Конденсовані піримідони, придатні для лікування й профілактики злоякісного новоутворення

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 84954 4 бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й кільце А являє собою 4-метифеніл, 4фенілсульфонілу; метоксифеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, нафт-2-ил R7 і R14 незалежно вибирають із галогену, нітро, або 4-хлорфеніл; ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, кільце В і піримідон, до якого він приєднаний, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, утворюють 2,3-дигідро-5-оксо-5H-[1,3]тіазоло[3,2сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, a]піримідин, 3,4-дигідро-6-оксо-2H,6H-піримідо[2,1ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, b] [1,3]тіазин, 5-оксо-5Н-[1,3]тіазоло[3,2диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, a]піримідин або 4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Нацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Nпіридо[1,2-а]піримідин-2-іл; етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,NR5 і R6 незалежно являють собою водень або діетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, 10. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1: етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, N(R1 )m метилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,NO диметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її R2 N фармацевтично прийнятна сіль. B 2. Сполука формули (І) або її фармацевтично (I) прийнятна сіль відповідно до пункту 1, у якій m N Me являє собою 0. N R3 3. Сполука формули (І) або її фармацевтично X прийнятна сіль відповідно до пункту 1 або 2, у якій R2 являє собою водень. A 4. Сполука формули (І) або її фармацевтично , прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів вибрана з: 1-3, у якій R3 являє собою С1-3алкіл, заміщений 2,3-дигідро-5-оксо-6-бензил-7-{1-[N-(4NR5R6. метилбензоїл)-N-(3-амінопропіл)аміно]пропіл}-5H5. Сполука формули (І) або її фармацевтично [1,3]тіазоло[3,2-а]піримідину; прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 3,4-дигідро-6-оксо-7-бензил-8-{1-[N-(41-4, у якій X являє собою -С(О)-. метилбензоїл)-N-(3-амінопропіл)аміно]пропіл}6. Сполука формули (І) або її фармацевтично 2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3]тіазину; прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 3,4-дигідро-6-оксо-7-бензил-8-{1-[N-(41-4, у якій X являє собою -СН2-. метилбензил)-N-(3-амінопропіл)аміно]пропіл}7. Сполука формули (І) або її фармацевтично 2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3]тіазину; прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 3,4-дигідро-6-оксо-7-бензил-8-{1-[N-(41-6, у якій кільце А являє собою карбоцикліл; де метоксибензоїл)-N-(3-амінопропіл)аміно]пропіл}кільце А необов'язково може бути заміщене біля 2H,6H-піримідо[2,1-6][1,3]тіазину; атома вуглецю одним або декількома R8; де R8 5-оксо-6-бензил-7-{1-[N-(3-фтор-4-метилбензоїл)являє собою галоген, С1-6алкіл або С1-6алкокси. N-(3-амінопропіл)аміно]пропіл}-5H-[1,3]тіазоло[3,28. Сполука формули (І) або її фармацевтично а]піримідину; прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 2-{1-[N-(нафт-2-илкарбоніл)-N-(21-7, у якій кільце В являє собою 5- або 6-членне аміноетил)аміно]пропіл}-3-бензил-4-оксо-6,7,8,9конденсоване карбоциклічне кільце або 5- або 6тетрагідро-4Н-піридо[1,2-а]піримідину і членне конденсоване гетероциклічне кільце. 2-{1-[N-(4-хлорбензоїл)-N-(29. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1: диметиламіноетил)аміно]пропіл}-3-бензил-4-оксо6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо[1,2-а]піримідину; (R1 )m або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її O фармацевтично прийнятної солі, де замісники, R2 якщо спеціально не вказано інакше, мають N B значення, вказані в пункті 1, що включає: (I) - коли X являє собою -С(О)-, взаємодію N Me хіназолінону формули (II) N R3 X (R1 )m O A , у якій: m являє собою 0; R2 являє собою водень; R3 являє собою метил або етил, заміщений NR5R6; X являє собою -С(О)- або -СН2-; B (II) R2 N N Me HN N R3 5 з кислотою формули (III) O OH 84954 6 фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 13. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено вище, для (III) застосування як лікарського засобу. A 14. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено або активованим похідним кислоти; вище, для приготування лікарського засобу для - коли X являє собою -СН2-, взаємодію сполуки застосування для одержання інгібуючої дії по формули (II) зі сполукою формули (V) відношенню до Eg5 у теплокровної тварини, такої L як людина. 15. Застосування сполуки формули (І) або її (V) фармацевтично прийнятної солі, як визначено A вище, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання протиракової дії у , теплокровної тварини, такої як людина. де L являє собою групу, яку витісняють; 16. Застосування сполуки формули (І) або її - для сполук формули (І), де R3 являє собою С1заміщений -NR5R6 і необов'язково фармацевтично прийнятної солі, як визначено 3алкіл, вище, для приготування лікарського засобу для заміщений біля атома вуглецю одним або застосування для лікування раку головного мозку, декількома R7, взаємодію сполуки формули (VI) молочної залози, яєчників, легень, ободової кишки й передміхурової залози, множинних мієломних 1) (R m лейкозів, лімфом, пухлин центральної й O периферичної нервової системи, меланоми, фібросаркоми, саркоми Юінга й остеосаркоми. R2 N 17. Спосіб одержання інгібуючої дії по відношенню B до Eg5 у теплокровної тварини, такої як людина, (VI) N Me яка має потребу в такому лікуванні, який передбачає введення вказаній тварині ефективної Ra N X L кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище. A 18. Спосіб одержання протиракової дії у , теплокровної тварини, такої як людина, яка має де Ra являє собою С1-3алкілен, необов'язково потребу в такому лікуванні, який передбачає заміщений біля атома вуглецю одним або 7 введення вказаній тварині ефективної кількості декількома R ; і де L являє собою груп у, яку сполуки формули (І) або її фармацевтично витісняють, зі сполукою формули (VII) 5 6 прийнятної солі, як визначено вище. HNR R ; (VII) 19. Спосіб лікування раку головного мозку, - взаємодію аміну формули (VIII) молочної залози, яєчників, легень, ободової кишки й передміхурової залози, множинних мієломних (R 1)m лейкозів, лімфом, пухлин центральної й периферичної нервової системи, меланоми, O фібросаркоми, саркоми Юінга й остеосаркоми, у 2 теплокровної тварини, такої як людина, яка має R N потребу в такому лікуванні, який передбачає B (VIII) введення вказаній тварині ефективної кількості N Me сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище. NH X 20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище, у сполученні з A фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для одержання інгібуючої зі сполукою формули (IX) дії по відношенню до Eg5 у теплокровної тварини, L R3 (IX) такої як людина. , 21. Фармацевтична композиція, яка містить де L являє собою групу, яку витісняють; сполуку формули (І) або її фармацевтично і потім, при необхідності: прийнятну сіль, як визначено вище, у сполученні з і) перетворення сполуки формули (І) в іншу фармацевтично прийнятним розріджувачем або сполуку формули (І); носієм для застосування для одержання іі) видалення будь-яких захисних гр уп; протиракової дії у теплокровної тварини, такої як ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. людина. 