Піролопіразоли як сильнодіючі інгібітори кінази

1. Сполука формули VII R2 H R3 N O N Ra N (19) 1 3 N N N N N N , N , N N N 88794 4 3. Сполука або її сіль за п. 2, яка має енантіомерну чистоту відносно S-хірального центра не менше за 90 %. N 4. Сполука або її сіль за будь-яким з пп. 1-3, в якій N В є -O-, R2 являє собою незаміщений метил і R3 N , являє собою незаміщений метил. 5. Сполука або її сіль за п. 4, в якій R1 вибраний з N N N N O N i ; , і R1 необов'язково додатково заміщений 1-5 R5; R2 являє собою незаміщений С1-С3алкіл, R3 являє собою незаміщений С1-С3алкіл, або R2 і R3 утворюють цикл, вибраний з незаміщеного циклопропілу і незаміщеного циклобутилу; Ra вибраний з -(L2)m-фенілу, -(L2)m-(5-12-членного гетероарилу), -(L2)m-(C3-С12циклоалкілу) і -(L2)m -(312-члeннoгo гетероциклілу), де L2 являє собою двовалентний радикал, вибраний з -(С1С3алкілену)-, -(С3-С4циклоалкілену)-, -(С1С3алкілен)-(С3-С4циклоалкілену)-, -(С3С4циклоалкілен)-(С1-С3алкілену)-, -O-, -(С1С3алкілен)-O- і -O-(С1-С3алкілену)-, і Ra необов'язково додатково заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо і Rx; Rb являє собою -(С1-С6aлкiлeн)m -NRpRq, де кожний з Rp і Rq незалежно являє собою Н, С1-С3алкіл, або Rp і Rq утворюють 3-7-членний гетероцикліл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з О і N, причому вказаний 3-7-членний гетероцикліл необов'язково додатково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогеніду і С1-С3алкілу; кожний R5 незалежно є Rx; кожний Rx незалежно являє собою -(L1)m-(C1C6перфторалкіл), С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2С6алкініл, -(С1-С3алкілен)m-(С3-С4циклоалкіл), -(С1С3алкілен)m -(3-4-членний гетероцикліл), необов'язково заміщений 1-2 С1-С3алкілом, -(L1)m1 1 k галогенідом, -(L )m-CN, -(L )m -C(O)R , -(L1)mC(O)ORk, -(L1)m -C(O)NRkRj, -(L1)m-С(O)SRj, -(L1)mORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m -OC(O)NRjRk, -(L1)m -NO2, -(L1)m -NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L1)mN(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, (L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)mS(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m -S(O)2Rk, -(L1)mS(O)2ORk або -(L1)m -S(O)2NRjRk, де кожний з Rj і Rk незалежно являє собою Н, ОН, С1-C3алкіл або С1C3перфторалкіл, або Rj і Rk при одному і тому ж атомі азоту утворюють 3-4-членний цикл, вибраний з азиридинілу і азетидинілу; L1 являє собою двовалентний радикал, вибраний з -(С1С3алкілену)-, -(С3-С4циклоалкілену)-, -(3-4членного гетероциклілену)-, -(С1-С3алкілен)-(С3С4циклоалкілену)-, -(С3-С4циклоалкілен)-(С1С3алкілену)-, -(С1-С3алкілен)-(3-4-членного гетероциклілену)- і (3-4-членний гетероциклілен)-(С1С3алкілену)-; кожний m незалежно дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука або її сіль за п. 1, в якій В, Ra, Rb і атом вуглецю, що з'єднує їх, утворюють в атомі вуглецю S-хіральний центр. N N N N O , N S N N O N N N N N N N , N N N HN , , N N N , N O , N N N , N N N , N , N S N N N N N N , N N , , N N N N N і . 6. Сполука або її сіль за п. 4, в якій R1 вибраний з N S N N N N N N S , H N N N , N , , N N , N , , O N N N H , N N N N N , N N i N O N . 7. Сполука або її сіль за будь-яким з пп. 1-3, в якій В є -NH-, R2 являє собою незаміщений метил і R3 являє собою незаміщений метил. 8. Сполука або її сіль за п. 7, в якій R1 вибраний з 5 O N N N N S N N O N S N O , N 88794 N , N H N , H3C CH 3 HN N N (s) N O N N N N N , 6 CH3 HN N O CH3 N N , F , N N N N N N N , N H N N , N , H3C CH 3 HN N N N , , N N H3C N HN , N N N N N (s) N CH3 O , CH3 HN N N N N N N N N i . 9. Сполука або її сіль за п. 7, в якій R1 вибраний з N S N N N H , CH3 , H N N , H3C CH 3 HN N N (s) N N N N N N , N N N , , N N , N , N N O N N HN N , CH3 CH3 O H N N S , N N N N N N N CH3 , i H N N O N . 10. Сполука або її сіль за будь-яким з пп. 1-9, в якій Rb вибраний з -СН2-N(СН3)СН3, -CH2NHCH3, СН2NH2 і піролілу. 11. Сполука або її сіль за будь-яким з пп. 1-10, в якій Ra вибраний з фенілу, 5-12-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклілу і 3-12членного циклоалкілу, Ra необов'язково додатково заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо і Rx. 12. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з H3C CH 3 HN N N (s) O N CH3 CH3 HN N O F N CH3 , 7 H3C CH 3 HN H N N N 88794 (s) N 8 H3C CH 3 HN H N CH3 N N CH3 O (s) CH3 N CH3 O HN HN N N CN CN N N , , H N H3C CH 3 HN N N (s) N O CH3 H N H3C CH 3 HN N CH3 N HN (s) CH3 CH3 O N N HN N CH3 N S N , H N H3C CH 3 HN N N (s) CH3 N O H N H3C CH 3 HN N N CH3 CH3 O F CH3 N S і , H3C CH 3 HN N O H N (s) N H3C CH 3 HN N CH3 N O CH3 (s) N CH3 CH3 HN HN N N S CH3 N N N N HN N H N (s) O HN H3C , F CH3 N , N ; або її фармацевтично прийнятна сіль. 13. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з 9 H N H3C CH 3 N O N 88794 (s) N O 10 H3C CH 3 H N CH3 N (s) N O CH3 CH3 CH3 HN HN N N CH3 CH3 S N S N , , H3C CH 3 H N O N N O N (s) N CH3 N O N (s) CH3 N CH3 O CH3 O H3C CH 3 H N HN HN N N CN CN N N , , H N H3C CH 3 N O N (s) CH3 N O H N H3C CH 3 N CH3 O N (s) N O HN CH3 CH3 HN N N N H3C S H N H3C CH 3 N N , O N (s) O N S CH3 H N , H3C CH 3 N CH3 N O HN N CH3 CH3 N O N (s) HN N F O CH3 , CF 3 N , 11 H N H3C CH 3 N O N 88794 (s) N O 12 H N CH3 N O CH3 CH3 F N H3C , H3 C CH 3 O N (s) N CH3 CH3 O HN N O F CH3 N H3C CH 3 N N N F H N (s) HN N N O N CH3 HN H N H3C CH 3 O N O (s) N CH3 CH3 N і ; або її фармацевтично прийнятна сіль. 14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її сіль за будь-яким з пп. 1-13. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка містить сполуку або її сіль за будь-яким з пп. 1-13 і фармацевтично прийнятний носій. 16. Спосіб лікування захворювання ссавця, опосередкованого активністю протеїнкінази, в якому вводять ссавцеві терапевтично прийнятну кількість сполуки або її солі за будь-яким з пп. 1-13. 17. Спосіб за п. 16, в якому захворювання ссавця являє собою новоутворення або аномальну проліферацію клітин. 18. Спосіб модуляції активності протеїнкінази, в якому піддають контактуванню протеїнкінази з ефективною кількістю сполуки або її солі за одним будь-яким з пп. 1-13. 19. Спосіб за п. 18, в якому протеїнкіназа є РАК4 протеїнкіназою. HN N N N N CH3 , Дана заявка претендує на переваги попередньої заявки на патент США №60/642900, поданої 10 січня 2005р., і заявки №60/733770, поданої 4 листопада 2005р., при цьому описи заявок включені у всій їх повноті в дану заявку як посилання. Даний винахід в загальному значенні стосується нових хімічних сполук і способів. Більш конкретно, у винаході пропонуються нові похідні амінопіролопіразолу і їх аналоги, що мають активність до протеїнкінази, і способи синтезу і застосування таких сполук. Протеїнкінази являють собою сімейство ферментів, що каталізують фосфорилування гідроксильних груп специфічних залишків тирозину, серину або треоніну в білках. Звичайно таке фосфорилування може істотно змінити функцію білка і, отже, протеїнкінази можуть грати основну роль в регуляції широкої безлічі клітинних процесів, що включають обмін речовин, проліферацію клітин, клітинне диференціювання і виживання клітин. Механізм даних клітинних процесів забезпечує базис для націлення на протеїнкінази з метою лікування хворобливих станів, що виникають внаслідок пору шення вказаних клітинних процесів або залучення порушення в дані процеси. Приклади таких захворювань включають, але без обмеження, рак і діабет. Протеїнкінази можуть бути розділені на два типи: протеїнтирозинкінази (ПТК) (PTK) і серинтреонінкінази (СТК) (STK). Як ПТК, так і СТК можуть бути рецепторними протеїнкіназами або нерецепторними протеїнкіназами. ПАК являє собою сімейство нерецепторних СТК. р-21-активоване протеїнкіназне (ПАК) сімейство серин/треонінпротеїнкіназ грає важливі ролі в цитоскелетній структурі і клітинному морфогенезі: (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999); Sells et al., Trends Cell. Biol. 7: 162-167 (1997)). Білки ПАК спочатку ідентифікували за їх взаємодією з активними малими GTPазами, Cdc42 і Rac і їх гомологією з дріжджовою кіназою Ste20 (Mancer et al., Nature 367: 40-46 (1994)). В доповнення до опосередкування регуляції актину цитоскелета і злипання клітин за допомогою Cdc42 і Rac (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999)), було визначено, що деякі білки ПАК захи 13 88794 14 гетероарилу, заміщеного 1-6 R5, де два будь-яких щають клітини від апоптозу (Gnesutta et al., J. Biol. суміжних R5 разом з атомами, до яких вони приєдChem. 276: 14414-14419 (2001); Rudel et al., нані, можуть утворювати конденсований 4-7Science 276: 1571-1574 (1997); Schurmann et al., членний цикл, причому вказаний конденсований Mol. Cell. Biol. 20: 453-461 (2000)); модулюють цикл необов'язково додатково заміщений 1-3 Rf; шляхи активовані мітогеном протеїнкінази (MAP) кожний з R2 і R3 незалежно вибраний з -Н, C1(Bagrodia et al., J.Biol. Chem. 270: 27995-27998 C6 перфторалкілу, C1-C6 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, (1995); Brown et al., Curr. Biol.6: 598-605 (1996); -(C1-C3алкілен)-(C3-C6циклоалкілу), C2-C6 алкенілу, Chaudhary et al., Curr. Biol. 10: 551-554 (2000); C2-C6 алкінілу, C1-C6 алкокси, -(L)m-галогеніду, Frost et al., EMBO J. 16: 6426-6438 (1997); King et (L)m-CN, -(L)m-ОН, -(L)m-NH2, -(L)m -(C1-C6 моноалкіal., Nature 396: 180-183 (1998); Sun et al., Curr. Biol. ламіно) і -(L)m-(C2-C8 діалкіламіно), при умові, що 10: 281-284 (2000); опосередковують сигнал рецеобидва з R2 і R3 не є воднем; або R2 і R3 можуть птора Т-лімфоцитного антигену (TCR) (Yablonski et утворювати цикл, вибраний з C3-C6 циклоалкілу, al., EMBO J. 17: 5647-5657 (1998)); і реагують на C4-C6 циклоалкенілу і 3-6-членного гетероциклілу, пошкодження ДНК (Rolg et al., J. Biol. Chem. 274: причому вказаний цикл необов'язково додатково 31119-31122 (1999)). Через опосередкування вказаміщений 1-2 групами, вибраними з C1-C3 алкілу, заних різноманітних функцій білки ПАК регулюють C1-C3 перфторалкілу, C1-C3 алкокси, оксо, -(C1проліферацію і міграцію клітин. C3)алкіленm -галогеніду, -(C1-C3 алкілен)m-CN, -(C1Нуклеїновокислотні і амінокислотні послідовC3 алкілен)m-OH, -(C1-C3 алкілен)m -NH2, -(C1-C3 ності ПАК4 розкриті в патенті США №6013500 і алкілен)m -(C1-C6 моноалкіламіно) і -(C1-C3 алкідепоновані в генному банку під привласненими лен)m-(C2-C8 діалкіламіно); номерами AF005046 (мРНК) і AADO1210 (амінокиR4 вибраний з Ra, -C(О)Ra, -C(О)NRaRb, слота). Повідомлялося, що модуляція активності C(О)ORa, -C(О)CH(Rt)Ra, -C(О)NHCH(Ra)Rb, людської ПАК4 приводить до змін в клітинних проC(О)OCH(Ra)Rb, -C(О)CH(Rt)CH(Ra)Rb, -C(О)SRa, цесах, що впливають на ріст і злипання клітин. Так S(О)Ra, -S(О)NRaRb, -S(О)ORa, -S(О)2Ra, наприклад, надекспресія ПАК4 в фібробластах S(О)2NRaRb і -S(О)2ORa, де Rt являє собою Н або приводить до морфологічних змін, які є характерС1-С3 алкіл; ною особливістю онкогенної трансформації, що кожний R5 незалежно вибраний з Rc, -(L)m виникає внаслідок індукування незалежного росту і галогеніду, -(L)m-CN, -(L)m -C(О)Rc, -(L)m-C(О)ORc, інгібування апоптозу (Gnesutta et al., J. Biol. Chem. (L)m-C(О)NRcRd, -(L)m-C(О)SRc, -(L)m-ORc, -(L)m276: 14414-14419 (2001); Qu et al., Mol. Cell. Biol. OC(О)Rc, -(L)m -OC(О)NRcRd, -(L)m-O-C(О)ORc, -(L)m21: 3523-3533 (2001)). NO2, -(L)m -NRcRd, -(L)m-N(Rc)С(О)Rd, -(L)mПАК4 є привабливою мішенню для розробки c d c N(R )С(О)OR , -(L)m -NR S(О)Rd, -(L)m-NRcS(О)ORd, лікарських засобів, ефективних для використання -(L)m -NRcS(О)2Rd, -(L)m-NRcS(О)2ORd, -(L)m-SRc, в процесах і розладах, що включають цитоскелетні (L)m-S(О)Rc, -(L)m -S(О)ORc, -(L)m-S(О)2Rc, -(L)mальтернації, такі як, наприклад, рак. S(О)2ORc, -(L)m-S(О)NRcRd, -(L)m -S(О)2NRcRd, -(L)mЗ іншими посиланнями попереднього рівня O-L-NRcRd, -(L)m-O-L-ORc і -(L)m -NRc-L-ORd; можна ознайомитися в опублікованій заявці на кожний з Ra, Rb, Rc і Rd незалежно вибраний з патент США №2003/0171357 і опублікованій заявці Н, -(L)m -(C1-C6 перфторалкілу), C1-C12 алкілу, -(C1РСТ WO 02/12242. C3 алкілен)m-(C3-C12 циклоалкілу), -(C3-C5 циклоалВ одному варіанті в даному винаході пропонукілен)m-(C2-C12 алкенілу), -(L)m-(C4-C12 циклоалкеється сполука формули I нілу), -(C3-C5 циклоалкілен)m-(C2-C12 алкінілу), (L)m-(3-12-членного гетероциклілу), -(L)m -(С6-С10 арилу) і -(L)m -(5-12-членного гетероарилу), при цьому кожний з Ra, Rb, Rc і Rd необов'язково незалежно додатково заміщений 1-6 Rf; Ra і Rb або Rc і Rd разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть необов'язково утворювати цикл, вибраний з 3-12-членного гетероциклілу і 5-12-членного гетероарилу, причому вказаний цикл необов'язково додатково заміщений 1-6 Rf; кожний Rf незалежно вибраний з оксо, -(C1-C3 , алкілен)m -(C1-C6 перфторалкілу), С1-С12 алкілу, С2С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, -(C1-C3 алкілен)m-(C3в якій: C7 циклоалкілу), -(C1-C3 алкілен)m-(3-7-членного R1 вибраний з -S(О)Ra, -S(О)2Ra, C1-C12 алкілу, гетероциклілу), -(C1-C3 алкілен)m-(5-7-членного C1-C12 алкілу, заміщеного 1-6 R5, C3-C12 циклоалкігетероарилу), -(L)m-галогеніду, -(L)m-CN, -(L)mлу, C3-C12 циклоалкілу, заміщеного 1-6 R5, C2-C12 5 C(О)Rk, -(L)m-C(О)ORk, -(L)m-C(О)NRkRj, -(L)mалкенілу, C2-C12 алкенілу, заміщеного 1-6 R , C4C(О)NRkRj, -(L)m-ORk, -(L)m-OC(О)Rk, -(L)m -NO2, C12 циклоалкенілу, C4-C12 циклоалкенілу, заміще(L)m-NRkRj, -(L)m-N(Rk)С(О)Rj, -(L)m-O-L-NRkRj, -(L)mного 1-6 R5, C2-C12 алкінілу, C2-C12 алкінілу, замі5 SRk, -(L)m-S(О)Rk, -(L)m -S(О)2RjRk, причому кожний щеного 1-6 R , 3-12-членного гетероциклілу, 3-12Rf необов'язково незалежно додатково заміщений членного гетероциклілу, заміщеного 1-6 R5, C1-C6 5 1-3 групами, вибраними з С1-С3 алкілу, галогеніду і аралкілу, C1-C6 аралкілу, заміщеного 1-6 R , C1-C6 С1-С3 перфторалкілу; гетероаралкілу, C1-C6 гетероаралкілу, заміщеного кожний з Rk і Rj незалежно являє собою -Н, 1-6 R5, C6-C10 арилу, C6-C10 арилу, заміщеного 1-6 5 ОН, С1-С3 перфторалкіл, С1-С6 алкіл, С2-С6 алкеR , 5-12-членного гетероарилу і 5-12-членного 15 88794 16 щеного 1-6 Rf. Ще більш переважно Rb являє соніл, С3-С6 алкініл, -(C1-C3 алкілен)m -(С3-С6 циклоабою метильну групу, заміщену -NRjRk. Найбільш лкіл) або -(C1-C3 алкілен)m -(3-6-членний гетероциk j переважно Ra вибраний з фенілу, 5-12-членного кліл), R і R можуть необов'язково утворювати гетероарилу, 3-12-членного гетероциклілу і 3-12цикл, вибраний з 3-7-членного гетероциклілу і 5-7членного циклоалкілу, Ra необов'язково додатково членного гетероарилу, причому вказаний цикл заміщений 1-6 Rf і Rb являє собою метильну групу, необов'язково додатково заміщений 1-2 групами, заміщену -NRjRk. вибраними з С1-С3 алкілу, С1-С3 перфторалкілу, В іншому особливому аспекті винаходу і в С1-С3 алкокси, оксо, -(C1-C3 алкілен)m-галогеніду, комбінації з іншим особливим сумісним аспектом (C1-C3 алкілен)m-CN, -(C1-C3 алкілен)m -OH, -(C1-C3 алкілен)m -NH2, -(C1-C3 алкілен)m -(C1-C6 моноалкіR4 вибраний з -С(О)NRaRb, -С(О)ОRa і ламіно) і -(C1-C3 алкілен)m -(C2-C8 діалкіламіно); С(О)СН(Rt)Ra, де Rb вибраний з Н і С1-С3 алкілу і кожний L незалежно являє собою двовалентRt вибраний з Н і С1-С3 алкілу. Більш переважно Ra ний радикал, вибраний з -(C1-C6 алкілену)-, -(C3-C7 вибраний з -(С3-С5 циклоалкілен)-фенілу, -(С3-С5 циклоалкілену)-, -(C1-C6 алкілен)-(C3-C7 циклоалкіциклоалкілен)-(5-12-членного гетероарилу) і -(С3лену)- і -(C3-C7 циклоалкілен)-(C1-C6 алкілену)-; С5 циклоалкілен)-(3-12-членного гетероциклілу) і кожний m незалежно являє собою 0 або 1; і Ra необов'язково додатково заміщений 1-6 Rf. n являє собою 1, 2 або 3; В іншому особливому аспекті варіанту і в комабо її фармацевтично прийнятна сіль, сольват бінації з будь-яким іншим особливим сумісним або гідрат. аспектом n дорівнює 1, R4 є -С(О)NRaRb і де Ra і Rb В одному особливому аспекті варіанту і в комутворюють цикл, вибраний з 3-12-членного гетебінації з будь-яким іншим особливим сумісним роциклілу і 5-12-членного гетероарилу, причому аспектом n дорівнює 1. Кожний з R2 і R3 особливо цикл містить 1-3 гетероатоми, вибраних з N, О і S і незалежно вибраний з Н, незаміщеного С1-С3 алцикл необов'язково додатково заміщений 1-6 Rf. 2 3 кілу і незаміщеного С3-С5 циклоалкілу або R і R Більш переважно утворений Ra і Rb цикл вибраний утворюють цикл, вибраний з незаміщеного циклоз піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піридипропілу, незаміщеного циклобутилу і незаміщеного нілу і циклопентилу. Ще більш переважно R2 являє собою незаміщений метил, R3 являє собою незаміщений метил. В іншому особливому аспекті варіанту і в комбінації з будь-яким іншим особливим сумісним аспектом R4 вибраний з -С(О)NHCH(Ra)Rb, і цикл необов'язково додатково заміщений 1-6 C(О)OCH(Ra)Rb і -C(О)CH(Rt)CH(Ra)Rb. Більш пеa Rf. реважно R вибраний з -(С1-С3 алкілен)m-фенілу, В іншому особливому аспекті варіанту і в ком(С1-С3 алкілен)m -(5-12-членного гетероарилу), -(С1бінації з будь-яким іншим особливим сумісним С3 алкілен)m-(С3-С12 циклоалкілу) і -(С1-С3 алкіаспектом R1 являє собою 5-12-членний гетеролен)m-(3-12-членного гетероциклілу) і Ra необов'яарил і R1 необов'язково додатково заміщений 1-6 зково додатково заміщений 1-6 Rf; Rb вибраний з j k Rf. Більш конкретно R1 вибраний з: С1-С6 алкілу, заміщеного -NR R , і -(С1-С3 алкілен)m-(С1-С12 гетероциклілу), необов'язково замі і R1 необов'язково додатково заміщений 1-5 R . Ще більш переважно кожний R5 незалежно являє собою -(L1)m -(C1-C6 перфторалкіл), C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, -(C1-C3 алкілен)m-(С3-С4 циклоалкіл), -(C1-C3 алкілен)m-(3-4членний гетероцикліл), необов'язково заміщений 1-2 С1-С3 алкілом, -(L1)m-галогенід, -(L1)m-CN, 5 (L1)m-C(О)Rk, -(L1)m -C(О)ORk, -(L1)m-C(О)NRkRj, (L1)m-C(О)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(О)Rk, -(L1)mOC(О)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)mN(Rk)С(О)Rj, -(L1)m -N(Rk)С(О)ORj, -(L1)m -O-L1-NRkRj, -(L1)m -O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m -SRk, -(L1)mS(О)Rk, -(L1)m-S(О)ОRk, -(L1)m-S(О)NRjRk, -(L1)mS(О)2Rk, -(L1)m-S(О)2ORk або -(L1)m -S(О)2 NRjRk, де 17 88794 18 щеного щонайменше одним Rf, 3-10-членного гекожний з Rj і Rk незалежно являє собою Н, ОН, С1тероциклу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного С3 алкіл або С1-С3 перфторалкіл або Rj і Rk при щонайменше одним Rf, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, одному і тому ж атомі азоту утворюють 3-4заміщеного щонайменше одним Rf, 5-10-членного членний цикл, вибраний з азиридинілу і азетидині1 гетероарилу, 5-10-членного гетероарилу, заміщелу; L являє собою двовалентний радикал, вибраного щонайменше одним Rf, С1-С6 аралкілу, С1-С6 ний з -(С1-С3 алкілену)-, -(С3-С4 циклоалкілену)-, аралкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С1-C6 (3-4-членного гетероциклілену)-, -(С1-С3 алкілен)гетероаралкілу, С1-С6 гетероаралкілу, заміщеного (С3-С4 циклоалкілену)-, -(С3-С4 циклоалкілен)-(С1щонайменше одним Rf, і С1-С6 перфторалкілу; або С3 алкілену)-, -(С1-С3 алкілен)-(3-4-членного гетеRa і Rb разом з атомом, до якого вони приєднані, роциклілену)- і -(3-4-членний гетероциклілен)-(С15 утворюють 3-8-членний цикл; або Rc і Rd разом з С3 алкілену)-. Найбільш переважно кожний R неатомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-8залежно являє собою галогенід або С1-С3 алкіл. членний цикл; В іншому варіанті в даному винаході пропонукожний Rf, який може бути однаковим або різється сполука формули I ним, вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)Rk, C(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, NRkRj, -N(Rk)С(О)Rj, -SRk, -S(О)Rk, -S(О)2Rk, С1-С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше одним Rm , С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеного щонайменше одним Rm , С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше одним Rm, С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного щонайменше одним Rm, 3-10-членного , гетероциклілу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного 1-4 Rm, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, замів якій: щеного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарилу, 5-10R1 вибраний з -S(О)Ra, -S(О)2Ra, C1-C12 алкілу, f членного гетероарилу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше одним R , аралкілу, С1-С3 аралкілу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеноf гетероалкілу, С1-С3 гетероалкілу, заміщеного 1-4 го щонайменше одним R , С2-С12 алкенілу, С2-С12 Rm, і С1-С6 перфторалкілу; алкенілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С2кожний з Rk і Rj незалежно вибраний з -H, -OH, С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного щонаймеf C1-C6 аліфатичного радикала і С1-С3 перфторалкінше одним R , 3-10-членного гетероциклу, 3-10лу; членного гетероциклу, заміщеного щонайменше і одним Rf, С1-С6 аралкілу, С1-С6 аралкілу, заміщеRm вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)Rk, ного щонайменше одним Rf, С1-С6 гетероаралкілу, C(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, С1-С6 гетероаралкілу, заміщеного щонайменше f NRkRj, -N(Rk)С(О)Rj, -SRk, -S(О)Rk, -S(О)2Rk і С1-С3 одним R , С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного перфторалкілу; щонайменше одним R5, 5-10-членного гетероариn дорівнює 1, 2 або 3; лу і 5-10-членного гетероарилу, заміщеного щоабо її фармацевтично прийнятна сіль, сольват найменше одним R5, де два будь-яких суміжних R5 або гідрат. разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть У особливому аспекті даного варіанту n дорівутворювати конденсоване 4-7-членне кільце; 2 3 нює 1. кожний з R і R незалежно вибраний з -Н, гаВ іншому варіанті в даному винаході пропонулогеніду, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-C3 перфторалкіється сполука формули II лу, С1-С3 алкокси, С1-С6 алкоксіалкілу, незаміщеного С1-С6 аліфатичного радикала, С1-С6 алкіламіну, С1-С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -OH, -NН2 і -CN, C3-C12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -OH, -NН2 і -CN, С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -OH, -NН2 і -CN, С2-С12 алкінілу і С2-С12 алкінілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -OH, -NН2 і -CN; R4 вибраний з Ra, -C(О)Ra, -C(О)NHRa, C(О)NRaRb, -C(О)SRa, -S(О)Ra і -S(О)2Ra; , R5 вибраний з Rc, -OH, галогеніду, -CN, c c c c d c C(О)R , -C(О)OR , -C(О)NHR , -C(О)NR R , -OR , в якій: OC(О)Rc, -NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)С(О)Rd, кожний з R2 і R3 незалежно вибраний з -Н, гаNHC(О)Rc, -SRc, -S(О)Rc і -S(О)2Rc; логеніду, -CN, -OH, -NO2, -NH2, С1-С3 перфторалкікожний з Ra, Rb, Rc і Rd незалежно вибраний з лу, С1-С3 алкокси, С1-С6 алкоксіалкілу, незаміщеС1-С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменого С1-С6 аліфатичного радикала, С1-С6 нше одним Rf, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалалкіламіну, С1-С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеноf кілу, заміщеного щонайменше одним R , С2-С12 го 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменС3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеноf ше одним R , С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, замі 19 88794 20 го 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, С2-С12 алкінілу і С2-С12 алкінілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN; Цикл А вибраний з С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного щонайменше одним R5, 5-10-членного гетероарилу і 5-10-членного гетероарилу, заміщеного щонайменше одним R5, де два будь-яких суміжних R5 разом з атомами, до яких вони приєдна, ні, можуть утворювати конденсований 4-7-членний цикл; в якій: R5 вибраний з Rc, -OH, галогеніду, -CN, кожний з R2 і R3 незалежно вибраний з -Н, гаC(О)Rc, -C(О)ORc, -C(О)NHRc, -C(О)NRcRd, -ORc, c c c d c d логеніду, -CN, -OH, -NO2, -NH2, С1-С3 перфторалкіOC(О)R , -NO2, -NHR , -NR R , -N(R )С(О)R , лу, С1-С3 алкокси, С1-С6 алкоксіалкілу, незаміщеNHC(О)Rc, -SRc, -S(О)Rc і -S(О)2Rc; ного С1-С6 аліфатичного радикала, С1-С6 кожний з Ra, Rс і Rd незалежно вибраний з С1алкіламіну, С1-С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеноС12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше го 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, одним Rf, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщенозаміщеного щонайменше одним Rf, С2-С12 алкеніго 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, лу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше одС2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного 1 або ним Rf, С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, С2-С12 щонайменше одним Rf, 3-10-членного гетероцикалкінілу і С2-С12 алкінілу, заміщеного 1 або 2 грулу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного щопами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN; найменше одним Rf, C6-C10 арилу, С6-С10 арилу, Цикл А вибраний з