Модулятори толл-подібних рецепторів

Реферат: Запропоновані модулятори TLR Формули II: (72) Винахідник(и): Дізай Маной К. (US), Хелкомб Рендл Л. (US), Хрватін Пол (US), Хуі Хон Чунг (US), Мак Феддін Райан (US), Ротл Пол А. (US), Янг Хонг (CN/US) (73) Власник(и): ГІЛІАД САЙЄНСІЗ, ІНК., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404, United States of America (US) (74) Представник: Дубинський Михайло Iллiч, реєстр. №70 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2009/022185, A2, 19.02.2009 EP 1 939 201, A1, 02.07.2008 WO 2006/117670, A1, 09.11.2006 WO 2008/101867, A1, 28.08.2008 UA 106219 C2 (12) UA 106219 C2 NH2 O H N N R Y 1 L1 N z N X 1 (R3)n D , Формула II фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, композиції, що містять зазначені сполуки, та терапевтичні способи, які включають введення зазначених сполук. UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Дана заявка в цілому відноситься до похідних птеридинону та піримідинодіазепінону та фармацевтичних композицій, які селективно модулюють толл-подібні рецептори (наприклад, TLR7), та до способів одержання та застосування зазначених сполук. Рівень техніки Вроджена імунна система забезпечує першу лінію захисту організму від вторгнення патогенних мікроорганізмів. У випадку вродженої імунної відповіді патоген, що вторгається, розпізнається кодуємим у зародковій лінії рецептором, активація якого запускає сигнальний каскад, що приводить до індукції експресії цитокіну. Рецептори вродженої імунної системи мають широку специфічність, розпізнаючи молекулярні структури, які є висококонсервативними для різних патогенів. Одне із сімейств зазначених рецепторів відоме як толл-подібні рецептори (TLR) завдяки їх гомологічності рецепторам, що вперше ідентифіковані та одержали назву у дрозофіли; зазначені рецептори присутні в клітинах, таких як макрофаги, дендритні клітини та клітини епітелію. У ссавців існує щонайменше десять різних TLR. Для деяких із зазначених рецепторів були ідентифіковані ліганди та відповідні сигнальні каскади. Наприклад, TLR2 активується ліпопротеїнами бактерій (наприклад, E. coli), TLR3 активується дволанцюговою РНК, TLR4 активується ліпополісахаридами (тобто ЛПС або ендотоксинами) грамнегативних бактерій (наприклад, Salmonella та E. coli О157:Н7), TLR5 активується флагеліном рухливих бактерій (наприклад, Listeria), TLR7 розпізнає та реагує на іміквімод, TLR9 активується неметильованими послідовностями CpG ДНК патогену. Стимуляція кожного із зазначених рецепторів приводить до активації транскрипційного фактору NK-κВ та інших сигнальних молекул, які беруть участь у регуляції експресії генів цитокінів, включаючи гени, що кодують фактор некрозу пухлин альфа (TNF-α), інтерлейкін-1 (IL-1) та деякі хемокіни. Агоністи TLR7 являють собою імуностимулятори та викликають вироблення ендогенного інтерферону-α in vivo. Існує ряд захворювань, порушень та станів, пов'язаних з TLR, для яких, як вважається, терапія із застосуванням агоністу TLR є перспективною, включаючи, але не обмежуючись ними, меланому, недрібноклітинну карциному легенів, печінковоклітинну карциному, базальноклітинну карциному, світлоклітинну карциному, мієлому, алергійні риніти, астму, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), неспецифічний виразковий коліт, фіброз печінки та вірусні інфекції, такі як вірус гепатиту B (ВГВ), віруси Flaviviridae, вірус гепатиту С (ВГС), вірус папіломи людини (ВПЛ), респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ), важкий гострий респіраторний синдром (ВГРС), ВІЛ або грип. Лікування вірусних інфекцій, що викликаються Flaviviridae, за допомогою агоністів TLR є особливо багатообіцяючим. Віруси сімейства Flaviviridae включають щонайменше три різні роди, включаючи пестивіруси, флавівіруси та гепацивіруси (Келішер зі співавторами (Calisher et al.), J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Пестивіруси викликають багато захворювань у тварин, що відбиваються на економіці, такі як вірусна діарея великої рогатої худоби (BVDV), класична чума свиней (CSFV, чума свиней) та прикордонна хвороба овець (BDV), при цьому їх роль у захворюваннях людини охарактеризована меншою мірою (В. Меннінг зі співавторами (Moenning, V., et al.), Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Флавівіруси відповідальні за серйозні захворювання у людей, такі як лихоманка денге та жовта лихоманка, а гепацивіруси викликають вірусні інфекції гепатиту С у людини. Інші значимі вірусні інфекції, викликувані вірусами сімейства Flaviviridae, включають лихоманку Західного Нілу (ЛЗН), вірус японського енцефаліту (ВЯЕ), вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, енцефаліт долини Муррея, енцефаліт СентЛуї, вірус омської геморагічної лихоманки та вірус Зика. У цілому, інфекції, викликувані сімейством вірусів Flaviviridae, приводять до значної смертності, захворюваності та економічних втрат поусьому світу. Отже, існує необхідність у розробці ефективних способів лікування інфекцій, викликуваних вірусами Flaviviridae. Вірус гепатиту С (ВГС) є головною причиною хронічних захворювань печінки по усьому світу (Н. Бойєр зі співавторами (Boyer, N., et al.), J. Hepatol. 32:98-112, 2000), тому значна увага в дослідженнях, що проводяться в цей час, спрямована на боротьбу з вірусами, приділяється розробці поліпшених способів лікування хронічних інфекцій ВГС у людини (А.М. Ді Бесельє та Б.Р. Бейкон (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R.), Scientific American, Oct.: 80-85 (1999); С.П. Гордон із співавторами (Gordon, C.P., et al) J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Д. Марадпур із співавторами (Maradpour, D., et al.), Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Ряд способів лікування ВГС представлений в огляді Баймока зі співавторами (Bymock et al.) у Antiviral Chemistry & Chemiotherapy, 11:2; 79-95 (2000). У цей час для лікування хронічних інфекцій ВГС у людини застосовують головним чином дві противірусних сполуки: рибавірин, аналог нуклеозиду, та інтерферон-альфа (α) (ІФН). Рибавірин окремо не є ефективним для зниження рівнів вірусної 1 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 РНК, має значну токсичність та, як відомо, викликає анемію. Повідомлялося, що комбінація ІФН та рибавірину є ефективною для лікування хронічного гепатиту С (Л.Дж. Скотт зі співавторами (Scott, L.J., et al.), Drugs 2002, 62, 507-556), але тривалий позитивний ефект спостерігали менше ніж у половини пацієнтів, що одержували зазначене лікування. ВГС розпізнається за допомогою вроджених механізмів розпізнавання вірусів, які індукують швидку ІФН-відповідь (Дастин зі співавторами (Dustin et al.), Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 7199). Імовірно, джерела ІФН являють собою, щонайменше, інфіковані гепатоцити та, зокрема, плазмацитоїдні дендритні клітини (ПДК), які забезпечують високу експресію рецепторів TLR7 та секретують більші кількості ІФН. Хорсманс зі співавторами (Horsmans, et al.) (Hepatology, 2005, 42, 724-731) показали, що лікування впродовж 7 днів агоністом TLR 7 ізаторибіном при введенні один раз на день знижує концентрацію вірусу у плазмі у пацієнтів, інфікованих ВГС. Лі зі співавторами (Lee, et al.) (Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 1828-1833) показали, що стимуляція TLR7 може індукувати імунітет до ВГС як за рахунок ІФН-механізму, так і за рахунок не пов'язаних з ІФН механізмів. Зазначені дослідники також виявили, що TLR7 експресується як у нормальних, так і у інфікованих ВГС гепатоцитах. Представлені об'єднані результати підтверджують висновок про те, що стимуляція рецепторів TLR7, наприклад, за допомогою введення агоністу TLR7, являє собою перспективний механізм ефективного лікування природних інфекцій ВГС. З урахуванням існуючої потреби в більш ефективних способах лікування інфекцій, викликуваних ВГС, необхідно розробити безпечні та терапевтично ефективні агоністи TLR7. Структурно зв'язані птеридин-6,7-діони були запропоновані Бреаультом зі співавторами (Breault, et al) у Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 6100-6103. Структурно зв'язані пуринони були запропоновані у EP 1939201 A1, WO 2006/177670 A1 та WO 2008/101867 A1. Короткий опис винаходу Запропонована сполука Формули II: NH2 O H N N Y R1 1 L N N Z X1 (R3)n D 30 35 40 45 Формула II або її таутомери або фармацевтично прийнятна сіль, де: 4 5 4 5 4 5 4 5 4 5 8 8 Y-Z являє собою –CR R -, -CR R -CR R -, -C(O)CR R -, -CR R C(O)-, -NR