад 1 Гідрохлорид N-[2-(2,61 диметилфенокси)-1-метилетил]-І\І-метил-2-(4ЯМР (DMSO-d6), 1,45 (m, ЗН, С-СН3), 2,10 (s) і нітрофеніл)етиламш 2,20 (s) (повний ЗН, Аг-СНз), 2,88 (т, ЗН, N-CH3), 3,20-3,60 (m, 4Н, N-CH2-CH2-Ar)] 3,92 (m, 1Н, СН2До розчину 12,0 г (62 ммоль) І\І-метил-2-(2,6-CH-N), 4,35 (m, 2H, 0-СН2-СН), 6,80-7,20 (m, 4H, диметилфенокси)-1-метилетиламшу (BE 626 725) Аг), 7,60 (т, 2Н) і 8,22 (d, 2H) (Аг), 11,20 (br, s, 1H, у 40 мл ізопропанолу додають 7,13 г (31 ммоль) 4+ NH ) нітрофенетилброміду Реакційну суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 год ПісПриклад 7 г\І-[2-(2,6-диметилфенокси)етил]-г\Іля випарювання розчинника залишок розтирають з метил-2-(4-амшо-феніл)етиламш 20 мл етилацетату, осаджений амшпдробромід Розчин 0,40 г (1,23 ммоль) N-[2-(2,6фільтрують і промивають етилацетатом Після диметилфенокси)етил]-г\І-метил-2-(4-нггрофент)випарювання розчинника сиру речовину (основу) етиламшу (Приклад 2) у 7 мл ізопропанолу додаочищують колонною хроматографією (елюент диють до суспензії 0,1г 10% каталізатора паладій на хлорметан/метанол = 9 0,1), повний вихід (сіль карбоні у 7мл ізопропанолу і суспензію пдрогенуНСІ) - 0,88 г (7,5%) у вигляді білої кристалічної ють при атмосферному тиску Після завершення речовини, точка плавл 135-138°С реакції, каталізатор фільтрують і промивають ізо1 пропанолом, фільтрат випарюють до ПОСТІЙНОСТІ ЯМР (CDCI3, дуже розбавлений розчин) 1,15 маси під зниженим тиском Вихід - 0,37г (76%) ма(т, ЗН, С-СНз), 2,25 (s, 6Н, Аг-о-СН3), 2,90-4,20 (т, слянистої основи Rf = 0,35 (етилацетат/метанол = 10Н, 0-СН2-СН-Н, N-СНз) N-CH2-CH2-Ar), 6,85-7,10 9 1) (т, ЗН, Аг), 7,48 (d, 2Н) та 8,20 (d, 2H)(Ar), 13,0 (br, 1Н, NH+) Приклад 8 Г\І-метил-Г\І-[2-(2Приклад 2 Гідрохлорид N-[2-(2,6метилфенокси)етил]-2-(4-амшофеніл)-етиламш диметилфенокси)етил]-І\І-метил-2-(4-нггрофент)Цю сполуку готують, як у Прикладі 7, з N-[2-(2етиламшу метилфенокси)етил]-І\І-метил-2-(4нітрофеніл)етиламшу (Приклад 3) Вихід - 82% Цю сполуку готують, як у Прикладі 1, з Nоснови (масло), Rf = 0,35 (етилацетат/метанол = метил-2-(2,6-диметилфенокси)етиламшу (BE 626 9 1) 725) Вихід - 30% (сіль НСІ) у вигляді білої кристалічної речовини, точка плавл - 147-149°С Приклад 9 І\І-[2-(2,6-диметилфенокси)-11 метилетил]-г\І-метил-2-(4-амінофеніл)етиламш Цю ЯМР (DMSO-d6) 2,22 (s, 6Н, Аг-СН3), 2,96 (d, сполуку готують, як у Прикладі 7, з N-[2-(2,6ЗН, N-СНз), 3,20-3,80 ( т , 6Н, CH2-CH2-N2-CH2-CH2диметилфенокси)-1-метилетил]-І\І-метил-2-(4Аг), 4,05-4,25 (т, 2Н, 0-СН2-СН2), 6,80-7,00 ( т , ЗН, нітрофеніл)етиламшу (Приклад 1) Вихід - 90% Аг), 7,55 (d, 2H) і 8,15 (d, 2H) (р-нітрофеніл), 11,54 (масляниста основа) (br, 1H, NH+) 1 Приклад 3 Гідрохлорид г\І-метил-І\І-[2-(2ЯМР (CDCI3) 1,25 (d, ЗН, С-СН3), 2,32 (s, 6H, метилфенокси)етил]-2-(4-нітрофеніл)-етиламшу Аг-СНз), 2,48 (s, ЗН, ІЧ-СН3), 2,65-2,85 ( т , 4Н, NЦю сполуку готують, як у Прикладі 1, з NСН2-СН2-Аг), 3,28 ( т , 1Н, CH2-CH-N), 3,2-3,8 (br, s, метил-2-(2-метилфенокси)етиламіну (Приклад 43) 2Н, NH2), 3,65 (dd, J = 9,2 і 6,7Гц, 1Н) і 3,92 (dd, J = Вихід - 30% (сіль НСІ) у вигляді білої кристалічної 9,2 і 5,7Гц, 1Н) (0-CH2-CH), 6,66 (d, 2Н, Ar), 6,9-7,10 речовини, точка плавл -137-138°С (m, 5H, Ar) 1 ЯМР (DMSO-d6) 2,12 (s, ЗН, Аг-СН3), 2,95 (s, Приклад 10 (3)-І\І-[2-(2,6-диметилфенокси)-1ЗН, N-СНз), 3,28 (t, 2Н, СН2-СН2-Аг), 3,35-3,80 ( т , метилетил]-г\І-метил-2-(4-амінофеніл)-етиламш 4Н, CH2-N-CH2), 4,42 (t, 2H, О-СН2-СН2), 6,80-7,20 Цю сполуку готують, як у Прикладі 7, з (S)-N(т, 4Н, Аг), 7,60 (d, 2Н) і 8,22 (d, 2Н) (р[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]-І\І-метил-2+ нітрофеніл), 11,25 (br, 1H, NH ) (4-нітрофеніл)етиламшу (Приклад 4) Вихід - 93% у вигляді білого масла (основи), яке містить 1 - 2% Приклад 4 (3)-І\І-[2-(2,6-диметилфенокси)-1R-енантюмера, що визначається хіральною ВЕРХ метилетил]-г\І-метил-2-(4-нггрофент)-етиламін (колонка Chiralcel OJ), Rf = 0,35 (етилацеЦю сполуку готують, як Прикладі 1, з (S)-Nтат/метанол = 9 1) метил-2-(2,6-диметилфенокси)-1-метил-етиламшу (Приклад 47) Вихід - 17% (основа) у вигляді масПриклад 11 ^)-І\І-[2-(2,6-диметилфенокси)-1лянистої речовини, яка містить 1% R-енантюмера, метилетил]-г\І-метил-2-(4-амінофеніл)-етиламш що визначено хіральною ВЕРХ (колонка Chiralcel Цю сполуку готують, як у Прикладі 7 з (R)-N-[2OJ), Rf = 0,7 (етилацетат/метанол = 9 1) (2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]-І\І-метил-2-(4нітрофеніл)етиламшу (Приклад 5) Вихід 89% у Приклад 5 (Р)-І\І-[2-(2,6-диметилфенокси)-1вигляді білого масла (основи), яке містить 1% Sметилетил]-г\І-метил-2-(4-нггрофеніл)-етил-амін енантюмера, що визначається хіральною ВЕРХ Цю сполуку готують, як у Прикладі 1, з (R)-N(колонка Chiralcel OJ), Rf = 0,35 (етилацеметил-2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил-амшу тат/метанол = 9 1) (Приклад 46) Вихід (основа) - 17% у вигляді масла, яке не містить S-енантюмера, що визначено Приклад 12 г\І-метил-г\І-[2-(2-метилфенокси)-1ВЕРХ (колонка Chiralcel OJ), Rf = 0,7 (етил ацеметилетил]-2-(4-амшофеніл)етиламін тат/метанол = 9 1) Цю сполуку готують, як у Прикладі 7, з Nметил-І\І-[2-(2-метилфенокси)-1-метилетил]-2-(4Приклад 6 Гідрохлорид г\І-метил-І\І-[2-(2нітрофеніл)етиламшу (Приклад 6) Вихід - 89% метилфенокси)-1-метилетил]-2-(4 16 15 61979 (масляниста основа) енантюмеру 1 1 ЯМР (DMSO-d6, при кімнатній температурі) ЯМР (CDCI3) 1,16 (d, ЗН, С-СНз), 2,20 (s, ЗН, 1,45 ( т , ЗН, С-СНз), 2,28 (s, 6H, Аг-о-СН3), 2,90 ( т , Аг-СНз), 2,40 (s, ЗН, N-CH3), 2,60-2,80 (m, 4H, NЗН, N-СНз), 2,96 (s, ЗН, S-CH3), 3,00-3,50 ( т , 4Н, НСН2-СН2-Аг), 3,30-3,70 (br, s, 2H, NH2), 3,70 (m, 1H, СН2-СН2-Аг)] 3,90 ( т , 1Н, CH2-CH-N), 3,98-4,16 ( т , CH2-CH2-CH2-N), 3,82 (dd, 1H) і 4,02 (dd, 1H) (О2Н, О-СН2-СН), 6,90-7,10 ( т , ЗН, Аг), 7,14-7,32 ( т , СН2-СН), 6,60 (d, 2Н) і 7,00 (d, 2Н) (р-амшофеніл), + 4Н, Аг), 9,70 (s, 1H, Ar-NH-S), 10,75 (br s, 1H, NH ) 6,72-6,90 (m, 2H) і 7,08-7,20 (m, 2H) (Аг) 1 Приклад 13 Пдрохлорид І\І-[4-[2-[І\І-метил-І\ІЯМР (DMSO-d6, 100°C) 1,45 (d, ЗН, СН3), 2,28 [2-(2,6-диметилфенокси)етил]аміно]-етил](s, 6Н, Аг-о-СНз), 2,88 (s, ЗН, N-CH3), 2,96 (s, ЗН, Sфеніл]метансульфонаміду СНз), 3,00-3,50 ( т , 4Н, Н-СН2-Аг), 3,85 ( т , 1Н, СН2CH2-N), 4,04 (dd, J = 10,6 і 5,1 20 Гц, 1Н) і 4,14 (dd, До охолодженого до 0°С розчину 1,44 г (4,82 J = 10,6 і 5,6 Гц, 1Н) (0-СН2-СН), 6,90-7,06 ( т , ЗН, ммоль) І\І-[2-(2,6-диметилфенокси)етил]-І\І-метилАг), 7,16-7,30 ( т , 4Н, Аг), 9,35 (s, 1H, Ar-NH-S), 2-(4-амшофеніл)етиламшу (Приклад 7) у 50 мл + 11,00 (br s, 1H, NH ) дихлорметану додають 0,50 г (4,95 ммоль) тріетиламіну і потім краплями 0,63 г (5,5ммоль) метаПриклад 17 Пдрохлорид (R)-N-[4-[2-[N-MeTnnнсульфонілхлориду Після 1-ГОДИННОГО перемішу^[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]вання при 0°С реакційну суміш промивають ЗОмл амшо]етил]феніл]метансульфонаміду розчину насиченого гідрокарбонату натрію і водну Цю сполуку готують, як у Прикладі 13, з (R)-Nфазу ДВІЧІ екстрагують (2 х 20мл) ДХМ Об'єднані [2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]-^метил-2органічні фази ДВІЧІ промивають (2 х ЗО мл) водою, (4-амшофеніл)етиламшу (Приклад 11), Вихід - 55% висушують