Нові похідні 8-аза-біцикло[3.2.1]октану та їх застосування як інгібіторів ресорбції моноамінових медіаторів

1. Похідне 8-азабіцикло[3.2.1]октану формули І: Ra N (I) 2 (19) 1 3 ендо-3-(3,4,5-трихлортіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(3,4-дихлортіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4,5-трихлортіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(1,2-бензоізотіазол-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-бромтіазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(бензотіазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-хлорбензотіазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(хіноксалін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(хінолін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(бензоксазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-хлорпіразин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-хлорпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(ізохінолін-1-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-хлорпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-бромпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-бромпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-бромпіримідин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(хіназолін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-трифлуорметилпіридин-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4,5-трибромтіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-бромтіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(3-бром-5-хлортіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(4-бром-5-хлортіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(3,4,5-трихлортіофен-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2,3-дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4,5-трихлортіофен-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-хлор-4-флуор фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-хлор-фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; ехо-3-(4-хлор-3-флуорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлор-фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-хлор-3-трифлуорметилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; 82517 4 екзо-3-(флуорен-9-он-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(1,2-бензоізотіазол-3-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенілтіо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлор-3-трифлуорметилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-дибензофуранілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(1-нафтилокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-нафтилокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-хлор-4-ціанофенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлор-3-метилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлорнафталін-1-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(хінолін-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-хлорпіридин-2-іл)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-метоксифенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(ізохінолін-5-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-бромнафталін-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-бром-3-хлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(хінолін-6-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-трифлуорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-ціанофенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(хінолін-8-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-метилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-хлорпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-бромпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-бромпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(ізохінолін-1-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-трифлуорметоксифенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-трифлуорметоксифенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-метоксипіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-трифлуорметилпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(б-етоксипіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-флуор-3-трифлуорметилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; 5 екзо-3-(2,3-дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-хлор-4-флуор фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлор-3-флуор фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-хлор-3-трифлуорметилфенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-хлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(флуорен-9-он-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенілтіо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(1-нафтилокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-нафтилокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлор-3-трифлуорметилфенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-хлор-4-ціанофенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-дибензофуранілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлорнафталін-1-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-хлор-3-метилфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-метоксифенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(7-метоксинафталін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-метоксинафталін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-бром-3-хлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(ізохінолін-5-іл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-бромнафталін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-метоксифенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-ціанофенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(хінолін-6-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-6-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-трифлуорметилфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-метилфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(8-хінолініл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-інданілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-метоксинафталін-1-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(індол-5-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; 82517 6 екзо-3-(3-трифлуорметоксифенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-трифлуорметоксифенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-флуор-3-трифлуорметилфенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(2-гідроксіетил)-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(ціанометил)-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(циклопропілметил)8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(аліл)-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(метоксіетил)-8азабіцикло[3.2.1]октан, екзо-3-(6-метоксипіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-етоксипіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-гідроксипіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-ціанонафталін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-(3,4-дихлорфеніл)-(8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-амін; ендо-(3,4-дихлорфеніл)-(8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-форміламін; екзо-(3,4-дихлорфеніл)-(8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-форміламін; або будь-які її ізомери, або будь-яка суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким одним із пп. 1-10 або будь-яких її ізомерів, або будь-яку суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятну сіль, разом принаймні із одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем. 12. Застосування хімічної сполуки за будь-яким пп. 1-10 або будь-яких її ізомерів, або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту. 13. Застосування за п. 12 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування, запобігання або послаблення хвороби, розладу або стану ссавця, охоплюючи людину, хвороба, розлад або стан котрої є чутливими до інгібування ресорбції моноамінових медіаторів у центральній нервовій системі. 14. Застосування за п. 13, де хвороба, розлад або стан - розлад настрою, депресія, атипова депресія, головний депресивний розлад, дистимічний розлад, біполярний розлад, біполярний розлад І, біполярний розлад II, циклотимічний розлад, розлад настрою завдяки загальному медичному стану, індукований речовиною розлад настрою, псевдослабоумство, синдром Ганзера, обсесивнокомпульсивний розлад, панічний розлад, панічний розлад без агорафобії, панічний розлад з агорафобією, агорафобія без історії панічного розладу, напад паніки, дефіцит пам'яті, втрата пам'яті, розлад дефіциту уваги з надактивністю, ожиріння, 7 82517 8 занепокоєння, генералізований розлад із занепокоєнням, розлад харчування, хвороба Паркінсона, паркінсонізм, слабоумство, вікове слабоумство, старече слабоумство, хвороба Альцгеймера, комплекс синдрому набутого імунодефіциту зі слабоумством, стареча дисфункція пам'яті, специфічна фобія, соціальна фобія, післятравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад, залежності від ліків, зловживання ліками, зловживання кокаїном, зловживання нікотином, зловживання тютюном, залежності від алкоголю, алкоголізм, біль, хронічний біль, запальний біль, невропатичний біль, біль при мігрені, головний біль напруженого типу, хронічний головний біль напруженого типу, біль, асоційований з депресією, фіброміалгія, артрит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, біль у спині, біль при раку, біль подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику, післяопераційний біль, біль після інсульту, індукована ліками невропатія, діабетична невропатія, симпатичнопідтримуваний біль, тригемінальна невралгія, зубний біль, шкірно-фасціальний біль, фантомний біль, булімія, передменструальний синдром, синд ром пізньої лютеїнової фази, післятравматичний синдром, синдром хронічної втоми, нетримання сечі, стресове нетримання, позив нетримання, нічне нетримання, сексуальна дисфункція, передчасне збудження, еректильне утруднення, еректильна дисфункція, розлади харчування, нервова анорексія, розлади сну, аутизм, мутизм, трихотиломанія, нарколепсія, депресія після інсульту, індуковане інсультом пошкодження мозку, індуковане інсультом нейронне пошкодження або хвороба Туретта. 