Похідні імідазолу для лікування раку

Реферат: Даний винахід стосується нових сполук з протираковою активністю, способів одержання цих сполук та їх застосування для лікування раку та резистентних до ліків пухлин, наприклад меланоми, метастатичної меланоми, резистентної до ліків меланоми, раку передміхурової залози та резистентного до ліків раку передміхурової залози. UA 109429 C2 (12) UA 109429 C2 R6 R5 X B Y (R4)n R2 R3 (R1)m UA 109429 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Цей винахід стосується нових сполук з протираковою активністю, способів одержання цих сполук та їх застосування для лікування раку, резистентних до ліків пухлин, резистентного до ліків раку, раку з метастазами, меланоми з метастазами, резистентної до ліків меланоми, раку передміхурової залози та резистентного до ліків раку передміхурової залози. Попередній рівень техніки Рак є другою найпоширенішою причиною смерті у Сполучених Штатах Америки, над якою переважають лише серцеві хвороби. В США рак є причиною кожної четвертої смерті. 5-річний відносний коефіцієнт виживаності для всіх ракових пацієнтів, діагностованих у 1996-2003 рр., становив 66%, у 1975-1977 рр. він становив понад 50% (Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Атланта, штат Джорджія (2008)). Це підвищення виживаності відображає прогрес у діагностуванні захворювань на більш ранніх стадіях та удосконалення лікування. Основною метою досліджень у сфері раку є винайдення високоефективних протиракових засобів з низькою токсичністю. Мікротрубочки є волокнами цитоскелета, що складаються з β-тубулінових гетеродимерів, і вони беруть участь в широкому діапазоні клітинних функцій, включаючи підтримання форми, транспортування везикул, рухомість і поділ клітин. Тубулін є головним структурним компонентом мікротрубочок і добре перевіреною мішенню для низки високоуспішних протиракових ліків. Сполуки, здатні втручатися до балансу мікротрубочки-тубулін в клітинах, є ефективними у лікуванні раку. Такі протиракові ліки, як таксол та вінбластин, які здатні втручатися до балансу мікротрубочки-тубулін в клітинах, широко використовують у хіміотерапії раку. Існує три основні класи антимітотичних агентів. Агенти, що стабілізують мікротрубочки, які зв’язуються з повністю сформованими мікротрубочками та перешкоджають деполімеризації субодиниць тубуліну, представлені таксанами та епотилонами. Решта два класи агентів є агентами, що дестабілізують мікротрубочки, які зв’язуються з димерами тубуліну та інгібують їх полімеризацію в мікротрубочки. Один із цих класів представлений вінаалкалоїдами, такими як вінбластин, які зв’язуються із сайтом вінка. Колхіцин та зв’язувальні речовини колхіцинового сайту взаємодіють в окремому явно вираженому сайті на тубуліні та визначають третій клас антимітотичних агентів. Таксани та вінкаалкалоїди широко використовують для лікування раку людини, тоді як зв’язувальні речовини колхіцинового сайту ще не схвалені для хіміотерапії раку. Проте, колхіцинові зв’язувальні речовини, такі як комбретастатин A-4 (CA-4) і ABT-751 (Фігура 19), зараз проходять клінічні випробовування як потенційні нові хіміотерапевтичні засоби (Luo, Y.; Hradil, V. P.; Frost, D. J.; Rosenberg, S. H.; Gordon, G. B.; Morgan, S. J.; Gagne, G. D.; Cox, B. F.; Tahir, S. K.; Fox, G. B., ABT-751, "a novel tubulin-binding agent, decreases tumor perfusion and disrupts tumor vasculature" ("новий тубулін-зв’язувальний агент знижує кровопостачання пухлини та руйнує судинну мережу пухлини"). Anticancer Drugs 2009, 20, (6), 483-92.; Mauer, A. M.; Cohen, E. E.; Ma, P. C.; Kozloff, M. F.; Schwartzberg, L.; Coates, A. I.; Qian, J.; Hagey, A. E.; Gordon, G. B., "A phase II study of ABT-751 in patients with advanced non-small cell lung cancer" ("Дослідження ІІ фази АВТ-751 у пацієнтів з розповсюдженим недрібноклітинним раком легенів"). J Thorac Oncol 2008, 3, (6), 631-6.; Rustin, G. J.; Shreeves, G.; Nathan, P. D.; Gaya, A.; Ganesan, T. S.; Wang, D.; Boxall, J.; Poupard, L.; Chaplin, D. J.; Stratford, M. R.; Balkissoon, J.; Zweifel, M., "A Phase Ib trial of CA4P (combretastatin A-4 phosphate), carboplatin, and paclitaxel in patients with advanced cancer" ("Випробовування Іb фази CA4P (комбретастатин А-4 фосфату), карбоплатину та паклітакселу у пацієнтів з розповсюдженим раком"). Br J Cancer 2010, 102, (9), 1355-60.). На жаль, протиракові ліки, що взаємодіють з мікротрубочками, при клінічному застосуванні мають дві основні проблеми: резистентність та нейротоксичність. Спільний механізм мультирезистентності (стійкості до багатьох ліків) (МРЛ), а саме опосередкованого білком відтоку ліків в транспортері АТФ-зв’язувальної касети (ABC), обмежує їхню ефективність (Green, H.; Rosenberg, P.; Soderkvist, P.; Horvath, G.; Peterson, C., "beta-Tubulin mutations in ovarian cancer using single strand conformation analysis-risk of false positive results from paraffin embedded tissues" ("Мутації бета-тубуліну при раку яєчників із застосуванням аналізу одноланцюгової конформації – ризик хибних позитивних результатів з тканин із введеним парафіном").Cancer letters 2006, 236, (1), 148-54.; Wang, Y.; Cabral, F., "Paclitaxel resistance in cells with reduced betatubulin" ("Резистентність до паклітакселу в клітинах зі зниженим вмістом бета-тубуліну"). Biochimica et Biophysica Acta, Molecular Cell Research 2005, 1744, (2), 245-255.; Leslie, E. M.; Deeley, R. G.; Cole, S. P. C., "Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense" ("Мультирезистентні білки: роль Р-глікопротеїну, MRP1, MRP2 та BCRP (ABCG2) у захисті тканин"). Toxicology and Applied Pharmacology 2005, 204, (3), 216 1 UA 109429 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 237.). P-глікопротеїни (P-gp, кодовані геном МРЛ1) є важливими членами суперсімейства ABC. Pgp попереджає внутрішньоклітинне накопичення багатьох протиракових ліків шляхом підвищення їхнього відтоку з ракових клітин, а також сприяння роботі шляхів печінкового, ниркового або кишкового кліренсу. Спроби одночасного введення модуляторів або інгібіторів Pgp для підвищення доступності клітин шляхом блокування дії P-gp мали незначний успіх (Gottesman, M. M.; Pastan, I., "The multidrug transporter, a double-edged sword" ("Транспортер багатьох ліків, меч з двома краями"). J Biol