Похідні піридазинону, гербіцидні композиції та спосіб контролювання росту небажаної рослинності

Реферат: 1 1 2 3 Похідні піридазинону формули І, їх N-оксиди і солі, де W являє собою О або S, і R , R , R , G і J визначені в описі. Гербіцидні композиції, що містять похідні піридазинону формули І, і спосіб контролювання небажаної рослинності. UA 99494 C2 (12) UA 99494 C2 W R 1 1 G N N OR R J 3 2 I UA 99494 C2 5 10 15 Даний винахід стосується визначених піридазинонових похідних, їх N-оксидів, солей і композицій, і способів їхнього застосування для контролювання небажаної рослинності. Контроль небажаної рослинності є надзвичайно важливим у досягненні високої продуктивності сільськогосподарської культури. Виконання селективного контролю росту бур'янів, особливо при таких застосовних сільськогосподарських культурах як рис, соя, цукровий буряк, маїс, картопля, пшениця, ячмінь, помідор і плантаційні сільськогосподарські культури, серед інших, є особливо необхідним. Безперешкодний ріст бур'янів у таких застосовних сільськогосподарських культурах може викликати значне зниження продуктивності і, тим самим, призводити до збільшених витрат споживача. Контроль небажаної рослинності в зонах, що не засіваються, також є важливим. Багато продуктів є комерційно доступними для даних цілей, але залишається потреба для нових сполук, що є більш ефективними, менш дорогими, менш токсичними, екологічно безпечними або мають різне місце дії. Даний винахід направлений на сполуки Формули 1 (включаючи всі геометричні і стереоізомери), їхні N-оксиди і солі, землеробські композиції, що включають їх, і їхнє застосування як гербіцидів: W1 R1 G N J N OR3 R2 1 20 25 30 35 40 45 50 де C1–C6 1 R являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C3–C8 галоциклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, 6 4 C2–C8 алкілсульфінілалкіл, C2–C8 алкілсульфонілалкіл, тетрагідропіраніл, -C(=W )R , 2 3 5 6 4 7 8 5 9 10 C(=W )W R , -S(=O)2R , -P(=W )R R або -C(=W )NR R ; 2 R являє собою H, галоген, ціано, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C3–C8 галоциклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл, C2–C8 алкілсульфонілалкіл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C4–C10 циклоалкоксикарбоніл, C5–C12 циклоалкілалкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 діалкіламінокарбоніл, C4–C10 циклоалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C1–C6 алкілтіо, C1–C6 галоалкілтіо, нітро, C3–C6 циклоалкокси або C4–C8 циклоалкілалкокси; 3 6 4 2 3 5 6 4 7 8 5 9 10 R являє собою H, -C(=W )R , -C(=W )W R , -S(=O)2R , -P(=W )R R або -C(=W )NR R ; G являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому кожне кільце має необов‘язково замісники Rx на азотних кільцевих членах, і необов'язково w заміщено до 4 замісників, вибраних з R , на вуглецевих кільцевих членах; J являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в u кожному кільці необов'язково заміщено до 5 замісників, незалежно вибраних з R ; 4 кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C2– C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл, C2–C8 алкілсульфонілалкіл, C2–C8 алкіламіноалкіл, C3–C10 діалкіламіноалкіл, C2–C8 галоалкіламіноалкіл або C4–C10 циклоалкіламіноалкіл, нафталеніл або 11 12 A -(CR R )nG ; 5 кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C10 циклоалкеніл, C2– 1 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл, C2–C8 алкілсульфонілалкіл, C2–C8 алкіламіноалкіл, C3–C10 діалкіламіноалкіл, C2–C8 галоалкіламіноалкіл, C4–C10 циклоалкіламіноалкіл, нафталеніл або 11 12 A (CR R )nG ; 6 кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3– C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл, C2–C8 алкілсульфонілалкіл, C2–C8 алкіламіноалкіл, C3–C10 діалкіламіноалкіл, C2–C8 галоалкіламіноалкіл, C4–C10 циклоалкіламіноалкіл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C6 галоалкіламіно, C2–C8 галодіалкіламіно, C3–C8 циклоалкіламіно, C2–C8 алкілкарбоніламіно, C2– C8 галоалкілкарбоніламіно, C1–C6 алкілсульфоніламіно, C1–C6 галоалкілсульфоніламіно, 11 12 A нафталеніл або -(CR R )nG ; 7 8 кожен R і R незалежно являє собою C1–C6 алкіл, C1–C6 алкокси, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C6 галоалкіламіно, C2–C8 галодіалкіламіно, C3–C8 циклоалкіламіно, нафталеніл 11 12 A або -(CR R )nG ; 9 кожен R незалежно являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4– C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл, C2–C8 алкілсульфонілалкіл, C2–C8 алкіламіноалкіл, C4–C10 11 12 A діалкіламіноалкіл, нафталеніл або -(CR R )nG ; 10 кожен R незалежно являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4– C10 алкілциклоалкіл або C4–C10 циклоалкілалкіл; або 9 10 R і R взято разом з азотом, до якого вони приєднані, для формування 3- 7-членного гетероциклічного кільця що включає, на додаток до азоту, що зв‘язує, кільцеві члени, вибрані з 13 вуглецю і необов'язково O, S і NR , вуглецеві кільцеві члени необов'язково знаходяться у формі C(=O), а в кільці необов'язково заміщені на вуглецевих кільцевих членах до 4 замісників, незалежно вибраних із групи, що включає галоген, -CN, C1–C3 алкіл і C1–C3 алкокси; 11 12 кожен R і R незалежно являє собою H або C1–C3 алкіл; 13 кожен R незалежно являє собою H або C1–C3 алкіл; A кожен G незалежно являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в кожному кільці необов'язково заміщено до 5 замісників, незалежно вибраних з u R ; або в нафталенільній кільцевій системі необов'язково заміщено до 5 замісників, незалежно u вибраних з R ; u кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, гідрокси, аміно, нітро, -CHO, -C(=O)OH, C(=O)NH2, - SO2NH2, SF5, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C2–C8 алкілкарбоніл, C2–C8 галоалкілкарбоніл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C4–C10 циклоалкоксикарбоніл, C5–C12 циклоалкілалкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 діалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C2–C8 алкілкарбонілокси, C1–C6 алкілтіо, C1–C6 галоалкілтіо, C1–C6 алкілсульфініл, C1–C6 галоалкілсульфініл, C1–C6 алкілсульфоніл, C1–C6 галоалкілсульфоніл, C1–C6 алкіламіносульфоніл, C2–C8 діалкіламіносульфоніл, C3–C10 триалкілсиліл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C8 алкілкарбоніламіно, C1–C6 алкілсульфоніламіно, феніл, піридиніл або тієніл; w кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, гідрокси, аміно, нітро, -CHO, -C(=O)OH, C(=O)NH2, -SO2NH2, SF5, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C2–C8 алкілкарбоніл, C2–C8 галоалкілкарбоніл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C4–C10 циклоалкоксикарбоніл, C5–C12 циклоалкілалкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 діалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C2–C8 алкілкарбонілокси, C1–C6 алкілтіо, C1–C6 галоалкілтіо, C1–C6 алкілсульфініл, C1–C6 галоалкілсульфініл, C1–C6 алкілсульфоніл, C1–C6 галоалкілсульфоніл, C1–C6 алкіламіносульфоніл, C2–C8 діалкіламіносульфоніл, C3–C10 триалкілсиліл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C8 алкілкарбоніламіно, C1–C6 алкілсульфоніламіно, 11 12 A 11 12 A нафталеніл, - O(CR R )nG або -(CR R )nG ; x кожен R незалежно являє собою H, C1–C3 алкіл або C3–C7 циклоалкіл; 2 UA 99494 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 4 5 6 кожен W , W , W , W , W і W незалежно являє собою O або S; і кожен n незалежно являє собою ціле число, вибране з 0 - 3. Більш конкретно, даний винахід стосується сполуки Формули 1 (включаючи всі геометричні і стереоізомери), його N-оксиду або солі. Даний винахід також стосується гербіцидної композиції, що включає гербіцидно ефективну кількість сполуки Формули 1 і, щонайменше, один компонент, вибраний з групи, що включає поверхнево-активні речовини, тверді розріджувачі і рідкі розріджувачі. Даний винахід додатково стосується способу для контролювання росту небажаної рослинності, що включає контакт рослинності або навколишнього її середовища з гербіцидно ефективною кількістю сполуки Формули 1 (наприклад, як композиція, описана тут). Як застосовують у даному описі, вирази ―включає‖, ―що включає‖, ―заключає‖, ―що заключає‖, ―має‖, ―що має‖, ―містить‖ або ―що містить‖ або будь-які інші їхні варіації призначені охоплювати невиняткові включення. Наприклад, композиція, процес, спосіб, виріб або прилад, що включають список елементів, не обов'язково обмежені тільки тими елементами, а можуть включати інші елементи, не точно перераховані або властиві такій композиції, процесу, способу, виробу або приладу. Крім того, якщо точно не зазначено інше, ―або‖ відноситься до інклюзивного або і не до ексклюзивного або. Наприклад, умова A або B задовольняється будьяким одним з наступного: A є істинним (або є присутнім) і B є хибним (або не є присутнім), A є хибним (або не є присутнім) і B є істинним (або є присутнім), і обоє A і B є істинними (або присутніми). Також, форми однини, що передують елементу або компоненту даного винаходу, призначені бути необмежувальними відносно числа випадків (тобто, подій) елемента або компонента. Таким чином, форми однини варто тлумачити як включає одне або, щонайменше, одне, і словоформа однини елемента або компонента також включає множину, якщо число очевидно не означає однину. Як згадується тут, вираз ―широколистяний‖, застосовуваний або один, або в словах, таких як ―широколистяний бур'ян‖ означає двосім'ядольну рослину або дводольну рослину, вираз застосовують для опису групи покритонасінних, що відрізняються зародками, що мають дві сім'ядолі. У вищеописаних перерахуваннях вираз ―алкіл‖, застосовуваний або один або в складних словах, таких як ―алкілтіо‖ або ―галоалкіл‖, включає прямолінійний або розгалужений алкіл, такий як метил, етил, n-пропіл, i-пропіл, або різні ізомери бутила, пентила або гексила. ―Алкеніл‖ включає прямолінійні або розгалужені алкени, такі як етеніл, 1- пропеніл, 2- пропеніл, і різні ізомери бутенілу, пентенілу і гексенілу. ―Алкеніл‖ також включає полієни, такі як 1,2пропандієніл і 2,4- гексадієніл. ―Алкініл‖ включає прямолінійні або розгалужені алкіни, такі як етиніл, 1- пропініл, 2- пропініл і різні ізомери бутинілу, пентинілу і гексинілу. ―Алкініл‖ також може включати частини, що заключають багаторазові потрійні зв'язки, такі як 2,5- гексадіініл. ―Алкокси‖ включає, наприклад, метокси, етокси, n- пропілокси, ізопропілокси і різні ізомери бутокси, пентокси і гексилокси. ―Алкоксиалкіл‖ значить алкокси заміну в алкілі. Приклади ―алкоксиалкіла‖ включають CH3O CH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 і CH3CH2OCH2CH2. ―Алкоксиалкокси‖ значить алкокси заміну в алкокси. ―Алкоксиалкоксиалкіл‖ значить, щонайменше, одну прямолінійну або розгалужені частини алкокси, зв'язані з прямолінійними або розгалуженими частинами алкокси частини алкоксиалкілу. Приклади ―алкоксиалкоксиалкілу‖ включають CH3OCH2OCH2-, CH3CH2O(CH3)CHOCH2- і (CH3O)2CHOCH2-. ―Алкілтіо‖ включає розгалужені або прямолінійні частини алкілтіо, такі як метилтіо, етилтіо, і різні ізомери пропілтіо, бутилтіо, пентилтіо і гексилтіо. ―Алкілсульфініл‖ включає обидва енантіомера алкілсульфінільної групи. Приклади ―алкілсульфініла‖ включають CH 3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)- і різні ізомери бутилсульфініла, пентилсульфініла і гексилсульфініла. Приклади ―алкілсульфоніла‖ включають CH 3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2- і різні ізомери бутилсульфоніла, пентилсульфоніла і гексилсульфоніла. ―Алкілтіоалкіл‖ значить алкілтіо заміну в алкілі. Приклади ―алкілтіоалкіла‖ включають CH3SCH2, CH3SCH2CH2, CH3CH2SCH2, CH3CH2CH2CH2SCH2 і CH3CH2SCH2CH2. ―Алкіламіно‖, ―діалкіламіно‖ і подібне визначені аналогічно вищевказаним прикладам. ―Циклоалкіл‖ включає, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Вираз ―алкілциклоалкіл‖ значить алкіл заміну в частині циклоалкілу і включає, наприклад, етилциклопропіл, i-пропілциклобутил, 3-метилциклопентил і 4- метилциклогексил. Вираз ―циклоалкілалкіл‖ значить циклоалкіл заміну в частині алкілу. Приклади ―циклоалкілалкіла‖ включають циклопропілметил, циклопентилетил, і інші частини циклоалкіла, зв'язані з прямолінійними або розгалуженими алкільними групами. Вираз ―циклоалкілциклоалкіл‖ значить циклоалкільну групу, заміщену іншою циклоалкільною групою. Приклади ―циклоалкілциклоалкілу‖ включають2-циклопропілциклопропіл і 3-циклопропілциклопентил. 