Піридин-2-аміди, придатні як агоністи канабіноїдного рецептора 2

Реферат: 1 4 Винахід стосується сполуки формули (І), де R -R є такими, як визначено в описі та формулі винаходу. Сполука формули (І) є агоністом СВ2 і її можна застосовувати як активний інгредієнт в лікарському засобі. O R 1 N R2 R N R 4 3 (I) UA 114657 C2 (12) UA 114657 C2 UA 114657 C2 Даний винахід стосується органічних сполук, корисних для терапії та/або профілактики у ссавця і, зокрема, сполук, що є переважними агоністами рецептора канабіноїду 2. Винахід стосується, зокрема, сполуки формули (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , де 1 R є атомом галогену, галогенфенілом, циклоалкілалкокси, галогенфенілалкілом, оксетанілокси, галогеналкокси, галогенфенілалкокси або алкілоксетанілалкокси; 2 R є атомом галогену, циклоалкілом, галогеназетидинілом, галогенпіролідинілом, гідроксіоксетанілом, циклоалкенілом, галогенциклоалкілом або галогеноксетанілом; 3 4 5 6 7 8 9 один з R та R є атомом водню або алкілом, а інший є -(CR R )-(CR R )n-R ; 3 4 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2-оксо-5азаспіро[3.4]октил, галогеназетидиніл або галогенпіролідиніл; 5 6 R та R незалежно вибрані з атома водню, алкілу, циклоалкілалкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкілсульфонілалкілу, фенілалкоксіалкілу, гідроксіалкілу, галогеназетидинілалкілу, галогеназетидинілкарбонілу, 2-окса-6-азаспіро[3,3]гептанілкарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, амінокарбонілу, азетидинілкарбонілу, оксетанілалкілу та алкілоксетанілу; 5 6 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл, оксетаніл, оксаніл або діоксотіетаніл; 7 8 R та R незалежно вибрані з атома водню, алкілу та циклоалкілу; 7 8 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл; 9 R є алкілом, алкоксикарбонілом, гідроксилом, гідроксіалкілом, амінокарбонілом, ціано, піридинілом, алкіламінокарбонілом, тіазол-2-ілом, оксазол-2-ілом, 5-алкіл-[1,2,4]оксадіазол-3ілом, алкілтетразолілом, алкілтіазол-2-ілом, 1H-тетразолілом, 5-аміно-[1,2,4]-оксадіазол-3-ілом, 5-алкіл-[1,3,4]-оксадіазол-2-ілом, азетидинілкарбонілом, галогеназетидинілкарбонілом, 6-окса-1азаспіро[3.3]гептанілом, 5-феніл-[1,3,4]-оксадіазол-2-ілом або галогеналкіламінокарбонілом; і n дорівнює 0 або 1; 3 4 1 2 за умови, що, коли R та R обидва одночасно є алкілом, тоді R та R обидва одночасно не є атомом галогену; або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру. Сполука формули (I) зокрема, є корисною при лікуванні або профілактиці, наприклад, болю, атеросклерозу, вікової макулярної дегенерації, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії сітківки, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ушкодження внаслідок ішемії-реперфузії, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легені, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофованих рубців, келоїдів, пропасного гінгівіту, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, удару, транзиторної ішемічної атаки або увеїту. Сполука формули (I), зокрема, корисна при лікуванні або профілактиці діабетичної ретинопатії, оклюзії вени сітківки або увеїту. Рецептори канабіноїду є класом рецепторів клітинної мембрани, які належать до надсімейства рецепторів, спряжених з G-білком. На цей час відомі два підтипи, називані канабіноїдним рецептором 1 (CB1; від англ. "Cannabinoid receptor") та канабіноїдним рецептором 2 (CB2). Рецептор CB1 експресується, в основному, у центральній (тобто в мигдалеподібному тілі мозочка, гіпокампі) і в меншому ступені в периферичній нервовій системі. CB2, що кодується геном CNR2, експресується, в основному, на периферії, на клітинах імунної системи, таких як макрофаги та T-клітини (Ashton, J.C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 7380; Miller, A.M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), і в шлунково-кишковій системі (Wright, K.L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). Рецептор CB2 також широко розповсюджений у головному мозку, де він 1 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 знаходиться, в основному, на мікроглії, а не на нейронах (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51). Протягом останнього десятиліття інтерес до агоністів CB2 постійно зростає (на цей час 3040 заявок на патенти за рік) завдяки тому факту, що показано, що декілька ранніх сполук мають корисні ефекти в доклінічних моделях ряду захворювань людини, що включають хронічний біль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцію кісткової маси (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейрозапалення (Cabral, G.A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ушкодження внаслідок ішемії/реперфузії (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системний фіброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фіброз печінки (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83). Ушкодження внаслідок ішемії/реперфузії (I/R; від англ. "Ischemia/reperfusion injury") є основною причиною ушкодження тканини, що зустрічається при таких станах, як удар, інфаркт міокарда, серцево-легеневе шунтування та інші операції на кровоносних судинах і трансплантація органа, а також основним механізмом ушкодження органів-мішеней, що ускладнюють перебіг циркуляторного шоку різних етіологій. Усі ці стани характеризуються перериванням нормального кровопостачання, що приводить в результаті до недостатнього постачання тканини киснем. Відновлення насичення киснем, наприклад, реперфузія, є кінцевим результатом лікування для відновлення нормального постачання тканини киснем. Однак, відсутність кисню та поживних речовин у крові створює стан, при якому відновлення кровообігу приводить в результаті до подальшого ушкодження тканини. Шкідливість реперфузійного ушкодження частково пов'язана із запальною відповіддю ушкоджених тканин. Лейкоцити, що переносяться до цієї області кров'ю, яка щойно повертається, вивільняють величезну кількість запальних факторів, таких як інтерлейкіни, а також вільних радикалів, у відповідь на ушкодження тканини. Відновлений кровотік повторно вводить усередину клітин кисень, що ушкоджує клітинні білки, ДНК та плазматичну мембрану. Дистанційне ішемічне прекондиціонування (RIPC; від англ. "remote ischemic preconditioning") є стратегією для пристосовування ендогенних захисних властивостей організму проти ушкодження, що спричиняє ішемію та реперфузію. Цей термін описує цікавий феномен, при якому транзиторна нелетальна ішемія та реперфузія одного органу або тканини надає стійкості до наступного епізоду "летального" ішемічного реперфузійного ушкодження у віддаленому органі або тканині. Справжній механізм, за допомогою якого транзиторна ішемія та реперфузія органу або тканини забезпечує захист, на цей час невідомий, хоча запропоновано декілька гіпотез. Гуморальна гіпотеза припускає, що ендогенна речовина (така як аденозин, брадикінін, опіоїди, ген-кальцитоніновий пептид (CGRP; від англ. "Calcitonin Gene Related Peptide"), ендоканабіноїди, ангіотензин I, або будь-який інший ще не ідентифікований гуморальний фактор), що утворюється у віддаленому органі або тканині, надходить до кровотоку та активує її відповідний рецептор у тканині-мішені, і за допомогою цього рекрутує різні внутрішньоклітинні біохімічні шляхи кардіопротекції, задіяні в ішемічному прекондиціонуванні. Недавно одержані дані вказують на те, що ендоканабіноїди та їх рецептори, зокрема, CB2, можуть бути задіяні у прекондиціонуванні та роблять внесок у попередження реперфузійного ушкодження за допомогою знижувальної регуляції запальної відповіді (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Зокрема, недавні дослідження, у яких використовували експериментальні агоністи CB2, продемонстрували ефективність даної концепції для зменшення I/R ушкодження в серці (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), головному мозку (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печінці (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) і нирці (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10). Крім того, за останні декілька років зростаючий обсяг літератури показує, що CB2 може також становити інтерес в субхронічних та хронічних умовах. Показано, що специфічна підвищувальна регуляція CB1 та CB2 в моделях хронічних захворювань, пов'язаних з фіброзом, на тваринах (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) пов'язана з релевантною експресією CB2 у міофібробластах, які є клітинами, відповідальними за прогресування фіброзу. Показано, що активація рецептора CB2 селективним агоністом CB2 дійсно виявляє антифібротичний ефект при дифузійному системному склерозі (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), і рецептор CB2 виявлений як критична мішень при експериментальному шкірному фіброзі (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 112936) і в патофізіології печінки, включаючи фіброгенез, пов'язаний із хронічними захворюваннями 2 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 печінки (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9). Сполуки за винаходом зв'язуються з рецептором CB2 і модулюють цей рецептор, а також мають нижчу активність по відношенню до рецептора CB1. В даному описі термін "алкіл", окремо або в комбінації, позначає лінійну або розгалужену алкільну групу з атомами вуглецю в кількості від 1 до 8, зокрема, лінійну або розгалужену алкільну групу з атомами вуглецю в кількості від 1 до 6, і конкретніше, лінійну або розгалужену алкільну групу з атомами вуглецю в кількості від 1 до 4. Прикладами лінійних і розгалужених C 1C8 алкільних груп є такі групи: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, зокрема, метил, етил, пропіл, бутил і пентил. Конкретними прикладами алкілу є метил, етил, ізопропіл, ізобутил, третбутил і неопентил. Термін "циклоалкіл", окремо або в комбінації, позначає циклоалкільне кільце з атомами вуглецю в кількості від 3 до 8, і, зокрема, циклоалкільне кільце з атомами вуглецю в кількості від 3 до 6. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, циклогептил і циклооктил. Конкретним прикладом "циклоалкілу" є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "циклоалкеніл", окремо або в комбінації, позначає циклоалкенільне кільце з атомами вуглецю в кількості від 3 до 8 і, зокрема, циклоалкенільне кільце з атомами вуглецю в кількості від 3 до 6. Конкретним прикладом циклоалкенілу є циклобутеніл. Термін "алкокси", окремо або в комбінації, позначає групу формули алкіл-O-, у якій термін "алкіл" має наведене вище значення, таку як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, нбутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. Конкретними "алкокси" є метокси та етокси, і, зокрема, метокси. Термін "окси", окремо або в комбінації, позначає групу -O-. Терміни "атом галогену" або "галоген", окремо або в комбінації, позначають атом фтору, хлору, брому або йоду, і, зокрема, атом фтору, хлору або брому, і конкретніше, атом фтору та хлору. Термін "галоген" в комбінації з іншою групою позначає заміщення цієї групи щонайменше одним атомом галогену, зокрема, заміщення атомами галогену в кількості від одного до п'яти, зокрема, атомами галогену в кількості від одного до чотирьох, тобто одним, двома, трьома або чотирма атомами галогену. Термін "галогеналкіл", окремо або в комбінації, позначає алкільну групу, заміщену щонайменше одним атомом галогену, зокрема, заміщену атомами галогену в кількості від одного до п'яти, зокрема, атомами галогену в кількості від одного до трьох. Конкретний "галогеналкіл" є трифторметилом і трифторетилом, зокрема, трифторметилом. Термін "галогеналкокси", окремо або в комбінації, позначає алкоксигрупу, заміщену щонайменше одним атомом галогену, зокрема, заміщену атомами галогену в кількості від одного до п'яти, зокрема, атомами галогену в кількості від одного до трьох. Конкретними "галогеналкокси" є трифторетилокси, трифторпропілокси, фторетилокси, дифторетилокси та фторпропілокси. Конкретнішими "галогеналкокси" є трифторетокси та трифторпропілокси. Терміни "гідроксил" та "гідрокси", окремо або в комбінації, позначають групу -OH. Термін "карбоніл", окремо або в комбінації, позначає групу -C(O)-. Термін "аміно", окремо або в комбінації, позначає первинну аміногрупу (-NH2), вторинну аміногрупу (-NH-) або третинну аміногрупу (-N-). Термін "амінокарбоніл", окремо або в комбінації, позначає групу -C(O)-NH2. Термін "сульфоніл", окремо або в комбінації, позначає групу -SO2. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, і не є ані біологічно, ані іншим чином небажаними. Ці солі утворюють з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, зокрема, соляна кислота, і з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом приєднання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, утворені з неорганічної основи, включають, без обмеження ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, утворені з органічних основ, включають, без обмеження ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічних амінів та основних іоннообмінних смол, 3 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, ізопропіламіну, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, етаноламіну, лізину, аргініну, N-етилпіперидину, піперидину, поліімінних смол. Сполука формули (I) може бути також представлена у формі цвітеріонів. Особливо кращими фармацевтично прийнятними солями сполук формули (I) є солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти та метансульфонової кислоти. "Фармацевтично прийнятні складні ефіри" означають, що сполуки загальної формули (I) можуть бути дериватизовані при функціональних групах з одержанням похідних, здатних до зворотного перетворення на вихідні сполуки in vivo. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні та метаболічно лабільні складноефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри та півалоїлоксиметилові ефіри. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (I), подібні до метаболічно лабільних складних ефірів, здатні утворювати вихідну сполуку загальної формули (I) in vivo, знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Якщо одна з вихідних речовин чи сполук формули (I) містить одну чи більше функціональних груп, що є нестабільними або реакційноздатними в умовах реакції на одній чи більше стадіях реакції, придатні захисні групи (як описано, наприклад, у книзі "Protective Groups rd in Organic Chemistry", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3 Ed., 1999, Wiley, New York) можна вводити перед критичною стадією, застосовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можна видалити на пізнішій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, описані в літературі. Прикладами захисних груп є такі групи: трет-бутоксикарбоніл (Boc), 9-флуоренілметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилілетилкарбамат (Teoc), карбобензилокси (Cbz) і пара-метоксибензилоксикарбоніл (Moz). Сполука формули (I) може містити декілька асиметричних центрів і може мати форму оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоізомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів. Термін "асиметричний атом вуглецю" позначає атом вуглецю із чотирма різними замісниками. Відповідно до правила Кана-Інгольда-Прелога асиметричний атом вуглецю може мати "R" або "S" конфігурацію. Винахід стосується, зокрема, сполуки формули (I), де: 1 R є атомом галогену, галогенфенілом, циклоалкілалкокси, галогенфенілалкілом, оксетанілокси, галогеналкокси або галогенфенілалкокси; 2 R є атомом галогену, циклоалкілом, галогеназетидинілом або галогенпіролідинілом; 3 4 5 6 7 8 9 один з R та R є атомом водню або алкілом, а інший є -(CR R )-(CR R )n-R ; 3 4 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2-оксо-5азаспіро[3.4]октил або галогеназетидиніл; 5 6 R та R незалежно вибрані з атома водню, алкілу, циклоалкілалкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та алкілсульфонілалкілу; 5 6 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або оксетаніл; 7 8 R та R незалежно вибрані з атома водню, алкілу та циклоалкілу; 7 8 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл; 9 R є алкілом, алкоксикарбонілом, гідроксилом, гідроксіалкілом, амінокарбонілом, ціано, піридинілом, алкіламінокарбонілом, тіазол-2-ілом, оксазол-2-ілом або 5-алкіл-[1,2,4]оксадіазол3-ілом; і n дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. 3 4 У визначенні R та R конкретний галогеназетидиніл є дифторазетидинілом. 5 6 У визначенні R та R , що утворюють кільце разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, конкретний циклоалкіл є циклопентилом і циклогексилом. 7 8 У визначенні R та R , що утворюють кільце разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, конкретний циклоалкіл є циклопентилом і циклогексилом. Винахід стосується, зокрема, таких сполук: 1 Сполука формули (I), де R є галогеналкокси; 1 Сполука формули (I), де R є трифторетокси, трифторпропілокси, дифторетилокси, фторетилокси або фторпропілокси; 1 Сполука формули (I), де R є трифторетокси або трифторпропілокси; 1 Сполука формули (I), де R є атомом йоду, хлорфенілом, циклопропілметилокси, циклобутилметилокси, фторфенілметилом, оксетанілокси, трифторетокси, фторфенілметокси або трифторпропілокси; 2 Сполука формули (I) де R є циклоалкілом або галогеназетидинілом; 4 UA 114657 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука формули (I), де R є циклопропілом, циклобутилом або дифторазетидинілом; 2 Сполука формули (I), де R є атомом хлору, атомом брому, циклопропілом, циклобутилом, дифторазетидинілом або дифторпіролідинілом; 3 4 5 6 7 8 9 Сполука формули (I), де один з R та R є атомом водню, а інший є -(CR R )-(CR R )n-R ; 5 6 Сполука формули (I), де R та R незалежно вибрані з алкілу, циклоалкілалкілу, 5 6 алкілсульфонілалкілу та циклоалкілу, або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють діоксотіетаніл; 5 6 Сполука формули (I), де R та R незалежно вибрані з метилу, циклопропілметилу, 5 6 метилсульфонілметилу та циклопропілу, або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють діоксотіетаніл; 5 6 Сполука формули (I), де R та R незалежно вибрані з алкілу, циклоалкілалкілу та алкілсульфонілалкілу; 5 6 Сполука формули (I), де один з R та R є алкілом, а інший є циклоалкілалкілом або алкілсульфонілалкілом; 5 6 Сполука формули (I), де R та R незалежно вибрані з метилу, циклопропілметилу та метилсульфонілметилу; 5 6 Сполука формули (I), де один з R та R є метилом, а інший є циклопропілметилом або метилсульфонілметилом; 5 6 Сполука формули (I), де R та R незалежно вибрані з атома водню, метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, зокрема, неопентилу, циклопропілу, циклопропілметилу, трифторметилу або метилсульфонілметилу; 7 8 7 Сполука формули (I), де R та R незалежно вибрані з атома водню, метилу та етилу, або R 8 та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопентил або циклогексил; 7 8 Сполука формули (I), де R та R обидва одночасно є атомом водню; 9 Сполука формули (I), де R є 5-алкіл-[1,2,4]оксадіазол-3-ілом або амінокарбонілом; 9 Сполука формули (I) де R є 5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілом або амінокарбонілом; 9 Сполука формули (I), де R є 5-алкіл-[1,2,4]оксадіазол-3-ілом; 9 Сполука формули (I), де R є 5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілом; і Сполука формули (I), де n дорівнює 0. Винахід також стосується, зокрема, сполуки формули (I), вибраної з таких сполук: 2-[(5-хлор-4-йодпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-метилпропіонової кислоти метиловий ефір; 5-хлор-4-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-1,1-диметилетил)амід; 5-хлор-4-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3-метилбутил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1гідроксициклогексилметил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1гідроксиметилциклопентил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-3метилбутил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (ціанодиметилметил)амід; 