Похідні [1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину як агоністи канабіноїдного рецептора 2

Реферат: Даний винахід стосується сполуки формули (І) R 1 A N N R N 2 N N R 3 , (I) 1 3 де А і R -R розкриті в описі та формулі винаходу. Сполуку формули (І) можна застосовувати як лікарський засіб. UA 111643 C2 (12) UA 111643 C2 UA 111643 C2 5 10 Даний винахід стосується органічних сполук, корисних для лікування та/або профілактики у ссавців, і, зокрема, до сполук, які є селективними агоністами канабіноїдного рецептора 2. Сполука формули (I), зокрема, корисна в лікуванні або профілактиці, наприклад, болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, пухлин або цирозу печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту. Даний винахід відноситься, зокрема, до сполуки формули (I) 1 R N 2 R N A N N N 3 R 15 20 25 30 35 40 45 50 (I) де A позначає алкілен, гідроксиалкілен, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2 або відсутній; 1 R позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, гідроксиалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, (галоген)(галогеналкіл) феніл, (галоген)(алкокси)феніл, ціаногрупу, циклоалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил, галогенгетероарил, алкілгетероарил, (алкіл)(алкілсульфоніл)гетероарил, (галоген)(алкіламіно) гетероарил, галогеналкілгетероарил, циклоалкілгетероарил або нітробензо[1,2,5]оксадіазоліламіногетероарил, при цьому гетероцикліл є карбоциклічним кільцем, що включає від трьох до восьми членів, зокрема щонайменше один атом азоту або кисню, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом, фуразанілом, тетразолілом, триазолілом або оксипіридинілом; 2 R познача є алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкоксиалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкоксигрупу або алкіламіногрупу; 3 4 5 R позначає галоген або -NR R ; 4 5 один з R і R позначає водень або алкіл, а інший з них позначає алкіл або циклоалкіл; 4 5 або R і R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому гетероцикліл є морфолінілом, піперидинілом, піперазінілом, піролідинілом, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептилом, азетидинілом, тіазолідинілом, тіоморфолінілом, діоксотіоморфолінілом, оксазепанілом, 2-окса-6-азаспіро[3.4]октилом, 6-окса-1азаспіро[3.3]гептилом, 2-окса-5-азаспіро[3.4]октилом, ізоксазолідинілом, азиридинілом або діоксоізотіазолідинілом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, що містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, алкоксигрупи, гідроксиалкілу, карбоксилу, алкоксиалкілу, ціаногрупи і алкілкарбоніламіногрупи; або до її фармацевтично прийнятної солі або ефіру. Канабіноїдні рецептори є класом рецепторів клітинної мембрани, що належать до суперсімейства рецепторів, сполучених з G-білком. В даний час відомо два підтипи, що позначаються як канабіноїдний рецептор 1 (CB1) і канабіноїдний рецептор 2 (CB2). Рецептор CB1 в основному експресується в центральній нервовій системі (наприклад, в мозочковій мигдалині, гіпокампі) та, у меншій мірі, на периферії. Рецептор CB2, кодований геном CNR2, головним чином експресується на периферії, на клітинах імунної системи, таких як макрофаги і T-клітини (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), та в шлунково-кишковому тракті (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). Рецептор CB2 також широко поширений в головному мозку, де він виявляється переважно на мікроглії, а не на нейронах (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51). Інтерес до агоністів рецептора CB2 безперервно зростав в останні десять років (на даний момент поступає 30-40 патентних заявок на рік), оскільки було показано, що декілька раніше відкритих сполук надають позитивні ефекти в преклінічних моделях деяких захворювань 1 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5055 60 людини, включаючи хронічний біль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцію кісткової маси (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейрозапалення (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ішемічно-реперфузійне пошкодження (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системний фіброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 112936; Garcia-gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фіброз печінки (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83). Ішемічно-реперфузійне (I/R) пошкодження є основною причиною пошкодження тканини, яке відбувається при таких станах, як інсульт, інфаркт міокарда, серцево-легеневе шунтування та інші операції на судинах, і пересадка органів, а також є основним механізмом пошкодження кінцевих органів, що ускладнюють перебіг циркуляторного шоку різної етіології. Всі ці стани характеризуються порушенням нормального кровопостачання, що приводить до недостатньої оксигенації тканин. Повторна оксигенація, наприклад реперфузія, є остаточною мірою для відновлення нормальної тканинної оксигенації. Проте відсутність кисню і живильних речовин з кровотоку викликає стан, при якому відновлення кровотоку приводить до подальшого пошкодження тканини. Поразка, що викликається реперфузійним пошкодженням, частково обумовлена запальною відповіддю пошкоджених тканин. Білі кров'яні клітини, доставлені кров'ю, яка знов повертається, виділяють у відповідь на пошкодження тканини велику кількість факторів запалення, таких як інтерлейкіни, а також вільні радикали. Відновлений кровотік знову викликає надходження кисню всередину клітин, що ушкоджує клітинні білки, ДНК і оболонку цитоплазми. Дистанційне ішемічне прекондиціонування (RIPC) є стратегією використання внутрішніх захисних здібностей організму проти пошкодження, викликаного ішемією та реперфузією. Ця стратегія зачіпає незвичайне явище, при якому скороминуча нелетальна ішемія і реперфузія одного органу або тканини додає стійкість для подальшого випадку “летального” ішемічнореперфукзійного пошкодження у віддаленому органі або тканині. Діючий механізм, за яким скороминуча ішемія та реперфузія органу або тканини забезпечує захист, в даний час невідомий, хоча було висунуто декілька гіпотез. Відповідно до гуморальної гіпотези вважають, що якась ендогенна речовина (наприклад аденозин, брадикінін, опіоїди, CGRP (кальцітонін-ген-зв’язаний пептид), ендоканабіноїди, Ангіотензин I або деякі інші ще не відомі гуморальні фактори), що генерується у віддаленому органі або тканині, поступає в кровотік і активує його відповідний рецептор в тканині-мішені, і таким чином запускає різні внутріклітинні шляхи кардіопротекції, залучені в ішемічне прекондиціонування. Недавно одержані дані вказують на те, що ендоканабіноїди та їх рецептори, зокрема, CB2, можуть бути залучені в прекондиціонування і