12. Фармацевтична композиція, яка містить 22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище, у сполученні з прийнятну сіль, як визначено вище, у сполученні з 7 84954 8 фармацевтично прийнятним розріджувачем або множинних мієломних лейкозів, лімфом, пухлин носієм для застосування для лікування раку центральної й периферичної нервової системи, головного мозку, молочної залози, яєчників, меланоми, фібросаркоми, саркоми Юінга й легень, ободової кишки й передміхурової залози, остеосаркоми. Даний винахід стосується хімічних сполук, способу їх одержання, їх фармацевтичних композицій і способів застосування. Додатково, даний винахід стосується терапевтичних способів лікування й запобігання злоякісних новоутворень і застосування заявлених хімічних сполук для приготування лікарського засобу для застосування для лікування й запобігання злоякісних новоутворень. Один з підкласів протиракових засобів (таксани, алкалоїди барвінку), який у цей час широко використовується в клінічних умовах, спрямований на мікротрубочки й блокує цикл клітинного ділення шляхом інтерференції з нормально зібраним або неправильно зібраним мітотичним веретеном [див. Chabner, B. A., R yan, D. P., Pa z- Ares, l., Garcia-Carbonero, R., і Calabresi, P: Antineoplastic agents. B Hardman, J. G., Limbird, L.E., і Gilman, A. G., під ред. Goodman і Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-e вид., 2001, The MacGraw- Hill Companies, Inc]. TaxolÒ (паклітаксел), який є одним з найбільш ефективних лікарських засобів цього класу, є стабілізатором мікротрубочок. Він перешкоджає нормальному росту й скороченню мікротрубочок, блокуючи в такий спосіб клітини в метафазі мітозу. Після блокування мітозу часто відбувається прослизання в наступний клітинний цикл без правильного ділення, і в остаточному підсумку, завершується апоптозом цих атипових клітин [Blagosklonny, M.V. і Fojo, Т.: Molecular effects of paclitaxel: myths and reality (a critical review). Int J Cancer 1999, 83:151-156]. Одними з побічних дій при лікуванні паклітакселем є нейтропенія й периферична невропатія. Відомо, що паклітаксел викликає аномальне утворення пучків мікротрубочок в інтерфазних клітинах. Крім того, пухлини деяких типів несприйнятливі до лікування паклітакселом, а інші пухлини стають нечутливими протягом лікування. Паклітаксел також є субстратом помпи множинної лікарської резистентності, Рглікопротеїну [(див. Chabner та ін., 2001]. Таким чином, існує потреба в ефективних антимітотичних засобах, які мають менші побічні дії в порівнянні в антимікротрубочковими лікарськими засобами, а також у засобах, які є ефективними стосовно пухлин, резистентних до таксану. Кінезини представляють собою велике сімейство молекулярних рухови х білків, які використовують енергію гідролізу аденозин-5'трифосфату (АТФ) для східчастого просування вздовж мікротрубочок. Для огляду, [див. Sablin, Е.Р.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 2000, 12:3541 і Schief, W. R. і 5 Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 2001, 13:19-28]. Деякі представники цього сімейства транспортують молекулярний вантаж вздовж мікротрубочок до ділянок у клітині, які його потребують. Наприклад, деякі кінезини зв'язуються з везикулами й транспортують їх вздовж мікротрубочок в аксонах. Деякі члени цього сімейства є мітотичними кінезинами, оскільки вони беруть участь у перебудові мікротрубочок, які створюють біполярне мітотичне веретено. Мінускінці мікротрубочок беруть свій початок у центросомах, або полюсах веретена, тоді як плюскінці зв'язуються з кінетохором у центромерній ділянці кожної хромосоми. Мітотичне веретено вишиковує хромосоми в метафазі мітозу й координує їх розходження і в окремих дочірніх клітинах в анафазі й телофазі (цитокінез). [See Alberts, В., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., і Watson, J. D., Molecular Biology of the Cell, 3-е вид., частина 18, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc. New York]. HsEg5 (гомо sapiens Eg5) [per. №X85137; див. Blangy, Α., Lane H.A., d'Heron, P., Harper, M., Kress, M. і Nigg, E.A.: Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin- related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 1995, 83(7): 1159-1169] або, KSP (кінезинівий білок веретена), являє собою мітотичний кінезин, і для його гомологів у багатьох організмах було показано, що вони необхідні для розходження центросоми в профазі мітозу й для збирання біполярного мітотичного веретена. [Для огляду див. Kashina, A.S., Rogers, G.C., і Scholey, J.M.: The bim family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Ada 1997, 1357: 257-271]. Eg5 утворює тетрамерний двигун, який, як припускають, перехресно зшиває мікротрубочки й бере участь в утворенні їх пучків [Walczak, C. E., Vernos, L, Mitchison, T. J., Karsenti, E., і Heald, R.: A model for the proposed roles of different microtubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8:903-913]. Результати деяких досліджень вказують на те, що інгібування дії Eg5 приводить до блокування метафази, у якій клітини проявляють монастральні веретена. Недавно інгібітор Eg5, названий монастролом, був виділений із клітин при скринінгу, спрямованому на пошуки блокаторів мітозу [Mayer, T.U., Kapoor, T. M., Haggarty, S.J., King, R.w., Schreiber, S.L., і Mitchison, TJ.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype- based screen. Science 1999, 286: 971-974]. Було показано, що лікування монастролом специфічно для Eg5 у важкому ланцюзі кінезину, іншого близькоспорідненого двигуна з різними 9 84954 10 функціями [Mayer та ін., 1999]. Монастрол блокує таким чином, придатні в способах лікування вивільнення АДФ (аденозин-5'-дифосфату) з Eg5 людини або тварини. двигуна [Maliga, Z., Kapoor, T. M., і Mitchison, T.J.: Отже, згідно із даним винаходом, Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the забезпечується сполука формули (І): mitotic kinesin Eg5. Chem & Biol 2002, 9: 989-996 і DeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, L, Lebeau, L, Skoufias, D. A., Blangy, A., Ebel, C, Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H., і Ko zielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 2003, 42: 338349], важливої стадії в каталітичному циклі кінезинівих рухових білків [для огляду, див. Sablin, 2000; Schief і Howard, 2001]. Показано, що лікування монастролом є оборотним і активує контрольну точку мітотичного веретена, яка зупиняє здійснення циклу ділення клітини доти, поки вся ДНК не буде знаходитися в місці для підходящого ділення [Kapoor, T.M., Mayer, T. U., Coughlin, M. L., і Mitchison, TJ.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J Cell у якій: Biol 2000, 150(5): 975-988]. Дані, отримані останнім R1 являє собою фтор; часом, також вказують на те, що інгібітори Eg5 m являє собою 0-5; приводять до апоптозу лікованих клітин і R2 являє собою водень або метил; ефективні стосовно певних ліній пухлинних клітин і R3 являє собою зв'язане з атомом вуглецю пухлинних моделей [Mayer wa ін., 1999]. NR4-вмісне гетероциклічне кільце або Незважаючи на те, що, як вважають, Eg5 R3 являє собою С 1-3алкіл, заміщений -NR5R6; необхідний для мітозу у всіх клітинах, дані одного де R3 необов'язково може бути заміщений біля дослідження вказують на те, що він атома вуглецю одним або декількома R7; понадекспресується в пухлинних клітинах X являє собою -C(O)- або -СН2-; [міжнародна патентна заявка WO 01/31335], що кільце А являє собою карбоцикліл або дозволяє припустити їх переважну чутливість до гетероцикліл; де кільце А необов'язково може бути його інгібування. Eg5 не міститься в заміщене біля атома вуглецю одним або мікротрубочках інтерфазних клітин і його декількома R8; і де, якщо вказаний гетероцикліл націлювання на мікротрубочки шляхом містить додаткову NH, то атом азоту фосфорилування відбувається в ранній точці необов'язково може бути заміщений R9; мітозу [Blangy та ін., 1995. Див. також; Sawin, K. E. кільце В конденсоване з піримідоновим і Mitchison, TJ.: Mutations in the kinesin- like protein кільцем формули (І), як показано, і являє собою 5Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle. Proc ти або 6-ти членне конденсоване карбоциклічне Natl Acad Sci USA 1995, 92(10): 4289-4293], таким кільце або 5-ти або 6-ти членне конденсоване чином, монастрол не має дії, яка може бути гетероциклічне кільце; де кільце В необов'язково виявлена, на установку мікротрубочок в може бути заміщене біля атома вуглецю одним інтерфазних клітинах [Mayer та ін., 1999]. Дані або декількома R10; і де, якщо вказане 5-ти або 6іншого дослідження вказують на те, що Eg5 ти членне конденсоване гетероциклічне кільце залучено в розвиток нейронів у мишей, але він містить додаткову NH, то атом азоту зникає з нейронів незабаром після народження, і, необов'язково може бути заміщений R11; отже, інгібування Eg5 не може викликати R4 вибирають із водню, С1-6алкілу, С1периферичної невропатії, зв'язаної з лікуванням С1-6алкілсульфонілу, С16алканоїлу, паклітакселом та іншими антимікротрубочковими карбамоїлу, N-(С1-6алкіл) 6алкоксикарбонілу, лікарськими засобами [Ferhat, L., Expression of the карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, бензилу, mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons: бензилоксикарбонілу, бензоїлу й implications for neuronal development. JNeurosci фенілсульфонілу; 1998, 18(19): 7822-7835]. Тут нами описується R5 і R6 незалежно являють собою водень або виділення класу специфічних і ефективних С1-6алкіл; або R5 і R6 разом з атомом азоту, до інгібіторів Eg5, які, як очікують, придатні для якого вони приєднані, утворюють азотвмісний лікування пухлинного захворювання. гетероцикл; де вказаний С 1-6алкіл або вказаний Недавно були описані певні піримідони як азотвмісний гетероцикл незалежно може бути інгібітори KSP [WO 03/094839, WO 03/050122, WO необов'язково заміщений біля атома вуглецю 03/050064, WO 03/049679, WO 03/049527, WO одним або декількома R12; і де, якщо вказаний 04/078758, WO 04/106492, WO 04/111058 і WO азотвмісний гетероцикл містить додаткову NH, то 03/099211]. атом азоту необов'язково може бути заміщений Згідно із даним винаходом, винахідниками R13; даного винаходу були відкриті нові хімічні сполуки, R8, R10 і R12 незалежно вибирають із галогену, які мають інгібуючу дію по відношенню до Eg5 і, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, отже, придатні у зв'язку з їх інгібуючою дією на карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1проліферацію клітин (такою як протиракова дія), і, 11 84954 12 С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, азиридиніл, азетидиніл, індоліл, піразолініл і імідазоліл. 6алканоїлу, С 1-6алканоїлокси, N-(С 1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С1"5-ти або 6-ти членне конденсоване карбоциклічне кільце", конденсоване з 6алкіл)карбамоїлу, N,N-(C 1-6алкіл)2карбамоїлу, С 1де а являє собою 0-2, С1піримідоновим кільцем формули (І), являє собою 6алкілS(О)а, насичене, частково насичене або ненасичене, 6алкоксикарбонілу, N-(С 1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С1-6алкілсульфоніламіно; моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів де R8, R10 і R12 незалежно можуть бути вуглецю, у якому -СН2- група необов'язково може необов'язково заміщені R14; бути замінена -C(O)-. Прикладами "5-ти або 6-ти R9, R11 і R13 незалежно вибирають із С 1членного конденсованого карбоциклічного кільця", конденсованого з піримідоновим кільцем формули 6алкілу, С 1-6алканоїлу, С 1-6алкілсульфонілу, С 1карбамоїлу, N-(С1(І), є 6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо[1,2-а]піримідин6алкоксикарбонілу, N,N-(С1-6алкіл)арбамоїлу, 4-он, 4Н-піридо[1,2-а]піримідин-4-он, піроло[1,26алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й а]піримідин-4(6Н)-он і 7,8-дигідропіроло[1,2фенілсульфонілу; а]піримідин-4(6Н)-он. Для запобігання будь-якої R7 і R14 незалежно вибирають із галогену, невизначеності, мають на увазі, що, при нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, конденсації з піримідоном формули (І), "5-ти або 6трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, ти членне конденсоване карбоциклічне кільце" меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, буде містити атом азоту піримідинонового кільця. етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, "5-ти або 6-ти членне конденсоване диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, гетероциклічне кільце", конденсоване з ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Nпіримідоновим кільцем формули (І), являє собою етилкарбамоїлу, Ν,Ν-диметилкарбамоїлу, N,Nнасичене, частково насичене або ненасичене, діетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, або кисню, де -СН2- група необов'язково може метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nбути замінена -C(O)- і кільцевий атом азоту або метилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nкільцевий атом сірки необов'язково може бути диметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або окислений з утворенням N- і/або S-оксиду(ів). N-метил-N-етилсульфамоїлу; Прикладами "5-ти або 6-ти членного або її фармацевтично прийнятна сіль. конденсованого гетероциклічного кільця", У даному описі термін "алкіл" включає як конденсованого з піримідоновим кільцем формули алкільні групи із прямим ланцюгом, так і з (І), є 2,3-дигідро-5-оксо-5H-[1,3]тіазоло[3,2розгалуженим ланцюгом. Наприклад, "С1-6алкіл" a]піримідин, 3,4-дигідро-6-оксо-2H,6H-піримідо[2,1включає С 1-4алкіл, С1-3алкіл, метил, етил, пропіл, b][1,3]тіазин і 5-оксо-5H-[1,3]тіазоло[3,2ізопропіл і трет-бутил. Однак, щодо конкретних a]піримідин. алкільних груп, таких як 'пропіл', маються на увазі "Карбоцикліл" являє собою насичене, частково тільки групи із прямим ланцюгом, і щодо насичене або ненасичене, моно або біциклічне конкретних алкільних груп з розгалуженим кільце, яке містить 4-12 атомів вуглецю, де -СН2ланцюгом, таких як 'ізопропіл', маються на увазі група необов'язково може бути замінена -C(O)-. тільки групи з розгалуженим ланцюгом. Аналогічна Переважно "карбоцикліл" являє собою насичене, умова застосовується щодо інших радикалів, частково насичене або ненасичене, моноциклічне наприклад, "фенілC1-6алкіл" включає фенілС 1кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів, де -СН2-група 4алкіл, бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил. Термін "гало" стосується фтору, хлору, брому і йоду. необов'язково може бути замінена -C(O)-. Якщо необов'язкові замісники вибирають із Прикладами й підходящими значеннями терміну "однієї або декількох" груп, то під цим мають на "карбоциклілу" є циклопропіл, циклогексил, феніл і увазі, що таке визначення включає всіх замісників, нафтил. які можуть бути вибрані з однієї із вказаних гр уп, "Гетероцикліл" являє собою насичене, або замісників, які можуть бути вибрані із двох або частково насичене або ненасичене, моно або більше вказаних гр уп. біциклічне кільце, яке містить 4-12 атомів, з яких "Зв'язане з атомом вуглецю -NR4-вмісне принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або гетероциклічне кільце" являє собою насичене, кисню, який, якщо спеціально не вказано інакше, частково насичене або ненасичене, моно або може бути зв'язаним з атомом вуглецю або азоту, біциклічне кільце, яке містить 3-12 атомів, з яких де -СН2- група необов'язково може бути замінена принаймні один атом вибирають із атома азоту, C(O)- і кільцевий атом азоту або кільцевий атом який заміщений R4, і в якому інші атоми вибирають сірки необов'язково може бути окислений з із вуглецю й необов'язково 1-3 додаткових утворенням N- і/або S-оксиду(ів). Переважно гетероатомів, вибраних з атомів азоту, сірки або "гетероцикліл" являє собою насичене, частково кисню, де -СН2- група необов'язково може бути насичене або ненасичене, моноциклічне кільце, замінена -C(O)- і кільцевий атом азоту або яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, кільцевий атом сірки необов'язково може бути яке містить 9 або 10 атомів, з яких принаймні один окислений з утворенням N- і/або S-оксиду(ів). атом вибраний з азоту, сірки або кисню, який, Підходящими прикладами "зв'язаного з атомом якщо спеціально не вказано інакше, може бути вуглецю -NR4-вмісного гетероциклічного кільця" є зв'язаним з атомом вуглецю або азоту, -СН2- група необов'язково може бути замінена -C(O)- і 6алкілу, 13 84954 14 кільцевий атом сірки необов'язково може бути Як використовується в даному винаході, окислений з утворенням S-оксиду(ів). Прикладами "фармацевтично прийнятні солі" стосуються й підходящими значеннями терміну "ге тероцикліл" похідних розкритих сполук, у яких ви хідна сполука є морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, модифікована кислотою або основою для ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3одержання її солей. Прикладами фармацевтично бенздіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, прийнятних солей є, але не обмежуючись тільки тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, ними, солі лужних залишків мінеральних або гомопіперазиніл, 3,5-діоксапіперидиніл, органічних кислот, такі як аміни; лужні або тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, органічні солі кислих залишків, таких як карбонові піридазиніл, ізоксазоліл, 4-піридон, 1-ізохінолон, 2кислоти; і т.