5-бром-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-2метилпропіл)амід; 5-хлор-4-циклобутилметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметилбутил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід; 5-хлор-4-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-2,2,2-трифтор-1-піридин-2ілетил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-гідрокси-2,2диметилпропіл)амід; 5 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-(2-гідроксіетил)-2метилпропіл]амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-циклопропіл-3гідроксипропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1гідроксиметилциклопентилметил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1гідроксиметилпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2,2-трифтор-1-піридин-3ілетил)амід; 5-хлор-4-(оксетан-3-ілокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2-диметил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2-диметил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-гідроксиметил-1,3диметилбутил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-гідроксиметил-1метилпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-1,3диметилбутил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,3диметилбутил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-2,2диметилпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1метилпропіл)амід; метил-3-({[5-хлор-4-(циклопропілметокси)піридин-2-іл]карбоніл}аміно)-2,3-диметилбутаноат; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-тіазол-2-ілоксетан-3-іл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-гідроксиметил-1метилбутил)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1,1-диметил-2метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1,1-диметил-2метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-оксазол-2-ілоксетан-3-іл)амід; 5-хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-1метилбутил)амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (2,2-диметил-1-тіазол-2ілпропіл)амід; 5-хлор-4-(оксетан-3-ілокси)піридин-2-карбонової кислоти (2,2-диметил-1-тіазол-2ілпропіл)амід; 5-хлор-4-(4-фторбензилокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2,2-трифтор-1-піридин-3ілетил)амід; 5-хлор-4-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2,2-трифтор-1-піридин-3ілетил)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-тіазол-2-ілоксетан-3іл)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (2,2-диметил-1-тіазол-2ілпропіл)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1-піридин2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2-диметил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 6 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (2,2-диметил-1-тіазол2-ілпропіл)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1піридин-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 4-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1гідроксиметилциклопропіл)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1гідроксиметилпропіл)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (1гідроксиметилциклогексил)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1гідроксициклопентилметил)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1гідроксициклогексилметил)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (2-гідроксибутил)амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-2метилпропіл)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-2метилпропіл)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-1-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти (3карбамоїлметилоксетан-3-іл)амід; 5-циклопропіл-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти (3карбамоїлметилоксетан-3-іл)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-карбамоїлметил3-метилбутил)амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(R)-2-циклопропіл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід; [5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл]-(2-окса-5-азаспіро[3.4]окт-5-ил)метанон; 5-циклопропіл-4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(R)-1-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-1-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; [5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл]-(3,3-дифторазетидин-1-іл)метанон; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-карбамоїл-1метилпропіл)амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-метансульфоніл-1-метил-1(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 7 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5-циклопропіл-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2метансульфоніл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-карбамоїл-1,3диметилбутил)амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1,3,3-триметил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-метансульфоніл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (3диметилкарбамоїлметилоксетан-3-іл)амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(R)-1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-циклопропіл-1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(R)-2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(R)-2-циклопропіл-1-метил-1(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-метил-1(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2метансульфоніл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1-циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1,3,3-триметил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-метансульфоніл1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(R)-2-метансульфоніл1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-метансульфоніл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2метансульфоніл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(R)-1,3,3-триметил-1(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-1,3,3-триметил-1(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 5-циклопропіл-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилетиламід; 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилетиламід; 5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-циклопропіл-1-метил1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-метансульфоніл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклобутил-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; і 5-циклобутил-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2метансульфоніл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід. Далі винахід стосується, зокрема, сполук формули (I), вибраних з таких сполук: 8 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-циклопропіл-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-фенілметоксипропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-гідрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; (2S)-1-[5-циклопропіл-4-(циклопропілметокси)піридин-2-карбоніл]-4,4-дифторпіролідин-2карбоксамід; (2S)-1-[5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоніл]-4,4-дифторпіролідин-2карбоксамід; 5-циклобутил-N-[(2R)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклобутил-N-[(2S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклобутил-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]-4-[(2S)1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклобутил-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]-4-[(2S)1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклобутил-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклобутил-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; (2R)-1-[5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоніл]-4,4-дифторпіролідин-2карбоксамід; N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-5-(3-гідроксіоксетан-3-іл)-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклобутил-N-[(2S)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклобутил-N-[(2R)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-(1-гідроксициклобутил)-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-(циклобутен-1-іл)-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-(1-гідроксициклобутил)-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-(1-фторциклобутил)-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]-4[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-(3-фтороксетан-3-іл)-N-[(2S)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2іл]-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-(3-фтороксетан-3-іл)-N-[(2R)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2іл]-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(1-аміно-2-метил-3-метилсульфоніл-1-оксопропан-2-іл)-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2R)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-(1-фторциклобутил)-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]-4[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-(1-фторциклобутил)-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-метилсульфонілпропан-2-іл]-4[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-1-гідрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2R)-1-гідрокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 9 