Похідні бензамідів як антагоністи брадикінінових рецепторів

Реферат: 1 5 Даний винахід стосується нових похідних фенілсульфамоїлбензаміду формули (І), де R -R і Ζ відповідають значенням, вказаним у формулі винаходу, і їх оптичних антиподів або рацематів UA 101602 C2 (2013.01) C07D 207/08 (2006.01) A61K 31/18 (2006.01) A61P 29/00 C07D 207/26 (2006.01) C07D 211/16 (2006.01) C07D 211/18 (2006.01) C07D 211/22 (2006.01) C07D 211/26 (2006.01) C07D 211/34 (2006.01) C07D 211/38 (2006.01) C07D 211/44 (2006.01) C07D 211/58 (2006.01) C07D 211/62 (2006.01) C07D 211/68 (2006.01) C07D 211/76 (2006.01) C07D 219/06 (2006.01) UA 101602 C2 і/або солей, і/або гідратів, і/або сольватів, які є селективними антагоністами брадикініну В1, способу одержання таких сполук, фармакологічних композицій, які їх містять, і їх застосування в лікуванні й профілактиці больових і запальних станів. UA 101602 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до нових похідних фенілсульфамоїл бензамідів формули (I) і їх оптичних антиподів або рацематів і/або солей і/або гідратів і/або сольватів, які є придатними для лікування або профілактики больових і запальних процесів. Даний винахід також належить до процесів одержання сполук формули (I) і до фармакологічних композицій, що містять такі сполуки. Рівень техніки Кініни являють собою ендогенні пептиди, які виробляються в плазмі й периферичних тканинах у відповідь на ушкодження тканин або інфікування внаслідок каталітичного розщеплення кініногенів під дією калекреїнових ферментів. Кініни відіграють важливу роль у патофізіологічних процесах, що супроводжуються болем і запаленням. Їхні біологічні ефекти опосередковуються двома сполученими з G-білком мембранними рецепторами, позначуваними B1 і B2. Обидва, B1 і B2 рецептори, були клоновані [Biochem. Biophys. Res. Commun., 184 (1992) 260-268 і J.Biol.Chem., 269 (1994) 21583-21586] і механізми, що регулюють їхню експресію, самопідтримку й сигнальну функцію, перебувають у стадії інтенсивних вивчень [Mol. Pharmacol., 56 (1999) 325-333 і J. Cell. Physiol. 193 (2002) 275-286]. Перша група кінінів, брадикінін (BK) і калідин (LysBK), переважно діють шляхом стимуляції B2 рецепторів, що нерегульовано експресуються й швидко десенсибілізуються, та які широко поширені в багатьох тканинах. З іншого боку, їх активні карбоксипептидазні метаболіти, друга 9 9 група кінінів, desArg BK (DABK) і LysdesArg BK (LysDABK), активують B1 рецептори, що індукуються й не десенсибілізуються, та які рідко експресуються при непатологічних умовах. Звичайно B1 рецептори швидко утворюються після ушкоджень різного походження (травма тканин, інфекції, ін.). Таким чином, вважається, що активація B1 рецепторів є частиною генералізованої відповіді, яка включає місцеву ко-експресію (в кінцевому рахунку, активацію) ферментів, рецепторів, фізіологічно активних речовин, цитокінів і хемокінів, які, загальновідомо, відіграють ключову роль у реакціях тканин негайного й уповільненого типу на різного виду ушкодження. На експериментальних моделях було продемонстровано, що спостерігається перемикання домінування функціонування від B2 до B1 у хронічних запальних станах. Якщо B2 рецептор залучається в гострій фазі запальної й больової реакції, то B1 рецептор включається в хронічній фазі цієї реакції. Включення кінінових рецепторів у запальній і больовій трансдукції підтверджується результатами досліджень на мишах з недостатнім рівнем брадикінінових B1 рецепторів. Миші з дефіцитом B1 рецепторів відрізнялися від мишей дикого типу за сенсорними функціями, виявляючи підвищені анальгезуючі пороги до шкідливих хімічних і теплових стимулів і різке зниження накопичення поліморфно-ядерних лейкоцитів у вогнищах запалення [PNAS, 97 (2000) 8140-8145 і Neuropharmacology 41 (2001) 1006-1012]. Крім того, найбільш оригінальною знахідкою в мишей з дефіцитом B1 рецепторів був прямий доказ участі основних кінінових рецепторів у ноцицепції, припускаючи, що гіпоальгезія, спостережувана в мишей з нокаутованими B1-рецепторами, частково виникає внаслідок зниженої центральної сенсибілізації в спинному мозку. Проте, незалежно від вищевказаних змін, B1-нокаутовані миші явно були нормальними без яких-небудь видимих патологічних змін. За винятком даних про основну експресію B1 рецепторів на периферії, останнім часом усе більше даних демонструють, що B1 рецептори нерегульовано експресуються 'центрально' у деяких нейрональних елементах, включаючи спинний мозок і деякі вищі структури, так само. Функція даних рецепторів неясна, але вони залучені в больову трансмісію й гіперальгезію. Отже, можна припустити, що антагоністи B1 рецепторів є придатними в знятті болю не тільки