п. Фармацевтично прийнятні солі піролідон і 4-тіазолідон. включають загальноприйняті нетоксичні солі або Оскільки "R5 і R6 разом з атомом азоту, до четвертинні амонієві солі, утворені вихідною якого вони приєднані, утворюють азотвмісний сполукою, наприклад, з нетоксичних неорганічних гетероцикл", то вказаний "азотвмісний гетероцикл" або органічних кислот. Наприклад, такі являє собою насичене, частково насичене або загальноприйняті нетоксичні солі включають солі, повністю ненасичене, моно або біциклічне кільце, утворені з неорганічними кислотами, такими як яке містить 4-12 атомів, одним з атомів якого є соляна, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, атом азоту, до якого приєднані R5 і R6, а інші атоми фосфорна, азотна й подібні; і солі, отримані з або всі є атомами вуглецю або вони є атомами органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, вуглецю й 1-3 гетероатомами, вибраними з азоту, янтарна, гліколева, стеаринова, молочна, сірки або кисню, де -СН2- група необов'язково малеїнова, винна, лимонна, аскорбінова, може бути замінена -C(O)-, і кільцевий атом азоту пальмітинова, малеїнова, гідроксималеїнова, або кільцевий атом сірки необов'язково може бути фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, окислений з утворенням N- і/або S-оксиду(ів). сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, Також слід врахувати, що оскільки "R5 і R6 разом з толуолсульфонова, метансульфонова, атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють етандисульфонова, щавлева, ізетіонова й подібні. азотвмісний гетероцикл", то цей атом азоту не Прикладами кислото-адитивних солей є кватернізується, тобто утворюється нейтральна ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, сполука. Прикладами й підходящими значеннями бензолсульфонат, бікарбонат, бісульфат, бутират, терміну "азотвмісного гетероциклу" є азетидиніл, камфорат, камфорсульфонат, холін, цитрат, морфоліно, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, циклогексил сульфамат, діетилендиамін, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, піроліл, етансульфонат, фумарат, глутамат, гліколат, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, гемісульфат, 2-гідроксіетилсульфонат, гептаноат, імідазолідиніл, піразолідиніл і триазоліл. гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, Прикладом "С1-6алканоїлокси" є ацетокси. гідроксималеат, лактат, малат, малеат, Прикладами "С1-6алкоксикарбоніл" є метансульфонат, меглумін, 2-нафталінсульфонат, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і третнітрат, оксалат, памоат, персульфат, фенілацетат, бутоксикарбоніл. Прикладами "С1-6алкокси" є фосфа т, дифосфат, пікрат, півалат, пропіонат, метокси, етокси й пропокси. Прикладами "С1хінат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, є формамідо, ацетамідо й сульфанілат, сульфа т, тартрат, тозилат (n6алканоїламіно" пропіонілуміно. Прикладами "С1-6алкілS(О)а, де а толуолсульфонат), трифторацетат і ундеканоат. являє собою 0-2", є метилтіо, етилтіо, Основні солі включають солі амонію, солі лужних метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і металів, такі як солі натрію, літію й калію, солі етилсульфоніл. Прикладами "С1-6алканоїлу" є лужноземельних металів, такі як солі алюмінію, пропіоніл і ацетил. Прикладами "N-(С1кальцію й магнію, солі з органічними основами, є метиламіно й етиламіно. такі як солі дициклогексиламіну, N-метил-d6алкіл)аміно" Прикладами "N,N"-(С1-6алкіл)2аміно" є ди-Nглюкаміну, і солі з амінокислотами, такими як метиламіно, ди-(N-етил)аміно й N-етил-Nаргінін, лізин, орнітин і т.д. Також лужні азотвмісні метиламіно. Прикладами "С2-6алкенілу" є вініл, групи можуть бути кватернізовані з такими аліл і 1-пропеніл. Прикладами "С2-6алкінілу" є речовинами, як: нижчі алкілгалогеніди, такі як етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикладами "N-(С1метил, етил, пропіл і бутил галогеніди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил; 6алкіл)сульфамоїлу" є N-(метил)сульфамоїл і N(етил)сульфамоїл. Прикладами "N-(С1діаміл сульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарил галогеніди; 6алкіл)2сульфамоїлу" є N,N-(диметил)сульфамоїл і N-(метил)-N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "Nаралкіл галогеніди, такі як бензилбромід та інших. (C1-6алкіл)карбамоїлу" є метиламінокарбоніл і Переважними є нетоксичні фізіологічно прийнятні етиламінокарбоніл. Прикладами "N,N-(C1солі, однак інші солі також є придатними, є диметиламінокарбоніл і наприклад, для виділення або очищення продукту. 6алкіл)2карбамоїлу" метилетиламінокарбоніл. Прикладами "C1Фармацевтично прийнятні солі за винаходом також включають солі, отримані з однією з 6алкілсульфонілу" є мезил, етилсульфоніл і третбутилсульфоніл. Прикладами "C1наступних кислот: бензолсульфоновою кислотою, є мезиламіно, фумаровою кислотою, метансульфоновою 6алкілсульфоніламіно" етилсульфоніламіно й трет-бутилсульфоніл. кислотою, нафталін-1,5-дисульфоновою кислотою, Прикладами "С1-3алкілену" є метилен, етилен і нафталін-2-сульфоновою кислотою або L-винною пропілен. кислотою. 15 84954 16 Таким чином, в одному варіанті здійснення формули або варіантів здійснення винаходу, винаходу забезпечується сполука за винаходом, вказаних раніше в даному винаході або надалі. переважно сполука із прикладів, описаних у m являє собою 0. даному винаході, у вигляді фармацевтично R2 являє собою водень. прийнятної солі, переважно солі R2 являє собою метил. бензолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, R3 являє собою зв'язане з атомом вуглецю 4 метансульфонової кислоти, нафталін-1,5NR -вмісне гетероциклічне кільце; де R3 дисульфонової кислоти, нафталін-2-сульфонової необов'язково може бути заміщений біля атома кислоти або L-винної кислоти. вуглецю одним або декількома R7. Солі можуть утворюватися звичайними R3 являє собою С 1-3алкіл, заміщений -NR5R6; способами, такими як взаємодія продукту у вигляді де R3 необов'язково може бути заміщений біля вільної основи з одним або декількома атома вуглецю одним або декількома R7. еквівалентами підходящої кислоти в розчиннику R3 являє собою С 1-3алкіл, заміщений -NR5R6. або середовищі, у якому не розчиняється сіль, або R3 являє собою метил або етил, заміщений в розчиннику, такому як вода, який видаляється у NR5R6; де R5 і R6 незалежно являють собою вакуумі, або шляхом ліофілізації або обміну водень або метил. аніонів існуючої солі на інший аніон на підходящій R3 являє собою метил або етил, заміщений іонообмінній смолі. Альтернативно, такі солі NR5R6; дe обидва R5 і R6 являють собою водень можуть бути отримані шляхом взаємодії вільноабо обидва R5 і R6 являють собою метил. кислотних або вільно-основних форм цих сполук зі R5 і R6 незалежно являють собою водень або стехіометричною кількістю підходящої основи або С1-6алкіл. кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в R5 і R6 незалежно являють собою водень або суміші двох розчинників; як правило, переважними метил. є неводне середовище, таке як простий ефір, Обоє R5 і R6 являють собою водень або етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. обидва R5 і R6 являють собою метил. Перелік прийнятних солей можна знайти в X являє собою -C(O)-. [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е вид., X являє собою -СН2-. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, с. Кільце А являє собою карбоцикліл; де кільце А 1418, що включена в даний винахід як посилання]. необов'язково може бути заміщене біля атома Багато сполук згідно із даним винаходом вуглецю одним або декількома R8. можуть існувати в різних геометричних або Кільце А являє собою феніл або нафтил; де стереоізомерних формах. Даний винахід охоплює кільце А необов'язково може бути заміщене біля всі такі сполуки, включаючи цис- і транс-ізомери, атома вуглецю одним або декількома R8. R- і S-енантіомери, діастереомери, (D)-ізомери, Кільце А являє собою гетероцикліл; де кільце (L)-ізомери, їх рацемічні суміші і їх інші суміші, які А необов'язково може бути заміщене біля атома підпадають під обсяг даного винаходу. Додаткові вуглецю одним або декількома R8; і де, якщо асиметричні атоми вуглецю можуть знаходитися в вказаний гетероцикліл містить додаткову NH, то заміснику, такому як алкільна група. Всі такі атом азоту необов'язково може бути заміщений ізомери, а також їх суміші, підпадають під обсяг R9. даного винаходу. Сполуки, розкриті у винаході, Кільце А являє собою карбоцикліл; де кільце А можуть мати асиметричні центри. Сполуки згідно із необов'язково може бути заміщене біля атома даним винаходом, які містять асиметрично вуглецю одним або декількома R8; де R8 являє заміщений атом, можуть бути виділені в оптично собою галоген, С1-6алкіл або С 1-6алкокси. активних або рацемічних формах. У даній галузі Кільце А являє собою феніл, нафтил або добре відомі способи одержання оптично активних бензтієніл; де кільце А необов'язково може бути форм, наприклад, шляхом розділення рацемічних заміщене біля атома вуглецю одним або форм або шляхом синтезу з оптично активних декількома R8; де R8 являє собою фтор, хлор, вихідних речовин. При необхідності, розділення бром, метил або метокси. рацемічного матеріалу можна здійснити методами, Кільце А являє собою феніл або нафтил; де відомими в даній галузі. У сполуках, розкритих у кільце А необов'язково може бути заміщене біля даному винаході, також можуть міститися різні атома вуглецю одним або декількома R8; де R8 геометричні ізомери олефінів, подвійних зв'язків являє собою фтор, хлор, метил або метокси. C=N, і т.