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(2-ціано-1-циклопропілпропан-2-іл)-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2дифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2фторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1оксопропан-2-іл]-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан-6-іл)-1оксопропан-2-іл]-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-(метиламіно)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-оксопропан-2-іл]-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(2-метилтетразол-5-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(1-метилтетразол-5-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[4-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)оксан-4-іл]-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[4-(5-метил-1,3-тіазол-2-іл)оксан-4-іл]-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2R)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2дифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2дифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2R)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2фторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2фторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(1H-тетразол-5-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(1H-тетразол-5-іл)пропіл]-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[2-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-циклопропілпропан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(1R)-1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(1S)-1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 10 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[(2S)-3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропіл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропан-2-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,3-тіазол-2-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(1R)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(1S)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[1-аміно-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-оксопропан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-(диметиламіно)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-оксопропан-2-іл]-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[1-(азетидин-1-іл)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-оксопропан-2-іл]-5-циклопропіл-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-(3-фтороксетан-3-іл)-N-[1-(метиламіно)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-оксопропан-2іл]-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2R)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(1-аміно-3-циклопропіл-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-1-(метиламіно)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-оксопропан-2-іл]-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2R)-1-(метиламіно)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-оксопропан-2-іл]-4(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-циклопропіл-2-метил-1-(метиламіно)-1-оксопропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-(оксетан-3-іл)пропан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-1-(оксетан-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[1-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(3-аміно-1-циклопропіл-3-оксопропіл)-5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2карбоксамід; N-(1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-(диметиламіно)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[1-(азетидин-1-іл)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3,3-диметил-1-(6-окса-1-азаспіро[3.3]гептан-1-іл)-1-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-(диметиламіно)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 11 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[1-(азетидин-1-іл)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3,3-диметил-1-(6-окса-1-азаспіро[3.3]гептан-1-іл)-1-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)1,1,1-трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(1R)-2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(1S)-2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2R)-2-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-циклопропілпропан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2S)-2-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1-циклопропілпропан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(1R)-2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(1S)-2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(1R)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(1S)-2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропіл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[1-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропіл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-4-[(3-метилоксетан-3-іл)метокси]-N-[2-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропан-2іл]піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(2-метилтетразол-5-іл)пропіл]-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(1-метилтетразол-5-іл)пропіл]-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[1-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропіл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2,2-диметил-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропіл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксетан-3-іл]-4-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)оксетан-3-іл]-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2R)-3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(1R)-1-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(1S)-1-(5-аміно-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2R)-1-циклопропіл-2-(1-метилтетразол-5-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2-циклопропіл-4-(метиламіно)-4-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-[2-(метиламіно)-2-оксоетил]оксетан-3-іл]-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин2-карбоксамід; 12 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-циклопропіл-N-[3-[2-(метиламіно)-2-оксоетил]оксетан-3-іл]-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-N-[3-[2-(метиламіно)-2-оксоетил]оксетан-3-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-(3-фторпропілкарбамоїл)пентан-3-іл]-4-[(3-метилоксетан-3іл)метокси]піридин-2-карбоксамід; N-[3-[[3-хлор-2-фторпропіл]карбамоїл]пентан-3-іл]-5-циклопропіл-4-[(3-метилоксетан-3іл)метокси]піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-гідрокси-3-метил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-фтор-3-метил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-гідрокси-3-метил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-2-циклопропіл-4-(метиламіно)-4-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2R)-2-циклопропіл-4-(метиламіно)-4-оксобутан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2S)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-(3-метилоксетан-3-іл)метил]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-(3-метилоксетан-3-іл)метил]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2-циклопропіл-4-(метиламіно)-4-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2-циклопропіл-4-(метиламіно)-4-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[2-циклопропіл-4-(метиламіно)-4-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[2-аміно-1-(3-метилоксетан-3-іл)-2-оксоетил]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-гідрокси-3-метил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-гідрокси-3-метил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-(3-метилоксетан-3-іл)метил]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-(3-метилоксетан-3-іл)метил]-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-4-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1іл)піридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[(2R)-1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-4-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоксамід; N-[(2S)-1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-4-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоксамід; 13 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[(2R)-1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2S)-1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-4-(циклопропілметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоксамід; N-[(1R)-2-аміно-1-(3-метилоксетан-3-іл)-2-оксоетил]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(1S)-2-аміно-1-(3-метилоксетан-3-іл)-2-оксоетил]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2S)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2-фторетокси)піридин-2карбоксамід; N-[(2R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2-фторетокси)піридин-2карбоксамід; N-[(2S)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2-дифторетокси)піридин2-карбоксамід; N-[(2R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2-дифторетокси)піридин2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2-дифторетокси)піридин2-карбоксамід; N-[(2S)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-(3-фтороксетан-3-іл)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-4-(2-фторетокси)-N-[(2R)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1метилсульфонілпропан-2-іл]піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-4-(2-фторетокси)-N-[(2S)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1метилсульфонілпропан-2-іл]піридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-(2-фторетокси)піридин-2карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[3-[2-(метиламіно)-2-оксоетил]-1,1-діоксотіетан-3-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; (S)-5-циклопропіл-4-(2,2-дифторетокси)-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1(метилсульфоніл)пропан-2-іл)піколінамід; (R)-5-циклопропіл-4-(2,2-дифторетокси)-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1(метилсульфоніл)пропан-2-іл)піколінамід; 5-(1-фторциклобутил)-N-[3-[2-(метиламіно)-2-оксоетил]-1,1-діоксотіетан-3-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-((R)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл)-4-((S)-1фторпропан-2-ілокси)піколінамід; 5-циклопропіл-N-((S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл)-4-((S)-1фторпропан-2-ілокси)піколінамід; 5-циклопропіл-N-((R)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл)-4-((R)-1фторпропан-2-ілокси)піколінамід; 5-циклопропіл-N-((S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл)-4-((R)-1фторпропан-2-ілокси)піколінамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1-фторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; 14 