Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів

Реферат: У винаході описані поліморфи хімічних сполук, які модулюють активність кіназ, в т. ч. активність РІ3-кіназ, а також сполуки, фармацевтичні композиції і способи лікування захворювань і станів, пов'язаних з активністю кіназ, в т. ч. активністю РІ3-кіназ. Крім того, винахід стосується способів отримання сполук, їх поліморфів і їх фармацевтичних композицій. UA 115767 C2 (12) UA 115767 C2 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ДОМАГАННЯ НА ПРІОРИТЕТ Дана заявка заявляє пріоритет Попередньої Заявки на патент США з порядковим номером 61/431304, поданої 10 січня 2011 року, і Попередньої Заявки на патент США з порядковим номером 61/578655, поданої 21 грудня 2011 року, причому обидві вказані заявки включені в дану заявку в повному об'ємі за допомогою посилання. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Активність клітини може регулюватися зовнішніми сигналами, які стимулюють або інгібують внутрішньоклітинні процеси. Процес, за допомогою якого стимулюючі або інгібуючі сигнали передаються в клітину, викликаючи внутрішньоклітинну реакцію, називається сигнальною трансдукцією (передачею сигналу). Протягом останніх десятиріч були виявлені каскадні процеси сигнальної трансдукції, і було виявлено, що вони відіграють ключову роль в цілому ряді біологічних реакцій. Було виявлено, що порушення в різних компонентах шляхів передачі сигналів несуть відповідальність за широке коло захворювань, включаючи численні форми раку, запальних розладів, метаболічних розладів, судинних і нервових захворювань (Gaestel et al., Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234). Кінази являють собою важливий клас сигнальних молекул. Кінази можна загалом розділити на протеїн кінази і ліпід кінази (ліпідні кінази), причому деякі кінази демонструють подвійну специфічність. Протеїн кінази являють собою ферменти, які фосфорилують інші білки і/або самі себе (тобто здійснюють аутофосфорилування). Протеїн кінази можна загалом поділити на три основні групи, виходячи з особливостей фосфорилування субстратів: тирозин кінази, які переважно фосфорилують субстрати по залишках тирозину (наприклад, erb2, рецептор PDGF, рецептор EGF, рецептор VEGF, src, abl), серин/треонін кінази, які переважно фосфорилують субстрати по залишках серину і/або треоніну (наприклад, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) і кінази подвійної специфічності, які фосфорилують субстрати по залишках тирозину, серину і/або треоніну. Ліпід кінази являють собою ферменти, які каталізують фосфорилування ліпідів. Ці ферменти, і фосфориловані ліпіди, що утворюються, і отримані з цих ліпідів біологічно активні органічні молекули відіграють важливу роль у великій кількості різних фізіологічних процесів, включаючи клітинну проліферацію, міграцію, адгезію і диференціювання. Деякі ліпід кінази асоційовані з клітинними мембранами і каталізують фосфорилування ліпідів, що містяться в клітинних мембранах або асоційованих з ними. Приклади таких ферментів включають фосфоінозитид (фосфоінозитиди) кінази (наприклад, PI3-кінази, PI4-кінази), діацилгліцерин кінази і сфінгозин кінази. Фосфоінозитид 3-кінази (PI3K) складають особливе і консервативне сімейство внутрішньоклітинних ліпід кіназ, які фосфорилують 3'-OH групу фосфатидилінозитів або фосфоінозитидів. Сімейство PI3K включає 15 кіназ, які відрізняються по специфічності до субстратів, моделях експресії і шляхах регулювання. PI3K класу I (p110α, p110β, p110δ і p110γ), як правило, активуються тирозин кіназами або рецепторами, зв'язаними з G-білком, з утворенням ліпідних продуктів, що називаються PIP3, які вступають у взаємодію з ефекторами подальших стадій процесу, наприклад, з ефекторами сигнального шляху Akt/PDK1, mTOR, кіназами сімейства Tec і GTPазами сімейства Rho. PI3K класів II і III відіграють ключову роль у внутрішньоклітинній міграції під час синтезу PI(3)Р і PI(3,4)P2. Сигнальний шлях PI3K є однією з систем, які найчастіше піддаються мутаціям при ракових захворюваннях людини. Передача сигналу PI3K також являє собою ключовий чинник при багатьох інших захворюваннях у людей. Передача сигналу PI3K залучена до багатьох хворобливих станів, включаючи алергічний контактний дерматит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, запальні захворювання кишечнику, хронічну обструктивну хворобу легких, псоріаз, розсіяний склероз, астму, розлади, пов'язані з ускладненнями діабету, і запальні ускладнення захворювань серцево-судинної системи, наприклад, гострий коронарний синдром. Було розроблене велике число інгібіторів PI3K. Хоч в багатьох випадках активність таких сполук спочатку оцінювали по їх розчинах, важливу роль відіграють характеристики твердих форм, наприклад, поліморфізм. Поліморфні форми лікарської речовини, наприклад, інгібітору PI3K, можуть мати різні хімічні і фізичні властивості, в т. ч. ступінь кристалічності, температуру плавлення, хімічну реакційну здатність, розчинність, швидкість розчинення, оптичні і механічні властивості, тиск пар і густину. Ці властивості можуть впливати безпосередньо на легкість виробництва лікарської речовини і кінцевого лікарського продукту. Крім того, поліморфізм часто є чинником, що підпадає під тестування лікарських продуктів різних виробників на "однаковість", здійснювану регулюючими органами. Наприклад, поліморфізм часто виявляють у таких сполук, як варфарин натрію, фамотидин і ранітидин. Поліморфізм може впливати на якість, безпеку і/або ефективність лікарського продукту, наприклад, інгібітору кінази. Таким чином, 1 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 дослідження, направлені на поліморфи інгібіторів PI3K і способи отримання поліморфів інгібіторів PI3K, представляються дуже корисною сферою досліджень при розробці діючих фармацевтичних інгредієнтів (API). Крім того, інгібітори PI3K застосовувалися для лікування різних захворювань і розладів у людей (наприклад, в клінічних випробуваннях). Для отримання лікарських речовин, призначених для застосування в лікуванні людей, підходить існуюча в цей час Належна Практика Організації Виробництва (GMP). Потрібно застосовувати такі способи виробництва, які дозволяють регулювати рівні домішок і гарантувати, що проводяться такі API, які стабільно відповідають встановленим специфікаціям. Таким чином, існує значна потреба в способі отримання інгібіторів PI3K, прийнятних для застосування людьми, зокрема в промисловому масштабі, який, в тому числі, є безпечним, масштабованим, ефективним, економічно доцільним і/або що має інші бажані властивості. Серед іншого, в даному винаході розкриті поліморфні форми інгібіторів PI3K, які задовольняють вказані потреби, і забезпечують важливі переваги. СУТЬ ВИНАХОДУ У одному з варіантів здійснення, винахід стосується поліморфних форм сполуки формули (I) які називаються в даній заявці формою А, формою В, формою С, формою D, формою Е, формою F, формою G, формою Н, формою I, формою J або аморфною формою сполуки формули (I) або їх солей, сольватів або гідратів; або суміші двох або декількох з вказаних форм. У одному з варіантів здійснення, поліморфна форма сполуки формули (I) може бути кристалічною формою, частково кристалічною формою, аморфною формою, або сумішшю кристалічної форми (форм) і/або аморфної форми (форм). У одному з варіантів здійснення, винахід стосується способу отримання сполуки формули (I): або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У одному з варіантів здійснення, цей спосіб включає будь-яку одну, дві, три, чотири, п'ять, шість, сім або вісім або більше з наступних стадій: 2 UA 115767 C2 3 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 де: фрагмент X вибраний з фтору, хлору, брому, йоду, -O-SO2-4-метилфенілу і -O-SO2-метилу; 1 фрагмент PG вибраний з бензилу, заміщеного бензилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, заміщеного етоксикарбонілу, 9-флуоренілоксикарбонілу, заміщеного 9-флуоренілоксикарбонілу, 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу, 2-триметилсилілетоксикарбонілу, (2-феніл-2триметилсиліл)етоксикарбонілу, 2-фенілетоксикарбонілу, 1,1-диметил-2,2диброметоксикарбонілу, 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретоксикарбонілу, т-бутоксикарбонілу, 1адамантилоксикарбонілу, 2-адамантилоксикарбонілу, триізопропілсилоксикарбонілу, вінілоксикарбонілу, 1-ізопропоксикарбонілу, 8-хінолілоксикарбонілу, 2,4-диметилпент-3илоксикарбонілу, бензилоксикарбонілу і заміщеного бензилоксикарбонілу; 2 фрагмент PG вибраний з метилсульфонілу, заміщеного метилсульфонілу, бензолсульфонілу, заміщеного бензолсульфонілу, бензилоксикарбонілу, заміщеного бензилоксикарбонілу, 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу, 2-триметилсилілетоксикарбонілу, тбутоксикарбонілу, 1-адамантилоксикарбонілу, 2-адамантилоксикарбонілу, алкілу, заміщеного алкілу, т-бутилдиметилсилілу, триізопропілсилілу, алілу, бензилу, заміщеного бензилу, гідроксиметилу, метоксиметилу, діетоксиметилу, (2-хлоретокси)метилу, т-бутоксиметилу, тбутилдиметилсилоксиметилу, півалоїлоксиметилу, бензилоксиметилу, диметиламінометилу, 2тетрагідропіранілу, заміщеного алкоксиметилу і заміщеного арилоксиметилу; і де замісники вибрані з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, алкокси, циклоалкокси, гетероциклілокси, арилокси, гетероарилокси, амідо, аміно, ацилу, ацилокси, алкоксикарбонілу, складного ефіру, простого ефіру, тіо, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, галогену, ціано, гідроксилу, нітро, фосфату, сечовини, карбамату і карбонату. У одному з варіантів здійснення, у винаході розроблений спосіб отримання поліморфної форми С сполуки формули (I) 4 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де вказаний спосіб включає: (i) вплив середовища, яке містить воду, на композицію, що містить щонайменше один поліморф сполуки формули (I), що не є формою С, або її сіль, сольват або гідрат, протягом періоду часу, достатнього для перетворення щонайменше 50 % загальних кількості поліморфу (поліморфів), що не є формою С, в форму С сполуки формули (I); і (ii) виділення вказаної поліморфної форми С. У одному з варіантів здійснення, середовище, яке містить воду, включає воду, наприклад, в формі пари води і/або рідкої води. У одному з варіантів здійснення, середовище, яке містить воду, включає систему розчинників, в яку входять неводний розчинник і рідка вода. У одному з варіантів здійснення, неводний розчинник являє собою розчинник, що змішується з водою. Наприклад, рідка вода може бути присутньою в кількості приблизно 1 %, приблизно 2 %, приблизно 3 %, приблизно 4 %, приблизно 5 %, приблизно 6 %, приблизно 7 %, приблизно 8 %, приблизно 9 %, приблизно 10 %, приблизно 15 %, приблизно 20 %, приблизно 25 %, приблизно 30 %, приблизно 35 %, приблизно 40 %, приблизно 45 %, приблизно 50 %, приблизно 55 %, приблизно 60 %, приблизно 65 %, приблизно 70 %, приблизно 75 %, приблизно 80 %, приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 %, приблизно 96 %, приблизно 97 %, приблизно 98 %, приблизно 99 % або приблизно 100 % по об'єму від об'єму системи розчинників. У одному з варіантів здійснення, рідка вода присутня в кількості від приблизно 10 % до приблизно 50 % по об'єму від об'єму системи розчинників. У одному з варіантів здійснення, середовище, яке містить воду, включає систему розчинників, що містить воду (наприклад, приблизно 90 % об'єм/об'єм) і ізопропіловий спирт (наприклад, приблизно 10 % об'єм/об'єм). У одному з варіантів здійснення, середовище, яке містить воду, включає систему розчинників, що включає воду і етанол. У одному з варіантів здійснення, середовище, яке містить воду, включає систему розчинників, що містить воду і розчинник, що змішується з водою, наприклад, в тому числі, спирт C 1-C4, ацетон і ацетонітрил. У одному з варіантів здійснення, розчинник, що змішується з водою, являє собою спирт, в т. ч., наприклад, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, т-бутанол, етиленгліколь. У одному з варіантів здійснення співвідношення між водою і розчинником, що змішується з водою, в системі розчинників по даній заявці становить приблизно 50:1, приблизно 40:1, приблизно 30:1, приблизно 20:1, приблизно 10:1, приблизно 9:1, приблизно 8:1, приблизно 7:1, приблизно 6:1, приблизно 5:1, приблизно 4:1, приблизно 3:1, приблизно 2:1, приблизно 1:1, приблизно 1:2, приблизно 1:3, приблизно 1:4, приблизно 1:5, приблизно 1:6, приблизно 1:7, приблизно 1:8, приблизно 1:9, приблизно 1:10, приблизно 1:20, приблизно 1:30, приблизно 1:40 або приблизно 1:50 об'єм/об'єм. У одному з варіантів здійснення, співвідношення між водою і розчинником, що змішується з водою, в системі розчинників по даній заявці складає від приблизно 50:1 до приблизно 1:1, від приблизно 40:1 до приблизно 1:1, від приблизно 30:1 до приблизно 1:1, від приблизно 20:1 до приблизно 1:1, від приблизно 10:1 до приблизно 1:1, від приблизно 9:1 до приблизно 1:1, від приблизно 8:1 до приблизно 1:1, від приблизно 7:1 до приблизно 1:1, від приблизно 6:1 до приблизно 1:1, від приблизно 5:1 до приблизно 1:1, від приблизно 4:1 до приблизно 1:1, від приблизно 3:1 до приблизно 1:1, від приблизно 2:1 до приблизно 1:2, від приблизно 1:1 до приблизно 1:4, від приблизно 1:1 до приблизно 1:5, від приблизно 1:1 до приблизно 1:6, від приблизно 1:1 до приблизно 1:7, від приблизно 1:1 до приблизно 1:8, від приблизно 1:1 до приблизно 1:9, від приблизно 1:1 до приблизно 1:10, від приблизно 1:1 до приблизно 1:20, від приблизно 1:1 до приблизно 1:30, від приблизно 1:1 до приблизно 1:40, або від приблизно 1:1 до приблизно 1:50 об'єм/об'єм. У одному з варіантів здійснення, поліморф, що не є формою С, являє собою тверду форму 5 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 сполуки формули (I) або її солі, сольвату або гідрату (наприклад, кристалічну форму, аморфну форму або суміш кристалічної форми (форм) і/або аморфної форми (форм)), яка не є поліморфною формою С сполуки формули (I). У одному з варіантів здійснення, поліморф, що не є формою С, являє собою форму А, форму В, форму D, форму Е, форму F, форму G, форму Н, форму I, форму J або аморфну форму сполуки формули (I) або їх сіль, сольват або гідрат; або суміш двох або декількох з цих форм. У одному з варіантів здійснення, поліморф, що не є формою С, може включати щонайменше приблизно 50 % по масі поліморфної форми А сполуки формули (I). У одному з варіантів здійснення, поліморф, що не є формою С (наприклад, форма А або форма В), може бути отриманий з композиції, що включає форму С. У одному з варіантів здійснення, винахід стосується способу отримання поліморфної форми С сполуки формули (I): де вказаний спосіб включає: (i) взаємодію сполуки формули (Ia): де: 2 PG являє собою захисну групу, вибрану з метилсульфонілу, заміщеного метилсульфонілу, бензолсульфонілу, заміщеного бензолсульфонілу, бензилоксикарбонілу, заміщеного бензилоксикарбонілу, 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу, 2-триметилсилілетоксикарбонілу, тбутоксикарбонілу, 1-адамантилоксикарбонілу, 2-адамантилоксикарбонілу, алкілу, заміщеного алкілу, т-бутилдиметилсилілу, триізопропілсилілу, алілу, бензилу, заміщеного бензилу, гідроксиметилу, метоксиметилу, діетоксиметилу, (2-хлоретокси)метилу, т-бутоксиметилу, тбутилдиметилсилоксиметилу, півалоїлоксиметилу, бензилоксиметилу, диметиламінометилу, 2тетрагідропіранілу, заміщеного алкоксиметилу і заміщеного арилоксиметилу, і де замісники вибрані з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, алкокси, циклоалкокси, гетероциклілокси, арилокси, гетероарилокси, амідо, аміно, ацилу, ацилокси, алкоксикарбонілу, складного ефіру, простого ефіру, тіо, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, галогену, ціано, гідроксилу, нітро, фосфату, сечовини, карбамату і карбонату; 2 з одним або декількома реагентами для видалення захисної групи PG з отриманням 6 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 сполуки формули (I); і (ii) виділення поліморфної форми С сполуки формули (I); де щонайменше одну зі стадій (i) і (ii) виконують в середовищі, яке містить воду. У деяких варіантах здійснення, один або декілька реагентів для видалення захисної групи 2 PG включають, не обмежуючись цим, кислоти, наприклад, HCl, HBr і TFA; основи, що являють собою карбонати, наприклад, Na2CO3 і K2CO3; основи, що являють собою гідроксиди, наприклад, NaOH і KOH; літієві основи, наприклад, метиллітій, етиллітій, пропіллітій, нбутиллітій, н-пентиллітій і н-гексиллітій; окисники, наприклад, нітрат церію амонію; гідруючі реагенти, наприклад, циклогексадієн/Pd чернь і H2/Pd на вугіллі; TBAF і BF 3·Et2O. У одному з варіантів здійснення, середовище, яке містить воду, включає воду, наприклад, в формі водяної пари і/або рідкої води. У одному з варіантів здійснення, середовище, яке містить воду, включає систему розчинників, що включає неводний розчинник і рідку воду, як описано в інших місцях даної заявки. У деяких варіантах здійснення, поліморф за даним винаходом є поліморфною формою С сполуки формули (I). У деяких варіантах здійснення, винахід стосується твердої форми сполуки формули (I), що включає форму С сполуки формули (I). У деяких варіантах здійснення, винахід стосується твердої форми сполуки формули (I), що включає форму С сполуки формули (I), яка є практично чистою. У одному з варіантів здійснення, форма С може бути охарактеризована, наявністю на картині дифракції рентгенівських променів на порошку (XRPD) піків при кутах 2Θ приблизно 10,4, приблизно 13,3 і приблизно 24,3 градусів. У деяких варіантах здійснення форма С характеризується наявністю на термограмі диференціальної скануючої калориметрії (DSC) ендотермічного піка при температурі приблизно 208 °C. У інших варіантах здійснення, форма С характеризується наявністю на термограмі диференціальної скануючої калориметрії (DSC) ендотермічного піка при температурі приблизно 208 °C, екзотермічного піка при температурі приблизно 222 °C і ендотермічного піка при температурі приблизно 280 °C. У деяких варіантах здійснення, форму С можна охарактеризувати термогравіметричним аналізом, де спостережувана втрата маси в % становить приблизно 1,7 % приблизно при 80 °C і приблизно 0,2 % приблизно при 190 °C. У одному з варіантів здійснення, винахід стосується способу отримання поліморфної форми А сполуки формули (I): де вказаний спосіб включає: (i) взаємодію сполуки формули (Ia): 7 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 де: 2 PG являє собою захисну групу, вибрану з метилсульфонілу, заміщеного метилсульфонілу, бензолсульфонілу, заміщеного бензолсульфонілу, бензилоксикарбонілу, заміщеного бензилоксикарбонілу, 2,2,2-трихлоретоксикарбонілу, 2-триметилсилілетоксикарбонілу, тбутоксикарбонілу, 1-адамантилоксикарбонілу, 2-адамантилоксикарбонілу, алкілу, заміщеного алкілу, т-бутилдиметилсилілу, триізопропілсилілу, алілу, бензилу, заміщеного бензилу, гідроксиметилу, метоксиметилу, діетоксиметилу, (2-хлоретокси)метилу, т-бутоксиметилу, тбутилдиметилсилоксиметилу, півалоїлоксиметилу, бензилоксиметилу, диметиламінометилу, 2тетрагідропіранілу, заміщеного алкоксиметилу і заміщеного арилоксиметилу, і де замісники вибрані з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, алкокси, циклоалкокси, гетероциклілокси, арилокси, гетероарилокси, амідо, аміно, ацилу, ацилокси, алкоксикарбонілу, складного ефіру, простого ефіру, тіо, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідо, галогену, ціано, гідроксилу, нітро, фосфату, сечовини, карбамату і карбонату; 2 з одним або декількома реагентами для видалення захисної групи PG з отриманням сполуки формули (I); і (ii) виділення поліморфної форми А сполуки формули (I). У деяких варіантах здійснення, стадія (ii) може включати перекристалізацію сполуки формули (I) або її солі, сольвату або гідрату з системи з одним розчинником, або з системи з декількома розчинниками, які не містять ні етилацетату, ні гексану. У деяких варіантах здійснення, цей спосіб додатково включає стадію розчинення сполуки формули (I) або її солі, сольвату або гідрату в системі з одним розчинником або в системі з декількома розчинниками, видалення твердого залишку з отриманням рідкого розчину, охолоджування вказаного рідкого розчину зі швидкістю, яка дозволяє здійснити кристалізацію форми А, і виділення форми А з рідкого розчину. У деяких варіантах здійснення, один або декілька реагентів для видалення захисної групи 2 PG включають, не обмежуючись цим, кислоти, наприклад, HCl, HBr і TFA; основи, що являють собою карбонати, наприклад, Na2CO3 і K2CO3; основи, що являють собою гідроксиди, наприклад, NaOH і KOH; літієві основи, наприклад, метиллітій, етиллітій, пропіллітій, нбутиллітій, н-пентиллітій і н-гексиллітій; окисники, наприклад, нітрат церію амоній; гідруючі реагенти, наприклад, циклогексадієн/Pd чернь і H2/Pd на вугіллі; TBAF і BF3·Et2O. У одному з варіантів здійснення, винахід стосується композиції, що включає сполуки формули (I): 8 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрати, а також один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У одному з варіантів здійснення, композиція включає поліморфну форму C. В одному з варіантів здійснення, композиція включає суміш поліморфної форми С і щонайменше одного поліморфу сполуки формули (I), що не є формою С, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму A. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму B. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму D. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму E. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму F. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму G. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму H. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму I. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і поліморфну форму J. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму С і аморфну форму сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. У одному з варіантів здійснення співвідношення між поліморфною формою С і загальною кількістю поліморфу(поліморфів), що не є формою С, складає більше ніж приблизно 1:1, більше ніж приблизно 2:1, більше ніж приблизно 3:1, більше ніж приблизно 4:1, більше ніж приблизно 5:1, більше ніж приблизно 6:1, більше ніж приблизно 7:1, більше ніж приблизно 8:1 або більше ніж приблизно 9:1. У одному з варіантів здійснення, композиція, що включає форму С, є фармацевтичною композицією. У одному з варіантів здійснення, композиція складається зі щонайменше 98 % по масі сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У одному з варіантів здійснення, композиція включає суміш поліморфної форми А і щонайменше одного поліморфу сполуки формули (I), що не є формою А, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму B. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму C. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму D. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму E. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму F. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму G. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму H. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму I. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і поліморфну форму J. В інших варіантах здійснення, композиція може включати поліморфну форму А і аморфну форму сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати. У одному з варіантів здійснення співвідношення між поліморфною формою А і загальною кількістю поліморфу(поліморфів), що не є формою А, складає більше ніж приблизно 1:1, більше ніж приблизно 2:1, більше ніж приблизно 3:1, більше ніж приблизно 4:1, більше ніж приблизно 5:1, більше ніж приблизно 6:1, більше ніж приблизно 7:1, більше ніж приблизно 8:1 або більше ніж приблизно 9:1. У одному з варіантів здійснення співвідношення між поліморфною формою А і загальною кількістю поліморфу(поліморфів), що не є формою А, складає менше ніж приблизно 1:1, менше ніж приблизно 2:1, менше ніж приблизно 3:1, менше ніж приблизно 4:1, менше ніж приблизно 5:1, 9 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 менше ніж приблизно 6:1, менше ніж приблизно 7:1, менше ніж приблизно 8:1 або менше ніж приблизно 9:1. У одному з варіантів здійснення, композиція, що включає форму А, є фармацевтичною композицією. У одному з варіантів здійснення, композиція щонайменше на 98 % по масі складається зі сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У одному з варіантів здійснення, композиція за даним винаходом являє собою тверду дозовану форму, що включає поліморф сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрати, а також один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У одному з варіантів здійснення, композиція за даним винаходом являє собою тверду дозовану форму, що включає поліморф сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрати. У одному з варіантів здійснення, композиція за даним винаходом є таблеткою або капсулою. У одному з варіантів здійснення, композиція за даним винаходом є капсулою. У одному з варіантів здійснення, композиція за даним винаходом включає терапевтично ефективну кількість поліморфу сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату. У деяких варіантах здійснення, ця терапевтично ефективна кількість становить приблизно 0,5, приблизно 1, приблизно 2, приблизно 3, приблизно 4, приблизно 5, приблизно 10, приблизно 15, приблизно 20, приблизно 25, приблизно 30, приблизно 35, приблизно 40, приблизно 45, приблизно 50, приблизно 55, приблизно 60, приблизно 65, приблизно 70, приблизно 75, приблизно 80, приблизно 85, приблизно 90, приблизно 95, приблизно 100, приблизно 110, приблизно 120, приблизно 130, приблизно 140, приблизно 150, приблизно 160, приблизно 170, приблизно 180, приблизно 190, приблизно 200, приблизно 210, приблизно 220, приблизно 230, приблизно 240, приблизно 250, приблизно 260, приблизно 270, приблизно 280, приблизно 290, приблизно 300, приблизно 325, приблизно 350, приблизно 375, приблизно 400, приблизно 425, приблизно 450, приблизно 475, приблизно 500, приблизно 600, приблизно 700, приблизно 800, приблизно 900 або приблизно 1000 мг або більше. У одному з варіантів здійснення, композиція за даним винаходом включає щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У деяких варіантах здійснення, композиція за даним винаходом включає один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або ексципієнтів, в тому числі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон і/або стеарат магнію. У одному з варіантів здійснення, композиція за даним винаходом являє собою дозовану форму з негайним вивільненням. У деяких варіантах здійснення, композиція за даним винаходом являє собою тверду желатинову капсулу. У деяких варіантах здійснення, композиція за даним винаходом являє собою м'яку желатинову капсулу. У деяких варіантах здійснення, композиція за даним винаходом включає форму С сполуки формули (I). У деяких варіантах здійснення, композиція за даним винаходом включає форму А сполуки формули (I). У деяких варіантах здійснення, композиція за даним винаходом включає аморфну форму сполуки формули (I). У деяких варіантах здійснення, композиція за даним винаходом включає суміш двох або декількох поліморфів сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, наприклад, описані в даному винаході поліморфи А, В, С, D, Е, F, G, Н, I і J. У іншому варіанті здійснення, композиція за даним винаходом являє собою суспензію, що включає карбоксиметилцелюлозу і воду. У одному з варіантів здійснення, композиція за даним винаходом може