15. Спосіб лікування, запобігання або послаблення хвороби, розладу або стану організму живої тварини, охоплюючи людину, розлад, хвороба або стан котрої є чутливими до інгібування ресорбції моноамінових медіаторів у центральній нервовій системі, спосіб полягає у введенні до організму такої живої тварини, якщо вона цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-10 або будь-яких її ізомерів, або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі. Цей винахід стосується похідних 8-азабіцикло[3.2.1]октану, корисних як інгібітори ресорбції моноамінових медіаторів. Згідно інших аспектів винахід стосується застосування цих сполук у способі терапії та у фармацевтичних композиціях, які містять сполуки винаходу. [WO 97/30997 (NeuroSearch A/S)] описує похідні тропану, активні як інгібітори медіаторів ресорбції. Однак, значною потребою є подовження пошуку сполук з оптимізованим фармакологічним профілем відносно активності щодо ресорбції моноамінових медіаторів серотоніну, допаміну та норадреналіну, як-то співвідношення ресорбції серотоніну відносно активності норадреналіну та допаміну. Згідно з першим аспектом винахід стосується сполуки формули І: лення фармацевтичної композиції для лікування, запобігання або послаблення хвороби, або розладу, або стану ссавця, охоплюючи людину, хвороб, розлад або стан котрої є чутливим до інгібування ресорбції моноамінового медіатору у центральній нервовій системі. Крім того, згідно з подальшим аспектом винахід стосується способу лікування, запобігання або послаблення хвороби або розладу, або стану організму живої тварини, охоплюючи людину, чий розлад, хвороба або стан є чутливими до інгібування ресорбції моноамінових медіаторів у центральній нервовій системі, способу, котрий складається з етапу застосування до організму такої живої тварини, якщо вона того потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або будь-яких її ізомерів, або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі. Інші об'єкти винаходу будуть зрозумілими фахівцю з наступного детального опису та прикладів. Похідні 8-аза-біцикло[3.2.1]октану У першому аспекті заявлений винахід стосується сполуки формули І: або будь-яких її ізомерів, або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтичної прийнятної солі, де Ra, Rb та X визначено нижче. Згідно другого аспекту, вина хід стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, або будь-яких її ізомерів або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі разом із, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем або розріджувачем. Згідно з подальшим аспектом, винахід стосується застосування сполуки винаходу, або будьяких її ізомерів або будь-якої суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі для виготов або будь-яких її ізомерів або будь-якої суміші її ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі, де Ra представляє гідроген або алкіл; алкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраним із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, гідрокси, аміно, нітро, алкокси, циклоалкокси, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл та алкініл; X представляє -О-, -S- або –NRс-; 9 82517 де Rc представляє гідроген, алкіл, -C(=O)Rd або -SO2Rd; де Rd представляє гідроген або алкіл; Rb представляє арил або гетероарил, які, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, гідрокси, аміно, нітро, оксо, алкокси, циклоалкокси, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл та алкініл. В одному втіленні, Ra представляє гідроген або алкіл; X представляє -О-, -S- або –NRс-; де Rc представляє гідроген, алкіл,-С(=О)Rd або -SO2Rd; де Rd представляє гідроген або алкіл; Rb представляє арил або гетероарил, які, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, гідрокси, аміно, нітро, алкокси, циклоалкокси, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл та алкініл. У наступному втіленні, Ra представляє гідроген або алкіл. У ще одному втіленні, Ra представляє гідроген. У наступному втіленні Ra представляє алкіл, як-то метил. У ще одному втіленні Ra представляє алкіл, заміщений із групи: гідрокси, ціано, циклоалкіл або алкеніл. В особливому втіленні Ra представляє гідроксиалкіл, як-то гідроксіетил. У наступному втіленні Ra представляє ціаноалкіл, як-то ціанометил. У ще одному втіленні Ra представляє циклоалкілалкіл, як-то циклопропілметил. У наступному втіленні Ra представляє алкенілалкіл, як-то аліл. У наступному втіленні X представляє -О-. У ще одному втіленні X представляє -S-. У наступному втіленні X представляє -NRс-. В особливому втіленні Rc представляє гідроген. У наступному втіленні Rc представляє -C(=O)Rd. В особливому втіленні Rd представляє гідроген. В особливому втіленні X представляє -NН- або -N((С=О)Н)-. У наступному втіленні Rb представляє арил або гетероарил, які, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, оксо та алкокси. У ще одному втіленні Rb представляє арил або гетероарил, які, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано та алкокси. У наступному втіленні Rb представляє арил або гетероарил, які заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, оксо, алкіл та алкокси. У ще одному втіленні Rb представляє арил або гетероарил, які заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, оксо та алкокси. У наступному втіленні Rb представляє арил або гетероарил, які заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано та алкокси. 10 У наступному втіленні Rb представляє незаміщену, монозаміщену або двозаміще-ну арил або гетероарил. У ще одному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщений моноциклічний гетероарил. У наступному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщений біциклічний гетероарил. У ще одному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщений полііциклічний гетероарил. В особливому втіленні Rb представляє, як варіант, заміщений гетероарил та сполука формули І - в екзоконфігурації. У наступному втіленні Ra представляє гідроген та Rb представляє, як варіант, заміщений гетероарил. У ще одному втіленні Ra представляє гідроген, Rb представляє, як варіант, заміщений гетероарил та сполука формули І в екзо конфігурації. У ще одному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщений феніл. У наступному втіленні R b представляє, як варіант, заміщений нафтил. У ще одному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщену гр упу флуоренілу. У наступному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщену гр упу тієнілу. У ще одному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщену груп у бензоізотіазолілу. У ще одному втіленні Rb представляє феніл, яку, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано та алкокси. У наступному втіленні Rb представляє феніл, як варіант, заміщену один раз або двічі галогеном, як-то хлором. В особливому втіленні Rb представляє феніл. У наступному втіленні Rb представляє монозаміщений феніл. В особливому втіленні Rb представляє хлорфеніл, як-то 3-хлорфеніл. У наступному втіленні Rb представляє двоза-міщений феніл. У ще одному особливому втіленні Rb представляє дихлорфеніл, як-то 2,3-дихлорфеніл або 3,4-дихлорфеніл. У наступному втіленні Rb представляє феніл, заміщений хлором та флуором, якто 4-хлор-3-флуорфенілом або 4-флуор-3хлорфенілом. У ще одному втіленні Rb представляє феніл, заміщений хлором та трифлуорметилом, як-то 2-хлор-3трифлуорметилфенілом або 4-хлор-3трифлуорметилфенілом. У ще одному втіленні Rb представляє феніл, заміщений флуором та трифлуорметилом, як-то 4-флуор-3трифлуорметилфенілом. У наступному втіленні Rb представляє феніл, заміщений хлором та ціаногрупою, як-то 3-хлор-4-ціанофенілом. У ще одному втіленні Rb представляє феніл, заміщений хлором та метилом, як-то 4-хлор-3-метилфенілом. У наступному втіленні Rb представляє феніл, заміщений хлором та бромом, як-то 4-бром-3хлорфенілом. У наступному втіленні Rb представляє монозаміщений феніл. У ще одному втіленні Rb представляє хлорфеніл, як-то 3-хлорфеніл або 4-хлорфеніл. У наступному втіленні Rb представляє трифлуор-метоксифеніл, як-то 3трифлуорметоксифеніл або 4трифлуорметоксифеніл. У ще одному втіленні Rb представляє трифлуорметилфеніл, як-то 4 11 82517 трифлуорметилфеніл. У наступному втіленні Rb представляє метилфеніл, як-то 4-метилфеніл. У ще одному втіленні Rb представляє метоксифеніл, як-то 3-метоксифеніл або 4-метоксифеніл. У ще одному втіленні Rb представляє ціанофеніл, як-то 4-ціанофеніл. У наступному втіленні Ra представляє гідроген та Rb представляє феніл.