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-[(2R)-1-фторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-((S)-1-фторпропан-2ілокси)піколінамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-((R)-1-фторпропан-2ілокси)піколінамід; 5-циклопропіл-4-((S)-1-фторпропан-2-ілокси)-N-((S)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1(метилсульфоніл)пропан-2-іл)піколінамід; 5-циклопропіл-4-((S)-1-фторпропан-2-ілокси)-N-((R)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1(метилсульфоніл)пропан-2-іл)піколінамід; 5-циклопропіл-4-((R)-1-фторпропан-2-ілокси)-N-((S)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1(метилсульфоніл)пропан-2-іл)піколінамід; 5-циклопропіл-4-((R)-1-фторпропан-2-ілокси)-N-((R)-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-1(метилсульфоніл)пропан-2-іл)піколінамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклобутил-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторетокси)піколінамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-(1-фторциклобутил)-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-4-(2,2-дифторетокси)-5-(1фторциклобутил)піридин-2-карбоксамід; (S)-N-(1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил)-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторетокси)піколінамід; (R)-N-(1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил)-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторетокси)піколінамід; N-((S)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-((S)-1-фторпропан-2ілокси)піколінамід; N-((R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-((S)-1-фторпропан-2ілокси)піколінамід; N-((S)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-((R)-1-фторпропан-2ілокси)піколінамід; N-((R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-((R)-1-фторпропан-2ілокси)піколінамід; N-[(2S)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[(2R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-(1-фторциклобутил)-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; і 5-хлор-N-(1-циклопропіл-1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил)-4-(2-фторетокси)піколінамід. Винахід також стосується, зокрема, сполуки формули (I), вибраної з таких сполук: 5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [(R)-2-циклопропіл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2метансульфоніл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-метансульфоніл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-циклопропіл-1-метил1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклобутил-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2-метансульфоніл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклобутил-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; і 5-циклобутил-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2метансульфоніл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід. Винахід, зокрема, стосується сполуки формули (I), вибраної з таких сполук: 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2дифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2фторетокси)піридин-2-карбоксамід; 15 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 5-циклопропіл-N-[(2S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2дифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл]-4-(2фторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[1-циклопропіл-2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; 5-циклопропіл-N-[(2S)-1-циклопропіл-2-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)пропан-2-іл]-4-(2,2,2трифторетокси)піридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1-трифторпропан-2іл]оксипіридин-2-карбоксамід; N-[(2R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2-фторетокси)піридин-2карбоксамід; і N-[(2R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2-дифторетокси)піридин2-карбоксамід. Сполука, що є (-)-5-циклопропіл-4-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти [2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амідом, є конкретним об'єктом винаходу. Сполука, що є (+)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин2-карбонової кислоти [1-циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амідом, є іншим конкретним об'єктом винаходу. Сполука, що є N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамідом, також є конкретним об'єктом винаходу. Сполука, що є N-(4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамідом, є наступним конкретним об'єктом винаходу. Сполука, що є N-[3-(2-аміно-2-оксоетил)-1,1-діоксотіетан-3-іл]-5-циклопропіл-4-[(2S)-1,1,1трифторпропан-2-іл]оксипіридин-2-карбоксамідом, є іншим конкретним об'єктом винаходу. Сполука, що є (-)-N-[4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2фторетокси)піридин-2-карбоксамідом, також є конкретним об'єктом винаходу. Сполука, що є N-[(2R)-4-аміно-2-циклопропіл-4-оксобутан-2-іл]-5-циклопропіл-4-(2,2дифторетокси)піридин-2-карбоксамідом, є наступним конкретним об'єктом винаходу. Сполука, що є 5-циклопропіл-4-((S)-1-фторпропан-2-ілокси)-N-((S)-2-(5-метил-1,2,4оксадіазол-3-іл)-1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)піколінамідом, є іншим конкретним об'єктом винаходу. Сполуки формули (I) можуть бути одержані способом, який включає сполучення сполуки формули II O 1 R OH R 45 II N 2 , де R та R є такими, як визначено вище, з аміном формули III 1 2 4 HN R III 3 R 3 50 4 де R та R є такими, як визначено вище, за допомогою способів амідного сполучення, відомими в даній галузі техніки, як, наприклад, за допомогою агента амідного сполучення в основних умовах, і при бажанні, перетворення одержаної в результаті сполуки формули (I) на її фармацевтично прийнятну сіль. 16 UA 114657 C2 5 10 15 20 Сполуки формули III або II можуть містити функціональні групи, які перешкоджали б перебігу реакцій сполучення, описаних для стадії амідного сполучення (II-I). У цьому випадку зрозуміло, що сполуку III або II необхідно відповідно захищати способами, відомими в даній галузі техніки, перед проведенням реакції амідного сполучення, і після стадії сполучення необхідно видаляти захист способами, відомими в даній галузі техніки, з одержанням сполук формули (I). Агентами сполучення для взаємодії сполук формули II з амінами формули III є, наприклад, N, N'-карбонілдіімідазол (CDI), N, N'-дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)-метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5b]піридиній-3-оксиду гексафторфосфат (HATU), 1-гідрокси-1,2,3-бензотриазол (HOBT), Oбензотриазол-1-іл-N, N,N',N'-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) або O-бензотриазол-N, N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат (HBTU). Конкретними агентами сполучення є TBTUі HATU. Придатні основи включають триетиламін, N-метилморфолін та, зокрема, діізопропілетиламін. Альтернативні способи, відомі в даній галузі техніки, можна ініціювати шляхом одержання хлорангідриду зі сполуки II і сполучення з аміном формули III у присутності придатної основи. 1 4 1 4 У наведених нижче схемах та їх описі R -R мають, якщо не вказано інше, значення R -R , визначені вище. Синтез сполук загальної структури (I) може бути, наприклад, виконаний відповідно до наведених нижче схем. Додержуючись методу за схемою 1, сполуку AA (5-хлор-4-йод-2-піридинкарбонову кислоту, 2 CAN 120643-06-3) можна використати як вихідну речовину для підгрупи сполук, де R =Cl. Сполука AA може бути синтезована фахівцем у даній галузі техніки, як описано в літературі. Схема 1 4 1 R O M AB I OH N Cl O 1 R 11 Cl 4 N Cl N N 3 R R I (R2 = Cl) 4 11 R HN 3 R III O OH N Cl II (R2 = Cl) (R1 = R11-O) 11 R O Cl O 4 N N 3 R R I (R2 = Cl) (R1 = R11-O) 2 35 O 1 R OH R O 30 III II (R2 = Cl) AC 25 R OH AA R HN 3 R Сполука II (R =Cl) може бути одержана зі сполуки AA шляхом взаємодії відповідно захищених сполук арилу, гетероарилу або алкенілу з металом формули AB, зокрема, арилборонової кислоти або складного ефіру арилборонової кислоти, у присутності придатного каталізатора, зокрема, паладієвого каталізатора, і конкретніше, сумішей ацетату паладію(II)/трифенілфосфіну або комплексів хлорид паладію(II)-dppf (1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен), і основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, 1 ацетонітрил і диметоксіетан. Необов'язково алкенілвмісні залишки R можуть бути перетворені на відповідні споріднені алкільні сполуки II, використовуючи умови, описані в літературі, наприклад, шляхом реакції гідрогенізації з використанням газоподібного водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вуглеці, у розчиннику, такому як етанол або етилацетат, зокрема, при температурі навколишнього середовища. 17 UA 114657 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 1 11 11 Сполуки II (R =Cl; R =R -O-; R = циклоалкілалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкіл, оксетаніл, галогенфенілалкіл або галогеналкіл) можуть бути одержані зі сполук AA шляхом взаємодії з відповідно заміщеним первинним або вторинним спиртом AC у присутності основи, наприклад, трет-бутоксиду калію, в інертному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді або тетрагідрофурані, при температурах у діапазоні від кімнатної температури до температури утворення флегми розчинника, зокрема, при підвищеній температурі, такій як, наприклад, 80 °C. Сполуки формули I можуть бути одержані зі сполук II та відповідного аміну формули III за допомогою придатних реакцій утворення амідного зв'язку. Ці реакції відомі в даній галузі техніки. Наприклад, для проведення такого перетворення можна використовувати агенти сполучення, такі як N, N'-карбонілдіімідазол (CDI), N, N'-дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)метилен]-1H1,2,3-триазоло[4,5-b]піридинію 3-оксиду гексафторфосфат (HATU), 1-гідрокси-1,2,3бензотриазол (HOBT), O-бензотриазол-1-іл-N, N,N',N'-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) і O-бензотриазол-N, N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат (HBTU). Зручний спосіб полягає у використанні, наприклад, HBTU і основи, наприклад, діізопропілетиламіну (DIEA) в інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при кімнатній температурі. Аміни III наявні в продажу, описані в літературі або можуть бути синтезовані фахівцем в даній галузі техніки чи одержані, як описано в експериментальному розділі. Якщо одна з вихідних речовин, сполук формули AA, AC або III, включає одну або більше функціональних груп, що є нестабільними або реакційноздатними в умовах реакції на одній або більше стадіях реакції, перед критичною стадією можна вводити придатні захисні групи (P) (як описано, наприклад, у книзі T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley rd and Sons Inc. New York 1999, 3 edition), застосовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо одна або більше сполук формул AA-AC, II або III містять хіральні центри, сполуки формули I можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи за допомогою діастереомерних солей шляхом кристалізації або шляхом розділення антиподів певними хроматографічними способами, використовуючи або хіральні адсорбенти, або хіральний елюент. 