Chem 1988, 263, (25), 12163-6.; Fisher, G. A.; Sikic, B. I., "Clinical studies with modulators of multidrug resistance" ("Клінічні дослідження модуляторів з резистентністю до багатьох ліків"). Hematology/oncology clinics of North America 1995, 9, (2), 36382). Іншою важливою проблемою таксанів, так само як і багатьох біологічно-активних натуральних продуктів, є їхня ліпофільність та недостатня розчинність у водних системах. Наслідком цього є потреба у застосуванні емульгаторів, таких як Кремофор EL і Tween 80, в клінічних препаратах. Було описано низку біологічних ефектів, пов’язаних з цими носіями лікарських композицій, у тому числі реакції гострої підвищеної чутливості та периферійні невропатії (Hennenfent, K. L.; Govindan, R., "Novel formulations of taxanes: a review. Old wine in a new bottle?" ("Нові композиції таксанів: огляд. Старе вино в новій пляшці?") Ann Oncol 2006, 17, (5), 735-49.; ten Tije, A. J.; Verweij, J.; Loos, W. J.; Sparreboom, A., "Pharmacological effects of formulation vehicles : implications for cancer chemotherapy" ("Фармакологічні ефекти носіїв композицій: наслідки для хіміотерапії раку"). Clin Pharmacokinet 2003, 42, (7), 665-85.). Порівняно зі сполуками, що зв’язуються із сайтом зв’язування паклітакселу або вінкаалкалоїду, агенти, що зв’язують колхіцин, звичайно мають відносно прості структури. Таким чином, вони забезпечують кращу можливість для пероральної біодоступності через структурну оптимізацію для покращення розчинності та фармакокінетичних (ФК) параметрів. Крім того, виявляється, що багато з цих ліків долають опосередковану P-gp мультирезистентність до ліків (МРЛ). Тому ці нові сполуки, мішенню яких є сайт зв’язування колхіцину, дають велику надію як терапевтичні агенти, особливо через те, що вони мають покращену водорозчинність і долають опосередковану P-gp мультирезистентність до ліків (МРЛ). Рак передміхурової залози є одним із видів нешкірного раку, що його діагностують найчастіше у чоловіків у США, і другою найпоширенішою причиною смерті від раку, причому цього року очікують понад 180 000 нових випадків і майже 29 000 смертей. Пацієнти з прогресивним раком передміхурової залози проходять антиандрогенну терапію (ААТ), звичайно за допомогою агоністів люліберину (лютеїнізуючого гормону релізинг гормону, ЛГРГ) або шляхом двосторонньої орхіектомії. Антиандрогенна терапія знижує не лише тестостерон, при її проведенні також знижуються рівні естрогену, оскільки естроген утворюється від ароматизації тестостерону, рівні якого виснажуються за допомогою ААТ. Дефіцит естрогену, індукований антиандрогенною терапією, спричиняє значні побічні ефекти, серед яких приливи, гінекомастія та масталгія, розрідження кісток, зниження якості та міцності кісток, остеопороз і небезпечні для життя переломи, негативні ліпідні зміни та підвищення захворюваності на серцево-судинні хвороби та інфаркт міокарда, депресія та інші зміни настрою. Вважають, що багато з побічних ефектів дефіциту естрогену при ААТ опосередковані ЕР. Ацетат лейпроліду (Lupron) є синтетичним неапептидним аналогом природного гормону, що вивільнює гонадотропін (ГнРГ або ЛГРГ). Ацетат лейпроліду є суперагоністом ЛГРГ, що з часом пригнічує секрецію ЛГ гіпофізом. Ацетат лейпроліду діє як потужний інгібітор секреції гонадотропіну, спричиняючи пригнічення яєчникового і тестикулярного стероїдогенезу. У людей введення лейпроліду ацетату спричиняє початкове збільшення циркулюючих рівнів лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), призводячи до тимчасового збільшення рівнів гонадних стероїдів (тестостерону і дигідротестостерону у чоловіків та естрону і естрадіолу у жінок в передменопаузі). Однак, тривале введення ацетату лейпроліду спричиняє підвищення рівнів ЛГ і ФСГ. У чоловіків тестостерон знижується до рівнів кастрації (нижче 50 нг/дл). У жінок у передменопаузі рівні естрогену знижуються до рівнів постменопаузного періоду. Тестостерон є відомим подразником для ракових клітин передміхурової залози. Відповідно, пригнічення секреції тестостерону або інгібування дії тестостерону є необхідним компонентом терапії раку передміхурової залози. Ацетат лейпроліду може бути використаний для пригнічення ЛГ, тобто зниження сироваткового тестостерону до рівнів кастрації для лікування раку передміхурової залози. Злоякісна меланома є найнебезпечнішою формою раку шкіри, що є причиною близько 75% смертей від раку шкіри. Захворюваність на меланому неухильно зростає серед населення західних країн. Кількість випадків подвоїлася за останні 20 років. Близько 160 000 нових 2 UA 109429 C2 5 10 15 20 25 30 випадків меланоми діагностують щороку в усьому світі, і найчастіше вона трапляється у чоловіків та людей з білою шкірою, що належать до європеоїдної раси. Відповідно до звіту Всесвітньої організації здоров’я, щороку у світі трапляються близько 48 000 пов’язаних із меланомою смертей. На сьогодні не існує ефективного способу лікування метастатичної меланоми. Вона є дуже стійкою до наявних сьогодні хіміотерапії, радіотерапії та імунотерапії. Метастатична меланома має дуже поганий прогноз, із середньою виживаністю 6 місяців і 5-річною виживаністю менше ніж 5%. За останні 30 років дакарбазин (DTIC) є єдиними ліками проти метастатичної меланоми, схваленими Управлінням США з контролю за харчовими продуктами та ліками. Однак, вони забезпечують лише менше ніж 5% повної ремісії у пацієнтів. Останніми роками було докладено великих зусиль у боротьбі з метастатичною меланомою. Ані комбінації DTIC з іншими хіміотерапевтичними ліками (наприклад, цисплатином, вінбластином та кармустином), ані додавання інтерферону-α2b до DTIC не показало переваг відносно виживаності порівняно з лікуванням лише DTIC. Зовсім нещодавно клінічні випробування антитіл та вакцин для лікування метастатичної меланоми також не спромоглися продемонструвати задовільну ефективність. Клітини меланоми мають низький рівень мимовільного апоптозу в умовах in vivo порівняно з іншими видами клітин пухлин, і вони є відносно стійкими до індукованого ліками апоптозу в умовах in vitro. Природною роллю меланоцитів є захист внутрішніх органів від УФ світла – потужного агента, що руйнує ДНК. Тому не є дивним, що клітини меланоми можуть мати спеціальні системи репарації руйнування ДНК та покращені властивості