через периферичні ділянки, але також, можливо, мають більш широкий спектр анальгезуючих ефектів, якщо вони блокують центральні B1 рецептори, крім усього іншого [NeuroReport 11 (2000) 4003-4005; NeuroReport, 12 (2001) 2311-2313; Neuroscience 107 (2001) 665-673 і Neuroscience Letters 294 (2000) 175-178]. Виходячи з наукових даних, брадикінінові рецептори беруть участь в опосередкуванні болю й гіперальгезії різними способами. Антагоністи B1 рецепторів можуть мати різноманітні механізми дії. Вони мають (1) непрямі ('периферичні') ефекти на ноцицептори через інгібування вивільнення інших алгогенних медіаторів. N.B. B1 рецептори, вироблювані при запальній індукції на клітини, що прилягають до чутливих нейронів (макрофаги, фібробласти або ендотеліальні клітини), беруть участь у вивільненні медіаторів (простогландинів, цитокінів і оксиду азоту), які сенсибілізують або активують ноцицептори. (2) прямі ('периферичні') ефекти на ноцицептори, експресуючи B1 рецептори (нерегульовано) або при індукції й (3) 'центральні' ефекти на больовий процес у поверхневих шарах заднього рогу спинного мозку. Таким чином, пероральні активні непептидні антагоністи брадикінінових B1-рецепторів 1 UA 101602 C2 5 10 15 20 25 30 можуть бути потенційними терапевтичними агентами в лікуванні хронічного запального болю. Деякі патенти й патентні заявки описують антагоністи брадикінінових B1-рецепторів, які мають різні хімічні структури. Такі документи представлені, наприклад, у наступних міжнародних патентних заявках: WO200075107, WO02076964, WO04054584, WO02099388, WO05004810. Суть винаходу Ми виявили клас похідних бензамідів, які мають високу спорідненість до брадикінінових B1рецепторів і вибірковість над брадикініновими B2 рецепторами. Вибірковість є особливо важливою властивістю, оскільки набагато менше проявляються небажані побічні ефекти сполук. Дійсний винахід належить до нових похідних фенілсульфамоїл бензамідів формули (I) де 1 R представляє атом водню або C1-C4 алкільну групу; 2 R вибирається з (1) атома водню; (2) C1-C6 лінійної або розгалуженої алкільної групи; (3) c (CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COOR ; (7) бензилу, необов'язково заміщеного однією або більше гідрокси групою або атомом галогену; або 1 2 R , R і атом вуглецю, до якого вони обоє прикріплені, утворюють 3-7-членне циклоалкільне кільце; 3 4 5 R , R і R представляють, незалежно один від одного, атом водню; атом галогену; ціано; нітро; аміно групу; або аміно групу, заміщену однією або більше C 1-C4 алкільною групою; трифторметильну групу; C1-C4 алкіл; C1-C4 алкокси; трифторметокси; C1-C4 алкоксикарбоніл; C(=O)-NH2 або гідрокси групу; c Z вибирається з (1) одинарного зв'язку; (2) атома кисню; (3) CH 2 групи; (4) CO групи; (5) NR групи; (6) атома S; (7) SO2 групи; Q вибирається з (1) , необов'язково заміщеного -(CH2)m-OH групою, або -(CH2)n-X-P групою; (2) , необов'язково заміщеного однією або більше C1-C4 алкільною групою, одним або більше атомом галогену, -(CH2)m-OH групою, -(CH2)m-NH2 групою, -(CH2)m-CO- NH2 групою, трифторметильною групою, оксо групою, -(CH2)m-CN групою; -NH-CO-(C1-C4 алкіл) групою, -NHc c d SO2-(C1-C4 алкіл) групою, -(CH2)m-COOR групою, - CO-NR R групою, -(C1-C4 алкокси) групою, NH-CO-(CH2)m-CF3 групою, -NH-SO2-CH2-CF3 групою; (3) групи; (4) , необов'язково заміщеною оксо групою, -SO2-(C1-C4 алкіл) групою, C1-C4 алкільною групою, -CO-(C1-C4 алкіл) групою, -(CH2)m-O-(CH2)m-OH групою, -(CH2)m-OH групою, c d c d SO2-NR R групою, -CO-NR R групою; 35 групи; (5) (6) або або групи; 2 UA 101602 C2 (7) або (8) або (9) (10) 5 (11) групи; , необов'язково заміщеного -(CH2)m-OH групою; групи; або групи; групи; a 10 15 20 25 30 35 40 45 b Y вибирається з (1) -(CH2)n-NR R ; (2) -(CH2)n-X-P групи; n представляє ціле від 0 до 6; m представляє ціле від 0 до 3; c X вибирається з (1) одинарного зв'язку; (2) атома кисню; (3) -CO-NR групи; (4) CO або SO2 групи; P вибирається з (1) фенільної групи, необов'язково заміщеної одним або більше атомом галогену, гідрокси, ціано, аміно або C 1-C4 алкільною групою; (2) насиченого, частково ненасиченого або ароматичного 4-7-членного кільця, що містить 1-3 гетероатоми, обрані з O, S, SO2 і N; де зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше атомом галогену, оксо, гідрокси, ціано, аміно або C1-C4 алкільною групою; (3) C5-C8 циклоалкільної групи; a b a b R і R представляють (1) атом водню, за умови, що R і R можуть одночасно не бути a b атомами водню; (2) лінійну або розгалужену C1-C6 алкільну групу; (3) R , R і атом азоту, до якого вони обоє прикріплені, разом формують насичене, частково ненасичене або ароматичне a b 4-7-членне кільце, що містить 