Похідні біфенілоксіоцтової кислоти, проміжні сполуки та спосіб лікування хвороби, опосередкованої простагландинами (варіанти)

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: 2 (19) 1 3 94915 4 (2S)-2-({5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота; ({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}оксі)оцтова кислота; (2S)-2-({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота; (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(2флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота; (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота; (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(3флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота; ({5-хлор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-2'метилбіфеніл-2-іл}оксі)оцтова кислота; (2S)-2-{[2'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанова кислота; ({3'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-іл}оксі)оцтова кислота; ({5-хлор-4'-[(4-метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}оксі)оцтова кислота; ({4'-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-3',5-дифлуорбіфеніл2-іл}оксі)оцтова кислота; (2S)-2-{[3'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанова кислота; ({4'-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-2',5-дифлуорбіфеніл2-іл}оксі)оцтова кислота; ({2'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-іл}оксі)оцтова кислота; {[3'-флуор-5-метил-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2іл]оксі}оцтова кислота; {[5-хлор-3',5'-дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл2-іл]оксі}оцтова кислота; та її фармацевтично прийнятні солі. 16. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-15 для застосування у терапії. 17. Спосіб лікування хвороби, опосередкованої простагландинами, при якому призначають пацієнту терапевтично ефективну кількість сполуки фор мули (І) або фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-15. 18. Спосіб лікування хвороби, опосередкованої простагландином D2, при якому призначають пацієнту терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-15. 19. Спосіб лікування респіраторної хвороби, як-то астма та риніт, у пацієнта, який потерпає від вказаної хвороби або має ризик її виникнення, при якому призначають пацієнту терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будьяким з пп. 1-15. 20. Сполука формули (II): Заявлений винахід стосується заміщених феноксіоцтових кислот як корисних фармацевтичних сполук для лікування респіраторних розладів, фармацевтичних композицій, які їх містять, та способів їх отримання. WО2004089884 та WО2004089885 розкривають ряд феноксіоцтових кислот, що є активними стосовно рецептору СRТh2. Зараз виявлено, що деякі сполуки у загальних рамках WО2004089884 та WО2004089885, але не розкриті там конкретно, виявляють несподівано високу потужність стосовно рецептору СRТh2 разом із чудовими фармакокінетичними властивостями для ряду тварин, та як наслідок, як очікують, є потенційно корисними для лікування різних респіраторних хвороб, охоплюючи астму та СОРD. Згідно з першим аспектом винахід тому стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі: OR4 O A R1 O R2 O S Y Z O D X , (ІІ) 1 2 в якій X, А, D, Y, Z, R та R мають значення, вка4 зані у формулі (І), а R означає С1-10алкіл. 21. Сполука формули (III): A OH O S Y Z O D X , (III) в якій X, А, D, Y та Zмають значення, вказані у формулі (І). 22. Сполука формули (V): A OR5 O S D Y Z O X , (V) в якій X, А, D, Y та Z мають значення, вказані у 5 формулі (І), а R означає бензил або С1-6алкіл. O OH A 1 R 2 R O O D S Y O z (I) X у котрій: А та D є незалежно вибраними з групи: гідроген, галоген, нітрил, С1-3 алкіл, С1-3 алкоксил (останні 2 групи можуть бути необов‟язково заміщеними одним або більше атомами галогену); 5 94915 Х - галоген, або С1-3 алкіл, що необов‟язково заміщено одним або більше атомами галогену; Y - зв„язок; Z - арил або гетероарил, що заміщено одним або більше вибраним з групи: гідроген, галоген, нітрил, С1-6 алкіл, С1-6 алкоксил, SО2С1-6алкіл, гетероарил; останні 4 групи можуть бути необов‟язково заміщеними вибраним з групи: галоген, нітрил або SО2С1-6алкіл; 1 2 R та R , незалежно, - атом гідрогену, або С1-3 алкіл; або 1 2 R та R разом можуть утворювати 3-8-членне кільце, що необов‟язково містить один або більше 3 атомів, вибраних з О, S, NR та саме необов‟язково заміщене одним або більше С1-С3 алкілами; та 3 R - гідроген або С1-С6 алкіл. У контексті представленого опису, якщо не вказане інше, алкіл або алкільна частина у заміснику може бути нерозгалуженою або розгалуженою. Арил є визначеним як феніл, нафтил або біфеніл; Гетероарил є визначеним як 5-7-членне ароматичне кільце або може бути 6,6- або 6,5конденсованим біциклічним кільцем, що необов'язково містить один або більше гетеро атомів, вибраних з N, S О. Біциклічне кільце може бути зв'язаним через карбон або нітроген та може бути приєднаним через 5-6-членнекільце та може бути повністю або частково насиченим. Приклади охоплюють піридин, піримідин, тіазол, оксазол, піразол, імідазол, фуран, ізоксазол, пірол, ізотіазол та азулен, нафтил, інден, хінолін ізохінолін, індол, індолізин, бензо[b]фуран, бензо[b]тioфен, 1Н-індазол, бензимідазол, бензтіазол, бензоксазол, пурин, 4Н-хінолізин, цинолін, фталазин, хіназолін, хіноксалін, 1,8-нафтиридин, птеридин, хінолон та 1,2-метилендюксибензол. Переважно Х - хлор, флуор або метил. Переважно група SО2-Y-Z є у 4-позиції фенільного кільця:O OH O 1 R A 2 R O S Y z O D X Більш переважно група SО2-Y-Z є у 4-позиції фенільного кільця, орто стосовно обох груп А та D: O OH 1 R 2 R O A O S Y z O D X Найбільш переважно група SО2-Y-Z є у 4позиції фенільного кільця, орто стосовно групи А та мета стосовно групи D: 6 O OH 1 A R 2 R O S Y O z O D X Переважно групами А та D є незалежно гідроген, галоген або С1-3 алкіл (останній необов‟язково заміщено атомами галогену); більш переважно А гідроген, галоген або СF3; D - гідроген, галоген або метил; найбільш переважно А та D є незалежно вибраними з групи: гідроген та галоген. 