7-азаіндоли та їх застосування як терапевтичних засобів, спосіб їх одержання, лікарський засіб на їх основі

1. 7-азаіндоли загальної формули 1 R3 R2 B O N 2 (19) 1 3 82227 факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН, R2 є водень або -С1-3-алкіл, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і означають водень, -С1-6-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, -NНС1-6-алкіл, N(С1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SО3-С1-6-алкіл, СООН, -СОО-С 1-6-алкіл, -О(CO)C1-5-алкіл, -F, -Сl, Вr, -І, -О-С1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -феніл або піридил, причому фенільні або піридильні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-3-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, NHC1-3-алкіл, N(С1-3-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, SО3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С1-3-алкіл, -F, -Сl, -Вr, -І, -О-С1-3-алкіл, -S-С1-3-алкіл або/та -О(СО)С1-3алкіл, і причому алкільні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, Сl, -Вr, -І, -SO 3H, -SО 3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С13-алкіл, -О-С 1-3-алкіл, -S-С 1-3-алкіл або/та -О(СО)С 13-алкіл, або солі сполук формули 1. 2. Сполуки за п. 1 з асиметричним атомом вуглецю у D-формі, L-формі та у формі D,L-сумішей, а також, у разі наявності кількох асиметричних атомів вуглецю, у діастереомерних формах. 3. Сполуки за пп. 1 або 2, які відрізняються тим, що R2 є -Н або -СН3. 4. Сполуки за п. 3, які відрізняються тим, що принаймні один із замісників R3 та R4 є атомом галогену. 5. Сполуки за одним із пп. 1-4, вибрані з групи, яку складають: амід N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-[1-(4-фторбензил)7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(2,6-дихлорфеніл)-[1-(2-хлорбензил)-7оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(4фторбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(4фторбензил)-7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-феніл-[1-(4-фторбензил)-7-оксо-7-азаіндол3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2фторбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(3нітробензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2,6дифторбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2,4дихлорбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-[1-(2,4дихлорбензил)-7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2хлорбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-[1-(2-хлорбензил)7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; 4 амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2хлорбензил)-7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-N-метил-[1-(2хлорбензил)-7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-N-метил-[1(2-хлорбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-метил-N-(1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2хлорбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2,6дихлорбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2метилбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2,6диметилбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-(1-гексил-7азаіндол-3-іл)-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-(1-ізобутил7-азаіндол-3-іл)-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-(1циклопропілметил-7-азаіндол-3-іл)-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(нафт-1илметил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-[1-(2-хлор-6фторбензил)-7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2-хлор6-фторбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2-хлор6-фторбензил)-7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2дифторметилбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти; амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1-(2ціанобензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти та їхні фізіологічно переносні солі. 6. Спосіб одержання сполук за п. 1, який відрізняє ться тим, що сполуки формули R3 R2 O B N R4 O A N R1 , в яких А є азот і В може бути азотом або вуглецем, R1 є (і) -С1-10-алкіл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, NHC1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NHC6-14-apил, -N(С614-арил)2, -N(С 1-6-алкіл)(С 6-14-арил), -NO2, -CN, -F, Cl, -Br, -І, -О-С1- 6-алкіл, -О-С6-14-арил, -S-С1-6-алкіл, -S-С6-14-арил, -SO3H, -SО 2-С1-6-алкіл, -SО2-С6-14 5 82227 арил, -ОSО2-С1-6-алкіл, -ОSО2-С6-14-арил, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1-5-алкіл, -О(СО)С1-5-алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому -С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NHC 16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -І, -ОС1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -SO3H, -SО2С1-6-алкіл, ОSО2-С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С15-алкіл або/та -О(СО)С 1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН; або (іі) моно- або поліненасичений -С2-10-алкеніл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NHС1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NНС6-14-арил, -N(С6-14-арил)2, N(С1-6-алкіл)(С6-14-арил), -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -І, Ο-C1-6-алкіл, -О-С6-14-арил, -S-С1-6-алкіл, -S-С6-14арил, -SO3H, -SО2-С1-6-алкіл, -SO2-C6-14-арил, ОSО2-С1-6-алкіл, -OSO2-C6- 14-арил, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1-5-алкіл або/та -О(СО)С1-5алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому -С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NHС16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -І, -ОС1-6-алкіл, -S-C1-6-алкіл, -SO3H, -SΟ2-C1-6-алкіл, ОSО2-С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С15-алкіл або/та -О(СО)С 1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН, R2 є водень або -С1-3-алкіл, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і означають водень, -С1-6-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, -NНС1-6-алкіл, N(С1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SО3-С1-6-алкіл, СООН, -СОО-С 1-6-алкіл, -О(CO)C1-5-алкіл, -F, -Сl, Вr, -І, -О-С1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -феніл або піридил, причому фенільні або піридильні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-3-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, NHC1-3-алкіл, N(С1-3-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, SО3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С1-3-алкіл, -F, -Сl, -Вr, 6 -І, -О-С1-3-алкіл, -S-С1-3-алкіл або/та -О(СО)С1-3алкіл, і причому алкільні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, Сl, -Вr, -І, -SO 3H, -SО 3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С13-алкіл, -О-С 1-3-алкіл, -S-С 1-3-алкіл або/та -О(СО)С 13-алкіл; окиснюють із застосуванням окиснювача з одержанням сполук формул 1а, 1b, 1c: R3 R2 O B N R4 O N + O N R1 , (1a) де В є вуглець (тобто група СН або група CR3 за поданим нижче визначенням) або азот, R1 є (і) -С1-10-алкіл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, NHC1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NHC6-14-apил, -N(С614-арил)2, -N(С 1-6-алкіл)(С 6-14-арил), -NO2, -CN, -F, Cl, -Br, -І, -О-С1- 6-алкіл, -О-С6-14-арил, -S-С1-6-алкіл, -S-С6-14-арил, -SO3H, -SО 2-С1-6-алкіл, -SО2-С6-14арил, -ОSО2-С1-6-алкіл, -ОSО2-С6-14-арил, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1-5-алкіл, -О(СО)С1-5-алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому -С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NHC 16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -І, -ОС1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -SO3H, -SО2С1-6-алкіл, ОSО2-С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С15-алкіл або/та -О(СО)С 1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН; або (іі) моно- або поліненасичений -С2-10-алкеніл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NHС1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NНС6-14-арил, -N(С6-14-арил)2, N(С1-6-алкіл)(С6-14-арил), -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -І, Ο-C1-6-алкіл, -О-С6-14-арил, -S-С1-6-алкіл, -S-С6-14арил, -SO3H, -SО2-С1-6-алкіл, -SO2-C6-14-арил, ОSО2-С1-6-алкіл, -OSO2-C6- 14-арил, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1-5-алкіл або/та -О(СО)С1-5алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними 7 82227 насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому -С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NHС16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -І, -ОС1-6-алкіл, -S-C1-6-алкіл, -SO3H, -SΟ2-C1-6-алкіл, ОSО2-С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С15-алкіл або/та -О(СО)С 1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН, R2 є водень або -С1-3-алкіл, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і означають водень, -С1-6-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, -NНС1-6-алкіл, N(С1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SО3-С1-6-алкіл, СООН, -СОО-С 1-6-алкіл, -О(CO)C1-5-алкіл, -F, -Сl, Вr, -І, -О-С1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -феніл або піридил, причому фенільні або піридильні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-3-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, NHC1-3-алкіл, N(С1-3-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, SО3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С1-3-алкіл, -F, -Сl, -Вr, -І, -О-С1-3-алкіл, -S-С1-3-алкіл або/та -О(СО)С1-3алкіл, і причому алкільні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, Сl, -Вr, -І, -SO 3H, -SО 3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С13-алкіл, -О-С 1-3-алкіл, -S-С 1-3-алкіл або/та -О(СО)С 13-алкіл; R3 R2 O + N O N R4 O A N R1 , (1b) де А є азот, R1 є (і) -С1-10-алкіл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, NHC1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NHC6-14-apил, -N(С614-арил)2, -N(С 1-6-алкіл)(С 6-14-арил), -NO2, -CN, -F, Cl, -Br, -І, -О-С1- 6-алкіл, -О-С6-14-арил, -S-С1-6-алкіл, -S-С6-14-арил, -SO3H, -SО 2-С1-6-алкіл, -SО2-С6-14арил, -ОSО2-С1-6-алкіл, -ОSО2-С6-14-арил, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1-5-алкіл, -О(СО)С1-5-алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 8 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому -С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NHC 16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -І, -ОС1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -SO3H, -SО 2С1-6-алкіл, ОSО2-С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С15-алкіл або/та -О(СО)С 1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН; або (іі) моно- або поліненасичений -С2-10-алкеніл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NHС1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NНС6-14-арил, -N(С6-14-арил)2, N(С1-6-алкіл)(С6-14-арил), -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -І, Ο-C1-6-алкіл, -О-С6-14-арил, -S-С1-6-алкіл, -S-С6-14арил, -SO3H, -SО2-С1-6-алкіл, -SO2-C6-14-арил, ОSО2-С1-6-алкіл, -OSO2-C6- 14-арил, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1-5-алкіл або/та -О(СО)С1-5алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому -С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NHС16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -І, -ОС1-6-алкіл, -S-C1-6-алкіл, -SO3H, -SΟ2-C1-6-алкіл, ОSО2-С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С15-алкіл або/та -О(СО)С 1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН, R2 є водень або -С1-3-алкіл, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і означають водень, -С1-6-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, -NНС1-6-алкіл, N(С1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SО3-С1-6-алкіл, СООН, -СОО-С 1-6-алкіл, -О(CO)C1-5-алкіл, -F, -Сl, Вr, -І, -О-С1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -феніл або піридил, причому фенільні або піридильні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-3-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, NHC1-3-алкіл, N(С1-3-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, SО3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С1-3-алкіл, -F, -Сl, -Вr, -І, -О-С1-3-алкіл, -S-С1-3-алкіл або/та -О(СО)С1-3алкіл, і причому алкільні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, Сl, -Вr, -І, -SO 3H, -SО 3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С13-алкіл, -О-С 1-3-алкіл, -S-С 1-3-алкіл або/та -О(СО)С 13-алкіл; 9 5-алкіл R3 R2 O 82227 N N + O R4 O N + O N R1 , (1с) R1 є (і) -С1-10-алкіл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, NHC1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NHC6-14-apил, -N(С614-арил)2, -N(С 1-6-алкіл)(С 6-14-арил), -NO2, -CN, -F, Cl, -Br, -І, -О-С1- 6-алкіл, -О-С6-14-арил, -S-С1-6-алкіл, -S-С6-14-арил, -SO3H, -SО 2-С1-6-алкіл, -SО2-С6-14арил, -ОSО2-С1-6-алкіл, -ОSО2-С6-14-арил, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1-5-алкіл, -О(СО)С1-5-алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому -С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NHC 16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -І, -ОС1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -SO3H, -SО2С1-6-алкіл, ОSО2-С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С15-алкіл або/та -О(СО)С 1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН; або (іі) моно- або поліненасичений -С2-10-алкеніл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NHС1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NНС6-14-арил, -N(С6-14-арил)2, N(С1-6-алкіл)(С6-14-арил), -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -І, Ο-C1-6-алкіл, -О-С6-14-арил, -S-С1-6-алкіл, -S-С6-14арил, -SO3H, -SО2-С1-6-алкіл, -SO2-C6-14-арил, ОSО2-С1-6-алкіл, -OSO2-C6- 14-арил, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1-5-алкіл або/та -О(СО)С1-5алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому -С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NHС16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -Сl, -Вr, -І, -ОС1-6-алкіл, -S-C1-6-алкіл, -SO3H, -SΟ2-C1-6-алкіл, ОSО2-С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С1 10 або/та -О(СО)С1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -Сl, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН, R2 є водень або -С1-3-алкіл, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і означають водень, -С1-6-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, -NНС1-6-алкіл, N(С1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SО3-С1-6-алкіл, СООН, -СОО-С 1-6-алкіл, -О(CO)C1-5-алкіл, -F, -Сl, Вr, -І, -О-С1-6-алкіл, -S-С1-6-алкіл, -феніл або піридил, причому фенільні або піридильні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -С1-3-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, NHC1-3-алкіл, N(С1-3-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, SО3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С1-3-алкіл, -F, -Сl, -Вr, -І, -О-С1-3-алкіл, -S-С1-3-алкіл або/та -О(СО)С1-3алкіл, і причому алкільні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, Сl, -Вr, -І, -SO 3H, -SО 3-С1-3-алкіл, -СООН, -СОО-С13-алкіл, -О-С 1-3-алкіл, -S-С 1-3-алкіл або/та -О(СО)С 13-алкіл. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що як окиснювач застосовують органічну перкислоту, зокрема м-хлорпербензойну кислоту або/та пероцтову кислоту. 8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що одержану суміш N-оксидів розділяють на чисті сполуки формул 1a, 1b або 1c шляхом кристалізації або хроматографічними методами. 9. Спосіб за одним із пп. 6-8, який відрізняється тим, що для розділення сумішей N-оксидів хроматографічними методами застосовують суміші розчинників етилацетату та метанолу, за варіантом, якому віддають перевагу, у співвідношеннях у межах від 50:50 до 99:1. 10. Застосування сполук формули 1 за одним із пп. 1-5 як терапевтичних активних речовин для виготовлення лікарських засобів для лікування захворювань, при яких терапевтично корисним є інгібування фосфодіестерази-4. 11. Застосування сполук формули 1 за одним із пп. 1-5 як терапевтичних активних речовин для виготовлення лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних із впливом еозинофілів. 12. Застосування сполук формули 1 за одним із пп. 1-5 як терапевтичних активних речовин для виготовлення лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних із впливом нейтрофілів. 13. Застосування сполук формули 1 за одним із пп. 1-5 як терапевтичних активних речовин для виготовлення лікарських засобів для лікування гіперпроліферативних захворювань. 14. Лікарський засіб, який містить одну або кілька сполук за пп. 1-5, а також звичайні фізіологічно прийнятні носії та/або розріджувачі або допоміжні речовини. 