і випарюють, одержуючи 0,44 г (94%) (сіль НСІ) у вигляді білих кристалів, точка плавл маслянистої основи, вихід солі HCI-t 0,244 г (47%) 190-191 °С Згідно З аналізом хіральною ВЕРХ (коу вигляді білих кристалів, точка плавл - 168лонка Chiralcel), ця речовина не містить S169°С енантюмеру 1 1 ЯМР (DMSO-d6) 2,25 (s, 6Н, Аг-СН3), 2,95 (s, ЯМР (DMSO-d6, при кімнатній температурі) 6Н, N-СНз і S-СНз перекриття), 3,10 (t, 2Н, СН21,45 (ш, ЗН, С-СНз),2,28 (s, 6Н, Аг-о-СН3), 2,90 (ш, СН2-Аг), 3,25-3,75 (m, 4H, CH2-N-CH2) 4,15 (t, 2H, ЗН, N-СНз), 2,96 (s, ЗН, S-CH3),3,00-3,50 (m, 4Н, NО-СН2-СН2), 6,85-7,05 (т, ЗН, Аг), 7,14 (d, 2H)і 7,24 СН2-СН2-Аг), 3,90 (m, 1H, CH2-CH-N), 3,98-4,16 (m, (d, 2H) (4-метансульфонамідофеніл), 9,75 (s, 1H, 2Н, О-СН2-СН), 6,90-7,10 (ш, ЗН, Аг), 7,14-7,32 (ш, Ar-NH-S), 11,20 (br, 1H, NH+) 4Н, Аг), 9,70 (s, 1H, Ar-NH-S), 10,75 (br, s, 1H, NH+) Приклад 14 Пдрохлорид N-[4-[2-[N-MeTnn-NПриклад 18 Пдрохлорид N-[4-[2-[N-MeTnn-N[2-(2-метилфенокси)етил]анілшо]етил][2-(2-метилфенокси)-1-метилетил]амшо]феніл]метансульфонаміду етил]феніл]метансульфонаміду Цю сполуку готують, як у Прикладі 13, з [NЦю сполуку готують, як у Прикладі 13, з Nметил-І\І-(2-(2-метилфенокси)етил]-2-(4метил-^[2-(2-метилфенокси)-1-метилетил]-2-(4амшофеніл)етиламіну (Приклад 8) Вихід - 7 1 % амшофеніл)етиламіну (Приклад 12) Вихід - 60% (сіль НСІ) у вигляді білих кристалів, точка плавл (сіль НСІ) у вигляді білих кристалів, точка плавл 180-181 °С 165-167°С 1 1 ЯМР (DMSO-d6) 2,15 (s, ЗН, Аг-СН3), 2,90 (d, ЯМР (DMSO-d6) 1,38-1,52 (m, ЗН, С-СН3), ЗН, N-CH3),2,95 (s, ЗН, S-CH3), 3,10 (t, 2Н, СН22,10 (s) і 2,20 (s) (повний ЗН, Аг-СН3), 2,85 (ш, ЗН, СН2-Аг), 3,25-3,80 (m, 4H, CH2-N-CH2-, 4,44 (t, 2H, N-СНз), 2,96 (s, ЗН, S-СНз),3,05-3,50 (ш, 4Н, N-CH2О-СН2-СН2), 6,80-7,00 ( т , 2Н, Аг) і 7,15-7,30 (т, СН2-Аг) 3,94 (m, 1H, CH2-CH-N), 4,20-4,40 (m, 2H, + 6Н) (Аг), 9,75 (s, 1H, Ar-NH-S), 11,20 (br, 1H, NH ) О-СН2-СН), 6,80-7,00 (m, 2H) і 7,10-7,35 (m, 6H) (Аг), 9,72 (s, 1H, Ar-NH-S), 10,70-11,00 (br, 1H, Приклад 15 Пдрохлорид N-[4-[2-[N-MeTnn-NNH+) [2-(2,6-диметилфенокси)-1-метил-етил]амшо]етил]феніл]метансульфонаміду Приклад 19 Пдрохлорид N-[4-[2-[N-MeTnn-N[2-(2,3-диметилфенокси)-1-метилетил]Цю сполуку готують, як у Прикладі 13, з N-[2амшо]етил]феніл]метансульфонаміду (2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]-І\І-метил-2-(4амшофеніл)етиламіну (Приклад 9) Вихід - 56% До розчину 0,82 г (2 ммоль) N-[2-(2,3(сіль НСІ) у вигляді білих кристалів, точка ллавл диметилфенокси)-1-метилетил]-^метил-2-(4224-227°С метансульфонамідофеніл)ацетаміду (Приклад 50) 1 у 20мл абсолютного ТГФ з перемішуванням малиЯМР (DMSO-d6) при кімнатній температурі) ми порціями додають 0,10г алюмопдриду ЛІТІЮ, 1,45 ( т , ЗН, С-СНз), 2,28 (s, 6H, Аг-о-СН3), 2,90 ( т , суміш кип'ятять протягом приблизно 1год для заЗН N-СНз), 2,96 (s, ЗН, S-CH3), 3,00-3,50 ( т , 4Н, Nвершення реакції Проведення реакції супровоСН2-СН2-Аг] 3,90 ( т , 1Н, CH2-CH-N), 3,98-4,16 ( т , джують ТШХ Після завершення надлишок реаген2Н, О-СН2-СН), 6,90-7,10 ( т , ЗН, Аг), 7,14-7,32 ( т , та розкладають доданням етилацетату, потім 4Н, Аг), 9,75 (s, 1H, Ar-NH-S), 10,90 (br,s, 1H, NH+) додають 10%-й розчин гідроксиду натрію і суміш Приклад 16 Пдрохлорид (S)-N-[4-[2-[N-MeTnnекстрагують етилацетатом Об'єднану органічну ^[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилфазу промивають водою, екстрагують 2N водною етил]амшо]етил]феніл]метансульфонаміду пдрохлоридною кислотою, кислотну фазу підлуЦю сполуку готують, як у Прикладі 13, з (S)-Nжують до рН 9 доданням 10%-го пдрохлориду