Феніл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметанони та їх застосування як лікарського засобу

Реферат: У заявці описані заміщені феніл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-илметанони загальної формули (І) R 4 R 3 O N R R 2 R 5 R R 6 7 1 , (I) в якій 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R i R є такими, як описано в даному винаході, і їх солі, краще їх фармацевтично прийнятні солі. У заявці також описані отримання зазначених сполук, фармацевтичні композиції, що містять сполуки загальної формули (І), і застосування зазначених сполук для лікування різних патологічних станів, таких як патологічні стани, пов'язані з позитивними і негативними симптомами шизофренії, а також порушень пізнавальної здатності, пов'язаних із шизофренією, хворобою Альцгеймера і іншими неврологічними і психічними порушеннями. Сполуки, запропоновані в даному винаході, мають здатність інгібувати переносник-1 гліцину (GlyT1). 4 R 3 R O R 2 7 R N R 5 R R 1 6 UA 114405 C2 Даний винахід належить загальної формули (I) до заміщених феніл-3-азабіцикло [3.1.0]гекс-3-ілметанонів 4 R 3 R 5 R O 6 R 7 R N 2 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R (I) в якій 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R і R є такими, як описано в цьому винаході і до їх солей, переважно до їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також належить до одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій, що містять з'єднання загальної формули (I), і до застосування зазначених сполук для лікування різних патологічних станів, таких як патологічні стани, пов'язані з позитивними і негативними симптомами шизофренії, а також порушень пізнавальної здатності, пов'язаних із шизофренією, хворобою Альцгеймера та іншими неврологічними та психічними порушеннями. Сполуки загальної формули (I), запропоновані в даному винаході, мають здатність інгібувати переносник-1 гліцину (GlyT1). Іншим об'єктом даного винаходу є проміжні продукти для отримання фармацевтично активних сполук, пропонованих в даному винаході. Рівень техніки Загальний огляд впливу інгібіторів переносника-1 гліцину (GlyT1) при лікуванні захворювань наведено, наприклад, в WO2010/086251. Цей вплив інгібіторів переносника-1 гліцину (GlyT1) також застосовано для задач даного винаходу. Для опису рівня техніки і передумов створення даного винаходу в наведеному нижче розділі, який надруковано курсивом, частково наведено WO2010/086251, сторінки 1-4, дослівно або у зміненому вигляді і, де це є відповідним, з додаванням додаткових подробиць, які відомі в даній галузі техніки: Шизофренія є прогресуючим і виснажливим психіатричним захворюванням, що характеризується епізодичними позитивними симптомами, такими як марення, галюцинації, порушення мислення і психоз, і стійкими негативними симптомами, такими як спрощена емоційна реакція, порушення уваги і соціальна самоізоляція, та порушеннями пізнавальної здатності (Lewis DA and Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33). Протягом десятиліть увагу дослідників було зосереджено на гіпотезі "допамінергічної гіперактивності", яка призводила до терапевтичних втручань, що включає блокаду допамінергічної системи (Vandenberg RJ and Aubrey KR., 2001, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). Однак такий фармакологічний підхід є неефективним по відношенню до негативних і пов'язаних з пізнавальною здатністю симптомів, які є найкращими прогностичними факторами функціонального результату (Sharma T., 1999, Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51). Доповнююча модель шизофренії була запропонована в середині 1960-х рр… і заснована на психотоміметичному впливі, який чиниться блокадою глутаматної системи такими сполуками, як фенциклідин (PCP), і родинними сполуками (наприклад, кетаміном), які є неконкурентними антагоністами глутаматного рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA). Примітно, що у здорових добровольців викликане за допомогою PCP психотоміметичний вплив включає позитивні та негативні симптоми, а також порушення пізнавальної здатності, що дуже схоже з шизофренією у пацієнтів (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679; см. також Jentsch and Roth, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225). Тому, посилення нейротрансмісії рецептора NMDA в центральній нервовій системі забезпечує можливість розробки нових підходів до лікування шизофренії, а також інших неврологічних і психіатричних захворювань, пов'язаних з рецептором NMDA і / або глутаматергічного порушення. Рецептор NMDA являє собою керований лігандами іонний канал, що складається з комбінації двох субодиниць NR1 і двох субодиниць NR2, і для його активації необхідно одночасне зв'язування глутамату з субодиницею NR2 і гліцину, що діє в якості соагоніста, з субодиницею NR1 (Johnson and Ascher, 1987, Nature 325:529-531). У той час як глутамат виділяється в залежному від активності режимі з синаптичних закінчень, гліцин, мабуть, міститься в більш постійній концентрації і, мабуть, модулює / регулює відповідь 1 UA 114405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецептора на глутамат. Одним з найбільш ефективних шляхів регулювання синаптичних концентрацій нейротрансмітеру є вплив на його повторне захоплення в синапсах. Показано, що в областях переднього мозку, таких як передлобова і лобова кора, гіпокамп, смугасте тіло і таламус, гліцин необхідний для активності глутаматергічного рецептора NMDA і для модуляції залежить від рецептора NMDA нейротрансмісії (Johnson and Ascher, 1987, Nature 325: 529-531; Danysz and Parsons, 1998, Pharmacol. Rev. 50: 597-664). Те, що гліцин здатний модулювати опосередковувану рецептором NMDA нейротрансмісію, дозволяє припустити, що фармакологічна зміна синаптичного гліцину може виявитися ефективною при лікуванні патологічних станів, в яких бере участь гіпофункція рецептора NMDA, таких як шизофренія. Таким чином, однією стратегією підвищення активності рецептора NMDA є підвищення концентрації гліцину в локальному мікрооточенні синаптичних рецепторів NMDA шляхом інгібування GlyT1 (Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734). Дійсно, дані клінічних досліджень з використанням прямих агоністів гліцинового сайту, D-серину і прототипу інгібітора GlyT1, саркозину, які підвищують концентрацію гліцину в синаптичній щілині, вказують на деяку ефективність для лікування негативних симптомів і, меншою мірою, позитивних і пов'язаних з пізнавальною здатністю симптомів шизофренії (Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12). Нещодавно повідомляли про клінічну ефективність інгібітора GlyT1, RG1678, по відношенню до негативних симптомів шизофренії у пацієнтів, який тестували у фазі II клінічного дослідження в якості засобу лікування, що використовується в якості додаткового до наявних у продажу антипсихотичних засобів (Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Suppl.1):324). У літературі описана ефективність різних інгібіторів GlyT1 в різних моделях / дослідженнях на тварин позитивних і негативних симптомів шизофренії, а також в деяких тестах на запам'ятовування. Точніше, показано, що селективні інгібітори GlyT1, SSR504734 і SSR103800, є ефективними у двох моделях дослідження антипсихотичної активності, тобто зворотності викликаних антагоністом рецептора NMDA рухової гіперактивності та випереджаючого імпульсу гальмування, добре відомих моделях для позитивних симптомів шизофренії (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). Відносно негативних симптомів показано, що SSR504734 підвищує концентрацію допаміну в передлобовій корі в механістичній моделі негативних симптомів шизофренії in vivo (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). За даними тесту соціального розпізнавання обидва інгібітора GlyT1 ефективно покращують пам'ять (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:4758). Дані тесту розпізнавання об'єктів і тесту соціального розпізнавання вказують на