15. Спосіб виготовлення лікарського засобу за п. 14, який відрізняється тим, що одну або кілька сполук за одним із пп. 1-5 переробляють зі звичайними фармацевтичними носіями та/або 11 82227 12 розріджувачами або іншими допоміжними речовинами у фармацевтичні препарати або у терапевтично уживану форму. 16. Застосування сполук загальної формули 1 за одним із пп. 1-5 та/або лікарських засобів за п. 14, або окремо, або в комбінації одне з одним, або в комбінації з іншими фармацевтичними активними речовинами, для інгібування активності фосфодіестерази 4. Цей винахід стосується заміщених 7азаіндолів, способу їх одержання, фармацевтичних препаратів, які містять ці сполуки, а також фармацевтичного застосування цих сполук, які є інгібіторами фосфодіестерази 4, як активних речовин для лікування захворювань, при яких виникає потреба інгібування активності фосфодіестерази 4, зокрема, в імунокомпетентних клітинах (наприклад, макрофагах та лімфоцитах) дією сполук, що відповідають цьому винаходу. Активація рецепторів клітинних мембран трансмітерами спричиняє активацію системи "вторинних месенджерів". Аденілатциклаза синтезує з аденозинмонофосфату (AMP) та гуанозин-3',5'-монофосфату (GMP) активні сполуки - відповідно циклічний AMP (cAMP) та циклічний GMP (cGMP). Ці речовини викликають, наприклад, релаксацію у клітинах гладеньких м'язів або інгібування виділення або синтезу медіатора в запалених клітинах. Розклад "вторинних месенджерів" сАМР та cGMP відбувається під впливом фосфодіестераз (PDE). На цей час відомі 11 сімейств ензимів PDE (PDE1-PDE11), які відрізняються одне від одного специфічністю до субстратів W калмодуліну). Ці ізоензими виконують в організмі різні функції і виражені в окремих видах клітин у різному ступені [дивись Бево, Конті та Хейсліп, "Множинні фосфодіестерази циклічних нуклеотидів" — Beavo J.A., Conti M., Heaslip R.J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Мої. Pharmacol. 1994, 46:399-405; Холл, "Ізоензими — селективні інгібітори фосфодіестераз: потенціальне клінічне застосування" - Hall I.P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. Clin. Pharmacol. 1993, 35:1-7]. Шляхом інгібування різних ізоензимних типів PDE досягається нагромадження сАМР або cGMP у клітинах, яке можна використати для лікувальних цілей [дивись Торфі, Ліві, Крістенсен, "Нові інгібітори фосфодіестераз для терапії астми" — Torphy T.J., Livi G.P., Christensen S.B., Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6:203214]. У клітинах, які відіграють важливу роль при алергічних запаленнях (лімфоцитах, мастоцитах, еозинофільних гранулоцитах, макрофагах) переважним ізоензимом PDE є ізоензим типу 4 [дивись Торфі та Ундем, "Інгібітори фосфодіестераз: нові можливості лікування астми" - Torphy T.J., Undem В. J., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of astma. Thorax 1991, 46:512-523]. Тому інгібування PDE 4 придатними інгібіторами розглядається як важливий підхід до лікування численних захворювань, викликаних алергією [дивись Шудт, Дент, Рабе, "Інгібітори фосфодіестераз" -Schudt Ch., Dent G., Rabe К., Phosphodiesterase Inhibitors, Acad. Press, London 1996]. Важливою властивістю інгібіторів фосфодіестерази 4 є інгібування виділення αфактора некрозу пухлин (TNFa) із запалених клітин. TNFa є сильнодіючим запальним цитокіном, який впливає на численні біологічні процеси. TNFa виділяється, наприклад, з активованих макрофагів, активованих Тлімфоцитів, мастоцитів, базофілів, фібробластів, клітин ендотелію та астроцитів у мозку. У свою чергу, він спричиняє активацію нейтрофілів, еозинофілів, фібробластів та клітин ендотелію, причому виділяються різноманітні медіатори, які сприяють руйнуванню тканин. У моноцитах, макрофагах та Т-лімфоцитах TNFa викликає посилене продукування інших запальних цитокінів, таких як фактор стимуляції колонієтворення гранулоцитарних макрофагів (GM-CSF) або інтерлейкін-8. Унаслідок свого стимулювального впливу на запалення та катаболічного ефекту TNFoc відіграє головну роль при численних захворюваннях, наприклад, при запаленнях дихальних шляхів, запаленнях суглобів, ендотоксичному шоці, відторгненні тканин, СНІДі та багатьох імунологічних захворюваннях. Отже, інгібітори фосфодіестерази 4 придатні також для лікування таких захворювань, пов'язаних із впливом TNFa. Хронічні обструктивні захворювання легенів (COPD) широко розповсюджені серед населення і мають також велике економічне значення. Так, наприклад, захворювання типу COPD є причиною приблизно 10-15% загальних витрат на лікування у розвинутих країнах, і в СІЛА на рахунок цих захворювань можна віднести приблизно 25% всіх смертних випадків (дивись Норман, "COPD: нові розробки та терапевтичні можливості" — [Norman P., CORD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7), 431-437, 1998]. За оцінками ВООЗ, у найближчі 20 років COPD стануть третьою за частотою причиною смерті. Загальна картина захворювання на хронічні обструктивні хвороби легенів (COPD) охоплює різноманітні синдроми хронічних захворювань типу бронхітів із симптомами кашлю та виділення мокротиння, а також прогресуючого та необоротного погіршення функції легенів (особливо утр уднюється видих). Перебіг захворювання нерівномірний і часто ускладнюється бактеріальними інфекціями [Реннард, "COPD: огляд визначень, епідеміологія та чинники, що впливають на розвиток 13 82227 захворювання" — Rennard S. I., CORD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest 113(4) Suppl., 235S-241S, 1998]. У процесі захворювання функція легенів постійно погіршується, розвивається емфізема легенів, і дихальна недостатність у пацієнтів стає очевидною. Це захворювання явно погіршує якість життя пацієнтів (задишка, низька витривалість при фізичних навантаженнях) і значно скорочує очікувану тривалість життя. Головним фактором ризику, окрім чинників навколишнього середовища, є паління [Куммер, "Астма та COPD" — Kummer F. Astma and CORD, Atemw.Lungenkrkh. 20(5), 299-302, 1994; Rennard S. I., CORD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest 113(4) Suppl., 235S-241S, 1998], отже, у чоловіків захворювання зустрічається явно частіше, ніж серед жінок. Однак у майбутньому слід очікувати зміну цієї закономірності під впливом зміни життєвих звичок і збільшення кількості жінок, які палять. Сучасна терапія спрямована тільки на полегшення симптомів, і не втручається в причини розвитку захворювання. Застосування бета-2агоністів тривалої дії (наприклад, сальметеролу), можливо в комбінації з мускаринергічними агоністами (наприклад, іпратопіумом) поліпшує функцію легенів шляхом розширення бронхів і широко застосовується в практиці (дивись Norman P., CORD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7), 431-437, 1998). Значну роль при загостреннях COPD відіграють бактеріальні інфекції, які слід лікувати антибіотиками [Уїлсон, "Роль інфекції при COPD" Wilson R., The role of infections in CORD, Chest 113(4) Suppl, 242S-248S, 1998; Гросман, "Значення антибіотиків та наслідки терапії антибіотиками при загостреннях COPD" — Grossman R.F. The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of CORD, Chest 113(4) Suppl., 249S255S, 1998]. Терапія цього захворювання до цього часу залишається незадовільною, особливо з точки зору постійного погіршення функції легенів. Нові терапевтичні підходи, базовані на застосуванні медіаторів запалення, протеаз або адгезивних молекул, можуть бути дуже перспективними [Барнс, "Хронічні обструктивні захворювання: нові можливості розробки лікарських засобів" — Barnes P.J. Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10(19), 415-423, 1998]. Незалежно від бактеріальних інфекцій, які ускладнюють захворювання, у бронхах виявляється хронічне запалення, при якому домінують нейтрофільні гранулоцити. Вважається, що за структурні зміни в дихальних шляхах (емфізему), які спостерігаються, несуть відповідальність, поряд з іншими чинниками, медіатори та ензими, які виділяються з нейтрофільних гранулоцитів. Таким чином, інгібування активності нейтрофільних гранулоцитів є раціональним прийомом для запобігання подальшому розвитку COPD (погіршенню функціональних параметрів легенів) або для 14 сповільнення такого розвитку. Важливим чинником активації гранулоцитів є запальний цитокін TNFa (фактор некрозу пухлин). Відомо, наприклад, що TNFa стимулює утворення вільних кисневих радикалів у гранулоцитах [Йєрсман, Ратьєн, Ферранте, "Посилення індукованого ліпополісахаридами продукування кисневих радикалів нейтрофілами під впливом TNFa" — Jersmann H.P.A., Rathien D.A. and Ferrante Α.