Інгібітори амідогідролази жирних кислот

Реферат: Даний винахід забезпечує сполуки та їх фармацевтичні композиції, охоплені формулами (І), (II) та (III). Даний винахід також забезпечує способи лікування FAAH-опосередкованої хвороби, порушення або стану шляхом введення терапевтично ефективної кількості представленої сполуки формули (І), (II) або (III) або її фармацевтичної композиції пацієнтові, який цього потребує. Додатково, даний винахід забезпечує способи інгібування FAAH у пацієнта шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (II) або (III) або її фармацевтичної композиції пацієнтові, який цього потребує; (R1)n (R1)n Z1 Z1 B L 1 A X Z2 B RA Z2 , (I) (II) (R1)n (R2)m Z1 B Z2 (III) L 1 A X B . L 1 A , UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 Дана заявка заявляє пріоритет за 35 U.S.C. § 119(e) до попередньої патентної заявки Сполучених Штатів, U.S.S.N. 60/850,520, поданої 10 жовтня 2006 року, яка включена у даний опис шляхом посилання у її повноті. Передумови створення винаходу Амідогідролаза жирних кислот (FAAH), що також називають як олеамідогідролаза та анандамід амідогідролаза, являє собою інтегральний білок мембрани, який розкладає первинні аміди та етаноламіди жирних кислот, включаючи олеамід та анандамід. FAAH розкладає нейромодуюючі аміди жирних кислот у їх місцях дії та безпосередньо залучений у їх регулювання. Було показано, що FAAH залучається у цілу низку біологічних процесів та її інгібування, як показано, є ефективним у лікуванні цілого ряду станів. Наприклад, було показано, що інгібування FAAH є корисним у лікуванні хронічного болю, гострого болю, невропатичного болю, неспокою, депресії, харчової поведінки, порушень руху, глаукоми, нейрозахисту та серцевосудинної хвороби. Однак, сучасні інгібітори FAAH не мають цільової селективності, біологічної активності та/або біодоступності, необхідної для in vivo досліджень та терапевтичного застосування. Таким чином, на сьогоднішній день, терапевтична ефективність FAAH інгібіторів залишається по суті не дослідженою. Короткий опис даного винаходу Сполуки даного винаходу, та їх фармацевтичні композиції, є ефективними інгібітори амідогідролази жирних кислот (FAAH). Такі сполуки, забезпечені у цьому описі, охоплюються будь-якою з формул (I), (II) або (III): 1 2 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятною формою, у якій Z , Z , L , X, Кільце A, Кільце B, R , R , n та m приймають значення, розкриті у цьому описі. Даний винахід також забезпечує способи лікування станів, пов'язаних з надмірною активністю FAAH, шляхом застосування терапевтично ефективної кількості забезпеченої сполуки формул (I), (II) або (III), або її фармацевтичної композиції, пацієнту, якому це необхідно. Крім того, даний винахід забезпечує способи інгібування FAAH у пацієнта шляхом застосування терапевтично ефективної кількості сполуки формул (I), (II) або (III), або її фармацевтичної композиції, пацієнту, якому це необхідно. Деталі додаткових або альтернативних варіантів втілення даного винаходу представлені у супровідному розділі Детальний опис певних варіантів втілення та Приклади, як описано нижче. Інші особливості, об'єкти та переваги даного винаходу стануть зрозумілі з цього опису та з Формули винаходу. Ідентифікаційні номери послідовностей SEQ ID NO. 1: Homo sapiens FAAH амінокислотна послідовність 1 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 Детальний опис певних варіантів втілення даного винаходу 1. Загальний опис сполук даного винаходу: Даний винахід оснований на відкритті, що інгібітори FAAH, які містять щонайменше одну льюїсівську кислотну борну кінцеву групу, таку як, наприклад, борна кислота, складний ефір борної кислоти, боринова кислота або кінцева група - складний ефір боринової кислоти, є сильно активними антагоністами функціонування FAAH. Таким чином, у одному аспекті, даний винахід забезпечує сполуки формули (I): та їх фармацевтично прийнятні форми; у якій: 1 2 (i) Z являє собою -OR та Z являє собою -OR, необов'язково заміщену C1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу; 1 2 (ii) Z та Z , взяті разом, утворюють 5- - 8-членне кільце, що містить щонайменше один O атом, безпосередньо прикріплений до B, де зазначене кільце складається з атомів вуглецю та необов'язково одного або більше додаткових гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S, та O; або 1 2 (iii) Z являє собою -OR, та Z та Кільце A взяті разом, утворюють необов'язково заміщене 5- 7-членне кільце, де зазначене кільце складається з атомів вуглецю та необов'язково одного або більше додаткових гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S, та O; кожен R являє собою водень або необов'язково заміщену C 1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу; 1 L являє собою ковалентний зв'язок, або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений C1-6 алкіленовий або C2-6 алкеніленовий залишок; Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну, C6-10 біциклічну або C10-16 трициклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O; X являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний C1-6 вуглеводневий ланцюг, у якому одна, дві або три метиленові одиниці радикалу X необов'язково та незалежно замінені на один або декілька -O-, -N=N-, -NR'-, -(C=NR')-, -S-, -C(=О)-, -S(=О)-, -S(=O)2- або необов'язково заміщений феніленовий залишок; кожен R' являє собою водень, -C(O)R, прийнятну аміно-захисну групу, або необов'язково заміщену C1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу; A R являє собою (i) водень, галоген, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, C(О)N(R')2, -CHO, -N3, -N2R, або -N(R')2; або (ii) Кільце B, що має формулу: 2 UA 101601 C2 5 10 15 у якій Кільце B являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну, C6-10 біциклічну або C10-16 трициклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O; 1 при кожній появі R являє собою, незалежно, галоген, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -CHO, -N3, -N2R, -N(R')2, -B(OH2), або необов'язково заміщену C1-8 аліфатичну групу; 2 у кожному випадку R , незалежно, являє собою галоген, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, -N(R')2, необов'язково заміщену C1-8 аліфатичну або C6-12 арильну групу; та у кожному випадку n та m являє собою, незалежно, ціле число від 0 до 10, включно. У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули I, у якій зазначена сполука виключає будь-яку сполуку Таблиці 1, представленої нижче. A У певних варіантах втілення, коли X являє собою ковалентний зв'язок та R являє собою водень, даний винахід забезпечує сполуки формули (II): 1 20 25 30 2 1 1 та їх фармацевтично прийнятні форми; де Z , Z , L , Кільце A, R та n приймають значення, визначені вище та тут. У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули II, де зазначена сполука виключає будь-яку сполуку Таблиці 1, представленої нижче. A Далі, у інших варіантах втілення, у яких R являє собою Кільце B, даний винахід забезпечує сполуки формули (III): 1 2 1 1 2 та їх фармацевтично прийнятні форми; де Z , Z , L , X, Кільце A, Кільце B, R , R , n та m приймають значення, визначені вище та тут. У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули III, де зазначена сполука виключає будь-яку сполуку Таблиці 1, представленої нижче. Наприклад, у певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуки формули (IІІ-a): 1 2 1 A та їх фармацевтично прийнятні форми; де Z , Z , L , X, та R приймають значення, визначені вище та тут; та n являє собою ціле число від 0 до 4, включно. У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули IІІ-a, де зазначена сполука виключає будь-яку сполуку Таблиці 1, представленої нижче. 3 UA 101601 C2 У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуки формули (IІІ-b): 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 1 1 2 та їх фармацевтично прийнятні форми; де Z , Z , L , X, R та R приймають значення, визначені вище та тут; n являє собою ціле число від 0 до 4, включно; та m являє собою ціле число від 0 до 5, включно. У певних варіантах втілення, даний винахід забезпечує сполуку формули IІІ-b, де зазначена сполука виключає будь-яку сполуку Таблиці 1, представленої нижче. 