активність іншого інгібітора GlyT1, NFPS, по відношенню до викликаних за допомогою MK-801 оборотних порушень пізнавальної здатності (Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270). Крім того, показано, що NFPS має підсилюючий вплив на тривалу потенціацію в гіпокампальних зрізах, що вказує на те, що інгібування GlyT1 призводить до посилення синаптичної пластичності, що критично важливо для запам'ятовування на клітинному рівні (Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591). Дійсно, нейротрансмісія глутамату, особливо активність рецептора NMDA, грає критично важливу роль для синаптичної пластичності, навчання і пам'яті, оскільки рецептори NMDA, мабуть, грають роль східчастих перемикачів для синхронізації порога синаптичної пластичності і запам'ятовування (Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39). Крім того, показано, що інгібітори GlyT1 є ефективними в моделях на тварин для депресії, стану тривоги і порушень сну, таких як постійний легкий стрес, викликані ультразвуком сигнали лиха у молодих щурів і збільшений латентний період швидкого сну (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). З головного мозку ссавців клоновані два окремих гена переносника гліцину (GlyT1 і GlyT2) які призводять до двох переносників, з приблизно 50 % гомологією амінокислотних послідовностей. GlyT1 включає чотири ізоформи, обумовлені альтернативним сплайсингом і альтернативним використанням промотора (la, lb, lc і ld). У головному мозку гризунів виявлені тільки дві з цих ізоформ (GlyTla і GlyTlb). GlyT2 також має певний ступінь гетерогенності. У головному мозку гризунів ідентифіковані дві ізоформи GlyT2 (2a і 2b). Відомо, що GlyT1 розташований в ЦНС (центральна нервова система) і периферичних тканинах, тоді як GlyT2 є специфічним для ЦНС і переважно розташований в задньому мозку і спинному мозку (Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969). GlyT1 експресується в глії і нейронах і виявлено, що він розташований в глютаматергічних синапсах (Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459). Інгібітори переносника гліцину придатні для лікування неврологічних і психічних порушень. Більшість пов'язаних з цим захворювань являють собою психози, шизофренію (Armer RE and 2 UA 114405 C2 5 10 15 20 Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572), психотичні розлади настрою, такі як важка велика депресія, розлади настрою, пов'язані з психотичними порушеннями, такими як гострий маніакальний синдром, або депресія, пов'язана з біполярними порушеннями, і розлади настрою, пов'язані з шизофренією (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202), аутистичні порушення (Carlsson МЛ, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535), порушення пізнавальної здібності, такі як слабоумство, включаючи вікове слабоумство і старече слабоумство типу Альцгеймера, порушення пам'яті у ссавців, включаючи людину, порушення, що супроводжуються дефіцитом уваги, і болем (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572). Таким чином, підвищена активація рецепторів NMDA шляхом інгібування GlyT1 може привести до препаратів, за допомогою яких лікують психози, шизофренію (позитивні, негативні та пов'язані з пізнавальною здатністю симптоми), слабоумство та інші захворювання, при яких порушені пізнавальні процеси, такі як порушення, що супроводжуються дефіцитом уваги, хвороба Альцгеймера, або інші неврологічні і психічне порушення. Всі ці методики, в яких інгібування GlyT1 приносить користь з лікувальної точки зору, становлять великий інтерес, особливо щодо порушень пізнавальної здатності, пов'язаних з хворобою Альцгеймера або шизофренією. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід належить до заміщених феніл-3-азабіцикло [3.1.0] гекс-3-ілметанонів загальної формули (I) 4 R 3 R 5 R O 6 R 7 R N 2 1 R 25 30 35 R (I) в якій 1 2 3 4 5 6 7 R , R , R , R , R , R і R є такими, як описано в даному винаході, або до їх солей, переважно до їх фармацевтично прийнятним солей. Даний винахід також належить до одержання зазначених активних сполук, до фармацевтичних композицій, що містять з'єднання загальної формули (I), і до застосування зазначених активних сполук для лікування різних патологічних станів, таких як патологічні стани, пов'язані з позитивними і негативними симптомами шизофренії, а також порушень пізнавальної здатності, пов'язаних із шизофренією, хворобою Альцгеймера та іншими неврологічними та психічними порушеннями. Застосування включає приготування лікарських засобів, призначених для лікування відповідних захворювань. Докладний опис винаходу Даний винахід належить до заміщених феніл-3-азабіцикло [3.1.0] гекс-3-ілметанонів загальної формули (I) 4 R 3 R 5 R O 6 R 7 R N 2 1 R 40 R (I) в якій 1 1a R визначений відповідно з визначенням, вибраним з групи, яка включає визначення R , 1b 1c 1d R ,R іR ; 2 2a 2b R визначений відповідно з визначенням, вибраним з групи, яка включає визначення R , R 3 UA 114405 C2 2c 5 10 15 20 25 30 35 іR ; 3 3a 3b R визначений відповідно з визначенням, вибраним з групи, яка включає визначенняR , R , 3c 3d R іR ; 4 4a R визначений відповідно з визначенням R ; 3 4 3/4 або R і R разом визначені відповідно з визначенням R , яке вибрано з групи, яка включає 3/4a 3/4b 3/4c визначення R , R іR ; 5 5a R визначений відповідно з визначенням R ; 6 6a 6b R визначення відповідно з визначенням, вибраним з групи, яка включає визначення R , R 6c іR ; 7 7a R визначений відповідно до визначення R ; 6 7 6 5 5/6/7 або одна із пар a) R і R або b) R і R разом визначені відповідно до визначення R , яке 5/6/7a 5/6/7b вибрано з групи, яка включає визначення R іR ; і, якщо це є підходящим, до їх солей, переважно до фармацевтично прийнятним солей, сольватів і сольватів їх солей. Визначення замісників в загальній формулі (I) 1 Визначення для R 1a 1 R : R вибраний з групи, яка включає a) 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатома, незалежно вибраних з групи, яка включає O, N і S(O)r, b) 5- або 6-членний моноциклічний частково насичений гетероциклоалкіл, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно вибраних з групи, яка включає O, N і S(O) r, і c) 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно вибраних з групи, яка включає O, N і S (O) r, де r дорівнює 0, 1 або 2; де кожна із зазначених груп a), b) і c) необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає C 1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, C3-C6-циклоалкіл- і C3-C6-циклоалкіл-O-, і у випадку, якщо замісник приєднаний до кільцевого атому азоту, то зазначений замісник вибраний з групи, яка включає C1-C4-алкіл -, C1-C4-алкіл-CO-, C3-C6-циклоалкіл- і C3-C6-циклоалкіл-CO-, і де кожний із зазначених замісниківC1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C1-C4-алкіл-CO-, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, C3-C6-циклоалкіл-, C3-C6-циклоалкіл-CO- або C3-C6циклоалкіл-O- може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F і –CN; Прикладами 5 - або 6-членних гетероарилів, що відповідають групі a), яка наведена вище у 1a визначенні R , є: O H N O S O S S O N N N N N N N N N N N N H N N N N N N N N N N N H N H N S N N N N N N N 40 S O O N N N N N N S S N N N N H N S O O O N N N O H N H N S N N ; 1b 1 R : R означає 5 - або 6-членний моноциклічний гетероарил, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно вибраних з групи, яка включає O, N або S, де зазначений гетероарил необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає C1-C2-алкіл-, C1-C2-алкіл-O-, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, циклопропіл-, циклобутил-, циклопропіл-O- і циклобутилO-, і у разі, якщо замісник приєднаний до кільцевого атому азоту, то зазначений замісник вибраний з групи, яка включає C1-C2-алкіл- і C1-C2-алкіл-CO-, і де кожний із зазначених замісниківC1-C2-алкіл-, C1-C2-алкіл-O-, C1-C2-алкіл-CO-, оксетаніл, 4 UA 114405 C2 5 тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, циклопропіл- або