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFa, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998]. Інгібітори PDE4 здатні дуже ефективно інгібувати виділення TNFa із різноманітних клітин і пригнічувати таким чином активність нейтрофільних гранулоцитів. Неспецифічний інгібітор PDE — пентоксифілін — може інгібувати як утворення кисневих радикалів, так і фагоцитозну здатність нейтрофільних гранулоцитів [Веніш та інші, "Вплив пентоксифіліну in vitro на продукування реакційноздатного кисню та фагоцитарну здатність нейтрофілів за даними цитометрії в потоці" -Wenish C, Zedtwitz-Liebenstein K., Parschalk В., Graninger W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability, assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2):99-104, 1997]. Уже відомі різноманітні інгібітори PDE 4. Мова йде переважно про похідні ксантину, аналоги роліпраму або похідні нітраквазону [огляд дивись Карлсон, Альдос, "Інгібітори фосфодіестерази 4 для лікування астми" — J.-A. Karlsson, D. Aldos, Phocphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of astma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7:989-1003]. Жодна з цих сполук досі не була доведена до клінічного застосування. Доводилося констатувати, що відомі інгібітори PDE 4 спричиняють різноманітні побічні ефекти, наприклад, нудоту та блювання, які до цього часу не вдавалося достатньою мірою усувати. Тому існує потреба в віднайденні нових інгібіторів PDE 4 із покращеним терапевтичним діапазоном. Аміди індол-3-ілгліоксилових кислот та способи їх одержання описано вже неодноразово. У всіх випадках не заміщені в положенні 3 індоли, синтезовані з наявного на ринку індолу шляхом введення замісника в положення 1, перетворюють шляхом проведення - реакції з галогенангідридами щавлевої кислоти у галогенангідриди індол-3ілгліоксилових кислот, з яких потім шляхом проведення реакції з аміаком або з первинними чи вторинними амідами одержують відповідні аміди індол-3-ілгліоксилових кислот (Схема 1). Так, у [патентах США № 2,825,734 та № 3,188,313] описано різноманітні аміди індол-3ілгліоксилових кислот, одержані за способом, показаним на Схемі 1. Ці сполуки застосовують як проміжні продукти для одержання похідних індолу, які виготовляють шляхом відновлення. Аміди 15 82227 індол-3-ілгліоксилових кислот описано також у [патенті СІЛА № 3,642,803]. У [публікації Farmaco 22 (1967), 229-244] описано одержання амідів 5-метоксііндол-Зілгліоксилових кислот. У цьому разі застосовувану похідну індолу також вводять у реакцію з оксалілхлоридом, і одержаний хлорангідрид індол3-ілгліоксилової кислоти вводять у реакцію з аміном. Далі, аміди індол-3-ілгліоксилових кислот та спосіб їх одержання описано в патенті США №6,008,231. За цим патентом також застосовують послідовність та умови проведення реакцій, показаних на Схемі 1. Заміщені аміди 5-гідроксііндоліл-гліоксилових кислот та 6-гідроксііндол-З-гліоксилових кислот, а також спосіб їх одержання та їх застосування як інгібіторів PDE4 вперше описано у заявці на патент DE 198 18 964 А1. Аміди 7-азаіндол-3-ілгліоксилових кислот відомі як інгібітори PDE4 із заявки на [патент DE 100 53 275 А1], де описано також їх виготовлення та застосування як терапевтичних агентів. Похідні 4- або 7-гідроксііндолу, їх одержання та застосування як інгібіторів PDE4 запропоновано у заявці на [патент DE 102 53 426.8]. Цей винахід стосується заміщених 7азаіндолів загальної формули 1 та їх фізіологічно прийнятних солей, де А, В, R1, R2, R3 та R4 відповідають визначенням п. 1 формули винаходу. До сполук за цим винаходом, яким віддають перевагу, належать сполуки формули І, де А є гр упою N-оксиду і В є вуглець (тобто група СН або група CR3 за поданим нижче визначенням) або азот. Такими сполуками є сполуки за цим винаходом формули 1а Де R1 e (і) –С1-10-алкіл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NHC1-6-алкіл, -N(C1-6-алкіл)2, -NHC 6-14-apiл, N(C6-14-apiл)2, -N(С1-6-алкіл)(С6-14-арил), -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr, -І, -О- С1-6-алкіл, -О- С6-14-арил, -S- С1-6 16 алкіл, -S- С6-14-арил, -SO3H, -SО2- С1-6-алкіл, -S- С6-О8С>2-Сі_б-алкіл, -OSO2-C6-14-apiл, 14-арил, СООН, -(СO) С1-5-алкіл, -СОО- С1-5-алкіл, О(СО)С1.5-алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 314-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 5-15-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому - С6-14арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, NHС16-алкіл, -N(С 1-6алкіл, -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr, -І, -ОС1-6-алкіл, -S- С1-6-алкіл, -SO3H, -SО 2- С1-6-алкіл, ОSО2- С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1.5-алкіл, -СООС1-5-алкіл або/та -О(СО) С1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -СІ, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН; або (іі) моно- або поліненасичений -Сг-ю-алкеніл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NН С1-6алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NHС6-14-арил, -N(С6.14арил)2, -N(С1-6-алкіл)(С6.14-арил), -NO2, -CN, -F, -СІ, -Br, -I, -Ο- С1-6-алкіл, -О- С6-14-арил, -S- С1-6-алкіл, S- С6-14-apіл, -SO 3H, -SО 2- С1-6-алкіл, -SO2-С6- 14арил, -ОSО2- С1-6-алкіл, -OSO2-C6-14-apіл, -СООН, (СО)С1-5-алкіл, -СОО- С1-5-алкіл або/та О(СО) С1-5алкіл моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі-або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому – С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NH С16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr, -І, -ОС1-6-алкіл, -S- С1-6-алкіл, -SO3H, -SO 2- С1-6-aлкіл, ОSО2- С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СОО-С15-алкіл або/та -О(СО) С 1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -СІ, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН, R2 є водень або - С1-3-алкіл, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і означають водень, -С^б-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, -NН С1-6алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SО3- С1-6алкіл, -СООН, -СОО- С1-6-алкіл, -О(СО)С1-5-алкіл, F, -СІ, -Вг, -І, -О- С1-6-алкіл, -S- С1-6-алкіл, -феніл або -піридил, причому фенільні або піридильні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-3-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, NH С1-3-алкіл, -N(С1-3алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, 17 82227 SО3- С1-3-алкіл, -СООН, -СОО- С1-3-алкіл, -F, -Cl, Br, -І, -О- С1-3-алкіл, -S- С1-3-алкіл або/та -О(СО) С13-алкіл, і причому алкільні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, СІ, -Вr, -І, -SO 3H, -SО 3- С1- 3-алкіл, -СООН, -СОО С 13-алкіл, -О- С 1-3-алкіл, -S- С 1-3-алкіл або/та -О(СО)С1-3-алкіл. Далі, до сполук за цим винаходом, яким віддають перевагу, належать N-оксиди формули І, де В є групою N-оксиду. Таким сполуками є сполуки за цим винаходом формули 1b де А є азот, R1 e (і) С1-10-алкіл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NH С1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NН С6-14-арил, -N(С6-14-арил)2, -N(С1-6-алкіл)( С1-6-арил), -NO2, CN, -F, -Cl, -Br, -I, -О- С1-6-алкіл, -O- С6-14-apіл, -SС1-6- алкіл, -S- С6-14-арил, -SO3H, -SО2- С1-6--алкіл, SО2- С6-14-арил, -ОSО2- С1-6-алкіл, -ОSО2-С6. 14арил, -СООН, -(СО) С1-5-алкіл, -СОО- С1-5-алкіл, О(СО) С1-5-алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 314-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 5-15-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому – С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NH С16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr -І, -ОС1-6-алкіл, -S С1-6-алкіл, -SO3H, -S2- С1- 6-алкіл-ОSO2 С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-aлкіл, -СОО-С1-5-алкіл або/та -О(СО) С1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -СІ, -Br, -I, -SO 3H або/та -СООН; або (іі) моно- або поліненасичений -С2_ю-алкеніл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NН С1-5алкіл, -Ν(С1-5-алкіл)2, -NH С6-14-арил, -N(C6-14-apіл)2, -N(С1-6-алкіл)(С6-14-арил), -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr, -І, О- С1-6-алкіл, -О- С6-14-арил, -S- С1-6-алкіл, -S- С6-14apiл, -SO3H, -SО 2- С1-6-алкіл, -SO2- С6-14-арил, ОSО2- С1-6-алкіл, -ОSО2-С6 .14-арил, -СООН, (СО)С1.5-алкіл, -СОО- С1-5-алкіл або/та -О(СО) С1-5алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі-або трициклічними 18 насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому – С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NH