C(O)-, -C(O)NR -, 4 5 5 5 CR R S(O)2- або –CR =CR -; 1 8 8 8 8 L являє собою –NR -, -O-, -S-, -N(R )C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R )-, -N(R )S(O)2-, 8 -S(O)2N(R )- або ковалентний зв'язок; 1 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, галогеналкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл; 1 X являє собою алкілен, заміщений алкілен, гетероалкілен, заміщений гетероалкілен, алкенілен, заміщений алкенілен, алкінілен, заміщений алкінілен, карбоциклілен, заміщений 8 карбоциклілен, гетероциклілен, заміщений гетероциклілен, -NR -, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2- або зв'язок; D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або 2 6 7 заміщений гетероцикліл заміщені одним або двома -L -NR R ; або D являє собою гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або заміщений гетероарил, причому зазначений гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або 2 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений гетероарил містять від одного до чотирьох атомів азоту; 2 кожен з L незалежно являє собою алкілен, заміщений алкілен, гетероалкілен, заміщений гетероалкілен або ковалентний зв'язок; 3 кожен з R незалежно являє собою галоген, ціано, азидо, нітро, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил, аміно, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, алкокси, галогеналкіл, галогеналкокси, 8 8 8 9 10 9 8 CHO, -C(O)OR , -S(O)R , -S(O)2R ; -C(O)NR R , -N(R )C(O)R , карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, 9 10 9 8 9 10 9 10 алкініл, заміщений алкініл, -S(O)2NR R , -N(R )S(O)2R , -N(R )S(O)2OR , -OS(O)2NR R ; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 4 5 кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл, ціано, азидо, 8 8 8 8 8 9 10 OR , -C(O)H, -C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; або 4 5 R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони обидва приєднані, утворюють карбоцикл, заміщений карбоцикл, гетероцикл або заміщений гетероцикл; або 4 5 R та R , приєднані до одного атому вуглецю, разом з атомом вуглецю, до якого вони 8 приєднані, являють собою -C(O)- або -C(NR )-; або 4 5 два R або два R біля сусідніх атомів вуглецю разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл, заміщений карбоцикл, гетероцикл або заміщений гетероцикл; 6 7 кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, галогеналкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, 8 8 гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл, -C(O)H, -C(O)R , -S(O)R , 8 8 9 10 9 10 -S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R , S(O)2NR R ; або 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл, який може містити один або більше додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, P або S; або 7 2 R разом з L та N, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або більше додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S або P; 8 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, галогеналкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл; та 9 10 кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, галогеналкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, карбоциклілгетероалкіл, заміщений карбоциклілгетероалкіл, гетероциклілгетероалкіл, заміщений гетероциклілгетероалкіл, арилгетероалкіл, заміщений арилгетероалкіл, гетероарилгетероалкіл або заміщений гетероарилгетероалкіл; або 9 10 R та R разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; причому кожен із заміщеного алкілу, заміщеного алкенілу, заміщеного алкінілу, заміщеного гетероалкілу, заміщеного карбоциклілу, заміщеного карбоциклілалкілу, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероциклілалкілу, заміщеного арилалкілу, заміщеного 3 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарилалкілу, заміщеного карбоциклілгетероалкілу, заміщеного гетероциклілгетероалкілу, заміщеного арилгетероалкілу, заміщеного гетероарилгетероалкілу, заміщеного алкілену, заміщеного гетероалкілену, заміщеного алкенілену, заміщеного алкінілену, заміщеного карбоциклілену або заміщеного гетероциклілену незалежно містить від одного до чотирьох замісників, вибраних з групи, що складається з –галогену, -R, -O , =O, -OR, -SR, -S , -NR2, -N(+)R3, =NR, -C(галоген)3, -CR(галоген)2, -CR2(галоген), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR та NRC(=NR)NRR; причому кожен з R незалежно являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл або гетероцикліл. Не бажаючи бути зв'язаними теорією, автори даного винаходу вважають, що сполуки Формули II є агоністами TLR7 та також можуть бути агоністами інших TLR. Інший аспект даного винаходу включає спосіб лікування вірусної інфекції, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули II. Сполуку вводять людині, яка цього потребує, наприклад, людині, інфікованій вірусом сімейства Flaviviridae, наприклад, вірусом гепатиту С. Згідно з одним з варіантів реалізації, вірусна інфекція являє собою гостру або хронічну інфекцію ВГС. Згідно з одним з варіантів реалізації лікування приводить до одного або більше з наступних результатів: зниження вірусного навантаження або очищення РНК. Інший аспект даного винаходу включає застосування сполуки Формули II для одержання лікарського засобу для лікування вірусної інфекції. Інший аспект даного винаходу включає сполуку Формули II для застосування для лікування вірусної інфекції. Згідно з одним з варіантів реалізації, вірусна інфекція являє собою гостру або хронічну інфекцію ВГС. Згідно з одним з варіантів реалізації лікування приводить до одного або більше з наступних результатів: зниження вірусного навантаження або очищення РНК. Згідно з іншим аспектом запропонований спосіб лікування вірусних інфекцій Flaviviridae, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули II пацієнту, який цього потребує. Сполуку Формули II вводять людині, яка цього потребує, наприклад, людині, яка інфікована вірусами сімейства Flaviviridae. Згідно з іншим варіантом реалізації сполуку Формули II вводять людині, яка цього потребує, наприклад, людині, яка інфікована вірусом ВГС. Згідно з одним з варіантів реалізації лікування приводить до зниження концентрації одного або більше вірусів у крові або очищення РНК пацієнта. Згідно з іншим варіантом реалізації запропонований спосіб лікування та/або попередження захворювання, викликаного вірусною інфекцією, де вірусна інфекція викликана вірусом, вибраним з групи, що складається з вірусу денге, вірусу жовтої лихоманки, вірусу Західного Нілу, вірусу японського енцефаліту, вірусу кліщового енцефаліту, вірусу Кунджин, вірусу енцефаліту долини Муррей, вірусу енцефаліту Сент-Луї, вірусу омської геморрагічної лихоманки, вірусу діареї великої рогатої худоби, вірусу Зика та вірусу гепатиту С, шляхом введення суб'єкту, який потребує подібного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули II або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з іншим аспектом запропоноване застосування сполуки Формули II для одержання лікарського засобу для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. Згідно з іншим аспектом запропонована сполука Формули II для застосування для лікування вірусної інфекції Flaviviridae. Згідно з одним з варіантів реалізації вірусна інфекція Flaviviridae являє собою гостру або хронічну інфекцію ВГС. Згідно з одним з варіантів реалізації кожного з аспектів застосування та сполуки, лікування приводить до зниження концентрації одного або більше вірусів у крові або очищення РНК пацієнта. Згідно з іншим аспектом запропонований спосіб лікування або попередження ВГС, що включає введення ефективної кількості сполуки Формули II пацієнту, який потребує подібного лікування. Згідно з іншим аспектом запропоноване застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для лікування або попередження ВГС. Згідно з іншим аспектом запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку Формули II та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів. Фармацевтична композиція, що містить сполуки Формули II, може додатково містити один або більше додаткових терапевтичних агентів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути, без обмежень, вибрані з: інтерферонів, рибавірину або його аналогів, інгібіторів NS3 протеази ВГС, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторів, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів NS5B полімерази ВГС, ненуклеозидних інгібіторів NS5B