циклопропіл-O- може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, CHF2, -CH2F і –CN, кращим є фтор. Прикладами 5 - або 6-членних гетероарилів, що відповідають групі a), наведеній вище у 1b визначенні R , є: O H N O S O S S O N N O N N N 15 20 25 30 35 40 N N N N H N N N N N N N N N H N S N N N N N N N 10 S O S N N N N N N N N N N N N S H N S O O O N N N O H N H N S N N ; 1c 1 R : R означає 5 - або 6-членний моноциклічний гетероарил, вибраний з групи, яка включає оксадіазол, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл і піримідиніл, де зазначений гетероарил необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає C1-C2-алкіл-, C1-C2-алкіл-O-, циклопропіл- і циклопропіл-O-, і у разі, якщо він є замісником кільцевого атома азоту, то зазначений замісник вибраний з групи, яка включаєC1-C2-алкіл- і C1-C2-алкіл-CO-, і де кожний із зазначених замісниківC1-C2-алкіл-, C1-C2-алкіл-O-, C1-C2-алкіл-CO-, циклопропіл- або циклопропіл-O- може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F і –CN, кращим є фтор; 1d 1 R : R означає 5 - або 6-членний моноциклічний гетероарил, вибраний з групи, яка включає оксадіазол, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридиніл і піримідиніл, де зазначений гетероарил необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає C1-C2-алкіл-, C1-C2-алкіл-O-, циклопропіл-, циклопропіл-O-, і у разі, якщо він є замісником кільцевого атома азоту, то він вибраний з групи, яка включає C1-C2-алкіл- і C1-C2-алкіл-CO-, і де кожний із зазначених замісниківC1-C2-алкіл-, C1-C2-алкіл-O-, C1-C2-алкіл-CO-, циклобутил, циклопропіл-O- або циклобутил-O- може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F і –CN, кращим є фтор; 2 Визначення для R 2a 2 R : R вибраний з групи, яка включає водень, C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, CN і C3-C6циклоалкіл-, де кожна із зазначених груп C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O- і C3-C6-циклоалкіл- необов'язково може містити 1, 2, 3 або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, CHF2, -CH2F і -CN; 2b 2 R : R вибраний з групи, яка включає водень, метил, етил, метоксигрупи, етоксигрупу, -CN і циклопропіл-, де кожна із зазначених груп необов'язково може містити 1, 2 або 3 замісники, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F і -CN; 2c 2 R : R означає водень або метил; 2d 2 R : R означає водень; 3 Визначення для R 3a 3 R : R вибраний з групи, яка включає C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-O-, морфолінову групу, піразоліл і 4-7-членний моноциклічний гетероціклоалкіл-O-, що містить 1 атом кисню в якості елемента кільця і необов'язково 1 або 2 гетероатома, незалежно вибраних з групи, яка включає O, N і S(O)s, де s=0, 1 або 2, переважно, якщо в зазначеному кільці гетероциклоалкілO-міститься 1 атом кисню в якості єдиного гетероатома, де вказаний C1-C6-алкіл-O- і зазначений C3-C6-циклоалкіл-O- необов'язково можуть містити 5 UA 114405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1, 2, 3 або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, CHF2, -CH2F, -CN, C1-C4-алкіл-, C3-C6-циклоалкіл-, C1-C6-алкіл-O- і C3-C6-циклоалкіл-O-; 3b 3 R : R вибраний з групи, яка включає C1-C6-алкіл-O-, оксетаніл-O-, тетрагідрофураніл-O-, тетрагідропіраніл-O-, де зазначені C1-C6-алкіл-O-, оксетаніл-O-, тетрагідрофураніл-O-, тетрагідропіраніл-O- необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-C4-алкіл і C1-C6-алкіл-O-; 3c 3 R : R вибраний з групи, яка включає C1-C3-алкіл-O-, оксетаніл-O-, тетрагідрофураніл-O- і тетрагідропіраніл-O-, де зазначені C1-C3-алкіл-O-, оксетаніл-O-, тетрагідрофураніл-O-, тетрагідропіраніл-O- необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор і -CF3; 3d 3 R : R вибраний з групи, яка включає R-1,1,1-трифтор-2-етоксигрупу і S-1,1,1-трифтор-2етоксигрупу і ізопропоксигрупу; 3 якщо R є типовим представником групи, що включає C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-Oабо 4-7-членний моноциклічний гетероціклоалкіл-O-, і, якщо міститься замісник, вибраний з групи, яка включає C1-C6-алкіл-O- або C3-C6-циклоалкіл-O-, то зазначений замісник переважно 3 не приєдналася до тієї ж самої "оксигрупи" (-O-), за допомогою якої зазначений R приєднаний 3 до іншої частини молекули. А саме, якщо R означає гетероциклоалкіл-O-, що містить в якості елементів кільця один або більшу кількість атомів кисню, такий як оксетаніл-O-, 3a 3b 3c тетрагідрофураніл-O-, тетрагідропіраніл-O-, тобто як це визначено в R , R , R , то, щоб виключити гемінальний простий діефірний фрагмент, атом кисню, який є елементом кільця, переважно не повинен бути безпосередньо приєднаний до зазначеного атому вуглецю, з яким пов'язана заміщуюча оксігрупа, за допомогою якої зазначений гетероціклоалкіл-O-приєднаний до групи, для якої він є заступником. У разі оксетаніл-O-кращим ізомером завжди є 3-оксетаніл-O-, у разі тетрагідрофуранаіл-Oкращим ізомером завжди є 3-тетрагідрофураніл і в разі тетрагідропіраніл-O-кращими ізомерами завжди є 3 - або 4-тетрагідропіраніл-O-. Аналогічний принцип слід використовувати у випадку інших гетероатомів, що містяться в групі гетероціклоалкіл -O-. 4 Визначення для R 4.a 4 R : R означає водень 3/4 Визначення для R 3/4a 3 4 R : R і R разом з кільцевими атомами фенільної групи, до яких вони приєднані, можуть утворити 4 -, 5 - або 6-членний моноциклічний частково насичений гетероциклоалкіл або гетероарил, кожен з яких містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно вибраних з групи, яка включає O, N і S(O)s, де s=0, 1 або 2, де повинен міститися 1 кільцевої атом кисню, який приєднаний безпосередньо до кільцевого атому вуглецю зазначеної фенільної групи, до якої 3 приєднано R в загальній формулі (I); де у разі оксетаніл-O-кращим ізомером є 3-оксетаніл-O-, у разі тетрагідрофураніл-O-кращим ізомером є 3-тетрагідрофураніл і у разі тетрагідропіраніл-O-кращими ізомерами є 3 - або 4-тетрагідропіраніл-O-; де зазначена гетероциклоалкільна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1C4-алкіл-, C3-C6-циклоалкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл-O-, оксетаніл-O-, тетрагідрофураніл-O- і тетрагідропіраніл-O-; 3/4b 3 4 R : R і R разом з кільцевими атомами фенільної групи, до яких вони приєднані, можуть утворити 4 -, 5 - або 6-членну моноциклічну частково насичену гетероціклоалкільну групу, яка містить 1 або 2 атома кисню, де 1 кільцевої атом кисню приєднаний безпосередньо до 3 кільцевого атому вуглецю зазначеної фенільної групи, до якої приєднано R в загальній формулі (I); де зазначена гетероциклоалкільна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1C3-алкіл-, циклопропіл-, C1-C3-алкіл-O- і циклопропіл-O-; 3/4c 3 4 R : R і R разом з кільцевими атомами фенільної групи, до яких вони приєднані, можуть утворити оксетанову, тетрагідрофуранову, тетрагідропіранову або діоксоланову групу, де 1 кільцевий атом кисню приєднаний безпосередньо до кільцевого атому вуглецю зазначеної 3 фенільної групи, до якої приєднано R в загальній формулі (I); де зазначена оксетанова, тетрагідрофуранова, тетрагідропіранова або діоксоланова група необов'язково може містити 1, 2, 3 або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-C3-алкіл-, циклопропіл-, C1-C3-алкіл-O і 6 UA 114405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклопропіл-O-; 5 Визначення для R 5a 5 R : R означає водень; 6 Визначення для R 6a 6 R : R вибраний з групи, яка включає водень, C1-C4-алкіл-SO2-, C3-C6-циклоалкіл-SO2- і -CN; 6b 6 R : R вибраний з групи, яка включає C1-C4-алкіл-SO2- і -CN; 6c 6 R : R вибраний з групи, яка включає метил-SO2-, етил-SO2-; CN; краще вибраний з групи, яка включає метил-SO2- і етил-SO2-; 7 Визначення для R 7a 7 R : R означає водень 5/6/7 Визначення для R 5/6/7a 6 7 6 5 R : одна із пар a) R і R або b) R і R разом з кільцевими атомами фенільної групи, до яких вони приєднані, можуть утворити 5 - або 6-членну частково насичену моноциклічну гетероціклоалкільну групу, яка містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно вибраних з групи, яка включає O, N і S(O) u, де u=0, 1 або 2, де повинен міститися 1 елемент SO2-, який приєднаний 6 безпосередньо до кільцевого атому вуглецю зазначеної фенільної групи, до якої приєднано R в загальній формулі (I), де зазначена гетероциклоалкільна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1C4-алкіл-, C1-C6-алкіл-O- і C3-C6-циклоалкіл-O-; 5/6/7b 6 7 6 5 R : одна із пар a) R і R або b) R і R разом з кільцевими атомами фенільної групи, до яких вони приєднані, можуть утворити 5 - або 6-членну частково насичену моноциклічну гетероціклоалкільну групу, яка містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно вибраних з групи, яка включає O, N і S(O) u, де u=0, 1 або 2, де повинен міститися 1 елемент SO2-, який приєднаний 6 безпосередньо до кільцевого атому вуглецю зазначеної фенільної групи, до якої приєднано R в загальній формулі (I), де зазначена гетероциклоалкільна група необов'язково може містити 1, 2, 3 або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, яка включає фтор, -CF3, -CHF2, -CH2F і C1-C4алкіл-. Варіанти здійснення даного винаходу Загальні положення: 1 2 У цьому винаході замісники визначені, як R , R і т. п. Визначення для цих замісників представлені, як назва замісника, за яким безпосередньо слідує латинська буква у вигляді верхнього індексу. Для ілюстрації цього принципу для прикладу слід розглянути що не належить до даного 0 0 винаходу замісник R : якщо відповідним визначенням для зазначеного замісника є "R є таким, 0 0 як визначено для R a", це формулювання означає, що визначення R a використовується для 0 визначення замісника R . 0 0 0 0 Якщо для R a визначено: R означає водень, то термін "R є таким, як визначено для R a" 0 слід розуміти, як "R означає водень ". Варіант здійснення 1 (родовий) Сполука загальної формули (I), в якій 1 1a R є таким, як визначено для R ; 2 2a R є таким, як визначено для R ; 3 3a 3b 3c 3d R є таким, як визначено для R , краще для R ; більш краще для R , більш краще для R ; 4 4a R є таким, як визначено для R ; 3 4 3/4a або R і R разом є такими, як визначено для R ; 5 5a R визначений відповідно з визначенням R ; 6 6a R є таким, як визначено для R ; 7 7a R є таким, як визначено для R ; 6 7 6 5 5/6/7a або одна із пар a) R і R або b) R і R разом визначені відповідно з визначенням для R ; 5/6/7b краще для R ; і, якщо це є відповідним, конкретний ізомер або їх суміш, сіль, краще фармацевтично прийнятна сіль, сольват і сольват її солі. Варіант здійснення 2 (родовий) Сполука загальної формули (I), в якій 1 1b R є таким, як визначено для R ; 2 2b 2c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 3 3b 3c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 4 4a R є таким, як визначено для R ; 7 UA 114405 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 3/4b або R і R разом є такими, як визначено для R ; 5 5a R є таким, як визначено відповідно до визначенняR ; 6 6a 6b R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 7 7a R є таким, як визначено для R ; і, якщо це є відповідним, конкретний ізомер або їх суміш, сіль, краще фармацевтично прийнятна сіль, сольват і сольват її солі. Варіант здійснення даного винаходу 3 (родовий) Сполука загальної формули (I), в якій 1 1c R є таким, як визначено для R ; 2 2b 2c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 3 3b 3c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 4 4a R є таким, як визначено для R ; 3 4 3/4c або R і R разом є такими, як визначено для R ; 5 5a R є таким, як визначено відповідно до визначенняR ; 6 6a 6b 6c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; більш краще для R ; 7 7a R є таким, як визначено для R ; і, якщо це є відповідним, конкретний ізомер або їх суміш, сіль, краще фармацевтично прийнятна сіль, сольват і сольват її солі. Варіант здійснення даного винаходу 4 (родовий) Сполука загальної формули (I), в якій 1 1d R є таким, як визначено для R ; 2 2c 2d R є таким, як визначено для R , краще для R ; 3 3b 3c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 4 4a R є таким, як визначено для R ; 3 4 3/4c або R і R разом є такими, як визначено для R ; 5 5a R є таким, як визначено відповідно до визначенняR ; 6 6b 6c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 7 7a R є таким, як визначено для R ; і, якщо це є відповідним, конкретний ізомер або їх суміш, сіль, краще фармацевтично прийнятна сіль, сольват і сольват її солі. Варіант здійснення даного винаходу 5 (родовий) Сполука загальної формули (I), в якій 1 1d R є таким, як визначено для R ; 2 2c 2d R є таким, як визначено для R ; краще, як визначено для R ; 3 3c R є таким, як визначено для R ; 4 4a R є таким, як визначено для R ; 5 5a R є таким, як визначено відповідно до визначенняR ; 6 6b 6c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 7 7a R є таким, як визначено для R ; і, якщо це є відповідним, конкретний ізомер або їх суміш, сіль, краще фармацевтично прийнятна сіль, сольват і сольват її солі. Варіант здійснення даного винаходу 6 (родовий) Сполука загальної формули (I), в якій 1 1d R є таким, як визначено для R ; 2 2d R є таким, як визначено для R ; 3 3d R є таким, як визначено для R ; 4 4a R є таким, як визначено для R ; 5 5a R є таким, як визначено відповідно до визначенняR ; 6 6b 6c R є таким, як визначено для R ; краще для R ; 7 7a R є таким, як визначено для R ; і, якщо це є відповідним, конкретний ізомер або їх суміш, сіль, краще фармацевтично прийнятна сіль, сольват і сольват її солі. Терміни і визначення, що використовуються Загальні визначення Термінам, спеціально не визначеними у цьому винаході, слід надавати значення, які їм повинен надавати фахівець у даній галузі техніки відповідно з розкриттям і контекстом. Однак, якщо не вказано інше, то при використанні в описі наведені нижче терміни мають зазначені значення і використовуються зазначені нижче позначення. У випадку, якщо з'єднання, пропоноване в даному винаході описано за допомогою хімічної назви або у вигляді формули, то у разі будь-яких відмінностей визначальною є формула. 8 UA 114405 C2 5 10 15 20 25 Знак зірочки можна використовувати в субформулах для позначення зв'язку, яка з'єднана з ядром молекули, як це визначено. Значення терміна "з'єднання" / діапазон значень хімічної структури / стереохімічна конфігурація / сольвати / гідрати Якщо спеціально не вказано інше, то в описі і в доданій формулі винаходу певна хімічна формула або назва сполуки включає її таутомери і всі стереоізомери, оптичні і геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереоізомери, E / Z-ізомери і т. п.) i рацемати, а також суміші окремих енантіомеров в різних співвідношеннях, суміші діастереоізомерів, або суміші будь-яких описаних вище форм, в яких існують такі ізомери і енантіомери, а також її солі, включаючи її фармацевтично прийнятні солі і її сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солей сполуки. Терміни "сполука, що пропонується в даному винаході" або "сполука формули (I)" і т. п. означають сполуки загальної формули (I) - загалом або у конкретному випадку. Такі сполуки також називають "активними сполуками" і це означає, що вони можуть бути активними інгредієнтами лікарських засобів фармацевтичних композицій. Такі "активні сполуки" не слід плутати з терміном "проміжні сполуки", які визначені загальними формулами (II), (III), (IV), (V) і (VI). Коли використовують термін "сполука", нею може бути будь-яка сполука або, краще, активна сполука, що має бути очевидно з контексту. Проміжна сполука загальних формул (II), (III), (IV), (V) і (VI) буде називатися "проміжною сполукою". Зв'язки "Зв'язки ": Якщо в хімічній формулі кільцевої системи або певної групи замісник безпосередньо пов'язаний з атомом або групою, такий як замісник" RyR "у наведеній нижче формулі, це означає, що цей замісник приєднаний тільки до відповідного атому. Однак, якщо зв'язок від іншого заступника, такого як "RxR" спрямовано не певний атом кільцевої системи, а