0-3 гетероатоми (у доповненні до атома азоту, до якого R і R прикріплені), обрані з O, S, SO2 і N; де зазначене кільце є необов'язково заміщеним одним або більше атомом галогену, оксо, ціано, гідрокси або C1-C4 алкільною групою; с R представляє атом водню або C1-C4 алкільну групу; d R представляє атом водню, C1-C4 алкільну групу, C1-C4 гідроксіалкільну групу, C3-C8 циклоалкільну групу; e R представляє атом водню, C1-C4 алкільну групу, бензильну групу; A являє собою (1) C4-C7 циклоалкільне кільце; (2) a насичене, частково ненасичене або 1 ароматичне 5- 7-членне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, включаючи W , обрані з O, S, SO2 і N; де зазначене кільце є необов'язково заміщеним одним або більше атомом галогену, оксо, ціано, гідрокси, аміно, феніл або C1-C4 алкільною групою; B являє собою насичене, частково ненасичене або ароматичне 4-7 членне кільце, що містить 1-3 гетероатоми, обрані з O, S, SO2 і N; де зазначене кільце є необов'язково заміщеним одним або більше атомом галогену, оксо, ціано, гідрокси, аміно, феніл або C 1-C4 алкільною групою; 1 W являє собою атом вуглецю, атом азоту або CH групу; 2 W являє собою атом кисню, атом сірки, NH, CH2 або SO2 групу; і їх оптичні антиподи або рацемати та/або солі та/або гідрати та/або сольвати. Винахід також належить до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (I) або їх оптичні антиподи або рацемати або солі або гідрати або сольвати як активний інгредієнт. Крім того, цілями дійсного винаходу є синтез сполук формули (I) і хімічне й фармацевтичне виробництво лікарських засобів, що містять такі сполуки, а також способи лікування за допомогою цих сполук, які передбачають введення ссавцеві - включаючи людину -, що потребує лікування, ефективної кількості/кількостей сполук формули (I) дійсного винаходу, як таких або в складі лікарського засобу. Докладний опис винаходу 3 UA 101602 C2 Дійсний винахід належить до нових фенілсульфамоїл бензамідних похідних антагоністів брадикінінових B1 рецепторів формули (I) 5 10 15 де 1 R представляє атом водню або C1-C4 алкільну групу; 2 R вибирається з (1) атома водню; (2) C1-C6 лінійної або розгалуженої алкільної групи; (3) c (CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COOR ; (7) бензилу, необов'язково заміщеного однією або більше гідрокси групою або атомом галогену; або 1 2 R , R і атом вуглецю, до якого вони обоє прикріплені, утворюють 3-7-членне циклоалкільне кільце; 3 4 5 R , R і R представляють, незалежно один від одного, атом водню; атом галогену; ціано; нітро; аміно групу; або аміно групу, заміщену однією або більше C 1-C4 алкільною групою; трифторметильну групу; C1-C4 алкіл; C1-C4 алкокси; трифторметокси; C1-C4 алкоксикарбоніл; C(=O)-NH2 або гідрокси групу; c Z вибирається з (1) одинарного зв'язку; (2) атома кисню; (3) CH 2 групи; (4) CO групи; (5) NR групи; (6) атома S; (7) SO2 групи; Q вибирається з (1) 20 (2) , необов'язково заміщеного однією або більше C1-C4 алкільною групою, одним або більше атомом галогену, -(CH2)m-OH групою, -(CH2)m-NH2 групою, -(CH2)m-CO- NH2 групою, трифторметильною групою, оксо групою, -(CH2)m-CN групою; -NH-CO-(C1-C4 алкіл) групою, -NHc c d SO2-(C1-C4 алкіл) групою, -(CH2)m-COOR групою, - CO-NR R групою, -(C1-C4 алкокси) групою, NH-CO-(CH2)m-CF3 групою, -NH-SO2-CH2-CF3 групою; (3) 25 , необов'язково заміщеного -(CH2)m-OH групою, або -(CH2)n-X-P групою; групи; (4) , необов'язково заміщеною оксо групою, -SO2-(C1-C4 алкіл) групою, C1-C4 алкільною групою, -CO-(C1-C4 алкіл) групою, -(CH2)m-O-(CH2)m-OH групою, -(CH2)m-OH групою, c d c d SO2-NR R групою, -CO-NR R групою; групи; (5) (6) 30 або (7) або або групи; групи; 4 UA 101602 C2 (8) (9) (10) (11) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або , необов'язково заміщеного -(CH2)m-OH групою; групи; або групи; групи; a b Y вибирається з (1) -(CH2)n-NR R ; (2) -(CH2)n-X-P групи; n представляє ціле від 0 до 6; m представляє ціле від 0 до 3; C X вибирається з (1) одинарного зв'язку; (2) атома кисню; (3) -CO-NR групи; (4) CO або SO2 групи; P вибирається з (1) фенільної групи, необов'язково заміщеної одним або більше атомом галогену, гідрокси, ціано, аміно або C 1-C4 алкільною групою; (2) насиченого, частково ненасиченого або ароматичного 4-7-членного кільця, що містить 1-3 гетероатоми, обрані з O, S, SO2 і N; де зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше атомом галогену, оксо, гідрокси, ціано, аміно або C1-C4 алкільною групою; (3) C5-C8 циклоалкільної групи; a b a b R і R представляють (1) атом водню, за умови, що R і R можуть одночасно не бути a b атомами водню; (2) лінійну або розгалужену C1-C6 алкільну групу; (3) R , R і атом азоту, до