виживання. Більше того, нещодавні дослідження показали, що під час розвитку меланоми вона набуває комплексних генетичних змін, що спричиняє гіперактивацію ефлюксних насосів, ферментів детоксифікації та поліфакторійні зміни в шляхах виживаності та апоптозу. Було висунуто припущення, що все це опосередковує стійкий до багатьох ліків (мультирезистентний) (МРЛ) фенотип меланоми. При швидкому зростанні випадків цього захворювання та високій стійкості до наявних терапевтичних агентів розробка більш ефективних ліків для прогресивної меланоми та інших видів раку, які можуть ефективно подолати мультирезистентність до ліків (МРЛ), забезпечить значні переваги для ракових хворих. Суть винаходу В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (Ia): R3 A X B Y (Ia) R2 (R1)m 35 40 де A означає заміщені або незаміщені арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи з одним кільцем, конденсованим кільцем або множиною кілець; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені N-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені S-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені O-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; B означає (тіазол), (оксазол), (тіазол), (оксазолін), 3 (оксазолідин), (тіазолідин), (бензол), UA 109429 C2 (бензол) (піримідин), (фуран), (імідазол), (тіофен), (ізоксазол), (піперидин), 5 10 15 20 25 30 (піридин), (піразол), , (індол) або (ізохінолін); R1, R2 і R3 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; X означає зв’язок, NH, C1 - C5 вуглеводень, O або S; Y означає зв’язок, -C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN; -C=N-CN, -CH=CH-, -C=C(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), -(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; де згадані кільця A і B необов’язково заміщені 1-5 замісниками, які незалежно означають Oалкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, (CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; m означає ціле число між 1 і 3; і де якщо B означає бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, тоді X не означає зв’язок або CH2 і A не є індол; якщо B означає індол, тоді X не є O; і якщо B означає тіазольне кільце, тоді X не означає зв’язок; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули II: R6 R5 X B Y (R4)n R2 (II) R3 (R1)m 35 де B означає 4 UA 109429 C2 (тіазол), (тіазол), (оксазолін), (оксазолідин), (піримідин), 10 15 20 25 (бензол), (імідазол), (тіофен), (піридин), (ізоксазол), (піразол), 5 (тіазолідин), (індол) (бензол) (фуран), (піперидин), , або (оксазол), (ізохінолін); R1, R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; X означає зв’язок, NH, C1 - C5 вуглеводень, O або S; Y означає зв’язок, -C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; n означає ціле число між 1 і 3; та m означає ціле число між 1 і 3; де якщо B означає індол, тоді X не є O; і якщо B означає тіазольне кільце, тоді X не означає зв’язок; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (V): R6 R5 B O (R4)n (V) MeO OMe OMe 30 де B означає 5 UA 109429 C2 (тіазол), (бензол), (фуран), (тіазолідин), (бензол) (піримідин), (тіофен), 10 15 20 (піридин), (ізоксазол), (піразол), (піперидин), 5 (оксазолідин), , (індол) або (ізохінолін); R4, R5 і R6 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; і n означає ціле число між 1 і 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (XI): (XI) 25 30 35 де X означає зв’язок, NH або S; Q означає O, NH або S; A означає заміщені або незаміщені кільцеві системи з одним кільцем, конденсованим кільцем або множинними кільцями, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені N-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені S-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені O-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; де згадане кільце A необов’язково заміщене 1-5 замісниками, які незалежно означають Oалкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, (CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H, -C(O)NH2 6 UA 109429 C2 5 або NO2; і i означає ціле число між 0 і 5; де якщо Q означає S, тоді X не означає зв’язок; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (VIII): OMe O OMe Q OMe N (VIII) HN (R4)n R6 R5 10 15 20 де R4, R5 і R6 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; Q означає S, O або NH; i означає ціле число між 0 і 5; і n означає ціле число між 1 і 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули [XI(b)]: OMe O OMe HN N HN 30 [XI(b)] R5 NH 25 OMe (R4)n де R4 і R5 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H, -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 0 і 5; і n означає ціле число між 1 і 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. 7 UA 109429 C2 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули [XI(c)]: OMe O OMe S OMe N [XI(c)] R5 HN (R4)n NH 5 10 де R4 і R5 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H, -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 0 і 5; і n означає ціле число між 1 і 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули [XI(e)]: 15 OMe O OMe HN OMe N [XI(e)] R5 HN 20 25 (R4)n де R4 і R5 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 0 і 5; і n означає ціле число між 1 і 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (XVI): 8 UA 109429 C2 O (R4)n N NH R5 5 10 (XVI) R3 де R4 і R5 незалежно означають H, O-алкіл, I, Br, Cl, F, алкіл, галоалкіл, аміноалкіл, (CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, OCH2Ph, OH, CN, NO2, -NHCO-алкіл, COOH, C(O)O-алкіл або C(O)H; R3 означає I, Br, Cl, F; i означає ціле число між 0 і 5; і n означає 1-4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули IX: R5 NH 15 20 25 30 N (IX) A' (R4)n де R4 і R5 незалежно вибирають із водню, O-алкілу, O-галоалкілу, F, Cl, Br, I, галоалкілу, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксилу, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійного або розгалуженого алкілу, галоалкілу, алкіламіно, аміноалкілу, -OCH2Ph, -NHCOалкілу, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкілу, C(O)H , -(O)NH2 або NO2; A’ означає заміщені або незаміщені кільцеві системи з одним кільцем, конденсованим кільцем або множинними кільцями, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи, включаючи