спрямована до центру кільця або групи, це означає, що такий замісник "RxR" може бути пов'язаний з будь-яким доступним атомом кільцевої системи / групи, якщо не вказано інше. "RyR" "RxR" 30 35 40 45 50 55 . Символ зв'язку "-" (= знак "мінус") або символ "- *" (= знак "мінус", потім знак зірочки) означає зв'язок, за допомогою якої замісник зв'язується з відповідною іншою частиною молекули / ядром. У випадках, коли знак "мінус" представляється недостатньо зрозумілим, до символу зв'язку "-" можна додати зірочку, щоб вказати положення сполуки зазначеної зв'язку з відповідною головною частиною молекули / ядром. У групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, C1-C6-алкіл означає алкільну групу або радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Зазвичай в групах, що містять дві або більшу кількість підгрупи, остання названа підгрупа є місцем приєднання радикала, наприклад, замісник "C 1-C4алкіл-O-C1-C3-алкіл-" означає C1-C4-алкільну групу, яка приєднана до атома кисню, який за допомогою своєї другої валентності пов'язаний з іншою C1-C3-алкільною групою, або, іншими словами, утворює алкоксиалкільну групу. Якщо в назві замісника міститься дефіс з вільним кінцем, то цей кінець вказує положення зазначеного замісника, за допомогою якого він з'єднаний з іншою частиною сполуки, для якої наведено визначення. У наведеному вище прикладі "C1-C4-алкіл-O-C1-C3-алкіл-" C1-C3-алкільна група є групою, яка пов'язана з іншою частиною сполуки, тоді як група C1-C4-алкіл-O- є замісником C1-C3-алкільної групи. У наведених нижче ілюстративних прикладах в "-CN", "-CF3" атом вуглецю є атомом, який приєднаний до іншої частини сполуки. Альтернативним поданням таких груп, як дві останні, є наступне: "NC-" або "F3C-", що означає приєднану через атом C ціаногрупу або трифторметильну групу. Метаболіти "Метаболітами" вважають похідні активних сполук, пропонованих в даному винаході, які утворюються in vivo. Активними метаболітами є такі метаболіти, які надають фармацевтичний вплив. Слід розуміти, що метаболіти, зокрема, активні метаболіти активних сполук, пропоновані в даному винаході, також є об'єктом даного винаходу. Проліки "Проліками" вважають сполуку, яка призначена для вивільнення in vivo біологічно активної сполуки, пропонованого в даному винаході, коли такі проліки вводять ссавцю. Проліки активних сполук, пропоновані в даному винаході, отримують шляхом модифікації функціональних груп, 9 UA 114405 C2 5 10 15 20 25 30 35 що містяться в активній сполуці, що пропонується в даному винаході, так що при фізіологічних умовах ці модифіковані групи перетворюються на вихідні функціональні групи. Слід розуміти, що проліки сполук, пропоновані в даному винаході, також є об'єктом даного винаходу. Попередження / профілактика Вирази "попередження", "профілактика", "профілактичне лікування" або "запобіжне лікування" при використанні в даному винаході слід розуміти, як синоніми і в тому сенсі, що ризик розвитку патологічного стану, зазначеного вище в даному винаході, знижується, особливо у пацієнта, для якого існує підвищена небезпека виникнення зазначених патологічних станів або відповідний анамнез. Таким чином, вираз "попередження захворювання" при використанні в даному винаході означає лікування і догляд за індивідуумом, для якого існує небезпека розвитку захворювання, до появи клінічних симптомів захворювання. Метою попередження є боротьба з розвитком захворювання, патологічного стану або порушення, і воно включає введення активних сполук для попередження або затримки появи симптомів або ускладнень, або для попередження або затримки розвитку родинних захворювань, патологічних станів або порушень. Успіх зазначеного попереджувального лікування відображений статистично у зменшенні частоти виникнення зазначеного патологічного стану в групи пацієнтів, для яких існує небезпека виникнення цього патологічного стану, в порівнянні з аналогічною групою пацієнтів, що не піддаються попереджувальному лікуванню. Лікування / терапія Вираз "лікування" або "терапія" краще означає лікарське лікування пацієнтів (наприклад, краще людини), у яких вже розвинулося одне або більшу кількість зазначених патологічних станів в явній, гострій або хронічній формі, включаючи симптоматичне лікування, призначене для полегшення симптомів при конкретному показанні, або етіотропне лікування, призначене для поводження чи часткового звернення патологічного стану або для зупинки чи сповільнення прогресування захворювання настільки, наскільки це можливо в залежності від патологічного стану і його тяжкості. Таким чином, вираз "лікування захворювання" при використанні в даному винаході означає лікування і догляд за пацієнтом, у якого розвинулося захворювання, патологічний стан або порушення. Метою лікування є боротьба із захворюванням, патологічним станом або порушенням, або з їх симптомами. Лікування включає введення активних сполук для усунення захворювання, патологічного стану або порушення або боротьби з ними, а також полегшення симптомів або ускладнень, пов'язаних із захворюванням, патологічним станом або порушенням. Ядро Наведена нижче формула описує ядро сполук, пропоновані в даному винаході, точніше, сполук загальної формули (I), включаючи нумерацію атомів (нумерацію положень) у двох кільцевих системах, 3-азабіцикло [3.1.0] гекс-3-ільній кільцевій системі і фенільній кільцевій системі: 3 2 1 O 3 4 4 5 6 N 2 1 5 6 40 45 Положення 1 і 5 в 3-азабіцикло [3.1.0] гексановому кільці є кінцевими положеннями містка. 1 Краще, якщо R приєднаний до одного з зазначених кінцевих положень містка. Солі: Активні сполуки, запропоновані в даному винаході, повинні надавати фармакологічний вплив на організм тварини або людини. Фармакологічна дія може надавати нейтральну активну сполуку або, у випадку деяких активних сполук, пропоновані в даному винаході, їх сіль. Для кінцевого призначення активної сполуки, тобто його використання як фармакологічно активного інгредієнта в лікарському препараті, з числа сольових форм кращими є фармацевтично прийнятні солі. Вираз "фармацевтично прийнятне" використовується в даному винаході для вказівки таких сполук, матеріалів, композицій і / або дозованих форм, які у відповідності з основними положеннями медицини є підходящими для використання при зіткненні з тканинами 10 UA 114405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 людей і тварин без прояву надмірної токсичності, подразнюючої дії, алергічної реакції або інших ускладнень або ускладнень при розумному співвідношенні користь / ризик. При використанні в даному винаході "фармацевтично прийнятні солі" означають похідні розкритих активних сполук, в яких вихідна сполука змінено шляхом утворення її солей з кислотою або основою. Приклади відповідних фармацевтично прийнятних солей наведені в публікації: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, яке має властивості основи або кислоти, по звичайним хімічним методикам. Зазвичай такі солі можна отримати з реакції цих сполук у формі вільної кислоти або основи з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, такому як ефір, етилацетату, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або в їх суміші. Солі кислот, що відрізняються від зазначених вище, які, наприклад, застосовні очищення або виділення сполук, пропоновані в даному винаході (наприклад, тріфторацетати), також є частиною цього винаходу. Сольвати Деякі з сполук можуть утворювати "сольвати". Для завдань цього винаходу термін "сольвати" означає такі форми сполук, які у твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. У контексті даного винаходу цей термін краще використовується для твердих сольватів, таких як аморфні або більш краще кристалічні сольвати. Заміщення Термін "заміщений" при явному чи неявному використанні в даному винаході означає, що у вказаного атома будь-який один або більшу кількість атомів водню заміщені елементом із зазначеної групи замісників за умови, що не перевищено нормальна валентність зазначеного