Аналоги 2-амінопіридину як активатори глюкокінази

Реферат: Запропоновано сполуки, корисні в лікуванні та/або запобіганні захворюванням, опосередкованим недостатніми рівнями глюкокіназної активності, як-от цукровий діабет. Також запропоновані способи лікування або запобігання захворюванням та розладам, які характеризуються недостатньою глюкокіназною активністю або які можна лікувати шляхом активації глюкокінази. UA 103746 C2 (12) UA 103746 C2 Z G Y 2 R N N H L R1 UA 103746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пріоритет винаходу Ця заявка має пріоритет від американської заявки на видачу патенту № 60/785,460, поданої 24 травня 2006 року, яка тут уводиться шляхом посилання в цілому. Галузь винаходу Запропоновано сполуки, корисні в лікуванні та/або запобіганні захворюванням, опосередкованим недостатніми рівнями глюкокіназної активності, як-от цукровий діабет, та способи одержання таких сполук. Також запропоновано способи лікування захворювань та розладів, які характеризуються недостатньою активацією глюкокіназної активності або які можна лікувати шляхом активування глюкокінази, що включають застосування ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Передумови винаходу Цукровий діабет охоплює групу синдромів, що характеризуються нездатністю тіла виробляти адекватну кількість інсуліну або правильно застосовувати інсулін. Більшість пацієнтів, хворих на діабет, можуть класифікуватися клінічно як такі, що мають інсулін-залежний цукровий діабет (IDDM) або інсулін-незалежний цукровий діабет (NIDDM). Майже всі форми цукрового діабету є результатом або зниження секреції та концентрації інсуліну в крові, або зменшення відповіді тканин на інсулін (стійкість до інсуліну), часто асоційованої з підвищеним рівнем гормонів (наприклад, глюкагон), що діє протилежно до інсуліну. Такі аномальності викликають зміни в карбогідратному, ліпідному та протеїновому метаболізмі. Ознакою синдрому є гіперглікемія; інші ускладнення можуть включати серцево-судинне захворювання, ретинопатію, нейропатію, нефропатію, розлади шкіри та гастропарез. Цукровий діабет вражає мільйони людей по всьому світі, включаючи більше 18 млн в США. За оцінками, IDDM (діабет 1 типу), що виникає в результаті нездатності тіла виробляти інсулін, складає 5-10% з випадків діабету, діагностованого в США. Більшості пацієнтів, хворих на діабет у США, діагностують NIDDM (діабет 2 типу), який є результатом стійкості до інсуліну, поєднаної з нездатністю підшлункової залози секретувати достатній інсулін для подолання такої стійкості. Діабет 2 типу виникає у принаймні 5% населення США, та в 1996 році самий тільки NIDDM вразив 16 млн осіб (Roman, S. H.; Harris, M. I., Endocrinology та Metabolism Clinics of North America, 1997, 26.3, 443-474). Порушення толерантності до глюкози (IGT), синдром, що характеризується порушенням обробки глюкози, що показує симптоми, подібні до м'якої форми діабету типу 2, навіть превалює, вражаючи 35-40 млн дорослих людей у США. Діабет найчастіше діагностується або за рівнем глюкози натще в плазмі, більшим або рівним 126 мг/дЛ за два рази, або за допомогою орального тесту на толерантність до глюкози (OGTT) зі значенням навантаження глюкозою через 2 години, більшим за 200 мг/дЛ, плюс класичні симптоми, як-от полідипсія, поліфагія та/або поліурія (The Expert Committee on the Diagnosis та Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, 1998, 21, S5-19). В разі IGT, спостерігається рівень глюкози в плазмі натще менший за 126 мг/дЛ, але рівень через 2 години після завантаження глюкозою орально – більший за 140 мг/дЛ. Первинною ціллю в лікуванні кожного з цих станів є зниження та контролювання рівнів глюкози в крові. Зниження гіперглікемії в інсулін-залежному діабеті (IDDM) може пом'якшити розвиток багатьох ускладнень IDDM (Diabetes Control та Complications Trial Research Group, New Englта J. Med., 1993, 329, 977-986). Наприклад, контроль рівнів глюкози в крові за допомогою інтенсивної інсулінової терапії може знизити розвиток ретинопатії, нефропатії та нейропатії на >50% кожної у пацієнтів, хворих на IDDM. Ці знахідки, разом з подібністю патологій, очевидних в IDDM та NIDDM, припускають, що контроль рівнів глюкози в крові може дати подібні переваги для пацієнтів, хворих на NIDDM (American Diabetes Association, Diabetes Care, 1998, 21, S88-90), як було повідомлено (Ohkubo, Y., et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 1995, 28, 103-117). Було випробувано кілька способів лікування гіперглікемії. Пацієнти, хворі на діабет 1 типу, отримували інсулін. У пацієнтів, хворих на діабет 2 типу, підшлункова залоза виробляє інсулін, але в недостатніх кількостях для того, щоб подолати природну стійкість до інсуліну захворювання. Введення засобів, як-от метформін (De Fronzo, R. A.; Goodman, A. M. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 541-549; Bailey, C. J. Biguanides та NIDDM, Diabetes Care 1992, 15, 773-784) та глітазон (агоніст PPAR класу ліків; Willson, T. M., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 665-668) може принаймні частково поліпшити стійкість до інсуліну, але ці засоби не сприяють секреції інсуліну. Було доведено, що лікування певними сульфонілсечовинами сприяє секреції інсуліну шляхом впливу на іонний канал; проте підвищення інсуліну, спричинене цим класом ліків, не є залежним від глюкози або навіть чутливим до глюкози, та таке лікування може насправді збільшити ризик явно вираженої гіпоглікемії. Інгібітори DPP-IV, як-от Januvia, або GLP або GLP міметик (як-от Exedin), стимулюють селекцію cAMP у β-клітинах через інкретиновий механізм, та введення цих 1 UA 103746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засобів стимулює вивільнення інсуліну глюкозо-залежним чином (Vahl, T. P., D'Alessio, D. A., Expert Opinion on Invest. Drugs 2004, 13, 177-188). Проте навіть з цими потенційними лікуваннями важко досягнути гарного контролю рівнів глюкози у крові в пацієнтів, хворих на NIDMM, відповідно до керівництва, рекомендованого Американською асоціацією з діабету. Відповідно, важливою є потреба нових терапевтичних підходів, що вможливлюють достатній глікемічний контроль. Можливі підходи до глікемічного контролю включають підвищення виведення глюкози з крові та підвищення швидкості зберігання або застосування глюкози. Глюкоза заходить до більшості клітин за допомогою специфічного транспортного протеїну, де вона фосфорилюється для утворення глюкозо-6-фосфату в реакції, каталізованій гексокіназою. Всередині клітини глюкозо– 6-фосфат має кілька можливостей: він може розщеплюватися гліколітичним шляхом, перетворюватися на глікоген або може окислюватися пентозо-фосфатним шляхом. Глюкокіназа (GK) (ATP:D-гексоза 6-фосфотрансфераза), один з чотирьох типів гексокіназ ссавців (гексокіназа IV), відіграє значну роль у гомеостазі глюкози в крові. Експресія глюкокінази широко локалізована в печінці та панкреатичних β-клітинах, де експресуються кілька типів глюкокінази: ці типи відрізняються в послідовності 15 N-кінцевих амінокислот через різниці у сплайсингу, але їхні ферментативні властивості віртуально ідентичні. Глюкокіназа також експресується в популяції нейронів у гіпоталамусі. На відміну від ферментативних активностей інших трьох гексокіназ (I, II, III), кожна з яких стає насиченою при концентрації глюкози, нижчій за 1 мМ, глюкокіназа має Km для глюкози 8 мМ, що близько до фізіологічного рівня глюкози (5 мМ). Так, при нижчих рівнях глюкози глюкоза швидше використовується в мозку, м'язах та інших периферичних тканинах – через перетворення гексокіназою, іншою, ніж глюкокіназа – потім у печінці. Підвищені рівні глюкози, як-от після їжі або перенасичення (постпрандіальний рівень глюкози може перевищувати 10-15 мМ), пришвидшується опосередкований глюкокіназою метаболізм глюкози в печінці та підшлунковій залозі. Більше того, гексокінази I, II та III інгібуються високими концентраціями глюкозо-6-фосфату, знижуючи використання глюкози, тоді як глюкокіназа продовжує каталізувати використання глюкози навіть при високих рівнях глюкозо-6-фосфату. У тканинах, де експресується глюкокіназа, вона відіграє важливу роль у захопленні та використанні глюкози: у β-клітині, вироблений глюкозо-6-фосфат є необхідним сигналом для вивільнення інсуліну; у гіпоталамусі глюкозо-6-фосфат діє як сигнал насичення та може сприяти секреції ентероінкретинів; та в печінці, де вироблення глюкозо-6-фосфату за допомогою дії глюкокінази діє як механізм відведення надлишкової глюкози через зберігання як глікогену (Printz, R. L., et al., Annu. Rev. Nutr., 1993, 13, 463-496). Каталізоване глюкокіназою фосфорилювання глюкози є лімітуючою швидкість реакцією для гліколізу в гепатоцитах та панкреатичних β-клітинах. У печінці глюкокіназа визначає швидкості як захоплення глюкози, так і синтезу глікогену, та це також вважається важливим для регулювання різноманітних глюкозочутливих генів (Girard, J., et al., Annu. Rev. Nutr., 1997, 17, 325-352). У печінці та панкреатичних β-клітинах глюкокіназа є швидкість-лімітуючою для використання глюкози, та, відповідно, є основним компонентом регулювання секреції інсуліну з β-клітини та зберігання глікогену в печінці. Контроль секреції інсуліну та контроль зберігання глікогену є недостатніми при діабеті (DeFronzo, R. A., Diabetes, 1988, 37, 667-687). Теоретична важливість глюкокінази в діабеті підтверджена дослідженнями генетичних популяцій та генетичної маніпуляції тваринних моделей NIDDM. Мутація глюкокінази до менш активної форми кінази є причиною Діабету зрілого віку у молодих (MODY-2) (Froguel, P., et al., New Englта J. Med., 1993, 328, 697-702; Bell, G. I., et al., Annual Rev. of Physiol., 1996, 58, 171186). Протилежно до цього, люди, що мають мутацію активації глюкокінази, менш чутливі до гіперглікемії та мають підвищену секрецію інсуліну у відповідь на глюкозу (Christesen, H. B., et al., Diabetes, 2002, 51, 1240-1246; Gloyn, A. L, et al., Diabetes, 2003, 52, 2433-2440; Glaser, B., et al., New Englта J. Med., 1998, 338, 226-230). Також хворі на NIDDM, як виявилося, мають неадекватно