д., і всі такі стабільні ізомери підпадають Кільце А являє собою 4-метифеніл, 4під обсяг даного винаходу. Описані цис- і трансметоксифеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, нафт-2-ил, 4геометричні ізомери сполук згідно із даним хлорфеніл, 2,3 ди хлорфеніл або 4-бромфеніл. винаходом й вони можуть бути виділені у вигляді Кільце А являє собою 4-метифеніл, 4суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних метоксифеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, нафт-2-ил форм. Маються на увазі всі хіральні, або 4-хлорфеніл. діастереомерні, рацемічні форми й всі геометричні Кільце В являє собою 5-ти або 6-ти членне ізомерні форми, якщо спеціально не вказана конденсоване карбоциклічне кільце; де кільце В специфічна стереохімія або ізомерна форма. необов'язково може бути заміщене біля атома Переважними значеннями змінюваних груп є вуглецю одним або декількома R10. наступні значення. Такі значення можуть Кільце В являє собою 5-ти або 6-ти членне використовува тися, якщо це є підходящим, конденсоване гетероциклічне кільце; де кільце В відповідно до будь-яких визначень, пунктів необов'язково може бути заміщене біля атома вуглецю одним або декількома R10; і де, якщо 17 84954 18 вказане 5-ти або 6-ти членне конденсоване гетероциклічне кільце містить додаткову NH, то атом азоту необов'язково може бути заміщений R11. Кільце В являє собою 5-ти або 6-ти членне конденсоване карбоциклічне кільце або 5-ти або 6ти членне конденсоване гетероциклічне кільце. Кільце В і піримідон, з яким він конденсований, утворює 2,3-дигідро-5-оксо-5H-[1,3]тіазоло[3,2а]піримідин, 3,4-дигідро-6-оксо-2H,6H-піримідо[2,1b][1,3]тіазин, 5-оксо-5Н-[1,3]тіазоло[3,2-а]піримідин або 4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо[1,2з кислотою формули (llІ): а]піримідин-2-іл. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), як зображено вище, у якій: m являє собою 0; R2 являє собою водень; R2 являє собою метил; R3 являє собою С 1-3алкіл, заміщений -NR5R6; X являє собою -C(O)- або -СН2-; кільце А являє собою карбоцикліл; де кільце А або її активованим похідним кислоти; необов'язково може бути заміщене біля атома Спосіб б) коли X являє собою -СН2-; взаємодію вуглецю одним або декількома R8; сполуки формули (II) зі сполукою формули (V): кільце В являє собою 5-ти або 6-ти членне конденсоване карбоциклічне кільце або 5-ти або 6ти членне конденсоване гетероциклічне кільце; R5 і R6 незалежно являють собою водень або С1-6алкіл; R8 являє собою галоген, С1-6алкіл або С 16алкокси; або її фармацевтично прийнятну сіль. Отже, в подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І), як зображено вище, у якій: де L являє собою групу, яку витісняють; m являє собою 0; Спосіб в) для сполук формули (I), де R3 являє R2 являє собою водень; собою С 1-3алкіл, заміщений -NR5R6 і необов'язково 3 R являє собою метил або етил, заміщений заміщений біля атома вуглецю одним або NR5R6; декількома R7; взаємодію сполуки формули (VI): X являє собою -C(O)- або -СН2-; кільце А являє собою 4-метифеніл, 4метоксифеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, нафт-2-ил або 4-хлорфеніл; кільце В і піримідон, з яким він конденсований, утворює 2,3-дигідро-5-оксо-5H-[1,3]тіазоло[3,2а]піримідин, 3,4-дигідро-6-оксо-2H,6H-піримідо[2,1b][1,3]тіазин, 5-оксо-5H-[1,3]тіазоло[3,2-a]піримідин або 4-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-4Н-піридо[1,2а]піримідин-2-іл; R5 і R6 незалежно являють собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення винаходу, переважними сполуками за винаходом є будь-яка зі сполук, описаних у прикладах, або її фармацевтично прийнятна сіль. Інший варіант здійснення даного винаходу де Ra являє собою С1-3алкілен, необов'язково заміщений біля атома вуглецю одним або забезпечує спосіб одержання сполуки 5 формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де декількома R7; і де L являє собою груп у, яку спосіб (у якому змінювані групи мають значення, витісняють; зі сполукою формули (VII): вказані для формули (І), якщо спеціально не вказано інакше) передбачає: HNR5R6 (VII) Спосіб а) коли X являє собою -C(O)-; взаємодію хіназолінону формули (II) Спосіб г) взаємодію аміну формули (VIII): 19 84954 зі сполукою формули (IX): де L являє собою групу, яку витісняють; і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних гр уп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. L являє собою групу, яку витісняють, підходящими значеннями для L є наприклад, галоген, наприклад, хлор або бром. Конкретними умовами реакції для вищеописаних взаємодій є наступні умови. Спосіб а) Аміни формули (II) і кислоти формули (III) можуть зв'язуватися разом у присутності підходящого сполучного реагенту. Як підходящі сполучні реагенти можуть застосовуватися стандартні пептидні сполучні реагенти, відомі в даній галузі, або, наприклад, карбонілдіімідазол і дициклогексил-карбодіімід, необов'язково в присутності каталізатора, такого як диметиламінопіридин або 4-піролідинопіридин, необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, піридину або 2,6-ді-алкiл-піридинів, таких як 2,6-лутидин або 2,6-ди-трет-бутилпіридин. Підходящими розчинниками є диметилуцетамід, дихлорметан, бензол, тетрагідрофуран і диметилформамід. Реакція зв'язування підходяще може здійснюватися при температурі в інтервалі від -40 до 40°C. Підходящими активованими похідними кислот є галогенангідриди кислот, наприклад хлорангідриди, і активні складні ефіри, наприклад, складні пентафторфенілові ефіри. Реакція сполук цих типів з амінами добре відома в даній галузі техніки, наприклад, вони можуть взаємодіяти в присутності основи, такої як вказані вище, і в підходящому розчиннику, такому як вказані вище. Реакція підходяще може здійснюватися при температурі в інтервалі від -40 до 40°C. Аміни формули (II) можуть бути отримані відповідно до схеми 1: 20 Сполуки формули (llа), (llb) і (III) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі те хніки. Спосіб б) Сполуки формули (II) і (V) можуть взаємодіяти в підходящому розчиннику з основою, такою як карбонат калію. Наприклад, сполуки формули (II) і (V) можна нагрівати в диметилформаміді або ацетонітрилі як розчиннику і карбонаті калію, одержуючи сполуки формули (І). Сполуки формули (V) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі те хніки. Спосіб в) Сполуки формули (VI) і (VII) можуть піддаватися спільній реакції в підходящому розчиннику в присутності основи. Наприклад, сполуки формули (VI) і (VII) можуть взаємодіяти в присутності карбонату калію в диметилформаміді при підвищеній температурі. Аміни формули (VI) можуть бути отримані відповідно до схеми 2: Сполуки формули (VII) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або вони можуть бути отримані за допомогою традиційних способів, відомих у даній галузі те хніки. Спосіб г) Сполуки формули (VIII) і (IX) можуть взаємодіяти в підходящому розчиннику з основою, такою як трет-бутилат літію. Наприклад, сполуки формули (ll) і (V) можуть взаємодіяти в тетрагідрофурані як розчиннику і трет-бутилаті літію при -40°C, одержуючи сполуки формули (І). Аміди формули (VIII) можуть бути отримані відповідно до схеми 3: 21 84954 22 відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шля хом обробки кислотою