1 2 Переважно R та R , незалежно, - гідроген або С1-3 алкіл, більш переважно гідроген або метил. Переважно Y - зв„язок. Переважно Z - феніл, необов‟язково заміщений галогеном або С1-6 алкоксилом; більш переважно, Z - феніл, необов‟язково заміщений галогеном; найбільш переважно Z - феніл, необов‟язково заміщений флуором. Кращі сполуки винаходу охоплюють: {[5-Хлор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2іл]окси}оцтову кислоту; {[3',5-Дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2іл]окси}оцтову кислоту; (2S)-2-{[3',5-Дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанову кислоту; ({5-Хлор-3'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)оцтову кислоту; {[2',5-Дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2іл]окси}оцтову кислоту; {[5-Хлор-2'-флуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл2-іл]окси}оцтову кислоту; {[5-флуор-4'-(фенілсульфоніл)-3'(трифлуорметил)біфеніл-2-іл]окси}оцтову кислоту; (2S)-2-({5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанову кислоту; ({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)оцтову кислоту; (2S)-2-({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанову кислоту; (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(2флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанову кислоту; (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанову кислоту; (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(3флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанову кислоту; ({5-хлор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-2'метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтову кислоту; (2S)-2-{[2'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанову кислоту; ({3'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтову кислоту; ({5-хлор-4'-[(4 7 94915 метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)оцтову кислоту; ({4'-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-3',5дифлуорбіфеніл-2-іл}окси)оцтову кислоту; (2S)-2-{[3'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанову кислоту; ({4'-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-2',5дифлуорбіфеніл-2-іл}окси)оцтову кислоту; ({2'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтову кислоту; {[3'-флуор-5-метил-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}оцтову кислоту; {[5-хлор-3',5'-дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}оцтову кислоту; та її фармацевтично прийнятні солі. Деякі сполуки формули (І) можуть існувати у стереоізомерних формах. Треба розуміти, що винахід стосується усіх геометричних та оптичних ізомерів сполук формули (І) та їх суміші, охоплюючи рацемати. Таутомери та їх суміші також утворюють аспект заявленого винаходу. Сполуку формули (І) вище можна перетворювати у фармацевтично прийнятну її сіль або сольват, переважно основно-адитивну сіль з катіоном, як-то натрій, калій, кальцій, алюміній, літій, магній, цинк, бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етаноламін, етилдіамін, трет-бутиламін, меглумін, трометамін або прокаїн, або кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат. Спеціалістам треба розуміти, що у процесах заявленого винаходу деякі функціональні групи у початкових реагентах або інтермедіатах можуть потребувати захисту захисними групами. Таким чином, отримання сполуки формули (І) може залучати, на прийнятному етапі, видалення одної або більше захисних груп. Захист та зняття захисту функціональних груп повністю описано у „Рrоtесtіvе Grоuрs іn Оrgаnіс Сhеmіstrу‟, еdіtеd bу J. W. F. МсОmіе, Рlеnum Рrеss (1973), та „Рrоtесtіvе Grоuрs іn Оrgаnіс Sуnthеsіs‟, 3rd еdіtіоn, Т. W. Grееnе & Р. G. М. Wuts, Wіlеу-Іntеrsсіеnсе (1999). Сполуки формули (І) можна отримувати гідролізом сполук формули (ІІ): 1 8 1 2 у котрих Х, А, D, Y, Z, R , R є визначеними у формулі (І) або є захищеними похідними. L є придатною відщеплюваною групою, як-то галоген або активований спирт, зокрема хлор, бром або тозилат. Реакцію можна проводити у придатному розчиннику, як-то ацетонітрил або ДМФ, застосовуючи основу, як-то калій карбонат тощо. L може також бути гідроксилом так, щоб реакцію Міцунобу можна було проводити зі сполукою (ІІ), застосовуючи, наприклад, трифенілфосфін та діетилазодикарбоксилат. Сполуки формули (ІІ) є новими та утворюють додаткову частину цього винаходу. Сполуки формули (ІІІ) можна отримувати зняттям захисту зі сполуки формули (V): у котрій Х, А, D, Y та Z є визначеними у фор5 мулі (І) або є захищеними похідними. R є придатною захисною групою, як-то, бензил або С1-6 алкіл, 5 як-то метил. Захисну групу R можна видаляти, застосовуючи придатний засіб деалкілування, якто ВВr3 у придатному розчиннику, як-то ДХМ тощо. 5 Якщо R - бензил, тоді його можна також видаляти, застосовуючи стандартні умови гідрогенування, як-то паладій на вугіллі у придатному органічному розчиннику під атмосферою водню у герметизованій посудині. Сполуки формули (V) є новими та утворюють додаткову частину цього винаходу. Сполуки формули (ІІІ) та сполуки формули (V) можна отримувати реакцією сполуки формули (VІ) або сполуки формули (VІІ) зі сполукою формули (VІІІ) сполученням Сузукі, а потім зняттям захисту 5 R: 2 у котрих Х, А, D, Y, Z, R та R є визначеними у 4 формулі (І) або є захищеними похідними. R - С14 С10 алкіл. Придатні групи R охоплюють метил, 4 етил або трет-бутил. Гідроліз естерної групи R можна проводити, застосовуючи звичайні способи, наприклад, обробкою метил- та етил-естерів водним натрій гідроксидом, та обробкою трет-бутилестерів кислотами, як-то трифлуороцтова кислота. Сполуки формули (ІІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ІІІ) зі сполукою формули (ІV): у котрих Х, А, D, Y та Z є визначеними у фор5 мулі (І) або є їх захищеними похідними, R визна1 чено для сполуки формули (V). L є придатною відщеплюваною групою, як-то галоген або активований спирт; відповідно бром, йод або трифлат. Сполуки формули (VІ) є комерційно доступними або можна отримувати як показано раніше у WО2004089884 та WО2004089885. 