на[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилетил]-^метил-2трію і екстрагують етилацетатом, екстракт проми(4-амшофеніл)етиламшу (Приклад 10) Вихід - 63% вають водою, висушують і випарюють під (сіль НСІ) у вигляді білих кристалів, точка плавл зниженим тиском, одержуючи 0,56 г густого масла 192-193°С Згідно З аналізом хіральною ВЕРХ (коЦю сиру речовину очищують, за бажанням, колонлонка Chiralcel), ця речовина не містить R 18 17 61979 ною хроматографією, використовуючи суміш гек2,82 (т, 6Н, CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar), 2,92 (s, ЗН, Sсану і етилацетату у співвідношенні 2 1 або 1 1, що СН3), 3,75 (t, 2Н, О-СН2-СН2), 6,00-6,60 (1Н, NH), дає сіль НСІ (вихід 0,38Г (45%) у вигляді білих пла6,82-7,02 ( т , ЗН, 2,6-диметилфеноксигрупа), 7,16 стівців) (s, 4H, 4-метан-сульфонамідофенільна група) 1 ЯМР (DMSO-d6) 1,40-1,50 (m, ЗН, С-СН3), Вихід СОЛІ НСІ - 49% у вигляді білих кристалів, 2,00 (s), 2,08 (s) і 2,22 (s) (повнийіу 6Н, Аг-СН3), точка плавл -115-117°С 2,80-2,90 ( т , ЗН, N-CH3), 2,95 (s, ЗН, S-CH3), 3,00Приклад 24 Пдрохлорид N-[4-[2-(N-MeTnn-N3,50 ( т , 4Н, Н-СН2-СН2-Аг)] 3,92 ( т , 1Н, СН2-СН[4-(2,6-диметилфенокси)бутил]амшо]етил]N), 4,25-4,35 ( т , 2Н, О-СН2-СН), 6,75-7,30 ( т , 7Н, феніл]метансульфонаміду + Аг), 9,75 (s, 1Н, Ar-NH-S), 10,8-11,1 ( т , 1Н, NH ) Цю сполуку готують, як у Приклад 22, з Nметил-4-(2,6-диметилфенокси)бутиламшу (BE 626 Приклад 20 Пдрохлорид N-[4-[2-[N-MeTHn-N725) Вихід (масляниста основа) - 57% [2-(2,5-диметилфенокси)-1-метилетил]1 амшо]етил]феніл]метансульфонаміду ЯМР (CDCI3, основа) 1,62-1,88 (т, 4Н, СН2СН2-СН2-СН2] 2,26 (s, 6Н, Аг-СНз), 2,32 (s, ЗН, NЦю сполуку готують, як у Прикладі 19, з N-[2СНз), 2,45-2,85 ( т , 6Н, CH2-CH2-N-CH2-CH2-Ar), (2,5-диметилфенокси)-1-метилетил]-І\І-метил-2-(42,95 (s, ЗН, S-СНз), 3,75 (t, 2H, О-СН2-СН2) 5,30метансульфонамідофеніл)ацетаміду (Приклад 51) 6,30 (1Н, NH), 6,82-7,02 (т, ЗН, 2,6Вихід - 40% (сіль НСІ) у вигляді аморфного білого диметилфеноксигрупа), 7,16 (s, 4H, 4осаду 1 метансульфонамідофенільна група) ЯМР (DMSO-d6) 1,40-1,50 (m, ЗН, С-СН3), 2,00 (s), 2,10 (s), 2,25 (s) і 2,26 (s) (повний 6Н, АгВихід СОЛІ НСІ - 42,0% у вигляді сильно гігроСН3), 2,80-2,90 ( т , ЗН, N-CH3),2,95 (s, ЗН, S-CH3), скопічних білуватих кристалів Приклад 25 Пдро3,00-3,50 ( т , 4Н, N-CH2-CH2-Ar), 3,92 ( т , 1Н, СН2хлорид N-[4-[2-[N-Me™>N-[2-(2,6CH-N), 4,20-4,35 ( т , 2Н, О-СН2-СН), 6,60-7,30 ( т , диметилфенокси)-1-метилетил]7Н, Аг), 9,75 (s, 1Н, Ar-NH-S), 10,65-11,00 (т, 1Н, амшо]етил]феніл]бензаміду NH+) До розчину 0,2 г (0,64 ммоль) N-[2-(2,6диметилфенокси)-1-метилетил]-^метил-2-(4Приклад 21 Пдрофумарат N-[4-[2-[N-MeTnn-Nамшофеніл)етиламіну (Приклад 9) у 1,7мл ацето[2-(2-сЫогофенокси)-1-метилетил]-амшо]нітрилу з перемішуванням додають 0,11мл (0,768 етил]феніл]метансульфонаміду ммоль) тріетиламшу, потім 0,082 мл (7,04 ммоль) Цю сполуку готують, як у Прикладі 19, з N-[2бензоілхлориду Реакційну суміш перемішують при (2-хлорфенокси)-1-метилетил]-І\І-метил-2-(4кімнатній (або нижчій, або вищій, якщо необхідно) метансульфонамідофеніл)ацетаміду (Приклад 52) температурі і після завершення реакції випарюють Вихід (фумарат) - 46%, точка плавл - 152-153°С 1 під зниженим тиском До залишку додають 10 мл ЯМР (DMSO-d6) 1,12 (d, ЗН, С-СН3), 2,40 (s, води і рН доводять до лужності доданням розчину ЗН, N-CH3),2,60-2,90 (m, 4Н, Н-СН2-СН2-Аг)] 2,92 гідроксиду натрію, тричі екстрагують (3 х 20 мл) (s, ЗН, s-CH3), 3,24 (m, 1H, CH2-CH-N), 3,96 (dd, J = етилацетатом, органічну фазу промивають 50 мл 10,0 і 6,0 Гц, 1Н) і 4,10 (dd, j = 10,0 