С16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr, -І, -O С1-6-алкіл, -S- С1-6-алкіл, -SO3H, -SО 2- С1-6-алкіл, OSO2- С1-6- алкіл, -СООН, -(СО)С1.5-алкіл, -СООС1-5-алкіл або/та -О(СО) С1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -СІ, -Br, -I, -SO3H або/та -СООН, R2 є водень або - С1-3-алкіл, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і означають водень, - С1-6-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, -NH С1-6алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SО3- С1-6алкіл, -СООН, -СОО- С1-6-алкіл, -О(СО) С1-5-алкіл, F, -СІ, -Вr, -І, -О- С1-6-алкіл, -S- С1-6-алкіл, -феніл або -піридил, причому фенільні або піридильні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-3-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, NH С1-3-алкіл, -N(С1-3-алкіл -NO2, -CN, -СООН, SO3H, -SО3- С 1-3-алкіл, -СОО- С1-3-алкіл, -F, -СІ, Вr, -І, -О- С1-3-алкіл, -S- С1-3-алкіл або/та -О(СО) С13-алкіл, і причому алкільні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, СІ, -Вr, -І, -SO3H, -SО 3- С1-3-алкіл, -СООН, -СООС1-3-алкіл, -О- С1-3-алкіл, -S- С1-3-алкіл або/та О(СО) С1-3-алкіл. Далі, до сполук за цим винаходом, яким віддають перевагу, належать N-оксиди формули 1, де А та В є групами N-оксиду. Таким сполуками є сполуки за цим винаходом формули іс Де (і) С1-10-алкіл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NHС1-6-алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NHС6-14-арил, N(С6-14-apiл)2, -Н(С1.10-алкіл)( С6-14-арил), -NO2, CN, -F, -СІ, -Вr, -І, -О- С 1-6-алкіл, -О- С6-14-арил, -SС1-6-алкіл, -S- С6-14-арил, -SO3H, -SО2- С1-6-алкіл, SО2- С6-14-арил, -ОSО 2- С1-6-алкіл, -ОSО2- С6-14арил, -СООН, -(СО) С1-5-алкіл, -СОО-С1.5-алкіл, О(СО)С1.5-алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3 19 82227 14-членними карбоциклами або/та моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 5-15-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому – С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NH С16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr, -І, -ОС1-6-алкіл, -S- С1-6-алкіл, -SO3H, -SО 2- С1-6-алкіл, ОSО2- С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1-5-алкіл, -СООС1-5-алкіл або/та -Ο(CO)С1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -СІ, -Вr, -І, -SO3H або/та -СООН; або (іі) моно- або поліненасичений -С2.ю-алкеніл нерозгалуженої або розгалуженої будови, факультативно заміщений одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -NH С1-6алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NH С6-14-арил, -N(C6.14арил)2, -N(С1-6-алкіл)(С6.14-арил), -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr, -І, -Ο- С1-6-алкіл, -О- С6-14-арил, -S- С1-6-алкіл, S-C6-14- арил, -SO3H, -SO2- С1-6- алкіл, -SO2-С6.14арил, -ОSО2- С1-6-алкіл, -OSO2-C6-14- арил, -СООН, -(СО)С1.5-алкіл, -СОО- С1-5-алкіл або/та -О(СО) С15-алкіл, моно-, бі- або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 3-14-членними карбоциклами або/та моно-, бі-або трициклічними насиченими або моно- або поліненасиченими 515-членними гетероциклами, які містять у циклі 1-6 гетероатомів, серед яких перевагу віддають Ν, Ο та S, причому – С6-14-арильні групи та карбоциклічні та гетероциклічні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-6-алкіл, -ОН, -NH2, -NН С16-алкіл, -N(С 1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -F, -СІ, -Вr, -І, -ОС1-6-алкіл, -S- С1-6-алкіл, -SO3H, -SО2 С1-6-алкіл, ОSО2- С1-6-алкіл, -СООН, -(СО)С1.5-алкіл, -СООС1-5-алкіл або/та -О(СО)С1-5-алкіл, і причому алкільні групи при карбоциклічних та гетероциклічних замісниках, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, -СІ, -Вr, -І, -SO3H або/та -СООН, R2 є водень або - С1-3-алкіл, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і означають водень, - С1-6-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, -NH С1-6алкіл, -N(С1-6-алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, -SО3-С1-6алкіл, -СООН, -СОО- С1-6-алкіл, -О(СО)С1.5-алкіл, F, -СІ, -Вr, -І, -О- С1-6-алкіл, -S- С1-6-алкіл, -феніл або -піридил, причому фенільні або піридильні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: - С1-3-алкіл, -ОН, -SH, -NH2, NH С1-3-алкіл, -N(С1-3- алкіл)2, -NO2, -CN, -SO3H, SО3-С1-3- алкіл, -СООН, -СОО- С1-3-алкіл, -F, -СІ, Вr, -І, -О- С1-3-алкіл, -S- С1-3-алкіл або/та -О(СО) С13-алкіл, і причому алкільні замісники, у свою чергу, можуть бути факультативно заміщені одним або кількома такими замісниками: -ОН, -SH, -NH2, -F, 20 СІ, -Вr, -І, -SO3H, -SО 3- С1-3-алкіл, -СООН, -СООС1-3-алкіл, -О- С1-3-алкіл, -S- С1-3-алкіл або/та О(СО) С1-3-алкіл. Перевагу віддають сполукам формули І, де R1 є факультативно заміщений С 1-4-алкільний залишок, за варіантом, якому віддають особливу перевагу, — С1-залишок, із циклічним замісником. Серед циклічних замісників перевагу віддають С 38-циклоалкільним групам або С 5-10-арильним або гетероарильним залишкам, наприклад, фенільним або нафтильним залишкам, які можуть бути заміщені принаймні одним замісником, вибраним з групи, до якої входять галогени, тобто -F, -СІ, -Вг або -І, -ОН, -NO 2, -CN, -СН3 , -ОСН3 та -CF3 . R2 у варіантах, яким віддають перевагу, є Η або –СН3- Принаймні один із R3 та R4 у варіантах, яким віддають перевагу, є галоген, тобто -F, -СІ, Вr або -І. Особливу перевагу віддають сполукам, де R3 та R4 є атомами галогену, наприклад, -СІ. Далі, цей винахід стосується фізіологічно прийнятних солей сполук формули 1. Фізіологічно прийнятні солі одержують звичайним способом шляхом нейтралізації основ неорганічними або органічними кислотами або шляхом нейтралізації кислот неорганічними або органічними основами. Як неорганічні кислоти можуть бути використані, наприклад, хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота або бромистоводнева кислота; як органічні кислоти, наприклад, карбонові або сульфонові кислоти, наприклад, оцтова кислота, винна кислота, молочна кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, дубильна кислота, бурштинова кислота, альгінова кислота, бензойна кислота, 2-феноксибензойна кислота, 2ацетоксибензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, саліцилова кислота, 3-аміносаліцилова кислота, аскорбінова кислота, ембонова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, щавлева кислота, амінокислоти, метансульфокислота, етансульфокислота, 2гідроксіетансульфокислота, етан1,2дисульфокислота, бензолсульфокислота, 4метилбензолсульфокислота або нафталін-2сульфокислота. Як неорганічні основи можуть бути використані, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, аміак, як органічні основи - аміни, причому перевагу віддають третинним амінам, таким як триметиламін, триетиламін, піридин, Ν,Νдиметиланілін, хінолін, ізохінолін, а-піколін, βпіколін, γ-піколін, хінальдин або піримідин. Крім того, фізіологічно прийнятні солі сполук формули І можна одержати шляхом перетворення відомим способом похідних, які містять третинні аміногрупи, у четвертинні амонієві солі дією відповідних агентів. Такими агентами можуть бути галоїдні алкіли, наприклад, метилйодид, етилбромід та w-пропілхлорид, а також галоїдні арилалкіли, наприклад, бензилхлорид або 2фенілетилбромід. Крім того, цей винахід стосується D-форм, Lформ та D,L-cyмішей сполук формули 1, які містять асиметричний атом вуглецю, а також, в 21 82227 разі наявності кількох асиметричних вуглецевих атомів, діастереомерних форм. Ті сполуки формули 1, які містять асиметричні атоми вуглецю й одержуються, як правило, у формі рацемічних сумішей, можна розділити на оптично активні ізомери відомими способами, наприклад, із застосуванням оптично активної кислоти. Можливо також із самого початку синтезу використовува ти оптично активну вихідну речовину, при цьому кінцевий продукт утворюється у формі відповідної оптично активної або діастереомерної сполуки. У сполук згідно з винаходом виявлено фармакологічне важливі властивості, які можна використати з терапевтичною метою. Сполуки формули 1 можна застосовувати поодинці, в комбінаціях одна з одною або в комбінаціях з іншими активними речовинами. Сполуки за цим винаходом є інгібіторами фосфодіестерази-4. Таким чином, один з аспектів цього винаходу полягає в тому, що сполуки формули 1 та їхні солі, а також фармацевтичні препарати, які містять ці сполуки або їхні солі, можна застосовувати для лікування захворювань, при яких корисним є інгібування фосфодіестерази4. До таких захворювань належать, наприклад, запалення суглобів, в тому числі артрит та ревматоїдний артрит, а також інші захворювання типу артритів, наприклад, ревматоїдний спондиліт та остеоартрит. Подальшими можливостями застосування є лікування пацієнтів, які страждають на остеопороз, сепсис, септичний шок, грамнегативний сепсис, синдром токсичного шоку, синдром дихальної недостатності, астму або інші хронічні легеневі захворювання, резорбцію кісток або реакцію відторгнення трансплантата або на інші автоімунні захворювання, наприклад, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, гломерулонефрит та увеїт, шсулінозалежний цукровий діабет, а також хронічну демієлінізацію. Крім того, сполуки згідно з винаходом можна застосовувати для терапії інфекційних захворювань, наприклад, вірусних та паразитарних інфекцій, наприклад, для лікування малярії, лейшманіозу, лихоманки інфекційного походження, болю в м'язах інфекційного походження, СНІДу та кахексії, а також для лікування неалергічного риніту. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також для лікування гіперпроліферативних захворювань, зокрема, ракових захворювань, наприклад, для лікування меланом, раку молочної залози, раку легенів, раку кишечнику, раку шкіри та лейкемій. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також як бронхолітичні засоби та для лікування астми, наприклад, для профілактики астми. Крім того, сполуки формули 1 є інгібіторами нагромадження еозинофілів, а а також їх активності. Таким чином, сполуки за цим винаходом можна застосовувати також при захворюваннях, при яких еозинофіли відіграють певну роль. До таких захворювань належать, 22 наприклад, запальні захворювання дихальних шляхів, як-от бронхіальна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, атопічний дерматит, екзема, алергічний ангіїт, опосередковані еозинофілами запалення, наприклад, еозинофільний фасцит, еозинофільна пневмонія та РІЕ-синдром (синдром легеневої інфільтрації еозинофілів), уртикарія, виразковий коліт, хвороба Крона та проліферативні шкірні захворювання, наприклад, псоріаз або кератоз. Ще один аспект цього винаходу полягає в тому, що сполуки формули 1 та їхні солі здатні також інгібувати індуковану ліпополісахаридами (LPS) легеневу інфільтрацію нейтрофілів у пацюків in vivo. Ці виявлені фармакологічно важливі властивості свідчать, що сполуки формули 1 та їхні солі, а також фармацевтичні препарати, які містять ці сполуки або їхні солі, можна застосовувати з терапевтичною метою для лікування хронічних обструктивних легеневих захворювань. Крім того, сполуки за цим винаходом мають нейропротекторні властивості і можуть бути застосовані для лікування захворювань, при яких корисною є нейропротекція. До таких захворювань належать, наприклад, сенільна деменція (хвороба Альцгеймера), втрата пам'яті, хвороба Паркінсона, депресії, напади (удари) та переміжна кульгавість. Іншими можливостями застосування сполук згідно з винаходом є профілактика та лікування захворювань простати, наприклад, доброякісного розростання простати, частого сечовипускання, нічної поліурії, а також лікування нетримання сечі, колік, спричинених каменями в сечовому міхурі, та статевих дисфункцій у чоловіків та жінок. Нарешті, сполуки згідно з винаходом можна застосовувати також для запобігання виникненню залежності від лікарських засобів при систематичному вживанні аналтетиків, наприклад, морфіну, а також для обмеження розвитку звикання до цих аналгетиків при їх систематичному вживанні. Для виготовлення лікарських засобів застосовують ефективну дозу сполук за цим винаходом або їхніх солей спільно зі звичайними допоміжними речовинами, носіями та домішками. Дозування активних речовин можна варіювати залежно від шляху введення в організм, віку та маси тіла пацієнта, виду та тяжкості захворювання, яке підлягає лікуванню, та інших релевантних чинників. Добову дозу можна застосовувати у формі одиничної дози, вживаної одноразово, або розділяти на дві або більше добових доз. Добова доза становить, як правило, від 0,001мг до 100мг. Особливу перевагу віддають добовим дозам в межах від 0,1мг до 50мг. Лікарські форми включають препарати для перорального, парентерального, внутрішньовенного, черезшкірного, місцевого, інгаляційного та назального введення. Особливу перевагу віддають застосуванню місцевих, інгаляційних та назальних препаратів сполук за цим винаходом. Для застосування є придатними звичайні галенові лікарські форми, наприклад, таблетки, драже, капсули, порошки для 23 82227 диспергування, грануляти, водні розчини, суспензії на водній або олійній основі, сиропи, соки або краплі. Тверді лікарські форми можуть містити інертні наповнювачі та носії, наприклад, карбонат кальцію, фосфат кальцію, фосфат натрію, лактозу, крохмаль, маніт, альгінати, желатин, гуарову камедь, стеарат магнію або алюмінію, метилцелюлозу, тальк, високодисперсну кремнієву кислоту, силіконове масло, високомолекулярні жирні кислоти (наприклад, стеаринову кислоту), агар-агар, рослинні або тваринні жири й олії, тверді високомолекулярні полімери (наприклад, поліетиленгліколь); препарати для перорального застосування можуть в разі потреби містити додаткові смакові домішки та/або підсолоджувані. Рідкі лікарські форми можуть бути стерилізованими та/або містити факультативні допоміжні речовини, наприклад, консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти, пенетранти, емульгатори, агенти, що сприяють розтіканню, солюбілізатори, солі, цукри або цукроспирти для регулювання осмотичного тиску або для буферного ефекту, та/або регулятори в'язкості. До таких домішок належать, наприклад, тартратні та цитратні буфери, етанол, комплексотвірні речовини (наприклад, етилендіамштетраоцтова кислота та її нетоксичні солі). Для регулювання в'язкості можуть використовува тися високомолекулярні полімери, такі як рідкий поліетиленоксид, мікрокристалічні целюлози, такі як карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідони, декстрани або желатини. До твердих носіїв належать, наприклад, різновиди крохмалю, лактоза, маніт, метилцелюлоза, тальк, високодисперсні кремнієві кислоти, високомолекулярні жирні кислоти (наприклад, стеаринова кислота), желатин, агар-агар, фосфат кальцію, стеарат магнію, рослинні та тваринні жири, тверді високомолекулярні полімери, такі як поліетиленгліколь. Масляні суспензії для парентерального або місцевого застосування можуть містити рослинні олії, синтетичні або напівсинтетичні масла, такі як рідкі складні ефіри жирних кислот із кількістю вуглецевих а томів у ланцюгу жирної кислоти від 8 до 22, такі як складні ефіри пальмітинової, лауринової, тридецилової, маргаринової, стеаринової, арахінової, міристинової, бегенової, пентадецилової, лінолевої, елаїдинової, брасидинової, ерукової або олеїнової кислот з одно-, дво- або триатомними спиртами з кількістю вуглецевих атомів від 1 до 6, наприклад, метанолом, етанолом, пропанолом, бутанолом, пентанолом або їхніми ізомерами, гліколем або гліцерином. Такими складними ефірами жирних кислот є, наприклад, комерційно доступні мігліоли (Miglyols), ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілстеарат, ПЕГ-6-капринова кислота, складний ефір каприлової та капринової кислот із насиченими жирними спиртами, поліоксіетиленглщеринтриолеат, етилолеат, воскоподібні складні ефіри жирних кислот, наприклад, штучний жир куприкової залози качок, ізопропіловий ефір жирних кислот кокосової олії, 24 олеїловий ефір олеїнової кислоти, децилолеат, етиловий ефір молочної кислоти, дибутифталат, діізопропіладипінат, складний ефір поліолів із жирними кислотами тощо. Придатні також силіконові масла різної в'язкості або жирні спирти, наприклад, ізотридециловий спирт, 2-октидцодеканол, цетилстеариловий спирт або олеїловий спирт; жирні кислоти, наприклад, олеїнова кислота. Крім того, можуть застосовуватися рослинні олії, наприклад, рицинова олія, мигдалева олія, оливкова олія, кунжутна олія, бавовняна олія, арахісова олія або соєва олія. Як розчинники, гелеутворювачі та солюбілізатори можуть бути застосовані вода або розчинники, що змішуються з водою. Придатними є, наприклад, спирти, наприклад, етанол або ізопропіловий спирт, бензиловий спирт, 2октилдодеканол, поліетиленгліколі, фталати, адипінати, пропіленгліколь, гліцерин, ди- або трипропіленгліколь, воски, метилцелозольв, целозольв, складні ефіри, морфоліни, діоксан, диметилсульфоксид, диметилформамід, тетрагідрофуран, циклогексанон тощо. Як плівкотвірні агенти можуть бути застосовані прості ефіри целюлози, які