3 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вираз ―галоциклоалкілалкіл‖ значить галоген заміну в частині циклоалкіла, частині алкілу або обох частинах циклоалкілалкілу. Приклади ―галоциклоалкілалкілу‖ включають 2хлорциклопропілметил, циклопентил-1-хлоретил і 3-хлорциклопентил-1-хлоретил. Вираз ―циклоалкокси‖ значить циклоалкіл, з'єднаний за допомогою атома кисню, такий як циклопентилокси і циклогексилокси. ―Циклоалкілалкокси‖ значить циклоалкілалкіл, з'єднаний за допомогою атома кисню, прикріпленого до алкільного ланцюга. Приклади ―циклоалкілалкокси‖ включають циклопропілметокси, циклопентилетокси, і інші циклоалкільні частини, зв'язані з прямолінійними або розгалуженими алкоксигрупами. ―Циклоалкеніл‖ включає групи, такі як циклопентеніл і циклогексеніл, а також групи з більш ніж одним подвійним зв'язком, такий як 1,3і 1,4- циклогексадієніл. Вираз ―тетрагідропіран‖ значить шестичленне кільце з членами кільця, що складається з 5 атомів вуглецю і одного атома кисню. Точкою кріплення кільця тетрагідропірану до залишку сполуки Формули 1 є будь-який один з 5 атомів вуглецю. Вираз ―тієн‖ відноситься до 5-членного ароматичного кільця, що включає один атом сірки і чотири атоми вуглецю. Вираз ―галоген‖, або один або в складних словах, таких як ―галоалкіл‖, або, коли застосовується в описах, таких як ―алкіл, заміщений галогеном‖, включає фтор, хлор, бром або йод. Крім того, коли застосовується в складних словах, таких як ―галоалкіл‖, або коли застосовується в описах, таких як ―алкіл, заміщений галогеном‖, зазначений алкіл може бути частково або повністю заміщений атомами галогену, що можуть бути однаковими або різними. Приклади ―галоалкіла‖ або ―алкіл, заміщеного галогеном‖ включають F 3C-, ClCH2-, CF3CH2- і CF3CCl2-. Вираз ―галоциклоалкіл‖, ―галоалкокси‖, ―галоалкілтіо‖, ―галоалкеніл‖, ―галоалкініл‖ і подібне визначаються аналогічно вираженню ―галоалкіл‖. Приклади ―галоалкокси‖ включають CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- і CF3CH2O-. Приклади ―галоалкілтіо‖ включають CCl3S-, CF3S, CCl3CH2S- і ClCH2CH2CH2S-. Приклади ―галоалкілсульфініла‖ включають CF 3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- і CF3CF2S(O)-. Приклади ―галоалкілсульфоніла‖ включають CF 3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- і CF3CF2S(O)2-. Приклади ―галоалкенілу‖ включають (Cl) 2C=CHCH2- і CF3CH2CH=CHCH2-. Приклади ―галоалкінілу‖ включають HCCCHCl-, CF3CC-, CCl3CC- і FCH2CCCH2-. Приклади ―галоалкоксиалкокси‖ включають CF3OCH2O-, ClCH2CH2OCH2CH2O-, Cl3CCH2OCH2O-, а також похідні розгалуженого алкілу. ―Галоалкіламіноалкіл‖ значить галогенову групу, заміщену алкіламіноалкіловою групою. ―Галоалкіламіноалкіл‖ включає галогенову групу, прикріплену до кожної з алкільних груп, а також азот. Приклади ―галоалкіламіноалкілу‖ включають CH3NHCH2CHCl-, (CH3)CHClCH(CH3)NHCH2і CH3NClCH(CH3)-. Вираз ―галодіалкіламіно‖ значить, щонайменше, одну галогенову групу, заміщену будь-якою частиною алкілу діалкіламінової групи. Приклади ―галодіалкіламіно‖ включають CF3(CH3)N-, (CF3)2N- і CH2Cl(CH3)N-. ―Циклоалкіламіно‖ означає, що атом аміноазоту приєднаний до радикала циклоалкілу і атому водню і включає групи, такі як циклопропіламіно, циклобутиламіно, циклопентиламіно і циклогексиламіно. ―Алкілкарбоніл‖ значить прямолінійні або розгалужені частини алкілу, зв'язані з частиною C(=O). Приклади ―алкілкарбонілу‖ включають CH 3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- і (CH3)2CHC(=O)-. Приклади ―алкоксикарбонілу‖ включають CH 3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O)-, CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)і різні ізомери бутоксиабо пентоксикарбонілу. Вираз ―циклоалкілалкоксикарбоніл‖ значить частину циклоалкілалкілу, зв'язану з атомом кисню частини оксикарбонілу. Приклади ―циклоалкілалкоксикарбонілу‖ включають циклопропілCH2OC(=O)-, циклопропіл-CH(CH3)OC(=O)- і циклопентил-CH2OC(=O)-. Загальне число атомів вуглецю в групі, що заміщує, позначено префіксом ―C i-Cj‖, де і і j є числами 1 - 14. Наприклад, C1–C4 алкілсульфоніл значить метилсульфоніл — бутилсульфоніл; C2 алкоксиалкіл значить CH3OCH2-; C3 алкоксиалкіл значить, наприклад, CH3CH(OCH3)-, CH3OCH2CH2- або CH3CH2OCH2-; і C4 алкоксиалкіл значить різні ізомери алкільної групи, заміщеної алкоксигрупою, що включає сукупність чотирьох атомів вуглецю, включаючи приклади CH3CH2CH2OCH2- і CH3CH2OCH2CH2-. Вираз ―необов'язково заміщений‖ означає незаміщений або заміщений. Таким чином, необов'язково заміщена група (тобто, радикал) є незаміщеною або має, щонайменше, 1 не водневий замісник. Коли необов'язково заміщена група визначена без визначення необов'язкових замісників, група є незаміщеною або має, щонайменше, один не водневий замісник, що не пригнічує біологічну активність, якою володіє незаміщений аналог. Коли установили список можливих замісників, необов'язкові замісники незалежно вибрані зі списку. Якщо не описане особливе обмеження, групу можна замістити стількома багатьма необов'язковими замісниками, скільки можуть пристосуватися заміною атома водню не водневим замісником будь-якого доступного атома вуглецю або азоту в групі. Більш того, кожна заміна не залежить від інших. Коли вираз ―необов'язково заміщений‖ супроводжується 4 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 обмеженням, таким як для груп, викладених для J, кількість необов'язкових замісників не може перевищувати обмеження, навіть якщо доступні додаткові положення для заміни. Таким чином, наприклад, фраза ―необов'язково заміщена до 5 замісників‖ означає, що замісників може не бути, може бути 1 замісник або може бути до 5 замісників, якщо пристосована кількість положень, доступних для заміни. Коли індекс вказує діапазон, наприклад, (R)i–j, тоді кількість замісників може бути вибрана з 1 2 цілих чисел i - j включно. Якщо група включає замісник, що може бути воднем, наприклад R , R , 3 9 10 11 12 13 R , R , R , R , R або R , коли цей замісник взяли як водень, визнали, що вона еквівалентна зазначеній групі, будучи незаміщеною. Коли зв‘язувальна група, як показано, була присутня 11 12 необов'язково, наприклад (CR R )n, де n може бути 0, тоді зв‘язувальна група може бути прямим зв'язком (тобто, коли n являє собою 0). Коли одне або більше положень у групі вважаються ―не заміщеними‖ або ―незаміщеними‖, тоді атоми водню прикріплені, щоб зайняти будь-як вільну валентність. ―Ароматичний‖ означає, що кожний з атомів кільця в основному знаходиться в тій же площині і має p-орбіталь, перпендикулярну площини кільця, і що (4n + 2)  електрони, де n є позитивним цілим числом, зв'язані з кільцем для виконання правила Хюккеля. Коли повністю ненасичене карбоциклічне кільце задовольняє правило Хюккеля, тоді зазначене кільце також називають ―ароматичним кільцем‖. Коли повністю ненасичене гетероциклічне кільце задовольняє правило Хюккеля, тоді зазначене кільце також називають ―гетероароматичним кільцем‖. Якщо не відзначене інше, гетероциклічні кільця можуть бути прикріплені за допомогою будь-якого доступного вуглецю або азоту заміною водню на зазначений або вуглець азот. A Коли J, G або G являє собою 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що включає азот, він може бути прикріплений до залишку Формули 1 за допомогою будь-якого доступного атома A кільця вуглецю або азоту, якщо не описано інше. Як відзначалося вище, кожен J і G може бути (серед інших) незалежно фенілом, необов'язково заміщений одним або більш замісниками, вибраними з групи замісників, як визначено в короткому описі винаходу. Прикладом фенілу, необов'язково заміщеного одним-п'ятьма замісниками є кільце, ілюстроване як U- 1 у додатку 1, v u A де R являє собою R , як визначено в короткому описі даного винаходу для J і G і r являє собою ціле число 0 - 5. A Як відзначено вище, J і G можуть бути (серед інших) 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, заміщеним або необов'язково заміщеним одним або більш замісниками, вибраними з групи замісників, як визначено в короткому описі даного винаходу. Приклади 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, заміщеного або необов'язково заміщеного одним або більш v замісниками, включають кільця U-2 - U-61, ілюстровані в додатку 1, де R є будь-як замісником, A u як визначено в короткому описі даного винаходу для J і G (тобто R ) і r являє собою ціле число v 0 - 4, обмежене кількістю доступних положень на кожну U групу. У U-1 - U-61, радикал R u відповідає R у короткому описі даного винаходу і у всіх варіантах здійснення, прикладах, v таблицях і схемах. Індекс ―r‖ відображає кількість R замісників, що можуть бути присутнім у U-1 - U-61. Оскільки U-29, U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42 і U-43 мають тільки одне доступне положення, для цих U груп r обмежено цілими числами 0 або 1, і r було 0, означає, що v U група не заміщена і водень знаходиться в положенні, позначеному (R )r. Додаток 1 v 3 (Rv ( R)r ) r 4 (Rv) r 3 (Rv) r 4 (Rv) r 4 5 4 5 , U-1 S 5 , U-2 S 2 U-3 (Rv)r (Rv)r O , 5 U-4 (Rv)r N , U-6 N U-7 , N U-8 5 , (Rv)r N 4 O U-9 , U-5 2 N O 2 , 5 (Rv)r 2 4 , 5 O U-10 , UA 99494 C2 4 (Rv)r N N 5 O S , U-11 N 4 2 2 N (Rv)r 5 4 , N 4 (Rv)r 2 S 5 U-12 (Rv)r (Rv)r N 5 S , U-13 , 3 , N S U-22 3 (Rv)r 4 (Rv)r 5 N 5 N (Rv)r N , N N N O (Rv)r U-29 , (Rv)r N S (Rv)r U-30 , (Rv)r N N (R )r U-41 , N N U-32 N O N (Rv)r U-37 S N , O v , v (R )r U-42 (Rv)r U-38 N N , , (R )r U-43 , 6 (Rv)r N N U-47 N , N U-52 , (Rv)r N , 4 (Rv)r 5 , N N U-45 4 v 5 (R )r 6 N N N U-48 , N U-49 N , U-53 6 6 2 U-50 , (Rv)r (Rv)r N , N (Rv)r U-40 (Rv)r N U-44 3 , 5 N U-54 , 6 (Rv)r N N 2 , N , , N U-35 O N (Rv)r N (Rv)r U-39 , (R )r N 3 U-51 (Rv)r N N v (R )r , N N U-34 N S S v v N , N N U-33 S N N N v (R )r N N U-46 , N , (Rv)r U-36 N N , N U-25 N N U-31 O N 5 N (Rv)r N 3 , U-20 S N U-24 4 (Rv)r U-27 (Rv)r N , N N U-28 O 5 4 (Rv)r U-23 , N 3 S 5 3 (Rv)r , N O U-19 N N , N N U-26 , 3 (Rv)r , , U-15 5 N U-18 v 4 (R )r 5 4 (Rv)r O N U-21 , N U-17 N , 4 (Rv)r N N U-16 N 2 U-14 (Rv)r (Rv)r (Rv)r , N N U-55 2 , UA 99494 C2 6 N (Rv)r 2 3 N (Rv)r 5 N (Rv)r N 6 v 10 15 20 25 30 35 40 45 N U-57 6 N N N , N U-58 , N U-59 , N U-60 і N N U-61 5 , (Rv)r (Rv)r N N 4 U-56 4 (Rv)r N . u Хоча R (тобто R ) групи показані в структурах U-1 - U-61, відзначили, що їм не обов'язково там бути присутнім, тому що вони є необов'язковими замісниками. Атоми азоту, яким потрібно v u заміщення для заповнення їхньої валентності, заміщені H або R (тобто R ). Відзначили, що v u v коли точка прикріплення між (R )r (тобто (R )p) і U групою ілюструється як плаваюча, (R )r (тобто u (R )p) може прикріплюватися до будь-якого доступного атома вуглецю або атому азоту U групи. Відзначили, що коли точка прикріплення U групи ілюструється як плаваюча, U група може бути прикріплена до залишку Формули 1 за допомогою будь-якого доступного вуглецю або азоту U групи заміною атома водню. Відзначили, що деякі U групи