і 5,6 Гц, 1Н) (Oводи, висушують і випарюють, одержуючи 0,24 г CH2-CH), 6,60 (s, 2H, фумарова кислота), 6,90-7,45 масла (90%) (m, 7H, Ar), 9,58 (s, 1H, Ar-NH-S) 1 Приклад 22 Пдрохлорид N-[4-[2-[N-[2-(2,6ЯМР (СОСІз) 1,16 (d, ЗН, С-СНз), 2,25 (s, 6H, диметилфенокси)-1-метилетил]амшо]етил]Аг-СНз), 2,45 (s, ЗН, N-CH3), 2,65-2,85 (m, 4Н, Nфеніл]метансульфонаміду СН2-СН2-Аг), 3,26 (sx, 1Н, CH2-CH-N), 3,64 (dd, J = 9,5 і 6,1 Гц, 1Н) і 3,84 (dd, J = 9,5 і 5,6 Гц, 1Н) (ОСуміш 0,58 г (2,08 ммоль) 2-(2,6СН2-СН), 6,80-7,00 ( т , ЗН, Аг), 7,10 (d, 2H) і 7,80 (d, диметилфенокси)-1-метилетиламшу (US 3 659 2Н) (р-бензоіламшофенільна група), 7,25-7,45 (гл, 019) і 0,3 г (1,08 ммоль) N-[4-(2ЗН) і 7,56 (d, 2H) (бензоільна група), 8,70 (s, 1H, брометил)феніл]метансульфонаміду (GB 971 041) NH) плавлять при 120°С протягом 4 год, суміш очищують колонною хроматографією з елюентом диВихід СОЛІ НСІ - 0,19 г (66%) у вигляді білих хлорметан/метанол (9 0,2), одержану речовину кристалів, точка ллавл -108-111 °С розтирають з гексаном і фільтрують, одержуючи Приклад 26 Монопдросескіпдрохлорид N-[4основу (вихід 64% у вигляді білих кристалів), точка [2-[^-метил-^[2-(2,6-диметилфенокси)-1плавл -81-84°С метилетил]аміно]етил]феніл]асе!ат^е 1 Цю сполуку готують, як у Прикладі 25, з ацеЯМР (CDCI3) 1,14 (d, ЗН, С-СНз), 2,18 (s, 6H, тилхлориду як ацилюючого агенту Вихід (сіль) Аг-СН3), 2,86 (s, ЗН, S-СНз), 2,70-3,20 (т, 5Н, СН268% у вигляді білих кристалів, точка плавл - 104CH-N- СН2-СН2-Аг), 3,64 (d, 2H, О-СН2-СН), 4,0-4,6 106°С (br, 2Н, NH), 6,80-7,00 (т, ЗН, Аг), 7,10-7,25 (т, 4Н, Аг) Аналіз для C22H3oN202»1,5HCI»H20 (молекуляВихід СОЛІ НСІ - 60% у вигляді білих кристалів, рна маса 427,20) за розрахунком С 61,85, Н 7,90, точка плавл -210-211 °С N6,56, С112,44, Н 2 Щ4,22%, одержано С 61,79, Н 7,74 N 6,34, СІ 13,96, Н2О 4,70 % Приклад 23 Пдрохлорид N-[4-[2-[N-MeTnn-N[3-(2,6-диметилфенокси)пропіл]аміно]етил]^ М Р (DMSO-d6) 1,40-1,50 (m, ЗН, С-СН3), феніл]метансульфонамід 2,05 (s, ЗН, Ас), 2,15 (s, 6Н, Аг-СН3), 2,80-2,90 (т, Цю сполуку готують, як у Прикладі 22, з NЗН, N-СНз), 2,90-3,60 (т, 4Н, N-CH2-CH2-Ar), 3,85 метил-3-(2,6-диметилфенокси)пропіламшу (BE 626 (т, 1Н, СН2-СНГЫ), 4,05-4,15 ( т , 2Н, О-СН2-СН), 725) Вихід (масляниста основа) - 59% 6,80-7,05 (т, ЗН, Аг), 7,15-7,25 (т, 2Н) і 7,55-7,65 1 (т, 2Н) (р-ацетамшофеніл,), 10,15 (s, 1H, Ar-NHЯМР (СОСІз, основа) 1,96 ( т , 2Н, СН2- СН2СО), 11,22 (br, 1H, NH+) СН2), 2,26 (s, 6H, Аг-СН3), 2,35 (s, ЗН, N-CH3), 2,58 20 19 61979 Приклад 27 Напівпдрат сескіпдрохлориду 1Цю сполуку готують, як у Прикладі 22, з N-[2метил-3-[4-[2-[г\І-метил-І\І-[2-(2,6-диметил(2,6-диметилфенокси)етил]пропіламшу (ЕР 152 фенокси)-1131) Вихід (масляниста база) - 25% 1 метилетил]амшо]етил]феніл]тюмочевини ЯМР (CDCI3, основа) 0,88 (t, ЗН, N-CH2-CH2СНз), 1,52 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH3), 2,27 (s, 6H, АгДо розчину 0,30 г (0,96 ммоль) N-[2-(2,6СНз), 2,60 (t, 2H, N-CH2-CH2-CH3), 2,70-2,90 (m, 4H, диметилфенокси)-1-метилетил]-І\І-метил-2-(4N-CH2-CH2-Ar), 2,95 (s, ЗН, S-CH3), 2,99 (t, 2H, Oамшофеніл)етиламіну (Приклад 9) у 2,5 мл діоксаCH2-CH2-N), 3,85 (t, 2H, O-CH2-CH2-N), 6,85-7,05 ну додають 0,077 г (1,05 ммоль) метилізотю(m, ЗН, 2,6-диметил-феноксигрупа), 7,16 (s, 4H, pціанату, реакційну суміш перемішують при кімнатметансульфонамідофенільна група) ній (або нижчій, або вищій, якщо необхідно) температурі Після завершення реакції розчинник виПриклад 31 Пдрохлорид N-[4-[2-[N-MeTnn-Nпарюють під зниженим тиском, залишок очищують [2-(2-ізопроптфенокси)-1-метилетил]колонною хроматографією або