низьку глюкокіназну активність. Крім того, надекспресія глюкокінази в дієтичних або генетичних тваринних моделях діабету або попереджує, або пом'якшує, або обертає прогрес патологічних синдромів у захворюванні (Caro, J. F., et al., Hormone & Metabolic Res., 1995, 27, 19-22). З цих причин у фармацевтичній галузі намагалися створити сполуки, що активують глюкокіназу. Заміщений бензилкарбамоїл, заміщені гетеробензилкарбамоїльні, заміщені фенілкарбамоїльні, та заміщені гетероарилкарбамоїльні сполуки було подано як активатори глюкокінази. Наприклад, див. WO 03/000267, WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/04480, WO 05/054200, WO 05/054233, WO 05/044801, WO 05/056530, WO 03/080585, WO 04/076420, WO 04/081001, WO 04/063194, WO 04/050645, WO 03/055482, WO 04/002481, WO 2 UA 103746 C2 5 05/066145, WO 04/072031, WO 04/072066, US 6,610,846, WO 00/058293, WO 03/095438, WO 01/44216, WO 01/083465, WO 01/083478, WO 01/085706, WO 01/085707, WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/046173, WO 02/048106, WO 03/095438, WO 04/031179, та WO 04/052869. Ці сполуки або знижують Km для глюкози та/або підвищують Vmax глюкокінази. Суть винаходу Даний винахід стосується нових сполук, що є активаторами глюкокінази, які корисні в лікуванні захворювань та розладів, для яких корисна буде активація глюкокінази. Детальніше, згідно з одним аспектом даного винаходу запропоновано сполуки Формули I G N Z Y R2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N H R1 L I 1 та їхні сольвати, метаболіти, солі та фармацевтично прийнятні проліки, де L, Y, Z, г, R та 2 R мають нижчевказані значення. Винахід також пропонує фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули I, або сольват, метаболіт та сольват, метаболіт, сіль або її фармацевтично прийнятні проліки та фармацевтично прийнятний носій. Сполуки за винаходом можуть застосовуватися вигідним чином у поєднанні з іншими відомими терапевтичними засобами. Відповідно даний винахід також подає фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули I або її сольват, метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль або проліки, в поєднанні з другим терапевтичним засобом. Цей винахід також пропонує способи запобігання або лікування захворювання або розладу, який характеризується недостатньою активацією глюкокінази або який може лікуватися активацією глюкокінази у ссавця, що включає введення згаданому ссавцеві однієї або кількох сполук Формули І, або їхнього метаболіту, сольвату або фармацевтично прийнятної солі або проліків, у кількості, ефективній для лікування згаданого захворювання або розладу. Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися, наприклад, як профілактичні засоби або терапевтичні засоби для лікування захворювань або розладів, опосередкованих недостатніми рівнями глюкокіназної активності, включаючи, але не обмежуючись, цукровий діабет (типу I та типу II), порушення толерантності до глюкози, IFG (порушене засвоєння глюкози натще) та IFG (порушена глікемія натще), та також інші захворювання та розлади, що характеризуються недостатньою активацією глюкокінази, або що їх можна лікувати активацією глюкокінази, як-от ті, що зазначені нижче. Цей винахід також пропонує сполуки Формули I для застосування в терапії. Додатковий аспект винаходу полягає в застосуванні сполуки Формули I для приготування лікарського засобу для застосування як активатору глюкокінази. Даний винахід також подає набори для лікування або попередження захворювання або розладу, який характеризується недостатньою активацією глюкокінази, причому згаданий набір включає сполуку Формули I, або її сольват, метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль або проліки, контейнер та, за необхідністю, вкладиш до упаковки або ярлик, де зазначене лікування. Набори можуть також включати другу сполуку або склад, що містить другий фармацевтичний засіб, корисний для лікування згаданого захворювання або розладу. Даний винахід також охоплює способи одержання, способи відділення, та способи очищення сполук за даним винаходом. Додаткові переваги та нові ознаки даного винаходу можуть бути викладені частково в описі, поданому далі, та частково будуть очевидними для фахівців після розгляду подальшого опису, або можуть бути визначені при застосуванні винаходу на практиці. Переваги винаходу можуть бути реалізовані та досягнуті за допомогою інструментарію, поєднань, композицій та способів, зокрема, визначених у доданій формулі винаходу. Детальний опис винаходу Описуватимуться детально певні приклади реалізації винаходу, ці приклади проілюстровані в доданих структурах та формулах. Оскільки винахід описуватиметься в поєднанні з великою кількістю прикладів реалізації, буде зрозуміло, що вони не призначені для обмеження винаходу до цих прикладів. Навпаки, винахід має охоплювати всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу, як подано у формулі. Фахівці визначать багато способів та матеріалів, подібних або еквівалентних описаним тут, що можуть бути застосовані при реалізації даного винаходу. Даний винахід жодним чином не є обмеженим 3 UA 103746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до способів та матеріалів, які тут описані. В разі якщо одне або більше введених посилань та подібних матеріалів відрізняються або суперечать цій заявці, включаючи, але не обмежуючись визначеними термінами, їхніми застосуваннями, описаними технологіями або подібним, ця заявка має перевагу. Визначення термінів Термін „алкіл” у контексті даного винаходу стосується насиченого моновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом з 1-12 вуглецевими атомами, де алкільний радикал може за необхідністю бути заміщеним незалежно одним або кількома замісниками, зазначеними нижче. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються наступними: метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, n-пропіл, -CH2CH2CH3), 2пропіл (i-Pr, i-пропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (iBu, i-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, tбутил, -C(CH3)3), 1-пентил (n-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил, та подібні. В певних прикладах здійснення термін „алкіл” стосується насиченого моновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом з 1-6 вуглецевими атомами, де алкільний радикал може бути за необхідністю заміщений незалежно одним або кількома замісниками, описаними нижче. Термін „алкілен” у контексті даного винаходу стосується лінійного або розгалуженого насиченого дивалентного вуглеводневого радикала з 1-12 вуглецевими атомами, де алкіленовий радикал може бути за необхідністю заміщений незалежно одним або кількома замісниками, описаними тут. Приклади включають, але не обмежуються наступними: метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, пентилен та подібні. У певних прикладах здійснення термін „алкілен” стосується лінійного або розгалуженого насиченого дивалентного вуглеводневого радикала з 1-4 вуглецевими атомами, де алкіленовий радикал може бути за необхідністю заміщений незалежно одним або кількома замісниками, описаними тут. Термін „алкеніл” у контексті даного винаходу стосується моновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом з 2-12 вуглецевими атомами з принаймні 2 однією ділянкою ненасиченості, тобто вуглець-вуглець sp подвійним зв'язком, де алкенільний радикал може за необхідністю бути заміщений незалежно одним або кількома замісниками, описаними тут, та включає радикали, що мають „цис” або „транс” орієнтації, або альтернативно „E” та „Z” орієнтації. Приклади включають, але не обмежуються наступними: етиленіл або вініл (-CHCH2), аліл (-CH2CHCH2), 1-бутен-1-іл, 1-бутен-2-іл та подібні. У певних прикладах здійснення термін „алкеніл” у контексті даного винаходу стосується моновалентного вуглеводневого радикалу з лінійним або розгалуженим ланцюгом з 2-6 вуглецевими атомами з принаймні однією ділянкою ненасиченості, де алкенільний радикал може за необхідністю бути заміщений незалежно одним або кількома замісниками, описаними тут, та включає радикали, що мають „цис” та „транс” орієнтації. Термін „алкенілен” у контексті даного винаходу стосується лінійного або розгалуженого дивалентного вуглеводневого радикала з 2-12 вуглецями, що містить принаймні один подвійний зв'язок, де алкеніленовий радикал може за необхідністю бути заміщений незалежно одним або кількома замісниками, описаними тут. Приклади включають, але не обмежуються наступними: етенілен, пропенілен та подібні. Термін „алкенілен” включає лінійний або розгалужений дивалентний вуглеводневий радикал з 2-4 вуглецями, що містить принаймні один подвійний зв'язок, де алкеніленовий радикал може за необхідністю заміщуватисянезалежно одним або кількома замісниками, описаними тут. Термін „алкініл" у контексті даного винаходу стосується лінійного або розгалуженого моновалентного вуглеводневого радикала з 2-12 вуглецевими атомами з принаймні однією ділянкою ненасиченості, тобто вуглець-вуглець .sp потрійним зв'язком, де алкінільний радикал може бути за необхідністю заміщений одним або кількома замісниками, описаними тут. Приклади включають, але не обмежуються наступними: етиніл (-CCH), пропініл (пропаргіл, -CH2CCH) та подібні. У певних прикладах здійснення, термін „алкініл” стосується лінійного або розгалуженого 4 UA 103746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моновалентного вуглеводневого радикала з 2-6 вуглецевими атомами з принаймні одним вуглець-вуглець sp потрійним зв'язком. Термін „алкінілен” у контексті даного винаходу стосується лінійного або розгалуженого дивалентного вуглеводневого радикала з 2-12 вуглецями, що містить принаймні один потрійний зв'язок, де алкініленовий радикал може бути за необхідністю заміщений одним або кількома замісниками, описаними тут. Приклади включають, але не обмежуються наступними: етинілен, пропінілен та подібні. У певних прикладах здійснення термін „алкінілен” стосується лінійного або розгалуженого дивалентного вуглеводневого радикала з 2-4 вуглецями, що містить принаймні один потрійний зв'язок. Терміни „циклоалкіл”, „карбоцикл”, „карбоцикліл” та „карбоциклічне кільце” застосовують взаємозамінювано та вони стосуються насиченого або частково ненасиченого циклічного вуглеводневого радикала з 3-12 вуглецевими атомами. Термін „циклоалкіл” включає моноциклічні та поліциклічні (наприклад, біциклічні та трициклічні) циклоалкільні структури, де поліциклічні структури за необхідністю включають насичений або частково ненасичений циклоалкіл, злитий з насиченим, частково ненасиченим або ароматичним циклоалкільним або гетероциклічним кільцем. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежені наступними: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл та подібні. Біциклічні карбоцикли включають ті, що мають 7-12 кільцевих атомів, згуртованих, наприклад, як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] чи [6,6] система, або як місточкові структури, як-от біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, та біцикло[3.2.2]нонан. Циклоалкіл може бути за необхідністю заміщений одним або кількома замісниками, описаними тут. „Арил” у контексті даного винаходу означає моновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 вуглецевими атомами, отриманими від видалення одного вуглеводневого атому з єдиного вуглецевого атому материнської ароматичної кільцевої системи. Арил включає біциклічні радикали, що містять ароматичне кільце, злите з насиченим, частково ненасиченим кільцем, або ароматичним карбоциклiчним або гетероциклічним кільцем. Можливі арильні групи включають, але не обмежуються наступними: радикали, отримані з бензолу, нафталену, антрацену, біфенілу, індену, індану, 1,2-дигідронафталену, 1,2,3,4-тетрагідронафталену, та подібні. Арильні групи можуть бути за необхідністю заміщені одним або кількома замісниками, описаними тут. Терміни „гетероцикл”, „гетероцикліл” та „гетероциклільне кільце” в контексті даного винаходу застосовуються взаємозамінним шляхом та стосуються насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного радикалу з 3-12 кільцевими атомами, де принаймні один кільцевий атом являє собою гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки, причому решта атомів означають C, де один або кілька кільцевих атомів можуть за необхідністю бути заміщеними незалежно одним або кількома замісниками, описаними нижче. Радикал може бути вуглецевим радикалом або гетероатомним радикалом. Термін „гетероцикл” включає гетероциклоалкокси. „Гетероцикліл” також включає радикали, де гетероциклічні радикали злиті з насиченим, частково ненасиченим або ароматичним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають, але не обмежуються наступними: піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2H-піраніл, 4H-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3H-індоліл хінолізиніл та N-піридил сечовини. Спірокомпоненти були також включені в обсяг цього визначення. Гетероцикл може бути C-приєднаним або N-приєднаним, де таке можливо. Наприклад, група, отримана з піролу, може являти собою пірол-1-іл (N-приєднаний) або пірол-3-іл (C-приєднаний). Крім того, група, отримана з імідазолу, може означати імідазол-1-іл (N-приєднаний) чи імідазол-3-іл (Cприєднаний). Приклади гетероциклічних груп, де 2 кільцеві вуглецеві атоми заміщені оксо (=O) компонентами, означають ізоіндолін-1,3-діоніл та 1,1-діоксо-тіоморфолініл. Гетероциклічні групи тут незаміщені або, якщо уточнено, заміщені в одному або кількох заміщуваних положеннях з багатьма групами, описаними тут. У певних прикладах здійснення термін „гетероцикл” включає місточкові гетероцикли. Термін „гетероарил” у контексті даного винаходу стосується моновалентного ароматичного радикала 5-, 6-, чи 7-членного кільця, та включає злиті кільцеві системи (принаймні одна з яких 5 UA 103746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 є ароматичною) з 5-12 атомами, що містять принаймні один гетероатом, незалежно вибраний з наступних: азот, кисень, та сірка. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються наступними: піридиніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензимідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, та фуропіридиніл. Спірокомпоненти також включені в обсяг цього визначення. Гетероарильні групи можуть бути за необхідністю заміщені незалежно в одному або кількох заміщуваних положеннях одним або кількома замісниками, описаними тут. Окремі приклади гетероарильних груп включають тіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, тіазоло[5,4-b]піразиніл, та тіазоло[5,4-e][1,2,4]триазин. Як не обмежуючий приклад, вуглеце-зв'язані гетероцикли та гетероарили зв'язані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу чи тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 чи 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Подальші приклади вуглець-зв'язаних гетероциклів включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як не обмежуючий приклад, азото-зв'язані гетероцикли та гетероарили зв'язані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піролiну, 3-піролiну, імідазолу, імідазолiдину, 2імідазоліну, 3-імідазолiну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразолiну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу, положенні 2 ізоіндону, або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну, та положенні 9 карбазолу, або β-карболіну. Більш типово, азото-зв'язані гетероцикли включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл, та 1піперидиніл. Термін „галоген” у контексті даного винаходу означає фтор, хлор, бром або йод. Термін „один” у контексті даного винаходу означає один або кілька. У контексті даного винаходу, терміни „сполука за даним винаходом”, „сполуки за даним винаходом” та „сполуки Формули І” включають сполуки Формули І та таутомери, розщеплені енантіомери, розщеплені діастереомери, рацемічні суміші, сольвати, метаболіти, солі та їхні проліки, включаючи фармацевтично прийнятні солі та проліки. Загалом, різноманітні компоненти або функціональні групи сполук за даним винаходом можуть за необхідністю заміщуватися одним або кількома замісниками. Приклади замісників, придатних для цілей даного винаходу, включають, але не обмежуються наступними: оксо, галоген, CN, нітро, трифторометил, дифторометил, фторометил, фторометокси, дифторометокси, трифторометокси, азидо, Vn-NR''SO2R', Vn-SO2NR'R'', Vn-C(=O)R', Vn-C(=O)OR', Vn-OC(=O)R', Vn-NR''C(=O)OR', Vn-NR''C(=O)R', Vn-C(=O)NR'R'', Vn-NR'R'', Vn-NR'''C(=O)N'R'', VnOR', Vn-SR', Vn-S(O)R', Vn-S(O)2R', алкіл, алкеніл, алкініл, Vn-циклоалкіл, Vn-гетероцикліл, Vnарил, та Vn-гетероарил, де R', R'' та R''' незалежно означають H, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, чи гетероарил. Має бути зрозумілим, що у випадках, коли застосовують два або кілька радикалів послідовно для визначення замісника, приєднаного до структури, перший називаний радикал вважається кінцевим, та останній називаний радикал вважається приєднаним до структури, яка розглядається. Так, наприклад, арилалкільний радикал приєднаний до структури, яка розглядається, алкільною групою. Активатори глюкокінази Даний винахід подає сполуки, та їхні фармацевтичні склади, корисні в лікуванні захворювань, умов та/або розладів, які характеризуються недостатньою активацією глюкокінази, або які можуть лікуватися активацією глюкокінази. Згідно з одним аспектом винаходу подано сполуки Формули I G N Z Y 55 R2 N H L 6 R1 UA 103746 C2 5 та таутомери, розщеплені енантіомери, розщеплені діастереомери, рацемічні суміші, сольвати, метаболіти, солі та фармацевтичні проліки, де: 14 L означає O, S, C(=O) чи CHR ; 4 Y означає N чи CR ; 3 Z означає N чи CR , де принаймні один з G чи Z не означає N; 11 G означає N чи CR ; 1 R означає гетероарильне кільце, представлене формулою D1 D2 D3 N ; D означає S, O, чи N; 2 12 D означає N чи CR ; 3 13 D означає S, O чи CR ; 2 R означає арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, чи насичений або частково ненасичений гетероцикліл, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикліл є моноциклічними або біциклічними та за необхідністю заміщеними однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, заміщеного та частково незаміщеного C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого 6 6 6 C1-C6 гетероциклілу, арилу, гетероарилу, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, OR , C(=O)R , C(=O)OR , 6 6 6 7 6 7 6 7 6 7 6 OC(=O)R , O(CH2)nC(=O)OR , O(CH2)nC(=O)NR R , C(=O)NR R , NR R , NR C(=O)R , SR , 6 6 S(O)R , та S(O)2R , та де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, та гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з оксо, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 Vnциклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого C 1-C6 Vn-гетероциклілу, Vn-арилу, Vn8 8 8 гетероарилу, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR , Vn-C(=O)R , Vn-C(=O)OR , Vn8 8 9 8 9 8 9 8 8 8 OC(=O)R , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn-NR C(=O)R , Vn-SR , Vn-S(O)R , та Vn-S(O)2R ; 3 R означає Н, C1-C12 алкіл, C2-C12 алкеніл, C2-C12 алкініл, насичений або частково ненасичений C3-C12 циклоалкіл, насичений або частково ненасичений C1-C12 гетероцикліл, арил, 6 6 6 6 6 7 6 7 гетероарил, F, Cl, Br, I, CN, OR , C(=O)R , C(=O)OR , OC(=O)R , C(=O)NR R , OC(=O)NR R , 6 7 6 7 6 7 6 6 6 6 7 OC(=S)NR R , NR R , NR C(=O)R , SR , S(O)R , S(O)2R чи S(O)2NR R , де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з оксо, C 1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого 8 C1-C6 гетероциклілу, Vn-арилу, Vn-гетероарилу, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR , Vn8 8 8 8 9 8 9 8 9 8 C(=O)R , Vn-C(=O)OR , Vn-OC(=O)R , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn-NR C(=O)R , Vn-SR , Vn8 8 8 9 S(O)R , Vn-S(O)2R та Vn-S(O)2NR R ; 4 R означає H, метил, етил, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 чи CH2F; 6 7 R та R означають незалежно H, C1-C12 алкіл, C2-C12 алкеніл, C2-C12 алкініл, заміщений або частково незаміщений C3-C12 циклоалкіл, насичений або частково ненасичений C1-C12 