тільки можуть бути заміщені менш ніж v 4 R групами (наприклад, U-2 - U-5, U-7 - U-48 і U-52 - U-61). Велика різноманітність синтетичних способів відомо в техніці для сприяння отримання ароматичних і неароматичних гетероциклічних кілець і систем кільця; для докладних оглядів див. восьмий том зібрання Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky і C. W. Rees шефи-редактори, Pergamon Press, Oxford, 1984 і дванадцятий том зібрання Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees і E. F. V. Scriven шефи-редактори, Pergamon Press, Oxford, 1996. Сполуки за даним винаходом можуть існувати як один або більш стереоізомерів. Різні стереоізомери включають енантіомери, діастереномери, атропоізомери і геометричні ізомери. Фахівець даної області оцінить, що один стереоізомер може бути більш активним і/або може виявляти сприятливі ефекти, коли збагачений відносно іншого стереоізомеру(-ів) або коли відділений від іншого стереоізомеру(-ів). Додатково, кваліфікований молодший фахівець знає, як розділити, збагатити і/або селективно приготувати зазначені стереоізомери. Сполуки даного винаходу можуть бути присутніми як суміш стереоізомерів, окремих стереоізомерів або як оптично активна форма. Фахівець даної області оцінить, що не всі гетероцикли, що включають азот, можуть формувати N- оксиди, тому що азот вимагає доступної вільної пари для окислювання до оксиду; фахівець даної області визнає ті гетероцикли, що включають азот, що можуть формувати Nоксиди. Фахівець даної області визнає, що третинні аміни можуть формувати N- оксиди. Синтетичні способи для одержання N- оксидів гетероциклів і третинні аміни дуже добре відомі фахівцю даної області, включаючи окислювання гетероциклів і третинних амінів пероксикислотами, такими як пероцтова і m- хлорпербензойна кислота (MCPBA), перекис водню, алкіл гідропероксиди, такі як t- бутил гідропероксид, перборат натрію і діоксирани, такі як диметилдиоксиран. Ці способи для одержання N-оксидів були докладно описані і розглянуті в літературі, див. наприклад: T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748–750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler і B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18–20, A. J. Boulton і A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett і B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149–161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler і B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285–291, A. R. Katritzky і A. J. Boulton, Eds., Academic Press; і G. W. H. Cheeseman і E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390–392, A. R. Katritzky і A. J. Boulton, Eds., Academic Press. Фахівець даної області визнає, що через навколишнє середовище і при фізіологічних умовах солі хімічних сполук знаходяться в рівновазі зі своїми відповідними не сольовими формами, солі поділяють біологічну корисність не сольових форм. Таким чином, широку різноманітність солей сполук Формули 1 застосовують для контролю небажаної рослинності (тобто є землеробсько придатними). Солі сполук Формули 1 включають кислотно-адитивні солі з неорганічними або органічними кислотами, такими як бромводнева, хлорводнева, азотна, фосфорна, сірчана, оцтова, масляна, фумарова, молочна, малеїнова, малонова, щавлева, пропіонова, саліцилова, 7 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 винна, 4-толуолсульфонова або валеріанова кислоти. Коли сполука Формули 1 містить 3 кислотну частину, таку як карбонова кислота або енол (наприклад, коли R являє собою H), солі також включають такі, що сформовані з органічними або неорганічними основами, такі як піридин, триетиламін або аміак, або аміди, гідриди, гідроксиди або карбонати натрію, калію, літію, кальцію, магнію або барію. Відповідно, даний винахід включає сполуки, вибрані з Формули 1, їх N- оксиди і землеробсько придатні солі. Фахівець даної області оцінить сполуки Формули 1, їх N-оксиди і солі як типово існуючі в більш ніж одній формі, і Формула 1, її N-оксиди і солі, таким чином, включають усі кристалічні і не кристалічні форми сполук, що представляють їх. Не кристалічні форми включають варіанти здійснення, що є твердими, такі як воски і камеді, а також варіанти здійснення, що є рідинами, такі як розчини і розплави. Кристалічні форми включають варіанти здійснення, що представляють в основному тип монокристалу і варіанти здійснення, що представляють суміш поліморфів (тобто різні типи кристалів). Вираз ―поліморф‖ відноситься до особливої кристалічної форми хімічної сполуки, що може кристалізуватися в різні кристалічні форми, ці форми мають різні розташування і/або конформації молекул у кристалічних решітках. Хоча поліморфи можуть мати ту ж хімічну композицію, вони також можуть відрізнятися від композиції через присутність або відсутність со-кристалізованої води або інших молекул, що можуть слабко або сильно зв'язуватися в решітках. Поліморфи можуть відрізнятися такими хімічними, фізичними і біологічними властивостями як форма кристала, щільність, твердість, колір, хімічна стійкість, точка плавлення, гігроскопічність, здатність суспендуватися, швидкість розчинення і біологічна доступність. Фахівець даної області оцінить, що поліморф сполуки Формули 1 або його N-оксиди або солі може виявляти сприятливі ефекти (наприклад, відповідність одержанню застосовних сполук, покрашене біологічне виконання) відносно іншого поліморфу або суміші поліморфів тієї ж сполуки Формули 1 або його N-оксидів або солей. Готування і ізоляцію особливого поліморфу сполуки Формули 1 або його N-оксидів або солей можна досягти способами, відомими фахівцям даної області, включаючи, наприклад, кристалізацію, застосовуючи вибрані розчинники і температури. Варіанти здійснення даного винаходу, як описано в короткому описі даного винаходу, включають те, що описано нижче. У наступних варіантах здійснення Формула 1 включає його Nоксиди і солі, і посилання на ―сполуку Формули 1‖ включають визначення замісників, встановлених у короткому описі даного винаходу, якщо додатково не визначено у варіантах здійснення. 1 Варіант здійснення 1. Сполука Формули 1, де R являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C3–C8 галоциклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл або C2–C8 алкілсульфонілалкіл. 1 Варіант здійснення 1a. Сполука варіанта здійснення 1, де R являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл або C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл. 1 Варіант здійснення 2. Сполука варіанта здійснення 1a, де R являє собою H, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл або C3–C8 циклоалкіл. 1 Варіант здійснення 3. Сполука варіанта здійснення 2, де R являє собою H або C1–C6 алкіл. 1 Варіант здійснення 4. Сполука варіанта здійснення 3, де R являє собою CH3. 1 Варіант здійснення 4a. Сполука Формули 1, де R являє собою C4–C9 циклоалкілкарбоніл. 1 Варіант здійснення 4b. Сполука варіанта здійснення 4a, де R являє собою циклопропілкарбоніл. 1 Варіант здійснення 4c. Сполука Формули 1, де R являє собою тетрагідропіраніл. Варіант здійснення 5. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 4c, де H, галоген, ціано, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4– C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C3–C8 галоциклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл, C2–C8 алкілсульфонілалкіл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C4–C10 циклоалкоксикарбоніл, C5–C12 циклоалкілалкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 8 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 діалкіламінокарбоніл, C4–C10 циклоалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C1–C6 алкілтіо або C1–C6 галоалкілтіо. 2 Варіант здійснення 5a. Сполука варіанта здійснення 5, де R являє собою H, галоген, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C3–C8 галоциклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C1–C6 алкокси або C1–C6 галоалкокси. 2 Варіант здійснення 5b. Сполука варіанта здійснення 5, де R являє собою H, галоген, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C2–C8 алкоксиалкіл або C1–C4 алкокси. 2 Варіант здійснення 5c. Сполука варіанта здійснення 5b, де R являє собою H, галоген, C1–C6 алкіл або C1–C4 алкокси. 2 Варіант здійснення 5d. Сполука варіанта здійснення 5c, де R являє собою H, Cl, CH3, Et або OMe. 2 Варіант здійснення 6. Сполука варіанта здійснення 5, де R являє собою H, галоген, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл або C2–C8 алкоксиалкіл. 2 Варіант здійснення 7. Сполука варіанта здійснення 6, де R являє собою H, галоген або C 1– C6 алкіл. 2 Варіант здійснення 8. Сполука варіанта здійснення 7, де R являє собою H, Cl, CH3 або Et (тобто CH2CH3). 2 Варіант здійснення 9. Сполука варіанта здійснення 5d або 8, де R являє собою H. 2 Варіант здійснення 10. Сполука варіанта здійснення 5d або 8, де R являє собою Cl. 2 Варіант здійснення 11. Сполука варіанта здійснення 5d або 8, де R являє собою CH3. Варіант здійснення 12. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 3 6 4 2 3 5 6 5 9 10 11, де R являє собою H, -C(=W )R , -C(=W )W R , -S(=O)2R або -C(=W )NR R . 3 Варіант здійснення 12a. Сполука варіанта здійснення 12, де R являє собою H, -CO2-i-Pr (тобто -CO2CH(CH3)2), -CO2-i-Bu (тобто -CO2CH2CH(CH3)2), CO-(2-хлорфеніл) або -CO-c-Pr (тобто -C(O)-циклопропіл). 3 Варіант здійснення 12b. Сполука варіанта здійснення 12a, де R являє собою H, CO2-i-Pr або CO- t- Bu. 3 Варіант здійснення 12c. Сполука варіанта здійснення 12b, де R являє собою H або CO2-i-Pr. 3 Варіант здійснення 13. Сполука варіанта здійснення 12, де R являє собою H. 3 6 4 Варіант здійснення 14. Сполука варіанта здійснення 12, де R являє собою -C(=W )R . 3 2 3 5 Варіант здійснення 15. Сполука варіанта здійснення 12, де R являє собою -C(=W )W R . 3 6 Варіант здійснення 16. Сполука варіанта здійснення 12, де R являє собою -S(=O)2R . 3 5 9 10 Варіант здійснення 17. Сполука варіанта здійснення 12, де R являє собою -C(=W )NR R . Варіант здійснення 18. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 17, де сполука знаходиться у формі солі. Варіант здійснення 18a. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 18, де кожен W6 незалежно являє собою O. Варіант здійснення 18b. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 18, де кожен W6 незалежно являє собою S. Варіант здійснення 19. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 4 18b, де кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4– C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, 11 12 A нафталеніл або -(CR R )nG . 4 Варіант здійснення 20. Сполука варіанта здійснення 19, де кожен R незалежно являє собою 11 12 A C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, нафталеніл або -(CR R )nG . 4 Варіант здійснення 21. Сполука варіанта здійснення 20, де кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл. 4 Варіант здійснення 22. Сполука варіанта здійснення 21, де кожен R являє собою t-Bu (тобто C(CH3)3). Варіант здійснення 23. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 2 22, де кожен W являє собою О. Варіант здійснення 24. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 2 22, де кожен W являє собою S. Варіант здійснення 25. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 3 24, де кожен W являє собою О. 9 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Варіант здійснення 26. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 3 24, де кожен W являє собою S. Варіант здійснення 27. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 5 26, де кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4– C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, 11 12 A нафталеніл або -(CR R )nG . 