насичені та ненасичені N-гетероцикли, насичені та ненасичені S-гетероцикли і насичені та ненасичені O-гетероцикли, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні, насичені або ненасичені змішані гетероцикли або аліфатичні вуглеводні C1 - C30 з прямим або розгалуженим ланцюгом; де згадане кільце A необов’язково заміщене 1-5 однаковими або різними замісниками, що містять O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I,галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H, -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 0 і 5; і n означає ціле число між 1 і 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (55): 9 UA 109429 C2 OMe O OMe S N OMe (55) HN NH В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (17ya): OMe O OMe HN N OMe (17ya) HN 5 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули 12da: (12da) 10 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (12fa): (12fa) В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (12cb): 15 10 UA 109429 C2 (12cb) В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (12fb): (12fb) 5 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки, представленої структурою формули (6b): (6b) 10 15 20 25 30 35 40 В одному втіленні цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку за цим винаходом та фармацевтично прийнятний носій. В одному втіленні цей винахід стосується способу (a) лікування, пригнічення, зниження серйозності, зниження ризику виникнення або інгібування раку; (b) лікування резистентної до ліків пухлини або пухлин; та (c) знищення ракової клітини, що включає введення сполуки за цим винаходом. В іншому втіленні рак вибирають із групи, що складається з раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку яєчників, раку шкіри, меланоми, раку легенів, раку товстої кишки, лейкемії, раку нирок, раку ЦНС та їх поєднань. Короткий опис креслень Об’єкт, що становить винахід, особливо визначений і чітко заявлений у підсумковій частині опису. Однак, структуру та спосіб дії винаходу, а також його мету, ознаки та переваги краще зрозуміти із посиланням на наведений далі докладний опис при його читанні разом із доданими кресленнями, на яких: на Фігурі 1 зображений синтез різних матриць В-кільця: оксазол. Реактиви та умови: (a) MeOH, CH3COCl, 83%; (b) етиловий складний ефір бензимідової кислоти, CH2Cl2, Et3N, 96%; (c) LiOH, MeOH, H2O, 65%; (d) EDCI, HOBt, NMM, CH3OCH3NH•HCl, 61%; (e) 3,4,5-триметоксифенілмагнію бромід, ТГФ, 48%-71%; (f) CBrCl3, DBU, CH2Cl2, 56%; на Фігурі 2 зображений синтез різних матриць В-кільця. Реактиви та умови: (a) EDCI, HOBt, NMM, CH3OCH3NH•HCl, CH2Cl2, 51-95%; (b) 3,4,5-триметоксифенілмагнію бромід, ТГФ, 48-78%; (c) o LAH, -78 C, ТГФ, 85%; (d) реактив Деса-Мартина, CH2Cl2, 81%; (e) EDCI, HOBt, NMM, 3,4,5триметоксибензойна кислота, CH2Cl2, 58%; на Фігурі 3 зображена схема синтезу сполук за цим винаходом. Реактиви та умови: (a) MeOH/pH=6,4 фосфатний буфер, КТ; (b) EDCI, HOBt, NMM, HNCH3OCH3; (c) CBrCl3, DBU, CH2Cl2; (d) 3,4,5-триметоксифенілмагнію бромід, ТГФ; (e) ізопропіл трифенілфосфонію йодид, n-BuLi, ТГФ; (f) LAH, ТГФ; (g) для 2e-цис і 2e-транс, NH2OH•HCl, C2H5OH, H2O, NaOH; для 2g і 2h, NH2OMe•HCl, піридин; (h) TsCl, NaH, основний Al2O3; (i) NH2NH2•xH2O, CH2Cl2, t-BuOH; (j) діетил ціанометилфосфонат, n-BuLi, ТГФ; (k) bis-триметилсилілкарбодіїмід, TiCl4, CH2Cl2; (l) EDCI, HOBt, Et3N, 3,4,5-триметоксіанілін, CH2Cl2; на Фігурі 4 зображена схема синтезу сполук за цим винаходом. Реактиви та умови: (a) бром, EtOH; (b) бензотіоамід, EtOH, нагрівання зі зворотним холодильником; (c) EDCI, HOBt, NMM, HNCH3OCH3, CH2Cl2; (d) CBrCl3, DBU, CH2Cl2; (e) LAH, ТГФ; (f) 5-(бромметил)-1,2,3o триметоксибензол, Ph3P, ТГФ; (g) n-BuLi, ТГФ; (h) (1) HCl, H2O; (2) NaNO2, H2O, 0 C; (i) етилкалійксантат; (j) KOH/EtOH; (k) H2O, HCl; (l) 5-йод-1,2,3-триметоксибензол, CuI, t-BuONa; (m) 2 екв. або 1 екв. m-CPBA, CH2Cl2; (n) 3,4,5-триметоксіанілін, NEt3, ДМФ; 11 UA 109429 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на Фігурі 5 зображена схема синтезу сполук за цим винаходом. Реактиви та умови: (a) Lo цистеїн, EtOH, 65 C; (b) EDCI, HOBt, NMM, HNCH3OCH3, CH2Cl2; (c) TBDMSCl, імідазол, ТГФ; (d) 3,4,5-триметоксифенілбромід, BuLi, ТГФ; (e) TBAF, ТГФ; (f) SOCl2, Et2O; (g) NH3, MeOH; (h) POCl3; (i) PhSO2Cl, Bu4NHSO4, толуол, 50% NaOH; (j) 1 Н NaOH, EtOH, нагрівання зі зворотним холодильником; (k) Boc2O, 1 Н NaOH, 1,4-діоксан; (l) CBrCl3, DBU, CH2Cl2; (m) 4 Н HCl в 1,4-діоксані; (n) NaH, ДМФ, MeI; (o) HCHO, NaBH3CN, Et3N; на Фігурі 6 зображена схема синтезу сполук за цим винаходом. Реактиви та умови: (a) EtOH, o 65 C; (b) NaOH, C2H5OH, нагрівання зі зворотним холодильником; (c) EDCI, HOBt, NMM, HNCH3OCH3, CH2Cl2; (d) 3,4,5-триметоксифенілбромід, BuLi, ТГФ; (e) 2 Н HCl в 1,4-діоксані; на Фігурі 7 зображена схема синтезу для одержання сполук Арил-Бензоїл-Імідазолу (АБІ) за цим винаходом. Реактиви та умови: (a) t-BuOH, I2, етилендіамін, K2CO3, нагрівання зі зворотним холодильником; (b) PhI (OAc)2, K2CO3, ДМСО; (c) DBU, CBrCl3, ДМФ; (d) NaH, PhSO2Cl, ТГФ, 0°C – КТ; (e) t-BuLi, заміщений бензоїлхлорид, ТГФ, -78°C; (f) Bu4NF, ТГФ, КТ; на Фігурі 8 зображена схема синтезу для одержання сполук Арил-Бензоїл-Імідазолу (АБІ) за цим винаходом. Реактиви та умови: (a) NH4OH, оксалальдегід, етанол, КТ; (b) NaH, PhSO2Cl, ТГФ, 0°C – КТ; (c) t-BuLi, заміщений бензоїлхлорид, ТГФ, -78°C; (d) Bu4NF, ТГФ, КТ; (e) BBr3, CH2Cl2; (f) c-HCl, AcOH, нагрівання зі зворотним холодильником; на Фігурі 9 зображена схема синтезу для одержання сполук Арил-Бензоїл-Імідазолу (АБІ) за цим винаходом. Реактиви та умови: (a) NaH, заміщений бензоїлхлорид, ТГФ; на Фігурі 10 зображена схема синтезу сполук 12dc, 12fc, 12daa, 12dab, 12cba. (a) AlCl3, ТГФ, нагрівання зі зворотним холодильником; (b) NaH, CH3I для 12dab і 12cba та BnBr для 12daa, ТГФ, нагрівання зі зворотним холодильником. на Фігурі 11 зображена схема синтезу сполук 11gaa, 12la. (a) NH4OH, етанол, гліоксал, КТ; (b) NaH, заміщений PhSO2Cl, ТГФ, 0°C – КТ; (c) t-BuLi (1,7 M в пентані), заміщений бензоїлхлорид, ТГФ, -78°C; (d) Bu4NF, КТ; на Фігурі 12 зображена схема синтезу сполук 15xaa і 12xa. (a) 1. KOH, етанол; 2. PhSO2Cl, ацетон; (b) NH4OH, гліоксал, етанол, КТ; (c) NaH, PhSO2Cl, ТГФ, 