С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного щонайменше одним Rf, 5-10-членного заміщеного щонайменше одним R5, 5-10-членного гетероарилу, 5-10-членного гетероарилу, заміщегетероарилу і 5-10-членного гетероарилу, заміщеного щонайменше одним Rf, С1-С6 аралкілу, С1-С6 ного щонайменше одним R5, де два будь-яких суаралкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С1-С6 міжних R5 разом з атомами, до яких вони приєднагетероалкілу, С1-С6 гетероалкілу, заміщеного щоf c ні, можуть утворювати конденсований 4-7-членний найменше одним R , і С1-С6 перфторалкілу; або R цикл; і Rd разом з атомом, до якого вони приєднані, R5 вибраний з Rc, -OH, галогеніду, -CN, утворюють 3-8-членне кільце; f C(О)Rc, -C(О)ORc, -C(О)NHRc, -C(О)NRcRd, -ORc, кожний R , який може бути однаковим або різOC(О)Rc, -NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)С(О)Rd, ним, вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)Rk, NHC(О)Rc, -SRc, -S(О)Rc і -S(О)2Rc; C(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, кожний з Ra, Rb і Rd незалежно вибраний з С1NRkRj, -N(Rk)С(О)Rj, -SRk, -S(О)Rk, -S(О)2Rk, С1-С12 С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, одним Rm , С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С2-С12 алкенізаміщеного щонайменше одним Rm , С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше одлу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного ним Rm, С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщенощонайменше одним Rf, 3-10-членного гетероцикго щонайменше одним Rm, 3-10-членного лу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного щогетероциклу, 3-10-членного гетероциклу, заміщенайменше одним Rf, C6-C10 арилу, С6-С10 арилу, ного 1-4 Rm, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщенозаміщеного щонайменше одним Rf, 5-10-членного го 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарилу, 5-10гетероарилу, 5-10-членного гетероарилу, заміщечленного гетероарилу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 ного щонайменше одним Rf, С1-С6 аралкілу, С1-С6 аралкілу, С1-С3 аралкілу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 аралкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С1-С6 гетероалкілу, С1-С3 гетероалкілу, заміщеного 1-4 гетероалкілу, С1-С6 гетероалкілу, заміщеного щоRm, і С1-С6 перфторалкілу; найменше одним Rf, і С1-С6 перфторалкілу; або Rc кожний з Rk і Rj незалежно вибраний з -H, -OH, і Rd разом з атомом, до якого вони приєднані, C1-C6 аліфатичного радикала і С1-С3 перфторалкіутворюють 3-8-членний цикл; лу; кожний Rf, який може бути однаковим або різі m k ним, вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)Rk, R вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)R , k k f k k C(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, C(О)OR , -C(О)NR R , оксо, -OR , -OC(О)R , -NO2, k j k j k k k NRkRj, -N(Rk)С(О)Rj, -SRk, -S(О)Rk, -S(О)2Rk, С1-С12 NR R , -N(R )С(О)R , -SR , -S(О)R , -S(О)2R і С1-С3 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше перфторалкілу; одним Rm , С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват заміщеного щонайменше одним Rm , С2-С12 алкеніабо гідрат. лу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше одВ іншому варіанті в даному винаході пропонуним Rm, С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеноється сполука формули III го щонайменше одним Rm, 3-10-членного гетероциклілу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного 1-4 Rm, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарилу, 5-10 21 88794 22 щонайменше одним Rf, 3-10-членного гетероцикчленного гетероарилу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 лу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного щоаралкілу, С1-С3 аралкілу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 найменше одним Rf, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, гетероалкілу, С1-С3 гетероалкілу, заміщеного 1-4 заміщеного щонайменше одним Rf, 5-10-членного Rm, і С1-С6 перфторалкілу; k j гетероарилу, 5-10-членного гетероарилу, заміщекожний з R і R незалежно вибраний з -H, -OH, ного щонайменше одним Rf, С1-С6 аралкілу, С1-С6 C1-C6 аліфатичного радикала і С1-С3 перфторалкіаралкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С1-C6 лу; гетероаралкілу, С1-С6 гетероаралкілу, заміщеного Rm вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)Rk, щонайменше одним Rf, і С1-С6 перфторалкілу; або C(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, k j k j k k k Rc і Rd разом з атомом, до якого вони приєднані, NR R , -N(R )С(О)R , -SR , -S(О)R , -S(О)2R і С1-С3 утворюють 3-8-членний цикл; перфторалкілу; кожний Rf, який може бути однаковим або різабо її фармацевтично прийнятна сіль, сольват ним, вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)Rk, або гідрат. C(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, В іншому варіанті в даному винаході пропонуNRkRj, -N(Rk)С(О)Rj, -SRk, -S(О)Rk, -S(О)2Rk, С1-С12 ється сполука формули IV алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше одним Rm , С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеного щонайменше одним Rm , С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше одним Rm, С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного щонайменше одним Rm, 3-10-членного гетероциклілу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного 1-4 Rm, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарилу, 5-10, членного гетероарилу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 аралкілу, С1-С3 аралкілу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 в якій: гетероалкілу, С1-С3 гетероалкілу, заміщеного 1-4 R1 вибраний з -S(О)Ra, -S(О)2Ra, C1-C12 алкілу, Rm, і С1-С6 перфторалкілу; f С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше одним R , кожний з Rk і Rj незалежно вибраний з -H, -OH, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеноC1-C6 аліфатичного радикала і С1-С3 перфторалкіго щонайменше одним Rf, С2-С12 алкенілу, С2-С12 лу; алкенілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С2Rm вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)Rk, С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного щонаймеC(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, нше одним Rf, 3-10-членного гетероциклу, 3-10NRkRj, -N(Rk)С(О)Rj, -SRk, -S(О)Rk, -S(О)2Rk і С1-С3 членного гетероциклу, заміщеного щонайменше перфторалкілу; і одним Rf, С1-С6 аралкілу, С1-С6 аралкілу, заміщеколи атоми двох суміжних R5 груп, які безпоного щонайменше одним Rf, С1-С6 гетероаралкілу, середньо приєднані до R1, вибрані з вуглецю, азоС1-С6 гетероаралкілу, заміщеного щонайменше ту, кисню і сірки, тоді вказані суміжні R5 групи моодним Rf, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного жуть утворювати конденсований 4-7-членний цикл; щонайменше одним R5, 5-10-членного гетероариабо її фармацевтично прийнятна сіль, сольват лу і 5-10-членного гетероарилу, заміщеного щоабо гідрат. найменше одним R5, де два будь-яких суміжних R5 В іншому варіанті в даному винаході пропонуразом з атомами, до яких вони приєднані, можуть ється сполука формули V утворювати конденсоване 4-7-членне кільце; кожний з R2 і R3 незалежно вибраний з -Н, галогеніду, -CN, -OH, -NO2, -NH2, С1-С3 перфторалкілу, С1-С3 алкокси, С1-С6 алкоксіалкілу, незаміщеного С1-С6 аліфатичного радикала, С1-С6 алкіламіну, С1-С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, , С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, С2-С12 в якій: алкінілу і С2-С12 алкінілу, заміщеного 1 або 2 груR1 вибраний з -S(О)Ra, -S(О)2Ra, C1-C12 алкілу, пами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN; 5 c С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, R вибраний з R , -OH, галогеніду, -CN, c c c c d c С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеноC(О)R , -C(О)OR , -C(О)NHR , -C(О)NR R , -OR , го щонайменше одним Rf, С2-С12 алкенілу, С2-С12 OC(О)Rc, -NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)С(О)Rd, алкенілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С2NHC(О)Rc, -SRc, -S(О)Rc і -S(О)2Rc; a c d С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного щонаймекожний з R , R і R незалежно вибраний з С1нше одним Rf, 3-10-членного гетероциклу, 3-10С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше членного гетероциклу, заміщеного щонайменше одним Rf, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, одним Rf, С1-С6 аралкілу, С1-С6 аралкілу, заміщезаміщеного щонайменше одним Rf, С2-С12 алкеніного щонайменше одним Rf, С1-С6 гетероаралкілу, лу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше одf С1-С6 гетероаралкілу, заміщеного щонайменше ним R , С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного 23 88794 24 ту, кисню і сірки, тоді вказані суміжні R5 групи моодним Rf, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного жуть утворювати конденсований 4-7-членний цикл; щонайменше одним R5, 5-10-членного гетероариабо її фармацевтично прийнятна сіль, сольват лу і 5-10-членного гетероарилу, заміщеного щоабо гідрат. найменше одним R5, де два будь-яких суміжних R5 У деяких варіантах R2 і R3 являються -CH3. разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть У деяких варіантах R4 вибраний -C(О)Ra, утворювати конденсований 4-7-членний цикл; C(О)NHRa, -C(О)NRa і -C(О)NRaRb і Ra вибраний з кожний з R2 і R3 незалежно вибраний з -Н, гаC1-C12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонаймелогеніду, -CN, -OH, -NO2, -NH2, С1-С3 перфторалкінше одним Rf, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоаллу, С1-С3 алкокси, С1-С6 алкоксіалкілу, незаміщекілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С2-С12 ного С1-С6 аліфатичного радикала, С1-С6 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменалкіламіну, С1-С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеноше одним Rf, С2-С12 алкінілу і С2-С12 алкінілу, заго 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, міщеного щонайменше одним Rf. У деяких варіанС3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщенотах Ra вибраний з циклоалкілу і циклоалкілу, го 1 або 2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, заміщеного Rf. У деяких варіантах Ra вибраний з С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного 1 або циклопропілу і циклопропілу, заміщеного щонай2 групами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN, С2-С12 менше одним Rf. У деяких варіантах Ra вибраний з алкінілу і С2-С12 алкінілу, заміщеного 1 або 2 груциклопропілу і транс-2-фенілциклопропілу. У депами, вибраними з -ОН, -NH2 і -CN; яких варіантах Ra вибраний з етилу і етилу, заміR5 вибраний з Rc, -OH, галогеніду, -CN, щеного щонайменше одним Rf. У деяких варіантах C(О)Rc, -C(О)ORc, -C(О)NHRc, -C(О)NRcRd, -ORc, c c c d c d Ra являє собою OC(О)R , -NO2, -NHR , -NR R , -N(R )С(О)R , c c c c NHC(О)R , -SR , -S(О)R і -S(О)2R ; кожний з Ra, Rc і Rd незалежно вибраний з С1С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С2-С12 алкенілу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше од. ним Rf, С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеного f щонайменше одним R , 3-10-членного гетероцикУ деяких варіантах Ra являє собою лу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного щонайменше одним Rf, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного щонайменше одним Rf, 5-10-членного гетероарилу, 5-10-членного гетероарилу, заміщеного щонайменше одним Rf, С1-С6 аралкілу, С1-С6 аралкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, С1-C6 . гетероаралкілу, С1-С6 гетероаралкілу, заміщеного щонайменше одним Rf, і С1-С6 перфторалкілу; або У деяких варіантах Ra вибраний з етилу і етиRc і Rd разом з атомом, до якого вони приєднані, лу, заміщеного щонайменше одним Rf. У деяких утворюють 3-8-членний цикл; f варіантах Ra являє собою кожний R , який може бути однаковим або різk ним, вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)R , C(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, NRkRj, -N(Rk)С(О)Rj, -SRk, -S(О)Rk, -S(О)2Rk, С1-С12 алкілу, С1-С12 алкілу, заміщеного щонайменше одним Rm , С3-С12 циклоалкілу, С3-С12 циклоалкілу, заміщеного щонайменше одним Rm , С2-С12 алкені. лу, С2-С12 алкенілу, заміщеного щонайменше одm ним R , С2-С12 алкінілу, С2-С12 алкінілу, заміщеноУ деяких варіантах Ra являє собою го щонайменше одним Rm, 3-10-членного гетероциклілу, 3-10-членного