5 Варіант здійснення 28. Сполука варіанта здійснення 27, де кожен R незалежно являє собою 11 12 A C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, нафталеніл або -(CR R )nG . 5 Варіант здійснення 29. Сполука варіанта здійснення 28, де кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл. 5 Варіант здійснення 30. Сполука варіанта здійснення 29, де кожен R незалежно являє собою CH3 або i-Pr (тобто CH(CH3)2). Варіант здійснення 31. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 6 30, де кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4– C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3– C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C6 галоалкіламіно, C2–C8 галодіалкіламіно, C3–C8 циклоалкіламіно, C2–C8 алкілкарбоніламіно, C2– 11 12 A C8 галоалкілкарбоніламіно, нафталеніл або -(CR R )nG . 6 Варіант здійснення 32. Сполука варіанта здійснення 31, де кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, 11 12 A нафталеніл або -(CR R )nG . 6 Варіант здійснення 33. Сполука варіанта здійснення 32, де кожен R незалежно являє собою C1–C6 алкіл. 6 Варіант здійснення 34. Сполука варіанта здійснення 33, де кожен R являє собою CH3. Варіант здійснення 35. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 5 34, де кожен W являє собою О. Варіант здійснення 36. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 5 34, де кожен W являє собою S. Варіант здійснення 37. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 9 36, де кожен R незалежно являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C2–C8 11 12 A алкоксиалкіл, нафталеніл або -(CR R )nG . 9 Варіант здійснення 38. Сполука варіанта здійснення 37, де кожен R незалежно являє собою H, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C2–C8 алкоксиалкіл, 11 12 A нафталеніл або -(CR R )nG . Варіант здійснення 39. Сполука варіанта здійснення 38, де кожен R 9 незалежно являє собою H або C1–C6 алкіл. Варіант здійснення 40. Сполука варіанта здійснення 39, де кожен R9 незалежно являє собою H або CH3. 9 Варіант здійснення 41. Сполука варіанта здійснення 40, де кожен R являє собою H. 9 Варіант здійснення 42. Сполука варіанта здійснення 41, де кожен R являє собою CH3. Варіант здійснення 43. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 10 42, де кожен R незалежно являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл або C3–C8 циклоалкіл. 10 Варіант здійснення 44. Сполука варіанта здійснення 43, де кожен R незалежно являє собою H, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл або C3–C8 циклоалкіл. 10 Варіант здійснення 45. Сполука варіанта здійснення 44, де кожен R незалежно являє собою H або C1–C6 алкіл. 10 Варіант здійснення 46. Сполука варіанта здійснення 45, де кожен R незалежно являє собою H або CH3. 10 Варіант здійснення 47. Сполука варіанта здійснення 46, де кожен R являє собою H. Варіант здійснення 48. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 9 10 36, де R і R взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, для формування гетероциклічного кільця, кільце являє собою 5- 6-членне і містить, на додаток до азоту, що зв‘язує, кільцеві 13 члени, вибрані з вуглецю, і необов'язково O, S і NR , вуглецеві кільцеві члени необов'язково знаходяться у формі C(=O), а в кільці необов'язково заміщені на вуглецевих кільцевих членах 10 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 до 4 замісників, незалежно вибраних із групи, що включає галоген, -CN, C1–C3 алкіл і C1–C3 алкокси. 9 10 Варіант здійснення 49. Сполука варіанта здійснення 48, де, коли R і R взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, для формування гетероциклічного кільця, кільце являє собою 5- 6-членне і містить, на додаток до азоту, що зв‘язує, кільцеві члени, вибрані з вуглецю, і необов'язково O і S, вуглецеві кільцеві члени необов'язково знаходяться у формі C(=O), а в кільці необов'язково мають на вуглецевих кільцевих членах не більше 3 замісників, незалежно вибраних із групи, що включає галоген, C1–C3 алкіл і C1–C3 алкокси. 9 10 Варіант здійснення 50. Сполука варіанта здійснення 49, де, коли R і R взято разом з азотом, до якого вони приєднані, для формування гетероциклічного кільця, кільце являє собою 5- 6-членне і містить, на додаток до азоту, що зв‘язує, кільцеві члени, вибрані з вуглецю, і необов'язково O, а в кільці необов'язково заміщені на вуглецевих кільцевих членах до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, що включає галоген і C1–C3 алкіл. Варіант здійснення 51. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 50, де сполука знаходиться у формі солі металу. Варіант здійснення 52. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 50, де сполука знаходиться у формі солі амонію. Варіант здійснення 53. Сполука варіанта здійснення 51, де сіль металу є сіллю лужного металу. Варіант здійснення 54. Сполука варіанта здійснення 53, де сіль металу є сіллю натрію або калію. Варіант здійснення 54a. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 54, де G являє собою відмінне від фенілу. Варіант здійснення 55. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 54, де G являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому x кожне кільце має необов‘язково замісники R на азотних кільцевих членах, і необов'язково w заміщено до 2 замісників, вибраних з R на вуглецевих кільцевих членах. Варіант здійснення 55a. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – x 55, де кожен R незалежно являє собою H або C1–C3 алкіл. Варіант здійснення 56. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 55a, де G являє собою одне з G-1 - G-72, представлене в додатку 2; 11 UA 99494 C2 Додаток 2 (Rw)t (Rw)t 5 S N 2 O 4 2 , G-1 5 O N N G-5 (R w)x S 4 , 2 , G-4 N N O N G-7 , G-6 S x N 4 N G-3 2 , R 2 (Rw)x S 4 4 2 4 5 5 N , G-2 5 Rx (Rw)x R 5 (R w)t x N O , N N G-8 2 x 1 R N N , 3 N 4 5 N G-9 Rx N N (R )t , G-11 1 S (Rw)t (Rw)t w (R )t Rw G-10 , w O 5 4 N , G-13 , G-14 (R w)t G-12 Rx , 2 N 3 G-15 , N (Rw)x , , G-16 Rx O S (Rw)x G-17 (Rw)x G-18 Rx , N N N N N G-19 , N N O N G-20 , O N , S S N G-21 (Rw)t , 5 (Rw)x , 3 2 3 N N 2 G-26 3 N 12 2 4 (Rw)x 5 G-27 , , G-24 N N (Rw)t , G-23 5 3 2 G-25 (Rw)t , G-22 (Rw)x 4 N N N , 4 (Rw)x 5 G-28 , UA 99494 C2 (Rw)t 5 4 N N N N 2 G-29 N N 3 N 1 N w (R )t G-30 , (Rw)x 3 N 4 w N N 2 , Rx G-37 , G-38 (R )t 4 N 5 S w 2 , N , 5 N (R )t 4 1 N 2 G-35 3 , w (R )t 4 N G-36 N N 5 O , 4 G-34 5 2 G-31 (Rw)x 5 5 G-33 N G-32 (Rw)t , N 1 , N , 2 N (R w)x N S (Rw)t (Rw)x (R w)x 2 , G-39 , G-40 Rx R 5 O x (R w)x 2 (Rw)x 2 , N 5 N G-41 , O N (Rw)t G-42 , N (Rw)t G-43 , G-44 Rx S S N (Rw)t N , G-45 3 2 N 4 N 3 N 2 N 4 1N 5 w (R )t G-49 2 w (R )x 1 N 5 , 6 1 2 (Rw) 3 6 N 5 x 5 (Rw)x 3 G-56 6 N 1 4 2 , G-58 13 3 G-59 , 5 (Rw)x 4 , 2 , G-55 1 , N 4 5 5 N 1 G-52 6 (Rw)x , 4 N 1 3 6 4 N 2 , 2 G-54 6 5 1 N 2 , N G-48 N N 3 G-51 1 3 5 , (Rw)x 4 3 G-57 , (Rw)x 4 5 N N 4 2 1 6 5 G-53 1 N 2 N 5 1 N , N G-47 G-50 3 6 N , N G-46 (Rw)t N O (Rw)x 2 4 , 4 3 G-60 , UA 99494 C2 6 N 1 6 (Rw)x 2 3 1 N 5 4 N 5 4 N 2 3 G-65 1 N 2 1 N 2 5 10 15 20 25 30 35 2 , (Rw)t N 3 4 G-70 4 3 G-63 4 6 , 5 6 (Rw)x N 6 1 G-67 4 N 2 (R w) x N N 3 , 3 5 G-64 1 N 2 4 N 3 5 , (Rw)x 4 G-68 (Rw)t 2 1 N (Rw)x , 1 (Rw)x 3N 2 (Rw)x N 3 4 G-69 2 , 5 N 6 1 G-66 5 N (Rw)x 3N , 6 N 1 3 4 G-62 4 (R w)x , G-61 6 (R w)x 5 N 1 2 N N 2 1 G-71 , 6 або N N 4 5 , 3 ; G-72 де зв'язок, направлений вліво, зв'язаний з піридазиноновим кільцем Формули 1, і зв'язок, направлений вправо, зв'язаний з J; і x являє собою ціле число, вибране з 0 - 2. Варіант здійснення 57. Сполука варіанта здійснення 56, де G зв'язаний з J, за винятком 2положення G. Варіант здійснення 57a. Сполука варіанта здійснення 56, де G зв'язаний з J у 3- або 4положенні G. Варіант здійснення 57b. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 - 57a, де G вибраний з G-3 - G-6, G-9 - G-18, G-22 - G-31, G-33 - G-35, G-39 - G-45, G-48, G-50, G-53 - G-60, G-62 - G-65 і G-68 - G-71. Варіант здійснення 58. Сполука варіанта здійснення 57b, де G вибраний з G-12 - G-15, G-26 - G-29, G-34, G-35, G-54 і G-65. Варіант здійснення 59. Сполука варіанта здійснення 58, де G вибраний з G-12, G-15, G-26, G-28, G-29, G-34, G-35, G-54 і G-65. Варіант здійснення 60. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де x являє собою 1. Варіант здійснення 61. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де x являє собою 2. Варіант здійснення 62. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де, w щонайменше, один R розташований вініціально до сполуки G групи до кільця піридазинону. Варіант здійснення 63. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 60, де G являє собою G-26. Варіант здійснення 64. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 - 59 або 63, де w x являє собою 1 і R розташований у 5-положенні G-26. Варіант здійснення 65. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 - 59 або 63, де w x являє собою 2 і R розташований у 4- і 5-положеннях G-26. Варіант здійснення 66. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G являє собою G-15. Варіант здійснення 67. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G являє собою G-29. Варіант здійснення 68. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G w являє собою G-28, x являє собою 1, і R розташований у 2-положенні G-28. Варіант здійснення 69. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G w являє собою G-28, x являє собою 2, і R розташований у 2- і 5-положеннях G-28. Варіант здійснення 69a. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 - 57b, де G являє собою G-45. 14 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Варіант здійснення 70. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G w являє собою G-54, x являє собою 1, і R розташований у 6-положенні G-54. Варіант здійснення 71. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G w являє собою G-54, x являє собою 2, і R розташований у 2- і 6-положенні G-54. Варіант здійснення 72. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G w являє собою G-65, x являє собою 1, і R розташований у 5-положенні G-65. Варіант здійснення 73. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G w являє собою G-35, x являє собою 1, і R розташований у 4-положенні G-35. Варіант здійснення 74. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G w являє собою G-34, x являє собою 1, і R розташований у 3-положенні G-34. Варіант здійснення 75. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 56 – 59, де G являє собою G-12. Варіант здійснення 76. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – w 75, де кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, гідрокси, аміно, нітро, -CHO, -C(=O)OH, SF5, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C2–C8 алкілкарбоніл, C2–C8 галоалкілкарбоніл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 діалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C2–C8 алкілкарбонілокси, C1–C6 алкілтіо, C1–C6 алкілсульфоніл, C1–C6 галоалкілсульфоніл, C1–C6 алкіламіносульфоніл, C2–C8 діалкіламіносульфоніл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C8 алкілкарбоніламіно, C1–C6 алкілсульфоніламіно, 11 12 A 11 12 A нафталеніл, -O(CR R )nG або -(CR R )nG . w Варіант здійснення 77. Сполука варіанта здійснення 76, де кожен R незалежно являє собою галоген, гідрокси, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C1–C6 алкокси, C1–C6 11 12 A 11 12 A галоалкокси, - O(CR R )nG або -(CR R )nG . w Варіант здійснення 77a. Сполука варіанта здійснення 77, де кожен R незалежно являє собою галоген, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C1–C6 алкокси, C1–C6 11 12 A 11 12 A галоалкокси, - O(CR R )nG або -(CR R )nG . w Варіант здійснення 78. Сполука варіанта здійснення 77a, де кожен R незалежно являє 11 12 A собою галоген, C1–C6 алкіл або - O(CR R )nG . w Варіант здійснення 79. Сполука варіанта здійснення 63, де кожен R незалежно являє собою галоген або C1–C6 алкіл. w Варіант здійснення 79a. Сполука варіанта здійснення 79, де кожен R незалежно являє собою галоген, CH3, Et, або n-Pr (тобто -(CH2)2CH3). w Варіант здійснення 80. Сполука варіанта здійснення 79a, де кожен R незалежно являє собою галоген, CH3 або Et (тобто CH2CH3). w Варіант здійснення 81. Сполука варіанта здійснення 80, де кожен R незалежно являє собою CH3 або Et. Варіант здійснення 82. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 81, де кожен n незалежно являє собою ціле число, вибране з 0 - 1. Варіант здійснення 83. Сполука варіанта здійснення 82, де кожен n являє собою 0. Варіант здійснення 84. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 83, де J являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в u кожному кільці необов'язково заміщено до 3 замісників, незалежно вибраних з R . Варіант здійснення 85. Сполука варіанта здійснення 84, де J являє собою фенільне кільце або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в кожному кільці необов'язково заміщено до 3 u замісників, незалежно вибраних з R . Варіант здійснення 86. Сполука варіанта здійснення 85, де J являє собою фенільне кільце, у u якому необов'язково заміщено до 3 замісників, незалежно вибраних з R . Варіант здійснення 87. Сполука варіанта здійснення 86, де J являє собою фенільне, u заміщене замісником, вибраним з R . Варіант здійснення 88. Сполука варіанта здійснення 87, де J являє собою фенільне кільце, u заміщене в параположенні замісником, вибраним з R . Варіант здійснення 88a. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 83, де J являє собою феніл, заміщений у 3-, 4- або 5-положенні або галогеном C1–C6 галоалкілом. A Варіант здійснення 89. Сполука Формули 1, де кожен G незалежно являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в кожному кільці необов'язково u заміщено до 5 замісників, незалежно вибраних з R . 15 UA 99494 C2 A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення 89a. Сполука варіанта здійснення 89, де кожен G незалежно являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в кожному кільці u необов'язково до 3 замісників, незалежно вибраних з R . A Варіант здійснення 90. Сполука варіанта здійснення 89, де кожен G незалежно являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в кожному кільці u необов'язково заміщено до 1 замісника, незалежно вибраного з R . Варіант здійснення 91. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – u 90, де кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, гідрокси, аміно, нітро, -CHO, -C(=O)OH, C(=O)NH2, -SO2NH2, SF5, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C2–C8 алкілкарбоніл, C2–C8 галоалкілкарбоніл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 діалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C2–C8 алкілкарбонілокси, C1–C6 алкілтіо, C1–C6 галоалкілтіо, C1–C6 алкілсульфоніл, C1–C6 галоалкілсульфоніл, C1–C6 алкіламіносульфоніл, C2–C8 діалкіламіносульфоніл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C8 алкілкарбоніламіно, C1–C6 алкілсульфоніламіно, феніл, піридиніл або тієніл. u Варіант здійснення 92. Сполука варіанта здійснення 91, де кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, нітро, -CHO, -C(=O)OH, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно або феніл. u Варіант здійснення 93. Сполука варіанта здійснення 92, де кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, нітро, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C1–C6 алкокси або C1–C6 галоалкокси. u Варіант здійснення 94. Сполука варіанта здійснення 93, де кожен R незалежно являє собою галоген, C1–C6 алкіл або C1–C6 галоалкіл. u Варіант здійснення 95. Сполука варіанта здійснення 94, де кожен R незалежно являє собою галоген, C1–C3 алкіл або C1–C3 галоалкіл. u Варіант здійснення 96. Сполука варіанта здійснення 95, де кожен R незалежно являє собою Cl, Br або CF3. Варіант здійснення 97. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 1 96, де W являє собою О. Варіант здійснення 98. Сполука Формули 1 або будь-якого одного з варіантів здійснення 1 – 1 96, де W являє собою S. Варіанти здійснення за даним винаходом, включаючи варіанти здійснення 1–98 вище, а також будь-які інші варіанти здійснення, описані тут, можна комбінувати будь-яким способом, і описи змінних у варіантах здійснення належать не тільки сполукам Формули 1, але також вихідним сполукам і проміжним сполукам, застосовним для одержання сполук Формули 1. Крім того, варіанти здійснення за даним винаходом, включаючи варіанти здійснення 1–98 вище, а також будь-які інші варіанти здійснення, описані тут, і кожна їх комбінацію, належать композиціям і способам за даним винаходом. Комбінації варіантів здійснення 1–98 ілюструються за допомогою: Варіанта здійснення A1. Сполука Формули 1, де 1 R являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл або C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл; 2 R являє собою H, галоген, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл або C2–C8 алкоксиалкіл; 3 6 4 2 3 5 6 5 9 10 R являє собою H, -C(=W )R , -C(=W )W R , -S(=O)2R або -C(W )NR R ; x кожен R незалежно являє собою H або C1–C3 алкіл; J являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в u кожному кільці необов'язково заміщено до 3 замісників, незалежно вибраних з R ; і u кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, гідрокси, аміно, нітро, -CHO, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -SO2NH2, SF5, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C2–C8 алкілкарбоніл, C2–C8 галоалкілкарбоніл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 діалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C2–C8 алкілкарбонілокси, C1–C6 алкілтіо, C1–C6 галоалкілтіо, C1–C6 алкілсульфоніл, C1–C6 галоалкілсульфоніл, C1–C6 алкіламіносульфоніл, C2–C8 діалкіламіносульфоніл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C8 алкілкарбоніламіно, C1–C6 алкілсульфоніламіно, феніл, піридиніл або тієніл. 16 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіанта здійснення A2. Сполука варіанта здійснення A1, де 1 R являє собою H, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл або C3–C8 циклоалкіл; 2 R являє собою H, галоген або C1–C6 алкіл; G вибраний з G-3 - G-6, G-9 - G-18, G-22 - G-31, G-33 - G-35, G-39 - G-45, G-48, G-50, G-53 G-60, G-62 - G-65 і G-68 - G-71 (де зв'язок, направлений вліво, зв'язаний з піридазиноновим кільцем Формули 1, і зв'язок, направлений вправо, зв'язаний з J); і x являє собою ціле число, вибране з 0 - 2; w кожен R незалежно являє собою галоген, гідрокси, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 11 12 A 11 12 A циклоалкіл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, - O(CR R )nG або -(CR R )nG ; J являє собою фенільне кільце, у якому необов'язково заміщено до 3 замісників, незалежно u вибраних з R ; u кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, нітро, -CHO, -C(=O)OH, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно або феніл; і W1 являє собою О. Варіанта здійснення A3. Сполука варіанта здійснення A2, де 1 R являє собою H або C1–C6 алкіл; 2 R являє собою H, Cl, CH3 або Et; 3 R являє собою H або CO2-i-Pr; G вибраний з G-12 - G-15, G-26 - G-29, G-34, G-35, G-54 і G-65; w 11 12 A кожен R незалежно являє собою галоген, C1–C6 або алкіл - O(CR R )nG ; u J являє собою фенільне кільце, заміщене з замісником, вибраним з R ; і u кожен R незалежно являє собою галоген, C1–C6 алкіл або C1–C6 галоалкіл. Варіанта здійснення A4. Сполука Формули 1, де 1 R являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл або C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл; 2 R являє собою H, галоген, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C2–C8 алкоксиалкіл або C1–C4 алкокси; 3 6 4 2 3 5 6 5 9 10 R являє собою H, -C(=W )R , -C(=W )W R , -S(=O)2R або -C(W )NR R ; G являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому x кожне кільце має необов‘язково замісники R на азотних кільцевих членах, і необов'язково w заміщено до 2 замісників, вибраних з R на вуглецевих кільцевих членах; кожен Rx незалежно являє собою H або C1–C3 алкіл; J являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в u кожному кільці необов'язково заміщено до 3 замісників, незалежно вибраних з R ; і u кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, гідрокси, аміно, нітро, -CHO, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -SO2NH2, SF5, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C2–C8 алкілкарбоніл, C2–C8 галоалкілкарбоніл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 діалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C2–C8 алкілкарбонілокси, C1–C6 алкілтіо, C1–C6 галоалкілтіо, C1–C6 алкілсульфоніл, C1–C6 галоалкілсульфоніл, C1–C6 алкіламіносульфоніл, C2–C8 діалкіламіносульфоніл, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно, C2–C8 алкілкарбоніламіно, C1–C6 алкілсульфоніламіно, феніл, піридиніл або тієніл. Варіанта здійснення A5. Сполука варіанта здійснення A4, де 1 R являє собою H, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл або C3–C8 циклоалкіл; 2 R являє собою H, галоген, C1–C6 алкіл або C1–C4 алкокси; G вибраний з G-3 - G-6, G-9 - G-18, G-22 - G-31, G-33 - G-35, G-39 - G-45, G-48, G-50, G-53 G-60, G-62 - G-65 і G-68 - G-71 (де зв'язок, направлений вліво, зв'язаний з піридазиноновим кільцем Формули 1, і зв'язок, направлений вправо, зв'язаний з J); і x являє собою ціле число, вибране з 0 - 2; w кожен R незалежно являє собою галоген, гідрокси, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 11 12 A 11 12 A циклоалкіл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, - O(CR R )nG або -(CR R )nG ; J являє собою фенільне кільце, у якому необов'язково заміщено до 3 замісників, незалежно u вибраних з R ; u кожен R незалежно являє собою галоген, ціано, нітро, -CHO, -C(=O)OH, C1–C6 алкіл, C1–C6 галоалкіл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C1–C6 алкіламіно, C2–C8 діалкіламіно або феніл; і 17 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 W1 являє собою О. Варіанта здійснення A6. Сполука варіанта здійснення A5, де 1 R являє собою H або C1–C6 алкіл; 2 R являє собою H, Cl, CH3, Et або OMe; 3 R являє собою H, CO2-i-Pr або CO-t-Bu; G вибраний з G-12 - G-15, G-26 - G-29, G-34, G-35, G-54 і G-65; w 11 12 A кожен R незалежно являє собою галоген, C1–C6 алкіл або - O(CR R )nG ; u J являє собою фенільне кільце заміщене з замісником, вибраним з R ; і u кожен R незалежно являє собою галоген, C1–C6 алкіл або C1–C6 галоалкіл. Варіанта здійснення A7. Сполука варіанта здійснення A3 або A6, де 1 R являє собою CH3; 2 R являє собою H; G вибраний з G-12, G-15, G-26, G-28, G-29, G-34, G-35, G- 54 і G-65; w кожен R незалежно являє собою CH3 або Et; u J являє собою фенільне кільце, заміщене в параположенні замісником, вибраним з R ; і u кожен R незалежно являє собою галоген, C1–C3 або алкіл C1–C3 галоалкіл. Варіант здійснення A8. Сполука варіанта здійснення A7, де G являє собою G-26; x являє собою 1; w R розташований у 5-положенні G-26; і u кожен R незалежно являє собою Cl, Br або CF3. Специфічні варіанти здійснення включають сполуки Формули 1, вибрані з групи, що включає: 5-гідрокси-2-метил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1-іл]-3(2H)-піридазинон (Сполука 1), 