гетероцикліл, Vn-арил, чи Vn-гетероарил, де згадані алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, гетероциклільна, арильна та гетероарильна ділянки за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з CF 3, оксо, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого C1-C6 гетероциклілу [за необхідністю заміщеного C(O)O( 1-6C алкілом), (16C)алкілом чи (1-6C алкіл)OH], Vn-арилу, Vn-гетероарилу, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, 8 8 8 8 8 9 8 9 8 9 Vn-OR , Vn-C(=O)R , Vn-C(=O)OR , Vn-OC(=O)R , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn-NR C(=O)R , Vn8 8 8 8 9 SR , Vn-S(O)R , Vn-S(O)2R , Vn-S(O)2NR R , та (C1-C6 алкіл)OH; 6 7 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце за необхідністю містить один або кілька додаткових кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з N, O чи S, де згадане гетероциклічне кільце за необхідністю заміщене однією або кількома групами, незалежно 8 8 8 9 8 9 вибраними з оксо, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR , Vn-C(=O)OR , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn8 9 8 9 10 NR C(=O)R , Vn-NR C(=O)NR R , C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, та C2-C6 алкінілу; 8 9 10 R , R та R незалежно означають H, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, насичений та частково ненасичений C3-C6 циклоалкіл, насичений та частково ненасичений C1-C6 гетероцикліл, арил чи гетероарил, де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з оксо, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково 1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7 UA 103746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого C 1-C6 гетероциклілу, Vna a b a a b арилу, Vn-гетероарилу, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR , Vn-NR R , Vn-C(=O)OR , Vn-C(=O)NR R , a b та Vn-NR C(=O)R , 8 9 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце за необхідністю містить один або кілька додаткових кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з N, O чи S, де згадане гетероциклічне кільце за необхідністю заміщене однією або кількома групами, незалежно a вибраними з оксо, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR , та Vn-CN, 9 10 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце за необхідністю містить один або кілька додаткових кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з N, O чи S, де згадане гетероциклічне кільце за необхідністю заміщене однією або кількома групами, незалежно a вибраними з оксо, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR , та Vn-CN; 11 R означає H, метил, етил, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OH, O-(C1-C4 алкіл), чи NH2; 12 13 R та R означають незалежно H, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, насичений або частково ненасичений C3-C6 циклоалкіл, насичений та частково ненасичений C1-C6 гетероцикліл, CH2-гетероцикліл, арил, гетероарил, (1-3C алкіл)гетероарил, x y 8 9 6 6 6 6 6 7 (CH2)n(CR R )C(O)NR R , F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR , C(=O)R , C(=O)OR , OC(=O)R , C(=O)NR R , 6 7 6 7 6 6 6 NR R , NR C(=O)R , SR , S(O)R , S(O)2R , де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, 8 8 незалежно вибраними з оксо, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR , Vn-C(=O)OR , Vn8 8 9 8 9 8 9 OC(=O)R , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn-NR C(=O)R , C(O)(C1-C6 алкілу), C(O)-гетероциклу [за a f c e c d необхідністю заміщеного O-(C1-C6 алкілом)], SR , SO2R , SO2NR R , C(O)(C1-C6 алкілу)NR Rd , c g C(O)(C1-C6 алкілу)OR , C(O)CH2C(O)(C1-C6 алкілу), C(=O)CHR NHC(=O)(C1-C6 алкілу), C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 алкілу), C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого C1-C6 гетероциклілу, Vn-арилу, та Vn-гетероарилу, де згаданий гетероцикліл за необхідністю заміщений однією або кількома оксо. 12 13 або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене, частково ненасичене або ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, де згадані карбоциклічні та гетероциклічні кільця за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиеного та частково ненасиченого C 1-C6 гетероциклілу, арилу, 6 6 6 6 6 7 6 7 гетероарилу, оксо, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR , C(=O)R , C(=O)OR , OC(=O)R , C(=O)NR R , NR R , 6 7 6 6 6 6 7 NR C(=O)R , SR , S(O)R , S(O)2R та SO2NR R , де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, 8 8 незалежно вибраними з oксо, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR , Vn-C(=O)OR , Vn8 8 9 8 9 8 9 OC(=O)R , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn-NR C(=O)R , C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого C1-C6 гетероциклілу, Vn-арилу, та Vn-гетероарилу; 14 R означає H, метил, етил чи OH; a b R та R означають незалежно H, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, насичений та частково ненасичений C3-C6 циклоалкіл, насичений та частково ненасичений C1-C6 гетероцикліл, Vn-арил, чи Vn-гетероарил, де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений Vn-циклоалкіл, насичений або частково ненасичений V n-гетероцикліл, Vnарил, та Vn-гетероарил за необхідністю заміщені одним або кількома OH; c e g кожен з R , R та R незалежно означає H чи C1-C6 алкіл; d R означає H, C1-C6 алкіл чи C(O)O(C1-C6 алкіл); f R означає C1-C6 алкіл чи (C1-C6 алкіл)NH2; x R означає H чи C1-C6 алкіл; y R означає H, C1-C6 алкіл, чи -O(C1-C6 алкіл); V означає алкілен з 1-12 вуглецями, або алкенілен чи алкінілен, кожен з яких містить 2-12 вуглеців, де згаданий алкілен, алкенілен, чи алкінілен за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого 8 8 8 C1-C6 гетероциклілу, арилу, гетероарилу, F, Cl, Br, I, CF3, ціано, OR , C(=O)OR , OC(=O)R , 8 9 8 9 c e 8 9 C(=O)NR R , NR R , (C1-C6 алкіл)NR R , та NR C(=O)R ; та n означає 0 чи 1. 8 UA 103746 C2 6 5 10 15 20 25 Y R2 30 35 40 45 50 55 7 У певних прикладах здійснення, R та R за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з oксо, C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого C1-C6 8 гетероциклілу, Vn-арилу, Vn-гетероарилу, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR , Vn8 8 8 8 9 8 9 8 9 8 C(=O)R , Vn-C(=O)OR , Vn-OC(=O)R , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn-NR C(=O)R , Vn-SR , Vn8 8 8 9 S(O)R , Vn-S(O)2R , та Vn-S(O)2NR R . 12 13 У певних прикладах здійснення R та R незалежно означають H, C1-C6 алкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, насичений та частково ненасичений C3-C6 циклоалкіл, насичений та 6 6 частково ненасичений C1-C6 гетероцикліл, арил, гетероарил, F, Cl, Br, I, CF 3, CN, OR , C(=O)R , 6 6 6 7 6 7 6 7 6 6 6 C(=O)OR , OC(=O)R , C(=O)NR R , NR R , NR C(=O)R , SR , S(O)R чи S(O)2R , де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з oксо, V n-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn8 8 8 8 9 8 9 8 9 CN, Vn-OR , Vn-C(=O)OR , Vn-OC(=O)R , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn-NR C(=O)R , C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, насиченого та частково ненасиченого C3-C6 циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого C1-C6 гетероциклілу, Vn-арилу, та Vn-гетероарилу, де згаданий гетероцикліл за необхідністю заміщений однією або кількома оксо. 11 В певних прикладах здійснення сполук Формули І G означає R . 11 В певних прикладах здійснення сполук Формули І R означає водень. В певних прикладах здійснення сполук Формули І Y означає N. 4 4 В інших прикладах здійснення Y означає CR . У певних прикладах здійснення R означає H. В певних прикладах здійснення сполук Формули І L означає O. В певних прикладах здійснення сполук Формули І L означає S. 14 В певних прикладах здійснення сполук Формули І L означає CHR . У певних прикладах 14 здійснення, R означає H. Сполуки Формули І включають сполуки, що мають Формулу Ia: R3 2 N S D N H N R13 L Ia та таутомери, розщеплені енантіомери, розщеплені діастереомери, рацемічні суміші, сольвати, метаболіти, солі та фармацевтично прийнятні проліки, де: L означає O, S, чи CH2; Y означає N чи CH; 2 12 D означає N чи CR ; 2 R означає арил, гетероарил, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, чи насичений або частково ненасичений гетероцикліл, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикліл є моноциклічними або біциклічними та за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, (C1-C6 алкілу)OH, C1-C6 гетероциклілу, 6 6 6 6 7 6 F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, OR , C(=O)R , C(=O)OR , C(=O)NR R , S(O)2R , C(O)CH2NH2, та a b C(O)CH2NR R ; 3 6 6 R означає H, C1-C12 алкіл, арил, гетероарил, F, Cl, Br, OR , чи SR , де згаданий алкіл, арил та гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з 8 C1-C6 алкілу, C2-C6 алкенілу, насиченого та частково ненасиченого C1-C6 гетероциклілу, Vn-OR , 8 8 9 Vn-C(=O)OR , та Vn-NR R ; 6 7 R та R незалежно означають H, C1-C12 алкіл, насичений або частково ненасичений C3-C12 циклоалкіл, насичений чи частково ненасичений C1-C12 гетероцикліл, Vn-арил, чи Vn-гетероарил, де згадані алкільна, циклоалкільна, гетероциклільна, арильна та гетероарильна ділянки за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з C 1-C6 алкілу, насиченого та частково ненасиченого C1-C6 гетероциклілу [за необхідністю заміщеного 8 8 C(O)O(C1-C6 алкілом) чи (C1-C6 алкілом)OH], арилу, гетероарилу, F, Cl, Br, I, CN, OR , C(=O)R , 8 8 9 8 9 8 9 C(=O)OR , C(=O)NR R , NR R , NR C(=O)R чи (C1-C6 алкілу)OH, 6 7 чи R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце за необхідністю містить один або кілька додаткових кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з N, O чи S; 8 9 10 R , R та R означають незалежно H, C1-C6 алкіл, чи насичений та частково ненасичений C 1C6 гетероцикліл, де згаданий алкіл та гетероцикліл за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, насиченого та частково ненасиченого 9 UA 103746 C2 a 5 10 15 20 25 a b a a b C1-C6 гетероциклілу, OR , NR R , C(=O)OR та C(=O)NR R , 8 9 чи R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце; 