яку заміщено двічі замісниками, незалежно вибраним із групи: галоген, трифлуорметил, триф-луорметокси, ціано та алкокси. У наступному втіленні Rb представляє нафтил, як-то 1-нафтил або 2-нафтил. У ще одному втіленні Rb представляє нафтил, заміщену один раз або двічі галогеном, як-то хлором або бромом. В особливому втіленні Rb представляє хлорнафтил, як-то 4-хлорнафталін-1-іл. У наступному втіленні Rb представляє бромнафтил, як-то 6бромнафталін-2-іл. У ще одному втіленні Rb представляє нафтил, заміщену один раз або двічі алкоксилом, як-то метоксилом. В особливому втіленні Rb представляє метоксинафтил, як-то 4метоксинафталін-1-іл, 6-метоксинафталін-2-іл або 7-метоксинафталін-2-іл. У ще одному втіленні Rb представляє нафтил, заміщену один раз або двічі ціано-групою. В особливому втіленні Rb представляє ціанонафтил, як-то 6-ціанонафталін-2-іл. У ще одному втіленні Rb представляє 1,2,3,4тетрагідронафтил, як-то 1,2,3,4тетрагідронафталін-6-іл. У наступному втіленні Rb представляє групу інданілу, як-то 5-інданіл. У ще одному втіленні Rb представляє флуореніл, заміщений оксо-групою, як-то флуорен-9-он-2ілом. У ще одному втіленні Rb представляє групу тієнілу, яку заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуор-метокси, ціано та алкокси. У наступному втіленні Rb представляє групу тієнілу, заміщену одним або більше галогенами, як-то хлором або бромом. В особливому втіленні Rb представляє бромтієніл, як-то 4-бромтіофен-2іл. У наступному втіленні Rb представляє дигалогентієніл, як-то бромхлортієніл, особливо 3-бром5-хлортіофен-2-іл або 4-бром-5-хлортіофен-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє дихлортієніл, як-то 3,4-дихлор-тіофен-2-іл. У наступному особливому втіленні R представляє трихлортієніл, якто 3,4,5-трихлор-тіофен-2-іл. У ще одному особливому втіленні Rb представляє трибромтієніл, як-то 3,4,5-трибром-тіофен-2-іл. У ще одному втіленні Rb представляє фуп у бензоізотіазолілу, як-то 1,2-бензоізотіазол-3-іл. У наступному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщений бензотіазоліл. В особливому втіленні Rb представляє бензотіазоліл, як-то бензотіазол-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє бензотіазоліл, заміщений один раз або двічі галогеном, як-то хлором. В особливому втіленні R b представляє хлорбензотіазоліл, як-то 6хлорбензотіазол-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє тіазоліл, заміщений один раз або двічі галогеном, як-то 12 бромом. В особливому втіленні Rb представляє бромтіазоліл, як-то 5-бромтіазол-2-іл. У ще одному втіленні Rb представляє хіноксалініл, як-то хіноксалін-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє хіназолініл, як-то хіназолін-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє хінолініл, як-то хінолін-2-іл, хінолін-6-іл або хінолін-8-іл. У наступному втіленні Rb представляє ізохінолініл, як-то ізохінолін-5-іл. У ще одному втіленні Rb представляє групу бензоксазолілу, як-то бензоксазол-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщений піразиніл. У ще одному втіленні Rb представляє піразиніл, заміщений один раз або двічі галогеном, як-то хлором. В особливому втіленні Rb представляє хлорпіразиніл, як-то 6хлорпіразинУ наступному втіленні R представляє, як варіант, заміщений піридил. У наступному втіленні R b представляє піридил, який, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: галоген, трифлуорметил, трифлуорметокси, ціано, гідрокси та алкокси. У ще одному втіленні Rb представляє піридил, заміщений один раз або двічі галогеном, як-то хлором або бромом. В особливому втіленні Rb представляє хлорпіридил, як-то 5-хлорпіридин-2-іл або 6-хлорпіридин-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє бромпі-ридил, як-то 5-бромпіридин-2-іл або 6-бромпіридин-2-іл. У ще одному втіленні Rb представляє піридил, заміщений один раз або двічі алкоксилом, як-то метоксилом або етоксилом. В особливому втіленні Rb представляє метоксипіридил, як-то 6метоксипіридин-2-іл. У наступному особливому втіленні Rb представляє етоксипіридил, як-то 6етоксипіридин-2-іл. У ще одному втіленні Rb представляє піридин, заміщений один раз або двічі трифлуорметилом. В особливому втіленні Rb представляє трифлуорметилпіридил, як-то 5трифлуорметилпіридин-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє піридин, заміщений один раз або двічі гідроксилом. В особливому втіленні Rb представляє гідроксипіридил, як-то 6-гідрокси-піридин2-іл. У наступному втіленні Rb представляє ізохінолініл, як-то ізохінолін-1-іл. У наступному втіленні Rb представляє, як варіант, заміщений піримідин . У ще одному втіленні Rb представляє піримідин заміщений один раз або двічі галогеном, як-то бромом. В особливому втіленні Rb представляє бромпіримідин , як-то 5бромпіримідин-2-іл. У наступному втіленні Rb представляє дибензофураніл, як-то дибензофуран-2-іл. У ще одному втіленні Rb представляє індоліл, як-то 5-індоліл. В особливому втіленні хімічна сполука винаходу ендо-3-(3,4,5-Трихлортіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(3,4-Дихлортіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4,5-Трихлортіофен-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан; 13 екзо-3-(1,2-Бензоізотіазол-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Бромтіазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Бензотіазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3,2,1]октан; екзо-3-(6-Хлорбензотіазол-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Хіноксалін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Хінолін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Бензоксазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Хлор-піразин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Ізохінолін-1-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Хлорпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Бромпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Бромпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Бромпіримідин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Хіназолін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Трифлуорметилпіридин-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4,5-Трибромтіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Бромтіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(3-Бром-5-хлор-тіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(4-Бром-5-хлор-тіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; ендо-3-(3,4,5-Трихлортіофен-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2,3-Дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4,5-Трихлортіофен-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Хлор-4-флуор фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Хлор-фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлор-3-флуор фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлор-фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-Хлор-3-трифлуорметил-фенокси)-8Н-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Флуорен-9-он-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло13.2.1]октан; екзо-3-(1,2-Бензоізотіазол-3-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенілтіо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; 82517 14 ендо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлор-3-трифлуорметилфенокси)-8Н-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-Дибензофуранілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(1-Нафтилокси)-8-Н-8азабіцикпо[3.2.1]октан; екзо-3-(2-Нафтилокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Хлор-4-ціанофенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлорнафталін-1-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Хінолін-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Хлор-піридин-2-іл)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Метоксифенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Ізохінолін-5-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Бром-нафталін-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Бром-3-хлор-фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Хінолін-6-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Трифлуорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Ціанофенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Хінолін-8-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Метилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Хлорпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Бромпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Бромпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Ізохінолін-1-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Трифлуорметоксифенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Трифлуорметоксифенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Метоксипіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Трифлуорметилпіридин-2-ілокси)-8Н-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Етоксипіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Флуор-3-трифлуорметилфенокси)-8Н-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2,3-Дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Хлор-4-флуор фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3,2,1]октан; 15 екзо-3-(4-Хлор-3-флуор фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-Хлор-3-трифлуорметил-фенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Хлор-фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлор-фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Флуорен-9-он-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенілтіо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(1-Нафтилокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-Нафтилокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлор-3-трифлуорметил-фенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Хлор-4-ціанофенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(2-Дибензофуранілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлорнафталін-1-ілокси)-8-метил-8азабіцикпо[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Метоксифенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(7-Метоксинафталін-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Метоксинафталін-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Бром-3-хлор-фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Ізохінолін-5-іл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Бром-нафталін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Метоксифенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Ціанофенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Хінолін-6-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(1,2,3,4-Тетрагідронафталін-6-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Трифлуорметилфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Метилфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(8-Хінолініл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(5-Інданілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Метоксинафталін-1-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(Індол-5-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3-Трифлуорметоксифенокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Трифлуорметоксифенокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(4-Флуор-3-трифлуорметилфенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; 