Піролопіридини як інгібітори кінази

Реферат: Сполуки Формули І здатні інгібувати СНК1 та/або СНК2. Розкриті способи застосування сполук Формули І та їх стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей для діагностики, попередження або лікуванні таких розладів або супутніх патологічних станів у клітинах ссавців in vitro, in situ та in vivo. R6a O R p H N 6 N R 5 A R R R NR3R4 7 1 2 N H N (I) UA 111933 C2 (12) UA 111933 C2 R 6a O H N R 6 R5 p N A NR3 R 4 R7 R1 R2 N H N UA 111933 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Рівень техніки Галузь техніки Даний винахід відноситься до нових сполук, фармацевтичних композицій, які містять сполуки, способу одержання сполук і застосування сполук в терапії. Більш конкретно, він відноситься до деяких заміщених похідних піроло[2,3-b]піридину, придатних для лікування і профілактики гіперпроліферативних захворювань. Опис рівня техніки Протеїнкінази — це кіназні ферменти, які фосфорилюють інші білки. Фосфорилювання таких білків звичайно веде до функціональної зміни білка. Більшість кіназ впливає на серин і треонін або тирозин, і деякі кінази впливають на всі три амінокислоти. Через такі функціональні зміни, кінази можуть регулювати численні клітинні шляхи. Інгібітори протеїнкіназ — це сполуки, які інгібують такі протеїнкінази, і, таким чином, можуть застосовуватися для впливу на клітинні шляхи. Кіназа контрольної точки 1 ("CHK1") — це серин/треонінкіназа. CHK1 регулює прогресування клітинного циклу і є основним фактором в реакції пошкодження ДНК в межах клітини. Показано, що інгібітори CHK1 роблять клітини пухлини чутливими до дії різноманітних генотоксичних агентів, таких як хіміотерапевтичні засоби та опромінення. (Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 в Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). У численних пухлинах спостерігався дефіцит шляху контрольної точки пошкодження G 1 ДНК, що призводило до довіри в контрольних точках S і G2 для відновлення пошкодження ДНК і виживання. (Janetka, James W., et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol. 10, No. 4 (2007) 473-486). Контрольні точки S і G2 регулюються CHK1. Показано, що інгібування CHK1 відміняє контрольні точки S і G2, таким чином порушуючи відновлення ДНК і приводячи до збільшення загибелі пухлинних клітин. Однак, неракові клітини містять функціонуючу контрольну точку G 1, що дозволяє відновлення ДНК і виживання. Кіназа контрольної точки 2 (CHK2) — це також серин/треонінкіназа. Функції кіназ CHK2 є центральними з точки зору індукції зупинки клітинного циклу і апоптозу в результаті пошкодження ДНК (Ahn, Jinwoo, et al., "The Chk2 protein kinase.” DNA Repair 3 (2004) 1039-1047). CHK2 активується у відповідь на генотоксичні фактори і поширює сигнал контрольної точки вздовж декількох шляхів, які кінець кінцем спричиняють зупинку клітинного циклу у фазах G 1, S і G2/M, активацію відновлення ДНК та апоптотичну загибель клітини (Bartek, Jiri, et al., "CHK2 Kinase – А Busy Messenger.” Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol. 2(12) (2001) 877-886). У ракових клітинах часто відсутня одна або більше контрольних точок цілісності генома, тобто інгібування CHK2 може зробити клітини пухлини вибірково більш чутливими до протиракових терапевтичних засобів, таких як γ-випромінювання або лікарські засоби, які пошкоджують ДНК. Нормальні клітини, як і раніше можуть активувати інші контрольні точки і відновитися, тоді як ракові клітини, позбавлені контрольних точок, загинуть з більшою ймовірністю. Було продемонстровано, що інгібітор CHK2 на основі пептиду відміняв контрольну точку G 2 і робив p53-дефектні ракові клітини чутливими до пошкоджуючих ДНК агентів (Pommier, Yves, et al., "Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale.” Current Pharmaceutical Design. Vol. 11, No. 22 (2005) 2855-2872). Відомими є інгібітори CHK1 та/або CHK2, див., наприклад, Міжнародну публікацію WO 2009/004329, Міжнародну публікацію WO 2008/075007, Міжнародну публікацію WO 2007/090493, Міжнародну публікацію WO 2007/090494, Міжнародну публікацію WO 2006/106326, Міжнародну публікацію WO 2006/120573, Міжнародну публікацію WO 2005/103036 і Міжнародну публікацію WO 03/028724. Відомими є інгібітори кіназ, див., наприклад, Міжнародну публікацію WO 2008/106692, Міжнародну публікацію WO 2008/012635, Міжнародну публікацію WO 2006/046023, Міжнародну публікацію WO 2006/127587, Міжнародну публікацію WO 2007/070514, Міжнародну публікацію WO 2007/084667, Міжнародну публікацію WO 2007/125310, Міжнародну публікацію WO 2007/125315 і Міжнародну публікацію WO 2007/125321. Короткий опис винаходу В одному з аспектів, даний винахід відноситься до сполук, які є інгібіторами CHK1 та/або CHK2. Відповідно, сполуки за даним винаходом придатні для лікування захворювань і станів, які можна лікувати інгібуванням CHK1 та/або CHK2 протеїнкіназ. Більш конкретно, в одному з аспектів даного винаходу пропонуються сполуки Формули I: 1 UA 111933 C2 R 6a O H N R 6 R5 p N N H 10 15 20 25 3035 40 45 50 NR3 R 4 R7 R1 R2 5 A N I 1 2 3 4 5 6 6a та їх стереоізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі, де R , R , R , R , R , R , R , 7 R , А і p є такими, як визначено в даному описі. В іншому аспекті даного винаходу пропонуються способи профілактики або лікування захворювання або розладу, модульованого CHK1 та/або CHK2, які передбачають введення ссавцю, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі. Приклади таких захворювань і розладів включають, не обмежуються ними, гіперпроліферативні розлади (такі як рак), нейродегенерацію, гіпертрофію серця, біль, мігрень і нейротравматичне захворювання. В іншому аспекті даного винаходу пропонуються способи профілактики або лікування раку, які передбачають введення ссавцю, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її стереоізомера або фармацевтично прийнятної солі, окремо або в комбінації з однією або більше додатковими сполуками, які мають протиракові властивості. В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця, який передбачає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом. В іншому аспекті даного винаходу пропонуються сполуки за даним винаходом для застосування в терапії. В іншому аспекті даного винаходу пропонуються сполуки за даним винаходом для застосування в лікуванні гіперпроліферативного захворювання. В іншому аспекті даного винаходу пропонується застосування сполуки за даним винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування гіперпроліферативного захворювання. В іншому варіанті, гіперпроліферативне захворювання є раком. В іншому аспекті даного винаходу пропонується застосування сполуки за даним винаходом для виробництва лікарського засобу для застосування як інгібітора CHK1 та/або CHK2 при лікуванні пацієнта, який одержує протиракову терапію. В іншому аспекті даного винаходу пропонується застосування сполуки за даним винаходом для лікування гіперпроліферативного захворювання. У наступному аспекті, гіперпроліферативне захворювання є раком. В іншому аспекті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку за даним винаходом, для застосування при лікуванні гіперпроліферативного захворювання. В іншому аспекті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку за даним винаходом, для застосування при лікуванні раку. В іншому аспекті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. В іншому аспекті даного винаходу пропонуються проміжні сполуки для одержання сполук Формули I. Деякі сполуки Формули I можуть застосовуватися як проміжні сполуки для одержання інших сполук Формули I. Інший аспект даного винаходу включає способи одержання, способи виділення і способи очищення сполук за даним винаходом. Детальний опис винаходу Нижче буде зроблено посилання на детальний опис деяких варіантів винаходу, приклади яких проілюстровані доданими структурами і формулою винаходу. Хоча винахід буде описаний в поєднанні з наведеними варіантами, слід розуміти, що вони не покликані обмежувати винахід такими варіантами. Навпаки, передбачається, що винахід включає всі альтернативи, модифікації і еквіваленти, які можуть бути включені в межі контексту даного винаходу, який визначається формулою винаходу. Фахівець в даній галузі розпізнає численні способи і матеріали, подібні або рівноцінні до описаних в даному описі, які можуть використовуватися в 2 UA 111933 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 практиці даного винаходу. Даний винахід жодним чином не обмежується описаними способами і матеріалами. У випадку, якщо одне або більше включених літературних посилань і подібних матеріалів відрізнятиметься або суперечитиме даній заявці, зокрема, не обмежуючись цим, в певних термінах, застосуванні термінів, описаних методах і т. ін., дана заявка має перевагу. Визначення Термін "алкіл" включає лінійні або розгалужені радикали, які складаються з атомів вуглецю. Деякі алкільні фрагменти позначаються скороченнями, наприклад, метил ("Me"), етил ("Et"), пропіл ("Pr") і бутил ("Bu"), і додатково скорочення застосовуються для позначення конкретних ізомерів сполук, наприклад, 1-пропіл або н-пропіл ("н-Pr"), 2-пропіл або ізопропіл ("ізо-Pr"), 1бутил або н-бутил ("н-Bu"), 2-метил-1-пропіл або ізобутил ("ізо-Bu"), 1-метилпропіл або вторбутил ("втор-Bu"), 1,1-диметилетил або трет-бутил ("трет-Bu") і т. ін. Скорочення іноді застосовуються в поєднанні із скороченнями, які позначають елементи і хімічні структури, наприклад, метанол ("MeOH") або етанол ("EtOH"). Додаткові скорочення, які можуть застосовуватися в заявці, включають, наприклад, бензил ("Bn"), феніл ("Ph") і ацетат ("Ас"). Терміни "гетероцикл" і "гетероциклічний" включають 4–7-членні кільця, які містять 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки. В деяких випадках, ці терміни можуть бути конкретно додатково обмежені, наприклад, "5–6-членний гетероциклічний" включає тільки 5- і 6-членні кільця. Приклади гетероциклічних груп включають, не обмежуючись ними, оксираніл, тіараніл, азиридиніл, оксетаніл, тіатаніл, азетидиніл, 1,2-дитієтаніл, 1,3дитієтаніл, тетрагідрoфураніл, тетрагідрoтіофеніл, дитіоланіл, піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, тетрагідрoпіраніл, тетрагідрoтіопіраніл, піперидиніл, 1,4діоксаніл, 1,4-оксатіаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, піперазиніл, 1,4-азатіаніл, тіоксаніл, оксепаніл, тієпаніл, азепаніл, 1,4-діоксепаніл, 1,4-оксатієпаніл, 1,4-оксаазепаніл, 1,4-дитієпаніл, 1,4-тієазепаніл і 1,4-діазепаніл. Приклади частково ненасичених гетероциклічних груп включають, не обмежуючись ними, тетрагідрoпіридиніл, дигідрoпіридиніл, дигідрoпіраніл, дигідрофураніл, 1-піролініл, 2-піролініл, 3піролініл, 2H-піраніл, 4H-піраніл і піразолініл. Термін "гетероарил" включає 5–6-членні ароматичні кільця, які містять 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з кисню, азоту і сірки. В деяких випадках, ці терміни можуть бути конкретно додатково обмежені, наприклад, 5–6-членний гетероарил, де гетероарил містить 1 або 2 гетероатоми азоту. Приклади гетероарильних груп включають, не обмежуючись ними, піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл імідазоліл ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1-окса-2,3-діазоліл, 1-окса-2,4-діазоліл, 1окса-2,5-діазоліл, 1-окса-3,4-діазоліл, 1-тіа-2,3-діазоліл, 1-тіа-2,4-діазоліл, 1-тіа-2,5-діазоліл, 1тіа-3,4-діазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, фуразаніл і триазиніл. Термін "C2-C6 алканоїлалкіл" в даному описі представляє алканоїльну групу, приєднану через алкільну групу (тобто, (алканоїл)-(алкіл)-сполука), де алканоїльна та алкільна групи разом містять 2–6 атомів