розчиняються або набухають як у воді, так і в органічних розчинниках, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза або розчинні крохмалі. Можливі також змішані форми геле- та плівкотвірних агентів. В цьому разі можуть бути застосовані, насамперед, іонні макромолекули, наприклад, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, поліакрилова кислота, поліметакрилова кислота та їхні солі, натрієвий амілопектиннапівгліколят, альгінова кислота або пропіленглікольальгінат у формі натрієвої солі, гуміарабік, ксантанова камедь, гуарова камедь або караген. Як додаткові допоміжні речовини в композиціях можуть бути застосовані: гліцерин, парафіни різної в'язкості, триетаноламін, колаген, алантоїн, новантизолова кислота. При виготовленні композицій може виявитися необхідним також застосування поверхневоактивних речовин, емульгаторів або змочувальних агентів, прикладами яких є лаурилсульфат натрію, сульфати прости х е фірів жирних спиртів, динатрійК-лаурил-р-імшодипропіонат, поліоксіетилована рицинова олія або сорбітан-моноолеат, сорбітанмоностеарат, полісорбати (наприклад, твій), цетиловий спирт, лецитин, гліцеринмоностеарат, поліоксіетиленстеарат, простий ефір полігліколю з алкілфенолами, хлорид цетилтриметиламонію або солі моноетаноламіну з моно/діалкілполігліколевими простими ефірами ортофосфорної кислоти. Для одержання композицій з бажаними властивостями можуть виявитися необхідними також стабілізатори, наприклад, монтморилоніт або колоїдні різновиди кремнієвої кислоти, для стабілізації емульсій, або антиоксиданти, наприклад, токоферол або бутилгідроксіанізол, для запобігання розкладу активних речовин, або 25 82227 консерванти, наприклад, складні ефіри пгідроксибензойної кислоти. Препарати для парентерального застосування можуть виготовлятися у окремих дозованих одиничних формах, наприклад, в ампулах або пляшечках. За варіантом, якому віддають перевагу, використовуються розчини активних речовин, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, водні розчини, за варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, ізотонічні розчини, а також суспензії. Ці ін'єкційні лікарські форми можуть виготовлятися як готові препарати або постачатися у формі активної речовини, наприклад, ліофілізату, в разі потреби з додатковими твердими носіями, який безпосередньо перед введенням змішують із бажаним розчинником або суспендувальною речовиною. Назальні композиції можуть мати форму водних або масляних розчинів або водних або масляних суспензій. Вони можуть постачатися також у формі ліофілізатів, які перед застосуванням змішують із придатним розчинником або суспендувальною речовиною. Виготовлення, фасування та герметизацію препаратів виконують у звичайних стерильних та асептичних умовах. Крім того, цей винахід стосується способу одержання сполук згідно з винаходом. Згідно з винаходом, сполуки загальної формули І, де А, В, R1 , R2, R3 та R4 відповідають вказаним вище визначенням, одержують шляхом окиснення відомим способом сполук формули І, де R1, R2, R3 та R4 відповідають вказаним вище визначенням, А є азот і В може бути азотом або вуглецем, шляхом оброблення окиснювачем, наприклад, органічною перкислотою, за варіантом, якому віддають перевагу, лі-хлорпербензойною кислотою або/та пероцтовою кислотою, з одержанням сполук за цим винаходом формул la, lb або 1с. В разі утворення сумішей N-оксидів, ці суміші можна розділити на чисті сполуки формул 1а, И> або 1с відомими способами, шляхом кристалізації або хроматографічними методами. Приклади Приклад 1 Типовий спосіб одержання сполук за цим винаходом формули 1а 1.1 Амід N-(3,5-диxлopпipидин-4-iл)-[l-(4фтopбeнзил)-7-oкco-7-aзaiндoл-3-іл]-гліоксилової кислоти 3г аміду N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-[1-(4фторбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти розчиняють у 180 мл дихлорметану. При перемішуванні додають краплями розчин 6г м 26 хлорпербензойної кислоти у 12 мл оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 7 діб. Шляхом додавання розчину карбонату калію встановлюють значення рН суміші в межах від 8 до 9. Розділяють фази, і органічну фаз у промивають 100 мл води. Розчинник відганяють у вакуумі. Залишок перемішують з 10мл ізопропанолу. Кристалічний продукт відділяють і сушать при кімнатній температурі. Неочищений продукт очищають препаративною рідинною хроматографією високої ефективності (РХВЕ). Як систему розчинників застосовують суміш етилацетату з метанолом у співвідношенні 85:15. Суміш розчинників відганяють у вакуумі від фракції, що містить продукт, і залишок перекристалізовують з ізопропанолу. Вихід: 0,3г (9,4% теоретичного). Т.пл. 205-208°С 1.2 Амід N(2,6-дихлорфеніл)-[1-(2хлорбензил)-7-оксо-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти 3,1г аміду N-(3,5-дихлорфеніл)-[1-(2хлорбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти розчиняють у 180мл дихлорметану. При перемішуванні додають краплями розчин 6 г мхлорпербензойної кислоти у 12мл оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 7 діб. Шляхом додавання розчину карбонату калію встановлюють значення рН суміші в межах від 8 до 9. Розділяють фази, і органічну фазу промивають 100мл води. Розчинник відганяють у вакуумі. Залишок перемішують із 50 мл води при 50°С, фільтрують із відсмоктуванням і перекристалізовують зі 100мл ізопропанолу. Вихід: 1,3г (40% теоретичного). Т.пл. 165-168°С Приклад 2 Типовий спосіб одержання сполук за цим винаходом формули 1b 2.1 Амід N(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1(4-фторбензил)-7-азаівдол-3-іл]-гліоксилової кислоти 3г аміду N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-[1-(4фторбензил)-7-азаіндол-3-іл]-гліоксилової кислоти розчиняють у 180 мл дихлорметану. При перемішуванні додають краплями розчин 6г мхлорпербензойної кислоти у 12 мл оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 7 діб. Шляхом додавання розчину карбонату калію встановлюють значення рН суміші в межах від 8 до 9. Розділяють фази, і органічну фаз у промивають 100 мл води. Розчинник відганяють у вакуумі. Залишок перемішують з 10 мл ізопропанолу. Кристалічний продукт відділяють і сушать при кімнатній температурі. Неочищений продукт очищають препаративною рідинною хроматографією високої ефективності (РХВЕ). Як систему розчинників застосовують суміш етилацетату з метанолом у співвідношенні 85:15. Суміш розчинників відганяють у вакуумі від фракції, що містить продукт, і залишок перекристалізовують з етанолу. Вихід: 1,2г (37,5% теоретичного). 27 82227 Т.пл. 233-236°С. Приклад 3. Типовий спосіб одержання сполук за цим винаходом формули 1с 3.1 Амід N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-[1(4-фторбензил)-7-оксо-7-азаіндол-3-іл]гліоксилової кислоти З г аміду N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-[1-(4фторбензил)-7-азащдол-3-іл]-гліоксилової кислоти розчиняють у 180 мл дихлорметану. При перемішуванні додають краплями розчин 6г мхлорпербензойної кислоти у 12 мл оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 7 діб. Шляхом додавання розчину карбонату калію встановлюють значення рН суміші в межах від 8 до 9. Розділяють фази, і органічну фазу промивають 100мл води. Розчинник відганяють у вакуумі. Залишок перемішують з 10 мл ізопропанолу. Кристалічний продукт відділяють і сушать при кімнатній температурі. Неочищений продукт очищають препаративною рідинною хроматографією високої ефективності (РХВЕ). Як систему розчинників застосовують суміш етилацетату з метанолом у співвідношенні 90:10. Суміш розчинників відганяють у вакуумі від фракції, що містить продукт, і залишок перекристалізовують з етанолу. Вихід: 0,2г (6,3% теоретичного). Т.