2. Сполуки та визначення: Визначення специфічних функціональних груп та хімічних термінів більш детально описані нижче. Для цілей даного винаходу, хімічні елементи визначаються відповідно до Періодичної Таблиці Елементів, CAS версія, Довідник з Хімії та Фізики (Handbook of Chemistry and Physics), -те 75 вид., внутрішній бік обкладинки, та специфічні функціональні групи загалом визначаються як розкрито у цьому описі. Крім того, загальні принципи органічної хімії, а також специфічні функціональні залишки та реакційна здатність, описані у Organic Chemistry, Thomas Sorrell, -те University Science Books, Sausalito, 1999; Smith та March March's Advanced Organic Chemistry, 5 видання, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of -тє Organic Синтез, 3 видання, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; повний вміст яких включений у даний опис шляхом посилання. Певні сполуки даного винаходу можуть включати один або більшу кількість асиметричних центрів, і, таким чином, можуть існувати у різних ізомерних формах, наприклад, таких як стереоізомери та/або діастереомери. Таким чином, сполуки даного винаходу та їх фармацевтичні композиції можуть бути у формі окремого енантіомеру, діастереомеру або геометричного ізомеру, або можуть бути у формі суміші стереоізомерів. У певних варіантах втілення, сполуки даного винаходу являють собою енантіомерно чисті сполуки. У певних інших варіантах втілення забезпечуються суміші стереоізомерів або діастереомерів. Більш того, певні сполуки, як розкрито у цьому описі, можуть мати один або більшу кількість подвійних зв'язків, які можуть існувати або як Z або як E ізомер, поки не зазначено інше. Крім того даний винахід охоплює сполуки у вигляді окремих ізомерів, головним чином, вільних від інших ізомерів та альтернативно, у вигляді сумішей різних ізомерів, наприклад, рацемічних сумішей стереоізомерів. Окрім описаних вище сполук per se, даний винахід також включає фармацевтично прийнятні похідні цих сполук та композиції, що включають один або більшу кількість сполук. Коли певний енантіомер є кращим, у деяких варіантах втілення він може бути забезпечений головним чином вільним від відповідного енантіомеру, та також може називатися "оптично збагаченим". "Оптично збагачений", як використано у цьому описі, означає, що сполука містить значно більшу частину одного енантіомеру. У певних варіантах втілення сполука складається з щонайменше приблизно 90 % за масою кращого енантіомеру. У інших варіантах втілення сполука складається з щонайменше приблизно 95 %, 98 %, або 99 % за масою кращого енантіомеру. Кращі енантіомери можуть бути виділені з рацемічних сумішей за допомогою будьякого способу, відомого спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки, включаючи хіральну високо ефективну рідинну хроматографію (HPLC) та утворення та кристалізацію хіральних солей або одержують за асиметричними синтезами. Дивись, наприклад, Jacques, та інші, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., та інші, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Як використано у цьому описі "прямий зв'язок" або "ковалентний зв'язок" відноситься до простого зв'язку. Як використано у цьому описі, термін "борна кислота" відноситься до будь-якої хімічної сполуки, що включає -B(OH)2 залишок. Сполуки арилборної кислота легко утворюють олігомерні ангідриди шляхом дегідратації залишку борної кислоти (дивись, наприклад, Snyder та інші, J. 4 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Am. Chem. Soc. (1958) 80: 3611). Таким чином, поки з контексту не зрозуміло інше, термін "борна кислота", як певно передбачено, охоплює вільні борні кислоти, олігомерні ангідриди, включаючи, не обмежуючись наведеними, димери, тримери, та тетрамери, та їх суміші. Більш того, термін "складний ефір борної кислоти" відноситься до будь-якої хімічної сполуки, що включає -B(OR)2 залишок. Термін "боринова кислота" відноситься до будь-якої хімічної сполуки, що включає -B(R)OH залишок. Термін "складний ефір боринової кислоти" відноситься до будьякої хімічної сполуки, що включає -B(R)OR залишок. Терміни "гало" та "галоген", як використано у цьому описі, відносяться до атому, вибраного з фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br), та йоду (йод, -I). Термін "аліфатичний залишок" або "аліфатична група", як використано у цьому описі, позначує вуглеводневий залишок, який може бути лінійно-ланцюговим (тобто нерозгалуженим), розгалуженим, або циклічним (включаючи сконденсований, містковий, та спіро-сконденсований поліциклічний) та може бути повністю насиченим або може містити одну або більшу кількість одиниць ненасичення, але який не є ароматичним. Поки не зазначено інше, аліфатичні групи містять 1-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення, аліфатичні групи містять 1-4 атомів вуглецю, та у ще інших варіантах втілення аліфатичні групи містять 1-3 атомів вуглецю. Прийнятні аліфатичні групи включають, не обмежуючись наведеними, лінійні або розгалужені, алкільні, алкенільні та алкінільні групи, та їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. Термін "ненасичений", як використано у цьому описі, означає, що залишок має один або більшу кількість подвійних або потрійних зв'язків. Терміни "циклоаліфатичний", "карбоцикл", або "карбоциклічний", використаний окремо або як частина більшого залишку, відноситься до насиченої або частково ненасиченої циклічної аліфатичної моноциклічної або біциклічної кільцевих систем, як розкрито у цьому описі, що мають від 3 до 10 членів, де аліфатична кільцева система необов'язково заміщена як визначено вище та розкрито тут. Циклоаліфатичні групи включають, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклооктил, циклооктеніл, та циклооктадієніл. У деяких варіантах втілення, циклоалкіл має 3-6 атомів вуглецю. Терміни "циклоаліфатичний залишок", "карбоцикл" або "карбоциклічний залишок" також включають аліфатичні кільця, які сконденсовані до одного або більшої кількості ароматичних або неароматичних кілець, таких як декагідронафтил або тетрагідронафтил, де радикал або точка прикріплення знаходиться на аліфатичному кільці. Термін "алкіл", як використано у цьому описі, відноситься до насичених, лінійно- або розгалужено-ланцюгових вуглеводневих радикалів, що одержують з аліфатичного залишку, що містить від одного до шести атомів вуглецю, шляхом видалення одного атому водню. У деяких варіантах втілення, алкільна група, використана у даному винаході, містить 1-5 атомів вуглецю. У іншому варіанті втілення, використовувана алкільна група містить 1-4 атоми вуглецю. У ще інших варіантах втілення, алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю. У ще інших варіантах втілення, алкільна група містить 1-2 атоми вуглецю. Приклади алкільних радикалів включають, не обмежуючись наведеними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, втор-пентил, ізо-пентил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, н-гептил, ноктил, н-децил, н-ундецил, додецил, та подібні. Термін "алкеніл", як використано у цьому описі, позначає моновалентну групу, що одержують з лінійно- або розгалужено-ланцюгового аліфатичного залишку, що має щонайменше один вуглець-вуглець подвійний зв'язок, шляхом видалення одного атому водню. У певних варіантах втілення, алкенільна група, використана у даному винаході, містить 2-6 атомів вуглецю. У певних варіантах втілення, алкенільна група, використана у даному винаході, містить 2-5 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення, алкенільна група, використана у даному винаході, містить 2-4 атоми вуглецю. У іншому варіанті втілення, використана алкенільна група містить 2-3 атоми вуглецю. Алкенільні групи включають, наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, 1-метил-2-бутен-1-іл, та подібні. Термін "алкініл", як використано у цьому описі, відноситься до моновалентної групи, що одержують з лінійно- або розгалужено-ланцюгового аліфатичного залишку, що має щонайменше один вуглець-вуглець потрійний зв'язок, шляхом видалення одного атому водню. У певних варіантах втілення, алкінільна група, використана у даному винаході, містить 2-6 атомів вуглецю. У певних варіантах втілення, алкінільна група, використана у даному винаході, містить 2-5 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення, алкінільна група, використана у даному винаході, містить 2-4 атоми вуглецю. У іншому варіанті втілення, використана алкінільна група містить 2-3 атоми вуглецю. Типові алкінільні групи включають, не обмежуючись наведеними, етиніл, 2-пропініл (пропаргіл), 1-пропініл, та подібні. 