вуглецю. Приклади C2-C6 алканоїлалкільних груп включають етаноїлметил, етаноїлетил, етаноїлпропіл, етаноїлбутил, пропаноїлметил, пропаноїлетил, пропаноїлпропіл, бутаноїлметил, бутаноїлетил і пентаноїлметил. Терміни "лікувати" або "лікування" позначають терапевтичні, профілактичні, паліативні або превентивні заходи. Для цілей даного винаходу, позитивні або бажані клінічні результати включають, не обмежуючись ними, полегшення симптомів, зменшення ступеня тяжкості захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) патологічного стану, затримування або уповільнення прогресу захворювання, полегшення або тимчасове полегшення патологічного стану і ремісію (часткову або повну), які піддаються або не піддаються виявленню. "Лікування" також може позначати збільшення тривалості життя в порівнянні з очікуваною тривалістю життя за відсутності лікування. Потребують лікування ті, у кого вже присутній стан або розлад, а також ті, хто є схильним до розвитку стану або розладу, або ті, у кого необхідно попередити розвиток стану або розладу. Терміни "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" позначають кількість сполуки за даним винаходом, яка, при введенні ссавцю, який потребує такого лікування, є достатньою (i) для лікування або профілактики конкретного захворювання, стану або розладу, (ii) пом'якшення, покращення або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) попереджає або затримує розвиток одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даному описі. Кількість сполуки, яка відповідатиме такій кількості, буде коливатися залежно від таких факторів, як конкретна сполука, захворювання, стан і його тяжкість, параметри (наприклад, 3 UA 111933 C2 5 10 15 20 25 30 маса тіла) ссавця, який потребує лікування, але в будь-якому випадку, може бути шаблонно визначена фахівцем в даній галузі. Терміни "рак" і "раковий" позначають або описують фізіологічний стан у ссавців, який звичайно характеризується аномальним або нерегульованим ростом клітин. "Пухлина" включає одну або більше ракових клітин. Приклади раку включають, не обмежуючись ними, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз або лімфоїдні злоякісні новоутворення. Більш конкретні приклади таких видів раку включають плоскоклітинний рак (наприклад, плоскоклітинний рак епітеліальних клітин), рак легені (зокрема, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, аденокарцинома легені і сквамозна карцинома легені), рак очеревини, печінковоклітинний рак, рак шлунково-кишкового тракту, зокрема, рак шлунку, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак ободової кишки, рак прямої кишки, рак ободової і прямої кишки, карциному ендометрію або матки, карциному слинної залози, рак нирки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитоподібної залози, карциному печінки, анальну карциному, карциному пеніса, рак шкіри, зокрема, меланому, а також рак голови та шиї. Вираз "фармацевтично прийнятний" вказує на те, що субстанція або композиція хімічно та/або токсикологічно сумісна з іншими інгредієнтами рецептури та/або організмом ссавця, якого нею лікують. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" в даному описі позначає фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні солі сполуки за винаходом. Сполуки за даним винаходом також включають інші солі таких сполук, які не обов'язково є фармацевтично прийнятними солями, і які можуть бути придатними як проміжні сполуки для одержання та/або очищення сполук за даним винаходом та/або для розділення енантіомерів сполук за даним винаходом. Термін "ссавець" позначає теплокровну тварину, у якої присутній або яка піддається ризику розвитку захворювання, описаного в даному описі, і включає, не обмежуючись ними, морських свинок, собак, котів, щурів, мишей, хом'яків і приматів, зокрема, людину. Інгібітори CHK1/2 У даному винаході пропонуються деякі заміщені похідні пірол[2,3-b]піридинів та їх фармацевтичні композиції, які інгібують CHK1 та/або CHK2. Ці сполуки потенційно придатні для лікування захворювань, станів та/або розладів, які модулюються CHK1 та/або CHK2. В одному з варіантів даного винаходу пропонуються сполуки Формули I: R 6a O H N R 6 R5 p N N H 40 45 50 NR3 R 4 R7 R1 R2 35 A N I та їх стереоізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі, де: a b А вибраний з одинарного зв'язку або CR R ; 1 R вибраний з поміж водню, галогену, CN, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкенілу, -O(C1-C6 алкіл), S(C1-C6 алкіл), C3-C6 циклоалкілу, 4–6-членного гетероциклу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероцикл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з галогену, CN, CF 3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 c d алкіл) і NR R ; 2 R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили і арил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з OH, CN, галогену, оксо (за винятком фенілу, арилу або гетероарилу), CF3, i e f циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R і фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, g h CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R ; 3 4 R і R незалежно вибрані з водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F, -O(C1C3 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом, або 4 UA 111933 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 5 R вибраний з поміж водню і CH3, або a b a b 3 5 А являє собою CR R , R і R являють собою водень, і R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6 R вибраний з поміж водню, F, OH, -OCH3, C1-C3 алкілу і циклопропілу, або 6a 3 6 А являє собою одинарний зв'язок, R являє собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6a R вибраний з поміж водню, F, OH і CH3; 7 R являє собою водень, або a b 3 7 А являє собою CR R , і R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; a R являє собою водень, або 4 b 3 a R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; b R являє собою водень або відсутній; c d R та R незалежно вибрані з водню і C1-C3 алкілу, або c d R та R , разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; e f R та R незалежно вибрані з водню і C1-C3 алкілу; г h R та R незалежно вибрані з водню і C1-C3 алкілу; i R являє собою C1-C3 алкіл; і p дорівнює 0, 1, 2 або 3.Сполуки Формули I включають сполуки, де: a b А вибраний з одинарного зв'язку або CR R ; 1 R вибраний з галогену, CN, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкенілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), C3C6 циклоалкілу, 4–6-членного гетероциклу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіли, алкеніл, циклоалкіл, гетероцикл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або c d більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R ; 2 R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили і арил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком фенілу, арилу або гетероарилу), CF 3, i e f циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R і фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, g h CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R ; 3 4 R та R незалежно вибрані з водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F, O(C1-C3 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом, або 3 4 R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 5 R вибраний з поміж водню і CH3, або a b a b 3 5 А являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6 R вибраний з поміж водню, F, OH, -OCH3, C1-C3 алкілу і циклопропілу, або 6a 3 6 А являє собою одинарний зв'язок, R являє собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6a R вибраний з поміж водню, F, OH і CH3; 7 R являє собою водень, або a b 3 7 А являє собою CR R , і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; a R являє собою водень, або 4 b 3 a R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; b R являє собою водень або відсутній; c d R та R незалежно вибрані з водню і C1-C3 алкілу, або c d R та R , разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; e f R та R незалежно вибрані з водню і C1-C3 алкілу; г h R та R незалежно вибрані з водню і C1-C3 алкілу; i R являє собою C1-C3 алкіл; і p дорівнює 0, 1, 2 або 3. Сполуки Формули I включають сполуки, де: 5 UA 111933 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b А вибраний з одинарного зв'язку або CR R ; 1 R вибраний з поміж водню, галогену, CN, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкенілу, -O(C1-C6 алкіл), S(C1-C6 алкіл), C3-C6 циклоалкілу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіли, алкеніл, циклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, C1-C3 алкілу і -O(C1-C3 алкіл); 2 R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, феніл, гетероцикл і гетероарили необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком фенілу або гетероарилу), CF3, циклопропілу, i циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) і фенілу; 3 4 R та R незалежно вибрані з водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F, O(C1-C3 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом; 5 R вибраний з поміж водню і CH3, або a b a b 3 5 А являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6 R вибраний з поміж водню, F, -OCH3, C1-C3 алкілу і циклопропілу, або 6a 3 6 А являє собою одинарний зв'язок, R являє собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6a R являє собою водень; 7 R являє собою водень, або a b 3 7 А являє собою CR R , і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; a R являє собою водень, або 4 b 3 a R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; b R являє собою водень або відсутній; i R являє собою C1-C3 алкіл; і p дорівнює 0, 1, 2 або 3. Сполуки Формули I включають сполуки, де: a b А вибраний з одинарного зв'язку або CR R ; 1 R вибраний з галогену, CN, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкенілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), C3C6 циклоалкілу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіли, алкеніл, циклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж галогену і C1-C3 алкілу; 2 R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, феніл, гетероцикл і гетероарили необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком замісників у фенілі або гетероарил і), CF 3, i циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) і фенілу; 3 4 R та R незалежно вибрані з водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F, O(C1-C3 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом; 5 R вибраний з поміж водню і CH3, або a b a b 3 5 А являє собою CR R , R та R являє собою водень, та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6 R вибраний з поміж водню, F, -OCH3, C1-C3 алкілу і циклопропілу, або 6 3 6 А являє собою одинарний зв'язок, R a являє собою водень, та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6a R являє собою водень; 7 R являє собою водень, або a b 3 7 А являє собою CR R та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5або 6-членне кільце; a R являє собою водень, або 4 b 3 a R та R відсутні, та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; b R являє собою водень або відсутній; i R являє собою C1-C3 алкілом; і p дорівнює 0, 1, 2 або 3. Сполуки Формули I включають сполуки, де: 6 UA 111933 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b А вибраний з одинарного зв'язку або CR R ; 1 R вибраний з поміж водню, галогену, C1-C6 алкілу, -S(C1-C6 алкіл), C3-C6 циклоалкілу, 5- або 6-членного гетероциклу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, гетероцикл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, c d вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R ; 2 R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, феніл, гетероцикл, гетероарили і арил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком фенілу, арилу або гетероарилу), CF 3, C1-C6 алкілу, e f O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) і NR R ; 3 4 R та R незалежно вибрані з водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F або C3-C6 циклоалкілом, або 3 4 R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 5 R вибраний з поміж водню і CH3, або a b a b 3 5 А являє собою CR R , R та R являє собою водень, та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6 R вибраний з поміж водню, F, OH, -OCH3 і C1-C3 алкілу, або 6a 3 6 А являє собою одинарний зв'язок, R являє собою водень, та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6a R вибраний з поміж водню, F, OH і -OCH3; 7 R являє собою водень, або a b 3 7 А являє собою CR R , та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5або 6-членне кільце; a R являє собою водень, або 4 b 3 a R та R відсутні, та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; b R являє собою водень або відсутній; c d R та R незалежно вибрані з водню і C1-C3 алкілу, або c d R та R , разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; e f R та R незалежно вибрані з водню і C1-C3 алкілу; і p дорівнює 0, 1, 2 або 3. Сполуки Формули I включають сполуки, де: a b А вибраний з одинарного зв'язку або CR R ; 1 R вибраний з галогену, C3-C6 циклоалкілу і C1-C6 алкілу, де алкіл необов'язково заміщений одним або більше атомів галогену; 2 R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу і 8–10членного біциклічного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, феніл, гетероцикл і гетероарили необов'язково заміщені галогеном, оксо (за винятком замісників у фенілі або гетероарилі), CF 3, C1-C6 алкілом, -O(C1-C6 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом; 3 R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH або C3-C6 циклоалкілом; 4 R вибраний з поміж водню і C1-C4 алкілу; 5 R вибраний з поміж водню і CH3, або a b a b 3 5 А являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6 R являє собою водень, або 3 6 А являє собою одинарний зв'язок, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6a R являє собою водень; 7 R вибраний з поміж водню, або a b 3 7 А являє собою CR R , і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; a b R та R являє собою водень, або 4 b 3 a R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; і p дорівнює 0, 1, 2 або 3. Сполуки Формули I включають сполуки, де: 7 UA 111933 C2 a 5 10 15 20 25 b А вибраний з одинарного зв'язку або CR R ; 1 R вибраний з галогену, C3-C6 циклоалкілу і C1-C6 алкілу, де алкіл необов'язково заміщений одним або більше атомів галогену; 2 R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу і 8–10членного біциклічного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, феніл, гетероцикл і гетероарили необов'язково заміщені галогеном, оксо (за винятком фенілу або гетероарилу), CF 3, C1-C6 алкілом, -O(C1-C6 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом; 3 R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH або C3-C6 циклоалкілом; 4 R вибраний з поміж водню і C1-C4 алкілу; 5 R вибраний з поміж водню і CH3, або a b a b 3 5 А являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6 R являє собою водень, або 3 6 А являє собою одинарний зв'язок, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 6a R являє собою водень; 7 R вибраний з поміж водню, або a b 3 7 А являє собою CR R , і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; a b R та R являють собою водень, або 4 b 3 a R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; і p дорівнює 1 або 2. В деяких варіантах p дорівнює 0, 1, 2 або 3. В деяких варіантах p дорівнює 0, 1 або 2. В деяких варіантах p дорівнює 1 або 2. В деяких варіантах p дорівнює 0, як показано у Формулі IIa: R5 A NR 3 R4 R6 R7 N N H O 6a HR N N R1 R2 30 IIa 1 2 3 4 5 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R , R , R і А є такими, як визначено в даному описі. В деяких варіантах p дорівнює 1, як показано у Формулі IIb: R5 A R6 6a R O H N N R7 R1 R2 N H 35 NR 3R 4 N IIb 1 2 3 4 5 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R , R , R і А є такими, як визначено в даному описі. В деяких варіантах p дорівнює 2, як показано у Формулі IIc: 8 UA 111933 C2 R 6a O R6 R5 A NR 3R 4 H N N 7 R R1 R2 N H N IIc 1 2 3 4 5 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R , R , R і А є такими, як визначено в даному описі. В деяких варіантах p дорівнює 3, як показано у Формулі IId: 6 R6a R R5 NR 3 R4 A O H N N R1 R2 5 10 15 20 25 30 35 40 R7 N H N IId 1 2 3 4 5 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R , R , R і А є такими, як визначено в даному описі. 1 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, галогену, CN, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкенілу, O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), C3-C6 циклоалкілу, 4–6-членного гетероциклу, фенілу і 5- або 6членного гетероарилу, де алкіли, алкеніл, циклоалкіл, гетероцикл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 c d алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . 1 В деяких варіантах R вибраний з галогену, CN, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкенілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), C3-C6 циклоалкілу, 4–6-членного гетероциклу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероцикл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF 3, C1-C3 алкілу, -O(C1c d C3 алкіл) і NR R . 1 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, галогену, CN, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкенілу, O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), C3-C6 циклоалкілу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, C1-C3 алкілу і -O(C1-C3 алкіл). 1 В деяких варіантах R вибраний з галогену, CN, C1-C6 алкілу, C1-C6 алкенілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), C3-C6 циклоалкілу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіл, алкеніл, циклоалкіл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, C1-C3 алкілу і -O(C1-C3 алкіл). 1 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, галогену, C1-C6 алкілу, -S(C1-C6 алкіл), C3-C6 циклоалкілу, 5- або 6-членного гетероциклу, фенілу і 5- або 6-членного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, гетероцикл, феніл або гетероарил необов'язково заміщені однією або більше c d групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . 1 В деяких варіантах R вибраний з галогену, C3-C6 циклоалкілу і C1-C6 алкілу, де алкіл 1 необов'язково заміщений одним або більше атомів галогену. В деяких варіантах R вибраний з галогену, C3-C6 циклоалкілу і C1-C6 алкілу, де алкіл необов'язково заміщений одним або більше атомів F. 1 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, Br, Cl, F, CN, CF3, метилу, етилу, ізопропілу, проп-1-ен-2-ілу, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, –SCH(CH3)2, циклопропілу, фенілу і 6-метилпіридин-3-ілу. 1 В деяких варіантах R вибраний з Br, Cl, F, CN, CF3, метилу, етилу, ізопропілу, проп-1-ен-2ілу, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, –SCH(CH3)2, циклопропілу, фенілу і 6метилпіридин-3-ілу. 1 В деяких варіантах R вибраний з Br, Cl, F, циклопропілу і CF3. 1 В деяких варіантах R являє собою водень. 1 1 В деяких варіантах R являє собою галоген. В деяких варіантах R вибраний з Br, Cl і F. 1 В деяких варіантах R являє собою CN. 9 UA 111933 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, де алкіл необов'язково заміщений однією c d або більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF 3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . 1 1 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл. В деяких варіантах R являє собою метил, етил або ізопропіл. 1 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкеніл, де алкеніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і c d 1 1 NR R . В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкеніл. В деяких варіантах R являє собою проп-1-ен-2-іл. 1 В деяких варіантах R являє собою -O(C1-C6 алкіл), де алкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і c d 1 NR R . В деяких варіантах R являє собою -O(C1-C6 алкіл), необов'язково заміщений -O(C1-C3 1 алкіл). В деяких варіантах R являє собою -OCH2CH3 і -OCH2CH2OCH3. 1 В деяких варіантах R являє собою -S(C1-C6 алкіл), де алкіл необов'язково заміщений однією c d або більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF 3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . 1 1 В деяких варіантах R являє собою -S(C1-C6 алкіл). В деяких варіантах R являє собою -SCH3, SCH2CH3 або –SCH(CH3)2. 1 В деяких варіантах R являє собою C3-C6 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або c d більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . В 1 1 деяких варіантах R являє собою C3-C6 циклоалкіл. В деяких варіантах R являє собою циклопропіл. 1 1 В деяких варіантах R являє собою C3-C6 циклоалкіл. В деяких варіантах R являє собою циклопропіл. 1 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, де алкіл необов'язково заміщений однією c d або більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . 1 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним або 1 більше атомів галогену. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, де алкіл необов'язково 1 заміщений трьома атомами F. В деяких варіантах R являє собою CF3. 1 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним 1 або більше атомів галогену. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, де алкіл 1 необов'язково заміщений трьома атомами F. В деяких варіантах R являє собою CF3. 1 В деяких варіантах R являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше c d групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . В деяких 1 варіантах R являє собою феніл. 1 В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, CN, CF 3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і c d 1 NR R . В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково 1 заміщений C1-C3 алкілом. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений C1-C3 алкілом, де гетероарил містить 1 або 2 гетероатома, вибраних з 1 поміж азоту, кисню і сірки. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений C1-C3 алкілом, де гетероарил містить 1 або 2 гетероатоми азоту. В 1 деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений C1-C3 1 алкілом, де гетероарил являє собою піридиніл. В деяких варіантах R являє собою 6метилпіридин-3-іл. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили і арил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком i фенілу, арилу або гетероарилу), CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, e f O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R і фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або g h більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили і арил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком i фенілу, арилу або гетероарилу), CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, e f O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R і фенілу. 10 UA 111933 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, циклоалкіл, феніл, гетероцикл і гетероарили необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком фенілу, арилу або i гетероарилу), CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) і фенілу. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де: (1) алкіли, циклоалкіл і гетероцикли необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, i e f SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R і фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, C1-C3 алкілу, h O(C1-C3 алкіл) і NRgR ; і (2) феніл, гетероарили і арил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, циклопропілу, циклопропілметилу, i e f SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R і фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, C1-C3 алкілу, g h O(C1-C3 алкіл) і NR R . 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де: (1) алкіли, циклоалкіл і гетероцикли необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, циклопропілу, циклопропілметилу, i e f SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R і фенілу; і (2) феніл, гетероарили і арил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, i CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), e f NR R і фенілу. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де: (1) алкіли, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з i поміж OH, CN, галогену, оксо, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, O(C1-C6 алкіл) і фенілу; і (2) феніл і гетероарили необов'язково заміщені однією або більше i групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) і фенілу. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили і арил необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком фенілу, арилу або гетероарилу), CF 3, C1-C6 алкілу, e f O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) і NR R . 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, феніл, гетероцикл і гетероарили необов'язково заміщені галогеном, оксо (за винятком фенілу або гетероарилу), CF3, C1-C6 алкілом, -O(C1-C6 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу і 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, гетероцикл необов'язково заміщені галогеном, оксо, CF3, C1-C6 алкілом, –O(C1-C6 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом, і де феніл і гетероарили необов'язково заміщені галогеном, CF3, C1-C6 алкілом, – O(C1-C3 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, ізобутилу, циклопропілметилу, -CH2CF3, –CH(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3)2F, CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH(CH3)OCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, –CH(CH3)фенілу, – 11 UA 111933 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CH2(феніл), -OCH2CH3, -NH(CH2CH3), циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 1(трифторметил)циклопропілу, 1-(метокси)циклопропілу, 2,2-дифторциклопропілу, 1метилциклопропілу, 2-фенілциклопропілу, 2,2-диметилциклопропілу, фенілу, 3-метилфенілу, 4фторфенілу, 3-метоксифенілу, 3-фторфенілу, 3-хлор-4-фторфенілу, 3-фтор-4-метоксифенілу, 3трифторметилфенілу, 2-фтор-5-метилфенілу, 3-метилоксетан-3-ілу, азетидин-1-ілу, тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілу, 1-метил6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, 1-ізопропіл-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, 1(циклопропілметил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, морфолін-2-ілу, піролідин-1-ілу, 5оксопіролідин-2-ілу, піразол-4-ілу, 1-метил-1H-піразол-3-ілу, 1-метил-1H-піразол-4-ілу, 2метилоксазол-4-ілу, 5-метилізоксазол-3-ілу, 2-метилтіазол-4-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, 6метокси-піридин-2-ілу, 3-метилпіридин-2-ілу, 5-хлор-піридин-2-ілу, 5-трифторметилпіридин-2ілу, 2-метилпіридин-3-ілу, 5-метилпіридин-3-ілу, 5-хлорпіридин-3-ілу, 6-метилпіридин-3-ілу, піримідин-2-ілу, 5-етилпіримідин-2-ілу, піразин-2-ілу, 5-метилпіразин-2-ілу та хіноксалін-2-ілу. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж ізопропілу, трет-бутилу, ізобутилу, циклопропілметилу, –CH(CH2CH3)2, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, – CH(циклопропіл)CF3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, фенілу, 3-метилфенілу, 4фторфенілу, 3-метоксифенілу, 3-фторфенілу, 3-хлор-4-фторфенілу, 3-фтор-4-метоксифенілу, 3трифторметилфенілу, 2-фтор-5-метилфенілу, тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, морфолін-2ілу, піразол-4-ілу, 1-метил-1H-піразол-3-ілу, 2-метилоксазол-4-ілу, 5-метилізоксазол-3-ілу, 2метилтіазол-4-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, 6-метокси-піридин-2-ілу, 3-метилпіридин-2-ілу, 5хлор-піридин-2-ілу, 5-метилпіридин-2-ілу, 2-метилпіридин-3-ілу, 5-метилпіридин-3-ілу, 5хлорпіридин-3-ілу, 6-метилпіридин-3-ілу, піримідин-2-ілу, піразин-2-ілу, 5-метилпіразин-2-ілу та хіноксалін-2-ілу. 2 В даному винаході R може являти собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений оксо. 2 Оскільки замісник R розташований безпосередньо біля карбонільної групи аміду в положенні 3 2 1H-пірол[2,3-b]піридину Формули I, якщо R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений оксо, то перший атом вуглецю (безпосередньо суміжний з карбонільною групою аміду) не може бути заміщений оксогрупою. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), C2-C6 алканоїлалкілу, насиченого або частково ненасиченого C 3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу та 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, алканоїл, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили та арил необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з OH, CN, галогену, оксо (за винятком алкілу, фенілу, арилу або гетероарилу), CF 3, циклопропілу, i e f циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, g h. галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), C2-C6 алканоїлалкілу, насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу та 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, алканоїл, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили та арил необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком алкілу, фенілу, арилу або гетероарилу), CF 3, циклопропілу, i e f циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), C2-C6 алканоїлалкілу, насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу та 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіли, алканоїл, циклоалкіл, феніл, гетероцикл та гетероарили необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з поміж OH, CN, галогену, оксо (за винятком алкілу, фенілу, арилу або гетероарилу), CF 3, циклопропілу, циклопропілметилу, i SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) та фенілу. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), C2-C6 алканоїлалкілу, насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу та 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де: (1) -O(алкіл), -NH(алкіл), циклоалкіл та гетероцикли необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, 12 UA 111933 C2 i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 e f циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, g h CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R ; та (2) алкіл, феніл, гетероарили та арил необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з поміж OH, CN, i галогену, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 e f алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, g h. вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), C2-C6 алканоїлалкілу, насиченого або частково ненасиченого C 3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10членного біциклічного арилу, 8–10-членного біциклічного гетероциклу та 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де: (1) -O(алкіл), -NH(алкіл), циклоалкіл та гетероцикли необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, i e f циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та феніл; та (2) алкіл, феніл, гетероарили та арил необов'язково містять як замісники одну або i більше груп, вибраних з поміж OH, CN, галогену, CF 3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , e f C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу. 2 В деяких варіантах R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), C2-C6 алканоїлалкілу, насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 4–6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу та 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де: (1) -O(алкіл), -NH(алкіл), циклоалкіл та гетероцикли необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з OH, CN, галогену, оксо, CF 3, циклопропілу, i циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) та феніл; та (2) алкіл, феніл, гетероарили та арил необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з OH, i CN, галогену, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) та фенілу. 2 В даному винаході R може являти собою необов'язково заміщений C1-C6 алкіл, -O(C1-C6 алкіл), -NH(C1-C6 алкіл), насичений або частково ненасичений C3-C6 циклоалкіл, феніл, насичений або частково ненасичений 4–6-членний гетероцикл, 5- або 6-членний гетероарил, 8– 10-членний біциклічний арил, 8–10-членний біциклічний гетероцикл або 8–10 членний біциклічний гетероарил. Такі необов'язкові заміщення включають замісник у вигляді оксогрупи. 2 Така оксогрупа не може бути замісником, якщо R є фенілом, арилом або гетероарилом. Таким чином, "оксо (за винятком фенілу, арилу або гетероарилу)» означає, що оксогрупа не є необов'язковим замісником для фенілу, арилу або гетероарилу. 2 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, циклопропілу, циклопропілметилу, i e f SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, C1-C3 алкілу, g h 2 O(C1-C3 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, i e f циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та 2 фенілу. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або i більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 e f 2 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R та фенілу. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, i 2 циклопропілу, -SO2R , -O(C1-C6 алкіл) та фенілу. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений -O(C1-C6 алкіл), де -O(C1-C6 алкіл) являє собою метокси (-OCH3), 2 етокси (-OCH2CH3) або ізопропокси (-OCH(CH3)2). В деяких варіантах R являє собою C1-C6 2 алкіл, необов'язково заміщений циклопропілом. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, i i 2 необов'язково заміщений -SO2R , де R являє собою C1-C3 алкіл. В деяких варіантах R вибраний з поміж метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, ізобутил (-CH2CH(CH3)2), циклопропілметилу, -CH2CF3, –CH(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3)2F, -CH(CH3)CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, -CH(CH3)OCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, –CH(CH3)фенілу та –CH2(феніл). 2 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 e f 2 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж оксо, CF 3, -O(C1-C6 алкіл) або C3-C6 циклоалкілу. 2 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений оксо. В деяких 2 варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений -O(C1-C6 алкіл), де -O(C1-C6 13 UA 111933 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл) являє собою метокси (-OCH3). В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений C3-C6 циклоалкілом, де C3-C6 циклоалкіл являє собою циклопропіл. В 2 деяких варіантах R вибраний з ізопропілу, трет-бутилу, ізобутил (-CH2CH(CH3)2), циклопропілметилу, –CH(CH2CH3)2, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3 та – C(циклопропіл)CF3. 2 2 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл. В деяких варіантах R вибраний з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, ізобутилу, –CH(CH2CH3)2 та -CH(CH3)CH2CH3. 