якого вони обоє прикріплені, разом формують насичене, частково ненасичене або ароматичне a b 4-7-членне кільце, що містить 0-3 гетероатоми (у доповненні до атома азоту, до якого R і R прикріплені), обрані з O, S, SO2 і N; де зазначене кільце є необов'язково заміщеним одним або більше атомом галогену, оксо, ціано, гідрокси або C1-C4 алкільною групою; с R представляє атом водню або C1-C4 алкільну групу; d R представляє атом водню, C1-C4 алкільну групу, C1-C4 гідроксіалкільну групу, C3-C8 циклоалкільну групу; e R представляє атом водню, C1-C4 алкільну групу, бензильну групу; A являє собою (1) C4-C7 циклоалкільне кільце; (2) a насичене, частково ненасичене або 1 ароматичне 5-7-членне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, включаючи W , обрані з O, S, SO2 і N; де зазначене кільце є необов'язково заміщеним одним або більше атомом галогену, оксо, ціано, гідрокси, аміно, феніл або C1-C4 алкільною групою; B являє собою насичене, частково ненасичене або ароматичне 4-7 членне кільце, що містить 1-3 гетероатома, обраного з O, S, SO2 і N; де зазначене кільце є необов'язково заміщеним одним або більше атомом галогену, оксо, ціано, гідрокси, аміно, феніл або C 1-C4 алкільною групою; 1 W являє собою атом вуглецю, атом азоту або CH групу; 2 W являє собою атом кисню, атом сірки, NH, CH2 або SO2 групу; і їх оптичні антиподи або рацемати та/або солі та/або гідрати та/або сольвати. Винахід також належить до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (I) або їх оптичні антиподи або рацемати або солі або гідрати або сольвати як активний інгредієнт. Крім того, цілями дійсного винаходу є синтез сполук формули (I) і хімічне й фармацевтичне виробництво лікарських засобів, що містять такі сполуки, а також способи лікування за допомогою цих сполук, які передбачають введення ссавцеві - включаючи людину -, що потребує лікування, ефективної кількості/кількостей сполук формули (I) дійсного винаходу, як таких або в складі лікарського засобу. Термін „галогеновий” замісник позначає атоми фтору, хлору, брому або йоду. Термін C 1-C4 алкільна група, що використається в дійсному описі, позначає метилові, етилові, нормальні й ізопропілові й різні бутилові групи. Ці C1-C4 алкільні групи можуть бути в складі C1-C4 алкоксигруп і C1-C4 гідроксіалкільних груп. a b 4-7 членне гетероциклічне кільце, у значенні R і R , може бути, напр., піперидиновим, піролідиновим, піперазиновим, гомопіперазиновим, морфоліновим, тіоморфоліновим і подібним. 5 UA 101602 C2 5 10 15 20 25 30 35 4-7 членне гетероцикличне кільце, у значенні P і B, може бути, напр., імідазольним, триазоловим, оксазольним, тіазольним, тетразольним, фурановим, тетрагідрофурановим, піримідиновим, піридиновим, піперидиновим, піролідиновим, піразиновим, піперазиновим, гомопіперазиновим, морфоліновим, тіоморфоліновим і подібним. Насичене, частково ненасичене або ароматичне 5-7 членне кільце, у значенні A, може бути, напр., імідазольним, триазоловим, оксазольним, тіазольним, тетразольним, піримідиновим, піридиновим, піперидиновим, піролідиновим, піразиновим, піперазиновим, гомопіперазиновим, морфоліновим, тіоморфоліновим і подібним. Винахід належить також до солей сполуки формули (I), утворених з кислотами або основами. Як органічні, так і неорганічні кислоти можуть використовуватися для утворення солей, одержуваних за допомогою додавання кислоти. Придатними неорганічними кислотами можуть бути, напр., соляна кислота, сірчана кислота й фосфорна кислота. Представниками моновалентних органічних кислот можуть бути, напр., мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота й різні масляні кислоти, валеріанові кислоти й капринові кислоти. Представниками бівалентних органічних кислот можуть бути, напр., щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота й бурштинова кислота. Також можуть застосовуватися й інші органічні кислоти, такі як гідроксикислоти, напр., лимонна кислота, винна кислота, або ароматичні карбонові кислоти, напр., бензойна кислота або саліцилова кислота, а також аліфатичні й ароматичні сульфонові кислоти, напр., метансульфонова кислота й п-толуолсульфонова кислота. Особливо значимими групами солей, одержуваних за допомогою додавання кислоти, є такі, у яких компонент кислоти сам по собі не має терапевтичного ефекту в застосовуваній дозі або він не чинить несприятливого впливу на дію активного інгредієнта. Такі солі, одержувані за допомогою додавання кислоти, є фармацевтично придатними солями приєднання кислот. Причиною, чому солі приєднання кислот, які не належать до фармацевтично придатних солей приєднання кислот, належать до дійсного винаходу, є те, що, у даному випадку, вони можуть бути