0°C – КТ; (d) t-BuLi (1,7 M в пентані), бензоїлхлорид, ТГФ, -78°C; (e) NaOH, етанол, H2O, нагрівання зі зворотним холодильником; на Фігурі 13 зображена схема синтезу сполуки 17ya. (a) 1. KOH, етанол, 2. PhSO2Cl, ацетон, КТ; (b) NH4OH, гліоксал, етанол, КТ; (c) NaH, PhSO2Cl, ТГФ, 0°C – КТ; (d) t-BuLi (1,7 M в пентані), бензоїл хлорид, ТГФ, -78°C; (e) NaOH, етанол, H2O, нагрівання зі зворотним холодильником; на Фігурі 14 зображена схема синтезу сполуки 12fa. (a) NH4OH, оксалальдегід, етанол, КТ; (b) NaH, PhSO2Cl, ТГФ, 0 °C – КТ; (c) t-BuLi, 3,4,5-триметоксибензоїлу хлорид, ТГФ, -78°C; (d) Bu4NF, ТГФ, КТ; на Фігурі 15 зображена схема синтезу сполуки 55; на Фігурі 16 зображена схема синтезу сполук на основі ізохіноліну та хіноліну. На Фігурі 16A зображена схема синтезу похідних ізохіноліну. Реактиви та умови: a) арилборна кислота (1 екв.), Pd(PPh3)4 (0,01 екв.), K2CO3, H2O, ДМФ, 5 год.; b) арилборна кислота (2,4 екв.), Pd(PPh3)4 (0,04 екв.), K2CO3, H2O, ДМФ, 16 год.; c) арилборна кислота (1,2 екв.), Pd(PPh3)4 (0,04 екв.), K2CO3, H2O, ДМФ, 16 год. На Фігурі 16B зображена схема синтезу сполук 41 і 44. Реактиви та умови: a) po фторбензолсульфонілу хлорид, піридин, 80 C, 3 год.; b) 5-індолборна кислота (1,2 екв.), Pd(PPh3)4 (0,02 екв.), K2CO3, H2O, ДМФ, 16 год. На Фігурі 16C зображена схема синтезу ізохінолінової похідної 6d. На Фігурі 16D зображена схема синтезу ізохінолінової похідної 6c. На Фігурі 16E зображена схема синтезу ізохінолінової похідної 6b; на Фігурі 17 зображена стандартна крива розчинності для сполуки АБІ 12ga (розчиненої в ацетонітрилі). Вісь X є кількість сполуки, а вісь y – зона піку м/з; на Фігурі 18 зображена виміряна водорозчинність антитубулінових сполук 1h, 1c, 66a, 2r-HCl, 5a і 5c; на Фігурі 19 зображені структури інгібіторів тубуліну сайту зв’язування колхіцину; на Фігурі 20 зображена здатність антитубулінових сполук 1h, 1c, 2j, 66a і 5a інгібувати полімеризацію тубуліну в умовах in vitro; на Фігурі 21 зображені криві залежності доза-ефект сполук 2-арил-4-бензоїл-імідазолу (АБІ) у порівнянні з іншими протираковими ліками та сполуками на лінії мультирезистентних до ліків клітин меланоми (клітина МРЛ) та підібраній лінії чутливих материнських клітин (нормальна клітина меланоми). Велика відстань між двома кривими для паклітакселу, вінбластину та колхіцину позначає, що вони були субстратами для P-глікопротеїну (P-gp). Дві криві кожної сполуки АБІ, які частково збігаються, позначають, що сполуки АБІ не були субстратами для P-gp та подолали мультирезистентність до ліків; на Фігурі 22 показана дія сполук АБІ на полімеризацію тубуліну в умовах in vitro. Тубулін (0,4 12 UA 109429 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мг/аналіз) піддавали дії 10 мкмоль сполук АБІ (контроль носієм, 5% ДМСО). За оптичною щільністю при довжині хвилі 340 нм спостерігали при температурі 37C щохвилини впродовж 15 хв., і вона показала, що сполуки АБІ 12da, 12cb і 12db інгібували полімеризацію тубуліну в умовах in vitro; на Фігурі 23 показаний аналіз утворення колоній меланоми B16-F1 у м’якому агарі, який показав, що сполуки АБІ інгібували утворення колоній залежно від концентрації. На Фігурі 23A показані типові картини контролю та кожної досліджуваної сполуки (12cb, 12da і 12fb) у кількості 100 нмоль. Діаметр кожної лунки становив 35 мм. На Фігурі 23B показане кількісне відображення результатів аналізу для кожної досліджуваної сполуки (12cb, 12da і 12fb). Обчислювали значення P у порівнянні з контролем із використанням t-критерію Стьюдента за допомогою програмного забезпечення GraphPad Prism. Колонки, середні трьох реплікатів; штрихи, СВ; на Фігурі 24 показане дослідження в умовах in vivo сполук АБІ. На Фігурі 24A показана активність в умовах in vivo сполуки 12cb проти пухлин меланоми B16-F1 у мишей C57/BL. На Фігурі 24B показана активність в умовах in vivo сполуки 12fb проти меланоми B16-F1 у C57BL/6 мишей і SHO безтимусних мишей. Результати показали, що сполука 12fb інгібувала ріст пухлин меланоми залежним від дози чином. C57BL/6 мишей, що мали алотрансплантат меланоми B16-F1 (n=5 на 6 групу). Кожна миша одержувала 0,5x10 клітин підшкірною ін’єкцією в бік. 30 мкл інтраперитонійне 3 щоденне лікування розпочинали, коли розмір пухлини досягав ~100 мм . На Фігурі 24C зображена активність в умовах in vivo сполуки 12fb проти ксенотрансплантату людської меланоми A375. Миші безтимусної лінії Nude SHO, що мали ксенотрансплантат людської меланоми A375 (n=5 на групу). 6 Кожна миша одержувала 2,5x10 клітин підшкірною ін’єкцією в бік. Інтраперитонійне щоденне 3 лікування в дозі 30 мкл розпочинали, коли розмір пухлини досягав ~150 мм . Контроль, лише розчин носія; точки, середні; штрихи, СВ. DTIC, (5-(3,3-диметил-1-тріазеніл)-імідазол-4карбоксамід, дакарбазин; 3 на Фігурі 25 показаний конкурентний аналіз зв’язування колхіцину. На фігурі 25A показаний [ H]колхіцин конкурентно-зв’язувальний сцинтиляційний аналіз зближення, який показав, що сполука 12cb конкурентним чином зв’язувалася із сайтом зв’язування тубуліну-колхіцину. На Фігурі 25B показані показові графіки аналізу клітинного циклу із застосуванням протокової цитометрії, згідно з якими сполуки АБІ (приклади показані для сполук 12da і 12fb) затримували клітини A375 у фазі G2/M після 24-годинного інкубування. Дія та ефективність були подібними до колхіцину. На Фігурі 25C показані дискретні графічні зображення аналізу клітинного циклу. Всі досліджувані сполуки (приклади показані для сполук 12cb, 12da і 12fb) затримували клітини A375 у фазі G2/M залежним від дози чином. Сполука АБІ 12da показала більшу ефективність, ніж колхіцин. На Фігурі 25D зображений аналіз клітинного циклу із застосуванням протокової цитометрії клітин A375 після інкубування сполуками 12cb, 12da і 12fb в різних концентраціях впродовж 24 год. Колхіцин затримував більшу частину клітин у фазі G2/M починаючи з 50 нмоль. Сполуки 12cb, 12da і 12fb також затримували більшість клітин у фазі G2/M, починаючи відповідно з 200, 50 і 200 нмоль; на Фігурі 26 зображений вплив сполук 17ya (вверху) і 55 (внизу) на полімеризацію тубуліну. Тубулін (0,4 мг) піддавали дії випробуваних сполук (1 і 5 мкМ). За оптичною щільністю при довжині хвилі 340 нм спостерігали щохвилини впродовж 15 хв. 5 мкмоль