вносять свій внесок до запобігання реперфузійному пошкодженню за рахунок знижуючої регуляції запальної відповіді (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Зокрема, недавні дослідження із застосуванням в якості інструмента агоністів CB2, продемонстрували ефективність цієї концепції для зниження ішемічно-реперфузійного пошкодження в серці (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), головному мозку (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печінці (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) і нирках (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10). Крім того, за останні декілька років зростаючий об'єм літератури свідчить про те, що CB2 може також представляти інтерес в суб-хронічній і хронічній ситуації. Було показано, що специфічна активація CB1 і CB2 в тваринних моделях хронічних захворювань, обумовлених фіброзом (Garcia-gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85), пов'язана з відповідною експресією CB2 в міофібробластах клітинах, які відповідальні за прогресування фіброзу. Фактично було показано, що активація рецептора CB2 селективним агоністом C2 надає антифібротичний ефект в дифузному системному склерозі (Garcia-gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), і виявилось, що рецептор CB2 є ключовою мішенню в експериментальному дермальному фіброзі (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36), а також в патофізіології печінки, включаючи фіброгенез, пов'язаний з хронічними захворюваннями печінки (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9). Сполуки за даним винаходом зв'язуються з рецептором CB2 та модулюють його активність, і мають нижчу активність відносно рецептора CB1. 2 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даному описі термін “алкіл”, окремо або в поєднанні, позначає алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 8 атомів вуглецю, зокрема алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 6 атомів вуглецю, і в окремому випадку алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами C1-C8 алкільних груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, зокрема метил, етил, пропіл, бутил і пентил, в окремому випадку метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил та ізопентил. Деякими прикладами алкілу є метил, етил і пентил, зокрема, метил, етил і трет-бутил. У даному описі термін “алкілен”, окремо або в поєднанні, позначає алкіленову групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 8 атомів вуглецю, зокрема, алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 6 атомів вуглецю, і в окремому випадку, алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами C1-C8-алкіленових груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом є метилен або етилен, в окремому випадку, -CH2-, -CH2CH2- або -CH(CH3)-. Термін “циклоалкіл”, окремо або в поєднанні, позначає циклоалкільне кільце, що включає від 3 до 8 атомів вуглецю, і зокрема циклоалкільне кільце, що включає від 3 до 6 атомів вуглецю. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, циклогептил і циклооктил. Зокрема, прикладами циклоалкілу є циклогексил або циклопропіл. Термін “алкокси”, окремо або в поєднанні, позначає групу формули алкіл-O-, в якій термін "алкіл" має зазначене раніше значення, наприклад метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- і трет-бутоксигрупу, зокрема метоксигрупу. Термін “окси”, окремо або в поєднанні, позначає групу -O-. Термін “галоген”, окремо або в поєднанні, позначає фтор, хлор, бром або йод, зокрема, фтор, хлор або бром, в окремому випадку фтор і хлор. Термін “галоген”, у поєднанні з іншою групою, позначає заміщення зазначеної групи щонайменше одним атомом галогену, зокрема присутність в якості замісників від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до чотирьох атомів галогену, тобто одного, двох, трьох або чотирьох атомів галогену. Галогени зокрема є фтором, бромом і хлором, в окремому випадку фтором і хлором. Термін “галогеналкіл”, окремо або в поєднанні, позначає алкільну групу, що містить в якості замісників щонайменше один атом галогену, зокрема від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену. Зокрема, “галогеналкіл” є трифторметилом. Термін “галогеналкокси”, окремо або в поєднанні, позначає алкоксигрупу, що містить в якості замісників щонайменше один атом галогену, зокрема від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену. Зокрема, “галогеналкокси”-група є трифторметоксигрупою. Термін “галогенфеніл”, окремо або в поєднанні, позначає фенільну групу, що містить в якості замісників щонайменше один атом галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену. Зокрема, “галогенфеніл” є хлорфенілом, хлорфторфенілом, дихлорфенілом, бромфенілом і хлордифторфенілом. Терміни “гідроксил” і “гідрокси”, окремо або в поєднанні, позначають групу -OH. Термін “карбоніл”, окремо або в поєднанні, позначає групу -C(O) -. Термін “карбоксил” або “карбокси”, окремо або в поєднанні, позначає групу -COOH. Термін “аміно”, окремо або в поєднанні, позначає первинну аміногрупу (-NH2), вторинну аміногрупу (-NH-), або третинну аміногрупу (-N-). Термін “сульфоніл”, окремо або в поєднанні, позначає групу -SO2-. 1 Окремими прикладами гетероциклільних груп у визначенні R є оксетаніл, 6 6 тетрагідрофураніл, 1,1-діоксо-1λ -тіетаніл і 1,1-діоксотетрагідро-1λ -тіофеніл. 3 4 Окремими прикладами галогенпіролідинілу у визначенні R і R є дифторпіролідиніл і тетрафторпіролідиніл. Термін “фармацевтично прийнятні солі” відноситься до таких солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору. Такі солі утворюються за участю неорганічних кислот, таких як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, зокрема хлороводнева кислота, та органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн. Крім того, такі солі можна одержати шляхом додавання неорганічної основи або органічної 3 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, Nетилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли. Сполука формули (I) може бути також присутньою у формі цвітер-іонів. Особливо переважними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (I) є солі хлороводневої кислоти, бромоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і метансульфонової кислоти. Термін "фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (I) можна дериватизувати за функціональними групами з одержанням похідних, які здатні перетворюватися назад у вихідні сполуки in vivo. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, наприклад метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри та півалоїлоксиметилові ефіри. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (I), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні давати вихідні сполуки загальної формули (I) in vivo, включені в об'єм даного винаходу. Якщо одна з вихідних речовин або сполук формули (I) містять одну або більше функціональних груп, які нестабільні або реакційноздатні в умовах реакцій на одній або більше стадій синтезу, можна вводити відповідні захисні групи (наприклад, описані в наступному rd джерелі: “Protective Groups in Organic Chemistry”, T. W. Greene і P. G. M. Wuts, 3 Ed., 1999, Wiley, New York) до проведення ризикованої стадії способами, добре відомими в даній області техніки. Такі захисні групи можна видаляти на пізніших стадіях синтезу стандартними способами, описаними в літературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Boc), 9флюоренілметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилілетил карбамат (Teoc), карбобензилокси(Cbz) і п-метоксибензилоксикарбоніл (Moz). Сполука формули (I) може містити декілька асиметричних центрів і може існувати у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, суміші діастереомерів, діастереомірні рацемати або суміші діастереомірних рацематів. Термін “асиметричний атом вуглецю” позначає атом вуглецю з чотирма різними замісниками. Відповідно до правила Канна-Інгольда-Прелонга, асиметричний атом вуглецю може мати конфігурацію “R” або “S”. Даний винахід відноситься зокрема до сполуки формули (I) 1 R N 2 R N A N N N 3 R 35 40 45 50 (I) де A позначає алкілен, гідроксиалкілен, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- або відсутній; 1 R позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, гідроксиалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, ціаногрупу, циклоалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил або галогенгетероарил, при цьому гетероцикліл є карбоциклічним кільцем, що включає від трьох до восьми членів, зокрема щонайменше один атом азоту або кисню, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом або фуразанілом; 2 R позначає алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкоксиалкіл або циклоалкілалкоксигрупу; 3 4 5 R позначає галоген або -NR R ; 4 5 один з R і R позначає водень або алкіл, а інший з них позначає алкіл або циклоалкіл; 4 5 або R і R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому гетероцикліл є морфолінілом, піперидинілом, піперазинілом, піролідмнілом, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептилом, азетидинілом, тіазолідинілом, тіоморфолінілом, діоксотіоморфолінілом, оксазепанілом, 2-окса-6-азаспіро[3.4]октилом, 6-окса1-азаспіро[3.3]гептилом, 2-окса-5-аза-спіро[3.4]октилом, ізоксазолідинілом, азиридинілом або діоксоізотіазолідинілом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, що містить від 4 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, алкоксигрупи, гідроксиалкілу, карбоксилу, алкоксиалкілу і ціаногрупи; або до її фармацевтично прийнятної солі або ефіру. Крім того, даний винахід відноситься, зокрема, до наступного: сполука формули (I), де A позначає алкілен -CH2C(O)- або відсутній; сполука формули (I), де A позначає алкілен; сполука формули (I), де A позначає метилен, етилен або -CH(CH3)-; 1 сполука формули (I), де R позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, гідроксиалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, ціаногрупу, циклоалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил або галогенгетероарил, при цьому гетероцикліл є карбоциклічним кільцем, що включає від трьох до восьми членів, зокрема щонайменше один атом азоту або кисню, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом або фуразанілом; 1 сполука формули (I), де R позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, оксетаніл або піридиніл; 1 сполука формули (I), де R позначає трифторметил, феніл, хлорфеніл, бромфеніл, ціанофеніл, циклогексил або піридиніл; 1 сполука формули (I), де R позначає алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, гетероцикліл, галогенгетероарил або алкілгетероарил, при цьому гетероцикліл є оксетанілом, і при цьому гетероарил є піридинілом або фуразанілом; 1 сполука формули (I), де R поначає алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, оксетаніл, піридиніл, галогенпіридиніл або алкілфуразаніл; 1 сполука формули (I), де R позначає трифторметил, феніл, хлорфеніл, бромфеніл, ціанофеніл, циклогексил, піридиніл, хлорпіридиніл, метилфуразаніл або трифторметилфеніл; 2 сполука формули (I), де R позначає алкіл; 2 сполука формули (I), де R позначає трет-бутил; 3 4 5 сполука формули (I), де R позначає -NR R ; 4 5 сполука формули (I), де R і R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл або галогенпіролідиніл; 4 5 сполука формули (I), де R і R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл або дифторпіролідиніл; 4 5 сполука формули (I), де R і R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, галогенпіролідиніл або гідроксипіролідиніл; і 4 5 сполука формули (I), де R і R спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, дифторпіролідиніл або гідроксипіролідиніл. Даний винахід також відноситься, зокрема, до сполуки формули (I), вибраної з наступних: 5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолін-4-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метоксиетил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-етанол; 5-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5-трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-2-ілметил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-3-ілметил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілметил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметилбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метоксибензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметоксибензил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-ілметил]бензонітрил; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-фенетил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-1фенілетанон; 5-трет-бутил-2-[(R)-1-(2-хлорфеніл)-етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-[(S)-1-(2-хлорфеніл)-етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; і 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-оксетан-3-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин. Даний винахід також відноситься зокрема до сполуки формули (I), вибраної з наступних: 5-трет-бутил-2-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(4-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2,5-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 6 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-трет-бутил-2-[2-(3-хлорфеніл)-етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-[2-(4-хлорфеніл)-етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2,4-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(R)-тетрагідрофуран-3-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(S)-тетрагідрофуран-3-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-1-(2хлорфеніл)-етанон; 