атома. У разі замісника, приєднаного за допомогою подвійного зв'язку, наприклад, оксогрупи, такий замісник замінює два атоми водню у вказаного атома. Заміщення повинно призводити до стабільної сполуки. Стосовно активної сполуки "стабільний" краще означає сполуку, яка з фармацевтичної точки зору є досить хімічно і фізично стабільною для використання як активного фармацевтичного інгредієнта фармацевтичної композиції. Якщо замісник не визначений, ним повинен бути водень. Термін "необов'язково заміщений" означає, що відповідна група заміщена або заміщена. Вказівка на те, що заступники однієї і тієї ж групи можуть бути "вибрані незалежно один від одного" означає, що відповідні замісники можуть бути однаковими або можуть бути різними. Визначення для замісників Алкіл: Термін "C1-Cn-алкіл", де n є цілим числом, що дорівнює від 2 до n, окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає ациклічний, насичений, з розгалуженим або лінійним ланцюгом вуглеводневий радикал, що містить від 1 до n атомів C. Наприклад, термін C 1-С4-алкіл включає радикали: C1-алкіл: H3C-, C2-алкіл: H3C-CH2-, C3-алкіл: H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, C4-алкіл: H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-. Циклоалкіл: Термін "C3-Cn-циклоалкіл", де n є цілим числом, що дорівнює від 4 до n, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає циклічний, насичений, з нерозгалуженим ланцюгом вуглеводневий радикал, що містить від 3 до n атомів C. Наприклад, термін C 3-C6-циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Гетероарил Термін "гетероарил" означає ароматичні кільцеві системи, що містять гетероатоми. Гетероарил містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яка включає N, O або S, де такий атом, як S, може бути окислений без порушення ароматичного характеру кільцевої системи, тому його позначають, як S(O)r, де r=0, 1 або 2. Кільце складається з атомів або груп атомів, таких як вуглець, кисень, азот, сірка, -S (O) - або S (O)2 -. Такі атоми або групи представляють собою елементи кільця. Наприклад, 5-членний гетероарил складається з 5 таких атомів / груп. Мається на увазі, що термін "гетероарил" включає всі можливі ізомерні форми. У випадках, коли можливі таутомерні форми, що допускають ароматичний і неароматичний характер системи, то систему слід вважати ароматичної, якщо ароматична форма є 11 UA 114405 C2 5 10 15 20 25 переважаючою за умов навколишнього середовища та / або in vivo. В принципі, "гетероарил" може бути приєднаний до групи, для якої він є замісником, через кільцевий атом вуглецю або через кільцевий атом азоту. Гетероциклоалкіл Термін "гетероциклоалкіл" означає ціклоалкільне кільце, в якому один або більша кількість атомів вуглецю замінені гетероатомами. Гетероціклоалкіл містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яка включає N, O або S, де такий атом, як S, може бути окислений, тому його позначають, як S(O)r, де r=0, 1 або. Кільце складається з атомів або груп атомів, таких як вуглець, кисень, азот, сірка, -S (O) - або -S(O)2-. Такі атоми або групи представляють собою елементи кільця. 5-членний гетероциклоалкіл складається з 5 таких атомів / груп. Мається на увазі, що термін "гетероциклоалкіл" включає всі можливі ізомерні форми. Гетероціклоалкіл являє собою неароматичну кільцеву систему, яка, навіть якщо вона є заміщеною, зберігає свій неароматичний характер. Якщо не вказано інше, то вона являє собою насичену кільцеву систему. Кращі варіанти здійснення У контексті даного винаходу особливо кращими є наведені нижче групи споріднених сполук (групи родинних активних сполук). Наведені нижче групи споріднених сполук і окремі ізомери (= представники сімейства сполук) є особливо кращими варіантами здійснення з'єднань, пропоновані в даному винаході. Кожна така група споріднених сполук і окремий ізомер є окремим варіантом здійснення даного винаходу. Для кожної з цих груп споріднених сполук один або більшу кількість ізомерів або суміш конкретних ізомерів входять до числа сполук, наведених для прикладу в розділі "Типові варіанти здійснення активних сполук". Наведену нижче у вигляді таблиці схему використовують для перерахування зазначених родин активних сполук і їх окремо взятих представників. У літку поданні у разі відмінностей хімічної назви і структури визначальною є структура. Буквено-цифрове позначення сімейства сполук: її хімічна назва Хімічна структура 30 35 40 45 50 1) Представники 2) сполук (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R), 2a) і їх суміші сімейства Типові сполуки ) 1) Структура сімейства сполук представлена, як суміш діастереоізомерів або як рацемічна суміш. 2) Сімейство сполук включає всі стереоізомери, які описуються хімічною структурою, наведеною в лівому стовпчику, а також суміші відповідних стереоізомерів. У таблиці в якості бажаної представників сімейства сполук наведені тільки окремі стереоізомери. Конкретна 1 3 стереохімічна конфігурація представлена у відношенні R і R відповідно до формули (I). 1 Стереохімічна конфігурація двох стерео центрів, до яких приєднаний R , і одного, що міститься 3 1 3 1 3 1 3 в R , представлена, як (R ; R ), де (R ; R ) = (конфігурація для R ; конфігурація для R ). Назву і структуру можна визначити з використанням решти наданої інформації. У той час як абсолютна 3 конфігурація для R відома, оскільки він є таким замісником, як S-1,1,1-трифтор-2пропоксигрупа, (S)-тетрагідрофуран-3-оксигрупа або (R)-тетрагідрофуран-3-оксигрупа, 1 1 2 абсолютна конфігурація для R невідома. Для R відома тільки конфігурація щодо R : їх відносної конфігурацією завжди є син-конфігурація. Для опису абсолютної конфігурації відповідних стерео центру використовують такі 1 3 абревіатури: M: суміш сполук, в яких відповідні стерео центру R і R мають R- і S-конфігурацію; 3 3 1 R: R має R-конфігурацією; S: R має S-конфігурацію; X, Y,U, V: R має конкретну конфігурацію, однак абсолютна конфігурація невідома. X і Y використовують для позначення двох різних 1 3 стереоізомерів щодо R , якщо R має S-конфігурацію, U і V використовують для позначення 1 3 двох різних стереоізомерів щодо R , якщо R має R-конфігурацію. Абсолютна конфігурація, зазначена після X, Y, U і Y, може бути різною в різних сімействах сполук. Наприклад, 3 конфігурації (X; S) і (Y; S) позначають 2 стереоізомери, де в обох сполуках R має S1 1 конфігурацію, тоді як в одному з них R має R-конфігурацію і в іншому R має S-конфігурацію. 3 У разі, якщо в R відсутній стереогенний центр, тільки конкретна стереохімічна конфігурація 1 для R позначена прописними буквами: W для енантіомера 1, Z для енантіомера 2; M1 означає 12 UA 114405 C2 1 5 10 15 20 25 суміш конфігурацій R . У цьому випадку абсолютна конфігурація також невідома. Відповідно, у 3 випадку сімейства сполук, у яких в R відсутній стереогенний центр, слід розглядати 1 стереохімічні характеристики тільки для R . У наведеній нижче таблиці такий випадок 1 3 1 позначений, як (R ; R = стереогенний центр відсутній). У разі, якщо сам R містить стереогенний центр, стереохімічна конфігурація описана двома групами об'єднаних в трійки відповідних букв, що позначають R-і S-конфігурацію: як і в зазначеному вище випадку, перша 1 буква означає стереохімічну конфігурацію атома вуглецю, до якого приєднаний R , друга літера 3 означає стереохімічну конфігурацію атома вуглецю, що міститься в заміснику R , і третій 1 означає стереохімічну конфігурацію атома вуглецю, що міститься в R . Наприклад: (R; S; R) означає, що стереохімічною конфігурацією атома вуглецю в кінцевому положенні містка, до 1 якого приєднаний R , є R-конфігурація; стереохімічною конфігурацією атома вуглецю, що 3 міститься в заміснику R є S-конфігурація і стереохімічною конфігурацією атома вуглецю, що 1 міститься в R є R-конфігурація. Абсолютні конфігурації стереогенного центру, до якого 1 1 приєднаний R , і стереогенного центру, що міститься в R , можуть бути невідомі. У таких випадках для позначення абсолютної конфігурації відповідних стерео центру використовують такі абревіатури: M: суміш сполук, в яких відповідні стерео центру володіють R-і Sконфігурацією. 