колхіцину використовували як позитивний контроль; на Фігурі 27 зображене інгібування пухлин сполукою 17ya на моделі ксенотрансплантата (вверху) стійкого до таксолу раку передміхурової залози (PC-3_TxR). Тварини продовжували набирати вагу (внизу) незважаючи на регресію пухлини, що свідчила про відсутність токсичності сполуки 17ya; на Фігурі 28 показано, що сполуки 1h, 2k і 2l інгібували полімеризацію тубуліну шляхом зв’язування із сайтом зв’язування колхіцину на тубуліні. (A) Структури сполук 1h (-H), 2k (-F) і 2l (OH). (B) Дія сполук на полімеризацію тубуліну. Тубулін (0,4 мг) піддавали впливу сполук 1h, 2k і 2l (10 мкмоль). За оптичною щільністю при довжині хвилі 340 нм спостерігали щохвилини впродовж 15 хв. (C) Здатність сполуки 1h конкурувати із сайтами зв’язування колхіцину, вінбластину та паклітакселу на тубуліні із використанням порівняльного аналізу зв’язування за допомогою конкурентно-зв’язувального аналізу мас-спектрометрії (n = 3); штрихи, СВ; на Фігурі 29 показано, що сполуки 1h, 2k і 2l затримували клітини на фазі G2/M та індукували апоптоз. (A) Показові графіки аналізу клітинного циклу після лікування сполуками впродовж 24 год. на клітинах PC-3 і A375. (B) Зміни в пропорції G2/M, індуковані сполуками 1h, 2k і 2l в клітинах PC-3 і A375 після лікування впродовж 24 годин. (C) Здатність сполук 1h, 2k і 2l підсилювати утворення цитоплазмового комплексу ДНК-гістон через 24 год. (n = 3); штрихи, СВ. Колхіцин і вінбластин використовували як позитивний контроль; на Фігурі 30 зображені фармакокінетичні дослідження сполук 1h, 2k і 2l, введених інтраперитонійно (і.п.) мишам та пацюкам. (A) Крива концентрація-час сполук SMART у мишей виду ICR (n = 3); штрихи, СВ. Сполуки SMART вводили 15 мг/кг в.в. ін’єкцією у хвостову вену. (B) 13 UA 109429 C2 5 10 15 20 25 30 35 Крива концентрація-час сполук 1h і 2k у пацюків лінії Sprague Dawley (n = 4); штрихи, СВ. Пацюків лінії Sprague Dawley вводили в.в. дозу 2,5 мг/кг композиції ДМСО/ПЕГ300 (1/4); на Фігурі 31 показана протиракова ефективність в умовах in vivo та нейротоксичність сполук SMART (введених і.п.) у мишей. (A) Ефективність сполук SMART проти пухлини передміхурової залози PC-3, введеної як ксенотрансплантат безтимусним мишам (n = 6-8). (B) Ефективність вінбластину проти пухлини передміхурової залози PC-3, введеної як ксенотрансплантат безтимусним мишам (n = 8). Це було позитивним контролем. (C) Ефективність в умовах іn vivo сполук 1h і 2k у безтимусних мишей, що мали ксенотрансплантати меланоми A375 (n = 10). 6 Безтимусних мишей інокулювали 2,5 x 10 PC-3 або клітини A375 і щодоби вводили 3 інтраперитонійно дози сполук SMART і q2d (вінбластину) після утворення пухлин (150-200 мм ). Кожна точка означає середній об’єм пухлини для тварин у кожній групі. (D) Нейротоксичність в умовах in vivo (тест стрижня, що обертається) сполуки 1h у мишей виду ICR (n = 7 або 8). 1h (5 і 15 мг/кг), вінбластин (0,5 мг/кг) і носій давали інтраперитонійно щодоби, а вінбластин використовували як позитивний контроль. Дозування припинили 31-го дня. *, p < 0,05. Штрихи, СП; на Фігурі 32 зображене молекулярне моделювання сполук АБІ, які мають мішенню тубулін у сайті зв’язування колхіцину. На Фігурах 32A і 32B показане молекулярне моделювання відповідно сполук 12cb і 11cb; на Фігурі 33 подані мікроскопічні зображення імунофлюоресцентно-мічених мікротрубочок в клітинах меланоми WM-164, проявлена модальність мікротрубочок яких різко змінилася після лікування сполукою впродовж 18 год. Це дає візуальне підтвердження, що сполуки АБІ мають мішенню тубулін і руйнують утворення функціональних мікротрубочок; на Фігурі 34 показана ефективність та переносимість сполук 6b і 6c у моделей з ксенотрансплантатом після інтраперитонійної ін’єкції. A. PC-3 ксенотрансплантати обробляли носієм (щоденно), сполукою 6b (40 мг/кг, щоденно) або 6c (40 мг/кг, щоденно) впродовж 3 тижнів. 3 Носії складалися з 20% Captex200 у Tween80. Об’єми пухлин (мм ) наносили на графік проти часу і становили середнє ± СВ восьми тварин. Об’єми пухлин показані на лівій панелі, а вага тіла – на правій панелі. B. Розмір печінки (g) кожної безтимусної миші вимірювали після 3-х тижнів лікування. C. Кількість білих кров’яних тілець рахували в усій крові, зібраній у тварини після 3-х тижнів лікування. Буде зрозумілим, що для полегшення та ясності ілюстрування елементи, показані на кресленнях, не обов’язково було накреслено в масштабі. Наприклад, розміри деяких елементів можуть бути збільшені відносно інших елементів для більшої ясності. Крім того, де вважали за потрібне, цифри посилань можуть повторюватись на фігурах для позначення відповідних або аналогічних елементів. Докладний опис винаходу В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (I) (I) 40 45 де A і C незалежно означають заміщені або незаміщені кільцеві системи з одним кільцем, конденсованим кільцем або множинними кільцями, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені N-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені S-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені O-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; B означає (тіазол), (оксазолін), (тіазол), (оксазолідин), 14 (тіазолідин), (бензол), (оксазол), (бензол) UA 109429 C2 (піримідин), (імідазол), (тіофен), (ізоксазол), (піразол), 5 10 15 20 25 30 35 (піридин), (піперидин), , (індол) або (фуран), (ізохінолін); R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; X означає зв’язок, NH, C1 - C5 вуглеводень, O або S; Y означає зв’язок, -C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, -C=C(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; де згадані A і C кільця необов’язково заміщені 1-5 замісниками, які незалежно означають Oалкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, (CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; де якщо B означає бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, тоді X не означає зв’язок або CH2, а A не є індол; якщо B означає індол, тоді X не є O; і якщо B означає тіазольне кільце, тоді X не означає зв’язок; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні A в сполуці Формули I означає індоліл. В іншому втіленні A означає 2індоліл. В іншому втіленні A означає феніл. В іншому втіленні A означає піридил. В