5-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-піридин-2-ілетил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(3-метилоксетан-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-1-(3хлорфеніл)-етанон; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-1-(4хлорфеніл)-етанон; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-1-піридин3-ілетанон; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,3,6-трихлорбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор-3-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фтор3-метоксибензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-піридин-3-ілетил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-піридин-4-ілетил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1,1-діоксо-1λ6-тіетан-3-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1,1-діоксотетрагідро-1λ6-тіофен-3-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-1-піридин2-ілетанон; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3-хлорпіридин-4-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метансульфоніл-4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; {3-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-ілметил]-5хлорпіридин-4-іл}-диметиламін; 7 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(3-трифторметил-1H-піразол-4-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-піролідин3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,5-диметил-2H-піразол-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метил-1-окси-піридин-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]-піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2H-піразол-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин7-іл]-піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-{5-трет-бутил-2-[2-(7-нітробензо[1,2,5]оксадіазол-4-іламіно)-піридин-3-ілметил]-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл}-піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,5-диметил-2H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (2S,3S)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-2-гідроксиметил-піролідин-3-ол; (2S,3S)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]-2-гідроксиметил-піролідин-3-ол; 5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 8 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5-трет-бутил-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-7-(2-окса-6-аза-спіро[3.3]гепт-6-іл)2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ілметил)-7-(2-окса-6-аза-спіро[3.3]гепт-6-іл)2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-(2,2,2-трифторетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; (S)-1-[5-(2,2,2-трифторетокси)-2-(2-трифторметилбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин7-іл]-піролідин-3-ол; (S)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-ізопропокси-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]-піролідин-3-ол; 1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметилбензил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2-(3,3,3-трифторпропіл)2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 2-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((S)-2,2,2-трифтор1-метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; 9 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (S)-1-[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-3-метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-3-метилпіролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-3-метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-3-метилпіролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]-3-метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7іл]-3-метилпіролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-3метилпіролідин-3-ол; (S)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-3-метилпіролідин-3-ол; (R)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-3-метилпіролідин-3-ол; N-{(S)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-іл}-ацетамід; N-{(S)-1-[2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-іл}-ацетамід; трет-бутил-[7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметилбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-5-іл]-амін; трет-бутил-[7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-5-іл]-амін; трет-бутил-[2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-5-іл]-амін; трет-бутил-[7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-5-іл]-амін; трет-бутил-[7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-5-іл]-амін; N-{(S)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-іл}-ацетамід; N-{(S)-1-[2-(2-трифторметилбензил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-іл}-ацетамід; N-{(S)-1-[2-(2-метансульфонілбензил)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-іл}-ацетамід; N-{(S)-1-[5-трет-бутиламіно-2-(2-хлорбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-іл}-ацетамід; і (S)-1-[5-трет-бутиламіно-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ілметил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин-7-іл]-піролідин-3-ол. Крім того, даний винахід відноситься, зокрема, до сполуки формули (I), вибраної з наступних: 5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілметил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин; 10 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-ілметил]бензонітрил; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-фенетил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; і 5-трет-бутил-2-[(R)-1-(2-хлорфеніл)-етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин. Даний винахід також зокрема відноситься до сполуки формули (I), вибраної з наступних: 5-трет-бутил-2-(4-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; 5-трет-бутил-2-(3-хлорпіридин-4-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин; і (S)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл]піролідин-3-ол. Одержання сполук формули (I) за даним винаходом можна проводити паралельними або такими, що сходяться, шляхами синтезу. Синтез сполук за даним винаходом представлений на нижченаведених схемах. Навики, які потрібні для проведення реакцій і очищення одержуваних продуктів, доступні фахівцям в даній області техніки. Замісники та індекси, використовувані далі в наступному описі способів, мають значення, розкрите раніше в даному тексті, якщо не зазначено протилежне. Конкретніше, сполуки формули (I) можна одержувати способами, розкритими нижче, способами, представленими в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні умови реакцій для конкретних стадій синтезу відомі фахівцеві в даній області техніки. Крім того, в літературі описані умови проведення реакцій, що впливають на наведені реакції (див., наприклад: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group nd Preparations, 2 Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Автори винаходу вважають зручним проводити дані реакції в присутності або відсутності розчинника. Відносно природи використовуваного розчинника не накладається якого-небудь особливого обмеження, за умови, що розчинник не надає небажаної дії на хід реакції або на використовувані реагенти, і що він здатний розчиняти реагенти, щонайменше, в деякій мірі. Описані реакції можуть протікати в широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не істотна в даному винаході. Описані реакції зручно проводити в інтервалі температур між 78 °C і температурою флегми. Час, необхідний для протікання реакції, також може мінятися в широкому діапазоні, залежно від багатьох факторів, зокрема від температури реакції і природи реагентів. При цьому звичайно достатньо інтервалу від 0,5 годин до декількох діб для одержання бажаних проміжних продуктів і кінцевих сполук. Послідовність реакцій не обмежена представленою на схемах, а навпаки, залежно від початкових речовин та їх відносної реакційної здатності, послідовність реакційних стадій можна легко змінювати. Початкові речовини або є у продажу, або їх можна одержати способами, аналогічними способам, представленим нижче, способами, описаними в цитованих джерелах в описі або прикладах, або способами, відомими в даній області техніки. Схема 1 X=Br або Cl 11 UA 111643 C2 PG PG a) b) + PG X N PG N N N NH2 III IV PG d) N 2 R N N 2 R h) 1 R N N 25 30 N N R I IX 20 2 R N 3 3 15 VIII N R 10 3 N A N N R VII N 2 R N N Cl VI H N N f) N N O g) R N N N 2 N N e) R PG PG H N H 2 N R R=CONH2, CN V O X=Br or Cl 5 c) N N N II N N NH2 a) Галіди II або є у продажу, або їх можна синтезувати способами, відомими в даній області техніки. Галіди II зручно вводити в реакцію з азидом натрію у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, етанол або DMF, з одержанням похідних азиду III. b) Похідні триазолу IV можна одержати шляхом [2+3] циклоприєднання похідних азиду III з 2-ціаноацетамідом у присутності відповідної основи, такої як метоксид натрію або етоксид натрію, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол або DMF. c) Похідні триазолу V можна одержати шляхом ацилірування сполук IV ацилгалідом у присутності основи, такої як DIEA, DMAP, піридин і т. п. d) Похідні триазолопіримідину VI можна одержати шляхом внутрішньомолекулярної циклізації похідної триазолу V у присутності основи, такої як KHCO3, Na2CO3 і вода, в присутності або відсутності розчинника, такого як метанол, етанол, діоксан і толуол. e) Хлориди VII можна одержати шляхом реакції сполуки VI з хлоруючим реагентом, таким як POCl3, SOCl2 або (COCl)2, у присутності відповідної основи, такої як N,N-діетиланілін, лутидин, або піридин. f) Сполуку VII зручно вводити в реакцію з різними нуклеофілами, зокрема, з амінами, у присутності відповідної основи, такої як триетиламін, DIEA або DBU, у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, метанол, толуол або DMF, з одержанням похідних триазолопіримідину VIII. g) Зняття захисту в сполуках VIII проводять у відповідних умовах, у разі PG=MPM - в кислих умовах (TFA і т. п.), шляхом гідрогенування за допомогою Pd каталізатора або окислювального розщеплювання (DDQ або CAN і т. п.) з одержанням сполуки IX. h) Похідні триазолу IX зручно вводити в реакцію або з галідом (або сульфонатом) у присутності відповідної основи, такої як DIEA, DBU, K2CO3, або Cs2CO3, зокрема, Ag2SO4, в розчиннику, такому як DMF, діоксан або толуол, або, інакше, із спиртом в умовах реакції Міцунобу, за допомогою відповідного діазодикарбоксилату (DEAD, DIAD і т. п.) та фосфіну, такого як PBu3 або PPh3, у відповідному розчиннику, такому як THF, DCM, толуол, з одержанням кінцевих похідних триазолопіримідину I. Таким чином, даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки формули (I), що включає реакцію сполуки формули (A) 12 UA 111643 C2 H N 2 R N N N N 3 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (A) 1 1 у присутності R -A-X і основи, або у присутності R -A-OH в умовах реакції Міцунобу, при 1 3 цьому A і R –R такі, як визначено вище, і при цьому X позначає галоген або SO2. Таким чином, в способі за даним винаходом можна використовувати реакційні умови стадії h), описаної вище. Даний винахід також відноситься до сполуки формули (I), якщо він виготовлений способом за даним винаходом. Крім того, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) для застосування як терапевтично активної речовини. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (I) і терапевтично інертний носій. Даний винахід відноситься, зокрема, до наступного: застосування сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; застосування сполуки формули (I) для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічнореперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; сполука формули (I) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; і спосіб лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (I) пацієнтові, який цього потребує. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного пошкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу 13 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 легенів, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантанта, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (I) для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного пошкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантанта, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки. Даний винахід також відноситься до сполуки формули (I) для лікування або профілактики болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного пошкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантанта, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки. Даний винахід зокрема, відноситься до сполуки формули (I) для лікування або профілактики ішемії, реперфузійного пошкодження, фіброзу печінки або фіброзу нирок, зокрема ішемії або реперфузійного пошкодження. Крім того, даний винахід відноситься до сполуки формули (I), якщо вона виготовлена способом за даним винаходом. Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного пошкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантанта, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (I). В іншому втіленні даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки за даним винаходом та терапевтично інертний носій, розчинник або ексципієнт, а також способи застосування сполуки за даним винаходом для виготовлення таких композицій і лікарських засобів. В одному прикладі сполуку формули (I) можна включати в лікарську форму шляхом змішування при кімнатній температурі, при відповідному значенні pH і при бажаному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто, носіями, які не токсичні для реципієнтів при дозуваннях і концентраціях, вживаних в галенової лікарської формі. Значення pH композиції залежить в основному від конкретного застосування і концентрації сполуки, але у будь-якому випадку знаходиться переважно в інтервалі приблизно від 3 до 8. В одному прикладі сполуку формули (I) включають в лікарську форму в ацетатному буфері при pH 5. В іншому втіленні сполуки формули (I) є стерильними. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої речовини або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину. Виготовлення лікарських форм з композиціями, їх дозування і введення здійснюють відповідно до належної медичної практики. Фактори, які слід враховувати в даному контексті, включають конкретний розлад, на який направлено лікування, конкретного ссавця, якому проводять лікування, клінічний стан конкретного пацієнта, причину розладу, сайт доставки діючої речовини, спосіб введення, схему введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям. Сполуки за даним винаходом можна вводити будь-яким зручним способом, включаючи оральне, місцеве (в т.ч. трансбукальне і сублінгвальне), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне, епідуральне та інтраназальне, а також, в цілях місцевого лікування, внутрішньоосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення. Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі для введення, наприклад, у вигляді пігулок, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів і т. п. Такі композиції можуть містити компоненти, які зазвичай застосовуються у фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, модифікатори pH, підсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти і додаткові діючі речовини. 14 UA 111643 C2 5 10 15 20 25 Типову лікарську форму виготовляють шляхом змішування сполуки за даним винаходом з носієм або ексципієнтом. Відповідні носії та ексципієнти добре відомі фахівцям в даній області техніки і детально описані, наприклад, в наступних джерелах: Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceurical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Такі лікарські форми можуть також включати один або більше буферних агентів, стабілізаторів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих агентів, лубрікантів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, ковзаючих речовин, допоміжних речовин для виробничого процесу, барвників, підсолоджувачів, ароматів, ароматизаторів, розчинників та інших відомих добавок для забезпечення належної форми випуску ліків (тобто сполуки за даним винаходом або її фармацевтичній композиції) або допоміжного засобу при виготовленні фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу). Даний винахід далі наочно представлений в наступних прикладах, які не носять обмежуючий характер. Приклади Абревіатура MS = мас-спектрометрія; CAN = церієвий нітрат амонію; Ac = ацетил; DIEA = N,Nдіізопропілетиламін; DBU = 1,8-діазабіцикло[5.4,0]ундец-7-ен; DMF = диметилформамід; ВЕРХ = РХ = високоефективна рідинна хроматографія; THF = тетрагідрофуран; TFA = трифтороцтова кислота; Ph = феніл; DCM = дихлорметан; MPM = п-метоксифенілметил; DDQ = 2,3-дихлор-5,6диціано-1,4-бензохінон; PMB = п-метоксибензил; DIPEA= діізопропілетиламін. Хіральне розділення 1-(3-бензил-5-трет-бутил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)-3метилпіролідин-3-олу (приклад 124, стадія а) давало відповідні оптично чисті R- і S- похідні. Проте, остаточне стехіометричне співвідношення на даний момент з'ясовується. Тому стереохімічний розподіл для оптично чистих прикладів 124-133 не було визначено. Приклад 1 5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2HN N Cl N N N N 30 O [1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин a) 5-Аміно-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід O N NH2 N NH2 N O 35 40 Суміш 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (20,0 г; 128 ммоль) та азиду натрію (12,5 г; 192 ммоль) в ацетонітрилі (255 мл) нагрівали із зворотним холодильником 5 г в атмосфері азоту. Цю суміш фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розводили в DCM, промивали водою і сольовим розчином, висушували над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 1-(азидометил)-4-метоксибензолу. Цей залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення. Суміш одержаного вище неочищеного залишку, 2-ціаноацетаміду (10,8 г; 128 ммоль) і етанолату натрію (8.71 г; 128 ммоль) в етанолі (256 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 21 г в атмосфері азоту. Цю суміш концентрували у вакуумі, розбавляли 4 M водним розчином AcOH і фільтрували. Залишок промивали водою і висушували у вакуумі з одержанням 5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду у вигляді блідо-оранжевої твердої + речовини (26,5 г; 84% в 2 стадії). MS(m/e): 248,1 (MH ). 15 UA 111643 C2 b) 5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7(4H)–он O N N N N N O 5 10 15 Суміш 5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (10,0 г; 40.4 ммоль) і півалоїлхлориду (7,47 мл; 60,7 ммоль) в піридині (20,2 мл) перемішували при 80 °C протягом 2 г в атмосфері азоту. Потім до реакційної суміші додавали 8 M водний розчин гідроксиду натрію (15,2 мл; 121 ммоль) і метанол (20,2 мл). Перемішували при 80 °C протягом 1 г, після чого реакційну суміш вливали в 1 M водний розчин HCl, екстрагували діетиловим ефіром, промивали 2 M водним розчином HCl, водою і сольовим розчином, висушували над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням суміші неочищеного 1-(4-метоксибензил)-5-піваламідо1H-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду і N-(4-ціано-1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-5-іл) піваламіду. Залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення. Суміш одержаного вище неочищеного осаду і KHCO3 (12,1 г; 121 ммоль) в H2O (242 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 18 г. Реакційну суміш вливали в 1 M водний розчин HCl, екстрагували за допомогою EtOAc, промивали сольовим розчином, висушували над Na2SO4 і концентрували у вакуумі. Неочищений осад очищали флеш-хроматографією (силікагель, 10%-70% EtOAc в гептані) з одержанням 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3H+ [1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7(4H)-ону (4,44 г; 35% в 2 стадії). MS(m/e): 314,2 (MH ). c) 4-(5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)морфолін O N N N