Спосіб одержання циталопраму

Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу. Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, що є у продажу вже протягом декількох років і має наступну стр уктуру: Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, J. H yttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat, 1982, 6, 277-295 та A. Gra vem, Ada Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито у ЕР-А474580, де описується її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень. Циталопрам був уперше розкритий у DE2657013, що відповідає US4136193. Зазначена патентна публікація описує одержання циталопраму одним із способів і надає у загальних рисах інший метод, який може використовуватися для одержання циталопраму. Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил піддають реакції з 3-(N,N-диметиламіно)пропіл-хлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Початковий матеріал одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом міді. У відповідності зі способом, який охарактеризований тільки в загальних рисах, циталопрам можна одержати циклізацією сполуки: у присутності дегідратуючого агента та наступним обміном групи 5-бром з ціанідом міді(І). Вихідний матеріал формули II одержують з 5-бромфталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з 4фтор фенілмагнійхлоридом і Ν,Ν-диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно. Новий і несподіваний спосіб одержання циталопраму та проміжну сполуку описано в патенті США №4650884, згідно з яким проміжну сполуку формули піддають реакції циклізації дегідратацією сильною сірчаною кислотою для одержання циталопраму. Проміжну сполуку формули III одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з 4хлорфенілмагній-галогенідом і Ν,Ν-диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно. Подальші способи описані в міжнародних патентних публікаціях №№WO98019511, WO98019512 і WO98019513. WO98019512 і WO98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-карбокси- або 5-(втор. амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гріньяра, циклізації і перетворенню утвореного похідного 1,3-дигідроізобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам. У міжнародній патентній публікації №WO98019511 описано спосіб одержання циталопраму, у якому сполуку (4-заміщений-2гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають циклізації й утворений 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3дигідроізобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, яке алкілують (3диметиламіно)пропілгалогенідом для одержання циталопраму. Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму описано в патенті СЩА №4943590, з якого також випливає, що циклізацію проміжної сполуки формули III можна проводити через лабільний складний ефір основою. Тепер несподівано було виявлено, що циталопрам можна виготовити новим зручним і безпечним способом з використанням загальноприйнятих ви хідних матеріалів. Відповідно до цього, цей винахід відноситься до нового способу одержання циталопраму, який містить взаємодію сполуки формули IV з придатним окиснювальним агентом, таким як мідь(І) і О2; або NiSO4 і К2S 2О 8, з одержанням циталопраму який виділяють у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули IV. Ще в одному аспекті цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам у виді основи або його будь-якої придатної солі, одержаної за способом винаходу. Крім того, відповідно до винаходу, сполуку формули IV можна одержати різними способами. Один з цих способів включає наступні стадії: 6-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталід піддають взаємодії зі спиртом R-OH, де R являє собою, переважно, нижчий алкіл, найбільш переважно, Me, у присутності дегідратуючого агента, переважно, SOCl2. Утворену в результаті сполуку формули VI алкілують де X являє собою груп у, що видаляється, у присутності придатної основи. X, переважно, являє собою галоген або сульфонат. Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням. У цьому випадку утворену сполуку формули VI алкілують сполукою, що має формулу де X’ являє собою придатну груп у, що видаляється, і R’ являє собою –СН2-О-Рg, -CH2-NPg1Pg2, -CON(CH3)2, -CH(OR 1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6) або COOR3, де Pg являє собою захисну груп у для спиртової групи, Рg1 і Рg2 є захисними групами для аміногрупи, R1 і R2 являють собою алкільні групи або R1 і R2 разом утворюють ланцюг з 2-4 атомів вуглецю, і R 3, R4, R5 і R6 являють собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил або аралкіл; з утворенням сполуки формули XVIII де R’ має зазначені вище значення, з наступним перетворенням групи R' у диметиламінометильну груп у. Утворену сполуку формули VII піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як LiAIH4, червонийАІ, АІН3 або активовані форми NaBH4, наприклад, NaBH4, Me2SO 4; NaBH 4, l2 ; NaBH 4, BF 3, Et2 O; або В2Н6, з наступною обробкою кислотою або іншим дегідратуючим агентом для проведення циклізації з утворенням сполуки формули VIII. Спирт формули VIII придатним способом активують тозилхлоридом або мезилхлоридом з утворенням відповідного заміщеного сульфонату або спирт перетворюють у