82517 16 ендо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(2-гідроксіетил)8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(ціанометил)-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8(циклопропілметил)-8-азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(аліл)-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(метоксіетил)-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Метоксипіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Етоксипіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Гідрокси-піридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-3-(6-Ціанонафталін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан; екзо-(3,4-Дихлорфеніл)-(8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-амін; екзо-(3,4-Дихлорфеніл)-(8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-форміламін; екзо-(3,4-Дихлорфеніл)-(8-метил-8-азабіциісло[3.2.1]окт-3-іл)-форміламін; або будь-як її ізомери, або будь-яка суміш її ізомерів, або її фармацевтично прийнятна сіль. Будь-яка комбінація двох або більше втілень, які описано вище, розглядається у межах заявленого винаходу. Визначення Замісників У контексті цього винаходу галоген представляє флуор, хлор, бром або йод. У контексті цього винаходу алкіл означає одновалентний насичений, прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг. Вуглеводневий ланцюг переважно складається з одного до шести атомів карбону (С1-6алкіл), охоплюючи пентил, ізопентил, неопентил, третинний пентил, гексил та ізогексил. У кращому втіленні алкіл представляє С 1-4алкіл, охоплюючи бутил, ізобутил, вторинний бутил, та третинний бутил. У ще одному кращому втіленні цього винаходу алкіл представляє С 1-3алкіл, котрий, конкретно, може представляти метил, етил, пропіл або ізопропіл. У контексті цього винаходу алкеніл означає карбоновий ланцюг, що містить один або більше подвійних зв'язків, охоплюючи дієни, триєни та полієни. У кращому втіленні алкеніл винаходу складається з двох до шести атомів карбону (С2-6алкеніл), охоплюючи, принаймні, один подвійний зв'язок. У найкращому втіленні алкеніл винаходу етеніл; 1- або 2-пропеніл; 1-, 2- або 3-бутеніл, або 1,3-бутадієніл; 1 -, 2-, 3-, 4- або 5-гексеніл, або 1,3гексадієніл, або 1,3,5-гексатриєніл. У контексті цього винаходу алкініл означає карбоновий ланцюг, що містить один або більше потрійних зв'язків, охоплюючи діїни, триїни та поліїни. У кращому втіленні алкініл винаходу складається з двох до шести атомів карбону (С2-6алкініл), охоплюючи, принаймні, один потрійний зв'язок. У найкращому втіленні алкініл винаходу етиніл; 1-, або 2-пропініл; 1-, 2-, або 3-бутиніл, або 1,3-бутдіїніл; 1-, 2-, 3-, 4-пентиніл, або 1,3 17 82517 пентдіїніл; 1-, 2-, 3-, 4-, або 5-гексиніл, або 1,3гексдіїніл або 1,3,5-гекстриїніл. У контексті цього винаходу цикпоалкіл означає циклічний алкіл, який, переважно, містить від трьох до семи атомів карбону (С3-7-цикпоалкіл), охоплюючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Алкокси - О-алкіл, де алкіл визначено вище. Циклоалкокси означає О-циклоалкіл, де циклоалкіл визначено вище. Циклоалкілалкіл означає циклоалкіл, як вищеописано, та алкіл, як вищеописано, маючи на увазі, наприклад, цикпопропілметил. Аміно - NH2 або NH-алкіл або N-(алкіл)2, де алкіл визначено вище. У контексті цього винаходу арил означає карбонове ароматичне кільце, як-то феніл, нафтил (1нафтил або 2-нафгил) або флуореніл. Термін арил - також охоплює частково гідрогенізовану карбонову ароматичну кільцеву систему, як-то інданіл або 1,2,3,4-тетрагідронафтил. У контексті цього винаходу гр упа гетероарилу означає ароматичну моно- або біциклічну гетероциклічну груп у, котра охоплює один або більше гетероатомів у її кільцевій структурі. Кращі гетероатоми охоплюють нпроген (N), оксиген (О), та сульфур (S). Кращі моноциклічні групи гетероарилів винаходу о хоплюють ароматичні 5- та 6-членні гетероциклічні моноциклічні групи, охоплюючи (але, не обмежуючись), наприклад, оксазоліл (оксазол-2-іл, -4-іл, або -5-іл), ізоксазоліл (ізоксазол-3-іл, -4-іл, або -5-іл), тіазоліл (тіазол-2-іл, -4-іл, або-5-іл), ізотіазоліл (ізотіазол-3-іл, -4-іл, або-5-іл), 1,2,4оксадіазоліл (1,2,4-оксадіазол-3-іл або -5-іл), 1,2,4тіадіазоліл (1,2,4-тіадіазол-3-іл або -5-іл), 1,2,5оксадіазоліл (1,2,5-оксадіазол-3-іл або -4-іл), 1,2,5тіадіазоліл (1,2,5-тіадіазол-3-іл або -4-іл), імідазоліл (2-, 4-, або 5-імідазоліл), піроліл (2- або 3ліроліл), фураніл (2- або 3-фураніл), тієніл (2- або 3-тієніл), піридил (2-, 3-або 4-піридил), піримідил (2-, 4-, 5- або 6-піриміділ) або піразиніл (3-або 4піразиніл). Кращі біциклічні гетероарили винаходу охоплюють індолізиніл, особливо 2-, 5- або 6індолізиніл; індоліл, особливо 2-, 5-або 6-індоліл; ізоіндоліл, особливо 2-, 5- або 6-ізоіндоліл; індазоліл, особливо 1- або 3-індазоліл; бензо[b]фураніл, особливо 2-, 5- або 6-бензофураніл; бензо[b]тієніл, особливо 2-, 5- або 6-бензотієніл; бензімідазоліл, особливо 2-, 5- або 6-бензімідазоліл; бензоксазоліл, особливо 2-, 5- або 6-бензоксазоліл; бензотіазоліл, особливо 2-, 5-або 6-бензотіазоліл; бензоізотіазоліл (1,2-бензоізотіазоліл або 2,1бензоізотіазоліл), особливо 1,2-бензоізотіазол-3іл; пуриніл, особливо 2-або 8-пуриніл; хінолініл, особливо 2-, 3-, 6-, 7- або 8-хінолініл; ізохінолініл, особливо 1-, 3-, 5-, 6- або 7-ізохінолініл; хінолініл, особливо 6-або 7-хінолініл; фталазиніл, особливо 6- або 7-фталазиніл; хіназолініл, особливо 2-, 6або 7-хіназолініл; хіноксалініл, особливо 2- або 6хіноксалініл; 1,8-нафтиридиніл, особливо 1,8нафтиридин-2-, 3-, 6- або 7-іл; птеридиніл, особливо 2-, 6-або 7-птеридиніл; та інденіл, особливо 1-, 2-, 3-, 5-або 5-інденіл. 18 Кращі поліциклічні гетероарили винаходу охоплюють дибензофураніл, особливо 2дибензофураніл. Фармацевтично прийнятні солі Хімічну сполуку винаходу можна забезпечити у будь-якій формі, придатній для призначеного застосування. Придатні форми охоплюють фармацевтично (тобто фізіологічно) прийнятні солі, та долікарські або пролікарські форми хімічної сполуки винаходу. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей охоплюють, без обмеження, нетоксичні неорганічні та органічні кислотно-адитивні солі, якто гідрохлорид, отриманий із гідрохлоридної кислоти, гідробромід, отриманий із гідробромідної кислоти, нітрат, отриманий із нітратної кислоти, перхлорат, отриманий із хлорної кислоти, фосфат, отриманий із фосфатної кислоти, сульфат, отриманий із сульфатної кислоти, форміат, отриманий із мурашиної кислоти, ацетат, отриманий з оцтової кислоти, аконат, отриманий з аконітової кислоти, аско-рбат, отриманий із аскорбінової кислоти, бензолсупьфонат, отриманий із бензолсульфокислоти, бензоат, отриманий із бензойної кислоти, цинамат, отриманий із цинамінової кислоти, цитрат, отриманий із лимонної кислоти, ембонат, отриманий із ембонової кислоти, енантат, отриманий із енанатової кислоти, фумарат, отриманий із фумарової кислоти, глутамат, отриманий із глутамінової кислоти, гліколат, отриманий із гліколевої кислоти, лактат, отриманий ізмолочної кислоти, малєат, отриманий із малеїнової кислоти, малонат. отриманий із малонової кислоти, сіль мігдалевої кислоти, отриманий із мігдалевої кислоти, метансульфонат, отриманий із метансульфокислоти, нафталін-2-сульфонат, отриманий із наф-талін-2сульфонової кислоти, фталат, отриманий із фталевої кислоти, саліцилат, отриманий із саліцилової кислоти, сорбат, отриманий із сорбінової кислот, стеарат, отриманий із стеаринової кислоти, сукцинат, отриманий із бурштинової кислоти, тартрат, отриманий з винної кислоти, толуол-п-суль фонат, отриманий з п-толуолсульфонової кислоти, тощо. Так солі можна утворити способами, добре відомими та описаними у рівні техніки. Інші кислоти, як-то щавлева кислота, котра не може вважатися фармацевтично прийнятною, може бути корисною у отриманні солей, корисних, як інтермедіати, в о тримані хімічної сполуки винаходу та її фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі Приклади фармацевтично прийнятних катіонних солей хімічної сполуки винаходу охоплюють, без обмеження, солі натрію, калій, кальцію, магнію, цинку, алюмінію, літію, холіну, лізину та амонію, тощо, і хімічної сполуки винаходу, яка містить аніонну групу. Такі катіонні солі можна утворити способами, добре відомими та описаними у рівні техніки. В контексті цього винаходу "онієві солі" Nутримуючих сполук також розглядаються, як фармацевтично прийнятні солі. Кращі "онієві солі" охоплюють алкілонієві солі, циклоалкілоні-єві солі, та цикпоалкілалкілонієві солі. 19 82517 Приклади долікарських або пролікарських форм хімічної сполуки винаходу охоплюють приклади придатних пролікарських речовин згідно з винаходом охоплюють сполуки, модифіковані на одній або більше реактивних або здатних до перетворення груп вихідної сполуки. Особливо цікавими є сполуки, модифіковані на карбоксилі, гідроксилі, або аміногрупі. Приклади придатних похідних - естери або аміди. Хімічну сполуку винаходу можна надавати у розчинному або нерозчинному вигляді разом із фармацевтично прийнятним розчинником, як-то водою, етанолом тощо. Розчинні форми можуть також охоплювати гідратовані форми, як-то моногідрат, дигідрат, гемігідрат, тригідрат, тетрагідрат тощо. Узагалі, розчинні форми вважаються еквівалентними нерозчинним формам для цілей цього винаходу. Стеричні ізомери Фахівцям повинно бути зрозуміло, що сполуки заявленого винаходу можуть містити один або більше хіральних центрів та, що такі сполуки існують у формі ізомерів. Крім