гетероциклу, заміщеного 1-4 Rm, С6-С10 арилу, С6-С10 арилу, заміщеного 1-4 Rm, 5-10-членного гетероарилу, 5-10членного гетероарилу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 аралкілу, С1-С3 аралкілу, заміщеного 1-4 Rm, С1-С3 . гетероалкілу, С1-С3 гетероалкілу, заміщеного 1-4 m R , і С1-С6 перфторалкілу; У деяких варіантах R4 являє собою кожний з Rk і Rj незалежно вибраний з -H, -OH, C1-C6 аліфатичного радикала і С1-С3 перфторалкілу; Rm вибраний з галогеніду, -OH, -CN, -C(О)Rk, C(О)ORk, -C(О)NRkRf, оксо, -ORk, -OC(О)Rk, -NO2, NRkRj, -N(Rk)С(О)Rj, -SRk, -S(О)Rk, -S(О)2Rk і С1-С3 перфторалкілу; і коли атоми двох суміжних R5 груп, які безпосередньо приєднані до R1, вибрані з вуглецю, азоУ деяких варіантах R4 являє собою 25 . У деяких варіантах R1 вибраний з 5-10членного гетероарилу і 5-10-членного гетероарилу, заміщеного щонайменше одним R5. У деяких варіантах цикл А являє собою 5-10-членний гетероарил. У деяких варіантах цикл А являє собою 510-членний гетероарил, заміщений щонайменше одним R5. У деяких варіантах 5-10-членний гетероарил вибраний з піролу, фурану, тіофену, оксазолу, тіазолу, піразолу, піридину, піримідину, хіноліну, ізохіноліну, пурину, тетразолу, триазину і карбазолу. У деяких варіантах 5-10-членний гетероарил, заміщений щонайменше одним R5, вибраний з У деяких варіантах 5-10-членний гетероарил, заміщений щонайменше одним R5, вибраний з 88794 26 i У деяких варіантах 5-10-членний гетероарил, заміщений щонайменше одним R5, вибраний з i У деяких варіантах 5-10-членний гетероарил, заміщений щонайменше одним R5, вибраний з В іншому варіанті в даному винаході пропонується сполука формули VI , в якій: В являє собою зв'язок, -CHRt-, -O- або -NH-, де t R являє собою Н або С1-С3 алкіл; R1 вибраний з 27 5 R. 88794 і R1 необов'язково додатково заміщений 1-5 R2 являє собою незаміщений С1-С3 алкіл, R3 являє собою незаміщений С1-С3 алкіл або R2 і R3 утворюють цикл, вибраний з незаміщеного циклопропілу і незаміщеного циклобутилу; кожний R5 незалежно являє собою Rx; кожний Rx незалежно являє собою -(L1)m -(C1C6 перфторалкіл), C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, -(C1-C3 алкілен)m -(С3-С4 циклоалкіл), -(C1C3 алкілен)m -(3-4-членний гетероцикліл), необов'язково заміщений 1-2 С1-С3 алкілом, -(L1)mгалогенід, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(О)Rk, -(L1)m-C(О)ORk, -(L1)m -C(О)NRkRj, -(L1)m -C(О)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)mOC(О)Rk, -(L1)m-OC(О)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)mNRkRj, -(L1)m -N(Rk)С(О)Rj, -(L1)m-N(Rk)С(О)ORj, (L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m -O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1ORk,-(L1)m -SRk, -(L1)m-S(О)Rk, -(L1)m-S(О)ОRk, -(L1)mS(О)NRjRk, -(L1)m -S(О)2Rk, -(L1)m-S(О)2ORk або (L1)m-S(О)2 NRjRk, де кожний з Rj і Rk незалежно являє собою Н, ОН, С1-С3 алкіл або С1-С3 перфторалкіл або Rj і Rk при одному і тому ж атомі азоту 28 утворюють 3-4-членний цикл, вибраний з азиридинілу і азетидинілу; L1 являє собою двовалентний радикал, вибраний з -(С1-С3 алкілену)-, -(С3-С4 циклоалкілену)-, -(3-4-членного гетероциклілену)-, -(С1-С3 алкілен)-(С3-С4 циклоалкілену)-, -(С3-С4 циклоалкілен)-(С1-С3 алкілену)-, -(С1-С3 алкілен)(3-4-членного гетероциклілену)- і -(3-4-членний гетероциклілен)-(С1-С3 алкілену)-. Ra вибраний з -(С3-С7 циклоалкілен)фенілу, (С3-С7 циклоалкілен)-(5-12-членного гетероарилу), -(С3-С7 циклоалкілен)-(3-12-членного гетероциклілу) і -(С3-С7 циклоалкілен)-(С3-С12 циклоалкілу), Ra необов'язково додатково заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо і Rx; і кожний m незалежно дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. В одному особливому аспекті варіанту і в комбінації з будь-яким іншим особливим сумісним аспектом В є -О-, R2 являє собою незаміщений метил, R3 являє собою незаміщений метил. Більш переважно R1 вибраний з Найбільш переважно R1 вибраний з 29 88794 В іншому особливому аспекті варіанту і в комбінації будь-якого іншого особливого сумісного об'єкта В є -NH-, R2 являє собою незаміщений ме 30 тил, R3 являє собою незаміщений метил. R1 більш переважно вибраний з R1 найбільш переважно вибраний з В іншому особливому аспекті винаходу в комбінації будь-якого іншого сумісного аспекту Ra вибраний з циклопропіленфенілу, -циклопропілен-(512-членного гетероарилу) і циклопропілен-(3-12членного гетероциклілу), Ra необов'язково додатково заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо і Rx. Ra більш переважно вибраний з абсолютну стереохімію в центрах атомів вуглецю циклопропіленової групи. У ще одному іншому варіанті в даному винаході пропонується сполука формули VII де показана стереохімія означає, що два замісники циклопропіленової групи знаходяться в транс-положенні, Ra необов'язково додатково заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо і Rx. Показана стереохімія більш переважно представляє в якій: В являє собою зв'язок, -CHRt-, -O- або -NH-, де t R являє собою Н або С1-С3 алкіл; R1 вибраний з 31 5 R. 88794 і R1 необов'язково додатково заміщений 1-5 R2 являє собою незаміщений С1-С3 алкіл, R3 являє собою незаміщений С1-С3 алкіл або R2 і R3 утворюють цикл, вибраний з незаміщеного циклопропілу і незаміщеного циклобутилу; Ra вибраний з -(L2)m-фенілу, -(L2)m -(5-12членного гетероарилу), -(L2)m-(С3-С12 циклоалкілу) і -(L2)m -(3-12-членного гетероциклілу), де L2 являє собою двовалентний радикал, вибраний з -(С1-C3 алкілену)-, -(С3-С4 циклоалкілену)-, -(С1-С3 алкілен)-(С3-С4 циклоалкілену)-, -(С3-С4 циклоалкілен)(С1-С3 алкілену)-, -О-, -(С1-С3 алкілен)-О- і -О-(С1С3 алкілену)- і Ra необов'язково додатково заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо і Rx; Rb являє собою -(С1-С6 алкілен)m-NRpRq, де кожний з Rp і Rq незалежно являє собою Н, С1-С3 алкіл або Rp і Rq утворюють 3-7-членний гетероцикліл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з О і N, причому вказаний 3-7-членний гетероцикліл необов'язково додатково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогеніду і С1-С3 алкілу; кожний R5 незалежно є Rx; кожний Rx незалежно являє собою -(L1)m -(C1C6 перфторалкіл), C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, -(C1-C3 алкілен)m -(С3-С4 циклоалкіл), -(C1C3 алкілен)m -(3-4-членний гетероцикліл), необов'язково заміщений 1-2 С1-С3 алкілом, -(L1)mгалогенідом, -(L1)m-CN, -(L1)m -C(О)Rk, -(L1)mC(О)ORk, -(L1)m -C(О)NRkRj, -(L1)m-C(О)SRj, -(L1)m 32 ORk, -(L1)m-OC(О)Rk, -(L1)m -OC(О)NRjRk, -(L1)m -NO2, -(L1)m -NRkRj, -(L1)m-N(Rk)С(О)Rj, -(L1)mk j 1 1 k j 1 1 N(R )С(О)OR , -(L )m-O-L -NR R , -(L )m-O-L -ORk, (L1)m-NRj-L1-ORk,-(L1)m-SRk, -(L1)m-S(О)Rk, -(L1)mS(О)ОRk, -(L1)m-S(О)NRjRk, -(L1)m-S(О)2Rk, -(L1)mS(О)2ORk або -(L1)m-S(О)2 NRjRk, де кожний з Rj і Rk незалежно являє собою Н, ОН, С1-С3 алкіл або С1С3 перфторалкіл або Rj і Rk при одному і тому ж атомі азоту утворюють 3-4-членний цикл, вибраний з азиридинілу і азетидинілу; L1 являє собою двовалентний радикал, вибраний з -(С1-С3 алкілену)-, -(С3-С4 циклоалкілену)-, -(3-4-членного гетероциклілену)-, -(С1-С3 алкілен)-(С3-С4 циклоалкілену)-, -(С3-С4 циклоалкілен)-(С1-С3 алкілену)-, -(С1С3 алкілен)-(3-4-членного гетероциклілену)- і -(3-4членний гетероциклілен)-(С1-С3 алкілену)-; і кожний m незалежно дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат. В одному особливому аспекті варіанту і в комбінації будь-якого іншого сумісного аспекту В, Ra, Rb і атом вуглецю, що їх з'єднує, утворюють в атомі вуглецю S-хіральний центр. Сполука більш переважно має енантіомерну чистоту відносно Sхірального центра не менше за 90%. В іншому особливому аспекті варіанту і в комбінації будь-якого іншого особливого сумісного аспекту В являє собою -О-, R2 являє собою незаміщений метил, R3 являє собою незаміщений метил. R1 більш переважно вибраний з R1 найбільш переважно також вибраний з В іншому особливому аспекті варіанту і в комбінації будь-якого іншого особливого сумісного об'єкта В є -NH-, R2 являє собою незаміщений метил, R3 являє собою незаміщений метил. R1 більш переважно вибраний з 33 88794 34 R1 найбільш переважно також вибраний з В іншому особливому аспекті варіанту і в комбінації будь-якого іншого особливого сумісного аспекту Rb вибраний з -СН2-N(СH3)СH3, CH2NHCH3, -CH2NH2 і піролілу. В іншому особливому аспекті винаходу і в комбінації будь-якого іншого особливого сумісного аспекту Ra вибраний з фенілу, 5-12-членного гетероарилу, 3-12-членного гетероциклілу і 3-12членного циклоалкілу, Ra необов'язково додатково заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо і Rx. У ще одному іншому варіанті в даному винаході пропонується фармацевтична композиція, що містить сполуку винаходу. У ще одному іншому варіанті в даному винаході пропонується фармацевтична композиція, що містить сполуку винаходу і фармацевтично прийнятний носій. У ще одному іншому варіанті в даному винаході пропонується спосіб лікування захворювання ссавця, опосередкованого активністю протеїнкінази, що включає введення ссавцеві терапевтично прийнятної кількості сполуки, солі, гідрату або сольвату винаходу. В одному аспекті даного варіанту захворювання ссавця являє собою новоутворення або аномальну проліферацію клітин. У ще одному іншому варіанті в даному винаході пропонується спосіб модуляції активності протеїнкінази, що включає контактування протеїнкінази з ефективною кількістю сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату винаходу. В одному аспекті даного варіанту протеїнкіназа є PAK4 протеїнкіназою. У деяких варіантах в даному винаході пропонуються фармацевтичні композиції, що містять будь-яку з розкритих в даному описі сполук і фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких композицій представлені в наступному описі. У деяких варіантах в даному винаході пропонується спосіб лікування аномального клітинного росту у ссавця, включаючи людину, при цьому спосіб включає введення ссавцеві будь-якої сполуки або фармацевтичної композиції даного винаходу. У деяких варіантах аномальний клітинний ріст є раком, що включає, але без обмеження, рак легені, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, рак маткових труб, рак ендометрію, рак шийки, рак піхви, рак зовнішніх жіночих статевих органів, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічний або гострий лейкоз,лімфоцитарну лімфому, рак сечового міхура, рак нирок або сечоводів, рак нирки, рак ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини хребта, гліому стовбура мозку, аденому гіпофіза або комбінацію з двох або більше вказаних раків. У деяких варіантах вказаний аномальний клітинний ріст є доброякісним проліферативним захворюванням, що включає, але без обмеження, псоріаз, доброякісну простатичну гіпертрофію або повторний стеноз. У деяких варіантах спосіб додатково включає введення ссавцеві однієї або декількох речовин, вибраних з протипухлинних засобів, антиангіогенних засобів, інгібіторів сигнальної трансдукції і антипроліферативних засобів, загальна кількість яких ефективна для лікування аномального клітинного росту. Такі речовини включають речовини, розкриті в опублікованих заявках PCT №№ WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 і WO 00/38786, описи яких включено у всій їх повноті в дану заявку як посилання. Приклади протипухлинних засобів включають мітотичні інгібітори, наприклад, похідні вінкаалкалоїдів, такі як вінбластин, вінорелбін, віндесцин і вінкристин; колхіцини, такі як алохоцин, галіхонд 35 88794 36 рин, простий N-бензоїлтриметилметиловий ефір ки, наприклад, адріаміцин і блеоміцин; білки, наколхіцинової кислоти, доластатин 10, майстансин, приклад, інтерферон; і антигормони, наприклад, ризоксин, таксани, такі як таксол (паклітаксел), антиестрогени, такі як NolvadexÔ (4'-ціано-3-(4доцетаксел (Таксотер), 2'-N-[3фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3'(диметиламіно)пропіл]глутарамат (похідне таксо(трифторметил)пропіонанілід). Така спільна тералу), тіохолхіцин, тритилцистеїн, теніпозид, метотпія може бути проведена одночасним, послідоврексат, азатіоприн, фторурацил, цитоцинарабіноним або роздільним дозуванням окремих композид, 2',2-дифтордеоксицитидин (гемцитабін), нентів терапії. адріаміцин і мітаміцин. Алкілуючі засоби, наприАнтиангіогенні засоби включають інгібітори клад цис-платин, карбоплатин, оксиплатин, іпропММП-2 (матрикс-металопротеїназа 2), інгібітори латин, складний етиловий ефір N-ацетил-DLММП-9 (матрикс-металопротеїназа 9) і інгібітори саркозил-L-лейцину (Азалей або Азалекс), 1,4ЦОГ-II (циклооксигеназа II). Застосовних інгібіторів циклогексадієн-1,4-дикарбамінову кислоту, 2,5ЦОГ-II включають CELEBREXÔ (алекоксиб), валбіс(1-азиридиніл)-3,6-діоксодіетиловий ефір (діадекоксиб і рофекоксиб. Приклади застосовних інгізиквон), 1,4-біс(метансульфонілокси)бутан (бісубіторів матрикс-металопротеїнази розкриті в: WO льфан або лейкосульфан), хлорзотоцин, кломе96/33172 (опублікована 24 жовтня 1996p.), заявці зон, ціаноморфоліндоксорубіцин, циклодизон, на Європейський патент №97304971.1 (подана 8 діангідроглактитол, фтордопан, гепсульфам, мітолипня 1997р.), заявці на Європейський патент міцин С, гікантеонемітоміцин С, мітозоламід, 1-(2№99308617.2 (подана 29 жовтня 1999р.), WO хлоретил)-4-(3-хлорпропіл)піперазину, дигідрохло98/07697 (подана 26 лютого 1998р.), WO 98/03516 рид, піперазиндіон, піпоброман, порфпроміцин, (опублікована 29 січня 1998р.), WO 98/34918 (опугірчичний опірогідантоїн, тероксирон, тетраплатин, блікована 13 серпня 1998р.), WO 98/34915 (опублітіотепа, триетиленмеламін, урацил, хлоргідрат кована 13 серпня 1998р.), WO 98/33768 (опублікобіс(3-мезилоксипропіл)аміну, мітоміцин, нейрозована 6 серпня 1998р.), WO 98/30566 (опублікована сечовини, такі як циклогексилхлоретилнітрозосе16 липня 1998р.), описі Європейського патенту човина, метилциклогексилхлоретилніт№606046 (опублікований 13 липня 1994р.), описі розосечовина, 1-(2-хлоретил)-3-(2,6-діоксо-3Європейського патенту №931788 (опублікований піперидил)-1-нітрозосечовина, біс(228 липня 1999 р.), WO 90/05719 (опублікована 31 хлоретил)нітрозосечовина, прокарбазин, дикарбатравня 1990 р.), WO 99/52910 (опублікована 21 зин, такі як мехлоретамін, циклофосфамід, іфозажовтня 1999р.), WO 99/52889 (опублікована 21 мід, мелфалан, хлорамбуцил, естрамустиннатрійжовтня 1999р.), WO 99/29667 (опублікована 17 фосфат, строптозоїн і темозоламід. червня 1999р.), міжнародній заявці РСТ №РСТ/IB Антиметаболіти ДНК, наприклад 5-фторурацил, 98/01113 (подана 21 липня 1998р.), заявці на Євцитозинарабінозид, гідроксисечовина, 3-[(3ропейський патент №99302232.1 (подана 25 берегідрокси-2зня 1999р.), заявці на патент Великобританії піринодиніл)метилен]гідразинкарботіоамід, дезо№9912961.1 (подана 3 червня 1999р.), попередній ксифторуридин, 5-гідрокси-2заявці на патент США №60/148464 (подана 12 формілпіридинтіосемікарбазон, альфа-2'-дезоксисерпня 1999р.), патенті США №5863949 (опубліко6-тіогуанозин, афідиколінгліцинат, 5ваний 26 січня 1999р.), патенті США №5861510 азадезоксицитидин, бетатіогуаніндезоксирибозид, (опублікований 19 січня 1999р.) і в описі Європейциклоцитидин, гуаназол, інозинглікодіальдегід, ського патенту №780386 (опублікований 25 червня макбецин II, піразолімідазол, кладрибін, пентоста1997р.), при цьому всі з вказаних документів вклютин, тіоглуанін, меркаптопурин, блеоміцин, 2чені у всій їх повноті в дану заявку як посилання. хлордезоксіаденозин, інгібітори тимідилатсинтази, Переважні інгібітори ММП-2 і ММП-9 є такими, які такі як динатрійральтитрексед і динатрійпеметрекмають невелику інгібуючу активність до ММП-1 сед, клофарабін, флоксуридин і флударабин. Анабо не мають такої. Більш переважні інгібітори, які тиметаболіти ДНК/РНК, наприклад L-аланозин, 5вибірково інгібують ММП-2 і/або ММП-9 відносно азацитидин, ацивіцин, аміноптерин і їх похідні, інших матрикс-металопротеїназ (тобто ММП-1, оскільки N-[2-хлор-5-[[2,4-діаміно-5-метил-6ММП-3, ММП-4, ММП-5, ММП-6, ММП-7, ММП-8, хіназолініл)метил]аміно]бензоїл]-L-аспарагінова ММП-10, ММП-11, ММП-12 і ММП-13). кислота, N-[4-[[2,4-діаміно-5-етил-6Приклади інгібіторів ММП включають AG-3340, хіназолініл)метил]аміно]бензоїл]-L-аспарагінова RO 32-3555, RS 13-0830 і наступні сполуки: 3-[[4кислота, N-[2-хлор-4-[[2,4(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1діаміноптеридиніл)метил]аміно]бензоїл]-Lгідроксикарбамоїлциклопентил)аміно]пропіонову аспарагінова кислота, розчинний антифол Бейкекислоту; гідроксіамід 3-оксо-3-[4-(4ра, дихлоралілаусон, бреквінар, фтораф, дигідрофторфенокси)бензолсульфоніламіно]-85-азацитидин, метотрексат, тетранатрієва сіль, Nоксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; гід(фосфоноацетил)-L-аспарагінової кислоти, пірароксіамід (2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4зофуран, триметрексат, плікаміцин, актиноміцин D, фторбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3криптофіцин і аналоги, такі як криптофіцин-52, або, метилпіперидин-2-карбонової кислоти; гідроксіамід наприклад, один з переважних антиметаболітів, 4-[4-(4розкритих в заявці на Європейський патент фторфенок№239362, такий як N-(5-[N-3,4-дигідро-2-метил-4си)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-4оксохіназолін-6-ілметил)-N-метиламіно]-2-теноніл)карбонової кислоти; 3-[[4-(4L-глутамінова кислота; інгібітор фактора росту; фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1інгібітори клітинного циклу; інтеркалярні антибіотигідроксикарбамоїлциклобутил)аміно]пропіонову 37 88794 38 кислоту; гідроксіамід 4-[4-(4дня 1998р.), WO 98/02438 (опублікована 22 січня хлорфенок1998р.), WO 99/16755 (опублікована 8 квітня си)бензолсульфаніламіно]тетрагідропіран-41999р.) і WO 98/02437 (опублікована 22 січня карбонової кислоти; гідроксіамід 3-[4-(41998р.), при цьому всі з вказаних документів вклюхлорфенокчені у всій їх повноті в дану заявку як посилання. си)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-3Інші приклади деяких специфічних інгібіторів VEGF карбонової кислоти; гідроксіамід 1-[4-(4-фтор-2включають IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, метилбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3Washington, USA); моноклональне антитіло беваметилпіперидин-2-карбонової кислоти; 3-[[4-(4цизумаб (Genentech, Inc. Of South San Francisco, фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1California); і інгіозим, що являє собою синтетичний гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно]пропіонову рибозим від Ribozyme (Boulder, Colorado) і Chiron кислоту; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл](Emeryville, California). (4-гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4Інгібітори рецептора ErbB2, такі як GW-282974 іл)аміно]пропіонову кислоту; гідроксіамід 3-оксо-3(Glaxo Wellcome pic), і моноклональні антитіла AR[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]-8209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of the Woodlands, оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; гідTexas, USA) і 2В-1 (Chiron) можуть бути введені в роксіамід 3-ендо-3-[4-(4комбінації з композицією. Такі інгібітори еrbB2 фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8включають інгібітори, розкриті в: WO 98/02434 оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; гід(опублікована 22 січня 1998р.), WO 99/35146 (опуроксіамід 3-[4-(4блікована 15 липня 1999р.), WO 99/35132 (опубліфторфеноккована 15 липня 1999р.), WO 98/02437 (опублікоси)бензолсульфоніламіно]тетрагідрофуран-3вана 22 січня 1998р.), WO 97/13760 (опублікована карбонової кислоти; і їх фармацевтично прийнятні 17 квітня 1997р.), WO 95/19970 (опублікована 27 солі, сольвати і гідрати. липня 1995р.), патенті США №5587458 (опублікоПриклади інгібіторів сигнальної трансдукції ваний 24 грудня 1996р.) і патенті США №5877305 включають засоби, які можуть інгібувати реакції (опублікований 2 березня 1999р.), при цьому всі з EGFR (рецептор епідермального фактора росту), вказаних документів включені у всій їх повноті в такі як антитіла EGFR, антитіла EGF і молекули, дану заявку як посилання. Застосовні в даному що є інгібіторами EGFR; інгібітори VEGF (васкулявинаході інгібітори рецептора ErbB2 розкриті також рно-ендотеліальний фактор росту); і інгібітори рев попередній заявці на патент США №60/117341, цептора erbB2, такі як органічні молекули або анподаній 27 січня 1999р., і в попередній заявці на титіла, які зв'язуються з рецептором erbB2, патент США №60/117346, поданій 27 січня 1999 р., при цьому обидві з них включені у всій їх повноті в наприклад, HERCEPTINÔ (Genentech, Inc. Of дану заявку як посилання. South San Francisco, California, USA). Інші антипроліферативні засоби, які можуть Інгібітори EGFR розкриті, наприклад, в: WO бути використані, включають інгібітори ферменту 95/19970 (опублікованій 27 липня 1995р.), WO фарнезилпротеїнтрансферази і інгібітори тирозин98/14451 (опублікованій 9 квітня 1998р.), WO кінази рецептора PDGFr, включаючи сполуки, роз98/02434 (опублікованій 22 січня 1998р.) і в патенті криті і заявлені в наступних заявках на патент США №5747498 (опублікованому 5 травня 1998р.). США: 09/221946 (подана 28 грудня 1998р.); Інгібітори EGFR включають, але без обмеження, 09/454058 (подана 2 грудня 1999р.); 09/501163 моноклональні антитіла С225 і анти-EGFR 22 Mab (подана 9 лютого 2000р.); 09/539930 (подана 31 (Im Clone Systems Incorporated of New York, New березня 2000р.); 09/202796 (подана 22 травня York, USA), сполуки ZD-1839 (AsraZeneca), BIBX1997р.); 09/384339 (подана 26 серпня 1999р.); і 1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. 09/383755 (подана 26 серпня 1999р.); і сполуки, Of Annadale, New Jersey, USA) і OLX-103 (Merck & розкриті і заявлені в наступних попередніх заявках Co. Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTCна патент США: 60/168207 (подана 30 листопада 310 (Ventech Research) і фузотоксин EGF (Seragen 1999р.); 60/170119 (подана 10 грудня 1999р.); Inc. of Hopkinton, Massachusetts). 60/177718 (подана 21 січня 1999р.); 60/168217 (поІнгібітори VEGF, наприклад SU-5416 і SU-6668 дана 30 листопада 1999р.) і 60/200834 (подана 1 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), травня 2000р.). Кожна з вищезгаданих заявок на можуть бути також об'єднані або спільно введені з патент і попередніх заявок на патент включена у композицією. Інгібітори VEGF розкриті, наприклад, всій її повноті в дану заявку як посилання. в: WO 99/24440 (опублікована 20 травня 1999р.), Композиції винаходу можуть бути також викоміжнародній заявці РСТ №РСТ/IB 99/00797 (подаристані з іншими засобами, застосовними в терапії на 3 травня 1999р.), в WO 95/21613 (опублікована аномального клітинного росту або раку, що вклю17 серпня 1995р.), WO 99/61422 (опублікована 2 чають, але без обмеження, засоби, здатні посилюгрудня 1999р.), патенті США №5834504 (опубліковати протипухлинні імунні реакції, такі як антитіла ваний 10 листопада 1998р.), WO 98/50356 (опубліCTLA4 (цитотоксичний лімфоцитний антиген 4) і кована 12 листопада 1998р.), патенті США інші засоби, здатні блокувати CTLA4; і антипролі№5883113 (опублікований 16 березня 1999р.), феративні засоби, такі як інгібітори фарнезилпропатенті США №5886020 (опублікований 23 березтеїнтрансферази. Специфічні антитіла CTLA4, які ня 1999р.), патенті США №5792783 (опублікований можуть бути використані в даному винаході, вклю11 серпня 1998р.), WO 99/10349 (опублікована 4 чають антитіла, розкриті в попередній заявці на березня 1999р.), WO 97/32856 (опублікована 12 патент США 60/113647 (подана 23 грудня 1998р.), вересня 1997р.), WO 97/22596 (опублікована 26 червня 1997р.), WO 98/54093 (опублікована 3 гру 39 88794 40 щена щонайменше одним замісником. Прийнятні включеній у всій її повноті в дану заявку як посизамісники в С1-С12 алкільній групі включають, але лання. без обмеження, 3-12-членний гетероцикліл, С6-С10 Якщо не вказано іншим чином, наступні терміарил, 5-12-членний гетероарил, галогенід, -NO2, ни, використані в описі і формулі винаходу, мають NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, нижчевказані значення. Змінні, визначені в даному OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, де R розділі, такі як R, X і n і подібні, представлені в являє собою Н, С1-С10 алкіл, 3-10-членний гетероданому розділі тільки для посилання і це означає, цикліл, С6-С10 арил, 5-12-членний гетероарил. що за межами даного розділу можуть бути викориПриклади С1-С12 алкільних груп включають, але стані інші їх визначення. Крім того, багато які з без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, визначених в даному описі груп можуть бути небутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, обов'язково заміщені. неопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил і Перелік визначень типових замісників в даноподібні, включаючи і заміщені форми. Термін «алму розділі наведений лише як приклад і не прикіл» стосується, крім того, насиченого вуглеводнезначений