9 10 чи R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце; 12 R означає H чи C1-C6 алкіл; 13 R означає H, C1-C6 алкіл, насичений та частково ненасичений C3-C6 циклоалкіл, насичений та частково ненасичений C1-C6 гетероцикліл, CH2-гетероцикліл, арил, гетероарил, (1-3C x y 8 9 алкіл)гетероарил, чи (CH2)n(CR R )C(O)NR R , де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, CH2-гетероцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил та ( 1-3C алкіл)гетероарил за необхідністю 8 заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з oксо, F, Cl, CF 3, CN, OR , 8 8 9 8 9 C(=O)OR , C(=O)NR R , NR R , C(O)(C1-C6 алкілу), C(O)-гетероциклу [за необхідністю a f c e c d заміщеного O-(C1-C6 алкілом) чи оксо], SR , SO2R , SO2NR R , C(O)(C1-C6 алкілу)NR Rd , c g C(O)(C1-C6 алкілу)OR , C(O)CH2C(O)(C1-C6 алкілу), C(=O)CHR NHC(=O)(C1-C6 алкілу), C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 алкілу), C1-C6 алкілу, 5-6-членного гетероциклу (за необхідністю заміщеного оксо) та арилу, 12 13 чи R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероарильне кільце; a b R та R незалежно означають H, C1-C6 алкіл, насичений або частково ненасичений C1-C6 гетероцикліл; c e g кожен з R , R та R незалежно означають H чи C1-C6 алкіл; d R означає H, C1-C6 алкіл чи C(O)O(C1-C6 алкіл); f R означає C1-C6 алкіл чи (C1-C6 алкіл)NH2; V означає алкілен з 1-4 вуглецями, або алкенілен з 2-4 вуглецями, де згаданий алкілен та c e алкенілен за необхідністю заміщені C1-C6 алкілом, O(C1-C6 алкілом), чи (C1-C6 алкілом)NR R ; чи n означає 0 чи 1. 1 Приклади здійснення R включають, але не обмежуються такими: гетероарильні кільця, вибрані з R12 R12 R12 O N S N S N N N R13 S N , R13 N , O N , R20 N S R20 O N R13 , R20 N R12 R13 N , N R20 , , R20 S R20 N N , N S N N 30 35 40 N , де R означає H, алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, 6 насичений або частково ненасичений гетероцикліл, арил, гетероарил, F, Cl, Br, I, CF 3, CN, OR , 6 6 6 6 7 6 7 6 7 6 6 6 C(=O)R , C(=O)OR , OC(=O)R , C(=O)NR R , NR R , NR C(=O)R , SR , S(O)R , S(O)2R чи 6 7 SO2NR R , де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з oксо, V n-F, Vn-Cl, 8 8 8 8 9 8 9 Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR , Vn-C(=O)OR , Vn-OC(=O)R , Vn-C(=O)NR R , Vn-NR R , Vn8 9 NR C(=O)R , алкілу, алкенілу, алкінілу, насиченого та частково ненасиченого Vn-циклоалкілу, насиченого та частково ненасиченого Vn-гетероциклілу, Vn-арилу, та Vn-гетероарилу, 20 та кожен R незалежний від іншого. 1 В певних прикладах здійснення, R означає 20 10 UA 103746 C2 R20 N R12 S R20 S R13 N або 12 13 де R чи R мають значення, згадані тут. 20 У часткових прикладах здійснення R означає H. 1 В інших прикладах здійснення, R означає S N N 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R20 . R N . 12 13 У певних прикладах здійснення R та R незалежно вибрані з H, алкілу, чи циклоалкілу, де згадані алкіл та циклоалкіл за необхідністю заміщені. Наприклад, у певних прикладах 12 13 здійснення R та R незалежно вибрані з H, метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, циклопропілу, CH2CH2COOMe, CH2COOH, та CH2CH2COOH. 12 В певних прикладах здійснення, R означає H чи C1-C6 алкіл. 12 В певних прикладах здійснення, R означає H. 13 У інших прикладах здійснення R вибраний з H, C1-C6 алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, x y 8 9 CH2-гетероциклілу, арилу, гетероарилу, (1-3C алкіл)гетероарилу, чи (CH2)m(CR R )C(O)NR R , де згаданий алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, CH 2-гетероцикліл, арил, гетероарил, та (1-3C алкіл)гетероарил за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними 8 8 8 9 8 9 з oксо, F, Cl, CF3, CN, OR , C(=O)OR , C(=O)NR R , NR R , C(O)(C1-C6 алкілу), C(O)-гетероциклу a f c e c d [за необхідністю заміщеного O-(C1-C6 алкілом)], SR , SO2R , SO2NR R , C(O)(C1-C6 алкіл)NR Rd , c g C(O)(C1-C6 алкілу)OR , C(O)CH2C(O)(C1-C6 алкілу), C(=O)CHR NHC(=O)(C1-C6 алкілу), C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 алкілу), C1-C6 алкілу, C1-C6 гетероциклілу (за необхідністю заміщеним оксо), та арилу. 13 Наприклад, у певних прикладах здійснення R вибраний з H, C1-C6 алкілу, хлоро(C1-C6 8 a алкілу), CF3, (3-6C)циклоалкілу, (C1-C6 алкілу)CN, (C1-C6 алкілу)CO2R , (C1-C6 алкілу)SR , (C1-C6 f 8 8 9 алкілу)SO2R , (C1-C6 алкіл)арилу, (C1-C6 алкілу)OR , (C1-C6 алкілу)NR R , x y 8 9 x y 8 9 (CH2)n(CR R )C(O)NR R , (CH2)n(CR R )C(O)NH-N=CHNR R , (C1-C6 алкілу)C(O)-гетероциклілу, 1 x y 8 x y арилу, гетероарилу, (C1-C6 алкіл)hetAr , CH2(CR R )C(O)OR , CH2(CR R )C(O)гетероциклілу [за необхідністю заміщеного однією або двома групами, вибраними з O-(C1-C6 алкілу) та оксо], a 1 2 CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHR , hetCyc та CH2hetCyc , де: x y R та R означають незалежно H, метил чи OMe, n означає 0 чи 1, 1 hetCyc означає гетероциклічне кільце, за необхідністю заміщене однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, C(O)(C1-C6 алкілу), (C1-C6 алкілу)OH, C(O)O(C1-C6 c d c a b алкілу), C(O)(C1-C6 алкілу)NR R , C(O)(C1-C6 алкілу)OR , C(O)CH2C(O)(C1-C6 алкілу), C(O)NR R , c e f g SO2NR R , SO2R , C(=O)CHR NHC(=O)(C1-C6 алкілу), та C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 алкілу). 2 hetCyc означає гетероциклічне кільце, за необхідністю заміщене однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, C(O)(C1-C6 алкілу), C(O)O(C1-C6 алкілу), та oксо, та 1 hetAr означає гетероарильне кільце, за необхідністю заміщене C1-C6 алкілом, OH чи CF3, a b c d e f та R , R , R , R , R та R мають значення, згадані тут. 13 Приклади R , коли представлено C1-C6 алкілом, включають метил, етил, ізопропіл, ізобутил, та бутил. 13 Приклади R , коли представлено хлоро(C1-C6 алкілом), включають алкільні групи, де будьякий з воднів заміщений хлоро-групою. Зокрема, наприклад, CH2Cl. 13 Приклади R , коли представлено (3-6C)циклоалкілом, включають циклоалкіл та циклогексил. 13 Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкілом)CN, включають алкільні групи, де один з воднів заміщений нітрильною групою. Зокрема, наприклад, CH2CN. 13 8 Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкілом)CO2R ,включають алкільні групи, де жоден 8 8 з воднів заміщений групою CO2R . У певних прикладах здійснення, R означає H чи C1-C6 алкіл. 13 Окремі значення R включають CH2CH2CO2H, CH2CH2CO2Me, CH2CO2H, C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CO2H, та C(CH3)2CH2CO2H. 13 a Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкіл)SR , включають алкільні групи, де будь-який з a a воднів заміщений SR групою. В певних прикладах здійснення, R означає C1-C6 алкіл, арил чи гетероарил. Приклади гетероарильних груп включають 5-членні кільця, що мають 1-3 атоми, 11 UA 103746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 незалежно вибрані з N та O (якщо кільце не містить зв'язку O-O). В певних прикладах 12 13 здійснення гетероарил заміщений C1-C6 алкілом. Окремі значення R та R , коли представлені a (C1-C6 алкілом)SR , включають CH2CH2SMe, CH2SPh та CH2-S-(2-метил-1,3,4-оксадіазол-5-іл). 13 f Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкілом)SO2R , включають алкільні групи, де будьf f який з воднів заміщений SO2R групою. В певних прикладах здійснення, R означає (C1-C6 алкіл). 12 13 Окремі значення R та R включают CH2CH2SO2Me. 13 Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкіл)арилом, включають CH2Ph та CH2CH2Ph. 13 8 Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкіл)OR , включають алкільні групи, де будь-який з 8 8 воднів заміщений OR групою. В певних прикладах здійснення R означає арил чи гетероарил. Приклади гетероарильних груп включають 5-членні кільця, що мають 1-3 атоми, незалежно вибрані з N та O (якщо кільце не містить зв'язку O-O). В певних прикладах здійснення гетероарильне кільце заміщене однією або кількома групами, незалежно вибраними з C 1-C6 13 8 алкілу та CF3. Окремі значення R , коли представлено (C1-C6 алкілом)OR , включають CH2OPh та CH2O-(1-метил-3-(трифторометил)-1H-піразол-5-іл). 13 8 9 Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкілом)NR R , включають алкільні групи, де будь8 9 8 який з воднів заміщений NR R групою. В певних прикладах здійснення, R означає H чи метил 9 та R означає арил чи гетероарил. Приклади гетероарильних груп включають 5-членні кільця з 1-3 атомами, незалежно вибраними з N та O (якщо кільце не містить зв'язку O-O). В певних 12 прикладах здійснення гетероарильне кільце заміщене C1-C6 алкілом. Окремі значення R та 13 8 9 R , коли представлено (C1-C6 алкілом)NR R , включають CH2NHPh та CH2NH(2-метил-1,3,4оксадіазол-5-іл). 13 У певних прикладах здійснення, R означають алкільну групу, заміщену двома або трьома 8 9 групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, O(C1-C6 алкілу) та NR R . В одному прикладі 12 13 x y 8 9 x y здійснення R та R можуть бути представлені формулою (CH2)n(CR R )C(O)NR R , де R та R незалежно означають H, Me чи OMe та n означає 0 чи 1. 13 x y 8 9 8 9 Приклади R , коли представлено (CH2)n(CR R )C(O)NR R , включають групи, де R та R x y незалежно означають H чи (C1-C6 алкіл), та R та R означають H. Окремі значення включають CH2CH2C(O)NHMe, CH2CH2C(O)NMe2, CH2C(O)NHMe, та CH2C(O)NMe2. 13 x y 8 9 Додаткові приклади R , коли представлено (CH2)n(CR R )C(O)NR R , включають групи, де 8 9 x R означають H чи Me, R означає (C1-C6 алкіл)OH чи (C1-C6 алкіл)O(C1-C6 алкіл), R означає H y чи Me, та R означає H, Me, чи OMe. Окремі значення включають CH 2CH2C(O)NHCH2CH2OMe, CH2CH2C(O)NHCH2CH2OH, CH2C(O)NHCH2CH2OMe, CH2C(O)NHCH2CH2OH, CH2C(CH3)2C(O)NHCH2CH2OH, CH2C(CH3)(OMe)C(O)NHCH2CH2OH, та CH2C(CH3)(OMe)C(O)NHCH2CH2OMe. 13 x y 8 9 Додаткові приклади R , коли представлено (CH2)n(CR R )C(O)NR R , включають групи, де x y 8 9 a b R та R означають H, R означає H чи Me, та R означає (C1-C6 алкіл)NR R . У певних a b прикладах здійснення, R та R незалежно означають H чи C1-C6 алкіл. Окремі значення включають CH2CH2C(O)NHCH2CH2NMe2 та CH2C(O)NHCH2CH2NMe2. 