ефективними в очищенні й виділенні бажаної сполуки. Серед солей, утворених основами, особливо значимими є солі, утворені лужними металами, напр., натрієм, калієм, лужноземельними металами, напр., кальцієм і магнієм, а також амонієм або органічними амінами. Останні основи можуть мати додаткові замісники, напр., гідрокси- або аміногрупи, які можуть впливати, напр., на розчинність і обробку продукту. Солі, утворені основами, є фармацевтично придатними солями приєднання основ. Відповідно до винаходу, сполука формули (I) може бути синтезована за рахунок участі в реакції похідного амінів формули (II) 3 4 5 - де значення R , R і R відповідає, як описано вище для формули (I) - разом із сульфонілхлоридом формули (III) 40потім так одержане похідне фенілсульфамоїл бензойної кислоти формули (N) 6 UA 101602 C2 3 4 5 - де значення R , R і R відповідає, як описано вище для формули (I) - вступає в реакцію з амінокислотою формули (V) 5 1 2 - де значення R і R відповідає описаному вище для формули (I) і R являє собою C 1-C4 алкіл - і одержана в такий спосіб сполука формули (VI) 1 2 3 4 5 - де значення R , R , R , R , R і R відповідає описаному вище - гідролізується до підсумкового похідного карбонової кислоти формули (VII) 10 15 1 2 3 4 5 - де значення R , R , R , R і R відповідає описаному вище - у підсумку останнє вступає в реакцію з похідним аміну Q і одержане похідне фенілсульфамоїл бензаміду формули (I), у цьому випадку, може бути трансформоване в іншу сполуку формули (I) шляхом включення інших замісників і/або модифікації або видалення старих і/або солеутворення та/або виділення сполуки із солі. Реакція сульфонілування переважно здійснюється в підходящому розчиннику, переважно в 7 UA 101602 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 присутності основи. Реакції виконуються з наступною тонкошаровою хроматографією. Необхідний час реакції становить 6-20 год. Виділення продукту реакції з реакційної суміші може здійснюватися такими способами. a) Реакційну суміш концентрують і продукт виділяють шляхом кристалізації або екстракції. Якщо сировина не досить чиста, то може використовуватися колонкова хроматографія для її очищення. Колонкова хроматографія виконується або на прямій фазі з використанням Kieselgel 60 як адсорбента і різних систем розчинників, напр., н-гексан/етилацетат, хлороформ/метанол, дихлорметан/етилацетат або хлороформ/ацетон, як елюентів, або на зверненій фазі з використанням заповнювачів типу YMC-Pack ODS-AQ (виготовлених YMC) і ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота або ацетонітрил/вода/оцтова кислота як елюент. b) Реакційну суміш вливають у крижану воду й виділяють продукт шляхом фільтрації або екстракції. Сировину кристалізують або очищають за допомогою колонкової хроматографії, як описано вище. Структури продуктів визначають за допомогою ІЧ, ЯМР або мас-спектрометрії. Гідроліз сполуки формули (VI) може бути виконаний з основою, напр., гідроксидом лужного металу, переважно гідроксидом натрію або літію, або з кислотою, напр., органічною кислотою, переважно трифтороцтовою кислотою. Утворення амідного зв'язку переважно здійснюється шляхом приготування активного похідного карбонової кислоти формули (N) або (VII), що вступає в реакцію з амінокислотою формули (V) або аміном Q, відповідно, переважно в присутності основи. Перетворення карбонової кислоти в активне похідне може здійснюватися in situ під час утворення амідного зв'язку в підходящому розчиннику (напр., диметилформаміді, ацетонітрилі, хлорованих вуглеводнях або вуглеводнях або їх сумішах). Активними похідними можуть бути хлорангідриди (напр., одержані з карбонової кислоти з тіонілхлоридом), змішані ангідриди (напр., одержані з карбонової кислоти з ізобутилхлороформатом у присутності основи, напр., триетиламіну), активні складні ефіри (напр., приготовлені з карбонової кислоти разом з гідроксибензотриазолом (HOBt) і дициклогексил-карбодіімідом (DCC) або O-бензотриазол-1-ілN,N,N’,N’-тетраметилуронійгексафторфосфатом (HBTU) у присутності основи, напр., триетиламіну). Активні похідні можуть бути одержані при температурі в межі від 0°C до кімнатної температури. До одержаного в такий спосіб розчину або суспензії додають відповідну амінокислоту формули (V) або амін Q у вигляді основи або у вигляді солі, утвореної з неорганічною кислотою, у присутності основи, напр., триетиламіну, необхідного для виділення аміну. Реакції конденсації супроводжуються тонкошаровою хроматографією. Необхідний час реакції становить 6-20 год. Обробку реакційної суміші проводять різними способами. a) Реакційну суміш концентрують і залишок кристалізують або екстрагують з підходящим органічним розчинником