для обмеження замісників, визначених в вого радикала з прямим або розгалуженим ланцюякому-небудь іншому розділі опису і в формулі гом, що містить 1-20 атомів вуглецю або 1-12 винаходу. атомів вуглецю або 1-8 атомів вуглецю або 1-6 Використаний в даному описі символ [------] атомів вуглецю або 1-4 атоми вуглецю. Термін при включенні в хімічну структуру замісника озна«нижчий алкіл» особливо стосується алкільної чає, що атом, до якого приєднаний символ [------], є групи, що має 1-4 атоми вуглецю. Алкіл може бути точкою приєднання замісника до деякого полозаміщеним або незаміщеним. Прийнятні замісники ження іншої молекули. Так наприклад, Х в гіпотев алкільній групі є такими ж, як ті, які вказані для тичній молекулі CH3CH2- Х може бути визначений С1-С12 алкільної групи. як Х що є Термін «циклоалкіл» стосується циклічного насиченого вуглеводневого радикала, що має від 3 до 20 атомів вуглецю. Циклоалкільна група може бути моноциклічною і, коли допустимо, може бути біциклічною або поліциклічною. Циклоалкільна група може бути необов'язково заміщена щонай. менше одним замісником. Прийнятні замісники в циклоалкільній групі є такими ж, як ті, які вказані У цьому випадку заміщення [------], приєднанодля алкільної групи. Приклади циклоалкільних груп го до довільно нумерованого положення С-1, включають, але без обмеження, циклопропіл, цикозначає, що С-1 фенільного кільця приєднаний до лобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, атома вуглецю метилену. циклооктил, ноборніл, адамантил і подібні, вклюСимволи і , при спільному викочаючи їх заміщені форми. ристанні в одній молекулі без додаткової вказівки Термін «неароматичний карбоцикліл» стосупоказують лише відносну стереохімію транс- або ється 3-12-членної повністю вуглецевмісної моноцис-, коли це є застосовним. Символ і симциклічної групи, повністю вуглецевмісної групи, що вол , використані разом або окремо, в комскладається з біциклічної або поліциклічної системи, в якій один або декілька циклів можуть містити бінації з вказівкою на те, що вони представляють один або декілька подвійних зв'язків, але жоден з абсолютну стереохімію або з вказівкою «S» або циклів не має повністю зв'язаної pi електронної «R» у відповідній хімічній структурі або супровосистеми. Приклади неароматичного карбоциклілу джувальній хімічній назві, показують абсолютну включають, але без обмеження, циклопропіл, цикстереохімію відповідного хірального центра. лобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогекТермін «аліфатичний» стосується С1-С12 вугсил, циклогексадієніл, адамантаніл, циклогептил, леводнів з прямим ланцюгом, розгалуженим ланциклогептатриєніл і подібні. Неароматичний карцюгом або диклічних, які повністю насичені або які боцикліл може бути заміщеним або незаміщеним. містять одну або більше ланок ненасиченості, але Типові заміщуючі групи є такими ж, як ті, які вказаякі при цьому не є ароматичними. Приклади аліні для алкільної групи. Пояснювальні приклади фатичних груп включають лінійні, розгалужені або неароматичного карбоциклілу зроблені, але без циклічні алкільні, алкенільні, алкінільні групи і їх обмеження, від наступних структур: гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл і т.д. Аліфатична група може бути необов'язково заміщена 1-6 замісниками. Прийнятні замісники в аліфатичній групі включають: 3-12членний гетероцикліл, С6-С10 арил, 5-12-членний гетероарил, галогенід, -NO2, -NН2, -NR2, -CN, COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, де R являє собою Н, С1-С10 алкіл, 3-10-членний гетероцикліл, С6-С10 арил, 5-12-членний гетероарил. Термін «С1-С12 алкіл» стосується насиченого Термін «ненасичений неароматичний карбовуглеводневого радикала з прямим або розгалуцикліл» стосується визначеного в описі неаромаженим ланцюгом, що має 1-12 атомів вуглецю. С1тичного карбоциклілу, що містить щонайменше С12 алкільна група може бути необов'язково замі 41 88794 42 ній групі є такими ж, як ті, які вказані для С1-С12 один вуглець-вуглецевий зв'язок, один вуглецьалкільної групи. Приклади С2-С12 алкінілу включавуглецевий потрійний зв'язок або бензольне кільють, але без обмеження, етиніл, 1-пропініл, 2це. пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл і подібні, включаючи Термін «С2-С12 алкеніл» стосується ненасичеїх заміщені форми. Термін «алкініл» крім того, стоного вуглеводневого радикала з прямим або розсується вуглеводневого радикала з прямим або галуженим ланцюгом, що має 2-12 атомів вуглецю. розгалуженим ланцюгом, що містить 2-20 атомів С2-С12 алкенільна група може мати одне або деківуглецю або 2-12 атомів вуглецю або 2-8 атомів лька місць ненасиченості (тобто один або декілька вуглецю або 2-6 атомів вуглецю або 2-4 атоми вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків). У випадку, вуглецю і що має щонайменше один вуглецьколи С2-С12 алкеніл має більше за один вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок. Алкініл може бути вуглецеві подвійні зв'язки можуть бути зв'язаними заміщеним або незаміщеним. Прийнятні замісники або незв'язаними. С2-С12 алкенільна група може в алкінільній групі є такими ж, як ті, які вказані для бути необов'язково заміщена щонайменше одним С1-С12 алкільної групи. замісником. Прийнятні замісники в С2-С12 алкеніТермін «аміно» стосується -NH2. льній групі є такими ж, які вказані для С2-С12 алкеТермін «С6-С10 арил» стосується повністю вугнільної групи. Приклади С2-С12 алкенілу включалецевої моноциклічної або поліциклічної структують, але без обмеження, етеніл, 1-пропеніл, 2ри, що містить 6-10 атомів вуглецю і що має повніпропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл і подібні, стю зв'язану pi-електронну систему. С6-С10 включаючи їх заміщені форми. Термін «алкеніл» арильна група може бути необов'язково заміщена стосується, крім того, ненасиченого вуглеводневощонайменше одним замісником. Прийнятні замісго радикала з прямим або розгалуженим ланцюники в С6-С10 арильній групі є такими ж, як ті, які гом, що має 2-20 атомів вуглецю або 2-12 атомів вказані для С1-С12 алкільної групи. Приклади С6вуглецю або 2-8 атомів вуглецю або 2-6 атомів С10 арилу включають, але без обмеження, феніл і вуглецю або 2-4 атоми вуглецю. Алкенільна група нафтил. Термін «арил», крім того, стосується поможе мати одне або декілька місць ненасиченості вністю вуглецевої моноциклічної або поліциклічної (тобто один або декілька вуглець-вуглецевих поструктури, що містить 6-20 атомів вуглецю і що двійних зв'язків). У випадку, коли алкенільна група має повністю зв'язану pi-електронну систему. Аримає більше за один вуглець-вуглецевий подвійний льна група може бути заміщеною або незаміщезв'язок, вуглець-вуглецеві подвійні зв'язки можуть ною. Приклади арилу включають, але без обмебути зв'язаними або незв'язаними. Алкенільна ження, антраценіл, фенантренеїл і периленіл. група може бути заміщеною або незаміщеною. Термін «аралкіл» стосується визначеного в Прийнятні замісники в алкенільній групі є такими даному описі алкілу, заміщеного визначеною вище ж, як ті, які вказані для С1-С12 алкільної групи. С6-10 арильною групою; наприклад, -CH2феніл, Термін «алкокси» стосується -ORc, де Rc являє (CH2)2феніл, -(CH2)3феніл, -СН3СН(СН3)СН2феніл і собою С1-С12 алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, подібні і їх похідні. С1-С6 аралкіл стосується С1-С6 С3-С12 циклоалкіл або (С1-С6 алкілен)-(С3-С12 цикалкілу, заміщеного С6-С10 арильною групою. лоалкіл). Термін «С1-С12 алкокси» стосується виТермін «гетероалкільна» група означає визназначеної в даному описі алкоксильної групи, в якій чений в даному описі алкіл, заміщений 5-12Rc має в цілому 1-12 атомів вуглецю. членною гетероарильною групою; наприклад, Термін «алкоксіалкіл» стосується визначеного CH2піридиніл, -(CH2)2піримідиніл, -(CH2)3імідазоліл в даному описі алкілу, заміщеного щонайменше і подібні і їх похідні. С1-С6 гетероалкіл стосується однією алкоксильною групою. Термін «С1-С6 алкіС1-С6 алкілу, заміщеного 5-12-членною гетероарилалкокси» стосується алкілалкокси, в якому загальною групою. льне число атомів вуглецю алкілу і його алкоксиТермін «гетероарил» стосується моноциклічльних замісників складає від 2 до 6. ної або конденсованої циклічної групи з 5-12 кільТермін «алкіламіно» стосується -NRpRq, де коцевих атомів, що містить три або чотири кільцевих жний з Rp і Rq незалежно являє собою Н, С1-С12 гетероатоми, вибраних з N, О і S, при цьому інші алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, С3-С12 циклокільцеві атоми є атомами С і, крім того, кільце має алкіл, (С1-С6 алкілен)-(С3-С12 циклоалкіл) при умоповністю зв'язану pi-електронну систему. Приклаві, що обидва з Rp і Rq не є Н. Термін «моноалкіди незаміщених гетероарильних груп включають, ламіно» стосується визначеної в даному описі але без обмеження, пірол, фуран, тіофен, імідаалкіламіногрупи, в якій один з Rp і Rq є Н. Термін зол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піримідин, «діалкіламіно» стосується визначеної в даному хінолін, ізохінолін, пурин, тетразол, триазин і карописі алкіламіногрупи, в якій жоден з Rp і Rq не є Н. базол. Гетероарильна група може бути заміщеною Термін «С1-12 алкіламіно» стосується алкіламіногабо незаміщеною. Типові замісники включають С1рупи, що містить 1-10 атомів вуглецю. Термін «С2-С12 алкініл» стосується вуглевод12 аліфатичну групу, 3-10-членний гетероцикл, 610-членний арил, галогенід, -NO2, NН2, NR2, -CN, невого радикала з прямим або розгалуженим ланCOR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, цюгом, який має 2-12 атомів вуглецю і щонайменSOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, в яких R являє соше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. У бою С1-10 аліфатичний радикал, 3-10-членний гетому випадку, коли С2-С12 алкініл має більше за тероцикл, С6-10 арил, 5-10-членний гетероарил. один вуглець-вуглецевий зв'язок, вуглець«Фармацевтично прийнятний гетероарил» є вуглецеві подвійні зв'язки можуть бути зв'язаними таким гетероарилом, який досить стійкий до приабо незв'язаними. С2-С12 алкінільна група може єднання до сполуки винаходу, формулюється в бути необов'язково заміщена щонайменше одним замісником. Прийнятні замісники в С2-С12 алкініль 43 88794 44 фармацевтичну композицію і потім при необхідноПриклади типових моноциклічних гетероаристі вводиться хворому. льних груп включають, але без обмеження: Приклади біциклічних гетероарильних груп включають, але без обмеження: 45 88794 46 47 Термін «гетероаліциклічний» або «гетероцикліл» стосується моноциклічної або поліциклічної групи, що має від 3 до 12 кільцевих атомів, де від 1 до 4 кільцевих атомів являють собою гетероатоми, вибрані з N, О і S. «Гетероаліциклічний» або «гетероцикліл» може також мати один або декілька подвійних зв'язків. Однак, «гетероаліциклічний» або «гетероцикліл» не мають повністю зв'язаної piелектронної системи. «Гетероаліциклічний» або «гетероцикліл» може бути заміщеним або незамі 88794 48 щеним. Типові замісники включають, але без обмеження, С1-С12 аліфатичний радикал, 6-10членний арил, галогенід, -NO2, NН2, NR2, -CN, COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, SOR, -SO2R, в яких R являє собою С1-С10 алкіл, 310-членний гетероцикл, С6-С10 арил, 5-10-членний гетероарил. Приклади насичених гетероциклільних груп включають, але без обмеження: 49 88794 50 Приклади частково ненасичених гетероциклільних груп включають, але без обмеження: Коли після «іл» в кінці терміну додається «ен» для утворення нового терміну, новий термін стосується бірадикала, утвореного видаленням одного атома водню з первинного терміну, від якого зроблений новий термін. Так наприклад, алкілен належить до бірадикальної групи, утвореної видаленням одного атома водню з алкільної групи і «метилен» належить до двовалентного радикала СН2-, зробленого видаленням одного атома водню з метилу. Інші приклади таких бірадикалів включають, але без обмеження, алкенілен, алкінілен, циклоалкілен, фенілен, гетероциклілен, гетеро арилен і (неароматичний ненасичений карбоциклілен), які зроблені від алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероарилу і (неароматичного ненасиченого карбоциклілу) відповідно. Циклопропілен належить, наприклад, як до так і до «С1-С3 алкілен» стосується, наприклад, всіх з наступних груп: -CH2-, -CH(СН3)-, -CH2-CH2-, -CH2CH2-CH2-, -CH(СН3)-CH2- і -CH(CH2СН3)-. 