N N N O 20 25 30 35 40 Суміш 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7(4H)-ону (50,0 мг; 160 мкмоль) і N,N-діетиланіліну (50,8 мкл, 319 мкмоль) в POCl3 (1000 мкл, 10,9 ммоль) нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли за допомогою EtOAc, промивали холодною водою і сольовим розчином, висушували над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину. Цей залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення. Суміш одержаного вище неочищеного залишку, морфоліну (28,0 мкл, 320 мкмоль) і DIEA (55,9 мкл, 320 мкмоль) в ацетонітрилі (250 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Gemini 5 мкм C18 110a 75 x 30 мм; рухома фаза: вода (0,05% Et3N): ацетонітрил 45:55%-5:95%; ДВ: 280 нм; потік: 30 мл/хв) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у + вигляді білої твердої речовини (47,7 мг; 78% в 2 стадії). MS(m/e): 383,4 (MH ). d) 5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин Суміш 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-7-іл) морфоліну (49,0 мг; 128 мкмоль) і TFA (1000 мкл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 5-трет-бутил-7-морфолін-4-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину. Цей залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення. Суміш частини одержаного вище залишку (85,3 мкмоль), 1-(бромметил)-2-хлорбензолу (22,1 мкл, 171 мкмоль) і DBU (25,7 мкл, 171 мкмоль) в DMF (500 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративной ВЕРХ (колонка: Gemini 5 мкм C18 110a 75 x 30 мм; рухома фаза: вода (0,05% 16 UA 111643 C2 Et3N): ацетонітрил 65:35%-5:95%; ДВ: 300 нм; потік: 30 мл/хв) з одержанням зазначеної в + заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (8,0 мг; 24%). MS(m/e): 387,4 (MH ). Приклад 2 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолін-4-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d] піримідин N N Cl N N N N F 5 10 O За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін4-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 1, стадія d), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-морфолін-4-іл-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1-(бромметил)2-хлор-4-фторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,1 мг; 30%). MS(m/e): 405,4 + (MH ). Приклад 3 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин N N N N N N F F 15 a) 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин O N N N N N N F F 20 25 30 b) 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин Суміш 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідину (264 мг; 656 мкмоль) і TFA (5,00 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину. Цей залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення. Суміш частини одержаного вище залишку (41,0 мкмоль), йодетану (6,63 мкл, 82,0 мкмоль) і DBU (12,4 мкл, 82,0 мкмоль) в DMF (250 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Gemini 5 мкм C18 110A 75 x 30 мм; рухома фаза: вода (0,05% Et3N): ацетонітрил 60:40%-5:95%; ДВ: 300 нм; потік: 30 мл/хв) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої + речовини (4,2 мг; 33%). MS(m/e): 311,3 (MH ). Приклад 4 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метокси-етил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 17 UA 111643 C2 N N N N N O N F F 5 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1бром-2-метоксиетану і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (4,5 мг; 32%). MS(m/e): 341,3 + (MH ). Приклад 5 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-етанол N N N N N OH N F F 10 15 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2+ брометанолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (1,9 мг; 14%). MS(m/e): 327,3 (MH ). Приклад 6 5-трет-Бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N N N N N N 20 25 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і (бромметил)циклогексану і виділяли у вигляді білої твердої речовини (6,1 мг; 39%). MS(m/e): + 379,4 (MH ). Приклад 7 5-трет-Бутил-2-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 18 UA 111643 C2 N N N N N Cl N F F 5 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-3-хлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (4,8 мг; 29%). MS(m/e): + 407,4 (MH ). Приклад 8 5-трет-Бутил-2-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N N N N N N Cl 10 15 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-4-хлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,1 мг; 31%). MS(m/e): + 407,4 (MH ). Приклад 9 5-трет-Бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N Cl N N N N Cl 20 25 N F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-2,3-дихлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,5 мг; 30%). + MS(m/e): 441,4 (MH ). Приклад 10 5-трет-Бутил-2-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 19 UA 111643 C2 N Cl N N N N N Cl F F 5 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-2,4-дихлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,3 мг; 29%). + MS(m/e): 441,4 (MH ). Приклад 11 5-трет-Бутил-2-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N Cl N N N N N Cl 10 15 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2(бромметил)-1,4-дихлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (4,6 мг; 25%). + MS(m/e): 441,4 (MH ). Приклад 12 5-трет-Бутил-2-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N Cl N N N N Cl N F F 20 25 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2(бромметил)-1,3-дихлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,8 мг; 32%). + MS(m/e): 441,4 (MH ). Приклад 13 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 20 UA 111643 C2 N Cl N N N N N F F F 5 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-2-хлор-4-фторбензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (5,5 мг; 32%). + MS(m/e): 425,4 (MH ). Приклад 14 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N N Cl N N N F 10 15 N F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1хлор-2-(хлорметил)-3-фторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,4 мг; 31%). + MS(m/e): 425,4 (MH ). Приклад 15 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-2-ілметил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N N N N N N N F F 20 25 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2(бромметил)піридин гідроброміду і виділяли у вигляді білої смоли (5,0 мг; 33%). MS(m/e): 374,4 + (MH ). Приклад 16 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-3-ілметил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 21 UA 111643 C2 N N N N N N 5 N F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 3(хлорметил)піридину гідрохлориду і виділяли у вигляді безбарвної смоли (2,2 мг; 14%). MS(m/e): + 374,4 (MH ). Приклад 17 