9 Вищенаведені етапи можуть також бути зворотними. Наприклад, сполуки формули (V) можна отримувати реакцією сполуки формули (VІа) зі сполукою формули (VІІІа), застосовуючи сполучення Сузукі, а потім видаленням захисної групи як показано вище. у котрих Х, А, D, Y та Z є визначеними у фор1 5 мулі (І) або є їх захищеними похідними, L , R та 6 R показано вище. Сполуки формули (VІІІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ІХ) зі сполукою формули (Х): у котрій А, D та Z є визначеними у формулі (І) 1 або є її захищеними похідними, L є придатною відщеплюваною групою, як показано вище. Тіол димеризують реакцією із сульфурилхлоридом у придатному органічному розчиннику, як-то дихлорметан, при низьких температурах, переважно 0 °С. Альтернативно тіол димеризують реакцією із гексаметилдисилазаном та ДМСО у придатному органічному розчиннику, як-то ацетонітрил. Дисульфід може тоді реагувати із арилгалогеніди, зокрема арилйодиди сполуки формули (ХІ), застосовуючи стандартні умови сполучення Гриньяра. Утворений сульфід може тоді бути окисненим, застосовуючи стандартні способи окиснення, відомі спеціалістам, як-то реакцією із mСРВА у дихлорметані тощо. Альтернативно, сполуки формули (VІІІ) можуть також бути утвореними з дисульфіду реакцією з аніліном формули (VІV), застосовуючи умови діазотування, переважно, застосовуючи ізоамілнітрит у придатному розчиннику, як-то ацетонітрил тощо, при підвищених температурах. Утворений сульфід було окиснено як показано вище. 94915 10 у котрих А, D, Y та Z є визначеними у формулі 1 (І) або є їх захищеними похідними, L показано вище. Реакцію можна проводити у мікрохвильовці при підвищених температурах або можна проводити сполук формули (ІХ) зі сполукою формули (Х) при підвищених температурах, як-то умовах кип‟ятіння під зворотним холодильником. Реакції проводять, застосовуючи як каталізатор кислоту Льюїса, як-то ферум (ІІІ) хлорид. Сполуки формули (VІІІ) можуть також бути утвореними як показано нижче: у котрих А, D та Z є визначеними у формулі (І) 1 або є її захищеними похідними, L є придатною відщеплюваною групою, як показано вище. Сполуки формули (VІV) є комерційно доступними або можуть бути легко отриманими, застосовуючи літературні способи, відомі спеціалістам. Згідно з наступним аспектом, заявлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), її проліків, фармацевтично прийнятної солі або сольвату для застосування у терапії. Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі мають активність як фармацевтичні засоби, зокрема як модулятори активності рецептору СRТh2, та можуть бути застосовуваними у лікуванні (терапевтичному або профілактичному) станів/хвороб у людей та інших тварин, котрі є загостреними або викликаними надлишковим або нерегульованим продукуванням РGD2 та його метаболітів. Сполука винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути застосовуваними у лікуванні наступного: 1. респіраторний тракт: обструктивні хвороби дихальних шляхів, у тому числі астма, у тому числі бронхіальна, алергічна, притаманна, непритаманна, індукована фізичним навантаженням, індукована ліками (охоплюючи індуковану аспірином та нестероидним протизапальним засобом - NSAID) та індукована пилом астма, переміжна та тривала 11 та будь-якої суворості, та іншими чинниками гіперреактивності дихальних шляхів, хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD), бронхіт, охоплюючи інфекційний та еозинофільний бронхіт, емфізема, бронхоектаз, кистозний фіброз, саркоїдоз, легені фермера та пов'язані хвороби, пневмоніт з гіперчутливістю, фіброз легенів, охоплюючи криптогенний фіброзувальний альвеоліт, ідіопатичні інтерстициальні пневмонії, антинеопластична терапія, що ускладнює фіброз, та хронічні інфекції, охоплюючи туберкульоз та асперпломікоз та інші грибкові інфекції, ускладнення від трансплантації легенів, судинні та тромбозні розлади судинної системи легенів, та легенева гипертензія, активність проти кашлю, охоплюючи лікування хронічного кашлю, асоційованого із запальними та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенного кашлю, гострий та хронічний риніт, охоплюючи медикаментозний риніт, та вазомотори риніт, perennial та seasonal алергічний риніт, охоплюючи поліноз (сінна лихоманка), назальний поліпоз, гостра вірусна інфекція, охоплюючи загальну застуду, та інфекція внаслідок респіраторного синцитіального вірусу, грипу, коронавірусу (охоплюючи SARS) та аденовірусу; 2. кістки та суглоби: артритиди, асоційовані або охоплюючі остеоартрит/остеоартроз, первинний та вторинний до, наприклад, уроджена дисплазія стегна; шийний та поперековий спондиліт, та поперековий та шийний біль; ревматоїдн артрит та хвороба Стилла; серонегативн спондилоартропатії, охоплюючи анкілозувальний спондиліт, псоріазний артрит, реактивний артрит та недиференційована спондартропатія; септичний артрит та інші пов‟язані з інфекцією артроопатії та розлади кісток, як-то туберкульоз, охоплюючи хворобу Поттса та синдром Понсе; гострий та хронічний індукований кристалами синовіт, охоплюючи уратну подагру, хвороба з відкладенням кальцій пірофосфату, та пов‟язані з кальцій апатитом сухожилля, синовіально-сумкове та синовіальне запалення; хвороба Бехчета; первинний та вторинний синдром Шегрена; системний склероз та обмежена склеродерма; системний червоний вовчак, змішана хвороба сполучних тканин, та недиференційована хвороба сполучних тканин; запальні міопатії, охоплюючи дерматоміозитити та поліміозити; ревматична поліміалгія; ювенільний артрит, охоплюючи ідіопатичні запальні артритиди будь-якого розподілення серед суглобів та асоційовані синдроми, та ревматична лихоманка та її системні ускладнення; васкулітиди, охоплюючи артеріїт велетенських клітин, артеріїт Такайясу, гранулематозний алергічний ангііт, нодозний поліартерііт, мікроскопічний поліартерііт, та васкулітиди, асоційовані з вірусною інфекцією, реакції з гіперчутливістю, кріоглобуліни, та парапротеїни; поперековий біль; спадкова середньоземноморська лихоманка, синдром МюклеВеллса, та спадкова ірландська лихоманка, хвороба Кікучі; індуковані ліками артралгії, тендинітитиди та міопатії; 3. біль та реконструкція сполучних тканин внаслідок м‟язово-скелетного пошкодження [наприклад, спортивного пошкодження] або хвороби: артритиди (наприклад, ревматоїдний артрит, 94915 12 остеоартрит, подагра або кристало-артропатія), інші хвороби суглобів (як-то переродження між хребтових дисків або переродження скроневощелепового суглоба), хвороба реконструкції кісток (як-то остеопороз, хвороба Педжета або остеонекроз), поліхондритити, склеродерма, змішаний розлад сполучних тканин, спондилоартропатії або зубні хвороб (як-то періодонтит); 4. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматози, та реакції гіперчутливості затриманого типу; фіто- та фотодерматит; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, плоский лишай, склерозний та атрофічний лишай, гангренозна піодермія, шкірний саркоїд, дискоїдний червоний вовчак, пемфігус, пемфігоїд, булезний епідермоліз, кропівниця, ангіоневротичний набряк, васкулітиди, токсичні еритеми, шкірна еозинофілія, кругова алопеція, чоловіче облисіння, синдром Світа, синдром ВебераХристіана, ексудативна мультиформна еритема; целюліт, інфекційний та неінфекційний; панікуліт; шкірні лімфоми, немеланомний рак шкіри та інші диспластичні ураження; індуковані ліками розлади, охоплюючи фіксований медикаментозний дерматит; 5. очі: блефарит; кон‟юнктивіт, охоплюючи багаторічний та весняний алергічний кон‟юнктивіт; ірит; передній та задній увеїт; хороїдит; аутоімунні; дегенеративні або запальні розлади, що вражають сітчатку; офтальміт, охопулюючи симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, охоплюючи вірусну, грибкову та бактеріальну; 6. шлунково-кишковий тракт: глосит, гінгівіт, пародонтит; запалення стравоходу, охоплюючи рефлюкс; еозинофільний гастро-ентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, охоплюючи виразковий коліт, проктит, анальний зуд; брюшна хвороба, синдром подразненого кишечнику, та пов‟язані з їжею алергії, котрі можуть мати ефекти, віддалені від кишечнику (наприклад, мігрень, риніт або екзема); 7. абдомінальні: гепатит, охоплюючи аутоімунний, алкогольний та вірусний; фіброз та цироз печінки; холецистит; панкреатит, гострий та хронічний; 8. gеnіtоurіnаrу: nерhrіtіs, охоплюючи інтерстициальн та glоmеrulоnерhrіtіs; nерhrоtіс синдром; цистит, охоплюючи гострий та хронічний (інтерстициальн) цистит та Нunnеr‟s виразк; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит та сальпінгіт; вульвовагініт; фібропластична індурація статевого члена; еректильна дисфункція (самців та самиць); 9. відторгнення алотрансплантата: гострий та хронічний після, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри або рогівки, або після переливання крові; або хронічна хвороба трансплантат проти хазяїна; 10. ЦНС: хвороба Альцгеймера та інші деменційні розлади, охоплюючи хворобу КрейцфельдаЯкоба (СJD) та nvСJD; амілоїдоз; розсяний склероз та інші демієлінізувальні синдроми; мозковий атеросклероз та васкуліт; темпоральний артерііт; бульбоспінальний параліч; гострий та хронічний біль (гострий, переміжний або тривалий, центра 13 льного чи периферійного походження), охоплюючи вісцеральний біль, головний біль, мігрень, тригемінальну невралгію, звичайний лицевий біль, біль суглобів та кісток, біль від раку та інвазії пухлини, синдроми невропатичного болю, охоплюючи діабетичний, постгерпетичний, та асоційовані з ВІЛ невропатії; нейросаркоїдоз; ускладнення центральної чи периферійної нервової системи від злоякісних, інфекційних або аутоімунних процесів; 11. інші аутоімунні та алергічні розлади, охоплюючи тироїдит Хашимото, хворобу Граве, Адисонову хворобу, цукровий діабет, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, еозинофільний фасцит, гіпер-ІgЕ-синдром, антифосфоліпідний синдром; 12. інші розлади із запальним або імунологічним компонентом; охоплюючи синдром набутого імунодефіциту (СНІД), проказу, ретикулярну еритродермію, та паранеопластичні синдроми; 13. серцево-судинні: атеросклероз, ураження коронарної та периферійної циркуляції; перикардит; міокардит, запальні та аутоімунні кардіоміопатії, охоплюючи міокардіальний саркоїд; ішемічні реперфузійні пошкодження; ендокардит, вальвуліт, та аортит, охоплюючи інфекційний (наприклад, сифілітичний); васкулітиди; розлади проксимальних та периферійних вен, охоплюючи флебіт та тромбоз, охоплюючи глибокий тромбоз вен та ускладнення варикозних вен; 14. онкологія: лікування загальних видів раку, охоплюючи простату, молочні залози, легені, яєчник, підшлункову залозу, кишечник, шлунок, пухлини шкіри та мозку та злоякісності, що вражають кістковий мозок (охоплюючи лейкемії) та лімфопроліферативні системи, як-то лімфома Ходжкіна та неХоджкіна; охоплюючи попередження та лікування метастатичних хвороб та рецидивів пухлин, та паранеопластичних синдромів; та, 15. шлунково-кишковий тракт: брюшна хвороба, проктит, еозинофільний гастро-ентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, мікроскопічний коліт, недетерминативний коліт, розлад подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику, незапальна діарея, пов‟язані з їжею алергії, котрі мають ефекти, віддалені від кишечнику, наприклад, мігрень, риніт та екзема. 16. Хвороби, асоційован зі збільшеними рівнямиі РGD2 або його метаболітів. Таким чином, заявлений винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтичноприйнятної солі або сольвату, які визначено вище, для застосування у терапії. Переважно сполуки винаходу застосовують для лікування хвороб, у котрих рецептор хемокіну належить до підродини СRТh2 рецептору. Конкретні стани, котрі можна лікувати сполуками винаходу є є астма, риніт та інші хвороби, у котрих збільшені рівні РGD2 або його метаболітів. Краще сполуки винаходу застосовувати для лікування астми. Згідно з наступним аспектом, заявлений винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично-прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії. Згідно з наступним аспектом, заявлений вина 94915 14 хід стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично-прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії у комбінації з ліками, застосовуваними для лікування астми та риніту (як-то інгаляційні та пероральні стероїди, інгаляційні агоністи 2-рецептору та пероральні антагоністи рецептору лейкотриєну). Винахід крім того стосується комбінаційної терапії, де сполука винаходу, або її фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтична композиція або композиція, що містить сполуку винаходу, є призначеною разом або послідовно, або як комбінован препарат із ще одним терапевтичним засобом або засобами, для лікування одного або більше з перерахованих станів. Зокрема, для лікування запальних хвороб, якто (але без обмеження цим) ревматоїдний артрит, остеоартрит, астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна легенева хвороб (СОРD), псоріаз, та