5 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "арил", використаний окремо або як частина більшого залишку, як у "аралкілі", "аралкокси", або "арилоксиалкілі", відноситься до моноциклічних та біциклічних кільцевих систем, що мають загалом від п'яти до 10 кільцевих членів, де щонайменше одне кільце у системі є ароматичним та де кожне кільце у системі містить від трьох до семи кільцевих членів. Термін "арил" може бути використаний взаємозамінно з терміном "арильне кільце". У певних варіантах втілення даного винаходу, "арил" відноситься до ароматичної кільцевої системи, яка включає, не обмежуючись наведеними, феніл, біфеніл, нафтил, антрацил та подібні, які можуть нести один або більшу кількість замісників. Також включеною у обсяг терміну "арил", як використано у цьому описі, є група, у якій ароматичне кільце сконденсоване до одного або більшої кількості не-ароматичних кілець, таких як інданіл, фталімідил, нафтимідил, фенантриідиніл, або тетрагідронафтил, та подібні. Терміни "гетероарил" та "гетероар-", використаний окремо або як частина більшого залишку, наприклад, "гетероаралкіл", або "гетероаралкокси", відносяться до групи, що має 5-10 кільцевих атомів, переважно 5, 6, або 9 кільцевих атомів; що має 6, 10, або 14  електронів, розподілених у циклічній групі; та що має, окрім атомів вуглецю, від одного до п'яти гетероатомів. Термін "гетероатом" відноситься до азоту, кисню або сірки, та включає будь-яку не окислену форму азоту або сірки, та будь-яку четвертинну форму основного азоту. Гетероарильні групи включають, без обмеження, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, та птеридиніл. Терміни "гетероарил" та "гетероар-", як використано у цьому описі, також включають групи, у яких гетероароматичне кільце сконденсоване до одного або більшої кількості арильних, циклоаліфатичних або гетероциклільних кілецт, де радикал або точка прикріплення знаходиться на гетероароматичному кільці. Необмежуючі приклади включають індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 4Н-хінолізиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, та піридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильна група може бути моно- або біциклічною. Термін "гетероарил" може бути використаний взаємозамінно з термінами "гетероарильне кільце", "гетероарильна група", або "гетероароматичний залишок", де будь-який з цих термінів включає кільця, які необов'язково заміщені. Термін "гетероаралкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарилом, де алкільна та гетероарильна частини незалежно необов'язково заміщені. Як використано у цьому описі, терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклічний радикал", та "гетероциклічне кільце" використовуються взаємозамінно та відносяться до стійкого 5- - 7-членного моноциклічного або 7-10- членного біциклічного гетероциклічного залишку, який є або насиченим або частково ненасиченим, та має, окрім атомів вуглецю, один або більшу кількість, переважно від одного до чотирьох, гетероатомів, як визначено вище. При використанні по відношенню до кільцевого атому гетероциклу, термін "азот" включає заміщений азот. Як приклад, у насиченому або частково ненасиченому кільці, що має 0-3 гетероатоми, що вибирають з кисню, сірки або азоту, азот може являти собою N (як у 3,4-дигідро-2Н-піролілі), NH + (як у піролідинілі), або NR (як у N-заміщеному піролідинілі). Гетероциклічне кільце може бути прикріплене до його підвісної групи на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до стабільної структури та будь-який з кільцевих атомів може бути необов'язково заміщеним. Приклади таких насичених або частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають, без обмеження, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піролідиніл, піролідоніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл, та хінуклідиніл. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклільне кільце", "гетероциклічна група", "гетероциклічний залишок", та "гетероциклічний радикал", у цьому описі використовуються зваємозамінно, та також включають групи, у яких гетероциклільне кільце сконденсоване до одного або більшої кількості арильних, гетероарильних або циклоаліфатичних кілець, таких як індолініл, 3Н-індоліл, хроманіл, фенантридиніл, або тетрагідрохінолініл, де радикал або точка прикріплення знаходиться на гетероциклільному кільці. Гетероциклільна група може бути моно- або біциклічною. Термін "гетероциклілалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероциклілом, де алкільна та гетероциклільна частини незалежно необов'язково заміщені. Як використано у цьому описі, термін "частково ненасичений" відноситься до кільцевого залишку, що включає щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок. Термін "частково 6 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ненасичений", як передбачають, охоплює кільця, що мають декілька місць ненасичення, не призначений включати арильні або гетероарильні залишки, як визначено у цьому описі. Термін "алкілен" відноситься до двовалентної алкільної групи. "Алкіленовий ланцюг" являє собою поліметиленову групу, тобто -(CH2)n-, у якій n являє собою позитивне ціле число, переважно від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2, або від 2 до 3. Заміщений алкіленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, у якій один або більша кількість метиленових атомів водню замінена на замісник. Прийнятні замісники включають ті, що описані нижче для заміщеної аліфатичної групи. Термін "алкенілен" відноситься до двовалентної алкенільної групи. Заміщений алкеніленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, у якій один або більша кількість атомів водню замінена на замісник. Прийнятні замісники включають ті, що описані нижче для заміщеної аліфатичної групи. Як розкрито у цьому описі, сполуки даного винаходу можуть містити "необов'язково заміщені" залишки. Загалом, термін "заміщений", якому передує термін "необов'язково" або ні, означає, що один або більша кількість атомів водню зазначеного залишку замінена на прийнятний замісник. Поки не зазначено інше, "необов'язково заміщена" група може мати прийнятний замісник у кожному положенні групи, що може бути заміщеним, та коли більше ніж одне положення у будь-якій даній структурі може бути заміщене більше ніж одним замісником, що вибирають з специфічної групи, зазначений замісник може бути або таким же, або іншим у кожному положенні. Комбінації замісників, представлені даним винаходом, являють собою переважно ті, які приводять до утворення стабільних або хімічно можливих сполук. Термін "стабільна", як використано у цьому описі, відноситься до сполуки, яка по суті не змінюється при піддаванні умовам для їх одержання, визначення, та, у певних варіантах втілення, їх вилучення, очищення та застосування для однієї або більшої кількості цілей, розкритих у цьому описі. Прийнятні моновалентні замісники на атомі вуглецю, що може бути заміщеним, "необов'язково заміщеної" групи являють собою незалежно галоген; -(CH2)0-4R; -(CH2)0-4ОR; O-(CH2)0-4C(O)OR; -(CH2)0-4CH(OR)2; -(CH2)0-4SR; -(CH2)0-4Ph, який може бути заміщений за допомогою R; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, який може бути заміщений за допомогою R; -CH=CHPh, який може бути заміщений за допомогою R; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R)2; -(CH2)0-4N(R)C(O)R; -N(R)C(S)R; -(CH2)0-4N(R)C(O)NR2; -N(R)C(S)NR2; -(CH2)0-4N(R)C(O)OR; -N(R)N(R)C(O)R; -N(R)N(R)C(O)NR2; -N(R)N(R)C(О)ОR; -(CH2)0-4C(O)R; -C(S)R; -(CH2)0-4C(O)OR; -(CH2)04C(O)SR; -(CH2)0-4C(O)OSiR3; -(CH2)0-4OC(O)R; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR; -(CH2)0-4SC(O)R; -(CH2)0-4C(O)NR2; -C(S)NR2; -C(S)SR; -SC(S)SR, -(CH2)0-4OC(O)NR2; -C(O)N(OR)R; C(O)C(O)R; -C(O)CH2C(O)R; -C(NOR)R; -(CH2)0-4SSR; -(CH2)0-4S(O)2R; -(CH2)0-4S(O)2OR; (CH2)0-4OS(O)2R; -S(O)2NR2; -(CH2)0-4S(O)R; -N(R)S(O)2NR2; -N(R)S(O)2R; N(OR)R;C(NH)NR2; -Р(О)2R; -P(О)R2; -OP(O)R2; -OP(O)(OR)2; SiR3; -(С1-4 лінійний або розгалужений алкілен)O-N(R)2; або -(C1-4 лінійний або розгалужений алкілен)C(O)O-N(R)2, де кожен R може бути заміщений як описано нижче та являє собою незалежно водень, C 1-6 аліфатичний залишок, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, або 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки, або, всупереч визначенню, описаному вище, два незалежні випадки R, взяті разом з їх перехідним(и) атомом(ами), утворюють 3-12-членне насичене, частково ненасичене, або арильне моно- або біциклічне кільце, що має 0-4 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки, що може бути заміщене як описано нижче. Прийнятні моновалентні замісники на R (або кільце, утворене беручи два незалежні ● випадки R разом з їх перехідними атомами), являють собою незалежно галоген, -(CH2)0-2R , ● ● ● ● ● (галоR ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR , -(CH2)0-2CH(OR )2; -O(галоR ), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R , ● ● ● (CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR , -(CH2)0-2SR , -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR , -(CH2)0● ● ● ● ● 2NR 2, -NO2, -SiR 3, -OSiR 3, -C(O)SR , -(C1-4 лінійний або розгалужений алкілен)C(O)OR , або ● ● SSR , де кожен R є незаміщеним або, коли йому передує "гало", є заміщеним