2a) Сімейство сполук включає всі суміші відповідних стереоізомерів зазначеного сімейства, тобто суміші 2, 3 або 4 стереоізомерів, які відносяться до одного і того ж сімейства сполук (= двокомпонентні, трикомпонентні і чотирьохкомпонентні суміші). Прикладами двокомпонентних 1 3 сумішей (з використанням наведених вище позначень (R ;R )) є: (S;S) і (R;R); (S;S) і (R;S); (S;S) і (S;R); (R;R) і (R;S); (R;R) і (S;R). 3) Більш докладний опис наведений в експериментальній частини, розділ "Типові варіанти здійснення". Номер прикладу і стереохімічна конфігурація наведені так, як описано вище в параграфі 2). Перелік сімейств активних сполук і окремих представників сімейств, які є іншими кращими варіантами здійснення даного винаходу (таблиця 1). Таблиця 1 Сімейство сполук A: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O H N N F F N F O F F O S O приклад 1, (M;S); приклад 2, (X;S); приклад 3, (Y;S); приклад 4, (U;R); приклад 5, (V;R); приклад 58, (M;R) (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O F Сімейство сполук B: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон 13 UA 114405 C2 H F F N приклад 6, (M;S); приклад 7, (X;S); приклад 8, (Y;S); приклад 42, (U;R); приклад 43, (V;R); приклад 101, (M;R) (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O N N F O O O Сімейство сполук C: [1-(5-Циклопропіл-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]-[5метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон H F F N приклад 9, (M;S); приклад 10, (X;S), приклад 11, (Y;S); приклад 41, (M;R); приклад 44, (U;R); приклад 45, (V;R); (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O N N F O O O Сімейство сполук D: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-{1-[5-(2,2,2трифтор-1,1-диметилетил)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон O N H N N F O F F O S O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 12, (M;S); O F F F Сімейство сполук E: {1-[5-(3,3-Дифторциклобутил)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон 14 UA 114405 C2 F O O F N H N O S N F (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O приклад 13, (M;S); і O F F Сімейство сполук F: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-(1-піримідин-2іл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл)метанон F F N H (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 14, (M;S); O S O N N F O O Сімейство сполук G: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(4трифторметилпіримідин-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон H F F N N F O O O S O N приклад 15, (M;S); приклад 16, (X;S); приклад 17, (Y;S); приклад 18, (U;R); приклад 19, (V;R); приклад 72 (M;R) (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); F F F Сімейство сполук H: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-(1-оксазол-2-іл3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл)метанон O F F F O N H O N O S (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 20, (M;S); O 15 UA 114405 C2 Сімейство сполук I: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5метилоксазол-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O F F F O H N O O N S (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 21, (M;S); приклад 22, (X;S); приклад 23, (Y;S); O Сімейство сполук J: (1-Імідазо[1,2-a]піридин-2-іл-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл)-[5метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-етокси)феніл]метанон O H F F F O N N O S (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 24, (M;S); O N Сімейство сполук K: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(2метилтіазол-4-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O F F F O N H N O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 25, (M;S); S O S Сімейство сполук L: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(2трифторметилтіазол-4-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O H F F F O N N O F S F S приклад 26, (M;S); приклад 27, (X;S); приклад 28, (Y;S); приклад 29, (M;R); приклад 30, (U;R); приклад 31, (V;R); (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O F Сімейство сполук M: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(2метилоксазол-4-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон 16 UA 114405 C2 O H F F F O N N S O O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 32, (M;S); O Сімейство сполук N: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(4метилоксазол-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O F F F O H N N S O O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 33, (M;S); O Сімейство сполук O: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O F F F O H N O N O N S (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 34, (M;S); приклад 35, (M;R); O Сімейство сполук P: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(3трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O F F F O H N N O F O N S приклад 36, (M;S); приклад 37, (M;R); приклад 84, (X;S) приклад 85, (Y;S) приклад 86, (U;R) приклад 87, (V;R) (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O F F Сімейство сполук Q: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5-метил[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон 17 UA 114405 C2 O F H F (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); N N O N F O O S приклад 38, (M;S); O Сімейство сполук R: 4-(2,2,2-Трифтор-1-метилетокси)-3-[1-(5-трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбоніл]-бензонітрил F F F F O O приклад 39, (M;M); N F (R;R) і приклад 88, (M;S); F (S;S), і O N приклад 89, (X;S); (R;S), і N приклад 90, (Y;S); (S;R); приклад 91, (M;R) H N Сімейство сполук S: [5-Етансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон F F F F O O N (R;R) і приклад 40, (M;S); F F O N (S;S), і приклад 92, (M;R); N (R;S), і приклад 93, (U;R); (S;R); приклад 94, (V;R) H O S O Сімейство сполук T: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметилізоксазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O H N N F O F F O S O приклад 46, (M;S); приклад 47, (X;S); приклад 48, (Y;S); приклад 49, (M;R); приклад 50, (U;R); приклад 51, (V;R); (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O F F F Сімейство сполук U: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5метилізоксазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон 18 UA 114405 C2 H F O O F F N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 52, (M;S); O S O N O Сімейство сполук V: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметилпіридин-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O O H N F F N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); F O S O приклад 53, (M;S); F F F Сімейство сполук W: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(6трифторметилпіридин-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O H O F F N F O S O N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 54, (M;S); приклад 55, (X;S); приклад 56, (Y;S); F F F Сімейство сполук X: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O H F F F O N N O F F O S O (R;R;R) і (R;R;S), і (R;S;S), і (R;S;R), і (S;R;R), і (S;R;S), і (S;S;S), і (S;S;R) приклад 57, (M;S;M) F Сімейство сполук Y: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-{1-[5-(2,2,2трифторетил)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон 19 UA 114405 C2 H F F N N N F F O O (R;R), і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O Приклад 61, (M;S) O F F Сімейство сполук Z: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси) метилоксетан-3-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон O H F O F F N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O N N феніл]-{1-[5-(3 Приклад 62, (M;S) O O Сімейство сполук Za: {1-[5-(2,2-Дифторциклопропіл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}-[5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон O H N N N O F O F F O S O (R;R;R) і (R;R;S), і (R;S;S), і (R;S;R), і (S;R;R), і (S;R;S), і (S;S;S), і (S;S;R) Приклад 63, (M;S;M) Приклад 64, (M;R;M) F F Сімейство сполук Zb: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-{1-[5-(1трифторметилциклопропіл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон 20 UA 114405 C2 O H F F N N N F O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O приклад 65, (M;S); приклад 66, (X;S); приклад 67, (Y;S); приклад 68, (M;R); приклад 69, (U;R); приклад 70, (V;R) O F F F Сімейство сполук Zc: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(1-метил-5трифторметил-1H-[1,2,4]триазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O F F N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O N N F O приклад 71, (M;S) N F F F Сімейство сполук Zd: [5-Етансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(4трифторметилпіримідин-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон F O O F F N H N N O S O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 73, (M;S); приклад 74, (X;S); приклад 75, (Y;S); приклад 76, (M;R); приклад 77, (U;R); приклад 78, (V;R) F F F Сімейство сполук Ze: [1-(4-Циклопропілпіримідин-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]-[5метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон 21 UA 114405 C2 F O O F F N H O S O N N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 79, (M;R) Сімейство сполук Zf: [1-(2-Циклопропілоксазол-4-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]-[5метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон O F F F O N N O O S (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 80, (M;S); приклад 81, (M;R); приклад 82, (U;R); приклад 83, (V;R) O Сімейство сполук Zg: (2-Ізобутокси-5-метансульфонілфеніл)-[1-(5-трифторметил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O H O N 3 N N O S O (R; R = стереогенний центр відсутній) і приклад, 95 (M1) 3 (S; R = стереогенний центр відсутній) O F F F Сімейство сполук Zh: (2-Ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-[1-(5-трифторметил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон 22 UA 114405 C2 O O H N 3 N N (R; R = стереогенний приклад 96, (M1); центр відсутній) і приклад 97, (W); 3 (S; R = стереогенний приклад 98, (Z) центр відсутній) O S O O F F F Сімейство сполук Zi: (5-Метансульфоніл-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-[1-(5трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон F F F O N O 3 O (R; R = стереогенний центр відсутній) і приклад 99, (M1) 3 (S; R = стереогенний центр відсутній) N N H O S O Сімейство сполук Zj: [5-Оксазол-2-іл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон F O O H F N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); N O F F N N приклад 100, (M;S) O F F Сімейство сполук Zl: [5-Етансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметилізоксазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон 23 UA 114405 C2 H F O O F F N O S O N приклад 102, (M;S); приклад 103, (X;S); приклад 104, (Y;S); приклад 105, (M;R); приклад 106, (U;R); приклад 107, (V;R) (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O F F F Сімейство сполук Zm: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(4метилизоксазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон H F O O F F N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 108, (M;S); O S O N O Сімейство сполук Zn: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(4трифторметилизоксазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон H F F N F F (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 109, (M;S); O S O N F F O O O Сімейство сполук Zo: (2-Ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-[1-(4-трифторметилоксазол-2-іл)3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O O H 3 N O O S O N (R; R = стереогенний центр приклад 110, (M1); відсутній) і приклад 111, (W); 3 (S; R = стереогенний приклад 112, (Z) центр відсутній) F F F 24 UA 114405 C2 Сімейство сполук Zp: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(4трифторметилоксазол-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон H FF N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O N O F O O приклад 113, (M;R); приклад 114, (U;R) приклад 115, (V;R); приклад 136, (X;S); приклад 137, (Y;S); F F F Сімейство сполук Zq: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-{1-[5-(1метоксициклопропіл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон O H FF N N N F O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O приклад 116, (M;S); приклад 117, (X;S); приклад 118, (Y;S); приклад 119, (M;R); приклад 120, (U, R); приклад 121, (V, R); O O Сімейство сполук Zr: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O H N N O F O FF O S O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 122, (M;R); приклад 123, (U;R); приклад 124, (V;R); приклад 125, (M;S); приклад 126, (X, S); приклад 127, (Y, S); N F F F Сімейство сполук Zs: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-[1-(5трифторметилоксазол-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон 25 UA 114405 C2 O H FF N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O N O F O приклад 128, (M;R); приклад 129, (U;R); приклад 130, (V;R); приклад 131, (M;S); приклад 132, (X, S); приклад 133, (Y, S); F F F Сімейство сполук Zt: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-{1-[5-(1метилциклопропіл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон O H FF N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O N N F O приклад 134, (M;S); приклад 135, (M;R); O Сімейство сполук Zu: [5-Метансульфоніл-2-(тетрагідрофуран-3-ілокси)феніл]-[1-(5трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон O O H O N N N O S O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 138, (M, R); приклад 139, (U;R); приклад 140, (V;R) O F F F Сімейство сполук Zv: [5-Метансульфоніл-2-(3-трифторметилпіразол-1-іл)-феніл]-[1-(5трифторметил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл]метанон 26 UA 114405 C2 F F F H N N O 3 (R; R = стереогенний центр відсутній) і приклад 141, (M1); 3 (S; R = стереогенний центр відсутній) N O S O N N O F F F Сімейство сполук Zw: (2-Ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-{1-[5-(1трифторметилциклопропіл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон O H N N N 3 (R; R = стереогенний центр відсутній) і приклад 142, (W) 3 (S; R = стереогенний центр відсутній) O S O O F F O F Сімейство сполук Zx: [1-(3-Циклопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-3-азабіцикло[3.1.0] гекс-3-іл]-[5метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон O H N N O F O FF O S O (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); приклад 143, (X;S); приклад 144, (Y;S); приклад 145, (M;R) N Сімейство сполук Zy: [1-(5-Циклопропіл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0] гекс-3-іл]-[5метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]метанон 27 UA 114405 C2 H FF N (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); O S O N O F O O приклад 146, (M;R); приклад 147, (M;S) N Сімейство сполук Zz: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-{1-[5-(1трифторметилциклопропіл)-[1,3,4]оксадіазол-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон O H FF N O F O O S O N приклад 148, (M;R); приклад 149, (U;R); приклад 150, (V;R); приклад 151, (M;S); приклад 152, (X;S); приклад 153, (Y;S) (R;R) і (S;S), і (R;S), і (S;R); N F F F Сімейство сполук Zza: (2-Ізопропокси-5-метансульфонілфеніл)-{1-[3-(1трифторметилциклопропіл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон O H N N F O O 3 O S O (R; R = стереогенний центр відсутній) і приклад 154, (M1) 3 (S; R = стереогенний центр відсутній) N F F Сімейство сполук Zzb: [5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)феніл]-{1-[3-(1трифторметилциклопропіл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл}метанон 28