Л'юіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідразином. Сполуки формули (VIIIa) і (IX) є комерційно Підходящою захисною групою для доступними сполуками, або вони І відомі з гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, літератури, або вони можуть бути отримані за наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, допомогою традиційних способів, відомих у даній ароїльна група, наприклад, бензоїл, або галузі те хніки. арилметильна група, наприклад, бензил. Умови Також слід врахувати, що певні різні кільцеві зняття захисту для вищезгаданих захисних гр уп замісники в сполуках згідно із даним винаходом головним чином будуть залежати від вибору можуть бути введені за допомогою стандартних захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, реакцій ароматичного заміщення або отримані така як алканоїл, або ароїльна група, може бути шляхом модифікації звичайних функціональних відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з груп як перед, так і безпосередньо після способів, підходящою основою, такою як гідроксид лужного описаних вище, і по суті включені у варіант металу, наприклад гідроксид літію або натрію. здійснення способу відповідно до винаходу. Такі Альтернативно, арилметильна група, така як реакції й модифікації включають, наприклад, бензильна група, може бути відщеплена, введення замісника за допомогою реакції наприклад, шляхом гідрування в присутності ароматичного заміщення, відновлення замісників, каталізатора, такого як паладій на вугіллі. алкілування замісників і окислення замісників. Підходящою захисною групою для Реагенти й умови реакцій для таких методик карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована добре відомі в галузі хімії. група, наприклад, метильна або етильна група, Також слід врахува ти, що при здійсненні яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом деяких реакцій, описаних у даному винаході, може гідролізу з основою, такою як гідроксид натрію, бути необхідним/бажаним захищати будь-які або, наприклад, трет-бутильна група, яка може чутливі гр упи в сполуках. Приклади, коли такий бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки захист необхідний або бажаний, і підходящі кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою способи захисту відомі фахівцеві в даній галузі як трифтороцтова кислота, або, наприклад, хімії. Можуть застосовува тися звичайні захисні бензильна група, яка може бути відщеплена, групи відповідно до стандартних способів [див., наприклад, шляхом гідрування в присутності наприклад, T.W. Green, Protecti ve Groups in каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Organic Synthesis, John Wiley і Sons, 1991]. Таким Захисні групи можуть бути відщеплені на будьчином, якщо реагуючі речовини містять, такі групи, якій підходящій стадії синтезу за допомогою як аміногрупа, карбоксильна група або звичайних методик, добре відомих в галузі хімії. гідроксильна група, то може бути бажаним Дослідження захищати таку гр уп у в деяких реакціях, описаних у Аналіз малахітового зеленого даному винаході. Ферментативну активність двигуна Eg5 і дії Підходящою захисною групою для аміногрупи інгібіторів оцінювали за допомогою аналізу або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, малахітового зеленого, який вимірює вивільнення наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, фосфа ту з АТФ, і раніше використовувався на алкоксикарбонільна група, наприклад, оцінки активності двигунів кінезинів [Hackney DD, і метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або третJiang W, Assays for kinesin microtubule-stimulated бутоксикарбонільна група, ATPase activity; Methods in Molecular Biology том арилметоксикарбонільна група, наприклад, 164:65-71 (2001)]. Фермент являв собою бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, рекомбінантний HsEg5 руховий домен наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для (амінокислоти 1-369-8His) і його додавали до вищезгаданих захисних груп головним чином кінцевої концентрації 6нМ на 100мкл реакційної залежать від вибору захисної групи. Так, суміші. Буфер містив 25мМ PIPES (піперазин-1,4наприклад, ацильна група, така як алканоїл, або біс(2-етан-сульфонова кислота)/KOH, рН 6,8, 2мМ алкоксикарбонільна група, або ароїльна група MgCl2, 1мМ EGTA (етиленгліколь-біс(2можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом аміноетиловий ефір)-N,N,N',N'-тетраоцтової гідролізу з підходящою основою, такою як кислоти), 1мМ DTT (дитіотреїт), 0,01% Triton X-100 гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид і 5мкМ паклітакселу. Реагент малахітовий літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, зелений/молібдат амонію готували в такий спосіб: така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути для кінцевого об'єму 800мл, 0,27г малахітового відщеплена, наприклад, шляхом обробки зеленого (J.T. Baker) розчиняли в 600мл Н 2О у підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана поліпропіленовій посудині. 8,4г Молібдату амонію або фосфорна кислота або трифтороцтова (Sigma) розчиняли в 200мл 4н. HCl. Розчини кислота, і арилметоксикарбонільна група, така як змішували протягом 20 хвилин і фільтрували бензилоксикарбонільна група, може бути 23 84954 24 через фільтр 0,02мкл безпосередньо в дисперговані гранули, капсули, крохмальні поліпропіленовий контейнер. облатки й супозиторії. 5мкл сполуки, розведеної в 12% ДМСО, Твердий носій може включати одну або додавали в лунки планшет на 96 лунок. У лунку декілька речовин, які також можуть діяти як додавали 80мкл ферменту, розведеного в розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, буферному розчині, описаному ви ще, та змащувальні речовини, суспендувальні речовини, інкубували зі сполукою протягом 20 хвилин. Після сполучні або дезінтегруючі речовини для таблеток, цієї попередньої інкубації, для початку реакції в також вони можуть являти собою інкапсулюючу кожну лунку додавали субстратний розчин, який речовину. містить 2мМ АТФ (аденозин 5'-трифосфат) У порошках носій являє собою (кінцева концентрація: 300мк) і 6,053мкМ тонкоподрібнену тверду речовину, яка змішана з полімеризованого тубуліну (кінцева концентрація: тонкоподрібненим активним компонентом. У 908нМ) в 15мкл буфера. Реакцію змішували й таблетках активний компонент змішаний з носієм, інкубували додатково протягом 20 хвилин при що має необхідні зв'язувальні властивості, у кімнатній температурі. Після цього реакції підходящих співвідношеннях і таблетований у зупиняли шляхом додавання 150мкл реагенту таблетки бажаної форми й розміру. малахітовий зелений/молібдат амонію, і визначали Для приготування композицій у вигляді поглинання при 650нм точно через 5 хвилин після супозиторіїв спочатку розплавляють зупинки реакції за допомогою планшет-рідера низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів Spectramax Plus (Molecular Devices). Дані жирних кислот і какаову олію, і потім у ньому представляли у вигляді графіка й розраховували диспергують, наприклад, шляхом перемішування, IC50 за допомогою ExCeI Fit (Microsoft). активний компонент. Після цього розплавлену Для сполук згідно із даним винаходом гомогенну суміш розливають у звичайні форми реєстрували IC50 в інтервалі 1нМ-9мкМ у необхідного розміру й залишають для вищеописаному дослідженні. Особливо, були охолодження й затвердіння. отримані наступні результати. Підходящі носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, Приклад IC50 натрійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий 4 331н віск, какаову олію й т.