тільки одним або більшою кількістю галогенів, та його незалежно вибирають з таких як: C1-4 аліфатичний залишок, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, або 5-6-членне насичене, частково ненасичене, або арильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки. Прийнятні двовалентні замісники на насиченому атомі вуглецю радикалу R включають =O та =S. Прийнятні двовалентні замісники на насиченому атомі вуглецю "необов'язково заміщеної" * * * * * групи включають наступні: =О, =S, =NNR 2, =NNHC(O)R , =NNHC(O)OR , =NNHS(O)2R , =NR , * * * * =NOR , -O(C(R 2))2-3O-, або -S(C(R 2))2-3S-, де кожну незалежну появу радикалу R вибирають з таких як: водень, C1-6 аліфатичний залишок, який може бути заміщений як описано нижче, або незаміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що має 0-4 7 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки. Прийнятні двовалентні замісники, які прикріплені до суміжних атомів вуглецю, що можуть бути заміщені, "необов'язково * * заміщеної" групи, включають: -O(CR 2)2-3O-, де кожну незалежну появу радикалу R вибирають з таких як: водень, C1-6 аліфатичний залишок, який може бути заміщений як описано нижче, або незаміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки. * ● ● Прийнятні замісники на аліфатичній групі радикалу R включають галоген, -R , -(галоR ), ● ● ● ● ● ● OH, -OR , -O(галоR ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR , -NH2, -NHR , -NR 2, або-NO2, де кожен R є незаміщеним або, коли йому передує "гало", є заміщеним тільки одним або більшою кількістю галогенів, та його незалежно вибирають з таких як: C1-4 аліфатичний залишок, -CH2Ph, -O(CH2)01Ph, або 5-6-членне насичене, частково ненасичене, або арильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки. Прийнятні замісники на атомі азоту, що може бути заміщеним, "необов'язково заміщеної" † † † † † † † групи включають -R , -NR 2, -C(O)R , -C(О)OR , -C(O)C(O)R , -C(О)CH2C(О)R , -S(O)2R , † † † † † † S(O)2NR 2, -C(S)NR 2, -C(NH)NR 2, або -N(R )S(O)2R ; де кожен R незалежно являє собою водень, C1-6 аліфатичний залишок, який може бути заміщений як описано нижче, незаміщений -OPh, або незаміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки, або, всупереч визначенню, † описаному вище, дві незалежні появи R , взяті разом з їх з їх перехідним(и) атомом(ами), утворюють 3-12-членне насичене, частково ненасичене, або арильне моно- або біциклічне кільце, що має 0-4 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки. † Прийнятні замісники на аліфатичній групі радикалу R незалежно являють собою галоген, ● ● ● ● ● ● ● R , -(галоR ), -OH, -OR , -O(галоR ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR , -NH2, -NHR , -NR 2, або -NO2, де ● кожен R є незаміщеним або, коли йому передує "гало", є заміщеним тільки одним або більшою кількістю галогенів, та його незалежно вибирають з таких як: C 1-4 аліфатичний залишок, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, або 5-6-членне насичене, частково ненасичене, або арильне кільце, що має 0-4 гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки. "Прийнятна аміно-захисна група", як використано у цьому описі, є добре відомою у даній галузі техніки та включає ті, що детально описані у Protecting Groups in Organic Синтез, T. W. -тє Greene та P. G. M. Wuts, 3 видання, John Wiley & Sons, 1999, що включено у даний опис шляхом посилання у його повноті. Прийнятні аміно-захисні групи включають такі як: метилкарбамат, етил-карбамат, 9-флуоренілметил-карбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренілметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренілметил-карбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-діоксо10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)]метил-карбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацил карбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлоретил-карбамат (Troc), 2-триметилсилілетил-карбамат (Teoc), 2фенілетил-карбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилетил-карбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2галоетил-карбамат, 1,1-диметил-2,2-диброметил-карбамат (DB-t-BОC), 1,1-диметил-2,2,2трихлоретил-карбамат (TCBOC), 1-метил-1-(4-біфеніліл)етил-карбамат (Bpoc), 1-(3,5-ди-третбутилфеніл)-1-метилетил-карбамат (t-Bumeoc), 2-(2'- та 4'-піридил)етил-карбамат (Pyoc), 2(N,N-дициклогексилкарбоксамідо)етил-карбамат, трет-бутил-карбамат (BOC), 1-адамантилкарбамат (Adoc), вініл-карбамат (Voc), аліл-карбамат (Alloc), 1-ізопропілаліл-карбамат (Ipaoc), циннаміл-карбамат (Coc), 4-нітроциннаміл-карбамат (Noc), 8-хіноліл-карбамат, Nгідроксипіперидиніл-карбамат, алкілдитіо-карбамат, бензил-карбамат (Cbz), n-метоксибензилкарбамат (Moz), n-нітробензил-карбамат, n-бромбензил-карбамат, n- хлорбензил-карбамат, 2,4дихлорбензил-карбамат, 4-метилсульфінілбензил-карбамат (Msz), 9-антрилметил-карбамат, дифенілметил-карбамат, 2-метилтіоетил-карбамат, 2-метилсульфонілетил-карбамат, 2-(nтолуолсульфоніл)етил-карбамат, [2-(1,3-дитіаніл)]метил-карбамат (Dmoc), 4-метилтіофенілкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтіофеніл- карбамат (Bmpc), 2-фосфоніоетил-карбамат (Peoc), 2трифенілфосфоніоізопропіл- карбамат (Ppoc), 1,1-диметил-2-ціаноетил-карбамат, м- хлор-nацилоксибензил-карбамат, n-(дигідроксиборил)бензил-карбамат, 5-бензізоксазолілметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонілметил-карбамат (Tcroc), м-нітрофеніл-карбамат, 3,5диметоксибензил-карбамат, o-нітробензил-карбамат, 3,4-диметокси-6-нітробензил-карбамат, феніл(o-нітрофеніл)метил-карбамат, фенотіазиніл-(10)-карбонільна похідна, N'-nтолуолсульфоніламінокарбонільна похідна, N-феніламінотіокарбонільна похідна, трет-амілкарбамат, S-бензил-тіокарбамат, n-ціанобензил-карбамат, циклобутил-карбамат, циклогексилкарбамат, циклопентил-карбамат, циклопропілметил-карбамат, n-децилоксибензил-карбамат, 2,2-диметоксикарбонілвініл-карбамат, o-(N,N-диметилкарбоксамідо)бензил-карбамат, 1,1диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамідо)пропіл- карбамат, 1,1-диметилпропініл-карбамат, ди(2піридил)метил-карбамат, 2-фуранілметил-карбамат, 2-йодетил-карбамат, ізоборніл-карбамат, ізобутил-карбамат, ізонікотиніл-карбамат, p-(p'-метоксифенілазо)бензил-карбамат, 1 8 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилциклобутил-карбамат, 1-метилциклогексил-карбамат, 1-метил-1-циклопропілметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етил-карбамат, 1-метил-1-(n-фенілазофеніл)етилкарбамат, 1-метил-1-фенілетил-карбамат, 1-метил-1-(4-піридил)етил-карбамат, фенілкарбамат, n-(фенілазо)бензил-карбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл-карбамат, 4(триметиламоній)бензил-карбамат, 2,4,6-триметилбензил-карбамат, формамід, ацетамід, хлорацетамід, трихлорацетамід, трифторацетамід, фенілацетамід, 3-фенілпропанамід, піколінамід, 3-піридилкарбоксамід, похідна N-бензоїлфенілаланілу, бензамід, n-фенілбензамід, o-нітрофенілацетамід, o-нітрофеноксиацетамід, ацетоацетамід, (N'дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетамід, 3-(n-гідроксифеніл)пропанамід, 3-(oнітрофеніл)пропанамід, 2-метил-2-(o-нітрофенокси)пропанамід, 2-метил-2-(oфенілазофенокси)пропанамід, 4-хлорбутанамід, 3-метил-3-нітробутанамід, o-нітроциннамід, Nацетилметіонінова похідна, o-нітробензамід, o-(бензоїлоксиметил)бензамід, 4,5-дифеніл-3оксазолін-2-он, N-фталімід, N-дитіасукцинімід (Dts), N-2,3-дифенілмалеімід, N-2,5-диметилпірол, N-1,1,4,4-тетраметилдисилілазациклопентановий адукт (STABASE), 5-заміщений 1,3-диметил1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1заміщений 3,5-динітро-4-піридон, N-метиламін, N-аліламін, N-[2(триметилсиліл)етокси]метиламін (SEM), N-3-ацетоксипропіламін, N-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо3-піролін-3-іл)амін, четвертинні амонієві солі, N-бензиламін, N-ди(4-метоксифеніл)метиламін, N5-дибензосубериламін, N-трифенілметиламін (Tr), N-[(4-метоксифеніл)дифенілметил]амін (MMTr), N-9-фенілфлуореніламін (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренілметиленамін, Nфероценілметиламіно (Fcm), N-2-піколіламіно N'-оксид, N-1,1-диметилтіометиленамін, Nбензиліденамін, N-n-метоксибензиліденамін, Nдифенілметиленамін, N-[(2піридил)мезитил]метиленамін, N-(N',N'-диметиламінометилен)амін, N,N'-ізопропілідендіамін, Nn-нітробензиліденамін, N-саліциліденамін, N-5-хлорсаліциліденамін, N-(5-хлор-2гідроксифеніл)фенілметиленамін, N-циклогексиліденамін, N-(5,5-диметил-3-оксо-1циклогексеніл)амін, N-боранова похідна, N-дифенілборинова кислота похідна, N[феніл(пентакарбонілхром- або вольфрам)карбоніл]амін, N-мідний хелат, N-цинковий хелат, Nнітроамін, N-нітрозоамін, амін N-оксид, дифенілфосфінамід (Dpp), диметилтіофосфінамід (Mpt), дифенілтіофосфінамід (Ppt), діалкіл-фосфорамідати, дибензил-фосфорамідат, дифенілфосфорамідат, бензолсульфенамід, o-нітробензолсульфенамід (Nps), 2,4динітробензолсульфенамід, пентахлорбензолсульфенамід, 2-нітро-4метоксибензолсульфенамід, трифенілметилсульфенамід, 3-нітропіридинсульфенамід (Npys), nтолуолсульфонамід (Ts), бензолсульфонамід, 2,3,6,-триметил-4-метоксибензолсульфонамід (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамід (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамід (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамід (Mte), 4-метоксибензолсульфонамід (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамід (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамід (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамід (Pmc), метансульфонамід (Ms), триметилсилілетансульфонамід (SES), 9-антраценсульфонамід, 4-(4',8'диметоксинафтилметил)бензолсульфонамід (DNMBS), бензилсульфонамід, трифторметилсульфонамід, та фенацилсульфонамід. "Прийнятна гідроксил-захисна група", як використано у цьому описі, є добре відомою у даній галузі техніки та включає ті групи, що детально описані у Protecting Groups in Organic Синтез, T. -тє W. Greene та P. G. M. Wuts, 3 видання, John Wiley & Sons, 1999, що включено у даний опис шляхом посилання у його повноті. Прийнятні гідроксил-захисні групи включають метил, метоксилметил (MOM), метилтіометил (MTM), трет-бутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (BOM), nметоксибензилоксиметил (PMBM), (4-метоксифенокси)метил (p-AOM), гуаіаколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил (POM), сілоксиметил, 2- метоксиетоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2- (триметилсиліл)етоксиметил (SEMOR), тетрагідропіраніл (THP), 3-бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4метокситетрагідропіраніл (MTHP), 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл S,S-діоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4-іл (CTMP), 1,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, 2,3,3a, 4,5,6,7,7a-октагідро-7,8,8-триметил-4,7метанобензофуран-2-іл, 1-етокси-етил, 1-(2-хлоретокси)етил, 1-метил-1-метоксиетил, 1-метил1-бензилоксиетил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, трет-бутил, аліл, n-хлорфеніл, n-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл, бензил, n-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, o-нітробензил, n-нітробензил, n-галобензил, 2,6дихлорбензил, n-ціанобензил, n-фенілбензил, 2-піколіл, 4-піколіл, 3-метил-2-піколіл N-оксидо, дифенілметил, n,n'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберил, трифенілметил, нафтилдифенілметил, n-метоксифенілдифенілметил, ди(n-метоксифеніл)фенілметил, три(n 9 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метоксифеніл)метил, 4-(4'-бромфенацилоксифеніл)дифенілметил, 4,4',4''-тріс(4,5дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4',4''-тріс(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4',4''тріс(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1-іл)біс(4',4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4метоксифеніл)-1'-піренілметил, 9-антрил, 9-(9-феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3бензодитіолан-2-іл, бензізотіазоліл S,S-діоксидо, триметилсиліл (TMS), триетилсиліл (TES), триізопропілсиліл (TIPS), диметилізопропілсиліл (IPDMS), диетилізопропілсиліл (DEIPS), диметилгексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл (TBDMS), трет-бутилдифенілсиліл (TBDPS), трибензилсиліл, три-n-ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл (DPMS), третбутилметоксифенілсиліл (TBMPS), форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенілметоксиацетат, феноксиацетат, n-хлорфеноксиацетат, 3-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат (левулінат), 4,4(етилендитіо)пентаноат (левуліноїлдитіоацеталь), півалоат, адамантоат, кротонат, 4метоксикротонат, бензоат, n-фенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), алкіл-метилкарбонат, 9-флуоренілметил-карбонат (Fmoc), алкіл-етил-карбонат, алкіл 2,2,2-трихлоретилкарбонат (Troc), 2-(триметилсиліл)етил-карбонат (TMSEC), 2-(фенілсульфоніл)-етил-карбонат (Psec), 2-(трифенілфосфоніо) етил-карбонат (Peoc), алкіл-ізобутил-карбонат, алкіл-вінілкарбонат, алкіл-аліл-карбонат, алкіл n-нітрофеніл-карбонат, алкіл-бензил-карбонат, алкіл-nметоксибензил-карбонат, алкіл-3,4-диметоксибензил-карбонат, алкіл-o-нітробензил-карбонат, алкіл-n-нітробензил-карбонат, алкіл-S-бензил-тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил-карбонат, метилдитіокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4-метилпентаноат, o(дибромметил)бензоат, 2-формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометокси)етил, 4(метилтіометокси)бутират, 2-(метилтіометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-біс(1,1диметилпропіл)феноксиацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2бутеноат, o-(метоксикарбоніл)бензоат, -нафтоат, нітрат, алкіл NN, N',N'тетраметилфосфородіамідат, алкіл N-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл, алкіл 2,4динітрофенілсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат, та тозилат (Ts). Для захисту 1,2- або 1,3-діолів, захисні групи включають метилен-ацеталь, етиліденацеталь, 1-трет-бутил-етиліден-кеталь, 1-фенілетиліден-кеталь, (4-метоксифеніл)етиліденацеталь, 2,2,2-трихлоретиліден-ацеталь, ацетонід, циклопентиліден-кеталь, циклогексиліденкеталь, циклогептиліден-кеталь, бензиліден-ацеталь, n-метоксибензиліден-ацеталь, 2,4диметоксибензиліден-кеталь, 3,4-диметоксибензиліден-ацеталь, 2-нітробензиліден-ацеталь, метоксиметилен-ацеталь, етоксиметилен-ацеталь, диметоксиметилен-орто-складний ефір, 1метоксиетиліден-орто-складний ефір, 1-етоксиетилідин-орто-складний ефір, 1,2диметоксиетиліден-орто-складний ефір, -метоксибензиліден-орто-складний ефір, 1-(N,Nдиметиламіно)етиліденова похідна, -(N,N'-диметиламіно)бензиліденова похідна, 2оксациклопентиліден-орто-складний ефір, ди-трет-бутилсиліленова група (DTBS), похідна 1,3(1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксанілідену) (TIPDS), тетра-трет-бутоксидисилоксан-1,3дііліденова похідна (TBDS), циклічні карбонати, циклічні боронати, етил-боронат, та фенілборонат. Як використано у цьому описі, "їх фармацевтично прийнятна форма" включає будь-які фармацевтично прийнятні солі, проліки, таутомери, ізомери та/або поліморфи сполуки даного винаходу, як визначено вище та тут. Як використано у цьому описі, термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до тих солей, які, у межах здорового глузду з точки зору медицини, є прийнятними для застосування у контакті із тканинами людей та нижчих тварин без надмірної токсичності, родразнення, алергічної реакції та подібних, та є співрозмірним з прийнятним співвідношенням користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими у даній галузі техніки. Наприклад, S. M. Berge та інші детально описують фармацевтично прийнятні солі у J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, що включено у даний опис шляхом посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу включають ті, що одержують з прийнятними неорганічними та органічними кислотами та основами. Приклади фармацевтично прийнятних, нетоксичних солей приєднання кислоти включають солі аміно групи, утворені з неорганічними кислотами, такими як: соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота та перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як: оцтова кислота, щавелева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або шляхом застосування інших способів, що використовують у даній галузі техніки, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають солі адипату, альгінату, аскорбату, аспартату, бензолсульфонату, бензоату, бісульфату, борату, бутирату, камфорату, камфорсульфонату, цитрату, циклопентанпропіонату, диглюконату, додецилсульфату, етансульфонату, форміату, 10 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фумарату, глюкогептонату, гліцерофосфату, глюконату, гемісульфату, гептаноату, гексаноату, гідройодиду, 2-гідрокси-етансульфонату, лактотіонату, лактату, лаурату, лаурил-сульфату, малату, малеату, малонату, метансульфонату, 2-нафталінсульфонату, нікотинату, нітрату, олеату, оксалату, пальмітату, памоату, пектинату, персульфату, 3-фенілпропіонату, фосфату, пікрату, півалату, пропіонату, стеарату, сукцинату, сульфату, тартрату, тіоціанату, птолуолсульфонату, ундеканоату, валерату та подібні. Солі, що одержують з відповідних основ, + включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію та N (C1-4алкіл)4. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію та подібні. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, коли прийнятно, нетоксичні солі катіонів амонію, четвертинного амонію та аміну, утворені використовуючи протиіони, такі як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкіл-сульфонат та арилсульфонат. Як використано у цьому описі, термін "проліки" відноситься до похідної вихідної сполуки, яка потребує перетворення у організмі для того, щоб вивільнити вихідну сполуку. У певних випадках, проліки мають покращені фізичні властивості та/або властивості доставки у порівнянні з вихідною сполукою. Проліки, як правило, розробляють для посилення фармацевтичних та/або фармакокінетичних властивостей, пов'язаних з вихідною сполукою. Перевага проліків може полягати у їх фізичних властивостях, таких як покращена розчинність у воді для парентерального введення при фізіологічному pH у порівнянні з вихідною сполукою, або вони посилюють абсорбцію з травного тракту, або вони можуть покращувати стійкість лікарського засобу впродовж тривалого зберігання. Сполуки даного винаходу легко піддаються дегідратації з утворенням олігомерних ангідридів шляхом дегідратації залишку борної кислоти з утовренням димерів, тримерів та тетрамерів, та їх сумішей. Ці олігомерні частки гідролізуються у фізіологічних умовах з відтворенням борної кислоти. Як такі, олігомерні ангідриди розглядаються як "проліки" сполук даного винаходу, та можуть бути використані у лікування розладу та/або станів, де інгібування FAAH забезпечує терапевтичний ефект. Проліки борних кислот можуть бути у формі "атів" форми, коли бор знаходиться у його тетраедричній формі. Приклади цього включають трифторборати, які будуть легко + + + 2+ гідролізуватися до борної кислоти. Сольові форми (наприклад, Na , Li , Mg , Ca , та подібні) борної кислоти могли б бути розглянуті на існування у вигляді "атів" також. Інші 1,2 та 1,3 гідрокси цукри можуть бути використані з утворенням "атних" проліків як показано вище, таких як, наприклад, гліцерин, еритритол, треітол, рибітол, арабінітол, ксилітол, алітол, альтритол, галактитол, сорбіт, маніт та ідитол. Інші цукри, які є корисними і утворенні проліків, включають, не обмежуючись наведеними, мальтитол, лактитол, та ізомальт; інші моносахариди, які включають гексози (наприклад, аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гулоза, аідоза, галактоза, талоза) та пентози (наприклад, рибоза, арабіноза, ксилоза, ліксоза); пентаеритритоли та їх структурні похідні, такі як метильовані, етильовані, ацетатні, етоксилатні та пропоксилатні похідні; та фенольні поліоли, такі як 1,2,4 бензолтриол, 5-метил-бензол-1,2,3-триол, 2,3,4тригідроксибензальдегід, та 3,4,5-тригідроксибензамід. Проліки також включають NMIDAпохідні, як описано у Прикладах (таких як синтез сполуки (165), Приклад 113). Як використано у цьому описі, термін "таутомер" включає дві або більшу кількість сполук, що взаємно перетворюються, що походять від щонайменше одного формального переходу атому водню та щонайменше однієї зміни у валентності (наприклад, від простого зв'язку до подвійного зв'язку, від потрійного зв'язку до простого зв'язку, або vice versa). Точне співвідношення таутомерів залежить від декількох факторів, включаючи температуру, розчинник та pH. Таутомеризації (тобто реакція, що забезпечує таутомерну пару) може каталізуватися кислотою або основою. Приклади таутомеризації включають кето-енольну; амід-імідну; лактам-лактимну; енамін-імінну; та енамін-(інший) енамінну таутомеризації. Як використано у цьому описі, термін "ізомери" включає будь-які та всі геометричні ізомери та стереоізомери. Наприклад, "ізомери" включають цис- та транс-ізомери, E- та Z- ізомери, R- та S-енантіомери, діастереомери, (D)-ізомери, (L)-ізомери, їх рацемічні суміші, та їх інші суміші, що попадає у область даного винаходу. Наприклад, ізомер/енантіомер, у деяких варіантах втілення, може бути забезпечений головним чином вільним від відповідного енантіомеру, та також може називатися "оптично збагаченим". "Оптично збагачений", як використано у цьому описі, означає, що сполука містить значно більшу частину одного енантіомеру. У певних варіантах втілення сполука складається з щонайменше приблизно 90% за масою кращого енантіомеру. У інших варіантах втілення сполука складається з щонайменше приблизно 95%, 98%, або 99% за масою кращого енантіомеру. Кращі енантіомери можуть бути виділені з рацемічних сумішей за допомогою будь-якого способу, відомого спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки, включаючи хіральну високо ефективну рідинну хроматографію (HPLC) та 11 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 утворення та кристалізацію хіральних солей або одержують за асиметричними синтезами. Дивись, наприклад, Jacques, та інші, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., та інші, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Як використано у цьому описі, "поліморф" відноситься до кристалічної сполуки даного винаходу, що існує у більше ніж одній кристалічній формі/структурі. Коли поліморфізм існує як результат різниці у кристалічній упаковці, він називається поліморфізм упаковки. Поліморфізм також може бути результатом існування різних конформерів тієї ж молекули при конформаційному поліморфізмі. При псевдополіморфізмі різні кристалічні типи є результатом гідратації або сольватації. 3. Опис прикладів сполук: 1 2 (i) Z та Z Як загалом визначено вище, Z може являти собою -OR, та Z може являти собою -OR, необов'язково заміщений C1-6 аліфатичний залишок, C1-6 гетероаліфатичний залишок, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу, де R незалежно являє собою водень або необов'язково заміщений C1-6 аліфатичний залишок, C1-6 гетероаліфатичний залишок, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу. 1 2 У певних варіантах втілення, Z являє собою -OH та Z являє собою -OH. 1 2 У деяких варіантах втілення, Z являє собою -OH та Z являє собою -OR. 1 2 У інших варіантах втілення, Z являє собою -OR та Z являє собою -OR. 1 2 У ще інших варіантах втілення, Z являє собою -OH або -OR, та Z являє собою необов'язково заміщений C1-6 аліфатичний залишок. 1 2 У ще інших варіантах втілення, Z являє собою -OH або -OR, та Z являє собою необов'язково заміщений C1-6 гетероаліфатичний залишок. 1 2 У ще інших варіантах втілення, Z являє собою -OH або -OR, та Z являє собою C6-12 арил. 1 2 У ще інших варіантах втілення, Z являє собою -OH або -OR, та Z являє собою C6-12 гетероарил. 1 2 Альтернативно, як загалом визначено вище, Z та Z можуть бути взяті разом з утворенням 5- - 8-членного кільця, що містить щонайменше один O атом, безпосередньо прикріплений до B, де зазначене кільце складається з атомів вуглецю та необов'язково одного або більше додаткових гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S, та O. 1 2 У деяких варіантах втілення, Z та Z утворюють 5-членне кільце. Приклади 5-членних кільцевих структур включають, не обмежуючись наведеними: 1 2 У інших варіантах втілення, Z та Z утворюють 6-членне кільце. Приклади 6-членних кільцевих структур включають, не обмежуючись наведеними: 1 40 2 У ще інших варіантах втілення, Z та Z утворюють 8-членне кільце. Приклади 8-членних кільцевих структур включають, не обмежуючись наведеними: 12 UA 101601 C2 e 5 10 15 20 25 30 35 40 де R являє собою водень, прийнятну аміно-захисну групу, або необов'язково заміщену C1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу. 1 Більш того, як загалом визначено вище, Z може являти собою -OR, де R являє собою водень або C1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу, 2 та Z та Кільце A, взяті разом, утворюють необов'язково заміщене 5- - 7-членне кільце, де зазначене кільце складається з атомів вуглецю та необов'язково одного або більше додаткових гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S, та O. 1 2 Наприклад, у певних варіантах втілення, Z являє собою -OR, та Z та Кільце A, взяті разом, утворюють необов'язково заміщене 6-членне кільце. Приклади кільцевих структур включають, не обмежуючись наведеними: де Кільце A приймає значення,визначені вище та тут. 1 (іі) L 1 Як також загалом визначено вище, L може являти собою ковалентний зв'язок або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений C1-6 алкіленовий або C2-6 алкеніленовий залишок. 1 У певних варіантах втілення L являє собою ковалентний зв'язок. 1 У деяких варіантах втілення, L являє собою необов'язково заміщений C1-6 алкіленовий 1 залишок. У деяких варіантах втілення, L являє собою необов'язково заміщений C1-3 1 алкіленовий залишок. У інших варіантах втілення, L являє собою необов'язково заміщений C1-2 алкіленовий залишок. 1 У ще інших варіантах втілення, L являє собою -CH(R)- групу, у якій R приймає значення, 1 розкриті у цьому описі. У деяких варіантах втілення, L являє собою -CH2- групу. 