полімерази ВГС, інгібіторів NS5A ВГС, агоністів TLR7, інгібіторів циклофіліну, інгібіторів IRES ВГС, 4 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВГС, або їх сумішей. Згідно з іншим аспектом запропонований спосіб лікування або попередження симптомів або проявленої інфекції ВГС у інфікованої тварини, який включає введення зазначеній тварині, тобто лікування зазначеної тварини, фармацевтичної комбінованої композиції або складу, що містять ефективну кількість сполуки Формули II та іншої сполуки, що має властивості, направлені проти ВГС. Згідно з іншим варіантом реалізації запропоновані сполуки Формули II та їх фармацевтично прийнятні солі та всі рацемати, енантіомери, діастереомери, таутомери, поліморфи, псевдополіморфи та аморфні форми зазначених сполук. Згідно з іншим аспектом запропоновані способи та нові проміжні сполуки, запропоновані в даному описі, які підходять для одержання сполук Формули II. Згідно інших аспектів запропоновані нові способи синтезу, аналізу, відділення, виділення, очищення, характеризації та дослідження сполук Формули II. Даний винахід включає комбінації аспектів та варіантів реалізації, а також кращих варіантів, приведених в даному описі. Детальний опис В даному розділі приведений детальний опис конкретних пунктів формули винаходу, приклади яких проілюстровані приведеними структурами та формулами. Незважаючи на те, що винахід описано з посиланням на пронумеровані пункти формули винаходу, слід розуміти, що зазначені посилання не обмежують винахід лише зазначеними пунктами формули винаходу. Навпаки, розуміється, що винахід включає всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу, охарактеризованого в пунктах формули винаходу. Всі документи, на які приведені посилання в даному описі, включені у всій повноті шляхом посилання. 1 8 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, L являє собою –NR -. Згідно з іншим 1 варіантом реалізації Формули II, L являє собою -O-. Згідно з іншим варіантом реалізації 1 1 Формули II, L являє собою –S-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, L являє собою 8 1 -N(R )C(O)-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, L являє собою –S(O)-. Згідно з 1 іншим варіантом реалізації Формули II, L являє собою –S(O)2-. Згідно з іншим варіантом 1 реалізації Формули II, L являє собою ковалентний зв'язок. Згідно з іншим варіантом реалізації 1 8 1 Формули II, L являє собою -C(O)N(R )-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, L являє 8 1 8 собою -N(R )S(O)2-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, L являє собою -S(O)2N(R )-. 1 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, R являє собою алкіл. Згідно з іншим 1 варіантом реалізації Формули II, R являє собою заміщений алкіл. Згідно з іншим варіантом 1 реалізації Формули II, R являє собою гетероалкіл. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули 1 II, R являє собою заміщений гетероалкіл. 1 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, X являє собою алкілен. Згідно з іншим 1 варіантом реалізації Формули II, X являє собою заміщений алкілен. Згідно з іншим варіантом 1 реалізації Формули II, X являє собою гетероалкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації 1 Формули II, X являє собою заміщений гетероалкілен. Згідно з одним з варіантів реалізації 1 1 Формули II, X являє собою C1-C6 алкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, X 1 являє собою заміщений C1-C6 алкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, X являє 1 собою C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, X являє собою 1 заміщений C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації, X являє собою –CH2-. Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл заміщений одним або двома 2 6 7 L -NR R . Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, D являє собою гетероцикліл або гетероарил, причому зазначений гетероцикліл або гетероарил містить від одного до чотирьох атомів азоту. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, D являє собою 3-12-членний карбоцикліл або 3-12-членний гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл або гетероцикліл 2 6 7 заміщений -L -NR R . Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, D являє собою феніл, 2 6 7 біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, біфеніл або піридиніл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, D являє собою гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або заміщений гетероарил, причому зазначений гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або заміщений гетероарил містить від одного до чотирьох атомів азоту. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, D являє собою гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або заміщений гетероарил, причому зазначений гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або заміщений гетероарил являють собою 5 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можливо заміщений піридиніл, можливо заміщений піперидиніл, можливо заміщений піперазиніл або можливо заміщений 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл заміщений одним або двома 2 6 7 6 7 L -NR R , та R та R незалежно являють собою Н, алкіл, гетероалкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, заміщений 2 6 7 карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл заміщений одним або двома -L -NR R , 6 7 та R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне моно- або біциклічне, насичене, частково насичене або ненасичене кільце, що містить від 0 до 3 додаткових гетероатомів, вибраних з N, O або S. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або 2 6 7 7 2 заміщений гетероцикліл, заміщений одним або двома -L -NR R , та R разом з L та N, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або більше додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S або P. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R -. Згідно з іншим 4 5 4 5 варіантом реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R -CR R -. Згідно з іншим варіантом 4 5 4 5 реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R -, причому кожен з R або R незалежно являє собою H або C1-C6 алкіл. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою – CH2-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою –(CH2)2-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою –C(O)-. 4 5 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R - або -CR R 4 5 CR R -, а D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або 2 6 7 заміщений гетероцикліл заміщений одним або двома -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, D являє собою 3-12-членний карбоцикліл, 3-12-членний 2 6 7 гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл або гетероцикліл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, 2 6 7 причому зазначений феніл, біфеніл або піридиніл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом 6 7 зазначеного варіанту реалізації, R та R незалежно являють собою Н, алкіл, гетероалкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 6 7 гетероцикліл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне моно- або біциклічне, насичене, частково насичене або ненасичене кільце, що містить від 0 до 3 додаткових гетероатомів, 7 2 вибраних з N, O або S. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R разом з L та N, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або більше додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S 6 7 або P. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл або гетероарил. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або S. Згідно з 1 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою –NH- або –O-. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. 4 5 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R - або -CR R 4 5 CR R -, а D являє собою гетероцикліл або гетероарил, причому зазначений гетероцикліл або гетероарил містить від одного до чотирьох атомів азоту. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації D являє собою можливо заміщений піридиніл, можливо заміщений піперидиніл, можливо заміщений піперазиніл або можливо заміщений 1,2,3,41 тетрагідроізохінолініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою – 1 NH- або –O-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R -, причому кожен з 4 5 R або R незалежно являє собою H або CH3, а D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, 6 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл заміщений одним або двома 2 6 7 L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації D являє собою 3-12-членний карбоцикліл або 3-12-членний гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл або гетероцикліл 2 6 7 заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації D являє собою 2 феніл, біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, біфеніл або піридиніл заміщений -L 6 7 6 7 NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R незалежно являють собою Н, алкіл або гетероалкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 6 7 реалізації R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне моно- або біциклічне, насичене, частково насичене або ненасичене кільце, що містить від 0 до 3 додаткових гетероатомів, вибраних з N, O або S. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 7 2 реалізації R разом з L та N, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або більше додаткових гетероатомів, вибраних 6 7 з N, O, S або P. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл або гетероарил. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 6 7 реалізації, R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або 1 S. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою –NH- або –O-. Згідно 1 з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R -, причому кожен з 4 5 R або R незалежно являє собою Н або CH3, а D являє собою гетероцикліл або гетероарил, причому зазначений гетероцикліл або гетероарил містить від одного до чотирьох атомів азоту. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, D являє собою можливо заміщений піридиніл, можливо заміщений піперидиніл, можливо заміщений піперазиніл або можливо заміщений 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 1 реалізації L являє собою –NH- або –O-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 1 реалізації R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. 4 5 4 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R -, причому R та 5 R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою –C(O)-, а D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл та заміщений гетероцикліл 2 6 7 заміщений одним або двома -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації D являє собою 3-12-членний карбоцикліл або 3-12-членний гетероцикліл, причому зазначений 2 6 7 карбоцикліл або гетероцикліл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, 2 6 7 біфеніл або піридиніл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 6 7 реалізації R та R незалежно являють собою Н, алкіл, гетероалкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл. Згідно з іншим 6 7 аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне моно- або біциклічне, насичене, частково насичене або ненасичене кільце, що містить від 0 до 3 додаткових гетероатомів, вибраних з N, O або S. 7 2 Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R разом з L та N, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або більше додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S або P. Згідно з іншим 6 7 аспектом зазначеного варіанту реалізації кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл або 6 7 гетероарил. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або S. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації L являє собою –NH- або –O-. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. 4 5 4 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою -CR R -, причому R та 5 R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою –C(O)-, а D являє собою гетероцикліл або гетероарил, причому зазначений гетероцикліл або гетероарил містить від одного до чотирьох атомів азоту. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації D 7 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 являє собою можливо заміщений піридиніл, можливо заміщений піперидиніл, можливо заміщений піперазиніл або можливо заміщений 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою –NH- або –O-. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою –CH2CH2-, а D являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому зазначений карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або незаміщений гетероцикліл 2 6 7 заміщений одним або двома -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації D являє собою 3-12-членний карбоцикліл або 3-12-членний гетероцикліл, причому зазначений 2 6 7 карбоцикліл або гетероцикліл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації даного винаходу, D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, причому 2 6 7 зазначений феніл, біфеніл або піридиніл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом 6 7 зазначеного варіанту реалізації R та R незалежно являють собою Н, алкіл, гетероалкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 6 7 гетероцикліл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членне моно- або біциклічне, насичене, частково насичене або ненасичене кільце, що містить від 0 до 3 додаткових гетероатомів, 7 2 вибраних з N, O або S. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R разом з L та N, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 3-8-членний гетероцикл, який може містити один або більше додаткових гетероатомів, вибраних з N, O, S 6 7 або P. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл або гетероарил. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або S. Згідно з 1 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою –NH- або –O-. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, -Y-Z- являє собою –CH2CH2-, а D являє собою гетероцикліл або гетероарил, причому зазначений гетероцикліл або гетероарил містить від одного до чотирьох атомів азоту. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації D являє собою можливо заміщений піридиніл, можливо заміщений піперидиніл, можливо заміщений піперазиніл або можливо заміщений 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою –NH- або –O-. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. Згідно з одним з варіантів реалізації сполука Формули II представлена Формулою Ia: NH2 H N O N R4 R1 1 L N N R5 X1 (R3)n D 45 Ia або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки, де: 1 L являє собою –NH- або –O-; 1 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл; 4 5 4 5 кожен з R та R незалежно являє собою Н або C1-C6 алкіл, або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою –C(O)-; 8 UA 106219 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 X являє собою C1-C6 алкілен, C1-C6 гетероалкілен або C1-C6 заміщений гетероалкілен; D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, біфеніл або 2 6 7 піридиніл заміщений –L -NR R ; або D являє собою піридиніл, піперидиніл, піперазиніл або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; n дорівнює 0 або 1; 3 8 R являє собою галоген, ціано, алкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, галогеналкіл, -C(O)OR , 9 10 -C(O)NR R або -CHO; 2 L являє собою C1-C6 алкілен або ковалентний зв'язок; 6 7 кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл або гетероарил; або 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або S. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули Ia, кожен з R та R незалежно являє собою Н 4 5 або C1-C6 алкіл. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули Ia кожен з R та R являє собою H. 4 5 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули Ia, R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони 1 приєднані, являють собою –C(O)-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули Ia, L являє 1 собою –O-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули Ia, L являє собою –NH-. Згідно з іншим 1 варіантом реалізації Формули Ia, X являє собою C1-C6 алкілен. Згідно з іншим варіантом 1 реалізації Формули Ia, X являє собою C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації 1 Формули Ia, X являє собою заміщений C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації 1 Формули Ia, X являє собою –CH2-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули Ia, D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, біфеніл або піридиніл 2 6 7 заміщений –L -NR R . Згідно з іншим варіантом реалізації Формули Ia, D являє собою піридиніл, піперидиніл, піперазиніл або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. Згідно з іншим варіантом реалізації 2 6 Формули Ia, L являє собою –CH2-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули Ia, кожен з R 7 та R незалежно являє собою Н, алкіл або гетероарил. Згідно з іншим варіантом реалізації 6 7 Формули Ia, R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або S. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули Ia, кожен з R та R незалежно являє собою Н або CH3, а D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, біфеніл або 2 6 7 піридиніл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації кожен з 6 7 R та R незалежно являє собою Н, алкіл або гетероарил. Згідно з іншим аспектом зазначеного 6 7 варіанту реалізації R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, 2 вибраних з N, O або S. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою 1 –CH2-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації X являє собою -CH2-. Згідно з 1 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою –O-. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації L являє собою –NH-. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули Ia, кожен з R та R незалежно являє собою Н або CH3, а D являє собою піридиніл, піперидиніл, піперазиніл або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. 1 Згідноз іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації X являє собою –CH2-. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації, X являє собою C1-C6 алкілен. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації, X являє собою C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації, X являє собою заміщений C1-C6 гетероалкілен. 1 Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, L являє собою -O-. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації, L являє собою –NH-. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули Ia, R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою –C(O)-, а D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, причому 2 6 7 зазначений феніл, біфеніл або піридиніл замещен–L -NR R . Згідно з іншим аспектом 6 7 зазначеного варіанту реалізації, кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл або 6 7 гетероарил. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або S. Згідно з іншим аспектом 2 зазначеного варіанту реалізації, L являє собою –CH2-. Згідно з іншим аспектом зазначеного 1 варіанту реалізації, X являє собою –CH2-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 1 1 реалізації, L являє собою –O-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, L являє собою –NH-. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули Ia, R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою –C(O)-, а D являє собою піридиніл, піперидиніл, піперазиніл або 9 UA 106219 C2 1 5 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, X являє 1 собою –CH2-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, X являє собою C1-C6 1 алкілен. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, X являє собою C1-C6 1 гетероалкілен. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, X являє собою 1 заміщений C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, L 1 являє собою –O-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, L являє собою –NH. Згідно з одним з варіантів реалізації, сполука Формули II представлена Формулою IIa: NH2 O H N N R4 R1 L1 N N R5 R4 R5 X1 (R3)n D 10 15 20 25 30 35 40 45 IIa або фармацевтичною сіллю зазначеної сполуки, причому: 1 L являє собою –NH- або –O-; 1 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл; 4 5 4 5 кожен з R та R незалежно являє собою Н або C1-C6 алкіл, або будь-який з R та R , приєднаних до одного атому вуглецю, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою -C(O)-; 1 X являє собою C1-C6 алкілен, C1-C6 гетероалкілен або заміщений C1-C6 гетероалкілен; D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, біфеніл або 2 6 7 піридиніл заміщений –L -NR R ; або D являє собою піридиніл, піперидиніл, піперазиніл або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; n дорівнює 0 або 1; 3 8 R являє собою галоген, ціано, алкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, галогеналкіл, -C(O)OR , 9 10 -C(O)NR R або -CHO; 2 L являє собою C1-C6 алкілен або ковалентний зв'язок; 6 7 кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл або гетероарил; або 6 7 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або S. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули IIa, кожен з R та R незалежно являє собою Н 4 5 або C1-C6 алкіл. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, кожен з R та R являє собою 1 Н. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, L являє собою –O-. Згідно з іншим 1 варіантом реалізації Формули IIa, L являє собою –NH-. Згідно з іншим варіантом реалізації 1 1 Формули IIa, X являє собою C1-C6 алкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, X 1 являє собою C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, X являє 1 собою заміщений C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, X являє собою –CH2-. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, D являє собою феніл, 2 6 7 біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, біфеніл або піридиніл заміщений –L -NR R . Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, D являє собою піридиніл, піперидиніл або 2 піперазиніл. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, L являє собою –CH2-. Згідно з 6 7 іншим варіантом реалізації Формули IIa, кожен з R та R незалежно являє собою Н, алкіл або 6 7 гетероарил. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули IIa, R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, вибраних з N, O або S. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули IIa, кожен з R та R незалежно являє собою Н або CH3, а D являє собою феніл, біфеніл або піридиніл, причому зазначений феніл, біфеніл або 2 6 7 піридиніл заміщений -L -NR R . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації кожен з 6 7 R та R незалежно являє собою Н, алкіл або гетероарил. Згідно з іншим аспектом зазначеного 10 UA 106219 C2 6 5 10 15 7 варіанту реалізації, R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений 4-6-членний гетероцикл, що містить від 0 до 2 гетероатомів, 2 вибраних з N, O або S. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, L являє собою 1 –СН2-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, Х являє собою -СН2-. Згідно з 1 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації, L являє собою –О-. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації, L являє собою –NH-. 4 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули IIa, кожен з R та R незалежно являє собою Н або CH3, а D являє собою піридиніл, піперидиніл, піперазиніл або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл. 1 Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації X являє собою –CH2-. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації X являє собою C1-C6 алкілен. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації X являє собою C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації X являє собою заміщений C1-C6 гетероалкілен. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації L являє собою -O-. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації L являє собою –NH-. Згідно з іншим варіантом реалізації запропоновані сполуки Формули II, вибрані з групи, що складається з NH2 NH2 H H N O N O N N O S N N O N N N N , NH2 N O N , NH2 H N O N N O N H N O N N N , NH 2 N O H N NH2 O N N N O N H N O N N N , NH2 N O N , NH2 H N O N O N N H N O N N N , 20 NH2 N O N H N , , NH2 O N O N N H N O N N N , , 11 UA 106219 C2 NH2 N O N NH2 H N O N N O N H N O N N N , NH2 N O N , NH2 H N O N N O N H N O N N N , NH2 N O N , NH2 H N O N N O N N H N O N N N , NH2 N O N , NH2 H N O O P MeO OMe N O N O N H N O N N N , NH2 N N N O N , NH2 H N O O S O N N O N H N O N N N , 5 NH2 N O N , NH2 H N O O N N N O N H N O N N N , NH2 N O O N H N , NH2 O N O N N H N O N N N , , 12 UA 106219 C2 NH2 N O NH2 H N N O N S N N H N O N N N , NH2 N HO O H N , NH2 O N HO N O N N H N O N N N , NH2 N O O N , NH2 H N O N O N N H N O N O N N , NH2 N O N , NH2 H N O N N H N N H N O N N N , NH2 N O N H N , NH2 H N O N N H N N H N O N N N , 5 NH2 N N H H N , NH2 O N N N N H N H N O N N N , NH2 O N N H N H N , NH2 O N N O N , N H N H N O N N , 13 UA 106219 C2 NH2 H N N N H NH2 O H N N N N N H N O N N N , NH2 N N H N , NH2 H N O H N N N N N O N N N , NH2 N N H N , NH2 O O N O S N H N N N H N O N N N , NH2 O P O O N N H N H N , NH2 O O N H N N N H N O N N N , NH2 N O N H N , NH2 O N N O N H N O N CN CHO , 5 NH2 N O N H N , NH2 O N N O N H N O N N N O NH2 N O N H N , , O N O N NH2 H N N O N N N , , 14 UA 106219 C2 NH2 N O N NH2 H N O N N O N H N O N NH N , , NH2 NH2 N N N H N O N H N O N N N CN NH2 N O N , H N , O NH2 N N F3C N O N H N O N O O NH2 N F3C O N N , , NH2 H N O N O N N H N O N N N , NH2 Me N O N H N NH2 O Me N N O N H N , O N N N , 5 NH2 Me O N N H N , NH2 O Me N O N N N H N O N N , 15 , UA 106219 C2 NH2 N O N NH2 H N O N N HO N H N O N N N , NH2 N O N , NH2 H N O N O N N H N O N N N , NH2 N O N NH2 H N O N O N N O H N NH2 O N N N O N H N , O N N N N N O NH2 N O O , H N , , O N N NH2 N H N O N O N N N N O NH2 N O N , H N , NH2 O N N O N 5 N H N O N N , , 16 UA 106219 C2 NH2 N NH2 N O N H N O O N H N O N N N NC , , NH2 NH2 N O H N N O O O N H N N N N N OH N O , NH2 N N N H NH2 H N N O O N H N NH2 H N N O N H N N , H N O N N N N N N , NH2 N O N H N O , NH2 O N N O N H N O N N N NH2 N N N H N N H N , , O NH2 N O N O N H N O N OH N N 5 , , , 17 UA 106219 C2 NH2 N NH2 N O N N O NH2 H N O N O N N O N H N O N O O N N N , NH2 N O N H N O N H N , NH2 O N O N O N H N , O NH2 N N O N N H N O N O N , N , NH2 N O N N N H NH2 H N O N O N O N N H N O N N N N H N N O O N , N O O N NH2 H N N N NH2 , , , O NH2 N O O O N O N H N O N N , NH2 N O O N , NH2 H N O N O N O N 5 N H N O N N , , 18 UA 106219 C2 NH2 N O N NH2 H N O N O N O O N H N O N N N , NH2 N O O N , NH2 H N O N O N N O N N , NH2 N O N N H N O N O N , NH2 H N H N O O O N N N N , NH2 N O N H N , NH2 O N N O NH NH2 N O N H N N H N O N N , NH2 O N N O N H N , O N N 5 N , 19 , UA 106219 C2 NH2 N NH2 N O H N O O N H N O N NH2 N N N O N N H NH2 N O N N , H N NH2 N O N N N O N NH2 H N O O NH2 O O N N NH2 , O N O N H N NH2 O N N O N O N N O O N N O , N H N N H N , O N NH2 , N N N N , H N N O N NH2 O N , O N N H N N N NH2 , H N O N N O N F3C H N O N , H N N O N O N NH2 N O N F3C , H N N NH2 O N F3C N O N H N , O N N N 5 , , , 20 UA 106219 C2 NH2 N N H N H N NH2 O N N O N H N O N N N NH2 N O N H N , , NH2 O N N O N N H N O N N Cl Cl , NH2 NH2 N O N H N N O O N H N O N N N N H CF3 , NH2 N O N NH2 H N O N O N N H N O N O N CH3 N N S O O , O N O N NH2 H N N O N O NH2 H N N , O N N 5 , O N NH2 H N , N H , , O N O N N NH2 H N N O N N , , 21 UA 106219 C2 N O NH2 H N N O N O N NH2 H N N O N N N , N O NH2 H N N , O N O N NH2 H N N O N N N , N O NH2 H N N , O N O N NH2 H N N O N N N , N O NH2 H N N , O N N O NH2 H N N O N N N Cl N O NH2 H N , , N O O N NH2 H N N O N N N N CF3 , 5 N O NH2 H N N O N O N NH2 H N N O N N O CH3 та або таутомери, або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Визначення 22 , N S O CH3 O ; UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо не зазначено інше, наступні терміни та фрази, що використовуються в даному описі, мають представлені далі значення. Той факт, що конкретний термін або фраза точно не визначені, не слід співвідносити з невизначеністю або недостатньою ясністю, а слід розцінювати як те, що терміни використовують в їх звичному значенні. При використанні в даному описі названих товарних знаків заявники незалежно включають назву товарного знаку для продукту та активний(і) фармацевтичний(і) інгредієнт(и) продукту, зареєстрованого під зазначеним товарним знаком. Термін "лікування" та його граматичні еквіваленти при використанні в контексті лікування захворювання означають уповільнення або зупинку прогресування захворювання, або полегшення щонайменше одного симптому захворювання, більш переважно, зниження більше ніж одного симптому захворювання. Наприклад, лікування вірусної інфекції гепатиту С може включати зниження концентрації ВГС у крови у інфікованої ВГС людини та/або зниження ступеню важкості жовтухи у інфікованої ВГС людини. Використовуваний в даному описі термін "сполука згідно з даним винаходом" або "сполука формули Ia або формули II або формули IIa" означає сполуку Формули I або II або IIa, включаючи альтернативні форми зазначеної сполуки, такі як сольватовані форми, гідратовані форми, етерифіковані форми або їх фізіологічно функціональні похідні. Сполуки відповідно до винаходу також включають таутомерні форми, наприклад, таутомерні "еноли", зазначені у даному описі. Аналогічно, що стосується виділених проміжних сполук фраза "сполука Формули (номер)» означає сполуку, що відповідає зазначеній формулі, та її альтернативні форми. "Алкіл" позначає вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто, C 1-C20 алкіл), від 1 до 10 атомів вуглецю (тобто, C 1-C10 алкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто, C 1C6 алкіл). Приклади придатних алкільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2пропіл (i-Pr, ізо-пропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (iBu, ізо-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (tBu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3 та октил (-(CH2)7CH3). "Алкокси" означає групу, що має формулу -O-алкіл, у якій алкільна група, визначена вище, приєднана до вихідної молекули через атом кисню. Алкільний фрагмент алкоксигрупи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C 1-C20 алкокси), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто C1C12 алкокси) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто C 1-C6 алкокси). Приклади підходящих алкоксигруп включають, але не обмежуються перерахованими: метокси (-O-CH3 або -OMe), етокси (-OCH2CH3 або -OEt), трет-бутокси (-O-C(CH3)3 або –OtBu) тощо. "Галогеналкіл" являє собою алкільну групу, визначену вище, у якій один або більше атомів водню алкільної групи заміщений атомом галогену. Алкільний фрагмент галогеналкільної групи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C 1-C20 галогеналкіл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто C1-C12 галогеналкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто C 1-C6 галогеналкіл). Приклади підходящих галогеналкільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 тощо. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні (первинні), вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю, та щонайменше одне місце ненасичення, тобто вуглець-вуглецевий sp2 подвійний зв'язок. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто C2-C20 алкеніл), від 2 до 12 атомів вуглецю (тобто C2-C12 алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто C2-C6 алкеніл). Приклади підходящих алкенільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: етилен, вініл (-CHCH2), аліл (-CH2CHCH2), циклопентеніл (-C5H7) та 5гексеніл (-CH2CH2CH2CH2CHCH2). "Алкініл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні (первинні), вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю та щонайменше одне місце ненасичення, тобто вуглець-вуглецевий spпотрійний зв'язок. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто C2-C20 алкініл), від 2 до 12 атомів вуглецю (тобто C 2-C12 алкініл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто C2-C6 алкініл). Приклади підходящих алкінільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: ацетиленіл (-CCH), пропаргіл (-CH2CCH) тощо. 23 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Алкілен" відноситься до насиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до циклічного радикалу, що містить два одновалентних радикальних центри, отриманих при видаленні двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкіленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають, але не обмежуються перерахованими: метилен (-CH2-), 1,1-етилен (-CH(CH3)-), 1,2-етилен (-CH2CH2-), 1,1-пропілен (-CH(CH2CH3)-), 1,2-пропілен (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропілен (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутилен (-CH2CH2CH2CH2-) тощо. "Алкенілен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до циклічного радикалу, що містить два одновалентних радикальних центри, отриманих при видаленні двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Наприклад, алкеніленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають, але не обмежуються перерахованими: 1,2-етилен (-CHCH-). "Алкінілен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до циклічного радикалу, що містить два одновалентних радикальних центри, отриманих при видаленні двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Наприклад, алкініленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають, але