того, замісник -X-Rb на 3 позиції каркасу 8-аза-біцикло[3.2.1]октану формули І конкретно може бути у екзо- або ендоконфігурації. В одному втіленні винаходу замісник на позиції 3 - в екзо конфігурації. В іншому втіленні винаходу замісник на позиції 3 – в єндоконфігурації. Винахід охоплює усі такі ізомери та будь-які їх суміші, о хоплюючи рацемічні суміші. Рацемічні форми можна розділити на оптичні антиподи відомими способами та те хніками. Один шлях розділення ізомерних солей - застосуванням оптично активної кислоти, та відщіплення оптично активної амінової сполуки обробкою основою. Інший спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи базовано на хроматографії на оптично активному матриксі. Рацемічні сполуки заявленого винаходу, відтак, можна розділити на оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією dабо І-солей (тартратів, солей мигдалевої кислоти, або камфосульфонату). Хімічні сполуки заявленого винаходу також можна розділити утворенням діастереомер-них амідів реакцією хімічних сполук заявленого винаходу з оптично активною активованою карбоновою кислотою, як-то отриманою з (+) або (-) фенілаланіну, (+) або (-) фенілгліцину, (+) або (-) камфанової кислоти, або утворенням діастереомерних карбаматів реакцію хімічної сполуки заявленого винаходу з оптично активним хлорформіатом тощо. Додаткові способи розділення оптичних ізомерів є відомими у рівні техніки. Такі способи охоплюють описані у [Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers, Racemates. and Resolutions". John Wiley та Sons, New York (1981)]. Оптично активні сполуки можна також отримати з оптично активних вихідних матеріалів. Мічені Сполуки Сполуки винаходу можна застосовувати у міченій або неміченій формі. У контексті цього винаходу "мітку" розміщають на потрібну сполуку, що 20 дозволяє легке кількісне визначення вищеназваної сполуки. Мічені сполуки винаходу можуть бути корисними як діагностичні засоби, радіомітки або засоби контролю у різних діагностичних способах та для візуалізації рецептору у vi vo. Мічений ізомер винаходу переважно містить як мітку, принаймні, один радіонуклід. Позитронна емісія радіонуклідів є кандидатом для застосування. У контексті цього винаходу радіонуклід переважно вибрано із групи: 2Н (дейтерій), 3Н (тритій), 13 14 131 125 123 С, С, І, І, І, та 18F. Фізичний спосіб визначення міченого ізомеру заявленого винаходу можна вибрати із групи: Позиційна Емісійна Томографія (PET), Однопротонна Візуалізована Комп'ютерна Томографія (SPECT), Магнітна Резонансна Спектроскопія (MRS), Магнітна Резонансна Інтроскопія (MRI) та Комп'ютерна Аксіальна Рентгенівська Томографія (CAT), або їх комбінації. Способи Отримання Сполуки винаходу можна отримати звичайними способами хімічного синтезу, наприклад, тими, що описано у прикладах роботи. Вихідні матеріали для способів, описаних у заявленому додатку, є відомими або можуть бути легко отриманими звичайними способами від комерційно доступних хімікатів. Також одну сполуку винаходу можна перетворювати у іншу сполуку винаходу, застосовуючи звичайні способи. Кінцеві продукти реакцій, описані тут, можна виділяти звичайними способами, наприклад, екстракцією, кристалізацією, дистиляцією, хроматографією, т.д. Біологічна Активність Сполуки винаходу можна тестувати на їх здатність інгібувати ресорбцію моноамінів до-паміну, норадреналіну та серотоніну у симпатосомах, якто описано у [WO 97/30997]. Базована у ци х тестах на спостереженні збалансованої активності сполука винаходу вважається корисною для лікування, запобігання або послаблення хвороби або розладу, або стану ссавця, охоплюючи людину, хвороба, розлад або стан котрої є чутливим до інгібування ресорбції моноамінових медіаторів у центральній нервовій системі. В особливому втіленні сполуки винаходу вважають корисними для лікування, запобігання або послаблення розладу настрою, депресії, атипової депресії, головного депресивного розладу, розладу психічної депресії, біполярного розладу, біполярного І розладу, біполярного II розладу, циклотимічного розладу, розладу настрою завдяки загальному медичному стану, індукованого речовиною розладу настрою, псевдослабоумства, синдрома Ганзера, обсесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, панічного розладу без агорафобії, панічного розладу з агорафобією, агорафобії без історії панічного розладу, панічної атаки, дефіциту пам'яті, утрати пам'яті, розладу дефіциту уваги з гіперактивністю, ожиріння, занепокоєння, генралізованого розладу із занепокоєнням, розладу харчування, хвороби Паркінсона, паркінсонізму, слабоумства, вікового слабоум 21 82517 ства, старечого слабоумства, хвороби Альцгеймера, комплексу синдрому набутого імунодефіциту зі слабоумством, старечої дисфункції пам'яті, специфічної фобії, соціальної фобії, післятравматичного стресового розладу, гострого стресового розладу, залежності від ліків, зловживання ліками, зловживання кокаїном, зловживання нікотином, зловживання тютюном, залежності від алкоголю, алкоголізму, болю, хронічного болю, запального болю, невропатичного болю, болю при мігрені, головного болю напруженого типу, хронічного головного болю напруженого типу, болю, асоційованого з депресією, фіброміалгії, артриту, остеоартриту, ревматоїдного артриту, болю у спині, болю при раку, болю подразненого кишечнику, синдрому подразнення кишечнику, післяопераційного болю, післяінсультного болю, індукованої ліками невропатії, діабетичної невропатії, симпатикопідтримуваного болю, тригемінальної невралгії, зубного болю, шкірнофасціального болю, фантомного болю, булімії, передменструального синдрому, синдрому пізньої лютеїнової фази, післятравматичного синдрому, хронічного синдрому утоми, сечового нетримання, стресового нетримання, позову нетримання, нічного нетримання, сексуальної дисфункції, передчасного збудження, еректильного утруднення, еректильної дисфункції, розладів харчування, нервової анорексії, розладів сну, а утизму, мутизму, трихо тіломанії, нарколепсії, післяінсультної депресії, інсультіндукованого пошкодження мозку, інсультіндукованого нейронного пошкодження або хвороби Туретта. У кращому втіленні сполуки вважаються корисними для лікування, запобігання або послаблення депресії. Зараз розглядається придатне дозування активного фармацевтичного інгредієнту (АФІ) у діапазоні приблизно 0,1 - 1000мг АФІ на добу, ще краще - приблизно 10 - 500мг АФІ на добу, найкраще - приблизно 30 - 100мг АФІ на добу, залежно, однак, від точного способу застосування, форми застосування, обґрунтованого показання, суб'єкта, а особливо, ваги організму суб'єкта та подалі від компетентності та досвіду лікаря або ветеринара. Кращі сполуки винаходу виявляють біологічну активність у субмікромолярному та мікромолярному діапазоні, тобто - приблизно нижче 1-100мкМ. Фармацевтичні Композиції У наступному аспекті винахід передбачає нові фармацевтичні композиції, які містить терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу. Хоча сполуку винаходу для застосування у терапії можна застосовувати у формі необроблених хімічних сполук, краще активний інгредієнт, як варіант, у формі фізіологічно прийнятної солі уводити у фармацевтичну композицію разом з одним або більше ад'ювантами, наповнювачами, носіями, буферами, розріджувачами та/або іншими звичними фармацевтичними добавками. У кращому втіленні винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або похідне, разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, отже, як варіант, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредіє 22 нтами, відомими та застосовуваними у рівні техніки. Носій(ї) повинен бути "прийнятним" у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції та нешкідливим для реципієнта. Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути придатними для перорального, ректального, бронхіального, назального, легеневого, місцевого (охоплюючи букальне та під'язикове), трансдермального, вагінального або парентерального (охоплюючи шкірну, підшкірну, вн утрішньом'язову, інтраперитональну, внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, вн утрішньомозкову, вн утрішньоочну ін'єкцію або інфузію) застосування, або композиції - у формі, придатній для застосування інгаляціями або інсуфляціями, охоплюючи порошкові та рідкі аерозолеві застосування, або системами повільного вивільнення. Придатні приклади систем повільного вивільнення охоплюють напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, що містять сполуку винаходу, де матриці можуть бути визначеної форми, наприклад, плівки або мікрокапсули. Хімічну сполуку винаходу, разом із звичайним ад'ювантом, носієм або розріджувачем, відтак, можна поміщати у форму фармацевтичної композиції та її одиничних дозувань. Такі форми охоплюють тверді речовини, та, особливо, таблетки, наповнені капсули, порошки та гранули, та рідини, особливо, водні або неводні розчини, суспензії, емульсії, еліксири та капсули, наповнені цим, усе для перорального застосування, супозиторії для ректального застосування, та стерильні, придатні для ін'єкцій розчини для парентерального застосування. Такі фармацевтичні композиції та їх одиничні форми дозування можуть містити звичайні інгредієнти у звичайних співвідношеннях з або без додаткових активних сполук або складових частин, та такі одиничні форми дозування можуть охоплювати будь-як придатні ефективні кількості активного інгредієнту відповідно призначеному діапазону денного дозування, що застосовано. Хімічні сполуки заявленого винаходу можна застосовувати у широкому розмаїтті пероральних та парентеральних форм дозування. Фахівцю буде ясно, що супроводжуючі форми дозування можуть містити, як активну складову, або хімічну сполуку винаходу, або фармацевтично прийнятну сіль хімічної сполуки винаходу. Для отримання фармацевтичних композицій з хімічної сполуки заявленого винаходу, фармацевтично прийнятні носії можуть бути або твердими або рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють пороши, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії та дисперсні гранули. Твердим носієм може бути одна або більше речовини, котрі можуть також діяти, як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувані, суспендувальні засоби, зв'язувані, консерванти, засоби, що дезінтегрують таблетку, або інкапсульований матеріал. Носій у порошках представляє тонко поділену речовину у суміші з тонко поділеною активною складовою. Активну складову у таблетках змішано у придатних співвідношеннях із носієм, що має потрібну 23 82517 зв'язуючу можливість, та скомпоновано у потрібному вигляді та розмірі. Порошки та таблетки, переважно, містять від п'яти або десяти до приблизно сімдесяти відсотків активної сполуки. Придатними носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо. Термін "отримання" - означає композиціонування активної сполуки з інкапсульованим матеріалом, як носієм, якщо капсула, у котрій активна складова з або без носив, оточена носієм, котрий, відтак, асоційований з нею. Подібно охоплено облатки та коржі. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки, та коржі можна застосовувати, як тверді форми, придатні для перорального застосування. Для отримання супозиторіїв низькоплавкий віск, як-то суміш гліцериду жирної кислоти або масло какао спочатку розплавляють та активну складову диспергують перемішуванням. Тоді розплавлену гомогенну суміш заливають у придатні сформовані шаблони, дають охолонути та, таким чином, затвердіти. Композиції, придатні для вагінального застосування, можна надавати, як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї, що містять додатково до активного інгредієнта такі носії, що відомі у рівні техніки, як прийнятні. Рідкі препарати охоплюють розчини, суспензії та емульсії, наприклад, воду або розчини водапропіленгліколь. Наприклад, парентеральні рідкі препарати можна рецептувати, як розчини у водно-поліетиленгліколевому розчині. Хімічну сполуку згідно з заявленим винаходом, відтак, можна рецептувати для парентерального застосування (наприклад, ін'єкцією, наприклад, болюсною ін'єкцією або тривалою інфузією) та можна представити у одиничній дозовій формі у ампулах, заповнених шприцах, інфузіях малого об'єму або у багатодозових контейнерах із доданим консервантом. Композиції можуть мати такі форми, як суспензії, розчини, або емульсії в олійних або водних наповнювачах, та можуть охоплювати засоби рецептування, як-то суспендувальні, стабілізувальні та/або диспергувальні засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку, отриманого асептичним виділенням стерильної твердої речовини або ліофілізацією з розчину, для складання перед застосуванням із придатним наповнювачем, наприклад, стерильною, пірогенвільною водою. Водні розчини, придатні для перорального застосування, можна отримати розчиненням активної складової у воді та додаванням придатних забарвлювачів, смакових, стабілізувальних та загущувальних засобів, як потрібно. Водні суспензії, придатні для перорального застосування, можна зробити диспергуванням тонко поділеної активної складової з в'язкою речовиною у воді, як-то натуральними або синтетичними камедями, смолами, метилцелюлозою, натрій карбоксиметилцелюлозою або іншими, добре відомими суспендувальними засобами. 24 Також охоплено тверду форму препаратів, призначену для перетворення у рідку форму для перорального застосування безпосередньо перед застосуванням. Такі рідкі форми охоплюють розчини, суспензії, та емульсії Додатково до активної складової такі препарати можуть містити забарвлювачі, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та натуральні замінники цукру, диспергатори, загущувачі, солюбілізатори, тощо. Для місцевого застосування до епідерми хімічні сполуки винаходу можна рецептувати як мазі, креми або лосьйони, або як трансдермальну бляшку. Наприклад, мазі та креми можна рецептувати з водною або олійною основою з додаванням придатних загущувальних та/або желеутворюючих засобів. Лосьйони можна рецептувати з водною або олійною основою та вони повинні, взагалі, також містити один або більше емульсувальних засобів, стабілізувальних засобів, диспергувальних засобів, суспендувальних засобів, загущувальних засобів або забарвлювальних засобів. Композиції, придатні для місцевого застосування у роті, охоплюють коржі, які містять активний засіб у ароматизованій основі, звичайно, цукрозі та гуміарабіку або трагаканті; пастилки, які містить активний інгредієнт в інертній основі, як-то желатині та гліцерині або цукрозі та гуміарабіку; та полоскання для рота, які містять активні інгредієнти у придатному рідкому носії. Розчини або суспензії подають безпосередньо до носової порожнини звичайними способами, наприклад, крапельницею, піпеткою або спреем. Композиції можна передбачати у одиничній або багатодозовій формі. Застосування до респіраторного тракту також можна досягати способами аерозольного рецептування, у котрому активний інгредієнт запропоновано у герметизованій упаковці з придатним пропелентом, як-то хпорфлуоркарбоном (CFC), наприклад, дихлордифлуорметаном, трихпорфпуорметаном, або дихпортетрафлуоретаном, карбон діоксидом або іншими придатними газами. Аерозоль може також просто містити ПАР, як-то лецитин. Дозу ліків можна контролювати забезпеченням дозувальним клапаном. Альтернативно, активні інгредієнти можна передбачати у формі сухого порошку, наприклад, суміші порошку сполуки з придатною порошковою основою, як-то лактозою, крохмалем, похідними крохмалю, як-то гідроксипропілметилцелюлозою та полівінілпіролідоном (ПВП). Порошковий носій повинен легко утворювати гель у назальній порожнині. Порошкову композицію можна надавати у одиничній дозовій формі, наприклад, у капсулах або патронах із, наприклад, желатину, або блістерного пакування, із котрого порошок можна застосовува ти способами інгаляції У композиції, призначеної для застосування до дихального тракту, о хоплюючи інтраназальні композиції, сполука повинна, звичайно, мати частинки малого розміру, наприклад, приблизно 5 мікрон або менше. Такий розмір частинки можна отримати способами, відомими у рівні техніки, наприклад, мікронізацією. 25 82517 Коли потрібно, композиції пристосовують для отримання уповільненого вивільнення активного інгредієнту. Фармацевтичні препарати переважно є у одиничних формах дозування. У такій формі препарати підрозділяються на одиничні дози, що містять прийнятні кількості активної складової. Форма одиничного дозування може представляти розфасований препарат, упаковку, що містить окремі кількості препарату, як-то розфасовані таблетки, капсули та порошки у флаконах або ампулах. Також одиничною формою дозування може бути сама капсула, таблетка, облатка або корж, або нею може бути прийнятна кількість будь-якого з цього у розфасованій формі. Таблетки або капсули для перорального застосування та рідини для внутрішньовенного застосування та безперервного вливання є кращими композиціями Подальші деталі способів утворення композицій та застосування можна знайти у останньому виданні [Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)]. Терапевтично ефективна доза стосується такої кількості активного інгредієнту, котра покращує симптоми або стан. Терапевтичну ефективність та токсичність, наприклад, ED50 та LD50, можна визначати стандартними фармакологічними способами на клітинних культурах або експериментальних тваринах. Співвідношення доз терапевтичного та токсичного ефектів, терапевтичний індекс, можна виразити співвідношенням LD50/ED50. Фармацевтичні композиції, що виявляють великі терапевтичні індекси, є кращими. Застосовувані дози повинні, безумовно, бути ретельно пристосованими до віку, ваги та стану індивідуума, якого лікують, а також шляху застосування, форму дозування та режиму, бажаний результат, та точність дозування повинен, безумовно, визначати професіонал. Фактичне дозування залежить від типу та тяжкості лікованої хвороби, та розсуду лікаря, та може змінюватися титруванням дозування до особливих обставин цього винаходу, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект. Однак, зараз передбачається, що фармацевтичні композиції, які містять приблизно 0,1 - 500мг активного інгредієнту на окрему дозу, переважно приблизно 1 - 100мг, найбільш краще приблизно 1 - 10мг, є придатними для терапевтичних лікувань. Активний інгредієнт можна застосовувати по одній або кілька доз на добу. Достатній результат, у певних випадках, можна отримати при дозуванні не нижче 0,1мкг/кг внутрішньовенно та 1мкг/кг перорально. Зараз передбачається, що верхня межа дозування - приблизно 10мг/кг внутрішньовенно та 100мг/кг перорально. Кращі діапазони - приблизно 0,1мкг/кг - 10мг/кг/добу внутрішньовенно та приблизно 1мкг/кг - 100мг/кг/добу перорально. Способи лікування У наступному аспекті винахід стосується способу лікування, запобігання або послаблення хвороби або розладу, або стану організму живої тварини, охоплюючи людину, хвороб, розладу або стан котрої є чутли вим до інгібування ресорбції 26 моноамінових медіаторів у центральній нервовій системі, спосіб, котрий містить застосування до організму такої живої тварини, охоплюючи людину, якщо вона цього потребує, е фективної кількості хімічної сполуки винаходу. Зараз розглядаються придатні діапазони дозування, що дорівнюють 0,1 - 1000 міліграмів на добу, 10 - 500 міліграмів на добу, а особливо 30 100 міліграмів на добу, залежні, звичайно, від точного способу застосування, форми застосування, показання, проти котрого спрямовано застосування, самого суб'єкта та ваги організму суб'єкта та подалі від переваги та досвіду лікаря або ветеринара. Приклади Винахід подалі ілюстровано посиланням на наступні приклади, котрі не обмежують заявленого винаходу. Загальне: Усі реакції, що о хоплюють чутливі до повітря реагенти або інтермедіати, проводили під азотом та у безводних розчинниках. Висушування проводили над магній сульфатом та розчинники випарювали під зниженим тиском. Спосіб А ендо-3-(3,4,5-Трихлортіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октану фумарат Суміш тетра хлортіофену (5,48г, 24,69ммоль), тропіну (ендо-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ол) (3,48г, 24,69ммоль), калій-трет-бутоксиду (4,16г, 37,04ммоль), 18-краун-6-етеру (6,53г, 24,69ммоль) та ДМФ (50мл) перемішували при 100°С протягом 15 годин. До суміші додавали водну гідрохлоридну кислоту (50мл, 4М) . Суміш промивали диетиловим етером (2´100мл). Додавали водний натрій гідроксид (100мл, 4М) . С уміш екстрагували етилацетатом (3´100мл). Органічну фазу промивали водою, натрій хлоридом (3´50мл). Вихід 2,65г (33%). Відповідну сіль отримували додаванням суміші диетилового етеру та метанолу (9:1), насиченої фумаровою кислотою, т.