перетирають з неамшо]етил]феніл]метансульфонаміду великою КІЛЬКІСТЮ n-гексану, декантують, до масла Цю сполуку готують, як у Прикладі 22, з Nдодають 10 мл води і доводять рН до лужності метил-2-(2-ізопропілфенокси)-1-метил-етиламшу доданням розчину (якщо необхідно) гідроксиду (Приклад 49) Вихід (масляниста основа) - 52% 1 натрію Одержану речовину тричі екстрагують (3 х ЯМР (СОСІз, основа) 1,12-1,22 (ш, 9Н, СН20 мл) етилацетатом, об'єднану органічну фазу СНз і Аг-СН-(СН3)2, 2,41 (s, ЗН, N-CH3), 2,70-2,80 промивають 50 мл води, висушують і випарюють, (m, 4Н, N-CH2-CH2-Ar), 3,15-3,40 (m, 2Н, CH2-CH-N одержуючи 0,18 г (48 %) маслянистої основи і Ar-CH-(CH3)2), 3,81 (dd, J = 9,3 і 6,4 Гц, 1Н) і 4,00 1 (dd, J = 9,3 і 5,4 Гц, 1Н) (О-СН2-СН), 6,77 (dd, J = ЯМР (CDCI3) 1,16 (d, ЗН, С-СНз), 2,26 (s, 6H, 8,0 і 1,0 Гц, 1Н), 6,92 (td, J=7,5 і 1,0 Гц, 1Н), 7,10Аг-СНз), 2,42 (s, ЗН, N-CH3), 2,65-2,90 (m, 4Н, Н7,25 (m, 6H) (Аг) СН2-СН2-Аг)] 3,10 (d, ЗН, NH-СНз) 3,25 (m, 1H, СНз-CH-N), 3,62 (dd, J= 9,3 і 6,1 Гц, 1Н), і 3,85 (dd, Вихід СОЛІ НСІ - 38% у вигляді білих кристалів, J = 9,3 і 5,9 Гц, 1Н) (О-СН2-СН), 6,04 (d, CS-NHточка плавл - 86-89°С СНз), 6,85-7,00 (ш, ЗН, Аг), 7,12 (d, 2H) і 7,26 (d, Приготування вихідних матеріалів 2Н) (р-тюуреідофенільна група), 8,00 (s, 1Н, АгПриклад 32 4NH-CS) (метансульфонамідо)фенілоцтова кислота Вихід СОЛІ - 0,136 г (31%) у вигляді гігроскопічУ розчині 5,44 г (53 ммоль) карбонату натрію у них білих кристалів, точка плавл - 120-122°С 36 мл води, розчиняють 3,2 г (20 ммоль) 4амінофенілоцтової кислоти і одною порцією додаАналіз для C22H3iN3OS«1,5HCI«0,5H2O (молеють 1,7 мл (2,48 г, 22 ммоль) метансулькулярна маса 449,17) за розрахунком С 58,82, Н фонілхлориду Суміш гріють при 85°С протягом 4 7,52, N 9,35%, год і після охолодження і підкислення концентроодержано С 58,87, Н 7,61, N 8,66% ваною пдрохлоридною кислотою до рН 3 охолоПриклад 28 1-етил-3-[4-[2-[І\І-метил-І\І-[2-(2,6джують у холодильнику протягом ночі, фільтрують, диметилфенокси)-1-метилетил]амшо]-етил]промивають водою і висушують, одержуючи 2,7 г феніл]мочевина сирої речовини, яку рекристалізують з 6 мл гарячої Цю сполуку готують, як у Прикладі 27, з етиліводи, одержуючи 2,40 г бажаної сполуки у вигляді зоціанату Вихід (масляниста основа) - 59% 1 бежевих пластинчастих кристалів (53%), точка ЯМР (CDCI3) 1,05 (t, ЗН, СН2-СНз), 1,15 (d, плавл - 145-147°С ЗН, СН-СН3),2,28 (s, 6Н, Аг-СН3), 2,40 (s, ЗН, N1 СНз), 2,60-2,80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 3,08-3,28 ЯМР (DMSO-d6) 2,95 (s, ЗН, S-CH3), 3,48 (s, (m, ЗН, N-CH2-CH3 і CH2-CH-N), 3,58 (dd, J= 9,1 і 2Н, Ar-CH2-CO), 7,10 (d, 2H) і 7,18 (d, 2H) (Аг), 9,65 6,5 Гц, 1Н) і 3,86 (dd, J = 9,1 і 5,8 Гц, 1H) (О-СН2(br, 1Н, NH), 12,25 (br, 1Н, СООН) СН), 6,00 (t, 1H, CO-NH-CH2), 6,82-7,02 (m, ЗН, оПриготування сполук формули (V) диметилфеноксигрупа), 7,05 (d, 2H) і 7,22 (d, 2H) Приклад 33 1-(2,5-диметилфенокси)-2(р-етилуреідофенільна група), 7,90 (s, 1H, Ar-NHпропанол CO) До розчину 3,67 г (ЗО ммоль) 2,5диметилфенолу у 16 мл 96%-го етанолу, додають Приклад 29 І\І-[2-(2,6-диметилфенокси)-12,61 г (45 ммоль) пропіленоксиду і 0,44 г (3,2 метилетил]-г\І-метил-2-[4-(г\І-етиламшо)феніл]ммоль) карбонату калію і утворену суспензію киетиламш п'ятять з перемішуванням протягом 6 год Після Цю сполуку готують, як у Прикладі 19, з N-[4фільтрування реакційну суміш промивають етано[2-[г\І-метил-І\І-[2-(2,6-диметилфенокси)-1лом, і під зниженим тиском випарюють розчинник, метилетил]амшо]етил]феніл]ацетаміду (Приклад одержуючи сиру речовину (вихід 100%), яку очи26) Вихід (масляниста