додатково включати один або декілька ексципієнтів, наприклад, полісорбат, поліетиленгліколь, циклодекстрин, декстрозу, н-метилпіролідон, рН-буфери, розбавлену хлористоводневу кислоту, складний ефір поліоксіетилену і 12-гідроксистеаринової кислоти або суміші двох або декількох з перерахованих ексципієнтів. Інші ексципієнти, які можуть застосовуватися в типових складах включають, не обмежуючись цим, наповнювачі, такі як лактоза, маніт, крохмаль, сорбіт, сахароза, дикальційфосфат і мікрокристалічна целюлоза; дезінтегруючі засоби, такі як натрій кроскармелоза і натрій крохмаль гліколят; засоби для ковзання, такі як колоїдний діоксид кремнію, діоксид кремнію, силікат магнію і тальк; мастильні засоби, такі як стеарил фумарат натрію і стеаринова кислота; і поверхнево-активні речовини, ® ® такі як лаурил сульфат натрію, додецил сульфат натрію, Tween 80 і Lutrol . У одному з варіантів здійснення, композицію за даним винаходом застосовують для лікування розладу, пов'язаного з PI3K (наприклад, захворювання або розладу, описаного в тексті даної заявки або відомого в техніці). У одному з варіантів здійснення, композицію за даним винаходом застосовують для інгібування активності PI3K кінази. Ефективність сполуки формули (I) в цих способах, а також інших способах, розкритих в даній заявці, була описана, наприклад, в заявці US 2009/0312319. У одному з варіантів здійснення, винахід стосується способу лікування розладу, пов'язаного з PI3K (наприклад, захворювання або розладу, описаного в тексті даної заявки або відомого в 10 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 техніці), де вказаний спосіб включає введення поліморфу сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, суб'єкту, який потребує цього. У одному з варіантів здійснення, винахід стосується способу лікування розладу, пов'язаного з PI3K, де вказаний спосіб включає введення поліморфу сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, суб'єкту, який потребує цього. У одному з варіантів здійснення, винахід стосується способу лікування розладу, пов'язаного з PI3K, де вказаний спосіб включає введення композиції за даним винаходом суб'єкту, який потребує цього. У одному з варіантів здійснення, вказаний спосіб включає введення поліморфу сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату, або її композиції, суб'єкту, який потребує цього, перорально, парентерально або місцево. У одному з варіантів здійснення, вказаний спосіб включає спільне застосування одного або декількох додаткових терапевтичних агентів або способи лікування суб'єкта, нарівні з однією або декількома додатковими лікувальними процедурами (наприклад, радіаційною терапією, або хірургічним втручанням). ОПИС ІЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРІАЛУ На Фіг. 1 показана картина дифракції рентгенівських променів на порошку (XRPD) поліморфної форми А. На Фіг. 2 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми В. На Фіг. 3 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми С. На Фіг. 4 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми D. На Фіг. 5 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми Е. На Фіг. 6 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми F. На Фіг. 7 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми G. На Фіг. 8 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми Н. На Фіг. 9 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми I. На Фіг. 10 показана рентгенограма XRPD поліморфної форми J. На Фіг. 11 рентгенограма XRPD аморфної форми сполуки формули (I). На Фіг. 12 показана термограма диференціальної скануючої калориметрії (DSC) поліморфної форми А. На Фіг. 13 показана термограма DSC поліморфної форми В. На Фіг. 14 показана термограма DSC поліморфної форми С. На Фіг. 15 показана термограма DSC поліморфної форми D. На Фіг. 16 показана термограма DSC поліморфної форми Е. На Фіг. 17 показана термограма DSC поліморфної форми F. На Фіг. 18 показана термограма DSC поліморфної форми G. На Фіг. 19 показана термограма DSC поліморфної форми Н. На Фіг. 20 показана термограма DSC поліморфної форми I. На Фіг. 21 показана термограма DSC поліморфної форми J. На Фіг. 22 показана термограма DSC і дані термогравіметричного аналізу (TGA) поліморфної форми А. На Фіг. 23 показані дві термограми DSC поліморфних форми С. На Фіг. 24 показані DSC і TGA поліморфної форми F. На Фіг. 25 показаний набір солей, протестованих на утворення кристалічних твердих речовин в різних розчинниках. На Фіг. 26 показана структура монокристала сольвату поліморфної форми G сполуки формули (I) з MTBE (т-бутилметиловим ефіром) за даними рентгеноструктурного аналізу. На Фіг. 27 показаний FT-IR (ІЧ-Фур'є) спектр поліморфної форми С. 1 На Фіг. 28 показаний H-ЯМР спектр поліморфної форми С. 13 На Фіг. 29 показаний C-ЯМР спектр поліморфної форми С. На Фіг. 30 показані дані аналізу динамічної сорбції пари (DVS) поліморфної форми С. На Фіг. 31 показані типові профілі розчинення капсул, що містять поліморфну форму С. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Деякі особливості даного винаходу докладно викладені в прикладеній формулі винаходу. Розуміння різних особливостей і/або переваг даного винаходу може бути досягнуте при ознайомленні з приведеним нижче докладним описом винаходу, в якому розкриті ілюстративні варіанти його здійснення. Хоч в даній заявці показані і описані різні варіанти здійснення даного винаходу, фахівцеві в даній галузі техніки повинно бути очевидним, що ці варіанти здійснення приведені тільки як приклад. Фахівцеві в даній галузі знайомі численні варіанти, зміни і заміни, які не виходять за межі об'єму даного винаходу. Потрібно розуміти, що в рамках даного винаходу можуть застосовуватися різні альтернативи варіантам здійснення, описаним в даній заявці. 11 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I. ВИЗНАЧЕННЯ Якщо не приведено іншого визначення, всі технічні і наукові терміни, використані в тексті заявки, мають ті значення, які звичайно розуміють під ними фахівці в даній галузі техніки. У описі і в формулі винаходу, форми однини "а", "an" і "the" мають на увазі також форми множини, якщо контекст явно не вказує на протилежне. Якщо для опису фізичних властивостей, наприклад, молекулярної маси, або хімічних властивостей, наприклад, коефіцієнтів в хімічній формулі, застосовуються діапазони значень, вважається, що вони включають всі комбінації і підкомбінації діапазонів, а також конкретні варіанти значень. Термін "приблизно", що стосується числа або чисельного діапазону, означає, що це число або чисельний діапазон вказані з наближенням в рамках розкиду експериментальних даних (або статистичної погрішності експерименту) і тому число або чисельний діапазон можуть бути вказані з точністю, наприклад, від 1 % до 15 %, від 1 % до 10 %, від 1 % до 5 %, від 0,5 % до 5 % і від 0,5 % до 1 % від приведеного значення числа або чисельного діапазону. У даному описі, в кожному випадку, коли число або чисельний діапазон передуються терміном "приблизно", винахід також включає варіант з точним вказаним значенням (значеннями). Наприклад, фраза "приблизно 3 °C" охоплює варіант здійснення, в якому температура складає рівно "3 °C". Терміни "приміром" і "приблизно" в даному описі є повністю взаємозамінними. Терміни "між" або "від … до …" включають граничні значення на обох кінцях діапазону. Наприклад, діапазон, описаний як "від 3 до 5" включає значення "3" і "5". У даному описі, якщо не дано іншого визначення, терміни "агент", "біологічно активний агент" або "другий діючий агент" стосуються біологічних, фармацевтичних або хімічних сполук або інших фрагментів. Необмежувальні приклади включають прості або складні органічні або неорганічні молекули, пептиди, білки, олігонуклеотиди, антитіла, похідні антитіл, фрагменти антитіл, похідні вітамінів, вуглеводи, токсини або хіміотерапевтичні сполуки. Можна синтезувати різні сполуки, наприклад, малі молекули і олігомери (наприклад, олігопептиди і олігонуклеотиди) і синтетичні органічні сполуки на базі різних типових біологічно активних структур. Крім того, сполуки для скринінгу можна отримувати з різних природних джерел, наприклад, рослинних або тваринних екстрактів і т. п. Фахівець в даній галузі легко зрозуміє, що не існує обмежень відносно структурної природи агентів за даним винаходом. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "агоніст" стосується сполуки, що має здатність ініціювати або посилювати біологічну дію цільового білка за рахунок ініціації або посилення як активності, так і експресії цільового білка. Відповідно, термін "агоніст" визначається в контексті біологічної ролі цільового білка. Хоч агоністи за даним винаходом здатні специфічно взаємодіяти (наприклад, зв'язуватися) з мішенню, сполуки, які ініціюють або посилюють біологічну активність цільового білка за рахунок взаємодії з іншими учасниками того шляху передачі сигналу, в який включений і цільовий білок, також конкретно охоплені цим визначенням. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни "антагоніст" і "інгібітор" є взаємозамінними, і стосуються сполуки, яка має здатність інгібувати біологічну дію цільового білка, за рахунок інгібування, як активності, так і експресії цього цільового білка. Відповідно, терміни "антагоніст" і "інгібітор" визначаються в контексті біологічної ролі цільового білка. Хоч антагоністи за даним винаходом здатні специфічно взаємодіяти (наприклад, зв'язуватися) з мішенню, сполуки, які інгібують біологічну активність цільового білка за рахунок взаємодії з іншими учасниками того шляху передачі сигналу, в який включений і цільовий білок, також конкретно охоплені цим визначенням. У одному з варіантів здійснення, біологічна активність, яка інгібується антагоністом, пов'язана з розвитком, зростанням або поширенням пухлини, або з небажаною імунною відповіддю, наприклад, що виявляється при аутоімунних захворюваннях. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни "протираковий агент", "протипухлинний агент" або "хіміотерапевтичний агент" стосуються будь-якого агента, застосовного при лікуванні непластичного стану. Один з класів протиракових агентів включає хіміотерапевтичні агенти. У даному описі, якщо не вказане інше, "хіміотерапія" означає введення одного або декількох хіміотерапевтичних препаратів і/або інших агентів раковому хворому різними шляхами, включаючи внутрішньовенне, пероральне, внутрішньом'язове, інтраперитонеальне, інтравезикальне (внутрішньоміхурове), підшкірне, трансдермальне, букальне введення, введення за допомогою інгаляції або в формі супозиторію. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "клітинна проліферація" стосується явища, при якому число клітин змінилося в результаті розподілу. У одному з варіантів, цей термін охоплює зростання клітин, при якому зазнає зміни їх морфологія (наприклад, збільшуються розміри), що вказує на проліферативний сигнал. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни "спільне введення", "що вводиться в 12 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 комбінації з" і їх граматичні еквіваленти охоплюють введення тварині двох або декількох агентів або одночасно, або послідовно. У одному з варіантів здійснення, обидва агенти і/або їх метаболіти присутні в організмі тварини одночасно. У одному з варіантів здійснення, спільне введення включає одночасне введення в складі окремих композицій, введення в різний час в складі окремих композицій або введення в складі однієї композиції, в якій присутні обидва агенти. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" стосуються кількості сполуки, описаної в даній заявці, якої достатньо, щоб викликати намічений результат або ефект, включаючи, але не обмежуючись цим, лікування хвороби, вказаної в даному описі. Терапевтично ефективна кількість може змінюватися залежно від наміченого застосування (in vitro або in vivo), суб'єкта і хворобливого стану, який піддається лікуванню, наприклад, від маси і віку суб'єкта, тяжкості хворобливого стану, способу введення і подібних особливостей, які може визначити рядовий фахівець в даній галузі техніки. Цей термін можна також застосовувати до дози, яка повинна викликати конкретну реакцію в цільових клітинах, наприклад, зменшення адгезії тромбоцитів і/або міграції клітин. Конкретна доза буде змінюватися залежно від конкретних вибраних сполук, призначеної схеми введення, введення в комбінації з іншими сполуками, розкладу введення, тканини, в яку вводять препарат, і фізичної системи доставки, що переносить препарат. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни "лікування", "полегшення" або "поліпшення" є взаємозамінними, і стосуються шляху досягнення корисних або бажаних результатів, включаючи, але не обмежуючись цим, терапевтичну користь і/або профілактичну користь. У одному з варіантів здійснення, терапевтична користь означає ліквідацію або полегшення основного розладу, що піддається лікуванню. У одному з варіантів здійснення, терапевтична користь досягається ліквідацією або полегшенням одного або декількох фізіологічних симптомів, пов'язаних з основним розладом, так щоб спостерігалося поліпшення стану здоров'я пацієнта, незважаючи на те, що у пацієнта може як і раніше бути основний розлад. Для досягнення профілактичної користі, композицію можна вводити пацієнту, у якого є небезпека розвитку конкретного захворювання, або пацієнту, у якого виявляється один або декілька фізіологічних симптомів захворювання, незалежно від того діагностоване дане захворювання чи ні. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "терапевтичний ефект" охоплює терапевтичну користь і/або профілактичну користь, які описані в даній заявці. Терапевтичний ефект включає відстрочку або усунення настання захворювання або стану, відстрочку або усунення появи симптомів захворювання або стану, сповільнення, зупинку або обернення прогресування захворювання або стану, або будь-яку комбінацію перерахованого. У даному описі, якщо не вказане інше, "сигнальна трансдукція" або "передача сигналу" означає процес, в ході якого стимулюючі або інгібуючі сигнали передаються в клітину і в межах клітини, викликаючи внутрішньоклітинну реакцію. Термін "модулятор шляху сигнальної трансдукції" стосується сполуки, яка модулює активність одного або декількох клітинних білків, залучених до цього конкретного шляху передачі сигналу. Модулятор може збільшувати (агоніст) або придушувати (антагоніст) активність сигнальних молекул. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "селективне інгібування" або "селективно інгібує" в застосуванні до біологічно активного агента, стосується здатності цього агента селективно зменшувати активність передачі цільового сигналу в порівнянні з активністю передачі нецільового сигналу, за рахунок прямої або опосередкованої взаємодії з мішенню. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "in vivo" стосується явищ, які відбуваються в організмі суб'єкта. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "in vitro" стосується явищ, які мають місце поза організмом суб'єкта. Наприклад, термін "дослідження in vitro" стосується будь-яких досліджень, що проводяться поза організмом суб'єкта. Дослідження in vitro включають клітинні дослідження, в яких використовуються живі або мертві клітини. У одному з варіантів здійснення термін "дослідження in vitro" охоплює також дослідження без використання клітин, в яких не застосовуються інтактні клітини. Суб'єкти, яким мається намір вводити препарат за даним винаходом, включають, не обмежуючись цим, людей (тобто чоловіків або жінок будь-якої вікової групи, наприклад, суб'єктів дитячого віку (наприклад, немовлят, дітей, підлітків) або дорослих суб'єктів (наприклад, молодих людей, людей середнього віку або людей старшого віку)) і/або інших приматів (наприклад, яванського макака, макака резус); ссавців, в т. ч. комерційно значущих ссавців, таких як велика рогата худоба, свині, коні, вівці, кози, кішки і/або собаки; і/або птахів, включаючи комерційно значущу птицю, таких як кури, качки, гуси, куріпки і/або індички. 13 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даному описі, якщо не вказане інше, термін "радіаційна терапія" означає вплив на пацієнта, із застосуванням стандартних методик і композицій, відомих практикам, джерел радіоактивного випромінювання, наприклад, радіонуклідів, випромінюючих альфа-частинки (наприклад, радіоактивних препаратів актинію і торію), джерел випромінювання з низькою лінійною передачею енергії (LET) (наприклад, джерел бета випромінювання), джерел конверсійних електронів (наприклад, стронцію-89 і самарію-153-EDTMP) або джерел випромінювання високої енергії, в т. ч., але не обмежуючись цим, рентгенівські промені, гамма промені і нейтрони. Терміни "введення в реакцію" або "введення у взаємодію" стосуються створення умов для взаємодії однієї або декількох хімічних речовин з іншими одним або декількома хімічними речовинами. Введення у взаємодію включає процес додавання однієї або декількох сполук до твердої, рідкої або газоподібної суміші однієї або декількох сполук (тих же самих або інших речовин), або до рідкого розчину або мультифазної рідкої суміші. Взаємодія сполук включає процес або процеси взаємодії однієї або декількох сполук (наприклад, утворення або розщеплення хімічних зв'язків; утворення солей, утворення сольватів, хелатування або інша взаємодія без зміни зв'язків) з однією або декількома сполуками (тими ж самими або іншими хімічними речовинами). Акт взаємодії може включати зміну однієї або декількох сполук, наприклад, шляхом ізомеризації (наприклад, таутомеризації, відділення одного ізомеру від іншого, рацемізації). У даному описі термін "виділення" включає, не обмежуючись цим, дію, спрямовану на отримання однієї або декількох сполук шляхом збирання під час і/або після завершення стадії способу за даним винаходом, а також дію, спрямовану на отримання однієї або декількох сполук шляхом відділення однієї або декількох сполук від однієї або декількох інших хімічних сполук під час і/або після завершення стадії способу за даним винаходом. Термін "збирання" стосується будь-якої дії (дій), відомої в техніці для цієї мети, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, декантацію маточного розчину з твердого осаду для отримання однієї або декількох сполук, а також випарювання рідкого середовища розчину або іншої суміші з отриманням твердої речовини, масла або іншого залишку, який включає одну або декілька сполук. Тверда речовина, серед інших характеристик, відомих в техніці, може бути кристалічною, не кристалічною, частково кристалічною, аморфною, що містить один або декілька поліморфів, порошкоподібною, гранульованою, що містить частинки різних розмірів, що містить частинки однакового розміру. Масло, серед інших характеристик, відомих в техніці, може мати різний колір і в'язкість, і включати одну або декілька твердих форм у вигляді гетерогенної суміші. Термін "відділення" стосується будь-якої дії (дій), відомої в техніці для цієї мети, включаючи, але не обмежуючись цим, виділення однієї або декількох сполук з їх розчину або суміші з використанням, наприклад, кристалізації із затравками або без них, або іншої методики осадження (наприклад, додавання до розчину антирозчинника для ініціювання осадження сполуки; нагрівання розчину з подальшим охолоджуванням, для ініціювання осадження сполуки; дряпання поверхні розчину відповідним інструментом для ініціювання осадження сполуки), а також перегонки. Виділення однієї або декількох сполук може включати отримання солей, сольватів, гідратів, хелатів або інших комплексів цих сполук, з подальшим збиранням або розділенням, як описано вище. У даному описі, "фармацевтично прийнятна форма" розкритої сполуки формули (I) включає, не обмежуючись цим, її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, хелати, нековалентні комплекси, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні, а також їх суміші. Таким чином, термін "хімічна сполука" або "хімічні сполуки" охоплює також фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, хелати, нековалентні комплекси, ізомери, проліки і ізотопно мічені похідні цих сполук, а також їх суміші. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятна форма сполуки формули (I), за даним винаходом включає її сіль, сольват і гідрат. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятна форма являє собою фармацевтично прийнятну сіль. У даній заявці термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується таких солей, які з медичної точки зору підходять для застосування в контакті з тканинами суб'єкта, не маючи неприйнятної токсичності, не спричиняючи подразнення, алергічної реакції і т. п., і які відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в техніці. Наприклад, Berge і співавтори детально описують фармацевтично прийнятні солі в J.Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають солі, отримані з відповідних неорганічних і органічних кислот і основ. Неорганічні кислоти, з яких можна отримати солі, включають, не обмежуючись перерахованими, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту і т. п. Органічні 14 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти, з яких можна отримувати солі, включають, не обмежуючись перерахованими, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту і т. п. Прикладами фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі, утворені аміногрупами і неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, янтарна кислота або малонова кислота, або отримані за допомогою інших методик, що застосовуються в техніці, наприклад, іонного обміну. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензолсульфонати, бесилати, бензоати, бісульфати, борати, бутирати, камфорати, камфорсульфонати, цитрати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, форміати, фумарати, глюкогептонати, гліцерофосфати, глюконати, гемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідройодиди, 2-гідроксі-етансульфонати, лактобіонати, лактати, лаурати, лаурилсульфати, малати, малеати, малонати, метансульфонати, 2-нафталінсульфонати, нікотинати, нітрат, олеати, оксалати, пальмітати, памоати, пектинати, персульфати, 3-фенілпропіонати, фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, стеарати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, птолуолсульфонати, ундеканоати, валерати і т. п. В деяких варіантах здійснення, органічні кислоти, з яких можна отримати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту і т. п. Фармацевтично прийнятні солі, отримані з відповідних оснований, включають соли лужних + 4 металів, лужноземельних металів, амонію і катіонів N (C1-4алкіл) . Неорганічні основи, з яких можна отримати солі, включають, не обмежуючись перерахованими, іони натрію, калію, літію, амоній, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію і т. п. Органічні основи, з яких можна отримати шари, включають, не обмежуючись перерахованими, первинні, вторинні і третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли і т. п., приклади яких включають, не обмежуючись перерахованими, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін і етаноламін. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі є солями амоній, калію, натрію, кальцію або магнію. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію і т. п. Інші фармацевтично прийнятні солі включають, коли це доцільно, нетоксичні катіони амоній, четвертинного амонію і амінів, з такими протиіонами, як галогеніди, гідроксиди, карбоксилати, сульфати, фосфати, нітрати, нижчий алкіл сульфонати і арилсульфонати. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні або третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли і т. п., наприклад, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін і етаноламін. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль вибрана з солей амоній, калію, натрію, кальцію і магнію. У поняття фармацевтично прийнятних солей входять біс-солі (тобто, які включають два протиіона) і вищі солі (тобто солі, що включають три або більше протиіонів). Крім того, якщо сполука за даним винаходом отримана у вигляді кислотно-адитивної солі, вільну основу можна отримати підлуговуванням розчину цієї солі. Навпаки, якщо продукт є вільною основою, кислотно-адитивну сіль, зокрема фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль, можна отримати розчиненням вільної основи у відповідному органічному розчиннику, і обробкою цього розчину кислотою по стандартній методиці отримання кислотноадитивних солей з основ. Фахівець в даній галузі техніки повинен визначити різні методики синтезу, які можуть застосовуватися для отримання нетоксичних фармацевтично прийнятних адитивних солей. У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятна сіль є "сольватом" (наприклад, гідратом). У даній заявці термін "сольват" стосується сполук, які додатково включають стехіометричну або не стехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. Сольват може бути сольватом сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Якщо розчинник є водою, сольват називають "гідратом". Фармацевтично прийнятні сольвати і гідрати являють собою комплекси, які, наприклад, можуть 15 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включати від 1 до приблизно 100, або від 1 до приблизно 10, або від однієї до приблизно 2,3 або 4 молекул води або розчинника. У деяких варіантах здійснення гідрат може являти собою канальний гідрат. Потрібно розуміти, що термін "сполука" в даній заявці охоплює сполуку і сольвати сполуки, а також їх суміші. У даній заявці, якщо не вказане інше, термін "проліки" призначений для вказівки на сполуку, яка в фізіологічних умовах або в результаті сольволізу може перетворюватися в біологічно активну сполуку, описану в даній заявці. Таким чином, термін "проліки" стосується попередника біологічно активної сполуки, який є фармацевтично прийнятним. Проліки можуть бути неактивними при введенні суб'єкту, але перетворюються в активну сполуку, наприклад, шляхом гідролізу. У деяких варіантах здійснення, пролікарська сполука часто забезпечує такі переваги, як розчинність, сумісність з тканинами або уповільнене вивільнення в організмі ссавця (дивіться, наприклад, Bundgard, Н., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevir, Amsterdam)). Обговорення проліків приведене в Higuchi, Т., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S.Symposium Series, Vol.14, і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, причому обидві вказані роботи включені в дану заявку в повному об'ємі за допомогою посилання. Крім того, мається на увазі, що термін "проліки" включає будь-які ковалентно зв'язані носії, які вивільняють діючу сполуку формули (I) in vivo, якщо такі проліки вводять суб'єкту з числа ссавців. Проліки діючої сполуки по даній заявці можна отримувати модифікацією функціональних груп, що є в діючій сполуці формули (I), таким чином, щоб модифікуючі групи відщеплювались, або при стандартних впливах, або in vivo, утворюючи вихідну діючу сполуку. Проліки включають сполуки, в яких гідрокси-, аміно- або меркаптогрупа зв'язана з будь-якою групою, яка, при введенні проліків діючої сполуки формули (I) суб'єкту з числа ссавців, відщеплюється, з утворенням вільної гідроксигрупи, вільної аміногрупи або вільної меркаптогрупи, відповідно. Приклади проліків включають, не обмежуючись цим, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні спиртів, ацетаміди, формаміди і бензаміди, отримані з функціональних аміногруп діючої сполуки, і т. п. Інші приклади