не обмежуються перерахованими: ацетилен (-CC-), пропаргіл (-CH2CC-) та 4-пентиніл (-CH2CH2CH2CC-). "Аміноалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, термінальним або sp3 атомом вуглецю, заміщений аміновим радикалом. "Амідоалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, термінальним або sp3 атомом вуглецю, заміщений a b a b NR COR групою, у якій R являє собою водень або алкіл, а R являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, визначений в даному описі, наприклад, -(CH2)2-NHC(O)CH3, (CH2)3-NH-C(O)-CH3 тощо. "Арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, отриманий при видаленні одного атому водню від одного атому вуглецю вихідної ароматичної системи кілець. Наприклад, арильна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають, але не обмежуються перерахованими: радикали, отримані з бензолу (наприклад, феніл), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу тощо. "Арилен" відноситься до арилу, визначеного вище, що містить два одновалентних радикальних центри, отриманих при видаленні двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного арилу. Типові ариленові радикали включають, але не обмежуються феніленом. "Арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, термінальним або sp3 атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Типові арилалкільні групи включають, але не обмежуються перерахованими: бензил, 2-фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2нафтофенілетан-1-іл та т.д. Арилалкільна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а арильний фрагмент містить від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, термінальним або sp3 атомом вуглецю, а також sp2 атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Арильний фрагмент арилалкенілу може включати, наприклад, будь-які арильні групи, представлені в даному описі, алкенільний фрагмент арилалкенілу може включати, наприклад, будь-які алкенільні групи, представлені в даному описі. Арилалкенільна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільний фрагмент містить від 1 до 6 атомів вуглецю, арильний фрагмент містить від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило,термінальним або sp3 атомом вуглецю, а також sp атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Арильний фрагмент арилалкінілу може включати, наприклад, будь-які арильні групи, представлені в даному описі, алкільний фрагмент арилалкінілу може включати, наприклад, будь-які алкінільні групи, представлені в даному описі. Арилалкінільна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільний 24 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фрагмент містить від 1 до 6 атомів вуглецю, арильний фрагмент містить від 6 до 14 атомів вуглецю. "Галоген" відноситься до F, Cl, Br або I. Використовуваний в даному описі термін "галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, визначеної в даному описі, яка заміщена щонайменше одним галогеном. Приклади "галогеналкільних" груп з розгалуженим або лінійним ланцюгом, використовуваних в даному описі, включають, але не обмежуються перерахованими: метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил та т-бутил, незалежно заміщені одним або більшою кількістю галогенів, наприклад, фтором, хлором, бромом та йодом. Слід розуміти, що термін "галогеналкіл" включає такі замісники, як перфторалкіл, наприклад, –CF3. a a Використовуваний в даному описі термін "галогеналкокси" відноситься до групи –OR , де R являє собою галогеналкільну групу, визначену в даному описі. Як необмежуючі приклади галогеналкоксигрупи включають -O(CH2)F, -O(CH)F2 та –OCF3. Термін "заміщений" по відношенню до алкілу, арилу, арилалкілу, карбоциклілу, гетероциклілу та інших груп, використовуваних в даному описі, наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" та "заміщений карбоцикліл" означає групу, алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у якій кожен з одного або більшої кількості атомів водню незалежно заміщений відмінним від водню замісником. Типові замісники включають, але не обмежуються перерахованими: -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR, де кожен з X незалежно являє собою галоген: F, Cl, Br або I; кожен з R незалежно являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу або фрагмент проліків. Бівалентні групи можуть бути заміщені аналогічно. Спеціалісти в даній галузі техніки розуміють, що у випадку якщо зазначені групи, такі як "алкіл", "арил", "гетероцикліл" та т.д. заміщені одним або більшою кількістю замісників, вони як альтернатива можуть бути названі "алкіленовою", "ариленовою", "гетероцикліленовою", та т.д., групою (тобто може бути показано, що щонайменше один з атомів водню вихідної "алкільної", "арильної", "гетероциклільної" групи заміщений зазначеним(и) замісником(ами)). У випадку якщо групи, такі як "алкіл", "арил", "гетероцикліл", та т.д., називають в даному описі "заміщеними" або графічно позначають заміщеними (або можливо заміщеними, наприклад, у випадку якщо кількість замісників знаходиться в діапазоні від нуля до позитивного числа), розуміють, що терміни "алкіл", "арил", "гетероцикліл" та т.д., взаємозамінні з термінами "алкілен", "арилен", "гетероциклілен" тощо. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, у якій один або більша кількість атомів вуглецю заміщені гетероатомом, таким як O, N або S. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, які приєднаний до вихідної молекули, заміщеної гетероатомом (наприклад, O, N або S), отримані групи являють собою, відповідно, алкоксигрупу (наприклад, -OCH3, та т.д.), амін (наприклад, -NHCH3, -N(CH3)2 та т.д.) або тіоалкільну групу (наприклад, -SCH3). У випадку якщо нетермінальний атом вуглецю алкільної групи, який не приєднаний до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, простий алкільний ефір (наприклад, -CH2CH2-O-CH3 та т.д.), алкіламін (наприклад, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 та т.д.) або простий тіоалкільний ефір (наприклад, -CH2-S-CH3). У випадку якщо термінальний атом вуглецю алкільної групи заміщений гетероатомом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, гідроксиалкільну групу (наприклад, -CH2CH2-OH), аміноалкільну групу (наприклад, -CH2NH2) або алкілтіольну групу (наприклад, -CH2CH2-SH). Гетероалкільна група може містити, наприклад, від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. C1-C6 гетероалкільна група означає гетероалкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "Гетероцикл", або "гетероцикліл", використовуваний в даномуописі, включає, як приклад та не для обмеження, гетероцикли, описані Паке, Лео А. (Paquette, Leo A.); Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), конкретно в Розділах 1, 3, 4, 6, 7 та 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 до н.в.), конкретно, в Главах 13, 14, 16, 19 та 28; та J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Згідно з одним з конкретних варіантів реалізації даного винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", визначений в даному описі, у якому один або більша кількість (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю заміщені гетероатомом (наприклад, O, N, P або S). Терміни "гетероцикл" 25 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 або "гетероцикліл" включають насичені кільця, частково ненасичені кільця та ароматичні кільця (тобто гетероароматичні кільця). Гетероцикли включають ароматичні та неароматичні моно-, біта поліциклічні кільця, які можуть бути конденсованими, містковими або спірокільцями. Використовуваний в даному описі термін "гетероцикл" включає, але не обмежується тільки ним, "гетероарил". Заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені будь-яким замісником, представленим в даному описі, включаючи карбонільні групи. Необмежуючий приклад заміщеного карбонілом гетероциклілу являє собою: Приклади гетероциклів включають як приклад та не для обмеження, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, окислений по атому сірки тетрагідротіофеніл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафтил, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, азетидиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4Н-карбазоліл, карбазоліл, β-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл, ізатіноїл та бістетрагідрофураніл: . Як приклад та не для обмеження, зв'язані через атом вуглецю гетероцикли приєднані по положенню 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенню 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенню 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенню 2, 3, 5 або 6 піразину, положенню 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенню 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенню 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенню 2 або 3 азиридину, положенню 2, 3 або 4 азетидину, положенню 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенню 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Найбільш типово, зв'язані через атом вуглецю гетероцикли включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад та не для обмеження, зв'язані через атом азоту гетероцикли приєднані по положенню 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, 26 UA 106219 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, положенню 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенню 4 морфоліну та положенню 9 карбазолу або β-карболіну. Найбільш типово, зв'язані через атом азоту гетероцикли включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1піразоліл та 1-піперидиніл. "Гетероциклілен" відноситься до гетероциклілу, представленого в даному описі, отриманого при заміщенні атому водню, приєднаного до атому вуглецю або гетероатому гетероциклілу, на відкриту валентність. Аналогічно, "гетероарилен" відноситься до ароматичного гетероциклілену. "Гетероциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, термінальним або sp3 атомом вуглецю, заміщений гетероциклільним радикалом (тобто до фрагменту гетероцикліл-алкілен-). Типові гетероциклілалкільні групи включають, але не обмежуються перерахованими: гетероциклілCH2-, 2-(гетероцикліл)етан-1-іл, та т.д., причому "гетероциклільний" фрагмент включає будь-які гетероциклільні групи, описані вище, включаючи групи, описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Спеціалісту в даній галузі техніки також стане зрозуміло, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкільного фрагменту гетероциклілалкілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглець-гетероатомного зв'язку за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна частина гетероциклілалкільної групи містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклільний фрагмент містить від 1 до 14 атомів вуглецю. Приклади гетероциклілалкілів включають, як приклад та не для обмеження, 5-членні гетероцикли, що містять сірку, кисень та/або азот, такі як тіазолілметил, 2-тіазолілетан-1-іл, імідазолілметил, оксазолілметил, тіадіазолілметил та т.д., 6-членні гетероцикли, що містять сірку, кисень та/або азот, такі як піперидинілметил, піперазинілметил, морфолінілметил, піридинілметил, піридизилметил, піримідилметил, піразинілметил тощо. "Гетероциклілалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, термінальним або sp3 атомом вуглецю, а також sp2 атомом вуглецю заміщений гетероциклільним радикалом (тобто до фрагменту гетероцикліл-алкенілен-). Гетероциклільний фрагмент гетероциклілалкенільної групи включає будь-які гетероциклільні групи, представлені в даному описі, включаючи групи, описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи включає будь-які алкенільні групи, представлені в даному описі. Спеціалісту в даній галузі техніки також стане зрозуміло, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкенільного фрагменту гетероциклілалкенілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглецьгетероатомного зв'язку за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкенільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклільний фрагмент містить від 1 до 14 атомів вуглецю. "Гетероциклілалкініл" відноситься до ациклічного алкінільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, термінальним або sp3 атомом вуглецю, а також sp атомом вуглецю, заміщений гетероциклільним радикалом (тобто до фрагменту гетероцикліл-алкінілен-). Гетероциклільний фрагмент гетероциклілалкінільної групи включає будь-які гетероциклільні групи, представлені в даному описі, включаючи групи, описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи включає будь-які алкінільні групи, представлені в даному описі. Спеціалісту в даній галузі техніки також стане зрозуміло, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкінільного фрагменту гетероциклілалкінілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглецьгетероатомного зв'язку за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкінільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклільний фрагмент містить від 1 до 14 атомів вуглецю. "Гетероарил" відноситься до одновалентного ароматичного гетероциклілу, що містить щонайменше один гетероатом в кільці. Необмежуючі приклади підходящих гетероатомів, які можуть бути включені в ароматичне кільце, включають кисень, сірку та азот. Необмежуючі приклади гетероарильних кілець включають всі кільця, описані у визначенні "гетероциклілу", включаючи піридиніл, піроліл, оксазоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, фураніл, тієніл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, піримідил, піразил тощо. Гетероарил також включає одновалентні ароматичні гетероцикліли, що містять арильний фрагмент та гетероарильну групу. Необмежуючі приклади зазначених гетероарилів являють собою: 27 UA 106219 C2 N N N N N N N N S S N O N S NH 5 10 15 20 25 30 35 40 HN . "Карбоцикл", або "карбоцикліл", відноситься до насиченого, частково ненасиченого або ароматичного кільця, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю у випадку моноциклу, від 7 до 12 атомів вуглецю у випадку біциклу та до приблизно 20 атомів вуглецю у випадку поліциклу. Моноциклічні карбоцикли містять від 3 до 6 атомів в кільці, найбільш типово, 5 або 6 атомів в кільці. Біциклічні карбоцикли містять від 7 до 12 атомів в кільці, наприклад, розподілених у вигляді біцикло (4,5), (5,5), (5,6) або (6,6) систем або 9 або 10 атомів в кільці, розподілених у вигляді біцикло (5,6) або (6,6) систем. Карбоцикли включають ароматичні та неароматичні моно, бі- та поліциклічні кільця, які можуть бути конденсованими, містковими або спірокільцями. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклоалкільні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл або арильні групи, такі як феніл тощо. Таким чином, "карбоцикл", використовуваний в даному описі, охоплює, але не обмежується перерахованими: "арил", "феніл" та "біфеніл". "Карбоциклілен" відноситься до карбоциклілу, або карбоциклу, визначеного вище, що містить два одновалентних радикальних центри, отримані при видаленні двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного карбоциклілу. Типові карбоцикліленові радикали включають, але не обмежуються тільки ним, фенілен. Таким чином, "карбоциклілен", використовуваний в даному описі, включає, але не обмежуються тільки ним, "арилен". "Карбоциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, термінальним або sp3-атомом вуглецю, заміщений карбоциклільним радикалом, визначеним вище. Типові карбоциклілалкільні групи включають, але не обмежуються перерахованими: арилалкільні групи, такі як бензил, 2фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл або циклоалкілалкільні групи, такі як циклопропілметил, циклобутилетил, циклогексилметил та т.д. Арилалкільна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а арильний фрагмент містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Циклоалкілалкільна група може містити від 4 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент містить від 1 до 6 атомів вуглецю, та циклоалкільна група містить від 3 до 14 атомів вуглецю. "Арилгетероалкіл" відноситься до гетероалкілу, визначеного в даному описі, у якому атом водню, який може бути приєднаний до атому вуглецю або гетероатому, заміщений арильною групою, визначеною в даному описі. Арильні групи можуть бути зв'язані з атомом вуглецю гетероалкільної групи або з гетероатомом гетероалкільної групи за умови, що отримана арилгетероалкільна група є хімічно стабільним фрагментом. Наприклад, арилгетероалкільна група може мати загальну формулу -алкілен-О-арил, -алкілен-О-алкілен-арил, -алкілен-NHарил, -алкілен-NH-алкілен-арил, -алкілен-S-арил, -алкілен-S-алкілен-арил, тощо. На додаток, будь-які алкіленові групи в представлених вище загальних формулах можуть бути додатково заміщені будь-якими замісниками, визначеними або представленими як приклади в даному описі. "Гетероарилалкіл" відноситься до алкільної групи, визначеної в даному описі, у якій атом 28