основа) - 60% 1 щують дистиляцією під зниженим тиском і одерЯМР (СОСІз, основа) 1,17 (d, ЗН, СН-СН3), жують безбарвну рідину (вихід 85%) з точкою ки1,21 (t, ЗН, СН2-СНз) 2,30 (s, 6Н, Аг-СН3), 2,42 (s, піння 104-107°С (при 0,26 кПа), Rf= 0,1 (толуол) ЗН, N-СНз), 2,60-2,80 (m, 4H, N-CH2-CH2-Ar), 3,11 (q, 2H, N-CH2-CH3), 3,01 (m, 1H, CH2-CH-N), 3,59 Приклад 34 (Р)-1-(2,6-диметилфенокси)-2(dd, J = 9,1 і 6,7 Гц, 1Н) і 3,86 (dd, J = 9,1 і 5,6 Гц, пропанол 1H) (O-CH2-CH), 6,54 (d, 2H) і 7,01 (d, 2H) (pЦю сполуку готують, як у Прикладі 33, з 2,6етиламшофенільна група), 6,86-7,06 (m, ЗН, одиметилфенолу і Р(+)-пропіленоксиду Вихід сирої диметилфеноксигрупа) речовини - 100% За даними хіральної ВЕРХ (колонка Chiralcel OJ), ця речовина має хімічну чистоПриклад 30 N-[4-[2-[N-npomn-N-[2-(2,6ту 74,4% і не містить S-енантюмеру диметилфенокси)етил]амшо]-етил]феніл]-метанПриклад 35 (3)-1-(2,6-диметилфенокси)-2сульфонамід 21 61979 22 пропанол тилхлорформату Через 10 хвил додають охолоджений до -10°С розчин 0,68 г (3,5 ммоль) NЦю сполуку готують, як у Прикладі 33, з 2,6метил-2-(2,3-диметилфенокси)-1-метил-етиламшу диметилфенолу і 3(-)-пропіленоксиду Вихід сирої (Приклад 44) у 3 мл ДМФ, рН суміші доводять до речовини - 100% За даними хіральної ВЕРХ (ко8,5 доданням тріетиламіну, реакційну суміш при лонка Chiralcel OJ), ця речовина має хімічну чисто10°С перемішують протягом 1 год , і при 0°С проту 78% і не містить R-енантюмеру тягом 1 год , після чого розчинник випарюють під Приклад 36 1-(2-ізопропілфенокси)-2-пропанол зниженим тиском Твердий залишок підлужують Цю сполуку готують, як у Прикладі 33, з 2доданням водного розчину аміаку і розділяють між ізопропілфенолу і пропіленоксиду Вихід сирої реводою і етилацетатом, водну фазу ДВІЧІ промивачовини -100%, Rf = 0,1 (толуол), ють етилацетатом, об'єднану органічну фазу проПриготування сполук формули (IV) мивають водою, висушують над сульфатом натрію Загальний спосіб і випарюють, що дає 1,13 г аморфної речовини, До розчину ЗОммоль сполуки формули (V) у 10 яку можна використовувати у подальших реакціях мл піридину з перемішуванням при кімнатній тембез подальшого очищення Вихід - 80% пературі додають 7,63 г (40 ммоль) 4толуолсульфонілхлориду Після 3-ГОДИННОГО перемішування реакційну суміш вливають у 55 мл води, речовину ДВІЧІ екстрагують (2 х 40 мл) етилацетатом, органічну фазу ДВІЧІ промивають (2 х 25 мл) 2 N пдрохлоридною кислотою, ДВІЧІ (2 х 20 мл) водою, ДВІЧІ (2 х 20 мл) 1N розчином карбонату натрію і нарешті тричі (3 х 20 мл) водою Після випарювання розчинника (якщо це необхідно) залишок кристалізують з суміші гексану і дизопропілового етеру У цей спосіб готують сполуки формули (IV) (IV) у яких R1, R2, R3 наведено у та б л 10, m = n = 0, а X - 4-толуолсульфонілоксигрупа Приготування сполук формули (II) Загальний спосіб Після проведення реакції ЗО ммоль належним чином заміщених сполук формули (IV) (у яких X галоген або 4-толуолсульфонілоксигрупа) з 60 мл 33%-го етанольного метиламіну або заміщеного аміну при 100°С у закритій трубці протягом 5 год реакційну суміш піддають випарюванню, одержане масло вносять у 40 мл 2N водної пдрохлоридної кислоти і промивають етилацетатом (10 мл) рН водної фазу доводять до 5 розчином 1N гідроксиду натрію, суміш тричі екстрагують (3 х 50 мл) ДХМ, органічну фазу ДВІЧІ промивають (2 х 40 мл) водою, висушують і фільтрують Після випарювання розчинника одержане масло перетворюють у сіль або очищують дистиляцією під зниженим тиском або використовують у сирій формі У цей спосіб готують сполуки формули (II), у яких R1, R2, R3, R6 наведено утабл 