д. В іншому варіанті здійснення винаходу Відповідно до подальшого варіанта здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично винаходу, забезпечується фармацевтична прийнятна сіль для терапевтичного застосування композиція, яка містить сполуку формули (І) або її (включаючи профілактичне лікування) у ссавців, фармацевтично прийнятну сіль, як визначено в включаючи людини, звичайно готується відповідно даному винаході ви ще, у сполученні з до загальноприйнятих фармацевтичних методів у фармацевтично прийнятним розріджувачем або вигляді фармацевтичної композиції. носієм. Фармацевтична композиція відповідно до Сполуки згідно із даним винаходом можуть винаходу, крім сполук за винаходом, також може вводитися перорально, парентерально, букально, включати або спільно вводитися (одночасно або вагінально, ректально, інгаляційно, шляхом послідовно) з одним або декількома вдування, підязиково, внутрішньом'язово, фармакологічними засобами, які корисні для підшкірно, місцево, інтраназально, лікування одного або більше хворобливих станів, внутрішньоочеревинно, інтраторакально, вказаних у даному винаході. внутрішньовенно, епідурально, Термін «композиція» включає лікарський засіб, внутрішньооболонково, у шлуночки головного який містить активний компонент або мозку й шляхом ін'єкції в суглоби. фармацевтично прийнятну сіль із фармацевтично Дозування буде залежати від шляху введення, прийнятним носієм. Зокрема, згідно із даним тяжкості захворювання, віку й ваги тіла пацієнта, винаходом, лікарські засоби можуть бути та інших факторів, які звичайно враховуються приготовлені у вигляді відомих у даній галузі лікарем при визначенні індивідуальної схеми форм, таких як, наприклад, таблетки, капсули, лікування й дозувань, які є найбільш підходящими водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, для конкретного пацієнта. креми, мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, Ефективна кількість сполуки згідно із даним тонкоподрібнені порошки або аерозолі або винаходом для застосування для лікування розпилювачі для інгаляції, і для парентерального інфекції являє собою кількість, достатню для застосування (включаючи внутрішньовенне, симптоматичного ослаблення в теплокровної внутрім'язове введення або інфузію) стерильні тварини, переважно в людини, симптомів інфекції, водні або масляні розчини або суспензії або уповільнення прогресування інфекції або для стерильні емульсії. зменшення ризику погіршення для пацієнтів із Композиції у вигляді рідких форм включають симптомами інфекції. розчини, суспензії й емульсії. Як приклади рідких Для приготування фармацевтичних композицій лікарських препаратів для перентерального зі сполук згідно із даним винаходом можуть введення можуть бути згадані стерильні водні або застосовуватися тверді або рідкі, інертні, водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук. фармацевтично прийнятні носії. Тверді форми Рідкі композиції також можуть бути приготовлені в препаратів включають порошки, таблетки, розчині у водному поліетиленгліколевому розчині. 25 84954 26 Водні розчини для перорального введення можуть множинних мієломних лейкозів, наприклад, бути приготовлені шляхом розчинення активного мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного компонента у воді й додавання підходящих лейкозу, хронічного мієлоїдного лейкозу, барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і хронічного лімфоцитарного лейкозу, і лімфом, загусників, якщо це є бажаним. Водні суспензії для наприклад, хвороби Ходжкіна й неходжскінської перорального застосування можуть бути отримані лімфоми, пухлин центральної і периферичної шляхом диспергування тонкоподрібненого нервової системи, і пухлин інших типів, таких як активного компонента у воді разом із в'язкою меланома, фібросаркома, саркома Юінга й речовиною, такою як природні синтетичні смоли, остеосаркома. Як вважають, інгібітори Eg5 також є гуми, метилцелюлоза, придатними для лікування інших проліферативних натрійкарбоксиметилцелюлоза й інші суспендуючі захворювань, включаючи, але не обмежуючись засоби, відомі для приготування лікарських тільки ними, аутоімунні, запальні, неврологічні й засобів. серцево-судинні захворювання. Фармацевтичні композиції можуть знаходитися Таким чином, відповідно до цього варіанта у вигляді одиничної дозованої форми. У такій здійснення винаходу, забезпечується сполука формі композиція розділена на стандартні дози, формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, які містять підходящі кількості активного як визначено в даному винаході ви ще, для компонента. Форма у вигляді стандартної дози застосування як лікарський засіб. може знаходитися у вигляді упакованого Відповідно до подальшого варіанту здійснення препарату, упаковки, яка містить дискретні винаходу, забезпечується застосування сполуки кількості препаратів, наприклад, упакованих формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, таблеток, капсул або порошків у флаконах або в як визначено в даному винаході ви ще, для ампулах. Форма у вигляді стандартної дози також приготування лікарського засобу для застосування сама може бути капсулою, крохмальною облаткою для одержання інгібуючої дії по відношенню до або таблеткою, або може представляти підходящу Eg5 у теплокровної тварини, такої як людина. кількість будь-якої із цих упакованих форм. Відповідно до подальшого варіанта здійснення Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки даного винаходу, забезпечується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено в даному винаході ви ще, для як визначено в даному винаході ви ще, для приготування лікарського засобу для застосування застосування в способі терапевтичного лікування для одержання антипроліферативної дії в людини або тварини. теплокровної тварини, такої як людина. Нами було виявлено, що сполуки, розкриті в Відповідно до цього варіанту здійснення даному винаході, або їх фармацевтично винаходу, забезпечується застосування сполуки прийнятна сіль є ефективними протираковими формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, засобами, і їх дії, як вважають, є результатом їх як визначено в даному винаході ви ще, для інгібуючої дії по відношенню до Eg5. Таким чином, приготування лікарського засобу для застосування сполуки згідно із даним винаходом, як очікується, є для одержання протиракової дії в теплокровної придатними для лікування захворювань або тварини, такої як людина. хворобливих станів, опосередковуваних тільки Eg5 Відповідно до подальшого варіанта здійснення або частково опосередковуваних Eg5, тобто винаходу, забезпечується сполука формули (І) або сполуки можуть застосовуватися для одержання її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено в інгібуючої дії по відношенню до Eg5 у теплокровної даному описі вище, для приготування лікарського тварини, яка має потребу в такому лікуванні. засобу для застосування для лікування раку Таким чином, сполуки згідно із даним молочної залози, яєчників, легень, ободової кишки винаходом забезпечують спосіб лікування або передміхурової залози, лейкозів і лімфом, злоякісного новоутворення, яке характеризується пухлин центральної й периферичної нервової інгібуванням Eg5, тобто сполуки можуть системи, меланоми, фібросаркоми й застосовуватися для одержання протиракової дії, остеосаркоми. опосередкованої тільки інгібуванням Eg5 або Відповідно до подальшого варіанта здійснення частково опосередкованого інгібуванням Eg5. винаходу, забезпечується застосування сполуки Сполуки згідно із даним винаходом є формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, корисними для лікування пухлинного як визначено в даному описі вище, для захворювання шляхом інгібування рухового білка приготування лікарського засобу для застосування мікротрубочок HsEg5. Способи лікування націлені для лікування раку головного мозку, молочної на активність Eg5, який необхідний для утворення залози, яєчників, легень, ободової кишки й мітотичного веретена й, отже, для ділення клітини. передміхурової залози, множинних мієломних Таким чином, показано, що інгібітори Eg5 лейкозів, лімфом, пухлин центральної й блокують клітини в метафазі мітозі, що приводить периферичної нервової системи, меланоми, до апоптозу оброблених клітин, і отже, мають фібросаркоми, саркоми Юінга й остеосаркоми. антипроліферативні дії. Таким чином, інгібітори Відповідно до подальшого варіанта цього Eg5 діють як модулятори ділення клітини й, як аспекту здійснення винаходу забезпечується вважають, є активними по відношенню до спосіб одержання інгібуючої дії по відношенню до пухлинного захворювання, такого як рак молочної Eg5 у теплокровної тварини, такої як людина, яка залози, яєчників, легень, ободової кишки, має потребу в такому лікуванні, який передбачає передміхурової залози або інших тканин, а також введення вказаній тварині ефективної кількості 27 84954 28 сполуки формули (І) або її фармацевтично одержання протиракової дії в теплокровної прийнятної солі, як визначено вище. тварини, такої як людина. Відповідно до подальшого варіанту цього В подальшому варіанті здійснення