відповідний бензилгалогенід. Перетворення, переважно, проводять SOBr2 або SOCI2. Відповідний сульфонат або галогенід або перетворюють безпосередньо в сполуку формули IV шля хом взаємодії з рідким аміаком; або шляхом взаємодії із металевою сіллю фталіміду, переважно, фталімідом калію, з наступною обробкою NH2NH2 або обробкою аміном у спирті, тобто R8NH2 /R9-OH, де R8 і R 9 являють собою нижчий алкіл, переважно, метил або етил, наприклад, метиламіном у етанолі; або взаємодією з азидом металу, MN3, причому М, переважно, являє собою Na або К; з наступною обробкою відновлювальним агентом, таким як Pd/C і Н2 або гідридне джерело, таке як LiAIH4 або NaBH4 або його активована форма. Інший спосіб одержання сполуки формули IV включає наступні стадії: 6-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталід придатним чином піддають взаємодії з дегідратуючим агентом, таким яктіонілхлорид, з наступним амінолізом утвореного активованого похідного кислоти. Утворену сполуку формули IX алкілують де X являє собою груп у, що видаляється, у присутності придатної основи. X, переважно, являє собою галоген або сульфонат. Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище ступінчастому алкілуванню. Утворену сполуку X піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як LiAIH4, червоний-АІ, АІН3 або активовані форми NaBH4, наприклад, NaBH4, Me2SO 4; NaBH 4, I 2; NaBH 4, BF3*Et 2O; або В2Н6 ; з наступною обробкою кислотою або іншим дегідратуючим агентом для проведення циклізації з утворенням сполуки формули IV. Відповідно до третього способу одержання сполуки формули IV, одержують відповідне 6-ціанозаміщене похідне 6-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталіду. Карбоксипохідне або піддають взаємодії з SOCl2 з наступною обробкою аміаком і, нарешті, дегідратуючим агентом, таким як SOCI2, з одержанням ціанопохідного формули XI; або піддають взаємодії зі спиртом R-OH у присутності кислоти з наступною обробкою аміаком і, нарешті, піддають взаємодії з SOCl2; або піддають взаємодії в одному резервуарі, наприклад, з SO2(NH2)2, SOCI2 і сульфоланом або з mpem-бутиламіном, дегідратуючим агентом, таким як РОСІ3, і придатним розчинником, таким як толуол. Утворену сполуку формули XI алкілують де X являє собою груп у, що видаляється, у присутності придатної основи. X, переважно, являє собою галоген або сульфонат. Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище ступінчастому алкілуванню. Утворену сполуку формули XII піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як LіАІН4, червонийАІ, АІН 3 або активовані форми NaBH4, наприклад, NaBH4, Me2SO4; NaBH 4, I 2, NaBH 4, BF3*Et 2O; або В2Н6; з наступною обробкою кислотою для проведення циклізації з утворенням сполуки формули IV. Інші умови взаємодії, розчинники тощо для описаних вище реакцій є загальноприйнятими умовами для таких взаємодій, та їх може легко визначити фа хівець у даній галузі. В іншому аспекті цей винахід відноситься до нової проміжної сполуки формули V. У наступному аспекті винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули V. Один ступінчастий спосіб одержання проміжної сполуки формули V ілюструється нижче: м-ксилол і п-фторбензоїлхлорид, які є комерційно доступними сполуками, піддають взаємодії в присутності АІСl3, одержуючи при цьому сполуку формули XIV. Це сполуку окиснюють перманганатом, переважно, КМnО4 або NaMnO4, одержуючи при цьому сполуку формули XIII, яку, нарешті, піддають взаємодії придатним способом з Zn у кислоті, переважно, в оцтовій кислоті. В альтернативному випадку сполуку формули IV одержують із сполуки формули XIII наступним ступінчастим способом: Сполуку формули XIII піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як LіАІН4, червоний-АІ, АІН3 або активовані форми NaBH4, наприклад, NaBH4, Me2SO 4; NaBH 4, I2, NaBH4, BF 3*Et2O; або В2Н6; з наступною обробкою кислотою для проведення циклізації з утворенням сполуки формули XV. Спирт формули XV загальноприйнятим способом активують тозилхлоридом або мезилхлоридом з утворенням відповідно заміщеного сульфонату; або спирт перетворюють у відповідний бензилхлорид. Це перетворення, переважно, проводять SOBr2 або SOCl2. Відповідний сульфонат або галогенід або перетворюють безпосередньо в сполуку формули XVII взаємодією з рідким аміаком; або взаємодією з металевою сіллю фталіміду, переважно, фталімідом калію, з наступною обробкою NH2NH2 або обробкою аміном у спирті, наприклад, R8NH2/R9-OH, де R8 і R9 являють собою нижчий алкіл, переважно, метил або етил, переважно, метиламіном у етанолі; або взаємодією з азидом металу МN3, причому, М, переважно, являє собою Na або К; з наступною обробкою відновлювальним агентом, таким як Pd/C і Н2 або гідридне джерело, таке як LiAIH4 або NaBH4 або його активована форма. Утворену сполуку формули XVII алкілують де X являє собою груп у, що видаляється, у присутності придатної основи. X, переважно, являє собою галоген або сульфонат. Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище ступінчастому алкілуванню. Стадії алкілування та перетворення в ціанопохідне, необов'язково, проводять у зворотному порядку, так що перетворення в ціанопохідне проводять до алкілування. Скрізь в описі та формулі винаходу терміни "алкіл" та "С1-6-алкіл" відносяться до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл. Аналогічно, терміни "алкеніл" і "алкініл" позначають, відповідно, такі групи, що містять від двох до шести атомів вуглецю і включають один подвійний зв'язок і потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл, бути ніл. Термін "арил" відноситься до моно- або біциклічних карбоциклічних ароматичних груп, таких як феніл і нафтил, особливо, як феніл. Термін "аралкіл" відноситься до арилалкільної групи, де арил і алкіл є такими, як визначено вище. "Галоген" означає хлор, бром або йод. Сполуку загальної формули І можна використовувати у виді вільної основи або у виді її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть бути використані солі, утворені органічними або неорганічними кислотами. Прикладами таких солей органічних кислот є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, ща влевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічних кислот є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот. Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути одержані за відомими способами. Основу піддають реакції або з розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не змішується з водою, такому як етиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, при цьому виділення солі здійснюється спонтанно. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом і в будь-якій придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій. Фармацевтичні форми за винаходом можуть бути приготовлені за звичайними способами, відомими в практиці. Наприклад, таблетки можуть бути приготовлені змішанням активних інгредієнтів зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори, консерванти тощо можуть використовуватися за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами. Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкцій, переважно, стерильної води, доведенням розчину до потрібного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм придатних ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які придатні добавки, звичайно використовувані в практиці, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Приклади Винахід далі ілюструється наступними прикладами. Приклад 1 5-амінометил-1-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран 1-(3-Диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонітрил (5,4г, 16,2ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (5мл) і розбавляють сухим ефіром (50мл). Цей розчин додають по краплях до киплячої у колбі зі зворотним холодильником суспензії алюмогідриду літію (2,5г, 65ммоль) у сухому ефірі (150мл) протягом 10-15 хвилин, після чого утворену суспензію нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом додаткових 4 годин. Розчин залишають для охолодження до кімнатної температури та перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасять мінімальною кількістю води і утворений розчин/суспензію сушать над безводним сульфатом магнію. Суміш фільтрують і твердий корж промивають ТГФ. Об'єднані фільтрати випарюють, одержуючи при цьому олію. Олію розчиняють у толуолі (200 мл) і перемішують з водним розчином сірчаної кислоти (10мл, 70об./об. %) протягом 3 годин. Суміш розбавляють водою і рН доводять до більше ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25 мас/об. %). Толуол відокремлюють і водну фазу екстрагують наступною порцією толуолу. Об'єднані толуолові екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (4,4г, 84%). 1Н ЯМР (CDCl3): d 1,25-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 2,11 (ддд, 1Н), 2,13 (т, 3Н), 2,15 (ддд, 1Н), 2,21 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,45 (дд, 2Н). Приклад 2 Циталопрам, НВr Суміш 5-амінометил-1-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофурану (10г, 30ммоль) і молекулярних сит 5А (24г) у піридині (150мл) перемішують при 60°С в атмосфері кисню. Додають хлорид міді(І) (1,8г, 1,8ммоль) і суміш перемішують протягом 3 годин. Додають наступну порцію хлориду міді(І) (1,8г, 1,8ммоль) і суміш перемішують протягом ночі. Суміш виливають на лід і рН суміші доводять до більш ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25мас/об. %). Розчин розбавляють толуолом і фільтрують. Органічну фазу відокремлюють і водну фазу промивають додатковим толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом натрію й випарюють. Залишок обробляють гептаном і випарюють, одержуючи при цьому олію (11,1г). Цю олію розчиняють в ацетоні й обробляють водною бромистоводневою кислотою (7мл, 47мас/об. %). Розчин випарюють і залишок розчиняють у ізопропанолі (100 мл). Розчин перемішують протягом ночі. Одержаний осад відфільтровують і сушать, одержуючи при цьому сіль циталопраму з НВr у вигляді білого порошку (8,2г, 66%). Фільтрат випарюють і маслянистий залишок струшують з ефіром і залишають на ніч. Фільтрування розчину дає додаткову сіль циталопраму з НВr у вигляді коричневої твердої речовини (1,7г, 14%). 1Н ЯМР (d6-ДMCO): d 1,35-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 7,18 (τ, 2Η), 7,61 (дд, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 9,27 (шир.