і, у цьому випадку, очищають за допомогою колонкової хроматографії. Колонкову хроматографію виконують на прямій фазі з використанням як адсорбента Kieselgel 60 і як елюентів різних систем розчинників, напр., толуол/метанол, хлороформ/метанол або толуол/ацетон, або на зверненій фазі з використанням заповнювачів типу YMC-Pack ODS-AQ (виготовлених YMC) і системи ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота або ацетонітрил/вода/оцтова кислота як елюента. b) Реакційну суміш безпосередньо очищають за допомогою колонкової хроматографії, як описано вище, з одержанням чистого продукту. Структури продуктів визначають шляхом ІЧ, ЯМР і мас-спектрометрії. Одержані похідні бензамідів формули (I) - незалежно від способу одержання - у цьому випадку можуть бути перетворені в іншу сполуку формули (I) шляхом введення додаткових замісників і/або модифікацією та/або видаленням існуючих замісників і/або утворенням солей з кислотами та/або виділенням бензамідного похідного формули (I) з одержаних солей приєднання кислоти шляхом обробки основою, і/або вільне сульфаніламідне похідне формули (I) може бути перетворене в сіль шляхом обробки основою. e Наприклад, відщеплення бензильної групи від N-бензильної групи, що позначається R , може здійснюватися, напр., каталітичним гідруванням або разом із хлоретилхлорформатом у підходящому розчиннику. Сполуки формули (I), що містять вільну гідроксигрупу, можуть бути перетворені в ацилоксильні або сульфоксильні похідні за допомогою різних ацилюючих або сульфонілюючих агентів. Реакції можуть здійснюватися, наприклад, у хлорованих вуглеводнях з використанням хлорангідриду або ангідриду кислоти як ацилюючого агента в присутності основи (напр., триетиламіну або карбонату натрію). Сульфаніламідні похідні формули (I), що містять нітрогрупу, можуть бути перетворені в аміни шляхом відновлення й аміни додатково можуть вступати в реакцію з одержанням амідів кислоти, як описано для ацилювання гідроксигруп, або можуть бути синтезовані карбаматні похідні. Групи складних ефірів можуть бути гідролізовані й одержані вільні карбонові кислоти можуть перетворюватися в аміди при 8 UA 101602 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 взаємодії з підходящими похідними амінами. Група N-(трет-Бутоксикарбонілу) може відщеплюватися за допомогою органічних або неорганічних кислот (напр., трифтороцтової кислоти або хлориду водню). Ціаногрупи можуть перетворюватися в амідні, N-гідроксиамідинові або різні N-вмісні гетероциклічні групи. Більшість амінокислот формули (V) і аміни Q або комерційно доступні, або можуть бути одержані різними відомими способами. Синтези деяких нових амінів Q описані в прикладах. Додержуючись цих способів, також можуть бути одержані інші аміни Q. Сполуки дійсного винаходу, а також їх фармацевтично придатні солі або гідрати або сольвати можуть використовуватися окремо або відповідно у формі фармацевтичних композицій. Зазначені композиції (лікарські засоби) можуть перебувати у твердій, рідкій або напіврідкій формі й можуть бути додані фармацевтичний ад'ювант і допоміжні матеріали, стабілізатори, зволожувачі або емульгуючі агенти, речовини, що впливають на значення рН і осмотичний тиск, віддушки або ароматизатори, а також добавки, такі як розпушувачі або наповнювачі. Доза, необхідна для надання терапевтичної дії, може варіюватися в широких межах і буде відповідати індивідуальним вимогам у кожному конкретному випадку, залежно від стадії хвороби, стану й маси тіла пацієнта, що перебуває на лікуванні, а також від чутливості пацієнта до активного інгредієнта, способу введення й числа обробок у день. Точна використовувана доза активного інгредієнта може бути легко визначена лікарем на основі знань рівня техніки, а також - пацієнта, що перебуває на лікуванні. Фармацевтичні композиції, що містять активний інгредієнт дійсного винаходу, звичайно містять від 0,01 до 100 мг активного інгредієнта в одній дозованій одиниці. Звичайно, можливо, що кількість активного інгредієнта в деяких композиціях перевищує верхні й нижні межі, визначені вище. Твердими формами фармацевтичних композицій можуть бути, наприклад, таблетки, драже, капсули, пігулки або ліофілізовані порошки в ампулах, придатні для приготування ін'єкцій. Рідкими композиціями є ін'єкційні й інфузійні композиції, рідкі лікарські засоби, запаяні рідини й краплі. Напіврідкими композиціями можуть бути мазі, бальзами, креми, мікстури, що струшуються, й супозиторії. Для простого введення бажано, щоб фармацевтичні композиції включали дозовані одиниці, що містять кількість активного інгредієнта, яку варто ввести однократно або за кілька разів або половину, третю або четверту