іншому втіленні A означає нафтил. В іншому втіленні A означає ізохінолін. В іншому втіленні C в сполуці Формули I означає індоліл. В іншому втіленні C означає 2-індоліл. В іншому втіленні C означає 5-індоліл. В іншому втіленні B у сполуці Формули I означає тіазол. В іншому втіленні B у сполуці Формули I означає тіазол; Y означає CO і X означає зв’язок. Необмежувальні приклади сполуки формули I вибирають з-поміж: (2-(1H-індол-2-іл)тіазол-4-іл)(1H-індол-2-іл)метанону (8), (2-(1H-індол-2-іл)тіазол-4-іл)(1H-індол-5-іл)метанону (21). В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (Ia) R3 A X B Y (Ia) R2 (R1)m 40 де A означає заміщені або незаміщені кільцеві системи з одним кільцем, конденсованим кільцем або множинними кільцями, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені N-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені S-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені O-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; 15 UA 109429 C2 B означає (тіазол), (оксазолін), (піримідин), 5 (тіофен), (піразол), 10 15 20 25 30 35 (тіазол), (оксазолідин), (імідазол), (ізоксазол), (індол) або (тіазолідин), (бензол), (піридин), (оксазол), (бензол) (фуран), (піперидин), , (ізохінолін); R1, R2 і R3 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2,-(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; X означає зв’язок, NH, C1 - C5 вуглеводень, O або S; Y означає зв’язок, -C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, -C=C(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; де згадане A кільце необов’язково заміщене 1-5 замісниками, які незалежно означають Oалкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, (CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; m означає ціле число між 1 і 3; де якщо B означає бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, тоді X не означає зв’язок або CH2 і A не є індол; якщо B означає індол, тоді X не є O; і якщо B означає тіазольне кільце, тоді X не означає зв’язок; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (II): 16 UA 109429 C2 R6 R5 B X Y (R4)n R2 II R3 (R1)m де B означає (тіазол), 5 (оксазолін), (піримідин), (тіофен), (піразол), 10 15 20 25 30 (тіазол), (оксазолідин), (імідазол), (ізоксазол), (індол) або (тіазолідин), (бензол), (піридин), (оксазол), (бензол) (фуран), (піперидин), , (ізохінолін); R1, R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; X означає зв’язок, NH, C1 - C5 вуглеводень, O або S; Y означає зв’язок, -C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; n означає ціле число між 1 і 3; і m означає ціле число між 1 і 3; де якщо B означає індол, тоді X не є O; і якщо B означає тіазольне кільце, тоді X не означає зв’язок; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (III) 17 UA 109429 C2 R6 R5 X B Y (R4)n (III) MeO OMe OMe де B означає 5 (тіазол), (оксазолін), (піримідин), (тіофен), (піразол), (тіазол), (оксазолідин), (імідазол), (ізоксазол), (індол) або (тіазолідин), (бензол), (піридин), (оксазол), (бензол) (фуран), (піперидин), , (ізохінолін); 10 15 20 25 30 R4, R5 і R6 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; і R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; X означає зв’язок, NH, C1 - C5 вуглеводень, O або S; Y означає зв’язок, -C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; і n означає ціле число між 1 і 3; де якщо B означає індол, тоді X не є O; і якщо B означає тіазольне кільце, тоді X не означає зв’язок; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. 18 UA 109429 C2 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (IV) A indole X B Y (IV) R2 (R1)m 5 де А кільце означає індоліл; B означає (тіазол), (оксазолін), (піримідин), (тіофен), 10 15 20 25 30 35 (піразол), (тіазол), (тіазолідин), (оксазолідин), (імідазол), (ізоксазол), (індол) (бензол), (піридин), (бензол) (фуран), (піперидин), , або (оксазол), (ізохінолін); R1 і R2 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; X означає зв’язок, NH, C1 - C5 вуглеводень, O або S; Y означає зв’язок, C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; де згадане A необов’язково заміщене O-алкілом, O-галоалкілом, F, Cl, Br, I, галоалкілом, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксилом, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійним або розгалуженим алкілом, галоалкілом, алкіламіно, аміноалкілом, -OCH2Ph, -NHCOалкілом, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкілом, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; і i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; і m означає ціле число між 1 і 4; де якщо B означає бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, тоді X не означає зв’язок або CH2; якщо B означає тіазольне кільце, тоді X не означає зв’язок; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В іншому втіленні індоліл А кільця формули IV прикріплений в одному з його положень 1-7 до X або безпосередньо до B, якщо X означає зв'язок (тобто ніщо). 19 UA 109429 C2 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули IV(a) R5 HN B X Y (R4)n IV(a) R2 (R1)m 5 де B означає (тіазол), (оксазолін), (піримідин), (тіофен), 10 15 20 25 30 (піразол), (тіазол), (оксазолідин), (імідазол), (ізоксазол), (індол) або (тіазолідин), (бензол), (піридин), (оксазол), (бензол) (фуран), (піперидин), , (ізохінолін); R1, R2, R4 і R5 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; і R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; X означає зв’язок, NH, C1 - C5 вуглеводень, O або S; Y означає зв’язок або C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; i означає ціле число між 0 і 5; l означає ціле число між 1 і 2; n означає ціле число між 1 і 2; і m означає ціле число між 1 і 4; де якщо B означає бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, тоді X не означає зв’язок або CH2; якщо B означає тіазольне кільце, тоді X не означає зв’язок; 20 UA 109429 C2 або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (V) R6 R5 B O (R4)n (V) MeO OMe OMe 5 де B означає (тіазол), (оксазолін), 10 (піримідин), (тіофен), (піразол), 15 20 25 (тіазол), (оксазолідин), (імідазол), (ізоксазол), (індол) або (тіазолідин), (бензол), (піридин), (оксазол), (бензол) (фуран), (піперидин), , (ізохінолін); R4, R5 і R6 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; R10 і R11 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 1-5; l означає ціле число між 1 і 2; і n означає ціле число між 1 і 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. 