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілметил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N N N N N N N 10 15 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 4(бромметил)піридину гідроброміду і виділяли у вигляді оранжевої твердої речовини (4,1 мг; + 27%). MS(m/e): 374,4 (MH ). Приклад 18 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин F F F N N N N N N 20 25 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонату і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої + речовини (3,0 мг; 20%).MS(m/e): 365,3 (MH ). Приклад 19 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин 22 UA 111643 C2 N N Cl N N N N F 5 F F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-2-хлор-4,5-дифторбензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (6,2 мг; 34%). + MS(m/e): 443,4 (MH ). Приклад 20 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин N N Cl N N N F 10 15 F N F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2(бромметил)-3-хлор-1,4-дифторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (7,0 мг; + 38%). MS(m/e): 443,4 (MH ). Приклад 21 2-(2-Бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N Br N N N N N 20 25 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1бром-2-(бромметил)бензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (6,9 мг; 37%). MS(m/e): 451,3 + (MH ). Приклад 22 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметилбензил)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 23 UA 111643 C2 F F N N F N N N N 5 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-2-(трифторметил)бензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (8,5 мг; 47%). + MS(m/e): 441,4 (MH ). Приклад 23 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метоксибензил)-2H-[1,2,3]триазоло [4,5d]піримідин N O N N N N N 10 15 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(хлорметил)-2-метоксибензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (6,6 мг; 40%). MS(m/e): + 403,4 (MH ). Приклад 24 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметоксибензил)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин F F F O N N N N N N 20 25 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-2-(трифторметокси)бензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (7,3 мг; 39%). + MS(m/e): 457,4 (MH ). Приклад 25 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл метил]бензонітрил 24 UA 111643 C2 N N N N N N N F F 5 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2(бромметил)бензонітрилу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (6,1 мг; 37%). MS(m/e): + 398,3 (MH ). Приклад 26 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-фенетил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин N N N N N N F F 10 15 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і (2+ брометил)бензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (7,3 мг; 46%). MS(m/e): 387,4 (MH ). Приклад 27 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-2-іл]-1фенілетанон O N N N N N N F F 20 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2+ бром-1-фенілетанону і виділяли у вигляді коричневої смоли (0,8 мг; 5%). MS(m/e): 401,4 (MH ). Приклад 28 5-трет-Бутил-2-[(R)-1-(2-хлорфеніл)-етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин 25 UA 111643 C2 Cl N N N N N N 5 10 F F До розчину 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (41,3 мкмоль) (S)-1-(2-хлорфеніл)етанолу (12,9 мг; 82,6 мкмоль) і PPh3 (21,7 мг; 82,6 мкмоль) в THF (250 мкл) додавали DEAD (13,1 мкл, 82,6 мкмоль) при 0 °C. Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г, після чого реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Gemini 5 мкм C18 110A 75 x 30 мм; рухома фаза: вода (0,05% Et3N): ацетонітрил 50:50%-5:95%; ДВ: 300 нм; потік: 30 мл/хв) з одержанням зазначеної в + заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (3,5 мг; 20%). MS(m/e): 421,4 (MH ). Приклад 29 5-трет-Бутил-2-[(S)-1-(2-хлорфеніл)-етил]-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин Cl N N N N N N 15 20 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-2-[(R)-1-(2-хлорфеніл)-етил]-7(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 28), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і (R)-1-(2-хлорфеніл)етанолу і виділяли у вигляді білої твердої + речовини (3,7 мг; 21%). MS(m/e): 421,4 (MH ). Приклад 30 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин N Cl N N N N F 25 N F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 1(бромметил)-2-хлор-3-фторбензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (4,9 мг; 28%). + MS(m/e): 425,3 (MH ). Приклад 31 5-трет-Бутил-2-(2-хлор5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H-[1,2,3]триазоло[4,5d]піримідин 26 UA 111643 C2 N N Cl N N N N F 5 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2(бромметил)-1-хлор-4-фторбензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (4,0 мг; 23%). + MS(m/e): 425,3 (MH ). Приклад 32 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-оксетан-3-іл-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин N O N N N N N 10 15 F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 3бромоксетану і виділяли у вигляді світло-коричневої твердої речовини (2,8 мг; 20%). MS(m/e): + 339,3 (MH ). Приклад 33 5-трет-Бутил-2-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин N Cl N N N N F Cl N F 20 25 F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 2(бромметил)-1,3-дихлор-4-фторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. MS(m/e): + 459,2 (MH ). Приклад 34 5-трет-Бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин 27 UA 111643 C2 N Cl N N N N N N F F 5 За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазчену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 3(бромметил)-2-хлорпіридину гідроброміду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. MS(m/e): + 408,3 (MH ). Приклад 35 5-трет-Бутил-2-(4-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин N Cl N N N N N N F 10 15 F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину і 4+ хлор-3-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. MS(m/e): 408,3 (MH ). Приклад 36 5-трет-Бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин N Cl N N N N N 20 25 N F F За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)2-етил-2H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідину (приклад 3, стадія b), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин і 3+ хлор-2-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світло-коричневої смоли. MS(m/e): 408,3 (MH ). Приклад 37 5-трет-Бутил-2-(2,5-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2H[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин 28