винаходу аспекту здійснення винаходу забезпечується забезпечується фармацевтична композиція, яка спосіб одержання антипроліферативної дії в містить сполуку формули (І) або її фармацевтично теплокровної тварини, такої як людина, яка має прийнятну сіль, як визначено в даному описі вище, потребу в такому лікуванні, який передбачає у сполученні з фармацевтично прийнятним введення вказаній тварині ефективної кількості розріджувачем або носієм для застосування для сполуки формули (І) або її фармацевтично лікування раку молочної залози, яєчників, легень, прийнятної солі, як визначено вище. ободової кишки або передміхурової залози, Відповідно до подальшого варіанта цього лейкозів і лімфом, пухлин центральної й аспекту здійснення винаходу забезпечується периферичної нервової системи, меланоми, спосіб одержання протиракової дії в теплокровної фібросаркоми й остеосаркоми в теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в тварини, такої як людина. такому лікуванні, який передбачає введення В подальшому варіанті здійснення винаходу вказаній тварині ефективної кількості сполуки забезпечується фармацевтична композиція, яка формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, містить сполуку формули (І) або її фармацевтично як визначено вище. прийнятну сіль, як визначено в даному описі вище, Відповідно до подальшого варіанта цього у сполученні з фармацевтично прийнятним аспекту здійснення винаходу забезпечується розріджувачем або носієм для застосування для спосіб лікування раку молочної залози, яєчників, лікування раку головного мозку, молочної залози, легень, ободової кишки або передміхурової яєчників, легень, ободової кишки й передміхурової залози, лейкозів і лімфом, пухлин центральної й залози, множинних мієломних лейкозів, лімфом, периферичної нервової системи, меланоми, пухлин центральної й периферичної нервової фібросаркоми й остеосаркоми, у теплокровної системи, меланоми, фібросаркоми, саркоми Юінга тварини, такої як людина, яка має потребу в й остеосаркоми. такому лікуванні, який передбачає введення Відповідно до подальшого варіанту здійснення вказаній тварині ефективної кількості сполуки винаходу, забезпечується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даному винаході вище. як визначено в даному винаході ви ще, для Відповідно до подальшого варіанта цього одержання інгібуючої дії по відношенню до Eg5 у аспекту здійснення винаходу забезпечується теплокровної тварини, такої як людина. спосіб лікування раку головного мозку, молочної Відповідно до подальшого варіанта здійснення залози, яєчників, легень, ободової кишки й винаходу, забезпечується застосування сполуки передміхурової залози, множинних мієломних формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, лейкозів, лімфом, пухлин центральної й як визначено в даному винаході ви ще, для периферичної нервової системи, меланоми, застосування для одержання фібросаркоми, саркоми Юінга й остеосаркоми, у антипроліферативної дії в теплокровної тварини, теплокровної тварини, такої як людина, яка має такої як людина. потребу в такому лікуванні, який передбачає Відповідно до цього варіанта здійснення введення вказаній тварині ефективної кількості винаходу, забезпечується застосування сполуки сполуки формули (І) або її фармацевтично формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, прийнятної солі, як визначено в даному винаході як визначено в даному винаході ви ще, для вище. застосування для одержання протиракової дії в В подальшому варіанті здійснення винаходу теплокровної тварини, такої як людина. забезпечується фармацевтична композиція, яка Відповідно до подальшого варіанта здійснення містить сполуку формули (І) або її фармацевтично винаходу, забезпечується застосування сполуки прийнятну сіль, як визначено в даному описі вище, формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, у сполученні з фармацевтично прийнятним як визначено в даному описі вище, для розріджувачем або носієм для застосування для застосування для лікування раку головного мозку, одержання інгібуючої дії по відношенню до Eg5 у молочної залози, яєчників, легень, ободової кишки теплокровної тварини, такої як людина. й передміхурової залози, множинних мієломних В подальшому варіанті здійснення винаходу лейкозів, лімфом, пухлин центральної й забезпечується фармацевтична композиція, яка периферичної нервової системи, меланоми, містить сполуку формули (І) або її фармацевтично фібросаркоми, саркоми Юінга й остеосаркоми. прийнятну сіль, як визначено в даному описі вище, В подальшому варіанті здійснення даного у сполученні з фармацевтично прийнятним винаходу забезпечується застосування сполуки розріджувачем або носієм для застосування для формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, одержання антипроліферативної дії в для лікування або профілактики розладів, теплокровної тварини, такої як людина. зв'язаних зі злоякісним новоутворенням. B подальшому варіанті здійснення винаходу Протиракове лікування, описане вище, може забезпечується фармацевтична композиція, яка застосовуватися у вигляді мототерапії, або, містить сполуку формули (І) або її фармацевтично додатково до сполуки за винаходом, можна також прийнятну сіль, як визначено в даному описі вище, застосовувати звичайні хірургічні методи або у сполученні з фармацевтично прийнятним радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія розріджувачем або носієм для застосування для 29 84954 30 може включати один або декілька наступних класів інгібітори еrbВ2 тирозинкінази, такі як лапатиніб), протипухлинних засобів: наприклад, інгібітори сімейства фактора росту (і) антипроліферативні/протипухлинні лікарські похідних тромбоцитів, такі як іматиніб, і наприклад, засоби і їх сполучення, які застосовуються в інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів, cонкології, такі як алкілувальні засоби (наприклад, kit інгібітори, інгібітори ab1 кінази, інгібітори кінази цис-платин, карбоплатин, оксаліплатин, IGF рецептора (інсулін-подібного фактора росту) циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, та інгібітори передачі сигналів у клітинах за хлорамбуцил, бусульфан, темозоломід і допомогою MEK, АКТ і/або РІ3K кіназ; нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, (ν) антиангіогенні речовини, такі як ті, які гемцитабін і антифолати, такі як фторпіримідини, інгібують дію фактора росту ендотелію судин, такі як 5-фторурацил і тегафур, ралтітрексед, [наприклад, антитіло до фактора росту клітин метотрексат, арабінозид цитозину й ендотелію судин бевацизумаб (AvastinÔ ) та гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики інгібітори VEGF рецепторної тирозинкінази, такі як (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, інгібітори, описані в [міжнародних патентних блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і WO 98/13354], 4-(4-бром-2-фтораніліно)-6мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, метокси-7-(1-метилпіперидин-4алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, ілметокси)хіназолін [ZD6474; приклад 2 у заявці віндезин і вінорелбін і таксоїди, такі як таксол і WO 01/32651], 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6таксотер); інгібітори полокінази й інгібітори метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, [AZD2171; приклад 240 у заявці WO 00/47212], такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і ваталаніб [РТК787; WO 98/35985] і SU11248 камфотецин); [сунітиніб; WO 01/60814], і сполуки, які діють за (іі) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітори (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дії інтегрину aνb3 і ангіостатин); інгібітори ang1 і 2; дролоксифен і йодоксифен), інгібітори (vi) речовини, які ушкоджують судини, такі як естрогенового рецептора (наприклад, комбретастатин А4 і сполуки, описані в фульвестрант); антиандрогени (наприклад, [міжнародних заявках на патент WO 99/02166, WO бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH 02/04434 і WO 02/08213], анти bсl2; (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), (vii) антисмислова терапія, наприклад, така, прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), що спрямована на перераховані вище мішені, така інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена летрозол, воразол і ексеместан) та інгібітори 5