4-[3-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-іл]-5-гідрокси-2-метил-3(2H)-піридазинон (Сполука 3), 5-[3-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-1-іл]-1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-4-піридазиніл-1метилетил карбонат (Сполука 7), а також включають сполуки Формули 1, вибрані з групи, що включає: 4-[3-(4-бромфеніл)-5-метил-1H-піразол-1-іл]-5-гідрокси-3(2H)-піридазинон (Сполука 78), 4-[5-етил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1-іл]-5-гідрокси-2-метил-3(2H)-піридазинон (Сполука 11) і 4-[3-(4-хлорфеніл)-5-етил-4-метил-1H-піразол-1-іл]-5-гідрокси-2-метил-3(2H)-піридазинон (Сполука 26). Відомою є сполука Формули 1, де 1 R являє собою H, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C3–C8 галоциклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл або C2–C8 алкілсульфонілалкіл; 2 R являє собою H, галоген, ціано, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, C1–C6 алкіл, C2–C6 алкеніл, C2–C6 алкініл, C1–C6 галоалкіл, C2–C6 галоалкеніл, C2–C6 галоалкініл, C3–C8 циклоалкіл, C3–C8 галоциклоалкіл, C4–C10 алкілциклоалкіл, C4–C10 циклоалкілалкіл, C6–C14 циклоалкілциклоалкіл, C4–C10 галоциклоалкілалкіл, C5–C12 алкілциклоалкілалкіл, C3–C8 циклоалкеніл, C3–C8 галоциклоалкеніл, C2–C8 алкоксиалкіл, C4–C10 циклоалкоксиалкіл, C3–C10 алкоксиалкоксиалкіл, C2–C8 алкілтіоалкіл, C2–C8 алкілсульфінілалкіл, C2–C8 алкілсульфонілалкіл, C2–C8 алкоксикарбоніл, C4–C10 циклоалкоксикарбоніл, C5–C12 циклоалкілалкоксикарбоніл, C2–C8 алкіламінокарбоніл, C3–C10 діалкіламінокарбоніл, C4–C10 циклоалкіламінокарбоніл, C1–C6 алкокси, C1–C6 галоалкокси, C1–C6 алкілтіо або C1–C6 галоалкілтіо; 3 4 2 3 5 6 4 7 8 R являє собою H, -C(=O)R , -C(=W )W R , -S(=O)2R , -P(=W )R R або 5 9 10 -C(=W )NR R ; і A кожен G незалежно являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, причому в кожному кільці необов'язково заміщено до 5 замісників, незалежно вибраних з u R. Також відомими є вищеописані варіанти здійснення, включаючи варіанти здійснення 1 - 98 і A1 - A8, де Формула 1 не включає її N-оксиди, не включає її солі, або не включає її N-оксиди і солі. 18 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 Даний винахід також стосується способу для контролювання небажаної рослинності, що включає нанесення на ділянку рослинності гербіцидно ефективних кількостей сполук даного винаходу (наприклад, як композиція, описана тут). Відомими як варіанти здійснення, що стосуються способів застосування, є ті, що включають сполуки варіантів здійснення, описані вище. Також примітними як варіанти здійснення є гербіцидні композиції за даним винаходом, що включають сполуки варіантів здійснення, описані вище. Один або більше наступних способів і змін, як описано в схемах 1–12, можна застосовувати 2 3 для одержання сполук Формули 1. Визначення R1, R , R , W1, G і J у Формулах сполук 1–17 нижче такі, як визначено вище в короткому описі даного винаходу, якщо не зазначено інше. Формули 1a–1b і Формули 3a–3d є різними підгрупами Формул 1 і 3 відповідно. 3 Як показано на схемі 1, сполуки Формули 1, де R являє собою відмінне від H, можна 3 одержати реакцією сполук Формули 1a (Формула 1, де R являє собою H) із засобами ацилювання, сульфонілювання або фосфорилювання Формули 2 у присутності акцепторів кислоти. Придатні акцептори кислоти для реакції включають неорганічні основи, такі як гідриди лужного або лужноземельного металу (наприклад, літій, натрій, калій і цезій), алкоксиди, карбонати, фосфати і гідроксиди, і органічні основи, такі як триетиламін, N,Nдіізопропілетиламін і 1,8- діазабіцикло[5.4.0]ундек-7-ен. Переважними акцепторами кислоти є триалкіламіни і гідроксид калію. Велика різноманітність розчинників є придатними для реакції, включаючи, наприклад, але не обмежуючись, тетрагідрофуран, дихлорметан, N,Nдиметилформамід, N,N-диметилацетамід, N- метилпіролідинон, ацетонітрил і ацетон, а також суміші цих розчинників. Типові приклади сполук Формули 2, де LG є групою, що відходить, такою як галоген, сульфонат і карбоксилат, включають галіди карбонової кислоти, ангідриди карбонової кислоти, хлорформіати, карбамоїл галіди, сульфоніл галіди, ангідриди ангідриди, сульфамоїл галіди, галофосфати і галофосфонати, які можна одержати за допомогою способів, добре відомих у техніці. Багато які з них комерційно доступні. Цю реакцію можна провести приблизно при -20 – 200 C, і більш типово приблизно при 0 - 50 C. 3 Як показано на схемі 2, сполуки Формули 1a (Формула 1, де R являє собою H) можна одержати реакцією сполук Формули 3 з гідроксидом лужного або лужноземельного металу (наприклад, літій, натрій, калій і цезій). Реакцію типово проводять в органічному розчиннику або суміші води з органічним розчинником, таким як етанол або інші нижчі алкільні спирти, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан і N,N-диметилформамід. Реакцію можна проводити при температурах у діапазоні 0 - 150 C, і переважно, 50 - 120 C. Гідроксид звичайно є присутнім у надлишку, що знаходиться в 1,5 - 40-кратному діапазоні відносно сполуки Формули 3. 19 UA 99494 C2 5 10 15 20 Як показано на схемі 3, сполуки Формули 1b, де A є азолом, таким як піразол, імідазол, пірол і тріазол, зв'язані за допомогою N з кільцем піридазинону, можна одержати реакцією сполук Формули 4 з гідроксидом лужного або лужноземельного металу (наприклад, літій, натрій, калій і цезій). Реакцію типово проводять в органічному розчиннику або суміші води з органічним розчинником, таким як етанол і інші нижчі алкільні спирти, тетрагідрофуран, діоксан, 1,2диметоксиетан і N,N-диметилформамід. Реакцію проводили при температурах у діапазонах 0 150 C і більш типово 50 - 120 C. Гідроксид звичайно є присутнім у надлишку, що знаходиться в 1,5 - 40-кратному діапазоні відносно сполуки Формули 4. Схема 4 показує синтез сполук Формули 1a деалкілюванням сполук Формули 3a (Формула 3, де Y являє собою ОАлкіл). Багато реагентів деалкілювання, що деалкілюють ефіри (такі як сполуки Формули 3a), включаючи трихлорид алюмінію, бромід водню, йодтриметилсилан і трибромід бору, відомі в техніці. Трибромід бора є переважним для деалкілювання. Алкокси сполуку Формули 3a обробляли трибромідом бору в розчиннику, такому як хлорований вуглеводень (наприклад, дихлорметан і хлороформ). Реакцію типово проводять при 0 - 30 C, але також можна провести при більш підвищених температурах, таких як приблизно 50 - 120 C. Інші умови і реагенти для деалкілювання описані Larock, ―Comprehensive Organic Transformations‖, VCH Publishing, New York, 1989, pp 501–504. 25 20 UA 99494 C2 5 Схема 5 показує синтез сполук Формули 1a циклізацією гидразоно-складних ефірів Формули 5 у присутності акцептора кислоти. Придатні акцептори кислоти для даної реакції включають неорганічні основи, такі як гідриди лужного або лужноземельного металу (наприклад, літій, натрій, калій і цезій) і алкоксиди або органічні основи, такі як триетиламін, N,Nдіізопропілетиламін і 1,8- діазабіцикло[5.4.0]ундек-7-ен. Для реакції придатний широкий спектр розчинників, включаючи, наприклад, але не обмежуючись, ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол і ксилони), тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметоксиетан, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід, N- метилпіролідинон, і ацетонітрил, а також суміші цих розчинників. Цю реакцію можна проводити приблизно при -20 - 200 C і більш типово приблизно при 20 - 120 C. 10 15 20 Як показано на схемі 6, сполуки Формули 3b, де A являє собою азольне кільце, таке як піразол, імідазол, пірол і тріазол, зв'язані за допомогою N з кільцем піридазинону, можна одержати реакцією сполук Формули 4 зі спиртами в присутності акцептора кислоти. Реакцію типово проводять у спирті як розчиннику або со-розчиннику в присутності акцептора кислоти. Придатні акцептори кислоти для реакції включають неорганічні основи, такі як гідриди лужного або лужноземельного металу (наприклад, літій, натрій, калій і цезій) і алкоксиди, або органічні основи, такі як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін і 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундек-7-ен. Цю реакцію можна проводити приблизно при -20 і 200 C, і більш типово приблизно при 20 - 120 C. Особливо застосовною комбінацією розчинника і спирту є метоксид натрію в розчиннику метанолі, для якої придатні температури реакції, що знаходяться в діапазоні від 0 до 70 C. 25 30 Синтез сполук Формули 3c, у якій Ga являє собою фенільну групу або гетероцикл, зв'язаний за допомогою C з кільцем піридазинону за допомогою реакції, каталізованої перехідним металом галопіридазинону Формули 6 зі зразками металоорганічних сполук, представлених Формулою 7, показаний на схемі 7. При даному способі можна застосовувати широкий спектр металів, каталізаторів і лігандів. Для синтезу органо-металічних гетероциклів Формули 7, придатних для застосування в даних реакціях, див. Li і Gribble, ―Palladium in Heterocyclic Chemistry‖, first edition, Pergamon Press, Amsterdam, 2000 і 2nd edition, Elsevier, Amsterdam, 2007. У даній книзі також описують широкий спектр каталізаторів і умови реакції для проведення реакцій крос-сполучення, описаних у схемі 7. 35 21 UA 99494 C2 5 10 Синтез сполук Формули 3d, у якій Ga являє собою фенільну групу або гетероцикл, зв'язаний за допомогою C з кільцем піридазинону за допомогою реакції, що каталізована перехідним металом диференційно заміщеного (X і Y Формули 7 є різними галогенами) галопіридазинону Формули 7 зі зразками металоорганічних сполук, представлених Формулою 8, показаний на схемі 8. При даному способі можна застосовувати широкий спектр металів, каталізаторів і лігандів. Синтез піридазинонів Формули 7 з диференційно заміщеними галогенами на кільці може бути забезпечений у T. M. Stevenson et al. J. Heterocyclic Chem., 2005, 42, 427-435 і Zhang et al. Tetrahedron Lett., 2006, 47, 8733-8735. Додатковий варіант вибіркового положення реакцій крос-сполучення, що каталізуються паладієм, на піридазинони забезпечили в патенті США № 6307047. 15 20 25 Альтернативно, сполуки Формули 3c, у якій Ga являє собою фенільну групу або гетероцикл, зв'язаний за допомогою C з кільцем піридазинону, можна одержати з металоорганічних похідних піридазинонів Формули 9, як показано на схемі 9. Найбільш переважно металоорганічний реагент Формули 9 одержують реакцією біметалічного реагенту, такого як гексаметилдитин, зі сполуками галопіридазинону Формули 6 при паладієвому каталізаторі. Отриману сполуку олова Формули 9 можна перетворити в сполуки Формули 3c реакцією зв'язування, що каналізована паладієм, з галогетероциклами Формули 10. Умови і каталізатори для реакцій піридазинонів олова з ароматичними і гетероароматичними галідами, а також умови для синтезу сполук Формули 9 описані в T. M. Stevenson et al., J. Heterocyclic Chem., 2005, 42, 427-435. Інші реагенти, такі як біс-(пінаколато)дибор, також можуть застосовуватися для даного синтезу. 22 UA 99494 C2 5 10 Сполуки Формули 5 можна синтезувати реакцією активованого кислотою похідного Формули 12 з гідразоном Формули 11 у присутності акцептора кислоти, як показано на схемі 10. Придатні акцептори кислоти для реакції включають неорганічні основи, такі як гідриди лужного або лужноземельного металу (наприклад, літій, натрій, калій і цезій), алкоксиди, карбонати, фосфати і гідроксиди, і органічні основи, такі як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін і 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундек-7-ен. Особливо застосовними акцепторами кислоти є триалкіламіни і гідроксид калію. Для даної реакції придатний широкий спектр розчинників, включаючи, наприклад, але не обмежуючись, тетрагідрофуран, дихлорметан, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід, N- метилпіролідинон, ацетонітрил і ацетон, а також суміші цих розчинників. Цю реакцію можна проводити при приблизно -20 - 100 C, і більш типово при приблизно 0 50 C. Активовані кислотні похідні включають, наприклад, але не обмежуються, хлорангідриди кислоти, бромангідриди кислоти, ацилімідазоли, змішані ангідриди і ацилціаніди. 