1 У інших варіантах втілення, L являє собою -CH2CH(R)- групу, у якій R приймає значення, 1 розкриті у цьому описі. У ще інших варіантах втілення, L являє собою -CH2CH2- групу. 1 У деяких варіантах втілення, L являє собою необов'язково заміщений C2-6 алкеніленовий 1 залишок. У інших варіантах втілення, L являє собою необов'язково заміщений C2-4 1 алкеніленовий залишок. У ще інших варіантах втілення, L являє собою -CH=CH- групу. (ііі) Кільце A Як також загалом визначено вище, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну, C6-10 біциклічну або C10-16 трициклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, які незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну, C6-10 біциклічну або C10-16 трициклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O, де Кільце A має щонайменше один фторний замісник (наприклад, як 1 визначено R ). У певних варіантах втілення, Кільце A має щонайменше два фторні замісники. У певних варіантах втілення, Кільце A має щонайменше три фторні замісники. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою ароматичну кільцеву систему. У певних варіантах втілення, як Кільце A, так і Кільце B являють собою ароматичні кільцеві системи. 13 UA 101601 C2 5 10 Однак, у певних варіантах втілення, Кільце A являє собою насичену або частково ненасичену кільцеву систему. (a) Групи моноциклічного Кільця A У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетеро атомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. У деяких варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну карбоциклічну кільцеву систему. Наприклад, у деяких варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену ароматичну C6 або C8 моноциклічну карбоциклічну кільцеву систему. Такі моноциклічні карбоциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: A 15 1 де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену фенільну кільцеву систему формули: A 20 25 30 1 у якій X, R , R приймають значення, визначені вище та тут; та n являє собою ціле число від 0 до 5, включно. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою феніл. У певних варіантах втілення, 1 Кільце A являє собою феніл та щонайменше одна R група являє собою фтор у орто положенні по відношенню до атому бору. A У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою феніл, R являє собою Кільце B, та Кільце B також являє собою феніл. У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою феніл, та група: прикріплена до Кільця A у пара положенні по відношенню до атому бору (B). У певних варіантах втілення, n являє собою ціле число від 0 до 3. У деяких варіантах втілення, n являє собою ціле число від 0 до 2. У інших варіантах втілення, n являє собою 1 або 2. У ще інших варіантах втілення, n являє собою 1. У ще інших варіантах втілення, n являє собою 2. У ще інших додаткових варіантах втілення, n являє собою 0. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену фенільну кільцеву систему будь-якої з формул: 14 UA 101601 C2 A 1 5 у яких X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену фенільну A кільцеву систему, що має -XR групу у пара положенні по відношенню до атому бору, будь-якої з формул: 10 де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У ще інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену фенільну A кільцеву систему, що має -XR групу у мета положенні по відношенню до атому бору, будь-якої з формул: A 1 15 UA 101601 C2 A 5 1 де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У ще інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену фенільну A кільцеву систему, що має -XR групу у орто положенні по відношенню до атому бору, будь-якої з формул: 16 UA 101601 C2 A 5 1 де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. A Однак, також у певних варіантах втілення, коли X являє собою ковалентний зв'язок та R являє собою водень, Кільце A являє собою необов'язково заміщену фенільну кільцеву систему формули: 1 де R та n приймає значення, визначені вище та тут. Наприклад, у певних варіантах A втілення, коли X являє собою ковалентний зв'язок та R являє собою водень, Кільце A являє собою необов'язково заміщену фенільну кільцеву систему будь-якої з формул: 17 UA 101601 C2 1 5 де R та n приймають значення, визначені вище та тут. У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену або частково ненасичену C5-8 моноциклічну карбоциклічну кільцеву систему. Такі моноциклічні карбоциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: A 10 1 де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Наприклад, у певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену ароматичну C5-8 моноциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Такі ароматичні моноциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: 18 UA 101601 C2 A 5 1 де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут, та 8 R являє собою водень, прийнятну аміно-захисну групу, або необов'язково заміщену C1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу. 19 UA 101601 C2 У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену або частково ненасичену C5-8 моноциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Такі насичені або частково ненасичені моноциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: 5 10 15 20 A 1 8 де X, R , R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. (b) Групи біциклічного Кільця A У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C6-10 біциклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C6-10 біциклічну карбоциклічну кільцеву систему. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену ароматичну C 610 біциклічну карбоциклічну кільцеву систему. Ароматичні C 6-10 біциклічні кільцеві системи цього типу можуть бути або повністю ароматичними (тобто коли обидва кільця є ароматичними) або частково ароматичними (тобто коли одне кільце є ароматичним та одне кільце є не ароматичним). Наприклад, у певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену повністю ароматичну C6-10 біциклічну карбоциклічну кільцеву систему. Такі біциклічні карбоциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: 20 UA 101601 C2 A A 5 10 15 1 1 де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену частково ароматичну C6-10 біциклічну карбоциклічну кільцеву систему. Такі біциклічні карбоциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У ще інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену або частково ненасичену C6-10 біциклічну карбоциклічну кільцеву систему. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену ароматичну C 610 біциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Ароматичні C 6-10 біциклічні кільцеві системи цього типу можуть бути або повністю ароматичними (тобто коли обидва кільця є ароматичними) або частково ароматичними (тобто коли одне кільце є ароматичним та одне кільце є не ароматичним). Наприклад, у певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену повністю ароматичну C6-10 біциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Такі ароматичні біциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: 21 UA 101601 C2 22 UA 101601 C2 A 5 1 g де X, R , R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену частково ароматичну C6-10 біциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Такі біциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: 23 UA 101601 C2 A 5 10 15 20 25 1 A 1 A g 1 де X, R , R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У ще інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену або частково ненасичену C6-10 біциклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. (c) Групи трициклічного Кільця A У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C10-16 трициклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C10-16 трициклічну, карбоциклічну кільцеву систему. Такі трициклічні карбоциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену ароматичну C 1016 трициклічну, карбоциклічну кільцеву систему. Ароматичні C 6-14 трициклічні кільцеві системи цього типу можуть бути або повністю ароматичними (тобто, коли всі три кільця є ароматичними) або частково ароматичними (тобто, коли щонайменше одне кільце є ароматичним та щонайменше одне кільце є неароматичним). Наприклад, у певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену повністю ароматичну C10-16 трициклічну, карбоциклічну кільцеву систему. Такі трициклічні карбоциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. 