11,am = n = 0 Приготування сполук формули (III) Приклад 50 Г\І-[2-(2,3-диметилфенокси)-1метилетил]-Г\І-метил-2-(4метансульфонамідофеніл)ацетамід До розчину 0,80 г (3,5 ммоль) 4метансульфонамідофенілоцтової кислоти (Приклад 32) у 20 мл N.N-ДМФ додають 0,46 мл (0,42 г, 4,2 ммоль) 4-метилморфоліну, суміш охолоджують до -10°С і додають 0,65 мл (0,70 г, 5 ммоль) ізобу 1 ЯМР (CDCI3) 1,18-1,38 (m, ЗН, С-СН3), 2,102,20 (т, ЗН) і 2,25-2,35 (т, ЗН) (Аг-СН3), 2,85-3,05 (т, 6Н, N-СНз і S-СНз), 3,72-4,05 (т, 4Н, О-СН2-СН і СО-СН2-Аг), 4,45 (т) і 5,15 (т) (повний 1Н, СН2CH-N), 6,70 (dd, 1 Н), 6,83 (t, 1H) і 7,05 (dd, 1H) (2,3-диметилфеноксигрупа), 7,10-7,22 (m, 4H, 4метансульфонамідофенільна група), 7,50 (s, 1H, Ar-NH-S) Приклад 51 І\І-[2-(2,5-диметилфенокси)-1метилетил-І\І-метил-2-(4-метансульфонамщофеніл)ацетамід До розчину 0,52г (2,7 ммоль) І\І-метил-2-(2,5диметилфенокси)-1-метилетиламшу (Приклад 45) у 15мл тетрапдрофурану додають 0,63 г (2,7 ммоль) 4-метансульфонамідофенілоцтовоі кислоти (Приклад 32) і 0,63 г (3,05 ммоль) дициклогексилкарбодмміду і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год Після фільтрування суміші фільтрат випарюють під зниженим тиском і одержану блідожовту смолу (приблизно 4,5 г) очищують колонною хроматографією з елюентом етил ацетат/гексан і одержують 0,76 г (70%) аморфної речовини 1 ЯМР (CDCI3) 1,18-1,36 (m, ЗН, С-СН3), 2,102,18 (т, ЗН) і 2,25-2,35 (т, ЗН) (Аг-СН3), 2,84-3,04 (т, 6Н, N-СНз і S-СНз), 3,66 (s) і 3,80 (s) (повний 2Н, СО-СНз-Аг), 3,85-4,05 ( т , 2Н, О-СН2-СН), 4,44 (т) і 5,10 (т) (повний 1Н, CH2-CH-N), 6,56-6,62 ( т , 1Н), 6,62-6,74 ( т , 1Н) і 6,96-7,04 ( т , 1Н) (2,5диметилфеноксигрупа), 7,05-7,20 ( т , 4Н, рметансульфонамідофенільні група), 7,50-7,80 (т, 1Н, Ar-NH-S) Приклад 52 І\І-[2-(2-хлорфенокси)-1 МЄТИЛЄТИЛ]-І\І-МЄТИЛ-2-(4 метансульфоніламідофеніл)ацетамід Цю сполуку готують, як у Прикладі 50, з Nметил-2-(2-хлорфенокси)-1-метилетиламшу (FR М 5 912) Вихід - 68% у вигляді аморфної речовини 1 ЯМР (CDCI3) 1,25-1,40 (m, ЗН, С-СН3), 2,903,00 (гл) і 3,12 (s) (повний 6Н, N-CH3 і S-CH3), 3,70 (s) і 3,85-4,20 (m, повний 4Н, О-СН2-СН і СО-СН2Аг), 4,52 (т) і 5,08 (т) (повний 1Н, CH2-CH-N), 6,85-7,40 ( т , 8Н, Аг), 7,45-7,60 (т, 1Н, Ar-NH-S) 23 24 61979 ТАБЛИЦЯ 1. Дослідження ефективності сполук за провідністю імпульсів і ЕПР на ізольованих правих вентрикулярних трабекулах Приклад Подовження {%) часу проведення імпуяьса ІНг 3Hz +33,0*3,5 +51,3*4.9 +42,0±7,5 +73,8 ±8,3 (ЮмкМ) 9 (2 шЩ 15 N 12 16 15(2мкМ) 16 17 18 20 22 23 24 25 8 12 12 12 +11.Ш.2 +28,9±3,1 +13,4±2,8 +39/7+Д1 +32,5±6.0 +18,5±2,4 12 12 12 12 +20,3±2,7 +22,6±4,1 +25,0±3,9 +69,0±11,9 12 Мексилетин (ЮмкМ) 6 +18,8±2,0 +3,9±1,8 +35,1±5,9 +21.7±410 +24,5±315 +28,3±5,3 +25,0±4,2 +82,9±11,0 -Н8,а±3,1 d-соталол 8 -4,5±5.1 Подовження (%) ЕПР 1 Hz 3Hz +31,8±2,5 +39;4±5,0 +22,8±1,3 +31,3±1 Р6 +10,8±1,1 +13,8±1,7 +11,7±1,2 +13,Є±2,9 +14,311,7 +17.1±2,1 +14,0±1,3 +12,6±0,6 +18,1 ±1.8 +14,9±1.4 +18,4±1Г2 +17,0±1(3 +18,8±2,5 *1,9±1,7 +819±5,4 -3,7±4,7 +12,4±2,3 +7,1±2,7 +11,5*1,2 +10.7*0,7 +12,1±ОР9 +9,940,8 +S.4+A3 +12,3±1,3 (ЗО мкМ) ТАБЛИЦЯ 2. Дія тестованих сполук на параметри потенціалу дії правих вентрикупярних папілярних м'язів собак Vmax Recovery Приклад АПД ЧРк, ЧРш пс ms ms (5мкМ) Ампл, Плато Ампп/Ппато Т recovery MB мс мс мВ МС Ws V/S WS 132,4 -91 215 216,5 0,61 Контроль 111 254 305 -91 200 307,4 (Gy) 9 (1 иМ) 110 265 342 58,7 0,25 -88 247 244 231,3 Контроль 113 214 111,4 f G y ) 14 -80 114 214 257 232 83,6 206 «ЗО 245,5 0,35 Контроль -84 107 1S5 234 -8S 106 210 261 2Q3 270.1 fGvl 18 75,8 ~8§ 1S3 1 228 209