51 88794 52 «Оксо» стосується заміщення кисневим по«ПК» стосується рецепторної протеїнтирозиндвійним зв'язком «=О». кінази (РТК), нерецепторної або «клітинної» тиро«Гідрокси» стосується -ОН. зинкінази (КТК) і серинтреонінкіназ (СТК). «Перфторалкіл» стосується алкільної групи, в Термін «модуляція» або «модулювання» стоякій всі з її водневих атомів заміщені атомами сується зміни каталітичної активності РТК, КТК і фтору. СТК. Модулювання особливо стосується активації «Необов'язковий» або «необов'язково» ознакаталітичної активності РТК, КТК і СТК, переважно чає, що згодом описана подія або обставина можактивації або інгібування каталітичної активності лива, але це не є необхідним, і що опис включає РТК, КТК і СТК, що залежить від концентрації сповипадки, коли подія або обставина зустрічається, і луки або солі, якої зазнає РТК, КТК і СТК, або випадки, в яких їх немає. Вираз «гетероциклічна більш переважно інгібування каталітичної активгрупа, необов'язково заміщена алкільною групою» ності РТК, КТК і СТК. означає, наприклад, що алкіл може бути присутТермін «каталітична активність» стосується нім, але це не є необхідним, і що опис включає швидкості фосфорилування тирозину під прямим ситуації, коли гетероциклічна група заміщена алкіабо непрямим впливом РТК і/або КТК або фосфольною групою, і ситуації, коли гетероциклічна грурилування серину і треоніну під прямим або непа не заміщена алкільною групою. прямим впливом СТК. Термін «фармацевтична композиція» стосуТермін «контактування» стосується приведенється суміші однієї або більше розкритих в даному ня сполуки даного винаходу і цільового ПК разом описі сполук або їх фізіологічно/фармацевтично таким чином, щоб сполука могла впливати на каприйнятних солей, сольватів, гідратів або проліків талітичну активність ПК або прямо, тобто взаємоз іншими хімічними компонентами, такими як фізідією з самою кіназою, або непрямо, тобто взаємоологічно/фармацевтично прийнятні носії і ексципідією з іншою молекулою, від якої залежить єнти. Призначення фармацевтичної композиції каталітична активність кінази. Таке «контактуванскладається в забезпеченні введення сполуки в ня» може бути здійснене «in vitro», тобто в пробірорганізм. ці, чашці Петрі або подібній посудині. КонтактуВикористаний в даному описі термін «фізіоловання в пробірці може включати тільки сполуку і гічно/фармацевтично прийнятний носій» стосуєтьПК, що представляє інтерес, або воно може вклюся носія або розріджувача, що не спричиняє значчати цілі клітини. Клітини можна також зберігати ного подразнення в організмі і не пригнічує або вирощувати на чашках для культури клітин і біологічну активність і властивості введеної сполуконтактувати із сполукою в такому середовищі. У ки. даному контексті здатність конкретної сполуки Термін «фармацевтично прийнятний ексципівпливати на пов'язаний з ПК розлад, тобто ІК50 сполуки, може бути визначена перед спробою виєнт» стосується інертної речовини, доданої в факористання сполук in vivo в більш складних живих рмацевтичну композицію для додаткового сприянорганізмах. Для клітин, що знаходяться поза органя введенню сполуки. Приклади ексципієнтів нізмом, існують численні методи, добре відомі включають, але без обмеження, карбонат кальцію, фахівцям в даній галузі, що включають приведенфосфат кальцію, різні цукри і різні типи крохмалю, ня ПК в контакт із сполуками, такі методи включапохідні целюлози, желатин, рослинні олії і поліють, але без обмеження, пряму мікроін’єкцію кліетиленгліколі. тин і численні методики перенесення носія через Використаний в даному описі термін «фармамембрану. цевтично прийнятна сіль» стосується таких солей, Термін «in vitro» стосується методики, що виякі зберігають біологічну ефективність і властивосконується в штучному середовищі, наприклад, але ті вихідної сполуки. Такі солі включають: без обмеження, в такому як пробірка або культу(1) адитивні солі кислот, які можуть бути отриральне середовище. мані взаємодією вільної основи вихідної сполуки з Термін «in vitro» стосується процедур, здійснеорганічними кислотами, такими як хлористоводнюваних в живому організмі, що включає, але без нева кислота, бромистоводнева кислота, азотна обмеження, мишу, щура або кролика. кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і пеТерміни «пов'язаний з ПК розлад», «розлад, рхлорна кислота і подібні, або з органічними кисщо стимулюється ПК» і «аномальна активність лотами, такими як оцтова кислота, щавелева кисПК» стосуються стану, що характеризується нелота, (D) або (L) яблучна кислота, малеїнова відповідною, тобто низькою або більш часто надкислота, метансульфонова кислота, етансульфомірною каталітичною активністю ПК, де конкретна нова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліПК може бути РТК, КТК або СТК. Невідповідна цилова кислота, винна кислота, лимонна кислота, каталітична активність може виникнути в резульянтарна кислота або малонова кислота і подібні; таті або: (1) експресії ПК в клітинах, які не експреабо сують нормально ПК, (2) підвищеної експресії ПК, (2) солі, утворені, коли присутній у вихідній що приводить до небажаної проліферації, дифесполуці кислотний протон або заміщений іоном ренціації клітин або клітинного росту і (3) зниженої металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном експресії ПК, що приводить до небажаних знижень лужноземельного металу або іоном алюмінію; або проліферації, диференціації клітин і/або клітинного координується з органічною основою, такою як росту. Надмірна активність ПК стосується або аметаноламін, діетаноламін, триетаноламін, тромепліфікації гена, що кодує конкретну ПК, або продутамін, N-метилглюкамін і подібні. кування рівня активності ПК, який може корелюватися з таким розладом як проліферація, 53 88794 54 диференціація клітин і/або клітинний ріст (тобто добре відомі в даній галузі. Ефект вибирається із коли рівень ПК збільшується, тяжкість одного або зміни або відсутності зміни в клітинному фенотипі, декількох симптомів клітинного розладу збільшузміни або відсутності зміни в каталітичній активноється). Знижена активність приводить, звичайно, сті даної протеїнкінази або зміни або відсутності до зворотного співвідношення, тобто коли активзміни у взаємодії даної протеїнкінази з природним ність ПК зменшується, тяжкість одного або декільзв'язувальним партнером в кінцевому аспекті викох симптомів клітинного розладу збільшується. находу. Терміни «лікувати», «лікування» і «терапія» Термін «клітинний фенотип» стосується видистосуються способу полегшення або усунення мої появи клітини або тканини або біологічної фунопосередкованого ПК клітинного розладу і/або кції клітини або тканини. Приклади клітинного фейого супутніх симптомів. Дані терміни особливо нотипу включають, але без обмеження, розмір відносно раку просто означають, що передбачуваклітин, клітинний ріст, проліферацію клітин, дифена тривалість життя індивідуума, що страждає на ренціацію клітин, здатність до виживання клітин, рак, буде збільшена або що один або декілька апоптоз і захоплення і використання поживних симптомів захворювання будуть ослаблені. речовин. Вказані фенотипічні характеристики моТермін «організм» стосується будь-якої живої жна виміряти методиками, добре відомими в даній істоти, що складається щонайменше з однієї клігалузі. тини. Живий організм може бути зовсім простим, Термін «природний зв'язувальний партнер» як наприклад, одноклітинний еукаріотний, або стосується поліпептиду, який зв'язується з конкрескладним, як наприклад, ссавець, включаючи лютною ПК в клітині. Природні зв'язувальні партнери дину. можуть грати роль в поширенні сигналу в опосеТермін «терапевтично ефективна кількість» редкованому ПК процесі сигнальної трансдукції. стосується такої кількості сполуки, що вводиться, Зміна у взаємодії природного зв'язувального партяка полегшує до деякої міри один або декілька нера з ПК може саме виявлятися у вигляді збільсимптомів розладу, що піддається лікуванню. шеної або зменшеної концентрації комплексу При посиланні на лікування раку терапевтично ПК/природний зв'язувальний партнер і, як резульефективна кількість стосується такої кількості, яка тат, в зміні здатності ПК опосередковувати сигначинить щонайменше одну з наступних дій: льну трансдукцію, що спостерігається. (1) зменшує розмір пухлини; Сполуки формул I-VII можуть бути отримані, (2) інгібування (тобто сповільнення до деякої слідуючи шляхам синтезу, представленим на схеміри, переважно припинення) пухлинного метастамі 1 і схемі 2. На схемі 1 і схемі 2 і в подальшому зу; описі терміни "BOC", "Boc" або "boc" означають N(3) інгібування до деякої міри (тобто сповільтрет-бутоксикарбоніл, DCM означає CH2Cl2, DIPEA нення до деякої міри, переважно припинення) рос(також відоме як основа Хьюніга) означає діізопту пухлини; і ропілетиламін, DMA означає N,N(4) полегшення до деякої міри (або переважно диметилацетамід, "ДМФ" означає диметилформаусунення) одного або більше симптомів, пов'язамід, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, Et них з раком. означає CH2CH3, "MTBE" означає метил третТермін «моніторинг» означає спостереження бутиловий ефір, NMP означає 1-метил-2або виявлення ефекту контактування сполуки з піролідинон, ТЕА означає триетиламін, ТФО ознаклітиною, що експресує конкретну ПК. Ефект, що чає трифтороцтову кислоту, ТГФ означає тетрагідспостерігається або виявлений, може бути зміною рофуран. Хоч схеми 1 і 2 і опис стосуються сполув клітинному фенотипі, в каталітичній активності ки I, схеми 1 і 2 і опис рівним чином застосовні і до ПК з природним зв'язувальним партнером. Метосполук II, III, IV, V, VI і VII. дики спостереження або виявлення таких ефектів Схема 1 55 88794 56 . На схемі 1 показаний синтез проміжної сполуки I(Н), що використовується для отримання сполуки формули I. Аміногрупу заміщеної амінокислоти I(А) піддають алкілуванню з отриманням сполуки I(В). Звичайно цей процес може бути здійснений шляхом обробки сполуки I(А) алкілуючим агентом в присутності основи. Алкілуючим реагентом, що широко використовується, є група електрофільного подвійного зв'язку. Типовими умовами реакції алкілування I(А) з участю групи електрофільного подвійного зв'язку є обробка I(А) групою активованого подвійного зв'язку в присутності сильної основи. Подальша водна обробка дає сполуку I(В). Аміногрупу сполуки I(В) потім захищають за допомогою boc групи з отриманням сполуки I(С). Цей процес звичайно може бути здійснений шляхом обробки сполуки I(В) Boc агентом в присутності основи. Типовими умовами є обробка сполуки I(В) (Boc)2O в присутності Me4NOH в MeCN як розчинника. Групу карбонової кислоти сполуки I(С) потім перетворюють в групу складного метилового ефіру сполуки I(D). Перетворення групи карбонової кислоти в групу складного метилового ефіру є обробка I(С) метилйодидом в ДМФ в присутності основи. Сполуку I(D) потім піддають внутрішньомолекулярній альдольній конденсації з отриманням сполуки I(F). Цей процес звичайно може бути здійснений шляхом обробки сполуки I(D) сильною основою в апротонному розчиннику. Типовими умовами є обробка сполуки I(D) t-BuOK в толуолі. Подальша водна обробка дає сполуку I(F). Далі сполуку I(F) піддають циклізації 2+3 групою гідразину з утворенням сполуки I(G). Типовими умовами циклізації є нагрівання із зворотним холодиль ником сполуки I(F) з гідразином і оцтовою кислотою в EtOH. Потім піразольний азот вільної основи сполуки I(G) ацилують з отриманням сполуки I(Н). Типовими умовами ацилування є обробка сполуки I(G) хлоретилкарбонатом в ТГФ. Більш докладні умови синтезу схеми 1 можна знайти в публікації патентної заявки США №2003/0171357 і публікації PCT WO 02/12242, опис яких включені в даний документ як посилання. На схемі 2 показані два способи, за допомогою яких сполуки формули I можуть бути отримані з проміжної сполуки I(Н). У першому способі схеми 2, захисну групу складного етилового ефіру піразольного азоту I(Н) видаляють з отриманням сполуки II(А). Ця реакція звичайно може бути проведена обробкою субстрату I(Н) основою. Типовими умовами реакції є нагрівання із зворотним холодильником субстрату I(Н) в діоксані і DCM в присутності 2-3 еквівалентів LiOH з подальшою водною обробкою. Сполуку II(А) піддають нуклеофільній взаємодії з електрофільною групою R1 з отриманням сполуки II(В). Цією нуклеофільною взаємодією може бути алкілування, ацилювання, сульфонілування, відновне амінування і безліч інших реакцій, які можуть бути проведені для піразольної аміногрупи сполуки II(А). Типовими умовами алкілування для перетворення II(А) в