13 x y a b a Приклади R , коли представлено (CH2)n(CR R )C(O)NH-N=CHNR R , включають групи, де R b та R означають незалежно H чи C1-C6 алкіл. Окремі значення включають CH2C(CH3)(OMe)C(O)NH-N=CHNMe2. 13 Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкіл)C(O)-гетероцикліл, включають алкільні групи, де будь-який з воднів заміщений C(O)гетероциклільним компонентом. У певних прикладах здійснення гетероцикліл означає 5-6-членне кільце, що має принаймні один атом азоту, наприклад, піролідинільне кільце. Окремі значення включають CH 2CH2C(O)(піролiдин-1-іл) та CH2C(O)(піролідин-1-іл). 13 Приклад R , коли представлено арилом, означає фенільну групу. 13 Приклади R , коли представлено гетероарилом, включають 5-6-членні гетероарильні кільця з 1 або 2 атомами, незалежно вибраними з N та S. Окремі значення включають піридил та тієніл. 13 1 Приклади R , коли представлено (C1-C6 алкіл)hetAr , включають алкільні групи, де будь1 1 який з воднів заміщений hetAr групою. В певних прикладах здійснення, hetAr означає 5-6членне гетероарильне кільце з 2-4 атомами, незалежно вибраними з N та O (якщо кільце не має зв'язку O-O). Приклади включають оксазолільне, оксадіазолільне та тетразолільне кільця. В 1 13 певних прикладах здійснення, hetAr заміщене C1-C6 алкілом або OH. Окремі значення R , коли 1 представлено (C1-C6 алкіл)hetAr , включають структури: N N N N N N O O O O 12 UA 103746 C2 N 5 10 15 20 25 30 N O N N N N N OH N O O O N N N N H . 13 x y 8 8 Приклади R , коли представлено CH2(CR R )C(O)OR ,включають групи, де R означає H чи C1-C6 алкіл. Окремі значення включають CH2C(CH2)(OMe)CO2Me та CH2C(CH2)(OMe)CO2H. 13 x y Приклади R , коли представлено CH2(CR R )C(O)гетероциклілом, включають групи, де гетероцикліл означає 5-членний гетероцикліл, що має принаймні один азот, наприклад піролідиніл. У певних прикладах здійснення гетероцикліл заміщений O-(C1-C6 алкіл). Окремі значення включають CH2C(CH2)(OMe)C(O)(піролідин-1-іл) та CH2C(CH2)(OMe)C(O)-(3метоксипіролідин-1-іл). 13 8 8 Приклади R , коли представлено CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHR , включають групи, де R означає H чи C1-C6 алкіл. Окремі значення включають CH2CH(CO2H)-CH2CH2NH2 та CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHCO2-(t-бутил). 13 1 1 Приклади R , коли представлено hetCyc , включають групи, де hetCyc означає 5-6-членне кільце, яке містить атом, вибраний з N та O. 1 Можливий приклад здійснення hetCyc означає тетрагідрофураніл. 1 Подальші приклади здійснення hetCyc включають піперидинільне та піролідинільне кільця. 1 1 В певних прикладах здійснення, hetCyc означає C-зв'язане, тобто що hetCyc приєднаний 1 1 до R через атом вуглецю hetCyc кільця. 1 В певних прикладах здійснення, hetCyc означає піперидинільне чи піролідинільне кільце, заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними з C 1-C6 алкілу, C(O)(C1-C6 алкілу), c d c (C1-C6 алкіл)OH, C(O)O(C1-C6 алкілу), C(O)(C1-C6 алкіл)NR R , C(O)(C1-C6 алкіл)OR , a b c e f C(O)CH2C(O)(C1-C6 алкілу), C(O)NR R , SO2NR R , та SO2R . 1 Наприклад, у певних прикладах здійснення, hetCyc означає піперидинільне або піролідинільне кільце, за необхідністю заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними з метилу, C(O)(C1-C6 алкілу), (C1-C6 алкіл)OH, C(O)O(C1-C6 алкілу), C(O)(C1-C6 алкіл)NH(C1-C6 алкілу), C(O)(C1-C6 алкіл)NH(C1-C6 алкілу), C(O)(C1-C6 алкіл)NHCO2(C1-C6 алкілу), C(O)(C1-C6 алкіл)OH, C(O)CH2C(O)(C1-C6 алкілу), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкілу), g C(O)N(C1-C6 алкілу)2, SO2NH2, SO2NMe2, SO2Me, SO2(C2-C6 алкіл)NH2, C(=O)CHR NHC(=O)(C1-C6 алкілу), та C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 алкілу). 1 В певних прикладах здійснення, замісник розташовано на атомі азоту hetCyc . 13 1 Окремі значення для R , коли представлено hetCyc , включають такі структури: O-tBu NH N N N OH O NH 2 OMe O-tBu N N N O O NHCO 2-t-Bu O N O 35 OH N OMe N O N O O O NMe2 N O N N SO2NMe 2 N SO2CH2CH2NH2 13 O UA 103746 C2 O O O O N N N H N O O O O N O-tBu O Ot-Bu N N NH NH O 1 В окремому прикладі здійснення Формули I, hetCyc має формулу . N A 5 де A означає C(=O)(C1-C6 алкіл), C(=O)NH2, C(=O)NMe1, CO2Me, чи SO2NH2, де будь-який з 1 1 вуглецевих атомів hetCyc за необхідністю заміщений метилом. Окремі значення hetCyc включають формули: NMe 2 N N N O NH 2 N O O O N 10 N SO2NH2 N SO2Me O . 13 2 2 Приклади R , коли представлено CH2hetCyc , включають групи, де hetCyc означає 5-6членне кільце, що має 1 або 2 атоми азоту. Приклади включають піперидинільну, піролідинільну 2 та піперазинільну групи. В певних прикладах здійснення hetCyc заміщений однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, C(O)(C1-C6 алкіл), C(O)O(C1-C6 алкіл), та оксо. 13 2 Окремі значення для R , коли представлено CH2hetCyc , включають структури: O N O-tBu 15 N O N N O O NH O O N N O N N Ot-Bu O O NH O Ot-Bu N N NH NH 12 25 В певних прикладах здійснення, R означає H. 2 В певних прикладах здійснення Формули I, R включають, але не обмежуються, арильним або насиченим або частково ненасиченим циклоалкільним кільцем, вибраним з групи, що включає: феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-тетрагідронафталеніл, 2-тетрагідронафталеніл, 3тетрагідро-нафталеніл, 4-тетрагідронафталеніл, 5-тетрагідронафталеніл, 6тетрагідронафталеніл, 7-тетрагідро-нафталеніл, 8-тетрагідронафталеніл, циклогексил, циклопентил, циклогексеніл, та їхні заміщені форми. 2 В певних прикладах здійснення, R вибраний з 30 , , , , , 2 20a 20a де R за необхідністю заміщений однією або кількома R групами, де R вибраний з групи, що включає: алкіл, алкеніл, алкініл, насичений або частково ненасичений циклоалкіл, насичений 6 6 чи частково ненасичений гетероцикліл, арил, гетероарил, F, Cl, Br, I, CF 3, CN, OR , C(=O)R , 6 6 6 7 6 7 6 7 6 6 6 6 7 C(=O)OR , OC(=O)R , C(=O)NR R , NR R , NR C(=O)R , SR , S(O)R , S(O)2R та SO2NR R . 20 14 UA 103746 C2 2 5 10 15 Наприклад, у певних прикладах здійснення, R означає феніл, за необхідністю заміщений 6 6 однією або кількома групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CN, алкілу, NO 2, SO2R , OR , 6 6 7 8 9 8 C(=O)OR , та NR C(=O)R , де згаданий алкіл за необхідністю заміщений V n-NR R , Vn-C(=O)OR , 8 чи Vn-OC(=O)R . 2 В інших прикладах здійснення R означає феніл, за необхідністю заміщений однією або кількома групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CN, CF 3, C1-C6 алкілу, NO2, -SO2(C1-C6 алкілу), OH, -O(C1-C6 алкілу), -CO2H, -CO2(C1-C6 алкілу), -C(O)гетероциклілу [за необхідністю 8 9 8 заміщеного C1-C6 алкілом], гетероциклілу та -C(O)NR R . У певних прикладах здійснення, R 9 означає H чи C1-C6 алкіл та R означає H чи C1-C6 алкіл, за необхідністю заміщений NH2, NH(C1C6 алкілом) чи N(C1-C6 алкілом). Приклади гетероциклічної групи для C(O)гетероциклільного 2 замісника R включають 5-6-членні гетероциклічні кільця, що мають 1 або 2 атоми, вибрані з N та O (наприклад, морфолініл). 2 В окремих прикладах здійснення Формули I, R означаєфеніл, за необхідністю заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CN, CF 3, NO2, SO2Me, OMe, OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, C(O)NHCH2CH2NMe2, C(O)NH2, C(O)(4-метилпіперазинілу), та морфолінілу. 2 Можливі приклади здійснення R включають, але не обмежуючись, структури: Cl O NO2 NC CN O O2N MeO2S MeO MeO 20 O O O Cl O N 2 Подальші приклади R включають структури: O Cl O N HO CN N H Cl Cl Cl O N MeO N H O F NC CF3 25 HO OEt F O O NC 15 NC F UA 103746 C2 O NC HO NC Cl F3 C Cl O HO H 2N CF3 O N 5 10 15 20 25 30 Br F Me . F Br F 2 Приклади R також включають, але не обмежуються, наступними: гетероарильні та насичені або частково ненасичені гетероциклічні кільця, вибрані з таких: 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-хінолініл, 3-хінолініл, 4-хінолініл, 5-хінолініл, 6-хінолініл, 7-хінолініл, 8-хінолініл, 2-хіноксалініл, 3-хіноксалініл, 5-хіноксалініл, 6-хіноксалініл, 7-хіноксалініл, 8-хіноксалініл, бензо[d]тіазол-2-іл, 4-бензо[d]тіазоліл, 5-бензо[d]тіазоліл, 6-бензо[d]тіазоліл, 7-бензо[d]тіазоліл, 2-1H-бензо[d]імідазоліл, 1H-бензо[d]імідазол-4-іл, 1H-бензо[d]імідазол-5-іл, 1H-бензо[d]імідазол6-іл, 1H-бензо[d]імідазол-7-іл, 2-тіофеніл, 3-тіофеніл, 5-тетрагідрохінолініл, 6тетрагідрохінолініл, 7-тетрагідрохінолініл, 8-тетрагідрохінолініл, 5-тетрагідроізохінолініл, 6тетрагідроізохінолініл, 7-тетрагідроізохінолініл, 8-тетрагідроізохінолініл, 1-піразоліл, 2-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 5-піразоліл, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4-піперидиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, 4-піролініл, 5-піролініл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4-піперидиніл, 5піперидиніл, 6-піперидиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл, 4-піролідиніл, 5-піролідиніл, та їхні заміщені форми. 2 В інших прикладах R означає 5-6-членне гетероарильне кільце, що має 1-2 атоми азоту. Приклади гетероарильних кілець включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 22 імідазоліл, та 4-імідазоліл. У певних прикладах здійснення, R означає гетероарильне кільце, за необхідністю заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними з таких: C 1-C6 алкіл, CO2(C1-C6 алкіл), C(O)NH(C1-C6 алкіл), C(O)NH(C1-C6 алкілN(ди-C1-C6 алкіл), чи (C1-C6 алкіл)OH. 2 В інших прикладах здійснення R означає 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що має 1-2 кільцевих атоми, незалежно вибрані з N-S. 2 В інших прикладах здійснення R означає 5-членне гетероциклічне кільце, що має принаймні один атом азоту, наприклад піролідинільне кільце. У певних прикладах здійснення, гетероциклічне кільце заміщене CO2-(C1-C6 алкіл), C(O)NH(C1-C6 алкіл), C(O)CH2N(C1-C6 алкіл)2, C(O)(C1-C6 алкіл)CO2H, чи SO2-(гетероарил), де згаданий гетероарил SO 2-гетероарильної групи означає 5-членне кільце, що має 1-2 атоми азоту, та за необхідністю заміщене C1-C6 алкілом. 