Комбіновані протипухлинні терапії з використанням активності, що пошкоджує судини

1. Застосування ZD6126: CH3 C2 2 (19) 1 3 74823 4 10. Застосування за будь-яким з пунктів 6-9, при включає ZD6126 або його фармацевтичнo прийняякому лікарський засіб використовують при лікутну сіль, і один з: платинового протипухлинного ванні солідної злоякісної пухлини. агента і таксану. 11. Застосування ZD6126 або його фармацев22. Набір, який застосовується при лікуванні солітичнo прийнятної солі у виробництві лікарського дної пухлини в організмі людини або тварини, що засобу для використання при введенні у розділевключає дві або більше частини доз ZD6126 або них дозах, при лікуванні солідної пухлини у теплойого фармацевтичнo прийнятної солі, що разом кровної тварини, такої як людина, яка піддається складають загальну денну дозу, для введення в лікуванню іонізуючим випромінюванням. розділених дозах, і один з: платинового протипух12. Застосування за п. 11, при якому загальну дозу линного агента і таксану. ZD6126, яка повинна бути введена теплокровній 23. Спосіб лікування солідної пухлини в теплокротварині протягом будь-якого одноденного періоду, вної тварини, такої як людина, що включає вверозділяють на дві частини, що є приблизно рівнидення зазначеній тварині терапевтично ефективми або нерівними, і де дані частини вводять заної кількості ZD6126 або його фармацевтичнo значеній теплокровній тварині з інтервалом часу прийнятної солі, до, після або одночасно з ввеміж кожними частинами, що складають від більше денням терапевтично ефективної кількості: ніж 0 годин до приблизно 6 годин. (а) іонізуючого випромінювання; або 13. Застосування за п. 12, при якому інтервал часу (b) лікарського засобу, вибраного з одного з настуміж кожними частинами складає від приблизно 2 пного: годин до приблизно 4 годин. i) платинового протипухлинного агента; і 14. Застосування за п. 12, при якому загальну дозу іі) таксану. ZD6126, яка повинна бути введена теплокровній 24. Спосіб за п. 23 для лікування солідної злоякістварині протягом будь-якого одноденного періоду, ної пухлини. розділяють на дві частини, що є приблизно рівни25. Спосіб лікування солідної пухлини в теплокроми або нерівними, і де дані частини вводять завної тварини, такої як людина, що включає ввезначеній теплокровній тварині з інтервалом часу дення зазначеній тварині терапевтично ефективміж кожними частинами, що складають приблизно ної кількості ZD6126 або його фармацевтичнo більше ніж 2 години і менше ніж 5 годин. прийнятної солі у розділених дозах, до, після або 15. Застосування за будь-яким з пунктів 11-14, при одночасно з введенням терапевтично ефективної якому лікарський засіб використовується при лікукількості лікарського засобу, вибраного з одного з ванні солідної злоякісної пухлини. наступних: 16. Фармацевтична композиція, що містить (а) іонізуючого випромінювання; ZD6126 або його фармацевтичнo прийнятну сіль, і (b) лікарського засобу, вибраного з одного з наступлатиновий протипухлинний агент у сполученні з пного: фармацевтично прийнятним ексципієнтом або i) платинового протипухлинного агента; і носієм. іі) таксану. 17. Фармацевтична композиція, що містить 26. Спосіб за п.25, де загальну дозу ZD6126, що ZD6126 або його фармацевтичнo прийнятну сіль, і повинна бути введена теплокровній тварині протятаксан у сполученні з фармацевтично прийнятним гом будь-якого одноденного періоду, розділяють ексципієнтом або носієм. на дві або більше частин, що є приблизно рівними 18. Комбінований продукт, що включає ZD6126 або нерівними, і де дані частини вводять зазначеабо його фармацевтичнo прийнятну сіль, і платиній теплокровній тварині з інтервалом часу між новий протипухлинний агент, для використання в кожними частинами, що складають більше ніж від способі лікування солідної пухлини в організмі лю0 годин до приблизно 6 годин. дини або тварини. 27. Спосіб за п.26, де інтервал часу між кожними 19. Комбінований продукт, що включає ZD6126 частинами складає від приблизно 2 годин до приабо його фармацевтичнo прийнятну сіль, і таксан, близно 4 годин. для використання в способі лікування солідної 28. Спосіб за п.25, де загальну дозу ZD6126, що пухлини в організмі людини або тварини. повинна бути введена теплокровній тварині протя20. Комбінований продукт, що включає дві або гом будь-якого одноденного періоду, розділяють більше частини доз ZD6126 або його фармацевна дві частини, що є приблизно рівними або нерівтичнo прийнятної солі, що разом складають заганими, і де дані частини вводять зазначеній теплольну денну дозу, для введення в розділених дозах, кровній тварині з інтервалом часу між кожними і один з: платинового протипухлинного агента і частинами, що складають приблизно більше ніж таксану, для використання в способі лікування або дорівнюють 2 годинам і менше ніж 5 годин. солідної пухлини в організмі людини або тварини. 29. Спосіб за будь-яким з пунктів 25-28 для ліку21. Набір, який застосовується при лікуванні солівання солідної злоякісної пухлини. дної пухлини в організмі людини або тварини, що 5 74823 6 Даний винахід відноситься до способу одерMedicine 333, 1757-1763 (1995)]. Наприклад, для жання ефекту пошкодження судин у теплокровної росту солідної пухлини необхідний розвиток її влатварини, такої, як людина, особливо, до способу сної системи кровопостачання, що є критичним лікування раку, включаючи солідну пухлину, який фактором для росту, оскільки забезпечує поставключає введення ZD6126 у поєднанні з одним з чання киснем і поживними речовинами; якщо дана платинового протипухлинного агента, таксану або система кровопостачання механічно перекриваіонізуючого випромінювання; до фармацевтичної ється, відбувається некротична загибель пухлини. композиції, що включає ZD6126 та один з платиРеваскуляризація також є клінічною ознакою уранового протипухлинного агента і таксану; до комження шкіри при псоріазі, інвазійного панусу у сугбінованого продукту, що включає ZD6126 та один з лобах пацієнтів з ревматоїдним артритом та атеплатинового протипухлинного агента і таксану, росклеротичних бляшок. Реваскуляризація призначеного для застосування у терапевтичному сітчатки являє собою патологічний процес, що способі лікування організму людини або тварини; спостерігається при дегенерації сітчатки та при до набору, що включає ZD6126 та один з платинодіабетичній ретинопатії. вого протипухлинного агента і таксану; до застосуВважають, що дереваскуляризація внаслідок вання ZD6126 та одного з: платинового протипухпошкодження новоутвореного судинного ендотелинного агента і таксану у виробництві лікарського лію повинна мати сприятливий терапевтичний засобу для застосування в одержанні ефекту пошефект. У міжнародній патентній заявці кодження судин у теплокровної тварини, такої, як №PCT/GB98/01977 (публікація №WO 99/02166) людина, яка необов'язково піддається супровідноописані трициклічні сполуки, які володіють харакму лікуванню іонізуючим випромінюванням; і до терним ефектом, що полягає у селективному пошзастосування ZD6126 у виробництві лікарського кодженні новоутвореної судинної мережі у порівзасобу для застосування в одержанні ефекту пошнянні з нормальним, сталим судинним ендотелієм кодження судин у теплокровної тварини, такої, як господаря. Це є критерієм цінності при лікуванні людина, яка піддається супровідному лікуванню хворобливих станів, пов'язаних з ангіогенезом, іонізуючим випромінюванням. таких, як рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артДалі, даний винахід відноситься до способу рит, саркома Капоші, гемангіома, гостра та хронічодержання ефекту