15 20 25 30 Гідразони Формули 11 можна синтезувати, як описано в Li et al., Synthesis, 2007, 3301-3308 і посиланнях, що тут цитують. Процедури для синтезу проміжних сполук гідразону і їх циклізації забезпечені в заявці на патент США 2008/0090814, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 1413, Bioorg. Med. Chem Lett., 2008, 1419, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 3421, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 4628, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 3446, Synthesis, 2008, 610-616, і Tet. Lett., 2008, 49, 811. Сполуки Формули 4, де A являє собою азольне кільце, таке як піразол, імідазол, пірол і тріазол, зв'язане за допомогою N з кільцем піридазинону, можна одержати реакцією відповідних азолів Формули 14 з дигалопіридазинонами Формули 13 у присутності акцептора кислоти, як показано в схемі 11. Придатні акцептори кислоти для реакції включають неорганічні основи, такі як гідриди лужного або лужноземельного металу (наприклад, літій, натрій, калій і цезій), алкоксиди, карбонати, фосфати і гідроксиди. Для даної реакції придатний широкий спектр розчинників, включаючи, наприклад, але не обмежуючись, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід, N- метилпіролідинон, ацетонітрил і ацетон. Особливо застосовні умови реакції включають застосування карбонату калію як акцептора кислоти і N,N-диметилацетаміду як розчинника при температурах 80 - 180 C. Для сприяння повної зміни, акцептор кислоти і 23 UA 99494 C2 азол Формули 14 є зарядженими в молярному відношенні, щонайменше, 2, у порівнянні зі сполукою Формули 13. 5 10 15 20 25 Піридазинони Формули 6 і 13 можна одержати як описано в T. M. Stevenson et al., J. Heterocyclic Chem., 2005, 42, 427-435 і посиланнях, що цитують тут. Інші піридазинони забезпечені в патенті США № 2782195 і Maes і Lemiere in Katritsky editor, Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Volume 8, 1-117; Elsevier, Oxford. Азоли Формули 14 можна одержати, застосовуючи хімію, розкриту в патенті США № 7230116 і посиланнях, що цитують тут. Як показано на схемі 12 сполуки Формули 5 можна одержати шляхом у два етапи. На першому етапі сполуки Формули 16 можна одержати конденсуванням активованих кислот Формули 12 заміщеним гідразином Формули 15 у присутності акцептора кислоти для одержання гідразидів Формули 16. Придатні акцептори кислоти для даної реакції включають неорганічні основи, такі як карбонати лужного або лужноземельного металу (наприклад, літій, натрій, калій і цезій), фосфати і гідроксиди, і органічні основи, такі як триетиламін, N,N-діізопропілетиламін і 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундек-7-ен. Особливо застосовними акцепторами кислоти є триалкіламіни і гідроксид калію. Для даної реакції придатний широкий спектр розчинників, що включає, наприклад, але не обмежуючись, тетрагідрофуран, дихлорметан, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід, N-метилпіролідинон, ацетонітрил і ацетон, а також суміші цих розчинників. Цю реакцію можна проводити при приблизно -20 - 100 C, і більш типово при приблизно 0 50 C. Сполуки Формули 12 включають, наприклад, але не обмежуються, хлорангідриди кислоти, бромангідриди кислоти, ацилімідазоли, змішані ангідриди і ацилціаніди. Додаткова обробка сполук Формули 16 кетоефірами Формули 17 дає сполуки Формули 5. Для даної реакції придатний широкий спектр розчинників, що включає, наприклад, але не обмежуючись, нижчі аліфатичні спирти, тетрагідрофуран, дихлорметан, діоксан, хлороформ, N,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамід, N-метилпіролідинон, ацетонітрил і ацетон, а також суміші цих розчинників. Реакцію також можна проводити без присутності розчинника. Цю реакцію можна проводити при приблизно -20 - 200 C, і більш типово при приблизно 0 - 100 C. 30 35 Кислоту, що передує сполукам Формули 12, можна одержати, застосовуючи способи, описані в патентах США №№ 6767864 і 7230116 і PCT публікаціях патентів WO 2007/014290, WO 2005/005428 і WO2007/119434. Визнали, що деякі реагенти і умови реакції, описані вище для одержання сполук Формули 1, можуть не відповідати визначеним функціональностям, що знаходяться в проміжних сполуках. У 24 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цих прикладах, включення порядків захист/зняття захисту або взаємні перетворення функціональної групи в синтез сприяють одержанню бажаних продуктів. Застосування і вибір захисних груп буде очевидним фахівцю хімічного синтезу (див., наприклад, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Фахівець даної області визнає, що, у деяких випадках, після введення даного реагенту, як це зображено в будьякій окремій схемі, може бути необхідно виконати додаткові стандартні етапи синтезу, не описані докладно, для завершення синтезу сполук Формули 1. Фахівець даної області також визнає, що може бути необхідно виконати комбінації етапів, показаних у вищеописаних схемах, у порядку, відмінному від передбачуваного особливою послідовністю, представленою для одержання сполук Формули 1. Фахівець даної області також визнає, що сполуки Формули 1 і проміжні сполуки, описані тут, можна піддати різним електрофільним, нуклеофільним, радикальним, металоорганічним, окисним і відновним реакціям для додавання замісників або модифікації існуючих замісників. Без подальшої розробки вважали, що фахівець даної області, застосовуючи попередній опис, може використовувати даний винахід у його найповнішій мірі. Тому, наступні приклади повинні розглядатися як тільки ілюстративні і абсолютно не обмежуючі опис у будь-якому випадку. Етапи в наступних прикладах ілюструють процедуру для кожного етапу в повній трансформації синтезу, і вихідний матеріал для кожного етапу не обов'язково міг готуватися особливим препаративним дослідом, процедури чого описані в інших прикладах або етапах. Відсотки представлені за масою, за винятком хроматографічних сумішей розчинника або зазначено інше. Частини і відсотки для хроматографічних сумішей розчинника представлені за об‘ємом, якщо не зазначене інше. 1H ЯМР(ядерний магнітний резонанс) спектр повідомили в слабопольних ppm (число частин на мільйон) від тетраметилсилану при 400 MHz; ―s‖ означає синглет, ―m‖ означає мультиплет, d означає дублет і bs означає широкий синглет. Для точок плавлення ―dec.‖ означає ―розкладання‖. Мас-спектри повідомляються як молекулярна маса найвищого ізотопного достатку вихідного іона (M+1), утвореного додаванням H+ (молекулярна маса 1) до молекули, що спостерігається за допомогою мас-спектрометрії, застосовуючи хімічну іонізацію при атмосферному тиску (AP+). ПРИКЛАД 1 Готування 5-гідрокси-2-метил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1-іл]-3(2H)піридазинону (Сполука 1) Етап A: Готування 2-метил-4,5-біс[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1-іл]3(2H)-піридазинону Розчин 3-метил-5-(4-трифторметилфеніл)піразолу (2 г, 8,9 ммоль; приготовлений, як описано в патенті США № 7230116) і 4,5-дихлор-2-метил-(2H)-піридазинону (Aldrich, 0,85 г, 4,7 ммоль) у N,N-диметилформаміді (15 мл) обробили карбонатом калію (подрібнений, 1,9 г, 13,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100°C протягом 11 год. і потім вилили на крижану воду. Отриману тверду речовину відфільтрували і промили водою. Тверду речовину розчинили в дихлорметані (50 мл) і висушили над сульфатом магнію. Залишок після фільтрації і випарювання піддали хроматографії на колонку з 20 г силікагелю, застосовуючи градієнт 6:1 4:1 гексани/етилацетат як елюент для одержання 0,75 г названої сполуки у вигляді жовтої олії. 1H ЯМР (CDCl3)  8,17 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Етап B: Готування 5-метокси-2-метил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1іл]-3(2H)-піридазинону Розчин 2-метил-4,5-біс[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1-іл]-3(2H)піридазинону (тобто продукт етапу A) (0,74 г, 1,3 ммоль) у метанолі (20 мл) обробили метоксидом натрію (4,5 N розчин у метанолі, 0,8 мл, 3,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником для розчинення суспендованих твердих речовин і потім перемішували при 25°C протягом 6 годин. Отриману суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (20 мл) і розбавили етилацетатом (30 мл). Шар етилацетату висушили сульфатом магнію, відфільтрували і випарили. Залишок піддали хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, застосовуючи градієнт 3:1 - 1:1 гексани/етилацетат як елюент для одержання 0,4 г названої сполуки у вигляді олії, що зробили твердим при додаванні діетилового ефіру. 1H ЯМР (CDCl3)  7,90 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 3,83 (m, 6H), 2,25 (s, 3H). Етап C: Готування 5-гідрокси-2-метил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1іл]-3(2H)-піридазинону До розчину 5-метокси-2-метил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1-іл]-3(2H)піридазинону (тобто продукт етапу B) (0,25 г, 0,69 ммоль) у дихлорметані (5 мл) додали розчин 25 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 триброміду бору (1,0 M розчину в дихлорметані, 0,82 мл, 0,82 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім обробили 1 N водним розчином гідроксиду натрію (4 мл). Після перемішування протягом 15 хв. реакційну суміш встановили до pН 4 за допомогою 1 N водної соляної кислоти (4 мл). Реакційну суміш потім висушили сульфатом магнію, і очистили виливанням на пробірку Varian Chem Elut® і елюювали дихлорметаном. Елюйований розчин концентрували у вакуумі для одержання 210 мг названого продукту, сполуки за даним винаходом. 