пл. 200,4206,4°С. ендо-3-(3,4-Дихлортіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом А із 2,3,4-трихлортіофену та тропіну (ендо-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан3-ол), виділено як вільну основу та олію. екзо-3-(3,4,5-Трихлортіофен-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідрохлоридної кислоти Отримано способом А із тетратрихлортіофену та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). т.пл. 249-250°С. екзо-3-(1,2-Бензоізотіазол-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідрохлоридної кислоти Отримано способом А із 3-хлор-1,2бензоізотіазолу та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). т.пл. 259,4-261,2°С. екзо-3-(5-Бромтіазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом А із 2,5-дибромтіазолу та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Виділено як вільну основу. Т.пл. 104-106°С. 27 82517 екзо-3-(Бензотіазол)-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2-хлорбензотіазолу та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 160-162°С. екзо-3-(6-Хлорбензотіазол-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2,6дихлорбензотіазолу та псевдотропіну (екзо-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 163164,5°С. екзо-3-(Хіноксалін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2-хлорхіноксаліну та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 208-210°С. екзо-3-(Хінолін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2-хлорхіноліну та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 192,5-195°С. екзо-3-(Бензоксазол-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2-хлорбензоксазолу та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 141-144°С. екзо-3-(6-Хлор-піразин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 3,6-дихлорпіридазину та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 181-183°С. екзо-3-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2,5-дихлорпіридину та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 214-216°С. екзо-3-(Ізохінолін-1-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 1-хлорізохіноліну та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 180-181,5°С. екзо-3-(6-Хлорпіридину-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2,6-дихлорпіридину та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 202-204°С. екзо-3-(5-Бромпіридину-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2,5-дибромпіридину та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикпо[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 213-215°С. екзо-3-(6-Бромпіридину-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2,6-дибромпіридину та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 198-200°С. екзо-3-(5-Бромпіримідин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 5-бром-2хлорпіримідину та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 198-200°С. екзо-3-(Хіназолін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти 28 Отримано способом А із 2-хлорхіназоліну та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 209-211°С. екзо-(5-Трифлуорметилпіридину-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 2-хлор-5трифлуорметилпіридину та псевдотропіну (ек-зо-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 190191,5°С. екзо-3-(3,4,5-Трибромтіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідрохлоридної кислоти Отримано способом А із тетрабромтіофену та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 223,3-223,9°С екзо-3-(4-Бромтіофен-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідрохлоридної кислоти Отримано з екзо-3-(3,4,5-Трибромтіофен-2ілокси)-8-метил-8-азабіцикло [3.2.1]октану перемішуванням з 5екв. порошку цинку у концентрованій оцтовій кислоті при 75°С протягом 15 годин. Завершували процедуру способом А. Т.пл. 222,1°С. ендо-3-(3-Бром-5-хлор-тіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 3-бром-2,5дихлортіофену та тропіну (ендо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол)т.пл. 171-173°С. ендо-3-(4-Бром-5-хлор-тіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом А із 3-бром-2,5дихлортіофену та тропіну (ендо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол) т.пл. 136-139°С. Спосіб В ендо-3-(3,4,5-Трихлортіофен-2ілокси)-8-Н-8-азабіцикло[3.2.1]октан Суміш ендо-3-(3,4,5-ірихлортіофен-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикпо[3.2.1]октану (0,50г, 1,53ммоль), 1-хлоретил хлорформіату (1,27мл, 11,5ммоль) та толуолу (20мл) перемішували при кипінні під зворотним холодильником протягом 15 годин. Додавали воду (10мл) та перемішували при кипінні під зворотним холодильником протягом 3-5 годин. Суміш випарювали. Додавали натрій метоксид у метанолі (5мл, 1М) та силікагель 60 (2г), та подовжували випарювання. Хроматографія сирої суміші на силікагелі з дихлорметаном, метанолом та концентрованим аміаком (89:10:1) дала названу сполук у кількісному виході як вільну основу та олію. екзо-3-(2,3-Дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом В. Виділено як вільну основу. Т.пл. 62,3-65,4°С. Екзот-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]oктанова сіль гідрохлоридної кислоти Отримано способом В. Т.пл. 160,1°С. екзо-3-(3,4,5-Трихлортіофен-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідро-хлоридної кислоти Отримано способом В. Т.пл. 255-256°С. 29 82517 екзо-3-(3-Хлор-4-флуор фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 151-154°С. екзо-3-(3-Хлор-фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 195-196°С. екзо-3-(4-Хлор-3-флуор фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом В. Виділено як вільну основу та олію. екзо-3-(4-Хлор-фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 188-188,5°С. екзо-3-(2-Хлор-3-трифлуорметил-фенокси)-8Н-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 190-193°С. екзо-3-(Флуорен-9-он-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом В. Виділено як вільну основу. Т.пл. 242,8 - 256,3°С. екзо-3-(1,2-Бензоізотіазол-3-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідро-хлоридної кислоти Отримано способом В із 3-хлор-1,2бензоізотіазолу та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 252,5°С. екзо-3-(3,4-Дихлорфенілтіо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 194-196°С. ендо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідрохлоридної кислоти Отримано способом В. Т.пл. 287°С. екзо-3-(4-Хлор-3-трифлуорметилфенокси)-8Н-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 215-217ОС. екзо-3-(2-Дибензофуранілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 217-221°С. екзо-3-(1-Нафтилокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 223-224СС. екзо-3-(2-Нафтилокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 202-204°С. екзо-3-(3-Хлор-4-ціанофенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 176,3-178,9°С. екзо-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 192,5-194,5°С. екзо-3-(4-Хлорнафталін-1-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 226-227°С. екзо-3-(Хінолін-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 211-213°С. екзо-3-(5-Хлор-піридин-2-іл)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 196-198°С. екзо-3-(4-Метоксифенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 137-147°С. 30 екзо-3-(Ізохінолін-5-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 192-194°С. екзо-3-(6-Бром-нафталін-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідрохлоридної кислоти Отримано способом В. Виділено як вільну основу. Т.пл. 270-274°С. екзо-3-(4-Бром-3-хлор-фенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 207-209°С. екзо-3-(Хінолін-6-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 237-239°С. екзо-3-(4-Трифлуорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідрохлоридної кислоти Отримано способом В. Т.пл. 178-180°С. екзо-3-(4-Ціанофенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 188,9-191,6°С. екзо-3-(Хінолін-8-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 182-184,5°С. екзо-3-(4-Метилфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 174-177°С. екзо-3-(6-Хлорпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В від 2,6-дихлорпіридину та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 202-204°С. екзо-3-(5-Бромпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 216-218°С. екзо-3-(6-Бромпіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 218-220°С. екзо-3-(Ізохінолін-1-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В із 1-хлорізохіноліну та псевдотропіну (екзо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол). Т.пл. 215-217°С. екзо-3-(3-Трифлуорметокаіфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3,2,1]октан Отримано способом В. Виділено як вільну основу. Т.пл. 185,5-187°С. екзо-3-(4-Трифлуорметоксифенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом В. Виділено як вільну основу. Т.пл. 192,5-194°С. екзо-3-(6-Метоксипіріідин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикпо[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В). Т.