пошкодження судин у теплокна нефропатії, атерома, артеріальний рестеноз, ровної тварини, такої, як людина, особливо, до аутоімунні захворювання, гостре запалення, надспособу лікування раку, включаючи солідну пухлимірне утворення рубців і адгезія, ендометріоз, дину, який включає введення ZD6126 у розділених сфункційна маткова кровотеча та очні захворюдозах у поєднанні з одним з платинового протипування з проліферацією судин сітчатки. хлинного агента, таксану або іонізуючого випроміСполуки, які пошкоджують новоутворену сунювання; до комбінованого продукту, що включає динну мережу, являють собою агенти, що пошкодві або більше дози ZD6i26 для введення у роздіджують судини (VDA), а також вони відомі як агенлених дозах та один з платинового протипухлинти, дія яких направлена на судини (VTA). ного агента і таксану, призначеного для застосуОдна сполука, описана у міжнародній патентвання у терапевтичному способі лікування ній заявці [№PCT/GB98/01977 (публікація №WO організму людини або тварини; до набору, що 99/02166)], являє собою N-ацетилколхінол-Овключає дві або більше дози ZD6126 для введенфосфат (також відомий як (5S)-5-(ацетиламіно)ня у розділених дозах та один з платинового про9,10,11-триметокси-6,7-дигідро-5Нтипухлинного агента і таксану; до застосування дибензо[а,с]циклогептен-3-ілдигідрофосфат); приZD6126 у виробництві лікарського засобу для заклад 1 міжнародної патентної заявки стосування у розділених дозах для одержання [№PCT/GB98/01977 (публікація №WO 99/02166)], ефекту пошкодження судин у теплокровної твариякий згадується у даному описі як ZD6126. ни, такої, як людина, яка піддається супровідному Вважають, хоча це не обмежує винахід, що лікуванню одним з платинового протипухлинного ZD6126 руйнує новоутворену судинну мережу, агента і таксану; та до застосування ZD6126 у винаприклад, судинну мережу пухлин, таким чином робництві лікарського засобу для застосування у ефективно припиняючи процес ангіогенезу. Даний розділених дозах для одержання ефекту пошкоефект можна порівняти з дією інших відомих антидження судин у теплокровної тварини, такої, як ангіогенних агентів, які мають тенденцію бути людина, яка піддається супровідному лікуванню менш ефективними у випадку вже утвореної суіонізуючим випромінюванням. динної мережі. Нормальний ангіогенез грає важливу роль у У міжнародній патентній заявці ряді процесів, які включають ембріональний роз[№PCT/GB98/01977 (публікація №WO 99/02166)] виток, загоєння ран та деякі компоненти жіночої вказано, що: репродуктивної функції. "сполуки даного винаходу можуть бути введені Небажаний або патологічний ангіогенез пов'яяк монотерапія або у поєднанні з іншими способазаний з хворобливими станами, що включають ми лікування. Для лікування солідних пухлин сподіабетичну ретинопатію, псоріаз, рак, ревматоїдлуки даного винаходу можуть бути введені у поєдний артрит, атерому, саркому Капоші та гемангіонанні з радіотерапією або у поєднанні з іншими му [Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57протипухлинними речовинами, наприклад, речо66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31]. Утвовинами, вибраними з інгібіторів мітозу, наприклад, рення нової судинної мережі в результаті ангіогевінбластину, паклітакселу та доцетакселу; алкілунезу є основною патологічною ознакою деяких ючих агентів, наприклад, цисплатину, карбоплатизахворювань [J. Folkman, New England Journal of ну та циклофосфаміду, антиметаболітів, напри 7 74823 8 клад, 5-фторурацилу, цитозинарабінозиду та гідоскільки таксани стимулюють збирання мікротруроксисечовини; інтеркалуючих агентів, наприклад, бочок та інгібують їх деполімеризацію з утворенадріаміцину та блеоміцину; ферментів, наприклад, ням вільного тубуліну [The Merck Index 1996, 12th аспарагінази; інгібіторів топоізомерази, наприклад, Edition entry nos. 7117 and 3458, для паклітакселу етопозиду, топотекану та іринотекану; інгібіторів та доцетакселу, відповідно], даний ефект, як вватимідилатсинтази, наприклад, ралтитрекседу; можають, повинен бути антагоністичним по віднодифікаторів біологічної відповіді, наприклад, інтешенню до ушкоджуючого впливу ZD6126 на новорферону; антитіл, наприклад, едреколомабу та утворену судинну мережу, замість чого, при антигормонів, наприклад, тамоксифену. Таке комвикористанні ZD6126 у поєднанні з таксаном, небіноване лікування може включати одночасне або сподівано одержують підвищений протипухлинний послідовне застосування індивідуальних компонеефект. нтів лікування." Несподівано автори даного винаходу виявили, У міжнародній патентній заявці [№ що ZD6126 при використанні у розділених дозах PCT/GB98/01977 (публікація №WO 99/02166)] ніде (також відомих як дробні дози) продукує більш не констатується, що застосування якої-небудь високий протипухлинний ефект, ніж при викориссполуки винаходу, яка заявляється у ній, з іншими танні ZD6126 у вигляді разової дози. способами лікування приводить до одержання Відповідно до даного винаходу представлянадзвичайно сприятливих ефектів. ється спосіб одержання ефекту пошкодження суДо теперішнього часу авторами даного винадин у теплокровної тварини, такої, як людина, який ходу несподівано виявлено, що конкретна сполука включає введення вказаній тварині ефективної ZD6126, яка використовується у поєднанні з конккількості ZD6126: ретним вибором з комбінованих терапій, представлених у міжнародній патентній заявці [№PCT/GB98/01977 (публікація №WO 99/02166)], а саме, з одним з платинового протипухлинного агента, таксану та іонізуючого випромінювання, здійснює значно кращий вплив на солідні пухлини, ніж будь-який з ZD6126, платинового протипухлинного агента, таксану та іонізуючого випромінювання, при роздільному використанні. Протипухлинні ефекти способу лікування даного винаходу включають, не обмежуючись ними, або його фармацевтично прийнятної солі, до, інгібування росту пухлини, затримку росту пухлипісля, або одночасно з введенням ефективної кіни, регресію пухлини, зменшення пухлини, збільлькості однієї з наступних терапій: шення часу, необхідне для повторного росту пухі) іонізуючого випромінювання; лини при припиненні лікування, сповільнення іі) платинового протипухлинного агента; і розвитку захворювання. Вважають, що якщо споііі) таксану. сіб лікування даного винаходу застосовується до Відповідно до наступного аспекту даного витеплокровної тварини, такої, як людина, що потренаходу представляється спосіб одержання ефекту бує лікування раку, включаючи солідну пухлину, то пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, вказаний спосіб лікування здійснює вплив, який як людина, який включає введення вказаній твавимірюється, наприклад, одним або більше факрині ефективної кількості ZD6126, або його фарторами з: величини протипухлинного ефекту, мацевтично прийнятної солі, до, після, або одношвидкості відповіді, часу розвитку захворювання часно з введенням ефективної кількості та ступеня виживання. іонізуючого випромінювання. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, Відповідно до наступного аспекту даного вивважають, що ефект від способу лікування даного находу представляється спосіб одержання ефекту винаходу щонайменше є еквівалентним сумі ефепошкодження судин у теплокровної тварини, такої, ктів від кожного з компонентів вказаного лікування, як людина, який включає введення вказаній тваякі використовуються окремо, тобто, від кожного з рині ефективної кількості ZD6126, або його фарZD6126 та одного з: платинового протипухлинного мацевтично прийнятної солі, до, після, або одноагента, таксану та іонізуючого випромінювання, що часно з введенням ефективної кількості використовуються окремо. платинового протипухлинного агента. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, Відповідно до наступного аспекту даного вивважають, що ефект від способу лікування даного находу представляється спосіб одержання ефекту винаходу перевищує суму ефектів від кожного з пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, компонентів вказаного лікування, які використовуяк людина, який включає введення вказаній тваються окремо, тобто, від кожного з ZD6126 та одрині ефективної кількості ZD6126, або його фарного з: платинового протипухлинного агента, такмацевтично прийнятної солі, до, після, або односану та іонізуючого випромінювання, що часно з введенням ефективної кількості таксану. використовуються окремо. Відповідно до наступного аспекту даного виОсобливо несподіваним є те, що, без зв'язку з находу представляється спосіб лікування раку, теоретичним аналізом, ZD6126 у поєднанні з таквключаючи солідну пухлину, у теплокровної твасаном здійснює значно кращий вплив на солідні рини, такої, як людина, який включає введення пухлини, ніж ZD6126 або таксан, які використовувказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або ються окремо. Даний факт є особливо дивним, його фармацевтично прийнятної солі, до, після, 9 74823 10 або одночасно з введенням ефективної кількості находу представляється спосіб одержання ефекту однієї з наступних терапій: пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, і) іонізуючого випромінювання; як людина, який включає введення вказаній тваіі) платинового протипухлинного агента; і рині ефективної кількості ZD6126, або його фарііі) таксану. мацевтично прийнятної солі, до, після, або одноВідповідно до наступного аспекту даного вичасно з введенням ефективної кількості таксану, находу представляється спосіб лікування раку, де кожний з ZD6126 і таксану може бути необов'явключаючи солідну пухлину, у теплокровної твазково введений разом з фармацевтично прийнятрини, такої, як людина, який включає введення ним ексципієнтом або носієм. вказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або Відповідно до наступного аспекту даного вийого фармацевтично прийнятної солі, до, після, находу представляється спосіб лікування раку, або одночасно з введенням ефективної кількості включаючи солідну пухлину, у теплокровної тваіонізуючого випромінювання. рини, такої, як людина, який включає введення Відповідно до наступного аспекту даного вивказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або находу представляється спосіб лікування раку, його фармацевтично прийнятної солі, до, після, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тваабо одночасно з введенням ефективної кількості рини, такої, як людина, який включає введення однієї з наступних терапій: вказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або і) іонізуючого випромінювання; його фармацевтично прийнятної солі, до, після, іі) платинового протипухлинного агента; і або одночасно з введенням ефективної кількості ііі) таксану, платинового протипухлинного агента. де кожний з ZD6126, платинового протипухВідповідно до наступного аспекту даного вилинного агента і таксану може бути необов'язково находу представляється спосіб лікування раку, введений разом з фармацевтично прийнятним включаючи солідну пухлину, у теплокровної тваексципієнтом або носієм. рини, такої, як людина, який включає введення Відповідно до наступного аспекту даного вивказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або находу представляється спосіб лікування раку, його фармацевтично прийнятної солі, до, після, включаючи солідну пухлину, у теплокровної тваабо одночасно з введенням ефективної кількості рини, такої, як людина, який включає введення таксану. вказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або Відповідно до наступного аспекту даного вийого фармацевтично прийнятної солі, до, після, находу представляється спосіб одержання ефекту або одночасно з введенням ефективної кількості пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, іонізуючого випромінювання, де ZD6126 може бути як людина, який включає введення вказаній тванеобов'язково введений разом з фармацевтично рині ефективної кількості ZD6126, або його фарприйнятним ексципієнтом або носієм. мацевтично прийнятної солі, до, після, або одноВідповідно до наступного аспекту даного вичасно з введенням ефективної кількості однієї з находу представляється спосіб лікування раку, наступних терапій: включаючи солідну пухлину, у теплокровної тваі) іонізуючого випромінювання; рини, такої, як людина, який включає введення іі) платинового протипухлинного агента; і вказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або ііі) таксану, його фармацевтично прийнятної солі, до, після, де кожний з ZD6126, платинового протипухабо одночасно з введенням ефективної кількості линного агента і таксану може бути необов'язково платинового протипухлинного агента, де кожний з введений разом з фармацевтично прийнятним ZD6126 і платинового протипухлинного агента ексципієнтом або носієм. може бути необов'язково введений разом з фарВідповідно до наступного аспекту даного вимацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. находу представляється спосіб одержання ефекту Відповідно до наступного аспекту даного випошкодження судин у теплокровної тварини, такої, находу представляється спосіб лікування раку, як людина, який включає введення вказаній твавключаючи солідну пухлину, у теплокровної тварині ефективної кількості ZD6126, або його фаррини, такої, як людина, який включає введення мацевтично прийнятної солі, до, після, або одновказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або часно з введенням ефективної кількості його фармацевтично прийнятної солі, до, після, іонізуючого випромінювання, де ZD6126 може бути або одночасно з введенням ефективної кількості необов'язково введений разом з фармацевтично таксану, де кожний з ZD6126 і таксану може бути прийнятним ексципієнтом або носієм. необов'язково введений разом з фармацевтично Відповідно до наступного аспекту даного виприйнятним ексципієнтом або носієм. находу представляється спосіб одержання ефекту Відповідно до наступного аспекту даного випошкодження судин у теплокровної тварини, такої, находу представляється фармацевтична композияк людина, який включає введення вказаній твація, яка включає ZD6126, або його фармацевтично рині ефективної кількості ZD6126, або його фарприйнятну сіль, і платиновий протипухлинний мацевтично прийнятної солі, до, після, або одноагент разом з фармацевтично прийнятним ексцичасно з введенням ефективної кількості пієнтом або носієм. платинового протипухлинного агента, де кожний з Відповідно до наступного аспекту даного виZD6126 і платинового протипухлинного агента находу представляється фармацевтична композиможе бути необов'язково введений разом з фарція, яка включає ZD6126, або його фармацевтично мацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. прийнятну сіль, і таксан разом з фармацевтично Відповідно до наступного аспекту даного виприйнятним ексципієнтом або носієм. 