21 UA 109429 C2 В іншому втіленні B формули V не є тіазол . В іншому втіленні B формули V не є оксазол. В іншому втіленні B формули V не є оксазолін. В іншому втіленні B формули V не є імідазол. В іншому втіленні B формули V не є тіазол, оксазол, оксазолін або імідазол. В одному втіленні цей винахід стосується наведених нижче сполук: 5 22 UA 109429 C2 23 UA 109429 C2 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (VI) OMe Y S OMe OMe N (R4)n (VI) R6 R5 5 10 15 де R4, R5 і R6 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; і Y означає зв’язок або C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; n означає ціле число між 1 і 3; і i означає ціле число між 1-5; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується наведених нижче сполук: 24 UA 109429 C2 Сполука Y R4, R5 і R6 1h -C=O H 2a 2b -C=C(CH3)2 -CH-OH -C=CH-CN (цисі транс-) -C=N-NH2 -C=N-OH -C=N-OMe (цис- і транс-) -(C=O)-NH-NH-(C=O)Ніщо -C=N-CN (цис- і транс-) H H 2c 2d 2e 2f 2g 2h 2i 2j Формула VI C=O C=O 2o C=O C=O C=O C=O C=O 2t C=O 2u R6 2m 2s (R4)n C=O 2r OMe N 2l 2q S OMe C=O 2p Y 2k 2n OMe C=O R5 H H H H H H H H R4=R6=H R5=p-F R4=R6=H R5=p-OH R4=R6=H R5=p-CH3 R4=R6=H R5=p-CH2-CN R4=R6=H R5=p-N(CH3)2 R4=m-F; R5=p-F; R6=m-F; n=1 R4=R6=H R5= p-CH2-(C=O)NH2 R4=R6=H R5=p-CH2NH2 R4=R6=H R5=p-CH2NH-CH3 R4=m-OMe; R5=p-OMe; R6=m-OMe; n=1 R4=R6=H R5=p-CH2NMe2 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки 3a: 3a 5 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки 3b: 25 UA 109429 C2 3b В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (VII) (VII) 5 10 де Y означає зв’язок або C=O, -C=S, -C=N-NH2, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN, -C=N-CN, -CH=CH-, C=CH(CH3)2, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), –(C=O)-O, -O-(C=O), (CH2)1-5-(C=O), (C=O)-(CH2)1-5, -(SO2)-NH-, -NH-(SO2)-, SO2, SO або S; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується наведених нижче сполук: Формула VII Сполука Y 4a S 4b 4c SO2 SO 4d -( SO2)-NH В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (VIII): 15 OMe O OMe Q OMe N (VIII) HN (R4)n R6 R5 26 UA 109429 C2 5 10 де R4, R5 і R6 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -C(O)NH2 або NO2; Q означає S, O або NH; i означає ціле число між 0 і 5; і n означає ціле число між 1 і 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні цей винахід стосується наведених нижче сполук: Формула VIII Сполука R4 H n=1 H n=1 5a OMe O 5b OMe Q R5 R6 Q H H S p-CH3 H S H S OMe N H n=1 5c HN (R4)n p-F R6 R5 15 В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (IX): R5 NH 20 25 30 35 N (IX) A' (R4)n де R4 і R5 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -(O)NH2 або NO2; A’ означає галоген; заміщені або незаміщені кільцеві системи з одним кільцем, конденсованим кільцем або множинними кільцями, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені N-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені S-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені O-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; де згадане A’ кільце необов’язково заміщене 1-5 замісниками, які незалежно означають O-алкіл, Oгалоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, (CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H, -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 1 і 5; і n означає ціле число між 1 і 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні сполука формули IX представлена структурами наведених нижче сполук: 27 UA 109429 C2 Формула IX Сполука A’ H 6a R5 NH N H 6b A' (R4)n H 6c 6d 5 R4, R5 Cl H В одному втіленні A’ формули IX означає феніл. В іншому втіленні A' формули IX означає заміщений феніл. В іншому втіленні A' формули IX означає галоген. В іншому втіленні заміщенням A' є галоген. В іншому втіленні заміщенням є 4-F. В іншому втіленні заміщенням є 3,4,5-(OCH3)3. В іншому втіленні A’ формули IX означає заміщений або незаміщений 5-індоліл. В іншому втіленні A’ формули IX означає заміщений або незаміщений 2-індоліл. В іншому втіленні A' формули IX означає заміщений або незаміщений 3-індоліл. В іншому втіленні сполуки формули IX представлені на Фігурі 16A. В одному втіленні цей винахід стосується сполуки формули (IXa) 10 (IXa) 15 20 25 30 35 де R4 і R5 незалежно означають водень, O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, -NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H , -(O)NH2 або NO2; A’ означає галоген; заміщені або незаміщені кільцеві системи з одним кільцем, конденсованим кільцем або множинними кільцями, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві систем; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені N-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені S-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені Oгетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; де згадане A’ кільце необов’язково заміщене 1-5 замісниками, які незалежно означають O-алкіл, O-галоалкіл, F, Cl, Br, I, галоалкіл, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гідроксил, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, OC(O)CF3, C1-C5 лінійний або розгалужений алкіл, галоалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -OCH2Ph, NHCO-алкіл, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-алкіл, C(O)H, -C(O)NH2 або NO2; i означає ціле число між 1 і 5; та n означає ціле число між 1 і 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру. В одному втіленні A’ формули IXa означає феніл. В іншому втіленні A' формули IXa означає заміщений феніл. В іншому втіленні A' формули IXa означає галоген. В іншому втіленні заміщенням A' є галоген. В іншому втіленні заміщенням є 4-F. В іншому втіленні заміщенням є 3,4,5-(OCH3)3. В іншому втіленні A’ формули IXa означає заміщений або незаміщений 5-індоліл. В іншому втіленні A’ формули IXa означає заміщений або незаміщений 2-індоліл. В іншому втіленні A' формули IXa означає заміщений або незаміщений 3-індоліл. В іншому втіленні сполукою формули IXa є 1-хлор-7-(4-фторфеніл)ізохінолін. В іншому 28