проліків включають сполуки, які містять фрагменти -NO, -NO2, ONO або -ONO2. Проліки, як правило, можна отримувати із застосуванням добре відомих методик, наприклад, описаних в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949th 982 (Manfred Е., Wolff ed., 5 ed., 1995) і Design of Prodrugs (H.Bundgaard ed., Elselvier, New York, 1985). Наприклад, якщо розкрита сполука або фармацевтично прийнятна форма сполуки містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки можуть включати фармацевтично прийнятний складний ефір, утворений шляхом заміни атома водню кислотної групи, такою групою як (C 1C8)алкіл, (C2-C12)алканоїлоксиметил, 1-(алканоїлокси)етил, що включає від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлокси)етил, що включає від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що включає від 3 до 6 атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілокси)етил, що включає від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил, що включає від 5 до 8 атомів вуглецю, N-(алкоксикарбоніл)амінометил, що включає від 3 до 9 атомів вуглецю, 1(N-(алкоксикарбоніл)аміно)етил, що включає від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталідил, 4кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, ді-N, N-(C1-C2)алкіламіно(C2-C3)алкіл (наприклад, βдиметиламіноетил), карбамоїл-(C1-C2)алкіл, N, N-ді(C1-C2)алкілкарбамоїл-(C1-C2)алкіл, і піперидино-, піролідино- або морфоліно(C2-C3)алкіл. Аналогічно, якщо розкрита сполука або фармацевтично прийнятна форма сполуки містить спиртову функціональну групу, проліки можу бути утворені заміною атома водню спиртової групи такою групою, як (C1-C6)алканоїлоксиметил, 1-((C1-C6)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((C1C6)алканоїлокси)етил(C1-C6)алкоксикарбонілоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (C1-C6)алканоїл, α-аміно(C1-C4)алканоїл, арилацил і α-аміноацил або α-аміноацил-αаміноацил, де кожна α-аміноацильна група незалежно вибрана з природних L-амінокислот, Р(О)(OH)2, -P(О)(О(C1-C6)алкіл)2 або глікозилу (радикала, який утворюється в результаті видалення гідроксильної групи напівацетальної форми вуглецю). Якщо розкрита сполука або фармацевтично прийнятна форма сполуки формули (I) містить функціональну аміногрупу, проліки можуть бути утворені заміною атома водню аміногрупи такою групою, як R-карбоніл, RO-карбоніл, NRR'-карбоніл, де кожний із замісників R і R' незалежно являє собою (C1-C10)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, бензил, природний α-аміноацил або 1 1 природний α-аміноацил-природний α-аміноацил, -C(OH)С(О)OY , де Y означає Н, (C1-C6)алкіл 2 3 2 3 або бензил, -C(OY )Y , де Y означає (C1-C4)алкіл, і Y означає (C1-C6)алкіл, карбокси(C14 5 4 C6)алкіл, аміно(C1-C4)алкіл, або моно-N- або ді-N, N-(C1-C6)алкіламіноалкіл, -C(Y )Y , де Y 5 означає Н або метил, і Y являє собою моно-N- або ді-N, N-(C1-C6)алкіламіно, морфоліно, піперидин-1-іл або піролідин-1-іл. 16 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятна форма є ізомером. "Ізомери" являють собою різні сполуки, що мають одну і ту ж молекулярну формулу. "Стереоізомери" ("просторові ізомери") являють собою ізомери, які відрізняються тільки розташуванням атомів в просторі. У даному описі термін "ізомер" включає всі без винятку геометричні ізомери і просторові ізомери. Наприклад, "ізомери" включають геометричні цис- і трансізомери, що утворюються внаслідок наявності подвійного зв'язку, які називаються також Е- і Z-ізомерами; Rі S-енантіомери; діастереомери, (d)-ізомери і (l)-ізомери, їх рацемічні суміші; а також інші суміші ізомерів, і всі вказані ізомери і їх суміші входять в об'єм даного винаходу. Замісники навколо подвійного вуглецю-вуглецевого зв'язку альтернативно можуть називатися "цис" або "транс", де "цис" стосується замісників, розташованих з одного боку подвійного зв'язку, і "транс" стосується замісників, розташованих з протилежних сторін подвійного зв'язку. Розташування замісників в карбоциклічному кільці також може називатися "цис" або "транс". Термін "цис" стосується замісників, розташованих з одного і того ж боку площини кільця, і термін "транс" стосується замісників, розташованих по різні сторони від площини кільця. Суміші сполук, в яких замісники розташовані як по одну сторону, так і по різні сторони від площини кільця, називаються "цис/транс". Енантіомери являють собою пари стереоізомерів, які є несумісними дзеркальними відображеннями один одного. Суміш пари енантіомерів в будь-яких співвідношеннях відома як "рацемічна" суміш. Для позначення рацемічної суміші, коли це необхідно, використовується символ «(±)". "Діастереоізомери" ("діастереомери") є стереоізомерами, які включають щонайменше два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один одного. Абсолютну конфігурацію визначають згідно з R-S системою Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука формули (I) має енантіомерні форми, просторова конфігурація біля кожного хірального атома вуглецю може позначатися символами R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатися символами (+) або (-) залежно від напрямку (правообертальний або лівообертальний), в якому сполука обертає площину поляризованого світла для D-лінії натрію. Деякі зі сполук, описаних в даній заявці, включають один або декілька асиметричних центрів і, отже, вони можуть утворювати енантіомери, діастереомери і інші стереоізомерні форми, які можна визначити в термінах абсолютної конфігурації при кожному асиметричному атомі, як (R)- або (S)-форми. Вважається, що хімічні сполуки, фармацевтичні композиції і способи за даним винаходом, включають всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, практично оптично чисті форми і проміжні суміші. Оптично активні (R)- і (S)ізомери можна отримувати, наприклад, використовуючи хіральні синтони або хіральні реагенти, або розділяти, використовуючи стандартні методики. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "стереомерно чистий" означає композицію або речовину, яка включає один стереоізомер сполуки, і практично не містить інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста композиція сполуки, що має один хіральний центр, повинна бути практично вільна від іншого енантіомера цієї сполуки. Стереомерно чиста композиція сполуки, що має два хіральні центри, повинна бути практично вільна від інших стереоізомерів (наприклад, діастереоізомерів або енантіомерів або син- або анти-ізомерів, або цис- або транс-ізомерів) цієї сполуки. Типова стереомерно чиста сполука включає більше ніж приблизно 80 процентів по масі одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 20 процентів по масі іншого стереоізомера сполуки, більше ніж приблизно 90 процентів по масі одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 10 процентів по масі іншого стереоізомера сполуки, більше ніж приблизно 95 процентів по масі одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 5 процентів по масі іншого стереоізомера сполуки або більше ніж приблизно 97 процентів по масі одного стереоізомера сполуки і менше ніж приблизно 3 процентів по масі іншого стереоізомера сполуки. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "енантіомерно чистий" означає стереомерно чисту композицію сполуки, що має один або декілька хіральних центрів. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни "енантіомерний надлишок" і "діастереомерний надлишок" є взаємозамінними. У деяких варіантах здійснення, про сполуки з одним центром просторової ізомерії кажуть, як про присутні в енантіомерному надлишку, і про сполуки з двома центрами просторової ізомерії кажуть, що вони присутні в "діастереомерному надлишку". Наприклад, термін "енантіомерний надлишок" добре відомий в техніці і визначається, як: ee a  conc. of a  conc. of b  100 conc. of a  conc. of b 17 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таким чином, термін "енантіомерний надлишок" пов'язаний з терміном "оптична чистота", в тому значенні, що обидва вони служать мірою одного і того ж явища. Величина ee повинна бути числом від 0 до 100, де 0 відповідає рацемічній суміші, і 100 відповідає енантіомерно чистій речовині. Сполука, про яку раніше говорили, що вона має оптичну чистоту 98 %, в цей час більш точно характеризують, як таку, що має ee 96 %. Ee 90 % відображає наявність в речовині, що розглядається, 95 % одного енантіомера і 5 % іншого(інших). Деякі композиції, описані в даній заявці, мають енантіомерний надлишок S-енантіомера щонайменше приблизно 50 %, 75 %, 90 %, 95 % або 99 %. Іншими словами, в композиціях є надмірна кількість S-енантіомера по відношенню до R-енантіомеру. У інших варіантах здійснення, деякі композиції, описані в даній заявці, мають енантіомерний надлишок Rенантіомера щонайменше приблизно 50 %, 75 %, 90 %, 95 % або 99 %. Іншими словами, в композиціях є надмірна кількість R-енантіомера по відношенню до S-енантіомеру. Наприклад, в деяких варіантах здійснення, ізомер/енантіомер може бути отриманий практично вільним від іншого енантіомера і може називатися "оптично збагаченим", "енантіомерно збагаченим", "енантіомерно чистим" і "не рацемічним", де всі вказані поняття в даній заявці є взаємозамінними. Ці терміни стосуються композицій, в яких процентний вміст по масі одного енантіомера перевищує кількість цього енантіомера в контрольній суміші рацемічної композиції (тобто перевищує приблизно 1:1 по масі). Наприклад, енантіомерно збагачений препарат S-енантіомера означає препарат сполуки, що має більше приблизно 50 % по масі Sенантіомера по відношенню до R-енантіомеру, наприклад, не менше приблизно 75 % по масі або не менше приблизно 80 % по масі. У деяких варіантах здійснення, збагачення може бути суттєво більшим, ніж приблизно 80 % по масі, що позначається термінами "значно енантіомерно збагачений", "що має значну енантіомерну чистоту" або "практично не рацемічний" препарат, які стосуються препаратів композицій, які містять не менше приблизно 85 % по масі одного енантіомера по відношенню до іншого енантіомера, наприклад, не менше приблизно 90 % по масі або не менше приблизно 95 % по масі. У деяких варіантах здійснення, сполука за даним винаходом складається з не менше ніж приблизно 90 % по масі одного енантіомера. У інших варіантах здійснення, сполуки формули (I) складаються з не менше ніж приблизно 95 %, 98 % або 99 % по масі одного енантіомера. У деяких варіантах здійснення, сполука формули (I) є рацемічною сумішшю (S)- і (R)ізомерів. У інших варіантах здійснення, винахід стосується суміші сполук, в якій індивідуальні сполуки, що входять в суміш, існують переважно в (S)- або (R)-ізомерній конфігурації. Наприклад, суміш сполук має надлишок (S)-енантіомера більше ніж приблизно 55 %, приблизно 60 %, приблизно 65 %, приблизно 70 %, приблизно 75 %, приблизно 80 %, приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 %, приблизно 96 %, приблизно 97 %, приблизно 98 %, приблизно 99 %, приблизно 99,5 % або більше. У інших варіантах здійснення, суміш сполук має надлишок (S)-енантіомера від більше ніж приблизно 55 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 60 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 65 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 70 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 75 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 80 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 85 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 90 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 95 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 96 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 97 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 98 % до більше ніж приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 99 % до приблизно 99,5 %, або більше. У інших варіантах здійснення, суміш сполук має надлишок (R)-енантіомера більше ніж приблизно 55 %, приблизно 60 %, приблизно 65 %, приблизно 70 %, приблизно 75 %, приблизно 80 %, приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 %, приблизно 96 %, приблизно 97 %, приблизно 98 %, приблизно 99 %, приблизно 99,5 % або більше. У інших варіантах здійснення, суміш сполук має надлишок (R)-енантіомера від більше ніж приблизно 55 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 60 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 65 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 70 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 75 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 80 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 85 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 90 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 95 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 96 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 97 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 98 % до більше ніж приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 99 % до приблизно 99,5 %, або більше. У інших варіантах здійснення, суміш сполук містить ідентичні хімічні сполуки, за винятком їх стереохімічної конфігурації, а саме (S)- або (R-)-ізомерів. Наприклад, якщо сполука за даним винаходом містить фрагмент -CH(R)-, і R не є воднем, в цьому випадку фрагмент -CH(R)- має 18 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (S)- або (R-)-стереохімічну конфігурацію, для кожної з ідентичних хімічних сполук. В деяких варіантах здійснення, суміш ідентичних хімічних сполук є рацемічною сумішшю (S)- і (R-)ізомерів. В іншому варіанті здійснення, суміш ідентичних хімічних сполук (за винятком стереохімічної конфігурації), містить переважно (S)-ізомери або переважно (R)-ізомери. Наприклад, (S)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук присутні в кількості приблизно 55 %, приблизно 60 %, приблизно 65 %, приблизно 70 %, приблизно 75 %, приблизно 80 %, приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 %, приблизно 96 %, приблизно 97 %, приблизно 98 %, приблизно 99 %, приблизно 99,5 % або більше відносно (R)-ізомерів. В деяких варіантах здійснення, (S)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук присутні в (S)-енантіомерному надлишку від більше ніж приблизно 55 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 60 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 65 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 70 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 75 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 80 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 85 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 90 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 95 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 96 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 97 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 98 % до більше ніж приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 99 % до приблизно 99,5 %, або більше. У іншому варіанті здійснення, (R)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук (за винятком їх стереохімічної конфігурації) присутні в кількості приблизно 55 %, приблизно 60 %, приблизно 65 %, приблизно 70 %, приблизно 75 %, приблизно 80 %, приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 %, приблизно 96 %, приблизно 97 %, приблизно 98 %, приблизно 99 %, приблизно 99,5 % або більш відносно (S)-ізомерів. У деяких варіантах здійснення, (R)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук (за винятком їх стереохімічної конфігурації) присутні в (R)енантіомерному надлишку від більше ніж приблизно 55 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 60 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 65 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 70 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 75 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 80 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 85 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 90 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 95 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 96 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 97 % до приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 98 % до більше ніж приблизно 99,5 %, від більше ніж приблизно 99 % до приблизно 99,5 %, або більше. Енантіомери можна виділяти з рацемічних сумішей за допомогою будь-якого способу, відомого фахівцеві в даній галузі техніки, включаючи хіральну рідинну хроматографію високого тиску (HPLC, ВЕРХ), отримання і кристалізацію хіральних солей або отримувати асиметричним a синтезом. Дивіться, наприклад, Enantiomers, R cemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Stereochemistry of Carbon Compounds (E.L. Eliel, Ed., McGraw-Hill, NY, 1962); and Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). У деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятна форма являє собою таутомер. У даній заявці термін "таутомер" стосується типу ізомерів, який включає дві або декілька сполук, що перетворюються одна в одну, причому це перетворення відбувається в результаті щонайменше однієї формальної міграції атома водню і щонайменше однієї зміни кратності зв'язку (наприклад, одинарний зв'язок перетворюється в подвійний зв'язок, потрійний зв'язок - в одинарний зв'язок або навпаки). "Таутомеризація" включає прототропну таутомеризацію або таутомеризацію із зсувом протона, які вважаються окремим випадком кислотно-основних взаємодій. "Прототропна таутомеризація" або "таутомеризація зі зсувом протона" включає міграцію протона, що супроводжується зміною кратності зв'язків. Точне співвідношення таутомерів залежить від декількох чинників, в т. ч. температури, розчинник і pH. Якщо таутомеризація стає можливою (наприклад, в розчині), може досягатися хімічна рівновага між таутомерами. Таутомеризація (тобто реакція, що приводить до отримання таутомерної пари) може каталізуватися кислотами або основами, або може відбуватися без дії або присутності зовнішнього агента. Типові приклади таутомеризації включають, не обмежуючись цим, кетоненол; амід-імід; лактам-лактим; енамін-імін; і енамін-(інший)енамін таутомеризацію. Прикладом кето-енольної таутомеризації є взаємне перетворення таутомерів пентан-2,4-діону і 4гідроксипент-3-ен-2-ону. Іншим прикладом таутомеризації є фенол-кетон таутомеризація. Іншим прикладом таутомеризації фенол-кетон є взаємне перетворення таутомерів піридин-4-олу і піридин-4(1H)-ону. У даній заявці, термін "Формула (I)" включає (S)-3-(1-(9H-пурин-6-іламіно)етил)-8-хлор-2фенілізохінолін-1(2H)-он у вигляді його імідного таутомера, показаного приведеною нижче формулою (I-1) і його лактимного таутомера, показаного приведеною нижче формулою (I-2): 19 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 У даній заявці, термін "Формула (I)" включає (S)-3-(1-(9H-пурин-6-іламіно)етил)-8-хлор-2фенілізохінолін-1(2H)-он у вигляді його імідного таутомера, показаного приведеною нижче формулою (I-1) і його лактимного таутомера, показаного приведеною нижче формулою (I-2): У даній заявці, якщо не вказане інше, мається на увазі, що зображені в тексті структури включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або декількох ізотопнозбагачених атомів. Наприклад, в об'єм даного винаходу входять сполуки, що мають представлені структури, за винятком заміни водню дейтерієм або тритієм, або заміни вуглецю 13 14 13 14 C- або C-збагаченим вуглецем, або заміни азоту N- або N-збагаченим азотом, або заміни 14 15 17 18 35 36 37 кисню O-, O-, O- або O-збагаченим киснем, або заміни хлору Cl-, Cl- або Clзбагаченим хлором. У одному з варіантів здійснення, сполуки за даним винаходом, можуть також містити частинки ізотопів одного або декількох атомів, що складає ці сполуки, які відрізняються від природного вмісту аналогічних ізотопів. Наприклад, сполуки можуть бути мічені радіоактивними 3 125 14 ізотопами, наприклад, тритієм ( H), йодом-125 ( I) або вуглецем-14 ( C). Деякі з ізотопно3 14 мічених сполук за даним винаходом (наприклад, мічених H і C) застосовні як сполуки і/або 3 субстрати при дослідженні розподілу в тканинах. Мічені тритієм (тобто H) і вуглецем-14 (тобто 14 C) сполуки можуть забезпечити легкість проникнення і можливість детектування. Далі, 2 заміщення більш важкими ізотопами, наприклад, дейтерієм ( H) може забезпечити деякі терапевтичні переваги, внаслідок більшої метаболічної стійкості утворюваних при цьому сполук (тобто збільшеного часу напівжиття in vivo або необхідності більш низького дозування). Ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом, як правило, можна отримувати, застосовуючи ізотопно-мічені реагенти замість аналогічних реагентів з нормальним ізотопним складом. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується сполук, які можуть також містити відмінні від природних співвідношення атомних ізотопів для одного або декількох атомів, що складають ці 20 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки. Всі варіації ізотопного складу, що стосуються як радіоактивних, так і стабільних атомів, входять в об'єм даного винаходу. У даному винаході, якщо не вказане інше, кожний з термінів "розчинник", "органічний розчинник" або "інертний розчинник" означає розчинник, який є інертним в умовах проведення реакції, описаної в зв'язку з цим розчинником, і в число таких розчинників входять, не обмежуючись перерахованими, бензол, толуол, ацетонітрил, етилацетат, ізопропілацетат, гексан, гептан, діоксан, тетрагідрофуран (THF, ТГФ), диметилформамід (DMF, ДМФА), диметилацетамід (DMA), хлороформ, метиленхлорид (дихлорметан), діетиловий ефір, метанол, бутанол, метил т-бутиловий ефір (MTBE), 2-бутанон (MEK), N-метилпіролідон (NMP), піридин і т. п. Якщо не указано інше, розчинники, що застосовуються в реакціях, описаних в даній заявці, є інертними органічними розчинниками. Якщо не вказане інше, об'ємний еквівалент розчинника 3 дорівнює одному кубічному сантиметру (cм ) (або мл) на кожний грам реагенту, введеного в реакцію в мінімальній мольній кількості. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятний ексципієнт" охоплюють всі без винятку розчинники, дисперсионні середовище, покриття, антибактеріальні і протигрибкові реагенти, ізотонічні агенти і агенти, що сповільнюють абсорбцію, і т. п. Застосування таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин відоме в техніці. За винятком тих випадків, коли яке-небудь стандартне середовище або агент несумісні з діючим інгредієнтом, в даному винаході розглядається його застосування в терапевтичних композиціях. У композиції можуть також включатися додаткові діючі інгредієнти. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "поліморф" може застосовуватися для опису кристалічної речовини, наприклад, кристалічної форми. У деяких варіантах здійснення мається на увазі також, що термін "поліморф" включає всі кристалічні і аморфні форми сполуки або її солей, в т. ч., наприклад, кристалічні форми, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, співкристали, несольватовані поліморфи (включаючи безводні форми), конформаційні поліморфи, таутомерні форми, розупорядковані кристалічні форми і аморфні форми, а також їх суміші, якщо не вказана конкретна кристалічна або аморфна форма. Сполуки за даним винаходом включають кристалічні і аморфні форми цих сполук, в т. ч., наприклад, кристалічні форми, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, співкристали, несольватовані поліморфи (включаючи безводні форми), конформаційні поліморфи, таутомерні форми, розупорядковані кристалічні форми і аморфні форми сполук або їх солей, а також їх суміші. У даному описі, якщо не вказане інше, мається на увазі, що конкретна форма сполуки формули (I), описана в заявці (наприклад, форма А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J або аморфна форма сполуки формули (I) або їх суміші) охоплює, в тому числі, тверду форму сполуки формули (I) або її солі, сольвату або гідрату. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "тверда форма" і споріднені терміни, стосуються фізичної форми, що включає сполуку за даним винаходом або її сіль, сольват або гідрат, які не знаходяться в рідкому або газоподібному стані. Тверді форми можуть бути кристалічними, аморфними, розупорядкованими кристалами, частково кристалічними і/або частково аморфними. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "кристалічний", якщо він застосовується для опису речовини, компонента або продукту, означає, що ця речовина, компонент або продукт в основному є кристалічним, згідно, наприклад, з даними по дифракції рентгенівських променів. Дивіться, наприклад, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & st Wilkins, 21 ed. (2005). У даному описі, якщо не вказане інше, термін "кристалічна форма" і споріднені терміни стосуються кристалічних матеріалів, що включають дану речовину, в т. ч. однокомпонентних кристалічних форм і багатокомпонентнх кристалічних форм і охоплюють, не обмежуючись цим, поліморфи, сольвати, гідрати, співкристали і інші молекулярні комплекси, а також солі, сольвати солей, гідрати солей, інші молекулярні комплекси солей і їх поліморфи. У деяких варіантах здійснення, кристалічна форма речовини може бути практично вільна від аморфних форм і/або інших кристалічних форм. У інших варіантах здійснення, кристалічна форма речовини може містити приблизно 1 %, приблизно 2 %, приблизно 3 %, приблизно 4 %, приблизно 5 %, приблизно 10 %, приблизно 15 %, приблизно 20 %, приблизно 25 %, приблизно 30 %, приблизно 35 %, приблизно 40 %, приблизно 45 % або приблизно 50 % одні або декількох аморфних форм і/або інших кристалічних форм по масі, і/або по співвідношенню молей. Деякі кристалічні форми речовини можна отримувати цілим рядом способів, наприклад, не обмежуючись цим, перекристалізацією з розплаву, охолоджуванням розплаву, перекристалізацією з розчинника, перекристалізацією в замкнених просторах, наприклад, в 21 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нанопорах або капілярах, перекристалізацією на поверхнях або матрицях, наприклад, на полімерах, перекристалізацією в присутності добавок, наприклад, контр-молекул, які співкристалізуються, десольватацією, дегідратацією, швидким випарюванням, швидким охолоджуванням, повільним охолоджуванням, дифузією пари, сублімацією, розтиранням, розтиранням з невеликою кількістю розчинника, осадженням, викликаним мікрохвильовим випромінюванням, осадженням, викликаним ультразвуком, осадженням, викликаним лазерним випромінюванням і/або осадженням з надкритичного флюїду. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "виділення" охоплює також очищення. Методики, якими можна охарактеризувати кристалічні форми і аморфні форми, можуть включати, не обмежуючись цим, термогравіметричний аналіз (TGA), диференціальну скануючу калориметрію (DSC), дифрактометрію рентгенівських променів на порошку (XRPD), дифрактометрію рентгенівських променів на монокристалах, коливальну спектроскопію, наприклад, інфрачервону (IR, ІЧ) і спектроскопію комбінаційного розсіювання, твердофазну спектроскопію ядерного магнітного резонансу (NMR, ЯМР), оптичну мікроскопію, високотемпературну оптичну мікроскопію, скануючу електронну мікроскопію (SEM), електронну кристалографію і кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (PSA), аналіз поверхні частинок, дослідження розчинності і дослідження розчинення. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "пік", якщо він застосовується в зв'язку зі спектрами або даними, представленими в графічній формі (наприклад, XRPD, ІЧ, спектроскопією комбінаційного розсіювання і ЯМР), стосується піка або іншого особливого елемента, який фахівець в даній галузі техніки міг би виділити, як що не стосується фонового шуму. Термін "значущий пік" стосується піків щонайменше середнього розміру (наприклад, висоти) відносно інших піків в спектрі або наборі даних, або щонайменше в 1,5, 2 або 2,5 рази перевищуючим рівень фону в спектрі або наборі даних. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни "аморфний", "аморфна форма" і споріднені терміни означають, що речовина, що розглядається, компонент або продукт є головним чином не кристалічними за даними дифракції рентгенівських променів. У деяких варіантах здійснення, аморфна форма речовини може бути практично вільна від інших аморфних форм і/або кристалічних форм. У деяких варіантах здійснення, аморфна форма речовини може включати одну або декілька розупорядкованих кристалічних форм. У інших варіантах здійснення, аморфна форма речовини може містити приблизно 1 %, приблизно 2 %, приблизно 3 %, приблизно 4 %, приблизно 5 %, приблизно 10 %, приблизно 15 %, приблизно 20 %, приблизно 25 %, приблизно 30 %, приблизно 35 %, приблизно 40 %, приблизно 45 % або приблизно 50 % однієї або декількох інших аморфних форм і/або кристалічних форм по масі і/або по співвідношенню молей. Аморфні форми речовини можна отримувати цілим рядом способів, які відомі в техніці. Ці способи включають, не обмежуючись перерахованими, нагрівання, охолоджування розплаву, швидке охолоджування розплаву, випарювання розчинника, швидке випарювання розчинника, десольватацію, сублімацію, розтирання, розтирання в замороженому стані, висушування розпиленням і ліофільне сушіння. У даному описі, якщо не вказане інше, фраза "композиція практично вільна" або "композиція практично не містить" ту чи іншу сполуку означає, що композиція містить менше приблизно 20 процентів по масі, менше приблизно 10 процентів по масі, менше приблизно 5 процентів по масі, менше приблизно 3 процентів по масі, або менше приблизно 1 проценти цієї сполуки по масі. У даному описі, якщо не вказане інше, термін "практично чистий", якщо він застосовується для опису поліморфу, кристалічної форми або твердої форми сполуки або комплексу за даним винаходом, означає тверду форму сполуки або комплексу, яка включає конкретний поліморф і практично вільна від інших поліморфних і/або аморфних форм цієї сполуки. Типовий практично чистий поліморф включає більше ніж приблизно 80 % по масі однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно 20 % по масі інших поліморфних і/або аморфних форм цієї сполуки; більше ніж приблизно 90 % по масі однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно 10 % по масі інших поліморфних і/або аморфних форм цієї сполуки; більше ніж приблизно 95 % по масі однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно 5 % по масі інших поліморфних і/або аморфних форм цієї сполуки; більше ніж приблизно 97 % по масі однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно 3 % по масі інших поліморфних і/або аморфних форм цієї сполуки; або більше ніж приблизно 99 % по масі однієї поліморфної форми сполуки і менше ніж приблизно 1 % по масі інших поліморфних і/або аморфних форм цієї сполуки. У даному описі, якщо не вказане інше, кристалічна форма, яка "практично вільна" від води і/або розчинника в кристалічних решітках, містить таку кількість води і/або розчинника в 22 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кристалічних решітках, яку в деяких варіантах здійснення, знаходиться приблизно поблизу межі виявлення, в інших варіантах здійснення знаходиться приблизно на межі виявлення і, в ще одній групі варіантів здійснення, знаходиться приблизно нижче межі виявлення для розчинника і/або води в кристалічних решітках при вимірюванні за допомогою стандартних методик дослідження твердого тіла, наприклад, описаних в даній заявці. У деяких варіантах здійснення, методика дослідження твердого тіла, що застосовується для визначення кількості води і/або розчинника в кристалічних решітках, являє собою термогравіметричний аналіз. У інших варіантах здійснення, методика дослідження твердого тіла, що застосовується для визначення кількості води і/або розчинника в кристалічних решітках, являє собою визначення води по Карлу-Фішеру. У інших варіантах здійснення, кристалічна форма, яка "практично вільна" від води і/або розчинника в кристалічних решітках, включає таку кількість води і/або розчинника, яку менше ніж приблизно 5 %, менше ніж приблизно 4 %, менше ніж приблизно 3 %, менше ніж приблизно 2 %, менше ніж приблизно 1 %, менше ніж приблизно 0,9 %, менше ніж приблизно 0,8 %, менше ніж приблизно 0,7 %, менше ніж приблизно 0,6 %, менше ніж приблизно 0,5 %, менше ніж приблизно 0,4 %, менше ніж приблизно 0,3 %, менше ніж приблизно 0,2 %, менше ніж приблизно 0,1 %, менше ніж приблизно 0,05 % або менше ніж приблизно 0,01 % від загальної маси кристалічної форми. У даній заявці, кристалічна або аморфна форма, яка є "чистою", тобто практично вільною від інших кристалічних або аморфних форм, містить менше ніж приблизно 10 процентів по масі одній або декількох інших кристалічних або аморфних форм, менше ніж приблизно 5 процентів по масі одній або декількох інших кристалічних або аморфних форм, менше ніж приблизно 3 процента по масі одній або декількох інших кристалічних або аморфних форм або менше ніж приблизно 1 процент по масі одній або декількох інших кристалічних або аморфних форм. У даній заявці, якщо не вказане інше, термін "стабільний" або "стійкий" стосується сполуки або композиції, які ледве розкладаються або змінюють свій хімічний склад або фізичний стан. Стабільна композиція або склад за даним винаходом не піддається значному руйнуванню в звичайних умовах виробництва або зберігання. У деяких варіантах здійснення, термін "стабільний", що стосується складу або дозованої форми, означає, що діючий інгредієнт цього складу або дозованої форми залишається незмінним по своєму хімічному складу або фізичному стану протягом вказаного періоду часу і не піддається значному руйнуванню, агрегації або іншим змінам (за даними, наприклад, ВЕРХ, Фур'є-ІЧ або XRPD). У деяких варіантах здійснення, приблизно 70 процентів або більше, приблизно 80 процентів або більше, приблизно 90 процентів або більше, приблизно 95 процентів або більше, приблизно 98 процентів або більше або приблизно 99 процентів або більше сполуки залишається в незмінному стані після закінчення вказаного періоду. У одному з варіантів здійснення, поліморф за даним винаходом є стабільним при довготривалому зберіганні (наприклад, поліморфна форма не зазнає значних змін після приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 або більше ніж 60 місяців зберігання). Нижче приведені більш докладні описи конкретних функціональних груп і хімічних термінів. Хімічні елементи приведені відповідно до періодичної системи хімічних елементів у версії CAS, th Handbook of Chemistry and Physics, 75 ed., на внутрішній стороні обкладинки, і конкретні функціональні групи, як правило, визначені, як описано в тексті заявки. Крім того, загальні принципи органічної хімії, а також конкретні функціональні фрагменти і їх реакційна здатність описані Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987. Якщо в заявці приводиться діапазон значень, мається на увазі, що він охоплює кожне значення і піддіапазон в межах вказаного діапазону. Наприклад, мається на увазі, що "C 1-6 алкіл" охоплює C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C46, C4-5 і C5-6 алкіл. Термін "алкіл" стосується радикала з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що складається тільки з атомів вуглецю і водню, який не включає ненасичених фрагментів, і містить від одного до десяти атомів вуглецю (наприклад, C1-10 алкіл). У будь-якому місці даної заявки, чисельний діапазон, наприклад, "від 1 до 10", стосується кожного цілого числа в даному діапазоні, наприклад, фраза "від 1 до 10 атомів вуглецю" означає, що алкільна група може містити 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю і т. д. до 10 атомів вуглецю включно, хоч дане визначення охоплює також "алкіли" для яких не вказаний чисельний діапазон. У деяких варіантах здійснення, термін "алкіл" стосується C 1-C6 алкільної групи. У деяких варіантах 23 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення, алкільна група включає від 1 до 10, від 1 до 6 або від 1 до 3 атомів вуглецю. Типові насичені алкіли з лінійним ланцюгом включають, не обмежуючись цим, -метил, -етил, -н-пропив, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; при цьому насичені розгалужені алкіли включають, не обмежуючись цим, -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил і т. п. Алкіл приєднаний до іншої частини молекули одинарним зв'язком. Якщо в описі не вказане інше, алкільна група необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, a a a a a a a a фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a a C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR a a (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 або 2) або -Oa a P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. Термін "пергалогеналкіл" стосується алкільної групи, в якій всі атоми водню заміщені атомами галогенів, вибраними з фтору, хлору, брому і йоду. У деяких варіантах здійснення, всі без винятку атоми водню заміщені фтором. У деяких варіантах здійснення, всі без винятку атоми водню заміщені атомами хлору. Приклади пергалогеналкільних груп включають -CF3, CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl і т. п. Термін "алкеніл" стосується радикала з лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що складається тільки з атомів вуглецю і водню, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, і що включає від двох до десяти атомів вуглецю (тобто C 2-C10 алкенілу). У будь-якому місці тексту заявки, чисельний діапазон, наприклад, "від 2 до 10" стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, фраза "від 2 до 10 атомів вуглецю" означає, що алкенільна група може складатися з 2 атомів вуглецю, 3 атомів вуглецю і т. д. аж до 10 атомів вуглецю включно. У деяких варіантах здійснення, алкеніл включає від двох до восьми атомів вуглецю. У інших варіантах здійснення, алкеніл включає від двох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, C2-C5 алкеніл). Алкеніл прикріплений до іншої частини молекули одинарним зв'язком, наприклад, етеніл (тобто вініл), проп-1-еніл (тобто аліл), бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента1,4-дієніл і т. п. Один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків можуть знаходитися всередині ланцюга (як, наприклад, в 2-бутенілі) або на його кінці (як, наприклад, в 1-бутенілі). Приклади C2-4 алкенільних груп включають етеніл (C2), 1-пропеніл (C3), 2-пропеніл (C3), 1бутеніл (C4), 2-бутеніл (C4), бутадієніл (C4) і т. п. Приклади C2-6 алкенільних груп включають приведені вище C2-4 алкенільні групи, а також пентеніл (C5), пентадієніл (C5), гексеніл (C6) і т. п. Інші приклади алкенілів включають гептеніл (C7), октеніл (C8), октатриєніл (C8) і т. п. Якщо в даній заявці не указано інше, алкенільна група необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, a a a a сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, фрагменти Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , a a a a a a a a a -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , a a a a a a a a N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає a a a 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 або 2) або -O-P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. Термін "алкініл" стосується радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що складається тільки з атомів вуглецю і водню, що містить щонайменше один потрійний зв'язок і що включає від двох до десяти атомів вуглецю (тобто C 2-C10 алкінілу). У будь-якому місці тексту заявки, чисельний діапазон, наприклад, "від 2 до 10" стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, фраза "від 2 до 10 атомів вуглецю" означає, що алкінільна група може включати 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю і т.д. аж до 10 атомів вуглецю включно. У деяких 24 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантах здійснення, алкініл включає від двох до восьми атомів вуглецю. У інших варіантах здійснення, алкініл включає від двох до п'яти атомів вуглецю (наприклад, C 2-C5 алкініл). Алкініл приєднаний до іншої частини молекули простим зв'язком, як, наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і т. п. Якщо в заявці не указано інше, алкінільна група необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, a a a a a a a a фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a a C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR a a (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 або 2) або -Oa a P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. Термін "алкокси" стосується групи -O-алкіл, що включає від 1 до 10 атомів вуглецю, яка має лінійну, розгалужену, циклічну конфігурацію або їх комбінацію, приєднаної до іншої частини молекули через атом кисню. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, циклогексилокси і т. п. Термін "нижча алкоксигрупа" стосується алкоксигруп, які містять від одного до шести атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення, C 1C4 алкокси являє собою алкоксигрупу, яка включає алкіли як з лінійним, так і з розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо в заявці не вказане інше, алкоксигрупа необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, a a a a a a a a фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a a C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR a a (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 або 2) або a a O-P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. Терміни "алкенокси" і "алкінокси" відповідають приведеному вище опису "алкокси", в якому префікс "алк" замінений префіксами "алкен" або "алкін" відповідно, і вихідні терміни "алкеніл" або "алкініл" відповідають даному вище опису. Термін "алкоксикарбоніл" стосується групи формули (алкокси)(С=О)-, яка приєднана до іншої частини молекули через карбонільний атом вуглецю і включає від 1 до 10 атомів вуглецю. Таким чином, C1-C6 алкоксикарбонільна група являє собою алкоксигрупу, що включає від 1 до 6 атомів вуглецю, приєднану через атом кисню до карбонільного лінкеру. У позначенні C 1-C6 в число атомів вуглецю не включений карбонільний вуглець. Термін "нижчий алкоксикарбоніл" стосується алкоксикарбонільної групи, в якій алкільний фрагмент алкоксигрупи є нижчою алкільною групою. У деяких варіантах здійснення, C 1-C4 алкокси являє собою алкоксигрупу, яка включає алкоксигрупи, як з лінійними, так і з розгалуженими ланцюгами, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо в описі не вказане інше, алкоксикарбонільна група необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, a a a a a a a a фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a a C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR a a (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 або 2) або -Oa a P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково 25 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений, як визначено в тексті заявки. Терміни "алкеноксикарбоніл" і "алкіноксикарбоніл" відповідають приведеному вище опису "алкоксикарбонілу", в якому префікс "алк" замінений префіксами "алкен" або "алкін", відповідно, і вихідні терміни "алкеніл" або "алкініл" відповідають даному вище опису. Термін "ацил" стосується груп R-C(О)-, наприклад, але не обмежуючись цим, (алкіл)-С(О), (алкеніл)-С(О), (алкініл)-С(О), (арил)-С(О), (циклоалкіл)-С(О), (гетероарил)-С(О), (гетероалкіл)С(О) і (гетероциклоалкіл)-С(О), де ацильна група приєднана до іншої частини молекули через карбонільну групу. У деяких варіантах здійснення, ацильний радикала являє собою C 1-C10 ацильний радикал, де вказані числа стосуються суми загального числа атомів вуглецю в ланцюгу або циклі, наприклад, алкільного, алкенільного, алкінільного, арильного, циклогексильного, гетероарильного або гетероциклоалкільного фрагмента і карбонільного атома вуглецю ацилу. Наприклад, C 4-ацил включає три атоми ланцюга або циклу і один карбонільний атом вуглецю. Якщо радикал R являє собою гетероарил або гетероциклоалкіл, гетероатоми циклу або ланцюга включаються в загальне число атомів циклу або ланцюга. Якщо в описі не вказане інше, фрагмент R ацилоксигрупи може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, a a a сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , a a a a a a a a a a OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , a a a a a a a a N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає a a a 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 або 2) або -O-P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. Термін "ацилокси" стосується R(С=О)О-радикала, де фрагмент R може представляти алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, арил, циклогексил, гетероарил або гетероциклоалкіл, які відповідають даному вище опису. Ацилоксигрупа приєднана до основної частини молекули через кисневу функціональність. У деяких варіантах здійснення, ацилоксигрупа представляє С1-С4 ацилоксирадикал, де вказані числа стосуються загального числа атомів вуглецю в ланцюгу або циклі алкільного, алкенільного, алкінільного, арильного, циклогексильного, гетероарильного або гетероциклоалкільного фрагмента ацилокси групи і карбонільного атома вуглецю ацилу, наприклад, C4-ацилокси включає три атоми циклу або ланцюги і один карбонільний атом. Якщо радикал R являє собою гетероарил або гетероциклоалкіл, гетероатоми циклу або ланцюга включаються в загальне число атомів ланцюга або циклу. Якщо в описі не вказане інше, фрагмент R ацилоксигрупи може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, a a a a a a a a фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a a C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR a a (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 або 2) або -Oa a P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. b b b b b b Терміни "аміно" або "амін" стосуються групи радикалів -N(R )2, -N(R )R або -R N(R )R , де b кожний фрагмент R незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через атом вуглецю циклу), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через атом вуглецю циклу) або гетероарилалкілу, якщо інше не вказане в описі, причому кожний з цих фрагментів сам може бути необов'язково заміщений, як указано в b b описі. Якщо група -N(R )2 містить два фрагменти R , відмінні від водню, вони, спільно з атомом азоту, можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл. Наприклад, мається на увазі, що b фрагмент -N(R )2 включає, не обмежуючись цим, 1-піролідиніл і 4-морфолініл. Якщо в описі не 26 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вказане інше, аміногрупа необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, a a a a a a a сульфонат, сечовину, фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, a a a a N(R )S(O)tR (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 a a або 2) або -O-P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. + a + a a Терміни "амін" і "аміно" стосуються також N-оксидів, тобто груп -N (H)(R )O і -N (R )(R )O , a де R відповідає даному вище визначенню, і де N-оксид зв'язаний з іншою частиною молекули через атом N. N-оксиди можна отримувати обробкою відповідної аміногрупи, наприклад, пероксидом водню або м-хлорпероксибензойною кислотою. Фахівець в даній галузі техніки добре знайомий з умовами проведення реакції отримання N-оксидів. b Терміни "амід" або "амідо" стосуються хімічного фрагмента формули -C(О)N(R )2 або b b b NR C(О)R , де фрагмент R незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через атом вуглецю циклу), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через атом вуглецю циклу) або гетероарилалкілу, якщо інше не вказане в описі, причому кожний з цих фрагментів сам може бути необов'язково заміщений, як указано в описі. У деяких варіантах здійснення, радикал, що описується може являти собою C1-C4 амідо або амідний радикал, де атом вуглецю амідного b карбонілу включений в загальне число атомів вуглецю радикала. Якщо фрагмент -C(О)N(R )2 містить два замісники, відмінні від водню, вони можуть спільно з атомом азоту утворювати 3-, 4b , 5-, 6- або 7-членний цикл. Наприклад, мається на увазі, що фрагмент N(R )2 радикала b C(О)N(R )2 включає, не обмежуючись цим, 1-піролідиніл і 4-морфолініл. Якщо в описі не вказане b інше, фрагмент R амідогрупи необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, сульфонамідил, сульфоксил, a a a a a a a сульфонат, сечовину, фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, a a a a N(R )S(O)tR (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 a a або 2) або -O-P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. Термін "амід" або "амідо" охоплює молекули амінокислоти або пептиду. Будь-яка аміно-, гідрокси- або карбоксильна група сполук за даним винаходом може бути перетворена в амідну групу. Методики і конкретні групи для отримання таких амідів відомі фахівцеві в даній галузі техніки, і їх можна легко знайти в довідковому посібнику, наприклад, в книзі Greene and Wuts, rd Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, яка включена в дану заявку за допомогою посилання в повному об'ємі. b b b b Термін "амідино" стосується радикалів -C(=NR )N(R )2 і -N(R )-С(=NR )-, в яких кожна з груп b R незалежно вибрана з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через атом вуглецю циклу), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через атом вуглецю циклу) або гетероарилалкілу, якщо інше не вказане в описі, причому кожний з цих фрагментів сам може бути необов'язково заміщений, як указано в описі. Терміни "ароматичний фрагмент" або "арил" стосуються радикала, що містить від шести до десяти циклічних атомів (наприклад, ароматичного фрагмента C 6-C10 або C6-C10 арилу), який включає щонайменше один цикл, що має зв'язану пі-електронну систему, і який є карбоциклічним (наприклад, феніл, флуореніл і нафтил). Наприклад, двовалентні радикали, які утворені з відповідних похідних бензолу і мають вільні валентності біля циклічних атомів, 27 UA 115767 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 називаються заміщеними феніленовими радикалами. У інших варіантах здійснення, найменування двовалентних радикалів, отриманих з одновалентних поліциклічних вуглеводневих радикалів, назви яких закінчуються на «-іл", шляхом видалення одного атома водню від атома вуглецю з вільною валентністю, утворюють додаванням закінчення "-іден" до назви відповідного одновалентного радикала, наприклад, нафтильну групу з двома точками прикріплення інших фрагментів молекули називають нафтиліденом. У будь-якому місці тексту заявки, чисельний діапазон, наприклад у фразі "6-10 арил" стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад, фраза "від 6 до 10 циклічних атомів" означає, що арильна група може складатися з 6 циклічних атомів, 7 циклічних атомів і т. д., аж до 10 циклічних атомів включно. Термін, що описується, включає моноциклічні або конденсовані поліциклічні (тобто цикли яких спільно включають пари сусідніх циклічних атомів) групи. Якщо в описі не вказане інше, арильний фрагмент може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, які незалежно включають: ацил, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкіларил, циклоалкіл, аралкіл, арил, арилокси, аміно, амідо, амідино, іміно, азид, карбонат, карбамат, карбоніл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гідрокси, ціано, галоген, галогеналкокси, галогеналкіл, складний ефір, простий ефір, меркапто, тіо, алкілтіо, арилтіо, тіокарбоніл, нітро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфінат, силіл, сульфініл, сульфоніл, a a a a сульфонамідил, сульфоксил, сульфонат, сечовину, фрагменти -Si(R )3-, -OR , -SR , -OC(O)-R , a a a a a a a a a N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , a a a a a a a a N(R )C(O)N(R )2, -N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t означає 1 або 2), -S(О)tOR (де t означає a a a 1 або 2), -S(О)tN(R )2 (де t означає 1 або 2) або -O-P(=О)(OR )2, де кожний із замісників R незалежно являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, карбоцикліл, карбоциклілалкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, і кожний з цих фрагментів може бути необов'язково заміщений, як визначено в тексті заявки. Терміни "аралкіл" або "арилалкіл" стосуються радикала (арил)алкіл-, де арил і алкіл відповідають даним в тексті визначенням, і необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, які перераховані як відповідні замісники для арилу і алкілу відповідно. "Аралкіл/арилалкіл" зв'язані з іншою частиною молекули через алкільну групу. Терміни "аралкеніл/арилалкеніл" і "аралкініл/арилалкініл" аналогічні приведеному вище опису "аралкілу/арилалкілу", в якому "алкіл" замінений "алкенілом" або "алкінілом" відповідно, причому терміни "алкеніл" або "алкініл" відповідають приведеному в тексті заявки опису. Термін "азид" стосується радикала -N3. b Термін "карбамат" стосується одного з наступних радикалів: -О-(С=О)-N(R )-, -O-(С=О)b b b b b N(R )2, -N(R )-(С=О)-О-і -N(R )-(С=О)- OR , де кожна з груп R незалежно вибрана з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, гетероалкілу (зв'язаного через атом вуглецю ланцюга), циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероциклоалкілу (зв'язаного через атом вуглецю циклу), гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу (зв'язаного через атом вуглецю циклу) або гетероарилалкілу, якщо інше не вказане в описі, причому кожний з цих фрагментів сам може бути необов'язково заміщений, як указано в описі. Термін "карбонат" стосується радикала -O-(С=Про)-О-. Термін "карбоніл" стосується радикала -С=О-. Термін "карбоксальдегід" стосується радикала -С=ОН. Термін "карбоксил" стосується радикала -С=ОOH. Термін "ціано" стосується радикала -CN. Кожний з термінів "циклоалкіл" і "карбоцикліл" стосується моноциклічного або поліциклічного радикалу, який містить тільки вуглець і водень, і може бути насиченим або часткове ненасиченим. Частково ненасичені циклоалкільні групи можуть називатися "циклоалкенілами", якщо карбоцикл містить щонайменше один подвійний зв'язок, або "циклоалкінілами", якщо карбоцикл містить щонайменше один потрійний зв'язок. Циклоалкільні групи включають групи, що містять від 3 до 10 циклічних атомів (тобто C3-C10 циклоалкіли). У будь-якому місці тексту даного опису чисельний діапазон, наприклад, "від 3 до 10" стосується кожного цілого числа в цьому діапазоні; наприклад, фраза "від 3 до 10 атомів вуглецю" означає, що циклоалкільна група може складатися з 3 атомів вуглецю, 4 атомів вуглецю, 5 атомів вуглецю і т. д. аж до 10 атомів вуглецю включно. Термін "циклоалкіл" включає також місточкові і спіро циклічні структури, що не містять гетероатомів. Крім того, цей термін охоплює моноциклічні або конденсовані поліциклічні (тобто які місять цикли, які спільно включають пари сусідніх циклічних атомів) групи. У деяких варіантах здійснення, термін, що описується, стосується C 3-C8 циклоалкільного радикала. У деяких варіантах здійснення, термін, що описується, стосується C3-C5 циклоалкільного радикала. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають, не обмежуючись цим, наступні фрагменти: C3-6 карбоциклільні групи включають, не обмежуючись 28