пл. 200-202°С. eкзo-3-(5-Трифлуорметилпіридин-2-ілокси)-8Н-8-азабіцикло{3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 196,5-198,5°С. екзо-3-(6-Етоксипіридин-2-ілокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 192,5-194,5°С. екзо-3-(4-Флуор-3-трифлуорметилфенокси)-8Н-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом В. Т.пл. 182-185°С. Спосіб С 31 82517 Екзот-3-(2,3-Дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Диетилазодикарбоксилат (8,36мл, 53,1ммоль) додавали краплями при кімнатній температурі до суміші тропіну (ендо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол) (5,0г, 35,4ммоль), 2,3дихлорфенолу (6,93г, 42,5ммоль), трифенілфосфіну (13,9г, 53,1ммоль) та діоксану (55мл). Суміш перемішували протягом 40 годин при 100°С. До суміші додавали водний натрій гідроксид (100мл, 1М). С уміш екстрагували дихпорметаном (2´100мл). Хроматографія на силікагелі метанолом, дихпорметаном та ацетоном (1:4:1) дала названу сполуку. Вихід 6,22г, (61%). Відповідну сіль отримували додаванням суміші диетилового етеру та метанолу (9:1), насиченої фумаровою кислотою. Т.пл. 171,3-194,7°С. екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти. Отримано способом С. Т.пл. 225,6°С. екзо-3-(3-Хлор-4-флуор фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом С. Виділено як вільну основу та олію. екзо-3-(4-Хлор-3-флуор фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом С Виділено як вільну основу та олію. екзо-3-(2-Хлор-3-трифлуорметилфенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом С Виділено як вільну основу та олію. екзо-3-(3-Хлор-фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль щавлевої кислоти Отримано способом С Т.пл. 208-209°С. екзо-3-(4-Хлор-фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль щавлевої кислоти Отримано способом С Т.пл. 150,5-154,0°С. екзо-3-(Флуорен-9-он-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль гідро-хлоридної кислоти Отримано способом С. Т.пл. Розклад. екзо-3-(3,4-Дихлорфенілтіо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С із 3,4-дихлортіофенолу. Т.пл. 179-181°С. екзо-3-(1-Нафтилокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом С Виділено як вільну основу. Т.пл. 72-74°С. екзо-3-(2-Нафтилокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом С Виділено як вільну основу. Т.пл. 83-86°С. екзо-3-(4-Хлор-3-трифлуорметилфенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 172,3-174,2°С. екзо-3-(3-Хлор-4-ціанофенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 191,7-194,3°С. екзо-3-(2-Дибензофуранілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 199,9-202,0°С. 32 екзо-3-(4-Хлорнафталін-1-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 198-199°С. екзо-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С Т.пл. 230-232°С. екзо-3-(4-Метоксифенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 164,5-166,5°С. екзо-3-(7-Метоксинафталін-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 143-145°С. екзо-3-(6-Метоксинафталін-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 78,5-81,5°С. екзо-3-(4-Бром-3-хлор-фенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 218-220°С. екзо-3-(ізохінолін-5-іл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 193-196°С. екзо-3-(6-Бром-нафталін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти. Отримано способом С. Т.пл. 227-229°С. екзо-3-(3-Метоксифенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 144-147°С. екзо-3-(4-Ціанофенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 177,9-181,9°С. екзо-3-(Хінолін-6-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 221-223°С. екзо-3-(1,2,3,4-Тетрагідронафталін-6-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 165,9-167,2°С. екзо-3-(4-Трифлуорметилфенокси)-8-метил-8азабіцикло|;3,2,1]октанова сіль фумарової кислоти. Отримано способом С. Т.пл. 184,1-186,5°С. екзо-3-(4-Метилфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 178-181°С. екзо-3-(8-Хінолініл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 158-160°С. екзо-3-(5-Інданілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 184,7-185,9°С. екзо-3-(4-Метоксинафталін-1-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 185-188°С. екзо-3-(Індол-5-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С. Т.пл. 176,3-178,3°С. екзо-3-(3-Трифлуорметоксифенокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан Отримано способом С. Виділено як вільну основу. Олія. екзо-3-(4-Трифлуорметоксифенокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октан 33 82517 Отримано способом С Виділено як вільну основу. Олія. екзо-3-(4-Флуор-3-трифлуорметилфенокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом С Т.пл. 167-169°С. Спосіб D ендо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Суміш ендо-3-хлор-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октану (3,9,24ммоль), (отримано з екзо-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-олу та тіонілхлориду при кипінні під зворотним холодильником протягом 3год.), 3,4-дихлорфенолу (5,9г, 36ммоль), натрій гідриду 60% (1,2г, 36ммоль) та етанолу (30мл) перемішували при кипінні під зворотним холодильником протягом 15 годин. До суміші додавали водну гідрохлоридну кислоту (50мл, 4М). Етанол випарювали. Суміш промивали диетиловим етером (3´50мл). Додавали водний натрій гідроксид (50мл, 4М). Суміш екстрагували диетилетером (3´50мл). Хроматографія сирої суміші на силікагелі дихлорметаном, метанолом та концентрованим аміаком (89:10:1) дала названу сполук. Відповідну сіль отримували додаванням суміші диетилового етеру та метанолу (9:1), насиченої фумаровою кислотою. Вихід 0,90г (9%). Т.пл. 198,0-207,7°С. Спосіб Ε екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(2гідроксіетил)-8-азабіцикло[3.2.1]октан Суміш екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-Н-8азабіцикло[3.2.1]октану (2,2г, 8,1ммоль), 2брометанолу (0,6мл, 8,9ммоль), калій карбонату (1,1г, 8,1ммоль) та етанолу (20мл) перемішували при кипінні під зворотним холодильником протягом 15 годин. Додавали водний натрій гідроксид (50мл, 4М). Суміш екстрагували дихлорметаном (3´50мл). Хроматографія сирої суміші на силікагелі дихлорметаном, метанолом та концентрованим аміаком (89:10:1) дала названу сполук як вільну основу та олію. Ви хід 0,40г (16%). екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(ціанометил)-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом Е. Т.пл. 79-82°С. екзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8(циклопропілметил)-8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом Е. Т.пл. 187-189,5°С. екзо-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(аліл)-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом Е.202-206°С. Екзот-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(метоксіетил)8-азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом Е. Т.пл. 177,8-179,5°С. Спосіб F екзо-3-(6-Метоксипіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Суміш екзо-3-(6-Хлорпіридин-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3,2,1]октану (6,5г, 25,8ммоль), натрій метоксиду (6,5г, 0,12моль) та NMP (30мл) перемішували при 130°С протягом 15 годин. Додавали воду (300мл). Суміш екстрагували діетилетером (3´150мл). Відповідну сіль отримували додаванням суміші диетилового етеру та метанолу 34 (9:1), насиченої фумаровою кислотою. Вихід 3,0г (32%). Т.пл. 176-177,5°С. екзо-3-(6-Етоксипіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано способом F, т.пл. 177-179°С. екзо-3-(6-гідроксипіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Отримано з екзот-3-(6-(цис-метилвінілокси)піридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октану перемішуванням його з концентрованою гідрохлоридною кислотою при кипінні під зворотним холодильником протягом 0,5 годин. Завершували способом F. Т.пл. 196,5200°С. Спосіб G екзо-3-(6-Ціанонафталін-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октанова сіль фумарової кислоти Суміш екзо-3-(6-бром-нафт-2-ілокси)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]октану (2,6г, 7,5ммоль), Zn(CN)2 (2,2г, 18ммоль), паладоцикпу (50мг) та діоксану (30мл) перемішували при кипінні під зворотним холодильником протягом 70 годин. До суміші додавали водний натрій гідроксид (50мл, 1М). Суміш екстрагували дихлорметаном (2´50мл). Хроматографія на силікагелі метанолом, дихлорметаном та водним аміаком (1:9:1%) дала названу сполуку. Вихід 2,06г, (94%). Відповідну сіль отримували додаванням суміші диетилового етеру та метанолу (9:1), насиченої фумаровою кислотою. Т.пл. 230-232°С. Спосіб Н. екзо-(3,4-Дихлорфеніл)-(8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-амінова сіль фумарової кислоти Суміш 3,4-дихлорформаміду (0,6г, 3,17ммоль), солі тропін метансульфонат толуолсульфонової кислоти (1,24г, 3,17ммоль) [S. Archer et. al. JACS 80,4677-4691 (1958], натрій гідриду (0,17г, 6,97ммоль) та ДМФ (5мл) отримували при 0°С. Суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. До суміші додавали водний натрій гідроксид (5мл, 1М). Суміш екстрагували дихлорметаном (2´5мл). Хроматографія на силікагелі метанолом, дихлорметаном та водним аміаком (10:89:1) дала названу сполуку. Відповідну сіль отримували додаванням суміші диетилового етеру та метанолу (9:1), насиченої фумаровою кислотою. Ви хід 23мг, (2%). Т.пл. 193,5-202,0°С. ендо-(3,4-Дихлорфеніл)-(8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-форміламінова сіль фумарової кислоти Виділяли з реакційної суміші вищеописаним способом І. Вихід 32 мг, (3%). Т.пл. 206,3°С. екзо-(3,4-Дихлорфеніл)-(8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-форміламінова сіль фумарової кислоти Отримано формілуванням екзо-(3,4Дихлорфеніл)-(8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3іл)-аміну концентрованою мурашиною кислотою. Завершували способом І. Т.пл. 150,5-153,0°С. 35 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 82517 Підписне 36 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601