запальна хвороба кишечнику, сполуки винаходу можуть бути комбінованими із засобами, перерахованими нижче: Нестероїдні антизапальн засоби (далі NSАІD), охоплюючи неселективні інгібітори циклооксигеназ СОХ-1 / СОХ-2, застосовувані місцево або системно (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флюрбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислот, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин); селективні інгібітори СОХ-2 (як-то мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, люмаросоксиб, парекоксиб та еторикоксиб); цикло-оксигеназа, що інгібує донори нітроген оксиду (СІNОD); глюкокортикостероїди (призначені місцевим, пероральним, внутрішньом‟язовим, внутрішньовенним, або внутрішньосуглобовим шляхами); метотрексат; лефлуномід; гідроксихлорохін; d-пеніциламін; ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота; аналгетики; діацереїн; внутрішньосуглобові терапевтичні засоби, як-то похідні гіалуронової кислоти; та харчові добавки, як-то глюкозамін. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі разом із цитокіном або агоністом або антагоністом функції цитокіну, (охоплюючи засоби, котрі діють на шляхи передачі сигналу цитокіну, як-то модулятори системи SОСS), охоплюючи альфа-, бета-, та гамма-інтерферони; інсуліноподібн фактор росту тип І (ІGF-1); інтерлейкінs (ІL), охоплюючи ІL1 до 17, та антагоністи інтерлейкінів або інгібітори, як-то анакірна; пухлин некроз фактор альфа (ТNF-) інгібітори, як-то антиТNF моноклональн антитіла (наприклад, інфліксимаб; адалімумаб, та СDР-870) та антагоністи рецептору ТNF, охоплюючи молекули імуноглобуліну (як-то етанерцепт) та низько-молекулярні засоби, як-то пентоксифілін. На додаток винахід стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, із моноклональним антитілом, що націлює Влімфоцити (як-то СD20 (ритуксимаб), МRА-аІLl6R 15 та Т-лімфоцити, СТLА4-Іg, НuМах Іl-15). Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі із модуляторм функції рецептору цитокіну, як-то антагоніст ССR1, ССR2, ССR2А, ССR2В, ССR3, ССR4, ССR5, ССR6, ССR7, ССR8, ССR9, ССR10 та ССR11 (для родини С-С); СХСR1, СХСR2, СХСR3, СХСR4 та СХСR5 (для родини С-Х-С) та СХ3СR1 для родини С-Х3-С. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі із інгібітором матриксної металопротеази (ММР), тобто, стромелізини, колагенази, та желатинази, а також агреканази; особливо колагенази-1 (ММР-1), колагенази-2 (ММР-8), колагенази-3 (ММР-13), стромелізину-1 (ММР-3), стромелізину-2 (ММР-10), та стромелізину-3 (ММР-11) та ММР-9 та ММР-12, охоплюючи такі засоби, як доксициклін. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору біосинтезу лейкотриєну, інгібітору 5-ліпоксигенази (5-LО) або антагоністу білку активування 5-ліпоксигенази (FLАР), як-то; зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Аbbоtt79175; Аbbоtt-85761; N-(5-заміщений)-тіофен-2алкілсульфонамід; 2,6-ді-третбутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, як-то Zеnеса ZD-2138; сполука SВ-210661; піридиніл-заміщена сполука 2-ціанонафталіну, як-то L739,010; сполука 2-ціанохіноліну, як-то L-746,530; або сполука індолу або хіноліну, як-то МК-591, МК886, та ВАY х 1005. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору лейкотриєнів (LТ) В4, LТС4, LТD4, та LТЕ4, вибраних з групи: фенотіазин-3-1s, як-то L-651,392; амідиносполуки, як-то СGS-25019с; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; бензолкарбоксимідаміди, як-то ВІІL 284/260; та сполуки, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG12525, Rо-245913, іралукаст (СGР 45715А), та ВАY х 7195. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору фосфодіестерази (РDЕ), як-то метилксантанін, охоплюючи теофілін та амінофілін; селективний інгібітор ізоферменту РDЕ, охоплюючи інгібітор РDЕ4 інгібітор ізоформи РDЕ4D, або інгібітор РDЕ5. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору гістаміну типу 1, як-то цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемізол, азеластин, левокабастин, хлорфенірамін, прометазин, циклізин, або мізоластин; застосовуваного перорально, місцево або парентерально. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору протоних насосів (якто омепразоле) або гастропротективного антагоністу рецептору гістаміну тип 2. Заявлений винахід крім того стосується комбі 94915 16 нації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору гістаміну типу 4. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та судинозвужувальний симпатоміметик адреноміметик альфа-1/альфа-2, як-то пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідроzоlіnе гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, трамазолін гідрохлорид або етилнорепінефрин гідрохлорид. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та антихолінергічних засобів, охоплюючи антагоніст мускаринового рецептору (М1, М2, та М3), як-то атропін, гіосцин, глікопіролат, іпратропіум бромід, тіотропіум бромід, окситропіум бромід, пірензепін або телензепін. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та бета-адреноміметику (охоплюючи бета-рецептор підтипів 1-4), як-то орципреналін, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, орципреналін, бітолтерол мезилат, або пірбутерол, або його хіральний енантіомер. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та хромону, як-то натрій кромоглікат або недокроміл натрій. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі із глюкокортикоїд, як-то флунізолід, триамцинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, будезонід, флутиказон пропіонат, циклезонід або мометазон фуроат. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі із засобом, що модулює рецептор ядерного гормону, як-то РРАR. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі разом із імуноглобуліном (Іg) або препаратом Іg або антагоністом чи антитілом, що модулює функцію Іg, як-то антиІgЕ (наприклад, омалізумаб). Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та ще одного системного або місцево-застосовуваного антизапального засобу, якто талідомід або його похідне, ретиноїд, дитранол або кальципотриол. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та комбінації аміносаліцилатів та сульфапіридину, як-то сульфазалазин, месалазин, балсалазид, та олсалазин; та імуномодуляторних засобів, як-то тіопурини, та кортикостероїди, як-то будезонід. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі разом із антибактеріальним засобм, як-то похідне пеніциліну, тетрациклін, макролід,бета-лактам, флуорхінолон, метронідазол, 17 інгаляційні аміноглікоsіdе; противірусн засіб, охоплюючи ацикловір, фамцикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір, амантадин, римантадин, рибавірин, занамавір та оселтамавір; інгібітор протеази, як-то індинавір, нелфінавір, ритонавір, та саквінавір; інгібітор нуклеозидної зворотної транскриптази, як-то диданозин, ламівудин, ставудин, залцитабін або зидовудин; або інгібітор ненуклеозидної зворотної транскриптази, як-то невірапін або еіавіренз. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та серцево-судинного засобу, якто блокатор каналу кальцію, бета-адреноблокатор, інгібітор ангіотензин-перетворювального ферменту (АСЕ), антагоніст рецептору ангіотензину-2; засіб зниження ліпіду, як-то статин або фібрат; модулятор морфології клітин крові, як-то пентоксифілін; тромболітик, або антикоагулянт, як-то інгібітор агрегації тромбоцитів. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та засобу для центральної нервової системи, як-то антидепресант (як-то сертралін), засіб проти хвороби Паркінсона лік (як-то депреніл, L-допа, ропінірол, праміпексол, інгібітор МАОВ, як-то селегін та разагілін, інгібітор соmР, як-то тасмар, інгібітор А-2, інгібітор перепоглинання допаміну, антагоніст NМDА, агоніст нікотину, агоніст допаміну або інгібітор неврональної синтази нітроген монооксиду), або ліки проти хвороби Альцгеймера, як-то донепезил, ривастигмін, такрин, інгібітор СОХ-2, пропентофілін або метрифонат. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі та засоб для лікування гострого або хронічного болю, як-то центрально або периферійно діючий аналгетик (наприклад, опіоїд або його похідне), карбамазепін, фенутоїн, натрій валпроат, амітриптилін або інші антидепресанти, парацетамол, або нестероїдний антизапальний засіб. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі разом із парентерально або місцево-застосовуваним (охоплюючи інгаляційний) локальним анестезувальним засобом, як-то лігнокаїн або його похідне. Сполуку заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятн сіль, можна також застосовувати у комбінації із антиостеопорозним засобом, охоплюючи гормональний засіб, як-то ралоксифен, або біфосфонат, як-то алендронат. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі разом із а: (і) інгібітор триптази; (іі) антагоніст фактору активування тромбоцитів (РАF); (ііі) інгібітор фермент перетворення інтерлейкінів (ІСЕ); (іv) інгібітор ІМРDН; (v) інгібітори адгезійних молекул, охоплюючи антагоніст VLА-4; (vі) катепсин; (vіі) інгібітор кінази, як-то інгібітор тирозинкінази (як-то Вtk, Іtk, Jаk3 або МАР, наприклад, гефітиніб або іматиніб мезилат), серин / треонін-кіназа (як-то інгібітор МАР кіназ, як-то р38, 94915 18 JNК, білкових кіназ А, В або С, або ІКК), або кіназу, залучену у клітинний цикл регулювання (як-то цилін-залежна кіназа); (vііі) інгібітор глюкоза-6фосфат-дегідрогенази; (іх) кінін-В.sub1. - або В.sub2. -антагоніст рецептору; (х) антиподагричний засіб, наприклад, колхіцин; (хі) інгібітор ксантин-оксидази, наприклад, алопуринол; (хіі) урикозуричний засіб, наприклад, пробенецид, сульфінпіразон або бензбромарон; (хііі) стимулятор секреції гормону росту; (хіv) фактор трансформування росту (ТGF); (хv) похідний від тромбоцитів фактор росту (РDGF); (хvі) фактор росту фібробластіів, наприклад, основний фактор росту фібробластіів (bFGF); (хvіі) фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів (GМ-СSF); (хvііі) капсаїциновий крем; (хіх) тахікінін NК.sub1. або антагоніст рецептору NК.sub3., як-то NКР-608С, SВ-233412 (талнетант) або D-4418; (хх) інгібітор еластази, як-то UТ-77 або ZD-0892; (ххі) інгібітор ферменту перетворення ТNF-альфа (ТАСЕ); (ххіі), інгібітор індукованої нітроген монооксидом синтази (іNОS); (ххііі) гомологічна рецептору хемоатрактанту молекула, експресована на ТН2-клітинах, (якто антагоніст СRТН2); (ххіv) інгібітор Р38; (ххv) засіб модулювання функці Тоll-подібних рецепторів (ТLR), (ххvі) засіб модулювання активність оf пуринеrgіс рецептори, як-то Р2Х7; або (ххvіі) інгібітор активації фактору транскрипції, як-то NFkВ, АРІ, або SТАТS. Сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль можна також застосовувати у комбінації із існуючим терапевтичним засобом для лікування раку, наприклад, придатні засоби охоплюють: (і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки або їх комбінація, які застосовувані у медичній онкології, як-то засіб алкілування (наприклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, нітроген-іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан або нітрозосечовина); антиметаболіт (наприклад, антифолат, як-то флуорпіримідин типу 5-флуорурацил або тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, гемсітабін або паклітаксел); антипухлинний антибіотик (наприклад, антрациклін, як-то адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин або мітраміцин); антимітотичний засіб (наприклад, алкалоїд вінка, як-то вінкристин, вінбластин, віндезин або вінорелбін, або таксоїд, як-то таксол або таксотер); або інгібітор топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксин, як-то етопозид, теніпозид, амсакрин, топотекан або камптотецин); (іі) цитостатичний засіб, як-то антіестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен або йодоксифен), даун-регулятор рецептору естрогену (наприклад, фулвестрант), антіандроген (наприклад, бісалутамід, флутамід, нілутамід або ципротерон ацетат), антагоніст LНRН або агоніст LНRН (наприклад, госерелін, лейпрорелін або бусерелін), прогестоген (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітор ароматази (наприклад, як анастрозол, летрозол, воразол або екземестан) або інгібітор 5-редуктази, як-то фінастерид; 19 (ііі) засіб, котрий інгібує інвазію ракових клітин (наприклад, металопротеїназ інгібітор типу маримастату або інгібітор активатору функції рецептору плазмвногену урокінази); (іv) інгібітор функції фактору росту, наприклад: фактор росту антитіл (наприклад, антиеrbb2антитіло трастузумаб, або