11 74823 12 Відповідно до наступного аспекту даного виного аспекту даного винаходу представляється находу представляється комбінований продукт, що набір, що включає: включає ZD6126, або його фармацевтично прийнa) ZD6126, або його фармацевтично прийнятятну сіль, та один з платинового протипухлинного ну сіль, разом з фармацевтично прийнятним ексагента і таксану, призначений для терапевтичного ципієнтом або носієм, у першій дозованій формі; застосування у способі лікування організму людиb) платиновий протипухлинний агент разом з ни або тварини. фармацевтично прийнятним ексципієнтом або Відповідно до наступного аспекту даного виносієм, у другій дозованій формі; і находу представляється комбінований продукт, що c) контейнери для зберігання вказаних першої включає ZD6126, або його фармацевтично прийнта другої дозованих форм. Відповідно до наступятну сіль, і платиновий протипухлинний агент, ного аспекту даного винаходу представляється призначений для терапевтичного застосування у набір, що включає: способі лікування організму людини або тварини. a) ZD6126, або його фармацевтично прийнятВідповідно до наступного аспекту даного вину сіль, разом з фармацевтично прийнятним екснаходу представляється комбінований продукт, що ципієнтом або носієм, у першій дозованій формі; включає ZD6126, або його фармацевтично прийнb) таксан разом з фармацевтично прийнятним ятну сіль, і таксан, призначений для терапевтичноексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; го застосування у способі лікування організму люі дини або тварини. c) контейнери для зберігання вказаних першої Відповідно до наступного аспекту даного вита другої дозованих форм. Відповідно до наступнаходу представляється набір, що включає ного аспекту даного винаходу представляється ZD6126, або його фармацевтично прийнятну сіль, застосування ZD6126, або його фармацевтично та один з платинового протипухлинного агента і прийнятної солі, та одного з: платинового протипутаксану. хлинного агента і таксану, у виробництві лікарськоВідповідно до наступного аспекту даного виго засобу, призначеного для застосування в одернаходу представляється набір, що включає жанні ефекту пошкодження судин у теплокровної ZD6126, або його фармацевтично прийнятну сіль, і тварини, такої, як людина. платиновий протипухлинний агент. Відповідно до наступного аспекту даного виВідповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється застосування ZD6126, находу представляється набір, що включає або його фармацевтично прийнятної солі, та плаZD6126, або його фармацевтично прийнятну сіль, і тинового протипухлинного агента у виробництві таксан. лікарського засобу, призначеного для застосуванВідповідно до наступного аспекту даного виня в одержанні ефекту пошкодження судин у тепнаходу представляється набір, що включає: локровної тварини, такої, як людина. a) ZD6126, або його фармацевтично прийнятВідповідно до наступного аспекту даного вину сіль, у першій дозованій формі; находу представляється застосування ZD6126, b) один з: платинового протипухлинного агенабо його фармацевтично прийнятної солі і таксану та і таксану у другій дозованій формі; і у виробництві лікарського засобу, призначеного с) контейнери для зберігання вказаних першої для застосування в одержанні ефекту пошкоджента другої дозованих форм. ня судин у теплокровної тварини, такої, як людина. Відповідно до наступного аспекту даного виВідповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється набір, що включає: находу представляється застосування ZD6126, a) ZD6126, або його фармацевтично прийнятабо його фармацевтично прийнятної солі, та однону сіль, у першій дозованій формі; го з: платинового протипухлинного агента і таксаb) платиновий протипухлинний агент у другій ну, у виробництві лікарського засобу, призначеного дозованій формі; і для застосування в одержанні протиракового ефеc) контейнери для зберігання вказаних першої кту у теплокровної тварини, такої, як людина. та другої дозованих форм. Відповідно до наступВідповідно до наступного аспекту даного виного аспекту даного винаходу представляється находу представляється застосування ZD6126, набір, що включає: або його фармацевтично прийнятної солі, та плаa) ZD6126, або його фармацевтично прийняттинового протипухлинного агента у виробництві ну сіль, у першій дозованій формі; лікарського засобу, призначеного для застосуванb) таксан у другій дозованій формі; і ня в одержанні протиракового ефекту у теплокроc) контейнери для зберігання вказаних першої вної тварини, такої, як людина. та другої дозованих форм. Відповідно до наступВідповідно до наступного аспекту даного виного аспекту даного винаходу представляється находу представляється застосування ZD6126, набір, що включає: або його фармацевтично прийнятної солі, і таксаa) ZD6126, або його фармацевтично прийнятну у виробництві лікарського засобу, призначеного ну сіль, разом з фармацевтично прийнятним ексдля застосування в одержанні протиракового ефеципієнтом або носієм, у першій дозованій формі; кту у теплокровної тварини, такої, як людина. b) один з: платинового протипухлинного агенВідповідно до наступного аспекту даного вита і таксану, разом з фармацевтично прийнятним находу представляється застосування ZD6126, ексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; або його фармацевтично прийнятної солі, та одноі го з: платинового протипухлинного агента і таксаc) контейнери для зберігання вказаних першої ну, у виробництві лікарського засобу, призначеного та другої дозованих форм. Відповідно до наступдля застосування в одержанні протипухлинного 13 74823 14 ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина. Відповідно до наступного аспекту даного виВідповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, находу представляється застосування ZD6126, що включає введення ефективної кількості або його фармацевтично прийнятної солі, та плаZD6126, або його фармацевтично прийнятної солі, тинового протипухлинного агента у виробництві необов'язково разом з фармацевтично прийнятлікарського засобу, призначеного для застосуванним ексципієнтом або носієм, і одночасне, посліня в одержанні протипухлинного ефекту у теплокдовне або роздільне введення ефективної кількосровної тварини, такої, як людина. ті іонізуючого випромінювання теплокровній Відповідно до наступного аспекту даного витварині, такій, як людина, яка потребує такого тенаходу представляється застосування ZD6126, рапевтичного лікування. або його фармацевтично прийнятної солі, і таксаВідповідно до наступного аспекту даного вину у виробництві лікарського засобу, призначеного находу представляється комбіноване лікування, для застосування в одержанні протипухлинного що включає введення ефективної кількості ефекту у теплокровної тварини, такої, як людина. ZD6126, або його фармацевтично прийнятної солі, Відповідно до наступного аспекту даного винеобов'язково разом з фармацевтично прийнятнаходу представляється застосування ZD6126, ним ексципієнтом або носієм, і одночасне, посліабо його фармацевтично прийнятної солі, у виродовне або роздільне введення ефективної кількосбництві лікарського засобу, призначеного для заті платинового протипухлинного агента, де стосування в одержанні ефекту пошкодження суплатиновий протипухлинний агент може бути недин у теплокровної тварини, такої, як людина, яка обов'язково введений разом з фармацевтично піддається лікуванню іонізуючим випромінюванприйнятним ексципієнтом або носієм теплокровній ням. тварині, такій, як людина, яка потребує такого теВідповідно до наступного аспекту даного вирапевтичного лікування. находу представляється застосування ZD6126, Відповідно до наступного аспекту даного виабо його фармацевтично прийнятної солі, у виронаходу представляється комбіноване лікування, бництві лікарського засобу, призначеного для защо включає введення ефективної кількості стосування в одержанні протиракового ефекту у ZD6126, або його фармацевтично прийнятної солі, теплокровної тварини, такої, як людина, яка підданеобов'язково