2 1 11 11 Сполуки II (R =Cl; R =R -O-; R = циклоалкілалкіл, оксетанілалкіл, галогеналкіл) можуть бути альтернативно одержані, додержуючись методу за схемою 2, де як вихідну речовину можна використати сполуку BA (2,5-дихлор-4-піридинол, CAN 847664-65-7). BA є у продажу або може бути синтезована фахівцем в даній галузі техніки, як описано в літературі. Схема 2 11 R Cl HO N Cl X BB 11 11 R O CO, MeOH Cl N Cl R O O N Cl BC BA O BD 11 11 R O N N Cl BE 40 18 R O Cl O OH N II (R1 = Cl) (R2 = R11-O) UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполука BC може бути одержана з BA шляхом взаємодії з відповідно заміщеним алкілгалогенідом або з відповідно заміщеним алкілтрифлатом BB (X = трифлат або атом галогену) в присутності основи, наприклад, трет-бутоксиду калію, в інертному розчиннику, наприклад, в тетрагідрофурані, при температурах у діапазоні від кімнатної температури до температури утворення флегми розчинника, зокрема, при температурі утворення флегми. Сполуки загальної формули BD можуть бути одержані зі сполук загальної формули BC шляхом карбонілювання, що каталізується паладієм(II), зокрема, [1,1біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладієм, в присутності придатної основи, такої як основа типу третинного аміну, зокрема, триетиламін, у придатному розчиннику, такому як спирт, зокрема, метанол. В результаті омилення складного ефіру загальної формули BD способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки, використовуючи, наприклад, водний розчин LiOH, NaOH або KOH у суміші тетрагідрофуран/етанол, або в іншому придатному розчиннику при температурах від 0 °C до температури утворення флегми застосовуваного розчинника, одержують кислоту загальної формули II, яку можна піддавати подальшій обробці з одержанням сполук загальної формули I, як вже показано на Схемі 1. Сполуки загальної формули BE можуть бути одержані зі сполуки загальної формули BC шляхом ціанування, що каталізується паладієм(II), зокрема, [1,1біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладієм, в присутності придатного ціанідного реагенту, такого як ціанід цинку(II), в придатному розчиннику, такому як диметилформамід. В результаті омилення нітрилу загальної формули BE способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки, використовуючи, наприклад, водний розчин LiOH, NaOH або KOH у спиртовому розчиннику, такому як етанол, при температурі утворення флегми використовуваного розчинника, або використовуючи водний розчин HCl при температурі утворення флегми, одержують кислоту загальної формули II, яку можна піддавати подальшій обробці з одержанням сполуки загальної формули I, як вже показано на Схемі 1. Якщо сполуки формули BB включають одну або більше функціональних груп, що є нестабільними або реакційноздатними в умовах реакції на одній або більше стадіях реакції, перед критичною стадією можна вводити придатні захисні групи (P) (як описано, наприклад, у книзі T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., New rd York 1999, 3 edition), застосовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо сполуки формули BB включають хіральні центри, сполуки формули I можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи за допомогою діастереомерних солей шляхом кристалізації або шляхом розділення антиподів специфічними хроматографічними способами, використовуючи або хіральні адсорбенти, або хіральний елюент. 2 1 Сполуки II, де R =Cl та R є арилметильним залишком, можуть бути одержані, додержуючись методу за схемою 3, де як вихідну речовину можна використати сполуку BA (2,5дихлор-4-піридинол, CAN 847664-65-7). Сполука BA є у продажу або може бути синтезована фахівцем в даній галузі техніки, як описано в літературі. Схема 3 19 UA 114657 C2 12 R Br Cl HO N Cl Cl CBr4, Ph3P N Cl BA R O N CE 5 10 15 20 25 30 35 CC Cl CO, MeOH N CD O OH O Cl 12 R Cl CB 12 12 R M Cl N II (R2 = Cl) (R1 = R12-CH2) Сполука CB може бути одержана з BA з тетрабромметаном і трифенілфосфіном в інертному розчиннику, наприклад, в дихлорметані, при температурах у діапазоні від 0 °C до температури утворення флегми розчинника, зокрема, при 0 °C. Сполуки загальної формули CD можуть бути одержані з CB шляхом сполучення відповідно 12 заміщеної сполуки арилу або гетероарилу з металом формули CC (R = галогенфеніл; M = наприклад, B(OH)2 або пінаколовий ефір боронової кислоти), зокрема, арилборонової кислоти або складного ефіруарилборонової кислоти, в присутності придатного каталізатора, зокрема, паладієвого каталізатора, і конкретніше, сумішей ацетату паладію(II)/трифенілфосфіну або комплексів хлориду паладію(II)-dppf (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен), та основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил і диметоксіетан. Сполуки загальної формули CE можуть бути одержані зі сполук загальної формули CD шляхом карбонілювання, що каталізується паладієм(II), зокрема, [1,1біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладієм, в присутності придатної основи, такої як основа типу третинного аміну, зокрема, триетиламіну, в придатному розчиннику, такому як спирт, зокрема, метанол. В результаті омилення складного ефіру загальної формули CE способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, використовуючи водний розчин LiOH, NaOH або KOH в суміші тетрагідрофуран/етанол, або в іншому придатному розчиннику при температурах від 0 °C до температури утворення флегми застосовуваного розчинника, одержують кислоту загальної формули II, яку можна піддавати подальшій обробці з одержанням сполук загальної формули I, як вже показано на Схемі 1. Якщо сполуки формули CC містять одну або більше функціональних груп, що є нестабільними або реакційноздатними в умовах реакції на одній або більше стадіях реакції, перед критичною стадією можна вводити придатні захисні групи (P) (як описано, наприклад, у книзі T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New rd York 1999, 3 edition), застосовуючи способи, добре відомі в даній галузі техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки. Якщо сполуки формули CC містять хіральні центри, сполуки формули I можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділити на їх антиподи за допомогою діастереомерних солей шляхом кристалізації або шляхом розділення антиподів визначеними хроматографічними способами, використовуючи або хіральні адсорбенти, або хіральний елюент. Таким чином, далі винахід стосується способу одержання сполуки формули (I), який включає взаємодію сполуки формули (B) 20 UA 114657 C2 O 1 R 2 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 OH N (B) 3 4 1 4 в присутності NHR R , агента амідного сполучення і основи, де R -R є такими, як визначено вище. При бажанні, одержана в результаті сполука формули (I) може бути перетворена на її фармацевтично прийнятну сіль. 3 4 Сполуки формули (B) або NHR R можуть містити функціональні групи, які будуть перешкоджати перебігу реакцій сполучення, описаних для стадії амідного сполучення. У цьому випадку зрозуміло, що сполуку III або II необхідно відповідно захищати способами, відомими в даній галузі техніки, перед проведенням реакції амідного сполучення, і після стадії сполучення необхідно видаляти захист способами, відомими в даній галузі техніки, з одержанням сполук формули (I). 3 4 Агенти сполучення для взаємодії сполук формули (B) з амінами формули NHR R є, наприклад, такими, як визначено вище. Винахід також стосується, зокрема, такого: Застосування сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дегенерації, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії сітківки, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ушкодження в результаті ішеміїреперфузії, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легені, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофованих рубців, келоїдів, пропасного гінгівіту, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, удару, транзиторної ішемічної атаки або увеїту; Застосування сполуки формули (I) для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дегенерації, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії сітківки, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ушкодження в результаті ішемії-реперфузії, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легені, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофованих рубців, келоїдів, пропасного гінгівіту, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, удару, транзиторної ішемічної атаки або увеїту; Сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дегенерації, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії сітківки, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ушкодження в результаті ішемії-реперфузії, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легені, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофованих рубців, келоїдів, пропасного гінгівіту, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, удару, транзиторної