Кристалічний 8-хлор-1-метил-6-феніл-4н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодіазепін дигідрат пластинчастої форми, що має анксиолітичну та антидепресивну дію

Изобретение касается новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепина (алпразолома). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием. Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепина известны различные способы, например, получение в соответствии с Патентом DD-PS 83360 и Патентом DD-PS 115674, Выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, а также соответственно выложенным заявкам DE-OS 2203782, 2242938, 2402363 и 3413709. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей, как, например, ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. В соответствии с Выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, пример 32, и DE-OS 2402363, пример 1, 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепина получают в форме бесцветных игл из этилацетата с температурой плавления 228 - 229°С. Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы, однако, неблагоприятны, так как они спутываются и плохо дозируются. Из Патента США 3980789 известна, кроме того, соль 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н1,2,4-триазоло [4,3-а][1,4]бензодиазепина с физиологически совместимыми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, в USP XXI и Clarkes "Выделение и индентификация of Drugs", 2-изд. Лондон 1986, с.331 содержится указание на определенные безводные полимерные модификации 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепина. Образование гидрата, однако, до настоящего времени неизвестно. Целью изобретения являлось создание для известного анксиолитика 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина новой предпочтительной экономической и не требующей высоких те хнических затрат формы кристаллов, при достижении следующего эффекта: - отсутствие те хнологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных ве ществ; - простая регенерация растворителя; - экономичность способа; - предпочтительная при приготовлении лекарства переработка; - высокая чистота конечного продукта. Поэтому возникла задача создать новую форму кристаллов 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепина и предложить технически реализуемый способ получения ее, который выполняет выше названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта. Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах. Так гидратацию можно осуществить п утем простого перемешивания безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40 - 70°С. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, как спирты, ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно от 10% до 50%, но предпочтительно от 10% до 20%. Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода г тогда все гда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители, которые ограничено растворяют воду, как, например, эфир. В эти х случая х содержание воды составляет самое меньшее 3об.%, так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах, приблизительно в интервале от 1:5 до 1:100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии. Можно также безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин - как при процессе перекристаллизации - растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т. е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропного кипящего растворителя - смеси изопропанола с 10об.% воды или ацетонитрила с 18об.% воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда вводимый безводный кристаллический 8-хлор-1 -метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат, таким образом, связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигн уты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил -4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина может быть выгодным его раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с полученным гидратом, чтобы получить особенно чистый конечный продукт. Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды, в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина, т. е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в виде гидрата 8-хлор-1метил-6-фенил -4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин и снова получить в виде гидрата. Изобретение является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этого продукта синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества (алпразолом). Поразительно, что безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин даже в гетерогенной водной фазе / растворимость 8-хлор-][1,4]-4Н-1,2,4 триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина в воде при комнатной температуре составляет лишь 0,009% даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3а][1,4]бензодиазепин не гигроскопичен. Поразительно поэтому, что из содержащего воду растворителя (в случае этил ацетата достаточно содержание воды около 3об.%) получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1-метил-6фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина отличается от безводного продукта, не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температуры плавления, которая, начиная приблизительно со 120°С, более чем на 100°С лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420см -1. Примеры на проведение способа. Пример 1. 10г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100мл воды 6 часов при комнатной температуре. Затем отсасывают белый, как и прежде, кристаллизат и трижды промывают порциями по 20мл воды. Высушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов составляет 10,9г. Они плавятся с отдачей воды приблизительно при 120°С при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизацией в виде безводной формы при температуре выше 140°С. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но макроскопически остаются белыми. При температуре около 190 - 200°С кристаллы сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество безводной формы плавится при 229 - 232°С. C17H13CIN4-2H2O (M. в. 344,80): Рассчитано: Н2О 10,4%; С 59,21; Н 4,97; CI 10,28; N 16,26 Найдено: Н2О 9,3%; С 59,81, 59,73; Н 4,90, 4,95; CI 10,35, 10,36; N 16,10, 16,24 В ИК-спектре наличие гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420см -1. Пример 2. 5г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина (кристаллы в виде иголок) растворяют в 100мл этилацетата (содержание воды 3,5об.%) при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получают 4,8г пластинчатых, в большей степени прозрачных кристаллов. Поведение при плавлении такое же, как описано выше. C17H13CIN4-2H2O (M. в. 344,80): Рассчитано: Н2О 10,4% Найдено: Н2О 9,5% Пример 3. 10г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло [4,3-а][1,4]бензодиазепина (в форме белых игл) перемешивают 3 часа при комнатной температуре со 100мл 90%-ного (об.) изопропанола. Через приблизительно 45 минут можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2 часа превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1 час, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1. C17H13CIN4-2H2O (M. в. 344,80): Рассчитано: Н2О 10,4%; С 59,21; Н 4,97; CI 10,28; N 16,25 Найдено: Н2О 9,8%; С 59,72, 59,66; Н 4,90, 4,81; CI 10,46, 10,46; N 16,10, 16,20 Пример 4. 10г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло [4,3-а][1,4]бензодиазепина в 50мл 82%-ного (об.) ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4г. C17H13CIN4-2H2O (M. в. 344,80): Рассчитано: Н2О 10,4%; С 59,21; Н 4,97; CI 10,28; N 16,25 Найдено: Н2О 9,2%; С 59,37, 59,39; Н 5,03, 4,91; С1 10,53, 10,62; N 16,26, 16,14 Пример 5. 5 г гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина растворяют в 50мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат. Выход 4,0г белых, пластинчатых кристаллов. C17H13CIN4-2H2O (M. в. 344,80): Рассчитано: H2O 10,4% Найдено: Н2О 10,0%. Пример 6. 5г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина (Т. пл. 222 - 230°С, коричневатые агрегаты кристаллов) с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойной хроматографии растворяют в 50мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10 минут с 0,5г активированного угля и фильтруют уголь в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый гидрат, который отсасывают и промывают 2´5мл 90%-ным (об.) изопропанола. Выход после 24-часовой сушки на воздухе при 20 - 25°С составляет 4,1г. Т. пл. 120 - 132°С образуются капли, происходит спекание и последующая рекристаллизация. Температура плавления безводного рекристаллизованного вещества составляет 227 - 231°С. С17Н13СIN4-2Н2О (М. в. 344,80): Рассчитано: Н2O 10,4% Найдено: Н2О 9,8%. В тонкослойной хроматограмме (элюирующая смесь хлороформ, ацетон, этанол 60:20:20) получают ли шь 1 пятно, идентичное 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепина, Rf=0,45.