разом з фармацевтично прийнятється лікуванню іонізуючим випромінюванням. ним ексципієнтом або носієм, і одночасне, посліВідповідно до наступного аспекту даного видовне або роздільне введення ефективної кількоснаходу представляється застосування ZD6126, ті таксану, де таксан може бути необов'язково або його фармацевтично прийнятної солі, у вировведений разом з фармацевтично прийнятним бництві лікарського засобу, призначеного для заексципієнтом або носієм теплокровній тварині, стосування в одержанні протипухлинного ефекту у такій, як людина, яка потребує такого терапевтичтеплокровної тварини/ такої, як людина, яка підданого лікування. ється лікуванню іонізуючим випромінюванням. Відповідно до наступного аспекту даного виТеплокровна тварина, така, як людина, яка находу представляється спосіб одержання ефекту піддається лікуванню іонізуючим випромінюванпошкодження судин у теплокровної тварини, такої, ням, означає теплокровну тварину, таку, як людияк людина, який включає введення вказаній твана, яку обробляють іонізуючим випромінюванням рині ефективної кількості ZD6126, або його фардо, після або під час введення лікарського засобу, мацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, що включає ZD6126. Наприклад, вказана теплокдо, після, або одночасно з введенням ефективної ровна тварина, така, як людина, може одержувати кількості однієї з наступних терапій: вказане іонізуюче випромінювання протягом періі) іонізуючого випромінювання; оду, що складає від тижня перед до тижня після іі) платинового протипухлинного агента; і введення лікарського засобу, що включає ZD6126. ііі) таксану. Відповідно до наступного аспекту даного виВідповідно до наступного аспекту даного винаходу представляється комбіноване лікування, находу представляється спосіб одержання ефекту що включає введення ефективної кількості пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, ZD6126, абойого фармацевтично прийнятної солі, як людина, який включає введення вказаній тванеобов'язково разом з фармацевтично прийнятрині ефективної кількості ZD6126, або його фарним ексципієнтом або носієм, і одночасне, послімацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, довне або роздільне введення ефективної кількосдо, після, або одночасно з введенням ефективної ті одного з: кількості іонізуючого випромінювання. і) іонізуючого випромінювання; Відповідно до наступного аспекту даного виіі) платинового протипухлинного агента; і находу представляється спосіб одержання ефекту ііі) таксану, пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, де кожний з платинового протипухлинного як людина, який включає введення вказаній тваагента і таксану може бути необов'язково введерині ефективної кількості ZD6126, або його фарний разом з фармацевтично прийнятним ексципіємацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, нтом або носієм; до, після, або одночасно з введенням ефективної теплокровній тварині, такій, як людина, яка покількості платинового протипухлинного агента. требує такого терапевтичного лікування. Таке теВідповідно до наступного аспекту даного вирапевтичне лікування включає ефект пошкодженнаходу представляється спосіб одержання ефекту ня судин, протираковий ефект і протипухлинний пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, ефект. як людина, який включає введення вказаній тва 15 74823 16 рині ефективної кількості ZD6126, або його фарнаходу представляється спосіб одержання ефекту мацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, до, після, або одночасно з введенням ефективної як людина, який включає введення вказаній твакількості таксану. рині ефективної кількості ZD6126, або його фарВідповідно до наступного аспекту даного вимацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, находу представляється спосіб лікування раку, до, після, або одночасно з введенням ефективної включаючи солідну пухлину, у теплокровної твакількості платинового протипухлинного агента, де рини, такої, як людина, який включає введення кожний з ZD6126 і платинового протипухлинного вказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або агента може бути необов'язково введений разом з його фармацевтично прийнятної солі, у розділених фармацевтично прийнятним ексципієнтом або дозах, до, після, або одночасно з введенням ефеносієм. ктивної кількості однієї з наступних терапій: Відповідно до наступного аспекту даного виі) іонізуючого випромінювання; находу представляється спосіб одержання ефекту іі) платинового протипухлинного агента; і пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, ііі) таксану. як людина, який включає введення вказаній тваВідповідно до наступного аспекту даного вирині ефективної кількості ZD6126, або його фарнаходу представляється спосіб лікування раку, мацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, включаючи солідігуїгухлину, у теплокровної тваридо, після, або одночасно з введенням ефективної ни, такої, як людина, який включає введення вкакількості таксану, де кожний з ZD6126 і таксану заній тварині ефективної кількості ZD6126, або може бути необов'язково введений разом з фарйого фармацевтично прийнятної солі, у розділених мацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. дозах, до, після, або одночасно з введенням ефеВідповідно до наступного аспекту даного виктивної кількості іонізуючого випромінювання. находу представляється спосіб лікування раку, Відповідно до наступного аспекту даного вивключаючи солідну пухлину, у теплокровної тванаходу представляється спосіб лікування раку, рини, такої, як людина, який включає введення включаючи солідну пухлину, у теплокровної твавказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або рини, такої, як людина, який включає введення його фармацевтично прийнятної солі, у розділених вказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або дозах, до, після, або одночасно з введенням ефейого фармацевтично прийнятної солі, у розділених ктивної кількості однієї з наступних терапій: дозах, до, після, або одночасно з введенням ефеі) іонізуючого випромінювання; ктивної кількості платинового протипухлинного іі) платинового протипухлинного агента; і агента. ііі) таксану, Відповідно до наступного аспекту даного виде кожний з ZD6126, платинового протипухнаходу представляється спосіб лікування раку, линного агента і таксану може бути необов'язково включаючи солідну пухлину, у теплокровної твавведений разом з фармацевтично прийнятним рини, такої, як людина, який включає введення ексципієнтом або носієм. вказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або Відповідно до наступного аспекту даного вийого фармацевтично прийнятної солі, у розділених находу представляється спосіб лікування раку, дозах, до, після, або одночасно з введенням ефевключаючи солідну пухлину, у теплокровної твактивної кількості таксану. рини, такої, як людина, який включає введення Відповідно до наступного аспекту даного вивказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або находу представляється спосіб одержання ефекту його фармацевтично прийнятної солі, у розділених пошкодження судин у теплокровної тварини, такої, дозах, до, після, або одночасно з введенням ефеяк людина, який включає введення вказаній твактивної кількості іонізуючого випромінювання, де рині ефективної кількості ZD6126, або його фарZD6126 може бути необов'язково введений разом мацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або до, після, або одночасно з введенням ефективної носієм. кількості однієї з наступних терапій: Відповідно до наступного аспекту даного