ішемічної атаки або увеїту; і Способу лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дегенерації, діабетичної ретинопатії, глаукоми, оклюзії вени сітківки, ретинопатії недоношених, очного ішемічного синдрому, географічної атрофії сітківки, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ушкодження в результаті ішемії-реперфузії, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легені, фіброзу нирки, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного ушкодження, опіку, гіпертрофованих рубців, 21 UA 114657 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 келоїдів, пропасного гінгівіту, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, бічного аміотрофічного склерозу, удару, транзиторної ішемічної атаки або увеїту, де даний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (I) пацієнту, що потребує цього. Винахід, зокрема, стосується сполуки формули (I) для лікування або профілактики ішемії, реперфузійного ушкодження, фіброзу печінки або фіброзу нирки, зокрема, ішемії або реперфузійного ушкодження. Крім того, винахід, зокрема, стосується сполуки формули (I) для лікування або профілактики діабетичної ретинопатії, оклюзії вени сітківки або увеїту. Крім того, винахід стосується сполуки формули (I), одержаної способом за винаходом. В іншому втіленні винаходу запропоновані фармацевтична композиція або лікарський засіб, що містять сполуку за винаходом і терапевтично інертний носій, розріджувач чи ексципієнт, а також спосіб застосування сполук за винаходом для одержання такої композиції та лікарського засобу. В одному прикладі сполуку формули (I) можна включати в препарат шляхом змішування при температурі навколишнього середовища, при відповідному pH і при бажаному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто з носіями, нетоксичними для реципієнтів при застосовуваних дозах і концентраціях, з одержанням галенової форми введення. Значення pH препарату залежить, в основному, від конкретного застосування та від концентрації сполуки, але краще є будь-яким значенням в діапазоні від приблизно 3 до приблизно 8. В одному прикладі сполуку формули (I) включають в препарат в ацетатному буфері при pH 5. В іншому втіленні винаходу сполука формули (I) є стерильною. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої речовини або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованого препарату або у вигляді водного розчину. Композиції включають в препарат, дозують і вводять відповідно до належної медичної практики. Фактори, що враховують в даному контексті, включають конкретний розлад, що підлягає лікуванню, конкретного ссавця, що підлягає лікуванню, клінічний стан індивідуального пацієнта, причину розладу, сайт доставки агента, спосіб введення, режим введення та інші фактори, відомі фахівцям в галузі медичної практики. Сполуки за винаходом можна вводити будь-якими придатними способами, включаючи пероральний, місцевий (включаючи трансбукальний і під'язиковий), ректальний, вагінальний, трансдермальний, парентеральний, підшкірний, інтраперитонеальний, внутрішньолегеневий, внутрішньошкірний, підоболонковий та епідуральний, а також інтраназальний, і, якщо це бажано для локального лікування, внутрішньовогнищеве введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, інтраартеріальне, інтраперитонеальне або підшкірне введення. Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі введення, наприклад, у формі таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів і т.д. Такі композиції можуть включати компоненти, традиційно застосовувані у фармацевтичних препаратах, наприклад, розріджувачі, носії, модифікатори pH, підсолоджувачі, наповнювачі та додаткові активні агенти. Типовий препарат виготовляють шляхом змішування сполуки за даним винаходом і носія або ексципієнта. Придатні носії та ексципієнти добре відомі фахівцям в даній галузі техніки та докладно описані, наприклад, в таких документах: Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Препарати можуть також включати щось одне чи більше з буферів, стабілізаторів, сурфактантів, зволожувальних агентів, змащувальних агентів, емульгаторів, суспендувальних агентів, консервантів, антиоксидантів, покривних агентів, ковзних речовин, технологічних домішок, барвників, підсолоджувачів, ароматичних речовин, коригентів, розріджувачів та інших відомих домішок для одержання елегантного подання лікарського засобу (тобто сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції) або допомоги при виготовленні фармацевтичного препарату (тобто лікарського засобу). Далі винахід проілюстрований наведеними нижче прикладами, що не мають обмежуючого характеру. ПРИКЛАДИ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ Скорочення МС = мас-спектрометрія; ЕІ = електронна іонізація; ІЕР = іонізація електророзпилюванням; дані ЯМР наведені в мільйонних частках (δ) по відношенню до внутрішнього стандарту тетраметилсилану та стосуються дейтерієвого запірного сигналу від розчинника зразка (d 6 22 UA 114657 C2 5 10 15 20 ДМСО, якщо не зазначено інше); сталі взаємодії (J) наведені в герцах (Гц), т.пл. = температура плавлення; т.кип. = температура кипіння; ДХМ = дихлорметан; DIEA=N-етил-N-ізопропілпропан2-амін; DBU=1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДМФ = диметилформамід; ДМСО = диметилсульфоксид; dppf=1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен; HATU=2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5b]піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфат(V); HBTU=O-бензотриазол-N, N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат; ВЕРХ = РХ = високоефективна рідинна хроматографія; m-CPBA = мета-хлорпероксибензойна кислота; Rt = час утримування; TBTU=O(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію тетрафторборат; TEMPO=2,2,6,6тетраметилпіперидин-1-оксильний радикал; ТБМЕ = метил-трет-бутиловий ефір, ТГФ = тетрагідрофуран; ТФО = трифтороцтова кислота; ТШХ = тонкошарова хроматографія; CAN = реєстраційний номер в реферативному журналі "Chemical Abstracts" (від англ. "CAS Registry Number"). Приклад 1 2-[(5-Хлор-4-йодпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-метилпропіонової кислоти метиловий ефір O O I N H O N Cl До розчину 5-хлор-4-йод-2-піридинкарбонової кислоти (CAN 120643-06-3, 100 мг, 353 мкмоль) у ДМФ (2 мл) додавали TBTU (170 мг, 529 мкмоль) і 2-метилаланіну метилового ефіру гідрохлорид (59,6 мг, 388 мкмоль) з одержанням світло-жовтої суспензії. Додавали DIEA (308 мкл, 1,77 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 3 год. Неочищену реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, градієнт гептан/етилацетат) з одержанням бажаної сполуки (40,5 мг, 30 %) у вигляді жовтого масла. МС + (ІЕР, m/z): 382,9 (MH ). Приклад 2 5-Хлор-4-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-1,1-диметилетил)амід Cl O N 25 N H Cl a) 5-Хлор-4-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонова кислота Cl OH O OH 30 35 40 N Cl До розчину 5-хлор-4-йодпіридин-2-карбонової кислоти (CAN 120643-06-3, 500 мг, 1,76 ммоль) у толуолі (10 мл) додавали при перемішуванні комплекс [1,1біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію з ДХМ (144 мг, 0,176 ммоль), β-(3хлорфеніл)боронову кислоту (552 мг, 3,53 ммоль) і карбонат натрію (467 мг, 4,41 ммоль) у воді (3 мл). Одержану в результаті суміш перемішували при 80 °C протягом 23 год., охолоджували, виливали на суміш лід/вода, підкислювали соляною кислотою (15 мл, 1 н.) і розподіляли між водою та етилацетатом. Органічну частину промивали соляним розчином, об'єднували, висушували над Na2SO4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт осаджували у вигляді коричневої твердої речовини з концентрованого розчину та використовували без додаткового очищення на наступній стадії. МС (ІЕР, m/z): 268,1 (M). b) 5-Хлор-4-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-1,1-диметилетил)амід Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонову кислоту та 2-аміно-2-метил-1-пропанол (CAN 124-685) як вихідні речовини, і виділили (13 мг, 38 %) у вигляді безбарвного масла; МС (ІЕР, m/z): + 339,0, 341,0 (MH ). Приклад 3 5-Хлор-4-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3-метилбутил)амід 23 UA 114657 C2 Cl O NH2 N H 5 O N Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонову кислоту і (2S)-2-аміно-4-метилпентанамід (CAN 68751-4) як вихідні речовини, та виділили (8 мг, 21 %) у вигляді безбарвного масла; МС (ІЕР, m/z): + 380,1, 382,1 (MH ). Приклад 4 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід O O 10 15 20 25 N H NH2 O N Cl a) 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонова кислота O O OH N Cl До розчину 5-хлор-4-йодпіридин-2-карбонової кислоти (CAN 120643-06-3, 600 мг, 2,12 ммоль) у ТГФ (20 мл) і ДМФ (2 мл) додавали при перемішуванні трет-бутоксид калію (1,0 г, 8,91 ммоль) і циклопропанметанол (1,5 мл, 18,8 ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 80 °C протягом 25 год., охолоджували, підкислювали соляною кислотою (25 мл, 1 н.) і переводили в етилацетат. Органічні частини об'єднували, висушували над Na 2SO4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (Gemini NX, градієнт ацетонітрил/вода) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (276 мг, 57 %), у вигляді + світло-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР, m/z): 228,4 (MH ). b) 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та (S)-α-аміноциклопропанпропанамід (CAN 156077-93-9) як вихідні речовини, і виділили (18 мг, 53 %) у вигляді білої твердої + речовини; МС (ІЕР, m/z): 338,3 (MH ). Приклад 5 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1гідроксициклогексилметил)амід O OH O 30 35 N H N Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та 1-(амінометил)циклогексанол (CAN 4000-72-0) як вихідні речовини, і виділили (19,2 мг, 57 %) у вигляді білої твердої речовини; МС + (ІЕР, m/z): 339,1 (MH ). Приклад 6 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1гідроксиметилциклопентил)амід 24 UA 