2 2 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл. В деяких варіантах R вибраний з ізопропілу, трет-бутилу, ізобутил та –CH(CH2CH3)2. 2 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений однією або більше груп, i вибраних з OH, CN, галогену, оксо, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, e f -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та g h 2 NR R . В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений однією або більше груп, i вибраних з OH, CN, галогену, оксо, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, e f 2 -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, i заміщений однією або більше груп, вибраних з OH, CN, галогену, CF 3, циклопропілу, -SO2R , 2 O(C1-C6 алкіл) та фенілу. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений -O(C1-C6 алкіл), де -O(C1-C6 алкіл) являє собою метокси, етокси або ізопропокси. В 2 2 деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений циклопропілом. В деяких варіантах R i i являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений -SO2R , де R являє собою C1-C3 алкіл. В 2 деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений фенілом. В деяких 2 варіантах R являє собою циклопропілметил, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH2CN, -CH2CH2F, -C(CH3)2F, CH(CH3)CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH(CH3)OCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, –CH(CH3)фенілу та – CH2(феніл). 2 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений однією або більше груп, e f вибраних з OH, CN, галогену, оксо, CF3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R . В 2 деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений однією або більше груп, вибраних з 2 оксо, CF3, -O(C1-C6 алкіл) або C3-C6 циклоалкілу. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, 2 необов'язково заміщений оксо. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково 2 заміщений -O(C1-C6 алкіл), де -O(C1-C6 алкіл) являє собою метокси. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений C3-C6 циклоалкілом, де C3-C6 циклоалкіл являє собою 2 циклопропіл. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений оксо та -O(C1-C6 алкіл). 2 В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений оксо та -O(C1-C6 алкіл), де -O(C1-C6 2 алкіл) являє собою метокси. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений оксо, 2 CF3 та C3-C6 циклоалкілу. В деяких варіантах R являє собою C1-C6 алкіл, заміщений оксо, CF3 2 та C3-C6 циклоалкілом, де C3-C6 циклоалкіл являє собою циклопропіл. В деяких варіантах R являє собою циклопропілметил, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3 та – C(циклопропіл)CF3. 2 В деяких варіантах R являє собою -O(C1-C6 алкіл), де алкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, циклопропілу, i e f циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, g h 2 галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою -O(C12 C6 алкіл). В деяких варіантах R являє собою -OCH2CH3. 2 В деяких варіантах R являє собою -NH(C1-C6 алкіл), де алкіл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN,галогену, оксо, CF 3, циклопропілу, i e f циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, g h 2 галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою 2 NH(C1-C6 алкіл). В деяких варіантах R являє собою -NH(CH2CH3). 2 В деяких варіантах R являє собою C2-C6 алканоїлалкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, циклопропілу, i e f циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, g h 2 галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою C2-C6 алканоїлалкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, i CN, галогену, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), e f 2 S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу. В деяких варіантах R являє собою C2-C6 алканоїлалкіл. 14 UA 111933 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В деяких варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений C 3-C6 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, i оксо, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 e f алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, g h вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R . В деяких 2 варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений C3-C6 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF3, e f циклопропілу, циклопропілметилу, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та 2 фенілу. В деяких варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений C3-C6 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, 2 CF3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) та фенілу. В деяких варіантах R являє собою насичений C3-C6 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, 2 CF3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл) та фенілу. В деяких варіантах R вибраний з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, 1-(трифторметил) циклопропілу, 1-(метокси)циклопропілу, 2,2дифторциклопропілу, 1-метилциклопропілу, 2-фенілциклопропілу та 2,2-диметилциклопропілу. 2 В деяких варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений C 3-C6 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, e f 2 оксо, CF3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє 2 собою насичений або частково ненасичений C 3-C6 циклоалкіл. В деяких варіантах R являє 2 собою насичений C3-C6 циклоалкіл. В деяких варіантах R вибраний з циклопропілу, циклобутилу та циклопентилу. 2 В деяких варіантах R являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше i групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , e f C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, g h 2 O(C1-C3 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, циклопропілу, i e f циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу. В 2 деяких варіантах R являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, 2 вибраними з поміж галогену, CF3, C1-C6 алкілу або -O(C1-C6 алкіл). В деяких варіантах R являє 2 собою феніл, заміщений галогеном, де галоген являє собою F або Cl. В деяких варіантах R являє собою феніл, заміщений -O(C1-C6 алкіл), де -O(C1-C6 алкіл) являє собою метокси. В 2 деяких варіантах R вибраний з поміж фенілу, 3-метилфенілу, 4-фторфенілу, 3-метоксифенілу, 3-фторфенілу, 3-хлор-4-фторфенілу, 3-фтор-4-метоксифенілу, 3-трифторметилфенілу та 2фтор-5-метилфенілу. 2 В деяких варіантах R являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) e f 2 та NR R . В деяких варіантах R являє собою феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж галогену, CF 3, C1-C6 алкілу або -O(C1-C6 алкіл). В деяких 2 варіантах R являє собою феніл, заміщений галогеном, де галоген являє собою F або Cl. В 2 2 деяких варіантах R являє собою феніл, заміщений CF 3. В деяких варіантах R являє собою 2 феніл, заміщений C1-C6 алкілом, де C1-C6 алкіл являє собою метил. В деяких варіантах R являє собою феніл, заміщений -O(C1-C6 алкіл), де -O(C1-C6 алкіл) являє собою метокси. В деяких 2 варіантах R вибраний з поміж фенілу, 3-метилфенілу, 4-фторфенілу, 3-метоксифенілу, 3фторфенілу, 3-хлор-4-фторфенілу, 3-фтор-4-метоксифенілу, 3-трифторметилфенілу та 2-фтор5-метилфенілу. 2 В деяких варіантах R являє собою феніл, необов'язково заміщений двома групами, 2 вибраними з поміж галогену, C1-C6 алкілу або -O(C1-C6 алкіл). В деяких варіантах R являє 2 собою феніл, заміщений галогеном, де галоген являє собою F або Cl. В деяких варіантах R являє собою феніл, заміщений C1-C6 алкілом, де C1-C6 алкіл являє собою метил. В деяких 2 варіантах R являє собою феніл, заміщений -O(C1-C6 алкіл), де -O(C1-C6 алкіл) являє собою 2 метокси. В деяких варіантах R вибраний з поміж 3-хлор-4-фторфенілу, 3-фтор-4метоксифенілу та 2-фтор-5-метилфенілу. 2 В деяких варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений 4–6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, i галогену, оксо, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), e f S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, g h. вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R В деяких 2 варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений 4–6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, 15 UA 111933 C2 i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксо, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 e f 2 алкіл), NR R та фенілу. В деяких варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений 4–6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений однією або більше групами, 2 вибраними з поміж OH, оксо, циклопропілметилу та C 1-C6 алкілу. В деяких варіантах R являє собою насичений 4–6-членний гетероцикл, який містить один або два гетероатоми, вибрані з 2 поміж азоту та кисню, де гетероцикл необов'язково заміщений оксо. В деяких варіантах R являє собою насичений 4–6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений оксо, де гетероцикл вибраний з поміж оксетанілу, тетрагідрофуранілу, морфолінілу та піролідинілу. В деяких 2 варіантах R являє собою частково ненасичений 4–6-членний гетероцикл, необов'язково 2 заміщений оксо або C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 4– 6-членний гетероцикл, який містить один або два гетероатоми азоту, де гетероцикл 2 необов'язково заміщений оксо або C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений галогеном, оксо або C 1-C6 алкілом, де гетероцикл вибраний з поміж 1,2-дигідропіридину та 1,6-дигідропіридазину. В деяких 2 варіантах R є 1,2-дигідропіридином або 1,6-дигідропіридазином, необов'язково заміщеним 2 галогеном, оксо або C1-C3 алкілом. В деяких варіантах R вибраний з поміж 3-метилоксетан-3ілу, азетидин-1-ілу, тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, 1-ізопропіл-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-ілу, 1-(циклопропілметил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, морфолін-2-ілу, піролідин-1-ілу та 5-оксопіролідин-2-ілу. 2 В деяких варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений 5- або 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, e f 2 галогену, оксо, CF3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою насичений або частково ненасичений 5- або 6-членний гетероцикл, необов'язково 2 заміщений оксо або C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою насичений 5- або 62 членний гетероцикл. В деяких варіантах R являє собою насичений 5- або 6-членний гетероцикл, який містить один або два гетероатоми, вибрані з поміж азоту та кисню. В деяких 2 варіантах R являє собою насичений 5- або 6-членний гетероцикл, де гетероцикл вибраний з 2 поміж тетрагідрофуранілу та морфолінілу. В деяких варіантах R являє собою насичений 52 членний гетероцикл, який містить гетероатом кисню. В деяких варіантах R являє собою насичений 5-членний гетероцикл, де гетероцикл являє собою тетрагідрофуран. В деяких 2 варіантах R являє собою насичений 6-членний гетероцикл, який містить один або два 2 гетероатоми, вибрані з поміж кисню та азоту. В деяких варіантах R являє собою насичений 62 членний гетероцикл, де гетероцикл являє собою морфолініл. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 5- або 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений оксо або 2 C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 5- або 6-членний гетероцикл, який містить один або два гетероатоми азоту, де гетероцикл, необов'язково 2 заміщений оксо або C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 6членний гетероцикл, який міститьодин або два гетероатоми азоту, де гетероцикл, 2 необов'язково заміщений оксо або C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений галогеном, оксо або C 1-C6 алкілом, де гетероцикл вибраний з поміж 1,2-дигідропіридину та 1,6-дигідропіридазину. В деяких 2 варіантах R являє собою частково ненасичений 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений оксо та C1-C6 алкілом, де гетероцикл вибраний з поміж 1,2-дигідропіридину та 1,62 дигідропіридазину. В деяких варіантах R є 1,2-дигідропіридином або 1,6-дигідропіридазином, 2 необов'язково заміщеним галогеном, оксо або C1-C3 алкілом. В деяких варіантах R є 1,2дигідропіридином або 1,6-дигідропіридазином, заміщеним оксо та C1-C3 алкілом. В деяких 2 варіантах R вибраний з поміж тетрагідрофуран-2-ілу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1-метил-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідро-піридазин-3-ілу та морфолін-2-ілу. 2 В деяких варіантах R являє собою насичений 5- або 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, оксо, CF 3, C1-C6 e f 2 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою насичений 5- або 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений оксо або C 1-C6 алкілом. В деяких 2 2 варіантах R являє собою насичений 5- або 6-членний гетероцикл. В деяких варіантах R являє собою насичений 5- або 6-членний гетероцикл, який містить один або два гетероатоми, вибрані 2 з поміж азоту та кисню. В деяких варіантах R являє собою насичений 5-членний гетероцикл. В 2 деяких варіантах R являє собою насичений 5-членний гетероцикл, який містить гетероатом 2 кисню. В деяких варіантах R являє собою насичений 5-членний гетероцикл, де гетероцикл 2 являє собою тетрагідрофуран. В деяких варіантах R являє собою насичений 6-членний 2 гетероцикл. В деяких варіантах R являє собою насичений 6-членний гетероцикл, який містить 16 UA 111933 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 один або два гетероатоми, вибрані з поміж азоту та кисню. В деяких варіантах R являє собою насичений 6-членний гетероцикл, який містить два гетероатоми, вибрані з поміж азоту та кисню. 2 В деяких варіантах R являє собою насичений 6-членний гетероцикл, де гетероцикл являє 2 собою морфолініл. В деяких варіантах R являє собою тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран3-іл або морфолін-2-іл. 2 В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 5- або 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, e f 2 оксо, CF3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 5- або 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений оксо або 2 C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 5- або 6-членний гетероцикл, який містить один або два гетероатоми азоту, де гетероцикл, необов'язково 2 заміщений оксо або C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 6членний гетероцикл, який містить один або два гетероатоми азоту, де гетероцикл, 2 необов'язково заміщений оксо або C1-C6 алкілом. В деяких варіантах R являє собою частково ненасичений 6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений оксо або C 1-C6 алкілом, де гетероцикл вибраний з поміж 1,2-дигідропіридину та 1,6-дигідропіридазину. В деяких варіантах 2 R є 1,2-дигідропіридином або 1,6-дигідропіридазином, необов'язково заміщеним галогеном, 2 оксо або C1-C3 алкілом. В деяких варіантах R є 1,2-дигідропіридином або 1,62 дигідропіридазином, заміщеним оксо та C1-C3 алкілом. В деяких варіантах R вибраний з поміж 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілу та 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу. 2 В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, циклопропілу, i e f циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, g h 2 галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж i OH, CN, галогену, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), e f 2 S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, CF 3, C1-C6 алкілом або -O(C1-C6 алкіл). В 2 деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, CF3, C1-C6 алкілом або -O(C1-C6 алкіл), де гетероарил містить 1 або 2 гетероатоми, 2 вибрані з поміж азоту, кисню та сірки. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, CF3, C1-C6 алкілом або -O(C1-C6 алкіл), де гетероарил вибраний з поміж піразолу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, піридину, піримідину та 2 піразину. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково 2 заміщений галогеном, де галоген являє собою Cl або F. В деяких варіантах R являє собою 5або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений C1-C6 алкілом, де C1-C6 алкіл являє собою 2 метил або етил. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково 2 заміщений -O(C1-C6 алкіл), де C1-C6 алкіл являє собою метокси. В деяких варіантах R вибраний з поміж піразол-4-ілу, 1-метил-1H-піразол-3-ілу, 1-метил-1H-піразол-4-ілу, 2-метилоксазол-4-ілу, 5-метилізоксазол-3-ілу, 2-метилтіазол-4-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, 6-метокси-піридин-2ілу, 3-метилпіридин-2-ілу, 5-хлор-піридин-2-ілу, 5-трифторметилпіридин-2-ілу, 2-метилпіридин-3ілу, 5-метилпіридин-3-ілу, 5-хлорпіридин-3-ілу, 6-метилпіридин-3-ілу, піримідин-2-ілу, 5етилпіримідин-2-ілу, піразин-2-ілу та 5-метилпіразин-2-ілу. 2 В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 e f 2 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, C1-C6 алкілом або -O(C1-C6 алкіл). В деяких 2 варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, C1-C6 алкілом або -O(C1-C6 алкіл), де гетероарил містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з поміж 2 азоту, кисню та сірки. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, C1-C6 алкілом або -O(C1-C6 алкіл), де гетероарил вибраний з поміж піразолу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, піридину, піримідину та піразину. В деяких 2 варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, де 2 галоген являє собою Cl або F. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, 2 необов'язково заміщений галогеном, де галоген являє собою Cl. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений C1-C6 алкілом, де C1-C6 алкіл 2 являє собою метил. В деяких варіантах R являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений -O(C1-C6 алкіл), де C1-C6 алкіл являє собою метокси. В деяких 2 варіантах R вибраний з поміж піразол-4-ілу, 1-метил-1H-піразол-3-ілу, 2-метилоксазол-4-ілу, 5 17 UA 111933 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 метилізоксазол-3-ілу, 2-метилтіазол-4-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, 6-метокси-піридин-2-ілу, 3-метилпіридин-2-ілу, 5-хлор-піридин-2-ілу, 5-метилпіридин-2-ілу, 2-метилпіридин-3-ілу, 5метилпіридин-3-ілу, 5-хлорпіридин-3-ілу, 6-метилпіридин-3-ілу, піримідин-2-ілу, піразин-2-ілу та 5-метилпіразин-2-ілу. 2 В деяких варіантах R являє собою 8–10 членний біциклічний гетероарил необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, циклопропілу, i e f циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу, де феніл необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, g h. 2 галогену, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) та NR R В деяких варіантах R являє собою 8–10 членний біциклічний гетероарил необов'язково заміщений однією або більше групами, i вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF3, циклопропілу, циклопропілметилу, -SO2R , C1-C6 e f 2 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл), NR R та фенілу. В деяких варіантах R являє собою 8– 2 10 членний біциклічний гетероарил. В деяких варіантах R являє собою 8–10 членний 2 біциклічний гетероарил, який містить один або два гетероатоми азоту. В деяких варіантах R являє собою 8–10-членний біциклічний гетероарил, де гетероарил являє собою хіноксалін. В 2 деяких варіантах R являє собою хіноксалін-2-іл. 2 В деяких варіантах R являє собою 8–10 членний біциклічний гетероарил, необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж OH, CN, галогену, CF 3, C1-C6 алкілу, e f 2 O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R . В деяких варіантах R являє собою 8–10 членний 2 біциклічний гетероарил. В деяких варіантах R являє собою 8–10 членний біциклічний 2 гетероарил, який містить два гетероатоми азоту. В деяких варіантах R являє собою 8–102 членний біциклічний гетероарил, де гетероарил являє собою хіноксалін. В деяких варіантах R являє собою хіноксалін-2-іл. 3 4 В деяких варіантах R та R незалежно вибрані з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F, -O(C1-C3 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом. 3 4 В деяких варіантах R та R незалежно вибрані з поміж водню, метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2F та циклопропілметилу. 3 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню,метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 4 CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2F і циклопропілметилу, та R вибраний з поміж водню та метилу. 3 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного 3 OH, F, -O(C1-C3 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом. В деяких варіантах R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F, -O(C1-C3 алкіл) або C3-C6 циклоалкілом, де 3 циклоалкіл являє собою циклопропіл. В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2F і циклопропілметилу. 3 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного 3 OH, F або C3-C6 циклоалкілом. В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, метилу, ізопропілу, ізобутилу, CH2CH2OH та циклопропілметилу. 3 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного 3 OH або C3-C6 циклоалкілом. В деяких варіантах R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH або C3-C6 циклоалкілом, де циклоалкіл являє собою циклопропіл. 3 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, метилу, ізопропілу, ізобутилу, CH 2CH2OH та циклопропілметилу (-CH2-циклопропіл). 4 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного 4 OH, F або C3-C6 циклоалкілом. В деяких варіантах R вибраний з поміж водню та метилу. 4 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню та C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного 4 OH або C3-C6 циклоалкілом. В деяких варіантах R вибраний з поміж водню та C1-C4 алкілу. В 4 деяких варіантах R вибраний з поміж водню та метилу. 3 4 В деяких варіантах R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6членне кільце, як показано в структурі: N 55 w де хвиляста лінія позначає положення, в якому азот приєднаний до A, та w дорівнює 1 або 3 4 2. Оскільки R та R обидва приєднані до атома азоту, дане 5- або 6-членне кільце є гетероциклічним кільцем. a b a В деяких варіантах A вибраний з одинарного зв'язку або CR R . В деяких варіантах R являє b собою водень. В деяких варіантах R являє собою водень або відсутній. 18 UA 111933 C2 В деяких варіантах А представлено прямим зв'язком, як показано у Формулі IIIa: R 6a O R 6 R5 H N p N NR 3R 4 R7 R1 R2 N H N IIIa 1 2 3 4 5 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R , R , R та p є такими, як визначено в даному описі. В деяких варіантах А представлено прямим зв'язком та p дорівнює 1, як показано у Формулі 5 IIIb: R6 R5 R6a O NR 3R 4 H N N R7 R1 R2 N H N IIIb 1 2 3 4 5 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R , R та R є такими, як визначено в даному описі. В деяких варіантах А представлено прямим зв'язком та p дорівнює 2, як показано у Формулі 10 IIIc: R 6a O H N R6 N R5 NR 3R 4 R7 R1 R2 N H N IIIc 1 2 3 4 5 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R , R та R є такими, як визначено в даному описі. a b В деяких варіантах A являє собою CR R , як показано у Формулі IVa: 15 R6 R5 R6a O H N p N Rb Ra NR3 R 4 R7 R1 R2 N H N IVa 1 2 3 4 5 6 6a 7 a b де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та p є такими, як визначено в даному описі. a b В деяких варіантах A являє собою CR R та p дорівнює 1, як показано у Формулі IVb: 19 UA 111933 C2 R6 R5 R6a O H N R1 N H 10 15 N IVb 1 2 3 4 5 6 6a 7 a b де R , R , R , R , R , R , R , R , R та R є такими, як визначено в даному описі. 