1H ЯМР (CDCl3)  7,89 (s, 3H), 7,86 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). ПРИКЛАД 2 Готування 4-[3-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-іл]-5-гідрокси-2-метил-3(2H)піридазинону (Сполука 3) Етап A: Готування 4,5-біс[3-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-1-іл]-2-метил-3(2H)піридазинону Розчин 3-метил-5-(4-хлорфеніл)піразолу (2,6 г, 13,5 ммоль; приготовлений, як описано в патенті США № 7230116) і N-метил-4,5-дихлорпіридазинону (Aldrich, 1,07 г, 5,9 ммоль) у N,Nдиметилацетаміді (10 мл) обробили карбонатом калію (подрібнений, 3,2 г, 23,2 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 120-130°C протягом 4 год. і потім вилили на крижану воду. Цю відділену тверду речовину відфільтрували і промили водою. Тверду речовину розчинили в дихлорметані (50 мл) і висушили над сульфатом магнію. Розчин відфільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий у результаті залишок піддавали хроматографії на картриджі з 20 г силікагелю, застосовуючи дихлорметан як елюент для одержання 1,6 г названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3)  8,16 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,40 (2 x s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,21(s, 3H), 1,98 (s, 3H). Етап B: Готування 4-[3-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-іл]-5-гідрокси-2-метил-3(2H)піридазинону 4,5-біс[3-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-1-іл]-2-метил-3(2H)-піридазинон (тобто продукт етапу A) (1,35 г, 2,7 ммоль) і водний гідроксид натрію (50%, 3 мл) розчинили в суміші метанолу (40 мл) і води (10 мл). Гетерогенну реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год., протягом яких вона стала гомогенною. Реакційну суміш випарили при зниженому тиску, і залишок підкислили 6N водною соляною кислотою. Отриману камедь відокремили, промили водою і потім розчинили в гарячому етилацетаті (150 мл). Реакційний розчин висушили над сульфатом магнію, відфільтрували і випарили. Отриманий залишок піддавали хроматографії на картриджі з 20 г силікагелю, застосовуючи дихлорметан, з наступним градієнтом суміші дихлорметан/етилацетат 90:10 - 0:100 як елюент для одержання 460 мг названого продукту, сполуки за даним винаходом, у вигляді грязно-білої твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3)  7,77 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). ПРИКЛАД 3 Готування 5-[3-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-1-іл]-1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-4піридазиніл-1-метилетил карбонату (Сполука 7) Розчин 4-[3-(4-хлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-іл]-5-гідрокси-2-метил-3(2H)-піридазинону (тобто продукт Прикладу 2, Етап B) (0,175 г, 0,54 ммоль) у дихлорметані (15 мл) обробили триетиламіном (0,6 мл, 4,2 ммоль), а потім ізопропіл хлорформатом (1M розчин у толуолі, 1,0 мл, 1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25°C протягом 2 год. Потім її гасили 1 N водною соляною кислотою (10 мол) і розбавили дихлорметаном (10 мл). Органічний шар промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл). Органічний шар відокремили, висушили над сульфатом магнію, і відфільтрували. Отриманий фільтрат випарили при зниженому тиску, і отриманий залишок піддавали хроматографії на картриджі з 10 г силікагелю, застосовуючи градієнт 1-хлорбутан (100%) - 1-хлорбутан/етилацетат (90:10) як елюент для одержання 200 мг названого продукту, сполуки за даним винаходом, у вигляді грязно-білої твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3)  7,89 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,12 (m, 6H). ПРИКЛАД 4 Готування 4-[2-(4-хлорфеніл)-5-метил-4-тіазолил]-5-гідрокси-2,6-диметил-3(2H)піридазинону (Сполука 79) 26 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Етап A Готування 2-(4-хлорфеніл)-5-метил-4-тріазолоцтової кислоти 2-(2-етокси-1-метил-2оксоетилідин)-1-метилгідразиду Суспензію 2-(4-хлорфеніл)-5-метилтіазол-4-оцтової кислоти (1,2 г, 4,2 ммоль) у дихлорметані (10 мл) при 23ºC обробили метансульфоніл хлоридом (0,35 мл). Злегка пурпурну суміш перемішували протягом 10 хв. і потім обробили метилгідразином (0,35 г). Після перемішування протягом 30 хв. суміш обробили етилацетатом (40 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл). Органічний шар висушили над сульфатом магнію і концентрували до піни. Залишок суспендировали в етанолі (15 мл), обробили етилпіруватом (0,35 г, 3,0 ммоль) і нагрівали зі зворотним холодильником. Через 30 хвилин розчинник випарили, і залишок піддали хроматографії на силікагелі (20 г діоксиду кремнію), застосовуючи градієнт етилацетат/гексани (6:1 - 3:1). Відповідні фракції об'єднали і випарили для одержання 0,53 г густої олії, що включає названу сполуку з невеликою кількістю етилацетату. Етап B Готування 4-[2-(4-хлорфеніл)-5-метил-4-тіазолил]-5-гідрокси-2,6-диметил-3(2H)піридазинону Розчин 2-(4-хлорфеніл)-5-метил-4-тріазолоцтової кислоти 2-(2-етокси-1-метил-2оксоетилідин)-1-метилгидразиду (тобто продукт етапу A) (0,52 г) у тетрагідрофурані (15 мл) при 23ºC обробили по краплях калієм tert-бутоксидом (1M у THF (тетрагідрофуран), 4 мл). Пофарбовану в червоний колір суміш перемішували протягом 30 хв. і потім гасили соляною кислотою (1N, 20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (2 x 50 мл), висушили над сульфатом магнію і випарили. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (20 г діоксиду кремнію), застосовуючи градієнт дихлорметан/етилацетат (100:1 - 20:1 -10:1), і відповідні фракції скомбінували і випарили для одержання 70 мг названого продукту, сполуки за даним винаходом. 1H ЯМР (CDCl3)  7,79 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). ПРИКЛАД 5 Готування 5-гідрокси-2,6-диметил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1-іл]3(2H)-піридазинону (Сполука 75) Етап A Готування 6-бром-4,5-дихлор-3(2H)-піридазинону Суміш 4,5-дихлорпіридазинону (5,0 г, 30 ммоль) і води (30 мл) нагрівали з бромом (1,9 мл, 36 ммоль) при 180ºC протягом 30 хв. у мікрохвильовій печі. Після охолодження суміш розбавили водою (50 мл) і тверду речовину зібрали фільтрацією і промили водою (10 мл) для одержання названої сполуки у вигляді грязно-білої твердої речовини (6,75 г) після сушіння. Етап B Готування 6-бром-4,5-дихлор-2-метил-3(2H)-піридазинону 6-бром-4,5-дихлор-3(2H)-піридазинон (тобто продукт етапу A) (6,6 г, 27 ммоль) розчинили в N,N-диметилформаміді (30 мл) і обробили карбонатом калію (11 г, 81 ммоль) і йодметаном (1,7 мл, 27 ммоль). Суміш перемішували протягом 18 год. при 23ºC, розбавили водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 x 20 мл). Комбінований екстракт промили розсолом (50 мл) і висушили над сульфатом магнію. Після концентрації залишок піддавали хроматографії на силікагелі (40 г діоксиду кремнію), застосовуючи градієнт етилацетат/гексани (0:100 - 100:0), і придатні фракції скомбінували і випарили для одержання 4,88 г названої сполуки. 1H ЯМР (CDCl3) .3,82 (s, 3H). Етап C Готування 4,5-дихлор-2,6-диметил-3(2H)-піридазинону 6-бром-4,5-дихлор-2-метил-3(2H)-піридазинон (тобто продукт етапу B) (3,3 г, 13 ммоль), адукт дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфино)фероцен]паладій (II) дихлорметан (1:1) (також відомий як PdCl2(dppf)) (0,94 г, 1,3 ммоль), цезію карбонат (6,9 г, 21 ммоль) і триметилбороксин (1,3 мл, 9,3 ммоль) комбінували з діоксаном (30 мл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 год. Додаткового додали триметилбороксин (1,0 мл), і нагрівали зі зворотним холодильником додаткового 4 год. Суміш розбавили водою (20 мл), насиченим водним розчином натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (40 мл) і дихлорметану (40 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (2 x 20 мл), і комбіновані органічні шари висушили над сульфатом магнію. Залишок після випарювання піддавали хроматографії на силікагелі (40 г діоксиду кремнію), застосовуючи градієнт етилацетат/гексани (0:100 - 100:0), і придатні фракції комбінували і випарили для одержання 1,7 г названої сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3)  3,82 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). Етап D Готування 5-метокси-2,6-диметил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол1-іл]-3(2H)-піридазинону 4,5-дихлор-2,6-диметил-3(2H)-піридазинон (тобто продукт етапу C) (0,62 г, 3,2 ммоль), карбонат калію (2,9 г, 21 ммоль) і 3-(4-трифторметилфеніл)-5-метилпіразол (1,46 г, 6,4 ммоль) змішали з N,N-диметилацетамідом (10 мл) і нагрівали при 140ºC протягом 3 год. Потім суміш вилили на крижану воду (100 мл) екстрагували дихлорметаном (3 x 20 мл) і концентрували до 27 UA 99494 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 коричневої олії (1,33 г), що розчинили в метанолі (20 мл) і обробили розчином метоксиду натрію (25% у метанолі, 2,5 мл, 11 ммоль). Темну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3,5 год. Потім суміш розбавили водною соляною кислотою (30 мл) і екстрагували етилацетатом (3 x 30 мл). Комбінований екстракт промили розсолом (20 мл) і висушили над сульфатом магнію. Залишок після випарювання піддавали хроматографії на силікагелі (40 г діоксиду кремнію), застосовуючи градієнт етилацетат/гексани (0:100 - 100:0), і придатні фракції комбінували і випарили для одержання 0,35 г названої сполуки. 1H ЯМР (CDCl3)  7,91 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,30 (s, 6H). Етап E Готування 5-гідрокси-2,6-диметил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол1-іл]-3(2H)-піридазинону 5-метокси-2,6-диметил-4-[5-метил-3-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-1-іл]-3(2H)піридазинон (тобто продукт етапу D) (0,35 г, 0,9 ммоль) розчинили в діоксані (20 мл) і обробили водним розчином гідроксиду натрія (50%, 10 мл, надлишок). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 год. Потім суміш розбавили водою і екстрагували етилацетатом (30 мл). Водний шар підкислили водною 6N соляною кислотою і екстрагували етилацетатом (2 x 30 мл). Комбіновані органічні екстракти з екстракції після підкислення висушили сульфатом магнію і випарили для забезпечення 0,12 г названої сполуки у вигляді твердої речовини, сполуки за даним винаходом, що плавиться при 191-194ºC. 1H ЯМР (CDCl3)  7,87 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). ПРИКЛАД 6 Готування 4-[4-бром-1-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-3-іл]-5-гідрокси-2-метил-3(2H)піридазинону (Сполука 87) Етап A Готування 3-йод-1-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразолу Суміш 3-йодпіразолу (приготовлену, як описано в WO2007/035309) (1,0 г, 5,1 ммоль), 4фторбензотрифториду (0,72 мл, 5,7 ммоль) і карбонату калію (0,93 г, 6,7 ммоль) перемішували в N,N-диметилформаміді (10 мл) при 100ºC протягом 2 год. Суміш розбавили водою (60 мл) і екстрагували етилацетатом (2 x 30 мл). Органічні шари комбінували, висушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок після випарювання піддавали хроматографії на силікагелі (40 г діоксиду кремнію), застосовуючи градієнт етилацетат/хлорбутан (0:100 - 50:50), і придатні фракції комбінували і випарили для одержання названої сполуки (1,27 г). 1H ЯМР (CDCl3)  7,79 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 6,67 (d, 1H). Етап B Готування 5-метокси-2-метил-4-[1-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-3-іл]-3(2H)піридазинону 3-йод-1-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол (тобто продукт етапу A) (1,3 г, 2,6 ммоль), 5метокси-2-метил-4-триметилстаніл-2H-піридазин-3-он (приготовлений, як описано в J. Heterocyclic Chem., 2005, 42, 427) (0,95 г, 3,1 ммоль), біс(трифенілфосфин)паладій(II) дихлорид (0,36 г, 0,52 ммоль) і йодид міді(I) (50 мг, 0,26 ммоль) змішали в діоксані (15 мл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш відфільтрували через діатомову допоміжну фільтруючу присадку Celite®, і Celite® промили етилацетатом (20 мл). Органіку випарили, і залишок піддали хроматографії на силікагелі (40 г діоксиду кремнію), застосовуючи градієнт етилацетат/гексани (0:100 - 80:20). Придатні фракції комбінували і випарили для одержання названої сполуки (0,51 г) у вигляді твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3)  8,04 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Етап C Готування 4-[4-бром-1-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-3-іл]-5-метокси-2-метил3(2H)-піридазинону 5-метокси-2-метил-4-[1-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-3-іл]-3(2H)-піридазинон (тобто продукт етапу B) (0,15 г, 0.43 ммоль) і N-бромсукцинімід (0,076 г, 0,43 ммоль) розчинили в N,Nдиметилформаміді (5 мл) і перемішували при 80ºC протягом 4 год. Додали N-бромсукцинімід (30 мг), і нагрівання продовжували додатково 16 год. Реакційну суміш потім розбавили водою (40 мл) і екстрагували етилацетатом (3 x 20 мл). Органічні екстракти висушили над сульфатом магнію і випарили. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (12 г діоксиду кремнію), застосовуючи градієнт етилацетат/гексани (0:100 - 80:20). Придатні фракції комбінували і випарили для одержання названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,13 г). 1H ЯМР (CDCl3)  8,10 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83-7,68 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Етап D Готування 4-[4-бром-1-[4-(трифторметил)феніл]-1H-піразол-3-іл]-5-гідрокси-2-метил3(2H)-піридазинону 28