II(В) є взаємодія II(А) з R1-Cl присутності надмірної кількості основи, такої як DMA і ТЕА при підвищеній температурі, що дорівнює 80-140°С, і, необов'язково, при впливі НВЧвипромінювання. Подальша водна обробка дає сполуку II(В). Потім групу Boc на піразольному азоті сполуки II(В) видаляють з отриманням сполу 57 88794 58 залишають перемішуватися при 0°С протягом гоки N(С). Це звичайно досягається обробкою II(В) дини. Подальша водна обробка дає сполуку III(D). сильною кислотою. Типовими умовами є обробка Потім сиру сполуку III(D) піддають взаємодії з нуксполуки II(В) сумішшю 1:1 ТФО:DCM при кімнатній леофілом з отриманням сполуки III(В). Типовими температурі протягом двох годин. Подальша водумовами реакції є змішування сполуки III(D) з нукна обробка дає сполуку II(С). Альтернативно, пелеофільною аміногрупою R4 в присутності ненукретворення сполуки II(А) в сполуку II(С) може вилеофільного аміну в DCM при кімнатній темпераконуватися в одну стадію. Алкілування сполуки турі. Реакційну суміш витримують при кімнатній II(А) і видалення захисної групи boc піразольного температурі протягом близько двох годин. Подаазоту може виконуватися реакцією в одній посудильша водна обробка дає сполуку III(В). ні. Типовими умовами реакції є змішування субЗахисну групу складного етилового ефіру на страту II(А) з алкілуючим реагентом R1-Cl, надмірпіразольному азоті сполуки III(В) видаляють з ною кількістю DMA, одним еквівалентом HCl в отриманням сполуки вільної основи III(С). Цей діоксані при підвищеній температурі і при впливі процес звичайно здійснюють обробкою сполуки НВЧ-випромінювання. Далі сполуку II(С) піддають III(В) основою. Типовими умовами реакції є нагрінуклеофільній взаємодії з електрофілом R4 з отривання із зворотним холодильником сполуки III(В) в манням сполуки I. Нуклеофільною взаємодією модіоксані і DCM в присутності 2-3 еквівалентів LiOH. же бути алкілування, ацилювання, сульфонілуванПодальша водна обробка дає сполуку III(С). Потім ня, відновне амінування і інші реакції, які дають сполуку III(С) піддають нуклеофільній взаємодії з повторний алкіламін. Реакція ацилювання сполуки електрофільною групою R1. Цією нуклеофільною II(С) може виконуватися взаємодією сполуки II(С) з взаємодією може бути ацилювання, алкілування, ацилюючою групою R4. Типовими умовами реакції сульфонілування, відновне амінування або одна з ацилювання є взаємодія II(С) з групою R4 ізоціанабезлічі інших реакцій, що дають функціональну ту в присутності ТЕА при кімнатній температурі. групу аміну. Типовими умовами реакції алкілуванПодальша водна обробка дає сполуку I. ня є обробка сполуки III(С) алкілуючим агентом, У другому способі на схемі 2, групу вос на пітаким як R1-Cl, в присутності основи, такої як 2 рольному азоті видаляють з отриманням сполуки еквіваленти DMA, в розчиннику, такому як NMP, III(А). Цей процес звичайно може бути здійснений потім реакційну суміш нагрівають, впливаючи шляхом обробки сполуки I(Н) сильною кислотою. НВЧ-випромінюванням, до 140°С протягом чотиТиповими умовами реакції є обробка сполуки I(Н) рьох годин. Подальша водна обробка і очищення 4н HCl в діоксані і DCM. Подальша водна обробка дає сполуку формули I. дає сполуку III(А). Далі сполука III(А) може зазнаЯкщо не вказано іншого, всі посилання в давати нуклеофільної взаємодії з електрофілом R4 з ному документі на сполуки по винаходу включають отриманням сполуки III(В). Оскільки група -NH2, посилання на солі, сольвати, гідрати і їх комплекприєднана до піразолу в сполуці III(А), менш актиси, і на сольвати, гідрати і комплекси їх солей, вна, ніж пірольний азот III(А), перетворення III(А) в включаючи поліморфи, стереоізомери і їх ізотопно III(В) може виконуватися без захисту піразольної мічені варіанти. Фармацевтично прийнятні солі групи -NH2 сполуки III(А). Нуклеофільною взаємовключають солі додавання кислот і солі додавання дією, що виконується для цього перетворення, основ (включаючи дисолі). може бути алкілування, ацилювання, сульфонілуВідповідні солі додавання кислот отримують з вання, відновне амінування. Для досягнення селекислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклади ктивності реакції, відносно м'які умови реакції є включають наступні солі: ацетат, аспартат, бензопереважними. Реакцію ацилювання III(А) з отриат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульманням III(В) здійснюють обробкою сполуки III(А) фат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, едісилат, ацилюючим реагентом в присутності основи. Тиесилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, повими умовами реакції є змішування сполуки глюкуронат, гексафторфосфат, хібензат, гідрохлоIII(А) з надмірною кількістю основи, такої як DIPEA, рид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, в DCM і додавання отриманого розчину в ізоціанат ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезипри 0°С. Реакційну суміш витримують при 0°С пролат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотитягом двох годин до завершення реакції. Подальнат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, ша водна обробка дає сполуку III(В). фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, Селективне ацилювання пірольного азоту в стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат і трифторацеприсутності незахищеного -NH2, приєднаного до тат. піразолу, для отримання сполуки III(В), також може Відповідні солі основи отримують з основ, які бути здійснене виходячи із сполуки I(Н), через утворюють нетоксичні солі. Приклади включають проміжну сполуку III(D). З пірольного азоту I(Н) наступні солі: алюмінію, аргініну, бензатину, кальвидаляють захисну групу і додатково ацилюють з цію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, отриманням сполуки III(D). Це досягається обробмагнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, тромекою сполуки I(Н) сильною кислотою, упарюванням таміну і цинку. реакційної суміші до утворення залишку і подальДля огляду відповідних солей, дивись шою взаємодією залишку з ацилюючим агентом. "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Типовими умовами реакції є обробка сполуки I(Н) Selection, and Use" під редакцією Stahl and 4н HCl в діоксані при кімнатній температурі протяWermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), гом двох годин і подальше видалення всього розопис якої включений в даний документ повністю як чинника. Залишок розчиняють і підлужують оснопосилання. вою, такою як DIPEA. Потім отриманий розчин додають до трифосгену при 0°С. Реакційну суміш 59 88794 60 Фармацевтично прийнятна сіль сполук по ви(ii) коли сполука містить функціональну групу находу може бути легко отримана спільним змішуспирту (-OH), його ефір, наприклад, для заміни ванням розчинів сполуки і бажаної кислоти або водню на (C1-C6)алканоїлоксиметил; і основи, в залежності від ситуації. Сіль може бути (iii) коли сполука містить первинну або вториносаджена з розчину і зібрана фільтруванням або ну функціональну групу (-NH2 або NHR, де R¹H), може бути отримана упарюванням розчинника. його амід, наприклад, для заміни одного або обох Ступінь іонізації солі може змінюватися від повнісатомів водню на (C1-C10)алканоїл. тю іонізованої до майже неіонізованої. Інші приклади груп, що замінюються відповідСполуки по винаходу можуть знаходитися як в но до вищезгаданих прикладів і прикладів інших несольватованій, так і в сольватованій формах. типів проліків, можна знайти у вищезгаданих посиТермін “сольват” використовується в даному доланнях. кументі для опису молекулярного комплексу, що Нарешті, деякі сполуки по винаходу можуть містить сполуку по винаходу і одну або декілька самі діяти як проліки інших сполук по винаходу. молекул фармацевтично прийнятного розчинника, Сполуки по винаходу, що містять один або денаприклад, етанолу. Термін “гідрат” використовукілька асиметричних атомів вуглецю, можуть існується, коли розчинником є вода. Фармацевтично вати як стереоізомери. Коли сполука по винаходу прийнятні сольвати, відповідно до винаходу, вклюмістить групу алкенілу або алкенілену, можуть чають гідрати і сольвати, де розчинник кристалізамати місце геометричні цис/транс (або Z/Е) ізомеції може бути ізотопно заміщеним, наприклад, D2O, ри. Коли сполука містить, наприклад, кето або окd6-ацетон, d6-ДМСО. симну групу або ароматичну групу, може мати місТакож в об'єм винаходу включені комплекси, це таутомерна ізомерія (таутомерія). Окрема такі як клатрати, комплекси включення ліки-хазяїн, сполука може мати більш ніж один вид ізомерії. де, на відміну від вищезгаданих сольватів, лікарВ об'єм винаходу включені всі стереоізомери, ський препарат і хазяїн присутні в стехіометричних геометричні ізомери і таутомерні форми сполук по або нестехіометричних кількостях. Також в об'єм винаходу, включаючи сполуки, що мають більш винаходу включені комплекси лікарського препаніж один вид ізомерії, і суміші однієї або декількох рату, що містить два або більше органічних і/або цих сполук. Також включені солі додавання кислот неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіабо солі основ, де протиіон є оптично активним, ометричних або нестехіометричних кількостях. наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічний, Отримані комплекси можуть бути іонізовані, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. частково іонізовані, або неіонізовані. Для огляду Цис/транс ізомери можуть бути розділені звитаких комплексів, дивись J Pharm Sci, 64 (8), 1269чайними способами, добре відомими в даній галу1288 під редакцією Haleblian (August 1975), опис зі, наприклад, хроматографією і фракційною крисякої включений в даний документ повністю як поталізацією. Звичайні способи отримання/виділення силання. конкретних енантіомерів включають хіральний Також в об'єм винаходу включені поліморфи, синтез з відповідного оптично чистого попереднипроліки і ізомери (включаючи оптичні, геометричні ка або розщеплення рацемату (або рацемату солі і таутомерні ізомери) сполук по винаходу. або похідного) використовуючи, наприклад, хіраПохідні сполук по винаходу, які самі можуть льну високоефективну рідинну хроматографію мати невелику або нефармакологічну активність, (ВЕРХ). але можуть, при введенні пацієнту, бути перетвоАльтернативно, рацемат (або рацемічний порені в сполуки по винаходу, наприклад, шляхом передник) може взаємодіяти з відповідною оптичгідролітичного розщеплення. Такі похідні є перено активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у важними для застосування як “проліки”. Додаткову випадку, коли сполука містить кислотну або осноінформацію по застосуванню проліків можна знайвну групу, кислотою або основою, такою як винна ти в «Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, кислота або 1-фенілетиламін. Отримана діастереACS Symposium Series (Т Higuchi і W Stella) і оізомерна суміш може бути розкладена хроматог«Bioreversible Носії в Drug Design», Pergamon рафією і/або фракційною кристалізацією і один Press, 1987 (ed. EB Roche, American або обидва діастереоізомеру перетворюються у Pharmaceutical Association), опис яких включений в відповідний чистий енантіомер(и) способами, добданий документ повністю як посилання. Проліки по ре відомими фахівцеві в даній галузі. винаходу можуть, наприклад, бути отримані шляХіральні сполуки по винаходу (і їх хіральні похом заміни відповідних функціональних груп, припередники) можуть бути отримані в енантіомерносутніх в сполуках по винаходу, певними групами, збагаченій формі, використовуючи хроматографію, відомими у фахівців в даній галузі як «про-групи», звичайно ВЕРХ, на асиметричному полімері з пеяк описано, наприклад, в "Design of Проліки" під ресувною фазою, що складається з вуглеводню, редакцією Н Bundgaard (Elsevier, 1985), опис якої звичайно гептан або гексан, що містить від 0 до включений в даний документ повністю як посилан50% ізопропанолу, звичайно від 2 до 20%, і від 0 ня. до 5% алкіламіну, звичайно 0,1% діетиламіну. Деякі приклади проліків по винаходу включаУпарювання елюату дає збагачену суміш. ють: Стереоізомерні конгломерати можуть бути (i) коли сполука містить функціональну групу розділені звичайними способами, добре відомими карбонової кислоти (-COOH), її складний ефір, в даній галузі; дивись, наприклад, "Stereochemistry наприклад, для заміни водню на (C1-C8)алкіл; of Organic Compounds" під редакцією EL Eliel (Wiley, New York, 1994), опис якої включений в даний документ повністю як посилання.