антиеrbb1 антитіл цетуксимаб[С225]), інгібітор фарнезил-трансферази, інгібітор тирозин-кінази або інгібітор серин/треонінкінази, інгібітор родини ерідермальнрго фактору росту (наприклад, інгібітор ЕGFR-родини тирозинкіназ, як-то N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6(3-морфолінопропокси)-хіназолін-4-амін (гефітиніб, АZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, ОSІ-774) або 6-акриламідо-N-(3-хлор-4флуорфеніл)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4амін (СІ 1033)), інгібітор родини похідного від тромбоцитів фактору росту, або інгібітор родини фактору росту гепатоцитів; (v) антиангіогенний засіб, як-то засіб, котрий інгібує ефекти фактору росту васкулярного ендотелію (наприклад, антиваскулярне антитіло до фактору росту ендотеліальних клітин бевацизумаб, сполука, розкрита у WО 97/22596, WО 97/30035, WО 97/32856 або WО 98/13354), або сполука, що діє за ще одним механізмом (наприклад, ліномід, інгібітор функції інтегрину v3 або ангіостатин); (vі) руйнівний засіб судин, як-то комбретастатин А4, або сполука, розкрита у WО 99/02166, WО 00/40529, WО 00/41669, WО 01/92224, WО 02/04434 або WО 02/08213; (vіі) засіб, застосовуваний у антисенсовій терапії, наприклад, засіб, що стосується одної з цілей, перерахованих вище, як-то ІSІS 2503, антирас антисенс; (vііі) засіб, застосовуваний у підході генної терапії, наприклад, підходи для заміни аберантних генів, як-то підходи з аберантним р53 або аберантним ВRСА1 або ВRСА2, GDЕРТ (ген-спрямована терапія ферментними проліками), як-то підходи, застосовуючи цитозин-деаміназу, тимідин-кіназу або бактеріальний фермент нітроредуктазу, та підходи для збільшення толерантності пацієнта до хемотерапії або радіотерапії, як-то генна терапія резистентності до багатьох ліків; або (іх) засіб, застосовуваний у імунотерапевтичному підході, наприклад, ех-vіvо та іn vіvо підходи для збільшення імуногенності клітин пухлин пацієнта, як-то трансфекція цитокінами, як-то інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, підходи для зниження анергії Т-клітин, підходи, застосовуючи трансфектовані імунні клітини, як-то цитокін-трансфектовані дендритні клітини, підходи, застосовуючи цитокінтрансфектовані лінії клітин пухлин та підходи, застосовуючи антіідіотипічні антитіла. Згідно з ще одним аспектом, заявлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені вище, у виробництві медикаменту для лікування хвороб або станів людей, у котрих є корисною модуляція активності рецептору СRТh2. У контексті представленого опису термін "те 94915 20 рапія" також охоплює "профілактику" якщо не вказане інше. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" слід розуміти відповідно. Винахід також стосується способу лікування хвороби, опосередкованої РGD2 або його метаболітами, де простаноїд приєднується до його рецептору (особливо рецептору СRТh2), котрий полягає у призначенні пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, що визначено вище. Винахід також стосується способу лікування запальних хвороб, особливо псоріаз, у пацієнта, який потерпає від вказаної хвороби, або при ризику її виникнення, котрий полягає у призначенні пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що визначено вище. Для вищезгаданого терапевтичного застосування призначене дозування повинне, безумовно, варіювати залежно від застосовуваної сполуки, режиму застосування, потрібного лікування та показаного розладу. Для вищезгаданого терапевтичного застосування призначене дозування повинне, безумовно, варіювати залежно від застосовуваної сполуки, режиму застосування, потрібного лікування та показаного розладу. Сполуку формули (І), проліки та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати можна застосовувати саму по собі але треба загалом призначати у формі фармацевтичної композиції, у котрій сполука/сіль/сольват формули (І) (активний інгредієнт) є в асоціації з фармацевтично прийнятним ад‟ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від режиму застосування, фармацевтична композиція повинна переважно містити від 0,05 до 99 мас.%, більш переважно від 0,05 до 80 мас.%, найпереважно від 0,10 до 70 мас.%, та навіть ще пере важніше від 0,10 до 50 мас.%, активного інгредієнту, усі проценти є на основі загальної маси композиції. Заявлений винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, що визначено вище, в асоціації з фармацевтично прийнятним ад‟ювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції можуть бути призначеними місцево (наприклад, до легенів та/або дихальних шляхів або до шкіри) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів та сухих порошкових композицій; або системно, наприклад, пероральним застосуванням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним застосуванням у формі розчинів або суспензій, або підшкірним застосуванням чи ректальним застосуванням у формі супозиторіїв або трансдермально. Переважно сполука винаходу є призначеною перорально. Винахід далі ілюстровано наступними необмежувальними прикладами, у котрих, якщо не вказане інше: 1 (і) при наявності, дані Н ЯМР представлено у формі величин дельта для головних діагностичних 21 94915 -1 протонів, у частинах на мільйон (млн ) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту; (іі) мас-спектри (МС): показано загалом тільки іони, котрі показують вихідну масу, якщо не вказане інше; (ііі) заголовні сполуки прикладів та способів були названі згідно із правилами ІUРАС, застосовуючи програму АСD/nаmе та АСD/nаmе (vеrsіоn 8,0) від Аdvаnсеd Сhеmісаl Dеvеlорmеnt Іnс, Саnаdа; (іv) якщо не вказане інше, зворотно-фазову ВЕРХ проводили, застосовуючи Sуmmеtrу, NоvаРаk або Ех-Теrrа зворотно-фазову колонку з силікагелем; (v) розчинники були висушеними МgSО4 або Nа2SО4 (vі) застосовують наступні скорочення: ЕtОАс етилацетат Етер діетил-етер МgSО4 безводний магній сульфат Nа2SО4 безводний натрій сульфат НСl хлоридна кислота ДХМ дихлорметан ДМСО диметилсульфоксид МСРВА 3-хлорпероксибензойна кислота (Аldrісh 77% макс) NаНСО3 натрій гідрокарбонат ТФОК трифлуороцтова кислота Рd(dррf)Сl2 [1,1‟Біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(ІІ), комплекс із дихлорметаном ТГФ тетрагідрофуран NaOH натрій гідроксид Приклад 1 {[5-Хлор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2іл]окси}оцтова