частину від них. Такими дозованими одиницями є, напр., таблетки, які можуть бути розділені за допомогою канавок, відокремлюючи половину або чверть таблетки для точного введення необхідної кількості активного інгредієнта. Таблетки можуть бути покриті розчинною в кислоті оболонкою для забезпечення вивільнення вмісту активного інгредієнта після проходження через шлунок. Такі таблетки є покритими ентеросолюбільною оболонкою. Подібна дія може також досягатися інкапсулюванням активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть містити, наприклад, лактозу або крохмаль як наповнювачі, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, полівінілпіролідин або крохмальну пасту як сполучні речовини або гранулювальні агенти. Картопляний крохмаль або мікрокристалічну целюлозу додають як розпушувальні агенти, а також можуть використовуватися ультраамілопектин або формальдегідний казеїн. Як антиадгезивні та змащувальні засоби можуть використовуватися тальк, колоїдна кремнієва кислота, стеарин, стеарат кальцію або магнію. Таблетки можуть бути одержані, напр., шляхом вологого гранулювання з наступним пресуванням. Змішані активні інгредієнти й наповнювачі, а також, у даному випадку, частину розпушувальних агентів гранулюють у водному, спиртовому або водно-спиртовому розчині зв'язувальної речовини з використанням підходящого встаткування, потім гранулят висушують. До сухого грануляту додають інші розпушувальні, змащувальні та антиадгезійні агенти й суміш пресують у таблетку. У даному випадку, таблетки виготовляють із канавками, що ділять таблетку навпіл, для кожного введення. Таблетки можуть бути виготовлені пресуванням безпосередньо із суміші активного інгредієнта й потрібних допоміжних речовин. У цьому випадку, таблетки можуть бути покриті за допомогою добавок, широко відомих у фармацевтичній практиці, наприклад, віддушок, барвників, таких як цукор, похідних целюлози (метилабо етилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію й т.д.), полівінілпіролідону, фосфату кальцію, карбонату кальцію, харчових барвників, харчових настоянок, ароматизаторів, пігментів на основі оксиду заліза й т.д. У випадку капсул суміш активного інгредієнта й допоміжних речовин поміщають у капсули. 9 UA 101602 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рідкі пероральні композиції, наприклад суспензії, сиропи, еліксири, можуть бути виготовлені за допомогою води, гліколів, масел, спиртів, барвників і віддушок. Для ректального введення композиція укладається в супозиторії або клізми. Супозиторії, крім активного інгредієнта, можуть містити носій, так звані просупозиторії на основі свинячого жиру. Носіями можуть бути рослинні олії, такі як гідровані рослинні олії, тригліцериди C12-C18 жирних кислот (переважно носії, що мають товарне найменування Witepsol). Активний інгредієнт гомогенно змішують із розплавленими просупозиторіями на основі свинячого жиру й формують супозиторії. Для парентерального введення композицію складають у вигляді ін'єкційного розчину. Для одержання ін'єкції розчин, що складається з активних інгредієнтів, розчиняють у дистильованій воді та/або в різних органічних розчинниках, таких як гліколеві ефіри, у цьому випадку в присутності розчинників, наприклад, поліоксіетиленсорбітан-монолаурат, -моноолеат або моностеарат (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Ін'єкційний розчин може також містити різні допоміжні речовини, такі як консерванти, наприклад, етилендіамінтетраацетат, а також агенти, що підтримують значення рН, і буфери, і, у даному випадку, місцеву анестезуючу речовину, напр., лідокаїн. Ін'єкційний розчин, що містить активний інгредієнт винаходу, фільтрують до наповнення їм ампул і стерилізують після наповнення. Якщо активний інгредієнт гігроскопічний, він може бути стабілізований за допомогою ліофілізації. Застосування Сполуки дійсного винаходу є антагоністами брадикінінових рецепторів, а саме селективними антагоністами брадикінінових B1 рецепторів, внаслідок чого є придатними для лікування або профілактики больових або запальних процесів. Сполуки можуть бути ефективними для лікування болю, включаючи, напр., хронічний біль, особливо біль запального характеру, гіперальгезію, кістковий і суглобний біль (остеоартрит), біль через повторювані рухи, м'язоволицьовий біль (м'язова травма, фіброміалгія), вісцеральний біль (виразковий коліт, панкреатит, цистит, увеїт), периопераційний біль (загальна хірургія, гінекологічний), післяопераційний біль (післяопераційний больовий синдром), посттравматичний біль (напр., розтягання або переломи), невропатичний біль (постгерпетична невралгія, ушкодження нерва, фантомний біль в ампутованих