2 Наприклад, у певних прикладах здійснення R вибраний зі структур: N N N H N O Me Me N H O O HN NH N N N 35 N S N O O O H N N N N O O O та її заміщених форм. 2 Подальші приклади R , коли представлено гетероарильним кільцем, включають структури: 16 UA 103746 C2 N N MeO N Me 5 10 15 N Me O N N H N N N HO N H O N Me N S N . У певних прикладах здійснення Формули I, Z означає N. 3 В інших прикладах Формули I, Z означає CR . 3 6 6 6 У певному прикладі R вибрано з галогену, C(=O)R , SR , OR , гетероарилу, алкілу, або алкенілу, де згаданий гетероарил, алкіл та алкеніл за необхідністю заміщені. 3 6 6 В інших прикладах, R означає H, Br, Cl, SR , OR , арил, гетероарил, чи C1-C6 алкіл, де згаданий арил за необхідністю заміщений Cl та згаданий алкіл за необхідністю заміщений 8 8 9 8 C(O)OR , NR R , чи OR . 3 В певних прикладах здійснення, R включає Br, Cl та C(=O)H. 3 В певних прикладах здійснення, R означає H. 3 В певних прикладах здійснення, R означає Br. 3 6 В певних прикладах здійснення, R означає SR . 3 6 6 Наприклад, у певних прикладах здійснення, R означає SR , де R означає Vn-арил, Vnгетероарил, Vn-гетероцикліл, Vn-циклоалкіл чи алкіл, де згадані арильна, гетероарильна, гетероциклільна, циклоалкільна та алкільна ділянки за необхідністю заміщені. Приклади включають, але не обмежуються, структури: S S S O S O S S Cl S O OMe Cl MeO S S S S Cl 20 N N S HO S S S N S S F N OH HO O Me2N S S O Me2N O N N S O S HN S S 17 O S UA 103746 C2 S R8 O S R8 O N 5 10 O S O S та їхні заміщені форми. 3 6 6 В інших прикладах R означає SR , де R означає Vn-арил, n означає 0, та арил означає феніл, за необхідністю заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Cl, OH, a b CN, CF3, CO2H, -O(C1-C6 алкіл), -O(C1-C6 алкіл)CO2H, -O(C1-C6 алкіл)NR R , чи -O(C1-C6 алкіл)гетеро циклу, де гетероцикл означає 5-6-членне кільце, що має атом азоту. В певних a b прикладах здійснення, R та R незалежно означають H чи C1-C6 алкіл. 3 Окремі значення R , коли представлено S-(Vn-арил), включають -S-феніл, -S-(2-хлорофеніл), -S-(3-хлорофеніл), -S-(4-метоксифеніл), -S-(3-гідроксифеніл), -S-(4-ціанофеніл), S-(4карбоксифеніл), -S-(2-хлоро-5-метоксифеніл), -S-(3-метоксифеніл), -S-(2,5-диметоксифеніл), -S(2,5-дихлорофеніл), -S-(2,5-диметилфеніл), -S-(2-гідроксифеніл), -S-(2-трифторометил-4ціанофеніл), -S-(3-трифторометил-4-ціанофеніл), -S-(4-ціанофеніл), S S S O O N O 15 O N OH 3 6 6 В інших прикладах здійснення, R означає SR , де R означає Vn-арил, n означає 1, V a b означає алкіл, за необхідністю заміщений CH2CH2NR R , та арил означає феніл, за a b необхідністю заміщений F, Cl, чи O(C1-C6 алкілом). У певних прикладах здійснення R та R незалежно означають H або алкіл. 3 Окремі значення R , коли представлено S-(Vn-арилом), додатково включають S-CH2-Ph, SCH2-(3-метоксифеніл), S-CH2-(4-метоксифеніл), S-CH2-(3-хлорофеніл), S-CH2-(2-фторофеніл), та NMe2 S 20 25 . 3 6 6 В інших прикладах здійснення, R означає SR , де R означає Vn-гетероарил, n означає 1 та V означає C1-C6 алкіл. У певних прикладах здійснення, V заміщений C 1-C6 алкілом. Приклади гетероарильних груп включають 5-6-членні кільця з 1-2 атомами, незалежно вибраними з N, S та O (за умови, що кільце не містить зв'язку O-O). Окремі приклади гетероарильних груп включають піридильні, тіазолільні, тіадіазолільні, оксадіазолільні, та оксазолільні кільця. В певних прикладах здійснення гетероарильне кільце заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними з Cl, OH, -O(C1-C6 алкіл), C1-C6 алкілу, (3-6C)циклоалкілу та -NHC(O)(C1-C6 3 алкілу). Окремі значення для R , коли представлено S-Vn-гетероарилом, включають OMe S S S N N N S N 30 OH O S S N N H N N N S S 18 S UA 103746 C2 O N N O O N S N S S S N Cl 5 S N . 3 6 6 В інших прикладах здійснення, R означає SR , де R означає Vn-гетероарил, n означає 1, V означає C1-C6 алкіл, та гетероарил означає 10-членний біциклічний гетероарил, що має 3 принаймні один азот, як-от хінолініл. Окреме значення R , коли представлено S-Vnгетероарилом, означає: S N 10 15 20 25 . 3 6 6 У певних прикладах здійснення, R означає -SR , де R означає Vn-гетероарил, n означає 0, та гетероарильна група означає 5-6-членне кільце з 1-4 атомами, незалежно вибраними з N та S. Приклади включають піридильне, піримідильне, тіазолільне, тетразолільне, та триазолільне кільця. В певних прикладах здійснення гетероарильне кільце заміщене однією або двома a b групами, незалежно вибраними з Cl, CN, C1-C6 алкілу, -O(C1-C6 алкілу), -(C1-C6 алкіл)NR R , -(C1a b C6 алкіл)CN, C(=O)O(C1-C6 алкілу), та CF3. У певних прикладах здійснення R та R незалежно означають H чи C1-C6 алкіл. 3 Окремі значення для R , коли представлено -S-гетероарилом, включають -S-(2-піридил), -S(3-піридил), -S-(4-піридил), -S-(2-піримідил), -S-(6-метилпірид-2-ил), -S-(2-хлоропірид-4-ил), -S(2-хлоропіримід-4-ил), -S-(4,6-диметилпіримід-2-ил), -S-(4-метоксипіримід-2-ил), -S-(2метоксиметилпіримід-4-ил), -S-(4-метилтіазол-2-іл), -S-(1-(2-диметиламіноетил)-1H-тетразол-5іл), -S-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл), -S-(5-ціанометил-4H-1,2,4-триазол-3-іл), -S-(5-ціанопірид2-ил), -S-(2-ціано-3-метоксипірид-5-ил), -S-(2-трифторометилпірид-5-ил), та -S-(2етоксикарбонілпірид-6-ил). 3 6a 6b У певних прикладах здійснення, R представлено -S-CHR R . У певних прикладах 6b 6a здійснення, R означає піридил чи піримідил та R означає піперидил або групу, що має формулу, O S O 6a де R за необхідністю заміщений C1-C6 алкіл, C(O)O(C1-C6 алкіл), чи C1-C6 алкіл)OH. Окремі 3 6a 6b значення для R , коли представлено S-CHR R , включають: N N N S N S S N O HN HN N S N O OH N N S S S N O S O . 3 6a 6b 6a В інших прикладах здійснення, R представлено S-CHR R , де R означає піперидильне 6b кільце, за необхідністю заміщене C1-C6 алкілом, та R означає C(O)O(C1-C6 алкіл), (C1-C6 алкіл)OH, C(O)NH(C1-C6 алкіл) чи C(O)NH-гетероцикл. Приклади гетероциклічних груп N 30 N 19 UA 103746 C2 5 включають 5-6-членні кільця, що мають принаймні один атом азоту (наприклад, піролідиніл чи піперидиніл), 10-членне, частково ненасичене біциклічне кільце, що має принаймні один атом азоту (наприклад, тетрагідрохінолініл), та 7-членне місточкове гетероциклічне кільце, що має принаймні один атом азоту (наприклад, 7-азабіцикло[2.2.1]гептил). У певних прикладах 3 здійснення гетероциклічне кільце заміщене C 1-C6 алкілом. Окремі значення для R , коли 6a 6b представлено S-CHR R , додатково включають: O O O S S S S O HO N N H N N N H O O N 10 15 N H S O S N S N N N N H . H H 3 6a 6b 6a В інших прикладах здійснення, R представлено S-CHR R , коли R означає піперидил, за 6b необхідністю заміщений (C1-C6 алкіл)OH, та R означає гетероарил. Приклади гетероарильних груп включають 5-членні кільця, що мають 1-3 атоми, вибрані з N та O (якщо кільце не містить зв'язок O-O), наприклад оксадіазоліл. У певних прикладах здійснення, гетероарильне кільце 3 6a 6b заміщене C1-C6 алкілом. Окреме значення R , коли представлено S-CHR R , додатково включає: N O S N N H . 3 6a 6b 6a В інших прикладах здійснення, R представлено S-CHR R , де R означає піперидил та 6b R означає H чи C1-C6 алкіл. Окремі приклади включають: S S 20 25 30 N N H H . 3 6 6 В певних прикладах здійснення, R означає SR , де R означає Vn-гетероарил, n означає 0, та гетероарильна група означає 9-10-членне біциклічне гетероароматичне кільце з 2-3 атомами, незалежно вибраними з N, S та O (якщо кільце не містить зв'язків O-O). Приклади включають 56-членні гетероарильні кільця, злиті з 5-6-членним гетероарильним, гетероциклільним або циклоалкільним кільцями. Окремі приклади включають тієнопіридильне, тієнопіримідильне, ізоксазолoпіридильне, циклопентапіридильне, піразолoпіримідильне, фуропіридильне, тетрагідропіридoпіримідильне та триазолoпіридильне кільця. В певних прикладах здійснення гетероарильне кільце заміщене однією або двома групами, незалежно вибраними з I, Br, C 1-C6 алкілу та CO2H. 3 Окремі значення R , коли представлено S-гетероарилом, включають: I S S S S S S S S N N N 20 N N UA 103746 C2 S N O N O S S S S N N N OH N N N O N N S S O N N S N H N S N N S HN S N S N N S S N N Br S N S S S 5 10 S N N N Cl . 3 6 6 В певних прикладах здійснення, R означає SR , де R означає циклоалкіл. Окремим 3 значенням R є S-циклогексил. 3 6 6 В певних прикладах здійснення, R означає SR , де R означає гетероцикл. Приклади гетероциклів включать 6-членні кільця, що мають принаймні один атом азоту (наприклад, піперидиніл). У певних прикладах здійснення, гетероцикл заміщений оксо. Окремим значенням 3 R є O N 15 20 25 S . 3 6 6 8 В певних прикладах здійснення, R означає SR , де R означає (C1-C6 алкіл)C(O)OR . 8 Приклади включають алкільні групи, де будь-який з воднів заміщений C(O)OR компонентом. У 8 3 певних прикладах здійснення, R означає C1-C6 алкіл. Окремим значенням R є SCH2CH2C(O)OCH3. 3 6 6 В певних прикладах здійснення, R означає SR , де R означає CH2C(O)-гетероцикл, 8 a b 8 8 9 CH2C(O)-NR (C1-C6 алкіл)NR R , CH2C(O)-NR (C1-C6 алкіл)гетероцикл, чи (C1-C6 алкіл)NR R . У 8 9 a b певних прикладах здійснення, кожен R , R , R та R незалежно вибраний з H та (C1-C6 алкілу). Приклади гетероциклічних груп включають 5-6-членні кільця, що мають 1-2 атоми азоту, де 3 кільце за необхідністю заміщене (C1-C6 алкілом). Окремі значення для R включають: O O O N S S N S N N N H O S N N S N . 3 6 6 В певних прикладах здійснення, R означає OR , де R означає H, алкіл, Vn-арил, чи Vnгетероарил, де згаданий алкіл, Vn-арил, та Vn-гетероарил за необхідністю заміщені. 3 6 6 В інших прикладах здійснення, R означає OR , де R означає H, C1-C6 алкіл, (C1-C6 8 9 алкіл)арил, (C1-C6 алкіл)гетероцикл, (C1-C6 алкіл)NR R , чи феніл, за необхідністю заміщений Br. 21 UA 103746 C2 8 9 У певних прикладах здійснення, R та R незалежно означають H чи (C1-C6 алкіл). Приклади гетероциклів включають 5-6-членні кільця, що мають принаймні один атом азоту, наприклад піперидил. 6 Приклади OR включають, але не обмежуються, наступними: OH, OMe, N N O O O 5 N O O O HO 10 . 3 6 Подальші приклади R , коли представлено OR , включають фенокси та 3-бромофенокси. 3 В певних прикладах здійснення R означає за необхідністю заміщений арил чи гетероарил. 3 Приклади R , коли представлено арильною групою, включають феніл, за необхідністю заміщений галогеном, наприклад хлоро. Окремим прикладом є 2-хлорофеніл. 