с, 1Н). Приклад 3 Метиловий ефір 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонової кислоти Суспензію, що перемішується, 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонової кислоти (1г, 3,7ммоль) у тіонілхлориді (25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 25хв., під час такого кип'ятіння тверда речовина розчиняється. Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють в толуолі та знову випарюють. Залишок перемішують у метанолі (25мл) протягом ночі, під час перемішування утворюється важкий осад. Розчинник випарюють, і залишок розподіляють між водним розчином аміаку (25мас/об. %) і толуолом. Органічну фазу відокремлюють, суша ть над сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,97г, 92%). 1Н ЯМР (d6-ДMCO): d 3,92 (с, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 8,31 (дд, 1Н), 8,36 (с, 1Н). Приклад 4 Амід 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонової кислоти Суспензію, що перемішується, 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонової кислоти (1г, 3,7ммоль) у тіонілхлориді (25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 25хв., під час кип'ятіння тверда речовина розчиняється. Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють у толуолі та знову випарюють. Залишок розчиняють у толуолі (15мл) і обробляють розчином аміаку в ефірі, в результаті чого утворюється важкий осад. Суміш перемішують протягом ночі, розбавляють толуолом і водним розчином аміаку і фільтрують. Осад сушать, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,80г, 80%). 1Н ЯМР (d6-ДМСО): d 6,81 (с, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,40 (дд, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,42 (с, 1Н). Приклад 5 1-(4-Фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонітрил Суспензію аміду 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонової кислоти (13,6г, 0,05моль) у тіонілхлориді (40мл) і ДМФ (0,25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють у гарячому ІРА (100мл). Після охолодження утворюються кристали зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 7,8г (62%). 1Н Я МР (d 6-ДMCO): d 6,87 (с, 1 Η), 7,26 (т, 2Η), 7,42 (дд, 2Η), 7,58 (д, 1Н),8,18(дд, 1Н),8,48(с, 1Н). Приклад 6 5-бромометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран Суспензію 5-гідроксиметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофурану (2г, 8,2ммоль) у толуолі (20мл) нагрівають до розчинення твердої речовини. Нагрівання потім припиняють. Додають тіонілбромід (2,2г, 10,6ммоль) і суміш перемішують протягом години. Додають діоксид кремнію (25г) та суміш фільтрують і залишок промивають розчином 1:1 (об./об.) етилацетату і гептану. Фільтрат випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді червоно-оранжевої олії. (2,6г, 90%). 1Н ЯМР (d6-ДMCO): d 4,72 (с, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,38 (дд, 2Н),7,45(с, 1Н). Приклад 7 5-амінометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран Суспензію 5-бромометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофурану (1,96г, 6,4 ммоль) перемішують у рідкому повторно перегнаному аміаку (200мл) в атмосфері азот/аміак при -33°С протягом 2% днів. Аміаку дають можливість випаритися і залишок перемішують із сумішшю етилацетату і водної сірчаної кислоти (2М). Водну фазу відокремлюють і промивають ефіром. Водну фазу потім підлужують до рН більш ніж 9 з використанням водного розчину гідроксиду амонію (25мас/об. %) і екстрагують толуолом. Толуолові екстракти сушать над безводним сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у ви гляді жовто-оранжевої олії (0,63г, 40%). 1Н ЯМР (d6-ДMCO): d 3,72 (с, 2Н), 5,09 (д, 1Н), 5,25 (дд, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Ή), 7,17 (т, 2Η), 7,20 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,36 (дд, 2Н). Приклад 8 Циталопрам До розчину, що перемішується, 5-амінометил-1-(3-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3дигідроізобензофурану (0,5г, 1,5ммоль) у дихлорометані (10мл) додають водний розчин бісульфату калію і гідроксиду натрію (19мл, 0,2Μ в K2S 2O 8, 3,8ммоль; 0,4Μ в NaOH, 7,6ммоль) з наступним додаванням водного розчину сульфату нікелю (1,5мл, 40мм, 61мкмоль). Суміш енергійно перемішують протягом 4 днів і потім фільтрують крізь броунмілерит. Фільтрат розподіляють між водною сірчаною кислотою (2М) і толуолом. Водний шар відокремлюють і рН суміші доводять до більш ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25мас/об. %). Розчин екстрагують толуолом і цей останній толуоловий екстракт сушать над сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому вільну основу циталопраму у вигляді дуже блідо-жовтої олії (0,35г, 70%). Приклад 9 1-(4-Фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроізобензофуран-5-карбонова кислота Цинк (38г, 0,58моль) суспендують в оцтовій кислоті (400мл). Суміш нагрівають до 60°С, порціями по 5 грамів додають 2,4-дикарбокси-4'фторбензофенон (21г, 0,075моль). Після додавання реакційну суміш нагрівають при температурі флегми протягом двох годин. Суспензію фільтрують, поки вона залишається ще гарячою. Фільтрат додають до суміші лід-вода (1кг) і зазначену в заголовку сполук у виділяють фільтруванням. Вихід 17,8г (90%). 1Н ЯМР (d6-ДМСО): d 6,84 (с, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н).