виі) іонізуючого випромінювання; находу представляється спосіб лікування раку, іі) платинового протипухлинного агента; і включаючи солідну пухлину, у теплокровної тваііі) таксану, рини, такої, як людина, який включає введення де кожний з ZD6126, платинового протипухвказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або линного агента і таксану може бути необов'язково його фармацевтично прийнятної солі, у розділених введений разом з фармацевтично прийнятним дозах, до, після, або одночасно з введенням ефеексципієнтом або носієм. ктивної кількості платинового протипухлинного Відповідно до наступного аспекту даного виагента, де кожний з ZD6126 і платинового протинаходу представляється спосіб одержання ефекту пухлинного агента може бути необов'язково ввепошкодження судин у теплокровної тварини, такої, дений разом з фармацевтично прийнятним ексцияк людина, який включає введення вказаній твапієнтом або носієм. рині ефективної кількості ZD6126, або його фарВідповідно до наступного аспекту даного вимацевтично прийнятної солі, у розділених дозах, находу представляється спосіб лікування раку, до, після, або одночасно з введенням ефективної включаючи солідну пухлину, у теплокровної твакількості іонізуючого випромінювання, де ZD6126 рини, такої, як людина, який включає введення може бути необов'язково введений разом з фарвказаній тварині ефективної кількості ZD6126, або мацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. його фармацевтично прийнятної солі, у розділених Відповідно до наступного аспекту даного видозах, до, після, або одночасно з введенням ефе 17 74823 18 ктивної кількості таксану, де кожний з ZD6126 і c) контейнери для зберігання вказаних перших таксану може бути необов'язково введений разом та другої дозованих форм. з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або Відповідно до наступного аспекту даного виносієм. находу представляється набір, що включає: Відповідно до наступного аспекту даного виa) дві або більше частини доз ZD6126, або йонаходу представляється комбінований продукт, що го фармацевтично прийнятну сіль, які разом склавключає дві або більше частини доз ZD6126, або дають загальну денну дозу, у перших дозованих його фармацевтично прийнятну сіль, які разом формах, для введення у розділених дозах; складають загальну денну дозу, для введення у b) таксан у другій дозованій формі; і розділених дозах, та один з: платинового протипуc) контейнери для зберігання вказаних перших хлинного агента і таксану, для застосування у тета другої дозованих форм. Відповідно до наступрапевтичному способі лікування організму людини ного аспекту даного винаходу представляється або тварини. набір, що включає: Відповідно до наступного аспекту даного виa) дві або більше частини доз ZD6126, або йонаходу представляється комбінований продукт, що го фармацевтично прийнятну сіль, які разом склавключає дві або більше частини доз ZD6126, або дають загальну денну дозу, разом з фармацевтийого фармацевтично прийнятну сіль, які разом чно прийнятним ексципієнтом або носієм, у складають загальну денну дозу, для введення у перших дозованих формах, для введення у роздірозділених дозах, і платиновий протипухлинний лених дозах; агент, для застосування у терапевтичному способі b) один з: платинового протипухлинного агенлікування організму людини або тварини. та і таксану, разом з фармацевтично прийнятним Відповідно до наступного аспекту даного виексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; находупредставляється комбінований продукт, що і включає дві або більше частини доз ZD6126, або c) контейнери для зберігання вказаних перших його фармацевтично прийнятну сіль, які разом та другої дозованих форм. Відповідно до наступскладають загальну денну дозу, для введення у ного аспекту даного винаходу представляється розділених дозах, і таксан, для застосування у набір, що включає: терапевтичному способі лікування організму люa) дві або більше частини доз ZD6126, або йодини або тварини. го фармацевтично прийнятну сіль, які разом склаВідповідно до наступного аспекту даного видають загальну денну дозу, разом з фармацевтинаходу представляється набір, що включає дві або чно прийнятним ексципієнтом або носієм, у більше частини доз ZD6126, або його фармацевперших дозованих формах, для введення у роздітично прийнятну сіль, які разом складають загальлених дозах; ну денну дозу, для введення у розділених дозах, b) платиновий протипухлинний агент разом з та один з: платинового протипухлинного агента і фармацевтично прийнятним ексципієнтом або таксану. носієм, у другій дозованій формі; і Відповідно до наступного аспекту даного виc) контейнери для зберігання вказаних перших находу представляється набір, що включає дві або та другої дозованих форм. Відповідно до наступбільше частини доз ZD6126, або його фармацевного аспекту даного винаходу представляється тично прийнятну сіль, які разом складають загальнабір, що включає: ну денну дозу, для введення у розділених дозах, і a) дві або більше частини доз ZD6126, або йоплатиновий протипухлинний агент. го фармацевтично прийнятну сіль, які разом склаВідповідно до наступного аспекту даного видають загальну денну дозу, разом з фармацевтинаходу представляється набір, що включає дві або чно прийнятним ексципієнтом або носієм, у більше частини доз ZD6126, або його фармацевперших дозованих формах, для введення у роздітично прийнятну сіль, які разом складають загальлених дозах; ну денну дозу, для введення у розділених дозах, і b) таксан разом з фармацевтично прийнятним таксан. ексципієнтом або носієм, у другій дозованій формі; Відповідно до наступного аспекту даного виі находу представляється набір, що включає: с) контейнери для зберігання вказаних перших a) дві або більше частини доз ZD6126, або йота другої дозованих форм. го фармацевтично прийнятну сіль, які разом склаВідповідно до наступного аспекту даного видають загальну денну дозу, у перших дозованих находу представляється застосування ZD6126, формах, для введення у розділених дозах; або його фармацевтично прийнятної солі, у вироb) один з: платинового протипухлинного агенбництві лікарського засобу, призначеного для зата і таксану у другій дозованій формі; і стосування, у випадку введення у розділених доc) контейнери для зберігання вказаних перших зах, в одержанні ефекту пошкодження судин у та другої дозованих форм. Відповідно до наступтеплокровної тварини, такої, як людина, яка підданого аспекту даного винаходу представляється ється лікуванню іонізуючим випромінюванням. набір, що включає: Відповідно до наступного аспекту даного виa) дві або більше частини доз ZD6126, або йонаходу представляється застосування ZD6126, го фармацевтично прийнятну сіль, які разом склаабо його фармацевтично прийнятної солі, у виродають загальну денну дозу, у перших дозованих бництві лікарського засобу, призначеного для заформах, для введення у розділених дозах; стосування, у випадку введення у розділених доb) платиновий протипухлинний агент у другій зах, в одержанні протиракового ефекту у дозованій формі; і теплокровної тварини, такої, як людина, яка підда 19 74823 20 ється лікуванню іонізуючим випромінюванням. представляють інтерес завдяки їх ефектам пошкоВідповідно до наступного аспекту даного видження судин. Вважають, що такі способи комбінаходу представляється застосування ZD6126, нованого лікування даного винаходу можуть заабо його фармацевтично прийнятної солі, у виростосовуватися для профілактики та лікування бництві лікарського засобу, призначеного для заширокого ряду хворобливих станів, при яких має