3 Приклади R , коли представлено гетероарильною групою, включають 6-членні кільця, що мають принаймні атом азоту. Приклади включають, але не обмежуються, наступними структурами: N N 15 20 та їхніми заміщеними формами. 3 В певних прикладах здійснення R означає за необхідністю заміщений алкіл чи алкеніл. 3 В певних прикладах здійснення, R означає C1-C6 алкіл, (C1-C1 алкіл)гетероцикл, (C1-C1 8 алкіл)гетероарил, (C1-C1 алкіл)OH, (C1-C1 алкіл)CO2R , (C1-C1 алкіл)CO2(C1-C1 алкіл), (C1-C1 8 9 8 8 9 алкіл)NR R , чи (C2-C6 алкеніл)CO2R , де R та R означають незалежно H чи C1-C6 алкіл. Приклади гетероциклічних кілець включать 5-6-членні кільця, що мають один або два атоми, незалежно вибрані з N та O. Приклади гетероарильних кілець включають 5-6-членні кільця, що мають принаймні один атом азоту. 3 Приклади R включають, але не обмежуються наступними структурами: HN N O 25 O HO O O та їхніми заміщеними формами. 3 Додаткові приклади R включають CH2OH, CH2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл), диметиламінобутен-1-іл, та 4-диметиламінобутил. Сполуки Формули І включають сполуки, що мають Формулу Ib R11 3 R 2 N S D Y R2 30 35 O N H N R 13 L Ib та їхні солі, де: N A 13 R означає ; A означає C(=O)(C1-C6 алкіл), C(=O)NH2, C(=O)NMe2, SO2Me, чи SO2NH2; L означає O чи S; Y означає CH; 22 4 UA 103746 C2 2 5 10 15 12 D означає N чи CR ; 2 R означає арил чи гетероарил, де згаданий арил та гетероарил за необхідністю заміщені 6 однією або кількома групами, незалежно вибраними з C 1-C6 алкілу, F, Cl, Br, CF3, CN, OR , 6 6 6 7 6 C(=O)R , C(=O)OR , C(=O)NR R , S(O)2R , та C(O)CH2NH2; 3 6 6 R означає SR чи OR ; 6 R означає Vn-арил чи Vn-гетероарил, де згадані арильні та гетероарильні ділянки за необхідністю заміщені однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, насиченого та частково ненасиченого C1-C6 гетероциклілу [за необхідністю заміщеного 8 8 C(O)O(C1-C6 алкілом) чи (C1-C6 алкіл)OH], арилу, гетероарилу, F, Cl, Br, I, CN, OR , C(=O)R , 8 8 9 8 9 8 9 C(=O)OR , C(=O)NR R , NR R , NR C(=O)R чи (C1-C6 алкіл)OH; 7 R означає H чи C1-C12 алкіл; 11 R означає H; 12 R означає H чи C1-C6 алкіл; V означає алкілен, що має 1-4 вуглеці, де згаданий алкілен за необхідністю заміщений C1-C6 c e алкілом, O(C1-C6 алкіл), чи (C1-C6 алкіл)NR R ; c e кожен R та R за необхідністю означає H чи C1-C6 алкіл; та n означає 0 чи 1. Сполуки Формули I включають сполуки, що мають Формулу Ic R3 2 N S D R2 L N H N R13 Ic 20 та їхні солі, де: 25 30 35 40 45 50 N A 13 R означає ; A означає C(=O)(C1-C6 алкіл), C(=O)NH2, C(C=O)NH(C1-C6 алкіл), C(=O)N(C1-C6 алкіл)2, C(=O)CH(C1-C6 алкіл)N(C1-C6 алкіл)2, SO2(C1-C6 алкіл), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 алкіл), S(C1-C6 алкіл)2 чи C(O)CH(CH3)OH; L означає O; 2 D означає N чи CH; 2 R означає арил, за необхідністю заміщений однією або кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, F, Br, та CF3; 3 6 R означає SR ; 6 a b 6 R означає арил, hetAr чи hetAr , де R за необхідністю заміщений однією або кількома 8 8 групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, Br, Cl, CF3, CN, OR , та C(=O)OR ; 8 R означає C1-C6 алкіл; a hetAr означає 5-6-членне гетероарильне кільце, що має 1-4 атоми азоту; та b hetAr означає 9-10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, що має 2-6 атоми, незалежно вибрані з N, S та O (якщо кільце не містить за'язку O-O). В одному прикладі здійснення, A вибрано з C(=O)(C1-C6 алкіл), C(=O)NH2, C(=O)NMe2, C(=O)CH2NMe2, SO2Me, SO2NH2, та C(O)CH(CH3)OH. В певних прикладах здійснення Формули Ic, A означає C(=O)(C 1-C6 алкіл). В певних прикладах здійснення Формули Ic, A означає C(=O)NH 2. В певних прикладах здійснення Формули Ic, A означає C(=O)NMe2. В певних прикладах здійснення Формули Ic, A означає C(=O)CH 2NMe2. В певних прикладах здійснення Формули Ic, A означає SO 2Me. В певних прикладах здійснення Формули Ic, A означає SO 2NH2. В певних прикладах здійснення Формули Ic, A означає C(O)CH(CH3)OH. 2 В певних прикладах здійснення, R означає арил, за необхідністю заміщений однією або 8 8 кількома групами, незалежно вибраними з C1-C6 алкілу, Br, Cl, CF3, CN, OR , та C(=O)OR . У 2 2 певних прикладах здійснення, R означає феніл. Окремі значення для R включають феніл, за необхідністю заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з F, Br та CF 3. 2 Приклади R для Формули Ic включають, але не обмежуються наступними структурами: 23 UA 103746 C2 CF 3 F3C F 5 10 15 20 25 F Me . F Br 3 6 6 В певних прикладах здійснення Формули Ic, R означає SR , де R означає арил. В окремому прикладі здійснення, арильною групою є феніл. У певних прикладах здійснення арильна група заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з CN, CF 3, та -O(C1-C6 алкілу). 3 Окремі значення R , коли представлено S-арилом, включають наступні структури: CF3 CF3 S S S O S NC NC NC . 3 6 6 a a В певних прикладах здійснення Формули Ic, R означає SR , де R означає hetAr , та hetAr означає 5-6-членне гетероарильне кільце, що має 1-4 атоми азоту. В окремих прикладах a здійснення hetAr означає 5-6-членне кільце, що має 1-2 атоми азоту. Приклади включають a піридильне та піримідильне кільця. В певних прикладах здійснення, hetAr заміщений однією або двома групами, вибраними з Cl, CN, -O(C1-C6 алкілу), C(=O)O(C1-C6 алкілу), та CF3. Окремі 3 a значення для R для Формули Ic, коли представлено S-hetAr , включають структуру: O N S MeO S N S O N S EtO N NC NC N S N S Cl S N CF3 N . 3 6 6 b b В певних прикладах здійснення Формули I, R означає SR , де R означає hetAr та hetAr означає 9-10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, що має 2-6 гетероатоми, незалежно b вибрані з N, S та O (якщо кільце не містить зв'язку O-O). В окремих прикладах здійснення hetAr означає 9-10-членне біциклічне гетеро ароматичне кільце, що має 2-3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, S та O. Приклади включають 5-6-членні гетероарильні кільця, злиті з 5-6-членними гетероарильними кільцями. Окремі приклади включають тієнопіридил, тієнопіримідил, b ізоксазолoпіридил, піразолoпіримідил та кільця. В певних прикладах здійснення, hetAr заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Br, Cl та C 1-C6 алкілу. 3 b Окремі значення R для Формули Ic, коли представлено S- hetAr , включають структури: N N N S S S O S S S N N N N S S S S N S S S S N N Cl Сполука Формули I також включає сполуку Формули Id: N 24 N Br . UA 103746 C2 R6 S N S N H R2 D2 R13 N O Id та її солі, де: N A 13 R означає ; A означає C(=O)(C1-C6 алкіл), C(=O)NH2, C(=O)NMe2, C(=O)CH2NMe2, SO2Me, чи SO2NH2; 2 D означає N чи CH; 2 R означає феніл, за необхідністю заміщений F; та S N S S 5 3 R вибраний з та N . Приклади сполук Формули I включають, але не обмежуються сполуками загальних формул R11 R3 R11 N N R11 R3 N 1 R4 10 N H R2 N R3 1 R R4 L N H 1 R R4 L R2 N H R2 1 2 3 4 N N N R N H R1 R2 L L 11 та їхніми заміщеним формами, де L, R , R , R , R та R мають значення, вказані тут. Додаткові приклади сполук Формули I включають, але не обмежуються сполуками загальних формул R11 R11 12 R R12 R3 N N N S S R4 N H R2 R13 N R4 L N H R2 N R4 R N R3 N R13 N L R2 25 R12 N S N H R2 L R11 12 R3 N R13 S N H L N R13 UA 103746 C2 R11 R11 N R3 N N N S R4 N H R4 N L R2 N S N H R2 N L R11 R3 N N N N S N R4 N H R2 2 3 4 11 12 N L 13 та їхніми заміщеними формами, де L, R , R , R , R , R та R мають значення, згадані тут. Додаткові приклади сполук Формули I включають, але не обмежуються сполуками загальних формул R11 R3 R11 R3 N R11 R3 N 1 R4 N H R R4 N H R R3 R4 N H R1 L R11 R3 N R4 L N H R1 N H R3 N H R1 R1 NH R11 N L R4 CH2 HN R4 N L R11 R1 N H R11 N R3 R4 L R11 R3 N 1 L R11 R3 N R4 N H L N 10 S N H N L R2 5 N R3 R1 N R4 N H R1 L N N 1 3 4 11 та їхніми заміщеними формами, де L, R , R , R , та R мають значення, згадані тут. Додаткові приклади сполук Формули I включають, але не обмежуються сполуками загальних формул 26 UA 103746 C2 R11 R11 12 R R3 N R4 R3 N S N H R13 N R12 R4 S N H R13 N O S R2 R2 1 3 4 11 та їхніми заміщеними формами, де R , R , R , та R мають значення, згадані тут. Додаткові приклади сполук Формули I включають, але не обмежуються сполуками загальних формул R11 R11 12 R R12 R3 R3 N N S S R4 N H R13 N R4 O 5 10 15 N R13 S 1 3 4 11 12 13 та їхніми заміщеними формами, де R , R , R , R , R та R мають значення, згадані тут. У певних прикладах здійснення фенільне кільце за необхідністю заміщене однією або кількома 20a 6 6 6 R групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, CN, C 1-C12 алкілу, NO2, SO2R , OR , C(=O)OR , 6 7 та NR C(=O)R , де згаданий алкіл за необхідністю заміщений. У певних прикладах здійснення, фенільна група за необхідністю заміщена однією або кількома групами, незалежно вибраними з Cl, OMe, CN, NO2, C(=O)OMe, C(=O)OEt, SO2Me, та OCH2CH2NMe2. У певних прикладах 12 13 6 здійснення, R означає H та R вибрано з C1-C6 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, та (CH2)1-2CO2R . У 13 певних прикладах здійснення, R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, циклопропіл, CH2CH2COOMe, CH2COOEt, CH2COOH, чи CH2CH2COOH. Додаткові приклади сполук Формули I включають, але не обмежуються сполуками загальних формул R11 R11 R12 R12 R6S R6S N N S S R4 N H R13 N R4 O N H R13 N S R20a R20a R11 R6O R11 R12 N R6O N H R13 N R4 O R12 N S R4 S N H N R13 S R20a R20a де R , R , R , R , R , та R мають значення, згадані тут. Додаткові приклади сполук Формули I включать, але не обмежуються сполуками загальних формул 4 20 N H 6 11 12 13 20a 27 UA 103746 C2 R11 N R11 N R4 N N N R1 N H 4 R N H R 4 R N H L R11 R4 N N H R1 R11 N R4 N N H L R1 N H NH R11 R11 N R11 N N 1 N H N 1 R R4 L R1 CH2 HN R4 N R4 L N R1 L R11 N N N 1 L N R11 N H R R4 N H L R1 L N 5 N N 1 4 11 та їхніми заміщеними формами, де L, R , R , та R мають значення, згадані тут. Додаткові приклади сполук Формули I включають, але не обмежуються сполуками загальних формул R3 N R3 N R3 N N N N R4 N H R1 R4 L R3 N R4 N H R1 R4 N H L R3 N N H R1 N R4 L L R3 N N H R1 N N H CH2 NH 28 N R4 L HN R1 R1