4 b 3 a В деяких варіантах R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, 3 утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце. Оскільки R приєднаний до атома азоту, дане 4 b ароматичне 5- або 6-членне кільце являє собою гетероарил. В деяких варіантах R та R 3 a відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6членне кільце, де ароматичне кільце являє собою гетероарил та містить 1 атом азоту. В деяких 4 b 3 a варіантах R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце, де ароматичне кільце вибране з поміж піролілу та 4 b 3 a піридинілу. В деяких варіантах R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 6-членне кільце, де ароматичне 6-членне кільце являє собою 4 b 3 a піридиніл. В деяких варіантах R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони 4 b 3 a приєднані, утворюють піридинільне кільце. В деяких варіантах R та R відсутні, і R та R разом утворюють піридин-2-іл. 5 5 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню та CH3. В деяких варіантах R являє собою 5 водень. В деяких варіантах R являє собою CH3. a b a b 3 5 В деяких варіантах A являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце, як показано у Формулі Va: R6 q R6a O H N p N N H 20 30 NR4 R7 R1 R2 25 Ra NR3 R 4 R7 N R2 5 Rb N Va 1 2 4 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R та p є такими, як визначено в даному описі, та q дорівнює 1 або 2. 3 Оскільки R приєднаний до атома азоту, дане 5- або 6-членне кільце являє собою гетероцикл. 3 5 Оскільки R та R утворюють кільце при одному і тому ж атомі іншого кільця, сполуки Формули I та Va містять спіроциклічне кільце. В деяких варіантах Формули Va p дорівнює 1. В деяких варіантах Формули Va q дорівнює 1. 4 6 6a 7 В деяких варіантах Формули Va R , R , R та R являють собою водень. a b a b 3 5 В деяких варіантах A являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне кільце, як показано у Формулі Vb: NR4 R6 R6a O H N p N R7 R1 R2 N H N Vb 1 2 4 6 6a 7 де R , R , R , R , R , R та p є такими, як визначено в даному описі. 20 UA 111933 C2 5 10 В деяких варіантах Формули Vb p дорівнює 1. 4 6 6a 7 В деяких варіантах Формули Vb R , R , R та R являють собою водень. 6 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, F, OH, -OCH3, C1-C3 алкілу та циклопропілу. 6 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, F, OH, -OCH3 та C1-C3 алкілу. В деяких 6 варіантах R являє собою водень. 6 В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, F, -OCH3, метилу та циклопропілу. 6 В деяких варіантах R являє собою водень. 6 6 В деяких варіантах R являє собою галоген. В деяких варіантах R являє собою F. 6 В деяких варіантах R являє собою -OCH3. 6 6 В деяких варіантах R являє собою C1-C3 алкіл. В деяких варіантах R являє собою метил. 6 В деяких варіантах R являє собою циклопропіл. 6a 3 6 В деяких варіантах А представлено прямим зв'язком, R являє собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце, як показано у Формулі VIa: NR 4 s O H N R5 p N R1 R2 N H 15 20 25 R7 N VIa 1 2 4 5 7 де R , R , R , R , R та p є такими, як визначено в даному описі, та s дорівнює 1 або 2. 3 Оскільки R приєднаний до атома азоту, дане 5- або 6-членне кільце являє собою гетероцикл. 3 6 Оскільки R та R утворюють кільце при двох з'єднаних між собою атомах іншого кільця, сполуки Формули I та VIa містять біциклічне кільце. В деяких варіантах Формули VIa p дорівнює 1 або 2. В деяких варіантах Формули VIa p дорівнює 1. В деяких варіантах Формули VIa p дорівнює 2. В деяких варіантах Формули VIa s дорівнює 1. 4 5 7 В деяких варіантах Формули VIa R , R та R являють собою водень. 6a 3 6 В деяких варіантах А представлено прямим зв'язком, R являє собою водень та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне кільце, як показано у Формулі VIb: NR 4 R5 O H N p N R1 R2 N H 30 35 40 R7 N VIb 1 2 4 5 7 де R , R , R , R , R та p є такими, як визначено в даному описі. В деяких варіантах Формули VIb p дорівнює 1 або 2. В деяких варіантах Формули VIb p дорівнює 1. В деяких варіантах Формули VIb p дорівнює 2. 4 5 7 В деяких варіантах Формули VIb R , R та R являють собою водень. 6a 6a В деяких варіантах R вибраний з поміж водню, F, OH та CH3. В деяких варіантах R являє собою водень. 6a В деяких варіантах R являє собою водень. 7 В деяких варіантах R являє собою водень. a b 3 7 В деяких варіантах A являє собою CR R , і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце, як показано у Формулі VIIa: 21 UA 111933 C2 Ra Rb R6 R5 R 6a NR4 O H N R1 R2 N H 5 10 t p N N VIIa 1 2 4 5 6 6a a b де R , R , R , R , R , R , R , R та p є такими, як визначено в даному описі та t дорівнює 1 3 або 2. Оскільки R приєднаний до атома азоту, дане 5- або 6-членне кільце являє собою 3 7 гетероцикл. Оскільки R та R утворюють кільце при двох з'єднаних між собою атомах іншого кільця, сполуки Формули I та VIIa містять біциклічне кільце. В деяких варіантах Формули VIIa p дорівнює 1. В деяких варіантах Формули VIIa t дорівнює 1. 4 5 6 6a a b В деяких варіантах Формули VIIa R , R , R , R , R та R являють собою водень. a b 3 7 В деяких варіантах A являє собою CR R та R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне кільце, як показано у Формулі VIIb: Ra Rb R6 R5 R 6a NR4 O H N p N R1 R2 N H 15 20 N VIIb 1 2 4 5 6 6a a b де R , R , R , R , R , R , R , R та p є такими, як визначено в даному описі. В деяких варіантах Формули VIIb p дорівнює 1. 4 5 6 6a a b В деяких варіантах Формули VIIb R , R , R , R , R та R являють собою водень. c d В деяких варіантах R та R незалежно вибрані з поміж водню та C1-C3 алкілу. c d В деяких варіантах R та R , разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6c d членне кільце. Оскільки R та R приєднані до атома азоту, дане 5- або 6-членне кільце являє собою гетероцикл. e f В деяких варіантах R та R незалежно вибрані з поміж водню та C1-C3 алкілу. g h В деяких варіантах R та R незалежно вибрані з поміж водню та C1-C3 алкілу. i i В деяких варіантах R являє собою C1-C3 алкіл. В деяких варіантах R являє собою метил. В іншому варіанті даного винаходу пропонуються сполуки Формули IXa: O H N B R1 R2 25 30 35 N H N IXa та їх стереоізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі, де: 1 R вибраний з поміж Br, Cl, F, CF3, етилу, ізопропілу, -OCH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, – SCH(CH3)2, циклопропілу, фенілу та 6-метилпіридин-3-ілу; 2 R вибраний з поміж етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, -CH2OH, CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -C(CH3)2OH, –C(циклопропіл)OCH3, -C(CH3)2F, CH2OCH(CH3)2, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, 1-ізопропіл-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, 1(циклопропілметил)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, морфолін-2-ілу, піримідин-2-ілу та 5етилпіримідин-2-ілу; і B вибраний із структур: 22 UA 111933 C2 NH 2 NH 2 N N H N NH2 NH2 N N N та , де хвиляста лінія позначає положення приєднання B до піролпіридину Формули IXa. 1 В деяких варіантах Формули IXa R вибраний з Br, Cl, F, етилу, ізопропілу та -SCH3. В іншому варіанті даного винаходу пропонуються сполуки Формули IXb: H N O B R1 2 R N H 5 10 15 N IXb та їх стереоізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі, де: 1 R вибраний з поміж Br, Cl, F, CF3, етилу, ізопропілу, -OCH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, – SCH(CH3)2, циклопропілу, фенілу та 6-метилпіридин-3-ілу; 2 R вибраний з поміж етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, -CH2OH, CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -C(CH3)2OH, –C(циклопропіл)OCH3, -C(CH3)2F, -CH2OCH(CH3)2, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-ілу, 1-ізопропіл-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу та 1-(циклопропілметил)-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу; і B вибраний із структур: NH 2 N N N H N NH2 NH2 N та , де хвиляста лінія позначає положення приєднання B до піролпіридину Формули IXb. 1 В деяких варіантах Формули IXb R вибраний з поміж Br, Cl, F, етилу, ізопропілу та -SCH3. В іншому варіанті даного винаходу пропонуються сполуки Формули IXc: H N O B R1 2 R N H 20 25 N IXc та їх стереоізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі, де: 1 R вибраний з поміж Br, Cl, F, CF3, етилу, ізопропілу, -OCH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, – SCH(CH3)2, циклопропілу, фенілу та 6-метилпіридин-3-ілу; 2 R вибраний з поміж етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, -CH2OH, CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OH, –C(циклопропіл)OCH3, -C(CH3)2F, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, тетрагідрофуран-3-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу; і B вибраний із структур: NH 2 N N N H N NH2 NH2 N та , де хвиляста лінія позначає положення приєднання B до піролпіридину Формули IXc. 1 В деяких варіантах Формули IXc R вибраний з поміж Br, Cl, F, етилу, ізопропілу та -SCH3. В іншому варіанті даного винаходу пропонуються сполуки Формули IXd: 30 O H N B R1 R2 N H N IXd 23 UA 111933 C2 5 та їх стереоізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі, де: 1 R вибраний з поміж Br, Cl, F, CF3, етилу, ізопропілу, -OCH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, – SCH(CH3)2, циклопропілу, фенілу та 6-метилпіридин-3-ілу; 2 R вибраний з поміж етилу, ізопропілу та циклопропілу; і B вибраний із структур: H N NH2 N N та , де хвиляста лінія позначає положення приєднання B до піролпіридину Формули IXd. 1 В деяких варіантах Формули IXd R вибраний з поміж Br, Cl, F, етилу, ізопропілу та -SCH3. В іншому варіанті даного винаходу пропонуються сполуки Формули X: R 26 R25 A O H N p N 15 20 25 30 35 40 45 R 27 R 21 R 22 10 NR23R 24 N H N X та їх стереоізомери, таутомери і фармацевтично прийнятні солі, де: a b A вибраний з поміж одинарного зв'язку або CR R ; 21 R вибраний з поміж галоген, C3-C6 циклоалкілу та C1-C6 алкілу, де алкіл необов'язково заміщений одним або більше атомів галогену; 22 R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу та 8–10членного біциклічного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, феніл, гетероцикл та гетероарил необов'язково містять як замісники галоген, оксо (за винятком фенілу або гетероарилу), CF 3, C1C6 алкіл, -O(C1-C6 алкіл) або C3-C6 циклоалкіл; 23 R вибраний з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH або C3-C6 циклоалкілом; 24 R вибраний з поміж водню та C1-C4 алкілу; 25 R вибраний з поміж водню та CH3 або a b a b 23 25 A являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 26 R вибраний з поміж водню або 23 26 А представлено прямим зв'язком, і R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; 27 R вибраний з поміж водню або a b 23 27 A являє собою CR R , і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5або 6-членне кільце; a b R та R являють собою водень або 24 b 23 a R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; та p дорівнює 0, 1, 2 або 3. Передбачається, що деякі сполуки за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри, і, таким чином, існувати в різних стереоізомерних формах. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполук за винаходом, зокрема, не обмежуючись ними, діастереомери, енантіомери і атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, утворюють частину даного винаходу. У структурах, показаних в даному описі, де стереохімія будь-якого конкретного хірального атома не вказана, всі стереоізомери охоплюються і включені як сполуки запропоновані даним винаходом. Якщо стереохімія вказана за допомогою суцільної або пунктирної лінії, яка представляє конкретну конфігурацію, відповідний стереоізомер позначений і визначений. Також передбачається, що деякі сполуки Формули I можуть застосовуватися як проміжні сполуки для одержання інших сполук Формули I. 24 UA 111933 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Додатково передбачається, що сполуки за даним винаходом можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і та ін., і передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. Синтез сполук Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані за допомогою методів синтезу, які включають способи, аналогічні до добре відомих з рівня техніки в галузі хімії, конкретно у світлі вказівок, які містяться в даному описі. Початкові матеріали в цілому є доступними з комерційних джерел, таких як Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA) або TCI (Portland, OR) або можуть бути легко одержані за допомогою способів, добре відомих фахівцям в даній галузі (наприклад, одержані за допомогою способів, загалом описаних в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (також доступна на веб-сайті Wiley InterScience®) або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlaг, Berlin, з доповненнями (також доступна в онлайновій базі даних Beilstein) ). З метою ілюстрації, на Схемах 1–5 показаний загальний спосіб одержання сполук за даним винаходом, а також ключових проміжних сполук. Докладніший опис окремих стадій реакції див. в розділі "Приклади" нижче. Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що інші шляхи синтезу можуть використовуватися для синтезу сполук за винаходом. Хоча конкретні початкові матеріали і реагенти показані на Схемах і обговорюються нижче, вони легко можуть бути замінені на інші початкові матеріали і реагенти, заміщеними з одержанням різноманітних похідних та/або умов реакції. Крім того, численні сполуки, одержані за допомогою описаних нижче способів, можуть бути додатково модифіковані у світлі даного опису з використанням традиційних хімічних методів, добре відомих фахівцям в даній галузі. Схема 1 1b На Схемі 1 показана загальна схема синтезу сполуки 6, де R являє собою галоген або CF3. Сполуки 3, де PG являє собою захисну групу, таку як Boc, CBz, бензил, фенілсульфонамід або 1 силіл, і X являє собою Cl, можуть бути одержані, як описано в L'Heureux, Alexandre, et al., "Synthesis functionalized 7-azaindols via directed ortho-metalations.” Тетраhedron Lett. 45 (2004): 2317-2319 і Thibault, Carl, et al., "Concise and efficient synthesis of 4-fluor-1H-pyrrolo [2,3b]pyridine.” Organic Lett. 5 (2003): 5023-5025. У сполуку 3 може бути введена функціональна 1a група для отримання R шляхом літіювання за стандартних умов (наприклад, втор-BuLi у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ)) із захопленням придатним електрофілом (CBr4, I2, пербромметан, N-фтор-N-(фенілсульфоніл)-бензолсульфонамід і т. д.) з 1a одержанням сполуки 4, де R являє собою галоген. У сполуку 4 необов'язково може бути додатково введена функціональна група шляхом опосередкованого міддю сполучення, з одержанням сполуки 5. Захисна група може бути видалена за стандартних умов (наприклад, тетра-N-бутиламонію фторид (ТБАФ) для видалення силільної групи) з одержанням сполуки 6. 1a 1b На Схемі 1 R також може являти собою OH, і R також може являти собою -O(C1-C6 алкіл), де алкіл може бути необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з поміж c d галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . У сполуку 3 може бути введена 1a функціональна група для одержання R шляхом літіювання за стандартних умов і захоплення з 1a допомогою (1S)-(+)-(10-камфорсульфоніл)оксазиридину, що дає сполуку 4, де R являє собою 1b OH. Сполука 4 необов'язково може бути алкільована з одержанням сполуки 5, де R являє собою -O(C1-C6 алкіл), і алкіл може бути необов'язково заміщений однією або більше групами, c d вибраними з поміж галогену, CN, CF3, C1-C3 алкілу, -O(C1-C3 алкіл) і NR R . 25 UA 111933 C2 5 10 15 20 25 Схема 2 1b 2 На Схемі 2 показана загальна схема синтезу сполуки 9, де R і R є такими, як визначено в даному описі. Нітрування сполуки 6 повинно бути здійснене з одержанням сполуки 7, яка далі може бути відновлена до аміну 8. Сполучення аміну 8 з використанням відповідної кислоти в присутності реагенту сполучення (такого як 2-(1H-бензoтриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат (ГБТУ), біс(2-оксооксазолідин-3-іл)фосфінію хлорид ("BOP-Cl")) або хлорангідрид, в присутності основи (такої як піридин, триетиламін, N, N-діізопропілетиламін ("основа Ханіга" або "ДІЕА")) дає сполуку 9. Схема 3 На Схемі 3 показана загальна схема синтезу сполук 10 і 11 (обидві є підмножинами 1b 2 3 5 6 6a 7 4a Формули I), де R , R , R , R , R , R , R , А і p є такими, як визначено в даному описі, і R являє собою C1-C4 алкіл. Сполука 9 може бути перетворена на сполуку 10 реакцією з використанням відповідного заміщеного аміну, де PG являє собою захисну групу, таку як Boc, CBz, бензил або 4 4 R , як визначено в даному описі (якщо PG являє собою R , захисну групу не видаляють), за стандартних умов реакції SNAr. Видалення захисної групи із сполуки 10 з використанням безводної кислоти (наприклад, HCl в діоксані, ТФО) дає вільний амін. За бажанням, відновлювальне амінування аміну (з використанням альдегіду і відновлювального агента (наприклад, NaBH(OAc)3)) або алкілювання за стандартних умов дозволяє одержати сполуки 11. Схема 4 2 3 5 6 6a 7 На Схемі 4 показана загальна схема синтезу сполук 14, де R , R , R , R , R , R , А і p є 1c такими, як визначено в даному описі, R являє собою алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил, і 4 PG являє собою захисну групу, таку як Boc, CBz, бензил або R , як визначено в даному описі. 1a Сполука 9a, де R є таким, як визначено в даному описі, може бути перетворена на сполуку 12 26 UA 111933 C2 5 10 15 20 реакцією з використанням відповідним чином заміщеного аміну за стандартних умов реакції SNAr. У сполуку 12 може бути введена стандартна N-захисна група (така як третбутоксикарбоніл, п-метоксибензил та ін.) з утворенням сполуки 13, де PG являє собою захисну групу. Далі сполука 14 може бути одержана з використанням відповідної реакції сполучення (наприклад, не обмежуючись ними, реакції сполучення Сузукі, Ульмана або Негіші). Далі захисна група може бути видалена із сполуки 14 з використанням сильної кислоти (наприклад, HCl, трифтороцтова кислота (ТФО) та ін.) з одержанням сполуки 15. Схема 5 2 3 5 6 6a 7 На Схемі 5 показана загальна схема синтезу сполуки 18, де R , R , R , R , R , R , А і p є 1d такими, як визначено в даному описі, і R являє собою водень або тіоефір (наприклад, -S(C1-C6 4 алкіл)). У сполуку 16, де PG являє собою захисну групу, таку як Boc, CBz, бензил або R , як 1d визначено в даному описі, може бути введена функціональна група для одержання R шляхом видалення захисної групи за стандартних умов (наприклад, MeLi у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран), з подальшим літіюванням за стандартних умов (наприклад, н-BuLi у придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран) і захопленням за допомогою відповідного електрофіла, такого як, не обмежуючись ними, дисульфід або амонію хлорид, з одержанням сполуки 17. Далі захисна група може бути видалена із сполуки 17 за допомогою сильної кислоти (наприклад, HCl, ТФО і т. д.) з одержанням сполуки 18. В іншому варіанті даного винаходу запропонований спосіб одержання сполук Формули I (або 10, 11, 15 або 18), який включає: (а) реакцію сполуки Формули 9: R2 O NH R 1b N H 25 30 F N 9 1b 2 де R являє собою галоген або CF3; та R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8– 10-членного біциклічного гетероциклу та 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили та арил необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з OH, CN, галогену, оксо (за винятком фенілу, арилу або e f e f гетероарилу), CF3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R ; і R та R незалежно вибрані з поміж водню та C1-C3 алкілу; з відповідним чином заміщеним аміном формули: R6 R5 R6a pN A NR3 PG R7 H 35 40 a b 3 де A вибраний з поміж одинарного зв'язку або CR R ; R вибраний з поміж водню або C1-C4 5 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F або C3-C6 циклоалкілом; R вибраний з поміж водню та a b a b 3 5 CH3 або A являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R та R , разом з атомами, до 6 яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; R вибраний з поміж водню, F, OH, 6a 3 6 OCH3 та C1-C3 алкілу, або А представлено прямим зв'язком, R являє собою водень, і R та R , 6a разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; R вибраний з 7 a b 3 7 поміж водню, F, OH та CH3; R являє собою водень, або A являє собою CR R , і R та R , разом a з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; R являє собою водень 27 UA 111933 C2 4 5 b 3 a або R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють b ароматичне 5- або 6-членне кільце; R являє собою водень або відсутній; p дорівнює 0, 1, 2 або 4 4 3; та PG являє собою захисну групу (таку як Boc, CBz, бензил або R , де R вибраний з поміж 3 4 водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F або C3-C6 циклоалкілу, або R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце); за стандартних умов реакції SNAr з одержанням сполуки Формули 10: R6 R5 R 6a A NHR3 R2 O R7 pN NH R 1b N H N ; 10 (б) алкілювання сполуки Формули 10: R6 R5 A R 6a R2 O 20 25 30 R7 pN R 1b N H 10 15 NH NHR3 N 10 1b 2 де R являє собою галоген або CF3; R вибраний з поміж C1-C6 алкілу, насиченого або частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, фенілу, насиченого або частково ненасиченого 5- або 6-членного гетероциклу, 5- або 6-членного гетероарилу, 8–10-членного біциклічного арилу, 8– 10-членного біциклічного гетероциклу та 8–10-членного біциклічного гетероарилу, де алкіл, циклоалкіл, феніл, гетероцикли, гетероарили та арил необов'язково містять як замісники одну або більше груп, вибраних з OH, CN, галогену, оксо (за винятком фенілу, арилу або e f e f гетероарилу), CF3, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкіл), -S(C1-C6 алкіл) та NR R ; R та R незалежно a b 3 вибрані з водню та C1-C3 алкілу; A вибраний з поміж одинарного зв'язку або CR R ; R вибраний 5 з поміж водню або C1-C4 алкілу, необов'язково заміщеного OH, F або C3-C6 циклоалкілом; R a b a b 3 вибраний з поміж водню та CH3, або A являє собою CR R , R та R являють собою водень, і R 5 6 та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; R вибраний 6a з поміж водню, F, OH, -OCH3 та C1-C3 алкілу, або А представлено прямим зв'язком, R являє 3 6 собою водень, і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне 6a 7 кільце; R вибраний з поміж водню, F, OH та CH3; R являє собою водень або A являє собою a b 3 7 CR R , і R та R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне кільце; a 4 b 3 a R являє собою водень, або R та R відсутні, і R та R , разом з атомами, до яких вони b приєднані, утворюють ароматичне 5- або 6-членне кільце; R являє собою водень або відсутній; та p дорівнює 0, 1, 2 або 3; з одержанням сполуки Формули 11: R5 R6 A R2 O NH pN NR 3R 4a R7 R 1b N H N 11 4a де R являє собою C1-C4 алкіл; (в) введення захисної групи в сполуку Формули 12: 28