24 UA 101601 C2 У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену частково ароматичну C10-16 трициклічну, карбоциклічну кільцеву систему. Такі трициклічні карбоциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: 5 10 15 20 25 30 A 1 A 1 де X, R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C 10-16 трициклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Наприклад, у певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену ароматичну C10-16 трициклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Ароматичні C 6-14 трициклічні кільцеві системи цього типу можуть бути або повністю ароматичними (тобто, коли всі три кільця є ароматичними) або частково ароматичними (тобто коли щонайменше одне кільце є ароматичним та щонайменше одне кільце є неароматичним). Наприклад, у певних варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену повністю ароматичну C10-16 трициклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. Такі трициклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: g де X, R , R , R та n приймають значення, визначені вище та тут. У інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену частково ароматичну C10-16 трициклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. У ще інших варіантах втілення, Кільце A являє собою необов'язково заміщену насичену або частково ненасичену C10-16 трициклічну кільцеву систему, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. (іv) X Як також загалом визначено вище, X являє собою ковалентний зв'язок або двовалентний C 1вуглеводневий ланцюг, у якому одна, дві або три метиленові одиниці X необов'язково та 6 незалежно замінені на один або декілька -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, S(=O)-, -S(=O)2- або необов'язково заміщений феніленовий залишок. Як використано у цьому описі, коли одна, дві або три метиленові одиниці радикалу X необов'язково та незалежно замінені на один або декілька -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, 25 UA 101601 C2 5 10 15 20 25 30 35 C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- або необов'язково заміщений феніленовий залишок, це означає, що одна, дві або три метиленові одиниці можуть бути замінені на будь-яку з груп -O-, N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- та/або будь-яку їх комбінацію (наприклад, -C(=O)O-, -C(=O)S- -C(=O)NR'-, -O-фенілен- та подібні). У певних варіантах втілення, X являє собою ковалентний зв'язок. У певних варіантах втілення, X являє собою двовалентний C 1-6 вуглеводневий ланцюг. У інших варіантах втілення, X являє собою двовалентний C1-4 вуглеводневий ланцюг. У ще інших варіантах втілення, X являє собою двовалентний C1-2 вуглеводневий ланцюг. У ще інших варіантах втілення, X являє собою -CH2-. У певних варіантах втілення, X являє собою двовалентний C 1-6 вуглеводневий ланцюг, у якому одна, дві або три метиленові одиниці радикалу X необов'язково та незалежно замінені на один або декілька -O- -N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- або необов'язково заміщений феніленовий залишок. У певних варіантах втілення, X являє собою двовалентний C 1-6 вуглеводневий ланцюг, одна метиленова одиниця радикалу X необов'язково та незалежно замінена на один або декілька -O, -N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR')-, -S(=O)-, -S(=O)2- або необов'язково заміщений феніленовий залишок. У певних варіантах втілення, X являє собою двовалентний C 1-6 вуглеводневий ланцюг, одна метиленова одиниця радикалу X замінена на -O-. У певних варіантах втілення, X являє собою двовалентний C 1-6 вуглеводневий ланцюг, одна метиленова одиниця радикалу X замінена на -NR'-. У певних варіантах втілення, X являє собою двовалентний C1-6 вуглеводневий ланцюг, одна метиленова одиниця радикалу X замінена на необов'язково заміщений феніленовий залишок. Приклади двовалентних C1-6 вуглеводневих ланцюгів радикалу X включають, не обмежуючись наведеними: h h h h h h h h -(CHR )rO(CHR )q-; -O(CHR )sO(CHR )r-; -(CHR )rS(CHR )q-; -(CHR )rNR'(CHR )q-; h h h h h h h (CHR )r(C=O)(CHR )q-; -(CHR )r(C=O)O(CHR )q-; -(C=O)(CHR )qO-; -(CHR )r(C=NR')(CHR )q-; h h h h h h h (CHR )rNR'(C=O)NR'(CHR )q-; -O(CHR )r(C=O)(CHR )rNR'(CHR )r-; -(CHR )r(S=O)(CHR )q-; h h h h h h h (CHR )rSO2(CHR )q-; -(CHR )rSO2NR'(CHR )q-; -(CHR )rCH=CH(CHR )q-; -(CHR')rN=N(CHR )q-; h h (CHR )rC(=O)NR'(CHR )q-; де R' приймає значення, визначені вище та тут; h і k m і k R являє собою водень, галоген, -OR , -NR 2, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2, або необов'язково заміщену C1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 і гетероарильну групу; де R являє собою водень, прийнятну гідроксил-захисну групу або необов'язково заміщену C1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 k гетероарильну групу, при кожній появі R являє собою, незалежно, водень, прийнятну амінозахисну групу, необов'язково заміщену C1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну k або C6-12 гетероарильну групу, або два R сполучаються разом з утворенням 5-- 6-членного 26 UA 101601 C2 m 5 10 15 20 25 30 35 40 45 кільця; та R являє собою водень, або необов'язково заміщену C 1-6 аліфатичну, C1-6 гетероаліфатичну, C6-12 арильну або C6-12 гетероарильну групу; q являє собою 0-4; r являє собою 0-1; та s являє собою 1-3. h h У певних варіантах втілення, коли X являє собою -(CHR )rNR'(CHR )q-, щонайменше один фтор - замісник Кільця A знаходиться у орто положенні по відношенню до атому бору (B). У інших варіантах втілення, коли X являє собою -(CH2)rNR'(CH2)q-, щонайменше один фтор замісник Кільця A знаходиться у орто положенні по відношенню до атому бору (B). У ще інших варіантах втілення, коли X являє собою -NHCH2-, щонайменше один фтор - замісник Кільця A знаходиться у орто положенні по відношенню до атому бору (B). У ще інших варіантах втілення, коли X являє собою -NHCH2-, один фтор - замісник Кільця A знаходиться у орто положенні по відношенню до атому бору (B). А (v) R A Як загалом визначено вище, R являє собою (i) водень, галоген, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -N3, -N2R, або -N(R)2, де R та R' приймають значення, розкриті у цьому описі; або (ii) Кільце B, що має формулу: де Кільце B являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну, C6-10 біциклічну або C10-16 трициклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. A У певних варіантах втілення, R являє собою водень, галоген, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -N3, -N2R, або -N(R)2, де R та R' приймають значення, визначені вище та тут. A У певних варіантах втілення, X являє собою ковалентний зв'язок та R являє собою водень, галоген, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R')2, -C(O)NH2, CHO, -N3, -N2R, або -N(R) 2, wherein R та R' приймають значення, визначені вище та тут. (vi) Кільце B A Як загалом визначено вище, R , у певних варіантах втілення, являє собою Кільце B формули: де Кільце B являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну, C6-10 біциклічну або C10-16 трициклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. У певних варіантах втілення, Кільце B являє собою ароматичну кільцеву систему. У певних варіантах втілення, як Кільце B, так і Кільце A являють собою ароматичні кільцеві системи. Однак, у певних варіантах втілення, Кільце B являє собою насичену або частково ненасичену кільцеву систему. (a) Моноциклічні кільцеві системи У певних варіантах втілення, Кільце B являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну кільцеву систему, що необов'язково містить один або більшу кількість гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка включає N, S та O. У деяких варіантах втілення, Кільце B являє собою необов'язково заміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну C5-8 моноциклічну карбоциклічну кільцеву систему. 27 UA 101601 C2 Наприклад, у деяких варіантах втілення, Кільце B являє собою необов'язково заміщену ароматичну C6 або C8 моноциклічну карбоциклічну кільцеву систему. Такі моноциклічні карбоциклічні кільцеві системи включають, не обмежуючись наведеними: 5 2 де R та m приймають значення, визначені вище та тут. У певних варіантах втілення, Кільце B являє собою необов'язково заміщену фенільну кільцеву систему формули: 2 10 15 де R та m приймають значення, визначені вище та тут; та m являє собою ціле число від 0 до 5, включно. У певних варіантах втілення, m являє собою ціле число від 0 до 3. У деяких варіантах втілення, m являє собою ціле число від 0 до 2. У інших варіантах втілення, m являє собою 1 або 2. У ще інших варіантах втілення, m являє собою 1. У ще інших варіантах втілення, m являє собою 2. У ще інших варіантах втілення, m являє собою 0. У певних варіантах втілення, Кільце B являє собою необов'язково заміщену фенільну кільцеву систему будь-якої з формул: 2 де R приймає значення, визначені вище та тут. 28