пл. 254-257°С. Приклад 4 Одержання інших сполук Із застосуванням описаного вище способу можна одержати численні інші сполуки формули 1. Деякі з них подано як приклади нижче: 28 Сполуки за цим винаходом є ефективними інгібіторами фосфодіестерази-4. їхній терапевтичний потенціал демонструється in vivo, наприклад, пригніченням астматичної реакції пізньої фази (еозинофілії), а також пригніченням індукованої ліпополісахаридами (LPS) нейтрофілії у пацюків. Приклад 5 Інгібування фосфодіестерази-4 (PDE4) Активність PDE4 визначають із застосуванням препаратів ферменту з поліморфно-ядерних лімфоцитів (PNML) людини. Людську кров (лейкоцитні плівки) захищають від коагуляції за допомогою цитрату. Шляхом центрифугування при 700xg протягом 20хв при кімнатній температурі відділяють від еритроцитів та лейкоцитів збагачену тромбоцитами плазму, що залишається у надосадовій рідині. Клітини PNML для визначення PDE4 виділяють шляхом подальшого осадження декстраном та градієнтного центрифугування із застосуванням Ficoll-Paque. Після дворазового промивання клітин залишкові еритроцити лізують шляхом додання 10мл гіпотонічного буфера (155мМ NH4Cl, 10мМ Na2CO3, 0,1Μ EDTA, рН=7,4) протягом 6хв при 4°С. Клітини PNML, які залишаються інтактними, промивають ще двічі сольовим розчином із фосфа тним буфером (PBS) і лізують за допомогою ультразвуку. Надосадова рідина після центрифугування при 4°С при 48000xg протягом 1 год містить цитозольну фракцію PDE4 і застосовується для кількісного визначення PDE4. Активність фосфодіестерази визначають за модифікованим способом фірми Amersham Pharmacia Biotech методом SPA (з застосуванням мічених атомів та сцинтиляційним детектуванням). Реакційні суміші містять буфер (50мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5мМ MgCl2, 100мкМ циклічного гуанозин3',5'-монофосфату (cGMP)), інгібітори у змінних концентраціях та придатний препарат ферменту. Реакцію запускають шляхом додання субстрату — 0,5мкМ міченого тритієм циклічного аденозинмонофосфату ([ 3Н]-сАМР). Кінцевий об'єм проби становить 100мкл. Випробовувані сполуки застосовують у формі вихідних розчинів у диметилсульфоксиді (ДМСО). Об'ємна концентрація ДМСО у реакційній суміші становить 1%. При такій концентрації ДМСО не впливає на активність PDE4. Після запуску реакції шляхом 29 82227 додання субстрату проби інкубують протягом 30хв при 37°С. Припиняють реакцію шляхом додання певної кількості гранул для SPA, і через 1 год вимірюють радіоактивність проб за допомогою бета-лічильника. Неспецифічну активність ферменту (сліпий дослід) визначають у присутності 100мкМ роліпраму і віднімають від результатів випробувань. До інкубаційних сумішей для випробувань активності PDE4 додають 100мкМ cGMP із метою компенсації можливого забруднення проб PDE3. Для сполук за цим винаходом визначені значення ІС5о стосовно до інгібування фосфодіестерази 4 лежать, у межах від 10-10 Μ до 10-5 Μ. Селективність відносно типів PDE 3, 5 та 7 характеризується коефіцієнтами від 100 до 10000. Як приклади у поданій нижче таблиці вказано результати випробувань деяких сполук за цим винаходом на інгібування PDE4: Приклад 6 Пригнічення еозинофілі! у пізній фазі через 48год після овальбумінової провокації в активно сенсибілізованих пацюків лінії Brown-Norway Пригнічення інфільтрації еозинофілів у легенях під впливом сполук згідно з цим винаходом випробовували на активно сенсибілізованих до яєчного альбуміну (OVA) самцях пацюків лінії Brown-Norway (маса тіла 200250 г). Сенсибілізацію здійснювали шляхом підшкірного введення кожній тварині суспензії 10 мкг OVA разом із 20 мг гідроксиду алюмінію як допоміжної речовини в 0,5мл фізіологічного сольового розчину в 1-й, 14-й та 21-й дні досліду. Крім того, тварини одержували в ті самі моменти часу розведену вакцину Bordetella pertussis у кількості 0,25 мл для кожної тварини шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції. На 28-й день досліду тварин уміщували поодинці у відкриті плексигласові бокси місткістю 1л, приєднані до приладу для утримування голови та носа. Тварин піддавали дії аерозолю 1% суспензії яєчного альбуміну (провокація алергеном). Аерозоль одержували за допомогою розпилювача, що працював на стисненому повітрі під тиском 0,2 МПа (фірми Bird Micro nebulizer, Palm Springs, CA, USA). Тривалість експозиції була 1 год, при цьому нормальних контрольних тварин піддавали експозиції аерозолем 0,9% сольового розчину. Через 48год після провокації алергеном розвивалася масована міграція еозинофільних гранулоцитів у легені тварин. В цей момент тварин анестезували надлишковою дозою етилуретану (1,5г/кг маси тіла внутрішньоочеревинно) і тричі виконували бронхоальвеолярне промивання (BAL) дозами по 4мл збалансованого розчину Хенка. Після цього визначали загальну кількість клітин та кількість еозинофільних гранулоцитів у зібраній рідині після BAL за допомогою автоматизованого приладу для диференціації клітин (Technicon HIE фірми Bayer Diagnostics). Для кожної тварини 30 розраховували кількість еозинофілів (EOS) у рідині після BAL у мільйонах на тварину за формулою EOS/мкл x ви хід BAL (мл) = EOS/тварина. При кожному випробуванні використовували дві контрольні групи (обприскування аерозолем фізіологічного сольового розчину та обприскування аерозолем розчину OVA). Процент пригнічення еозинофілів для дослідної групи тварин, які одержували випробовувані речовини, розраховували за формулою: {[(OVAC-SC)-(OVAD-SC)]/(OVAC-SC)} x 100%=процент пригнічення (SC - показник для контрольної групи, обробленої носієм і провокованої 0,9% сольовим розчином; OVAC — показник для контрольної групи, обробленої носієм і провокованої 1% суспензією яєчного альбуміну; OVAD - показник для дослідної групи, обробленої випробовуваною речовиною і провокованої 1% суспензією яєчного альбуміну). Випробовувані речовини вводили в організм тварин внутрішньоочеревинно або перорально у формі суспензії в 10% поліетиленгліколю-300 та 5% 5-гідроксіетилцелюлози за 2год до провокації алергеном. Контрольні групи одержували носій за тим самим способом введення. Сполуки згідно з винаходом пригнічують еозинофілію пізньої фази після внутрішньоочеревинного введення в дозі 10мг/кг на 30-100% і після перорального введення в дозі 30мг/кг на 30-80%. Таким чином, сполуки згідно з винаходом особливо придатні для виготовлення лікарських засобів для лікування захворювань, які пов'язані із впливом еозинофілів. Приклад 7 Пригнічення індукованої ліпополісахаридами (LPS) легеневої нейтрофілії у пацюків Льюїса Пригнічення інфільтрації нейтрофілів у легені під впливом сполук згідно з цим винаходом випробовували на самцях пацюків Льюїса (маса тіла 250-350г). У день проведення досліду тварин уміщували поодинці у відкриті плексигласові бокси місткістю 1 л, приєднані до приладу для утримування голови та носа. Тварин піддавали дії аерозолю суспензії ліпополісахаридів (100мкг LPS/мл 0,1% розчину гідроксиламіну) у сольовому розчині з фосфатним буфером (PBS) (LPSпровокація). Аерозоль LPS та гідроксиламіну одержували за допомогою розпилювача, що працював на стисненому повітрі під тиском 0,2МПа (фірми Bird Micronebulizer, Palm Springs, CA, USA). Тривалість експозиції була 40 хв, при цьому нормальні контрольні групи піддавали експозиції аерозолем 0,1% розчину гідроксиламіну в PBS також протягом 40хв. Через 6 год після LPS-провокації розвивалася максимальна масована міграція нейтрофільних гранулоцитів у легені тварин. В цей момент тварин анестезували надлишковою дозою етилуретану (1,5 г/кг маси тіла внутрішньоочеревинно) і тричі виконували бронхоальвеолярне промивання (BAL) дозами по 4 мл збалансованого розчину Хенка. Після цього визначали загальну кількість клітин та 31 82227 кількість нейтрофільних гранулоцитів у зібраній рідині після BAL за допомогою автоматизованого приладу для диференціації клітин (Technicon HIE фірми Bayer Diagnostics). Для кожної тварини обчислювали кількість нейтрофілів (NEUTRO) у рідині після BAL у мільйонах на тварину за формулою NEUTRO/мкл χ вихід BAL (мл) = NEUTRO/тварина. При кожному випробуванні використовували дві контрольні групи (обприскування аерозолем 0,1% розчину гідроксиламіну в PBS та обприскування аерозолем розчину 100мкг LPS/мл 0,1% розчину гідроксиламіну в PBS). Процент пригнічення нейтрофілів для дослідної групи тварин, які одержували випробовувані речовини, розраховували за формулою: {[(LPSC-SC)-(LPSD-SC)]/(LPSC-SC)} x 100%=процент пригнічення (SC — показник для контрольної групи, обробленої носієм і провокованої 0,1% розчином гідроксиламіну; LPSC — показник для контрольної групи, обробленої носієм і провокованої LPS (100мкг/мл 0,1% розчину гідроксиламіну); LPSD — показник для дослідної групи, обробленої випробовуваною речовиною і провокованої LPS (100мкг/мл 0,1% розчину гідроксиламіну)). Випробовувані речовини вводили в організм тварин перорально у формі суспензії в 10% поліетиленгліколю-300 та 5% 5гідроксіетилцелюлози за 2год до LPS-провокації. Контрольні групи одержували носій за тим самим способом введення. Сполуки згідно з винаходом пригнічують нейтрофілію після перорального введення в дозі 1 мг/кг на 30-90% і, таким чином, є особливо придатними для виготовлення лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних із впливом нейтрофілів. 32