114657 C2 O O 5 N H OH N Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та 1-аміно-циклопентанметанол (CAN 10316-79-7) як вихідні речовини, і виділили (40 мг, кількісно) у вигляді білої твердої речовини; + МС (ІЕР, m/z): 325,1 (MH ). Приклад 7 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-3метилбутил)амід O O N H N 10 15 20 OH Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та (2S)-2-аміно-4-метил-1-пентанол (CAN 7533-40-6) як вихідні речовини, і виділили (19,4 мг, 59 %) у вигляді білої твердої речовини; + МС (ІЕР, m/z): 327,1 (MH ). Приклад 8 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (ціанодиметилметил)амід O O N N H N Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та 2-аміно-2-метилпропаннітрил (CAN 19355-69-2) як вихідні речовини, і виділили (50 мг, 78 %) у вигляді безбарвного масла; рідинна + хроматографія з мас-спектрометрією (РХ-МС) (площа піка УФ, m/z) 93,8 %, 294,1001 (MH ). Приклад 9 5-Бром-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід O O 25 NH2 N H N O Br a) 5-Бром-4-(циклопропілметокси)-2-метилпіридин-1-оксид O + N 30 35 O Br Порошкоподібний NaOH (3 г, 75 ммоль) додавали до суспензії 5-бром-2-метил-4нитропіридин-1-оксиду (11,7 г, 50 ммоль; CAN 62516-08-9) у циклопропілметанолі (89 г, 100 мл, 1,23 моль). Суміш перемішували протягом 4 год. при 80 °C. Після випарювання до сухого стану додавали етилацетат (400 мл) і воду (400 мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували ще чотири рази етилацетатом (250 мл). Об'єднані екстракти промивали соляним розчином, висушували над Na2SO4 і фільтрували. Фільтрат концентрували до об'єму 100 мл і додавали по краплях гептан (100 мл) при перемішуванні. Осад збирали, промивали сумішшю етилацетат/гептан 1/2 (3×20 мл) і висушували у вакуумі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (10,4 г, 80 %), у вигляді світло-коричневої твердої речовини; РХ-МС (площа піка УФ, + m/z) 100 %, 258,0125 (MH ). b) (5-Бром-4-(циклопропілметокси)піридин-2-іл)метанол 25 UA 114657 C2 O OH N 5 10 15 20 25 30 Br Трифтороцтовий ангідрид (24,4 г, 16,2 мл, 116 ммоль) додавали по краплях протягом періоду 10 хв до охолодженого льодом розчину 5-бром-4-(циклопропілметокси)-2-метилпіридин1-оксиду (10,0 г, 38,7 ммоль) у дихлорметані (100 мл). Льодяну баню забирали, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 65 год. При охолодженні додавали 5,4 н. водний розчин NaOH (50 мл), і суміш екстрагували сумішшю дихлорметан/метанол 9/1 (3×200 мл). Об'єднані екстракти висушували над Na 2SO4, фільтрували, і фільтрат випарювали досуха при зниженому тиску. Залишок кристалізували із суміші етилацетат/гептан з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (9 г, 90 %), у вигляді + коричневої твердої речовини; РХ-МС (площа піка УФ, m/z) 99,5 %, 258,0130 (MH ). c) 5-Бром-4-(циклопропілметокси)піколінова кислота O O OH N Br Водний фосфатний буфер (6,7 мл, pH=6,7) і 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксил (17 мг, 81 мкмоль) додавали до розчину (5-бром-4-(циклопропілметокси)піридин-2-іл)метанолу (300 мг, 1,16 ммоль) в ацетонітрилі (6 мл). Суміш підігрівали до 35 °C. Додавали воду (4,6 мл) і розчин гіпохлориту натрію (17 мг, 14 мкл, 23 мкмоль) у воді (2,3 мл) протягом 2 год. Через 20 год. суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали воду (40 мл) і 2 н. водний розчин NaOH (8 мл). Суміш виливали в охолоджений льодом водний розчин Na 2SO3 (1,6 г Na2SO3 в 30 мл води), підкислювали 2 н. водним розчином HCl і екстрагували етилацетатом (3×100 мл). Об'єднані екстракти промивали соляним розчином, висушували над Na 2SO4 і фільтрували. Фільтрат випарювали досуха при зниженому тиску з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (86 мг, 27 %), у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення; МС (ІЕР, m/z): 271,9 (MH ). d) 5-Бром-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5бром-4-(циклопропілметокси)піколінову кислоту та (2S)-2-аміно-4-метилпентанамід (CAN 68751-4) як вихідні речовини, і виділили (16 мг, 47 %) у вигляді жовтого масла; МС (ІЕР, m/z): 385,9 + (MH ). Приклад 10 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід O O N H N 35 40 OH Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та (2S)-2-аміно-2,3-диметил-1-бутанол (CAN 7533-40-6) як вихідні речовини, і виділили (21 мг, 73 %) у вигляді безбарвного масла; МС + (ІЕР, m/z): 327,2 (MH ). Приклад 11 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-2метилпропіл)амід O O N H N OH Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та (2R)-2-аміно-3-метил-1-бутанол 26 UA 114657 C2 5 (CAN 4276-09-9) як вихідні речовини, і виділили (51 мг, 54 %) у вигляді безбарвного масла; МС + (ІЕР, m/z): 313,1 (MH ). Приклад 12 5-Хлор-4-циклобутилметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід O O N Cl a) 2,5-Дихлор-4-циклобутилметоксипіридин O 10 15 20 25 30 35 40 N H OH Cl N Cl До розчину 2,5-дихлор-4-піридинолу (CAN 847664-65-7, 660 мг, 4,02 ммоль) у ТГФ (20 мл) і ДМФ (20 мл) додавали при перемішуванні трет-бутоксид натрію (1,16 г, 12,1 ммоль) і (бромметил)циклобутан (CAN 17247-58-4, 2,26 мл, 20,1 ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували при 80 °C протягом 20 год., охолоджували та концентрували. Залишок розподіляли між водою та етилацетатом; органічні частини об'єднували, висушували над Na2SO4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, градієнт гептан/етилацетат) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (466 мг, + 50 %), у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (площа піка УФ, m/z) 97,8 %, 232,0293 (MH ). b) 5-Хлор-4-циклобутилметоксипіридин-2-карбонової кислоти метиловий ефір O O O N Cl До розчину 2,5-дихлор-4-циклобутилметоксипіридину (480 мг, 2,07 ммоль) у метанолі (6 мл) і ДМФ (20 мл) додавали при перемішуванні комплекс [1,1біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію з ДХМ (101 мг, 0,124 ммоль) і триетиламін (0,435 мл, 3,1 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували в атмосфері CO (70 бар) при 100 °C протягом 20 годин. Суміш концентрували та очищали флеш-хроматографією, елююючи градієнтом гептан/етилацетат, на силікагелі з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (446 + мг, 84 %), у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР, m/z): 256,1 (MH ). c) 5-Хлор-4-циклобутилметоксипіридин-2-карбонова кислота O O OH N Cl До розчину 5-хлор-4-циклобутилметоксипіридин-2-карбонової кислоти метилового ефіру (339 мг, 1,33 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали розчин гідроксиду натрію (2,65 мл, 1 н.). Одержаний в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім підкислювали соляною кислотою (10 мл, 1 н.) і виливали в етилацетат (50 мл). Фази розділяли, і водну фазу екстрагували додатковою кількістю етилацетату; органічні частини об'єднували, висушували над Na2SO4, фільтрували та концентрували. Неочищена речовина (286 мг, 89 %) у вигляді білої твердої речовини була досить чистою для використання на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР, m/z): 240,1 (M-H ). d) 5-Хлор-4-циклобутилметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід До розчину 5-хлор-4-циклобутилметоксипіридин-2-карбонової кислоти (60 мг, 249 мкмоль) в ацетонітрилі (2 мл) додавали HATU (123 мг, 324 мкмоль), (2R)-2-аміно-2,3-диметил-1-бутанол (CAN 155158-75-1, 32,1 мг, 274 мкмоль) і DIEA (217 мкл, 1,25 ммоль). Коричнювату реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі. Неочищену реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, градієнт гептан/етилацетат) і, нарешті, хіральною хроматографією (ChiralPak AD, гептан/етанол 9:1) з 27 UA 114657 C2 одержанням бажаної сполуки (27,3 мг, 43 %) у вигляді безбарвного масла. МС (ІЕР, m/z): 341,1 + (MH ). Приклад 13 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметилбутил)амід O O N H N 5 10 OH Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 12d, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та (2R)-2-аміно-1-пентанол (CAN 80696-30-6) як вихідні речовини, і виділили (72 мг, 77 %) у вигляді безбарвного масла; РХ-МС + (площа піка УФ, m/z) 100 %, 313,1311 (MH ). Приклад 14 5-Хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід O O N 15 20 N H OH Cl Сполуку, зазначену в заголовку, синтезували аналогічно Прикладу 1, використовуючи 5хлор-4-циклопропілметоксипіридин-2-карбонову кислоту та (2R)-2-аміно-2,3-диметил-1-бутанол (CAN 155158-75-1) як вихідні речовини, і виділили (19 мг, 19 %) у вигляді безбарвного масла; + РХ-МС (площа піка УФ, m/z) 98,6 %, 327,1464 (MH ). Приклад 15 5-Хлор-4-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід O F a) 4-Бромметил-2,5-дихлорпіридин N Cl 30 35 40 OH Cl Br 25 N H N Cl До суспензії 2,5-дихлор-4-піридинметанолу (CAN 866039-42-1, 1,10 г, 6,18 ммоль) у ДХМ (25 мл) додавали при 0 °C при перемішуванні тетрабромметан (2,05 г, 6,18 ммоль) і розчин трифенілфосфіну (1,62 г, 6,18 ммоль) у ДХМ (5 мл). Одержану в результаті суміш перемішували при 0 °C протягом 1 год. і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, градієнт гептан/етилацетат) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (619 мг, 42 %), у + вигляді жовтого масла. РХ-МС (площа піка УФ, m/z) 98 %, 241,0 (MH ). b) 2,5-Дихлор-4-(4-фторбензил)піридин Cl N F Cl До розчину 4-бромметил-2,5-дихлорпіридину (500 мг, 2,08 ммоль) в толуолі (10 мл) додавали при перемішуванні комплекс [1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію з ДХМ (74 мг, 0,101 ммоль), β-(3-фторфеніл)боронову кислоту (290 мг, 2,08 ммоль) і карбонат натрію (440 мг, 4,15 ммоль) у воді (2 мл). Одержану в результаті суміш перемішували при 80 °C протягом 3 год., охолоджували, виливали у воду (20 мл) і розподіляли між водою та етилацетатом. Органічні частини об'єднували, висушували над Na 2SO4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, градієнт гептан/етилацетат) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (241 мг, 32 %), у вигляді білої + твердої речовини. РХ-МС (площа піка УФ, m/z) 70 %, 255,0, 257,0 (M ). 28