стосування, у випадку введення у розділених домісце небажаний ангіогенез, включаючи рак, діазах, в одержанні протипухлинного ефекту у бет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капотеплокровної тварини, такої, як людина, яка піддаші, гемангіому, гостру і хронічну нефропатії, атеється лікуванню іонізуючим випромінюванням. рому, артеріальний рестеноз, аутоімунні Відповідно до наступного аспекту даного визахворювання, гостре запалення, ендометріоз, находу представляється комбіноване лікування, дисфункційна маткова кровотеча та очні захворющо включає введення у розділених дозах ефективання з проліферацією судин сітчатки. Зокрема, вної кількості ZD6126, або його фармацевтично вважають, що такі способи комбінованого лікуванприйнятної солі, необов'язково разом з фармацевня даного винаходу будуть вигідно уповільнювати тично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одріст первинних і рецидивних солідних пухлин, наночасне, послідовне або роздільне введення ефеприклад, ободової кишки, молочної залози, просктивної кількості одного з: тати, легень та шкіри. і) іонізуючого випромінювання; Комбіноване лікування даного винаходу, виіі) платинового протипухлинного агента; і значене у даному описі, може бути здійснене шляііі) таксану, хом одночасного, послідовного або роздільного де кожний з платинового протипухлинного введення окремих компонентів вказаного лікуванагента і таксану може бути необов'язково введеня. Комбіноване лікування, визначене у даному ний разом з фармацевтично прийнятним ексципієописі, може застосовуватися як монотерапія, або нтом або носієм; може включати хірургічне втручання на додаток до теплокровній тварині, такій, як людина, яка покомбінованого лікування даного винаходу. Хірургітребує такого терапевтичного лікування. Таке течне втручання може включати стадію часткової рапевтичне лікування включає ефект пошкодженабо повної резекції пухлини до, у процесі, або пісня судин, протираковий ефект і протипухлинний ля введення комбінованого лікування з викорисефект. танням ZD6126, описаного у даному документі. Відповідно до наступного аспекту даного виКомпозиції, описані у даному документі, монаходу представляється комбіноване лікування, жуть знаходитися у формі, придатній для пероращо включає введення у розділених дозах ефектильного введення, наприклад, у вигляді таблетки вної кількості ZD6126, або його фармацевтично або капсули, для назального введення, або ввеприйнятної солі, необов'язково разом з фармацевдення шляхом інгаляції, наприклад, у вигляді потично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одрошку або розчину, для парентеральної ін'єкції ночасне, послідовне або роздільне введення ефе(включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішктивної кількості іонізуючого випромінювання ньом'язову, внутрішньосудинну або інфузію), натеплокровній тварині, такій, як людина, яка потреприклад, у вигляді стерильних розчину, суспензії бує такого терапевтичного лікування. або емульсії, для місцевого введення, наприклад, Відповідно до наступного аспекту даного виу вигляді мазі або крему, для ректального введеннаходу представляється комбіноване лікування, ня, наприклад, у вигляді свічки, або спосіб введенщо включає введення у розділених дозах ефектиня може являти собою безпосередню ін'єкцію у вної кількості ZD6126, або його фармацевтично пухлину, або регіональну чи локальну доставку. В прийнятної солі, необов'язково разом з фармацевінших втіленнях даного винаходу ZD6126 при комтично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одбінованому лікуванні може бути доставлений енночасне, послідовне або роздільне введення ефедоскопічним способом внутрішньотрахеально, у ктивної кількості платинового протипухлинного місце пошкодження, через шкіру, внутрішньовенагента, де вказаний платиновий протипухлинний но, підшкірно, інтраперитонеально або всередину агент може бути необов'язково введений разом з пухлини. В основному, композиції, описані у данофармацевтично прийнятним ексципієнтом або му документі, можуть бути одержані традиційним носієм теплокровній тварині, такій, як людина, яка способом з використанням традиційних ексципієнпотребує такого терапевтичного лікування. тів. Композиції даного винаходу переважно предВідповідно до наступного аспекту даного виставлені у вигляді дозованої лікарської форми. находу представляється комбіноване лікування, ZD6126 звичайно вводять теплокровній тварищо включає введення у розділених дозах ефектині у разовій дозі в інтервалі 10-500мг на квадратвної кількості ZD6126, або його фармацевтично ний метр площі тіла тварини, наприклад, приблизприйнятної солі, необов'язково разом з фармацевно 0,3-15мг/кг для людини. Разова доза тично прийнятним ексципієнтом або носієм, і одпередбачається в інтервалі, наприклад, 0,3ночасне, послідовне або роздільне введення ефе15мг/кг, переважно, 0,5-5мг/кг, що звичайно є тективної кількості таксану, де вказаний таксан може рапевтично ефективною дозою. Дозована лікарсьбути необов'язково введений разом з фармацевка форма, така, як таблетка або капсула, звичайно тично прийнятним ексципієнтом або носієм тепломістить, наприклад, 25-250мг активного інгредієнкровній тварині, такій, як людина, яка потребує та. Переважно, застосовується денна доза, що такого терапевтичного лікування. знаходиться в інтервалі 0,5-5мг/кг. Як указано вище, способи комбінованого лікуРозділені дози, які також називаються дробвання даного винаходу, визначені у даному описі, ними дозами, означають, що загальну дозу, яка 21 74823 22 повинна бути введена теплокровній тварині, такій, тної внутрішньовенної інфузії протягом періоду, як людина, протягом будь-якого одноденного періщо складає 6-8 годин, у дозі 15-20мг/м2, щодня, до оду (наприклад, протягом одного 24-годинного 5 днів, кожні 3-4 тижні. періоду від опівночі до опівночі), розділяють на дві Наприклад, карбоплатин можна вводити у виабо більше частини загальної дози і дані частини гляді однократної короткочасної внутрішньовенної вводять з інтервалом часу між кожними частинаінфузії протягом періоду, що складає 15-60 хвими, що складає приблизно 0-10 годин, переважно, лин, у дозі 250-400мг/м2, кожні 4 тижні. приблизно 1-6 годин, більш переважно, приблизно Наприклад, оксаліплатин можна вводити шля2-4 годин. Частини загальної дози можуть бути хом внутрішньовенної інфузії протягом 2-6 годин, у приблизно рівними, або нерівними. дозі, що складає приблизно 85мг/м2, кожні 2 тижні. Переважно, загальну дозу розділяють на дві Наприклад, паклітаксел можна вводити у вичастини, які можуть бути приблизно рівними, або гляді інфузії протягом періоду, що складає прибнерівними. лизно 24 години, у дозі 135-200мг/м2, кожні 3 тижні. Тимчасові інтервали між дозами, наприклад, Альтернативно, наприклад, паклітаксел можна можуть бути вибрані з: приблизно 1 години, прибвводити у вигляді інфузії протягом періоду, що лизно 1,5 години, приблизно 2 годин, приблизно складає приблизно 3 години, у дозі 135-225мг/м2 2,5 годин, приблизно 3 годин, приблизно 3,5 годин, кожні 3 тижні. Альтернативно, наприклад, паклітаприблизно 4 годин, приблизно 4,5 годин, приблизксел можна вводити у вигляді інфузії протягом но 5 годин, приблизно 5,5 годин і приблизно 6 гоперіоду, що складає приблизно 1 годину, у дозі 80дин. 100мг/м2, кожний тиждень, протягом декількох тиТимчасові інтервали між дозами можуть склажнів. Альтернативно, наприклад, паклітаксел мождати будь-яку кількість (включаючи не цілі значенна вводити у вигляді інфузії протягом періоду, що ня) хвилин, 0-600 хвилин, переважно, 45-375 хвискладає приблизно 96 годин, у дозі 120-140мг/м2, лин включно. Якщо вводять більше двох доз, кожні 3 тижні. тимчасові інтервали між кожною парою доз можуть Доцетаксел може дозуватися відповідно до вібути приблизно рівними, або нерівними. домих способів введення та дозування. НаприПереважно, дві дози одержують з інтервалом клад, доцетаксел можна вводити у вигляді інфузії часу між ними, який є більшим або рівним 1 годині, протягом періоду, що складає 1 годину, у дозі 55і менше 6 годин. 