кінцівках, мононевропатія, поліневропатія), зубний біль і раковий біль. Крім того, для лікування болю, пов'язаного зі стенокардією, менструацією, діабетичною васкулопатією, посткапілярною резистентністю або симптомами діабету, залежного від інсуліну (напр., гіперглікемія, діурез, протеїнурія й підвищене виділення із сечею нітритів і калікреїну), діабетичною гіпералгезією. Більш того, сполуки можуть використовуватися для лікування хвороби Квінке, атеросклерозу, септичного шоку, напр., як протигіповолемічні і/або антигіпотензивні агенти, і сепсису. Вони можуть застосовуватися як релаксанти гладенької мускулатури для лікування спазму шлунково-кишкового тракту або матки. Крім того, сполуки дійсного винаходу можуть додатково застосовуватися в лікуванні запальних порушень шкіри, таких як псоріаз і екзема, і ушкоджень шкіри, включаючи опік і сонячний опік (УФ-еритема й біль). Сполуки можуть використовуватися в лікуванні запального болю різного походження (напр., ревматоїдний артрит, ревматична хвороба, тендосиновіт, захворювання печінки, синдром подразненого кишечнику, хвороба Крона, нефрит, алергійний риніт, вазомоторний риніт, увеїт, гінгівіт), алергій. Такі сполуки можуть застосовуватися терапевтично для лікування запального захворювання дихальних шляхів, напр., хронічного обструктивного захворювання легенів, синдрому розладу дихання у дорослих, бронхіту, пневмонії, астми. Вони можуть використовуватися для контролювання, обмеження або зміни гіперреактивності дихальних шляхів при астмі, для лікування спадкової й набутої астми, включаючи алергійну астму (атопічну або неатопічну), професійну астму, астму, обтяжену вірусною або бактеріальною інфекцією, інші неалергічні астми, синдром "бронхіту немовлят", а також викликаний фізичним навантаженням бронхостеноз. Вони можуть бути ефективними проти пневмоконіозу, включаючи алюмінієвий пневмоконіоз, антракоз, азбестовий пневмоконіоз, викликаний вдиханням пилу пневмоконіоз, птилоз, сидероз, силікоз, тютюновий пневмоконіоз і пневмоконіоз від вдихання бавовняного пилу. Додатково, вони можуть бути ефективними для деяких неврологічних порушень, напр., проти розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, епілепсії, набряку мозку, головного болю, включаючи сильний нападоподібний головний біль із періодичними рецидивами, мігрені, включаючи профілактику й застосування в період нападу, а також закритої травми голови. Біологічне визначення Функціональний аналіз: Оцінка активності антагоніста на B1 і B2 рецепторах in vitro шляхом вимірювання 10 UA 101602 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 цитоплазматичної концентрації іонів кальцію ямковим флуориметричним лічильником у клітинах, що експресують рекомбінантні людські B1 або B2 рецептори Культура клітин Клітини яєчника китайського хом'яка (CHO-клітини), які стабільно експресують рекомбінантні людські B1-рецептори (CHO-B1, Euroscreen) або B2-рецептори (CHO-B2, Perkin-Elmer), культивували в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла (DMEM), що містить 10% фетальну телячу сироватку (FCS), 100 Мкг/мл пеніциліну, 0,1 мг/мл стрептоміцину, 0,25 мкг/мл амфотерицину B, 1% мінімальне есенціальне середовище Ігла (MEM), розчин неесенціальних амінокислот, 600 мкг/мл G418, 1% піруват (для B2-клітинної лінії). Клітини зберігали при 37°C у вологій камері в атмосфері, що містить 5% CO 2 і 95% повітря, і пересівали 4 1:4 три рази в тиждень. Клітини висівали в концентрації 1,5-2,510 клітин/лунку на 96-лункові 2+ мікропланшети, вимірювання цитоплазматичної концентрації іонів кальцію ([Ca ]i) здійснювали через 1-2 дні після висівання. Флуориметричне вимірювання цитоплазматичної концентрації кальцію 2+ Вимірювання [Ca ]i виконували на CHO-B1 і CHO-B2 клітинах, які стабільно експресують людські B1 і B2 рецептори, відповідно. Клітини вирощували в стандартних 96-лункових 2+ мікропланшетах і перед вимірюванням навантажували флуоресцентним Ca - чутливим барвником, fluo-4/AM (2 мкм): після видалення культурального середовища до клітин додавали барвник (розчинений в аналітичному буфері: 145 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ MgCl2, 2 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 20 мМ D-глюкози, 2 мМ пробенециду, 100 мкл/лунку) і клітини інкубували при 37°C у вологій камері в атмосфері, що містить 5% CO 2 і 95% повітря, протягом 40-120 хв. Для припинення зафарбовування навантажені клітини двічі промивали аналітичним буфером. Після промивання, залежно від експериментальної установки, у кожну лунку додавали тестовані сполуки з різними концентраціями (розведені в позаклітинному буфері з основного розчину DMSO, підсумкова концентрація DMSO становила