100мг/м2, кожні 3 тижні. Більш переважно, дві дози одержують з інтерВ окремих втіленнях даного винаходу іонізуювалом часу між ними, який є більшим або рівним че випромінювання, що застосовується, може явдвом годинам, і менше 5 годин. ляти собою рентгенівське-випромінювання, Ще більш переважно, дві дози одержують з інвипромінювання або -випромінювання. тервалом часу між ними, який є більшим або рівВикористовують дози іонізуючого випромінюним двом годинам, і менше або рівним 4 годинам. вання, відомі для застосування у клінічній радіотеОсобливо, загальну дозу розділяють на дві чарапії. Радіаційна терапія, що використовується, стини, які можуть бути приблизно рівними, або включає, наприклад, застосування -променів, нерівними, з інтервалом часу між дозами, що перентгенівських-променів і/або направлену доставревищує або є рівним приблизно двом годинам і ку випромінювання від радіоактивних ізотопів. Інші меншим або рівним приблизно 4 годинам. Більш форми факторів, що руйнують ДНК, такі, як мікроконкретно, загальну дозу розділяють на дві частихвилі та УФ-випромінювання, також включені у ни, які можуть бути приблизно рівними, з інтерваданий винахід. Найбільш ймовірно, що всі вказані лом часу між дозами, що перевищує або є рівним фактори викликають широкий спектр руйнування приблизно двом годинам і меншим або рівним ДНК, попередників ДНК, при реплікації та репараприблизно 4 годинам. ції ДНК і при збиранні та підтримці хромосом. НаДля уникнення незрозумілості термін "приблиприклад, дози рентгенівських-променів можуть зно" в описі інтервалів часу означає наведений час складати 1,8-2,0 Gy щодня 5 днів на тиждень, проплюс або мінус 15 хвилин, таким чином, напритягом 5-6 тижнів. Звичайно загальна фракціоноваклад, приблизно 1 годину означає від 45 до 75 на доза знаходиться в інтервалі 45-60 Gy. Однокхвилин, приблизно 1,5 години означає від 75 до ратні підвищені дози, наприклад, 5-10 Gy, можуть 105 хвилин. В інших місцях термін "приблизно" бути введені як частина курсу радіотерапії. Однокмає своє звичайне словникове значення. ратні дози можна вводити під час операції. Може Платинові протипухлинні агенти включають використовуватися гіперфракціонована радіотерацисплатин, карбоплатин, оксаліплатин та (SР-4-3)пія, відповідно до якої невеликі дози рентгенівсь(цис-аміндихлор[2-метилпіридин]платину(Н), відоких-променів вводять регулярно протягом періоду мий також як ZD0473. часу, наприклад, 0,1 Gy за годину протягом декільТаксани включають паклітаксел та доцетаккох днів. Інтервали дозування для радіоізотопів сел. широко варіюють та залежать від напівжиття ізоПлатинові протипухлинні агенти і таксани мотопу, сили і типу випромінювання, що випускаєтьжуть дозуватися відповідно до відомих способів ся, а також від поглинання його клітинами. введення та дозування. Як стверджується вище, величина дози кожної Наприклад, цисплатин можна вводити у витерапії, яка необхідна для терапевтичного або гляді однократної внутрішньовенної інфузії протяпрофілактичного лікування конкретного хвороблигом періоду, що складає 6-8 годин, у дозі 40вого стану, неминуче варіює в залежності від хазя120мг/м2, кожні 3-4 тижні. Альтернативно, наприїна, що піддається лікуванню, способу введення і клад, цисплатин можна вводити у вигляді однократяжкості захворювання, що підлягає лікуванню. 23 74823 24 Відповідно, оптимальний дозований режим може сиду натрію (2x250мл 1М розчину) та насиченим бути визначений практикуючим лікарем, який лікує розчином хлориду натрію. Трифтороцтову кислоту якого-небудь конкретного пацієнта. Наприклад, (95,3г, 836 моль) додають приблизно при 15°С. для того, щоб зменшити токсичність, може бути Реакційну суміш переганяють при атмосферному необхідно або бажано зменшити вищезазначені тиску, ZD6126 кристалізують і виділяють при темдози компонентів комбінованого лікування. пературі навколишнього середовища. Даний винахід відноситься до поєднань іоніНижченаведені тести використовуються для зуючого випромінювання, цисплатину або паклітадемонстрації активності ZD6126 у поєднанні з цискселу, або доцетакселу, з ZD6126, або з сіллю платином, паклітакселом або іонізуючим випроміZD6126. Солями, які застосовуються у фармацевнюванням. тичних композиціях, є фармацевтично прийнятні ZD6126 у поєднанні з цисплатином солі, але при одержанні ZD6126 та його фармацеа) Пухлинна модель CaNT втично прийнятних солей можуть застосовуватися На пухлинній моделі мишачої аденокарциноми інші солі. Такі солі можуть бути утворені неорганіCaNT, яка вирощена у самок мишей СВА (Hill, S.A. чною або органічною основою, яка дає фармацевet al., Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995), поєднання тично прийнятний катіон. Такі солі неорганічних ZD6126 і цисплатину приводить до значного поабо органічних основ включають, наприклад, сіль ліпшення затримки росту у порівнянні з кожним лужного металу, таку, як сіль натрію або калію, агентом окремо. сіль лужноземельного металу, таку, як сіль каль(і) Перше дослідження цію або магнію, сіль амонію, або, наприклад, сіль Дози одного ZD6126 вводять на 0, 2 і 4 день, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, піпевикористовуючи дробний дозований режим, що ридину, морфоліну або трис-(2-гідроксиетил)аміну. включає 100мг/кг ZD6126, потім 2-годинний інтерZD6126 може бути одержаний відповідно до вал та ще 100мг/кг ZD6126; дози вводять інтрапенаступного способу. ритонеально (і.п.). N-Ацетилколхінол (30,0г, 83,9 моль) розчиняТільки цисплатин (David Bull Laboratories) ввоють в ацетонітрилі в інертній атмосфері та через дять на 0 день у дозі 5мг/кг і.п. шприц додають 1,2,3-триазол (14,67г, 212,4 моль). Комбіноване лікування складається з: Додають ди-трет-бутилдіетилфосфорамідит (37,7г, 0 День: 100мг/кг ZD6126 і.п., потім 2-годинний 151,4 моль) і реакційну суміш перемішують прибінтервал і ще 100мг/кг ZD6126 і.п.; та 5мг/кг цисплизно при 20°С до завершення утворення проміжлатину дають за 10 хвилин до першої дози ного складного ефіру фосфіту. Додають гідропеZD6126. роксид кумену (24,4г, 159,2 моль) приблизно при 2 і 4 День: 100мг/кг ZD6126 і.п., потім 210°С і реакційну суміш перемішують до завершенгодинний інтервал і ще 100мг/кг ZD6126 і.п. ня окислення. Додають бутилацетат (50мл) та роРозраховують час збільшення середнього гезчин гідроксиду натрію (250мл 1М розчину),реакометричного значення діаметра пухлини, виміряційну суміш перемішують і водну фазу відкидають. ного у трьох напрямах, на 3мм, результати навеОрганічний розчин промивають розчином гідрокдені у таблиці 1 та на фігурі 1. Таблиця 1 Протипухлинна активність ZD6126 і цисплатину на пухлинах CaNT-дослідження 1 Обробка Контроль Тільки цисплатин Тільки ZD6126 Цисплатин плюс ZD6126 Час збільшення середнього діаме- Середнє значення затримки росту (у тра на 3мм (дні) порівнянні з контролем) - дні 8,4, 8,2, 4,7, 7,2, 5,9 10,0, 6,9, 9,2, 9,8 2,1 16,4,11,8, 11,6, 13,8 6,5 17,8, 16,1, 20,1, 19,3, 19,3 11,6 Затримка росту пухлини, викликана поєднанням ZD6126 і цисплатину значно (U-тест Мен-Уїтні (Mann-Whitney U-test)) перевищує затримку, викликану тільки цисплатином (Р