кислота O OH O O 22 (іі) 5-Хлор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2-ол Продукт з прикладу 1 етапу (і) (0,9 г) було оброблено 1,0 М бор трибромідом у ДХМ (3,10 мл) у сухому ДХМ (20 мл) та перемішувано при кімнатній температурі протягом 1 годин. Суміш гасили у льодяній воді та екстрагували ДХМ, сушили (МgSО4) та концентрували під зменшеним тиском, отримуючи підзаголовну сполуку, вихід 0,9 г МС: ІЕР(-vе) 343(М-1) (ііі) трет-Бутил {[5-хлор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}ацетат Колбу завантажували третбутилбромацетатом (0,42 мл), сухим ДМФ (20 мл), калій карбонатом (0,36 г) та продуктом з прикладу 1 етапу (іі) (0,9 г) та тоді перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили у воді та екстрагували діетил-етером, сушили (МgSО4) та концентрували під зменшеним тиском, отримуючи оливу. Оливу було очищено хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізогексан/діетил-етер 2:1, отримуючи підзаголовну сполуку як безбарвну оливу, вихід 0,6 г. МС: ІЕР (+vе) 476(М+NН4) (іv) {[5-Хлор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2іл]окси}оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано з продукту з етапу (ііі) (0,6 г), котрий перемішували у ТФОК/ДХМ (1:1, 10 мл) протягом ночі. Суміш було концентровано під зменшеним тиском, отримуючи оливу. Залишок було очищено зворотно-фазовою ВЕРХ, вихід 0,31 г. 1 Н ЯМР: ДМСО-d6: δ 8,03-7,62 (9Н, m), 7,427,39 (2Н, m), 7,08-7,05 (1Н, d), 4,74 (2Н, s). МС: ІЕР (-vе) 401 (М-1) Приклад 2 {[3',5-Дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2іл]окси}оцтова кислота O O S O Cl (і) 2'-(Бензилокси)-5'-хлорбіфеніл-4-іл феніл сульфон 5-Хлор-2-(фенілметокси)феніл]-боронову кислоту (отримано способом WО2004089885А1) (0,5 г) у діоксані (20 мл) було оброблено 1-бром-4(фенілсульфоніл)бензолом (0,57 г), отримано способом застосовуваним у JАСS (1952), 74, 394-7. Натрій карбонат (0,40 г) та паладій(дифенілфосфінофероцен) дихлорид (0,070 г) були доданими та суміш гріли до 80ºС протягом 16 годин. Суміш було розведено водою, екстраговано етилацетатом, висушено та випарено під зменшеним тиском, отримуючи оливу. Оливу було очищено хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ізогексан/діетил-етер 2:1, отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий матеріал, вихід 0,9 г. 1 Н ЯМР СDСl3: δ 8,00-7,92 (4Н..m), 7,67-7,49 (5Н, m), 7,30-7,19 (7Н, m  7,02-  ), 6,95 (1Н, d), 5,08 (2Н, s). O F O S O F (і) 4-Бром-2-флуор-1-(фенілсульфоніл)бензол 4-Бром-2-флуор-бензолсульфонілхлорид (2 г), бензол (1,3 мл) та ферум (ІІІ) хлорид (35 мг) гріли у герметизованій тубі, застосовуючи мікрохвилі при 200 Вт протягом 15 с. Після охолодження очистка колонковою флеш-хроматографією (елюент 20% ЕtОАс/Гексан) дала підзаголовну сполуку як твердий матеріал, вихід 1,8 г. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,03 - 7,95 (3Н, m), 7,84 (1Н, dd), 7,80 - 7,65 (4Н, m) (іі) 3',5-Дифлуор-2-метокси-4'(фенілсульфоніл)біфеніл До розчину/суспензії продукту з частини (і) (0,55 г), 5-флуор-2-метокси-фенілборонов кислот (0,3 г) у толуолі (6 мл), етанолі (4 мл) та 2М Nа2СО3 (3 мл) було додано тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0,05 г). Суміш гріли о до 85 С протягом 3 годин, концентрували під зменшеним тиском, отримуючи сирий матеріал. Залишок було суспендовано у воді, екстраговано етилацетатом, промито розсолом, висушено 23 (МgSО4) та концентровано під зменшеним тиском. Очистка, застосовуючи колонкову флешхроматографією (елюент 10% діетил-етер/ гексан) дала підзаголовну сполуку, вихід 0,39 г. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,08 (1Н, t), 8,00 (2Н, d), 7,81 - 7,55 (5Н, m), 7,28 (2Н, m), 7,17 (1Н, m), 3,77 (3Н, s). (ііі) 3',5-Дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл2-ол Продукт з етапу іі) (0,44 г) було оброблено 1,0М бор трибромідом у ДХМ (3,7 мл) у ДХМ (10 мл) та перемішувано при 0°С протягом 18 годин. Суміш гасили у льодяній воді та екстрагували ЕtОАс; сушили (МgSО4) та концентрували у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку, вихід 0,39 г. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 9,97 (1Н, s), 8,07 (1Н, t), 7,99 (2Н, d), 7,80 - 7,60 (5Н, m), 7,25 (1Н, m), 7,10 (1Н, m), 6,96 (1Н, m). (іv) трет-Бутил {[3',5-дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,09 (1Н, t), 8,00 (2Н, d), 7,80 - 7,65 (5Н, m), 7,34 (1Н, m), 7,25 (1Н, m), 7,07 (1Н, m), 4,71 (2Н, s), 1,37 (9Н, s). (v) {[3',5-Дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл2-іл]окси}оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з частини (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 13,08 (1Н, s), 8,08 (1Н, t), 8,00 (2Н, d), 7,80 - 7,66 (5Н, m), 7,33 (1Н, m), 7,24 (1Н, m), 7,09 (1Н, m), 4,75 (2Н, s). МС: АРСІ-vе 403 (М-1) Приклад 3 (2S)-2-{[3',5-Дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанова кислота O O O F O S O F (і) трет-Бутил (2S)-2-{[3',5-дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропаноат Діізопропіл азодикарбоксилат (0,19 мл) було додано до розчину продукту прикладу 2 частин (ііі) (250 мг), трет-бутил (R)-(+)-лактату (141 мг) та трифенілфосфіну (252 мг) у тетрагідрофурані (10 о мл) при 0 С. Через 20 хвилин льодяну баню видаляли та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш було тоді абсорбовано на силікагель та очищено, застосовуючи колонкову флеш-хроматографією (елюент 10% етилацетат/гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як оливу, вихід 140 мг. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,09 (1Н, t), 8,00 (2Н, m), 7,81 - 7,66 (5Н, m), 7,34 (1Н, m), 7,24 (1Н, m), 7,02 (1Н, m), 4,91 (1Н, q), 1,40 (3Н, d), 1,34 (9Н, s). (іі) (2S)-2-{[3',5-Дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанова кислота 94915 24 Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (і). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,08 (1Н, t), 8,00 (2Н, d), 7,80 - 7,67 (5Н, m), 7,33 (1Н, m), 7,23 (1Н, m), 7,02 (1Н, m), 4,95 (1Н, q), 1,42 (3Н, d). МС: АРСІ-vе 417 (М-1) Приклад 4 ({5-Хлор-3'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота O O O F F O S O Cl і) 4-Бром-2-флуор-1-[(4флуорфеніл)сульфоніл]бензол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (і), застосовуючи 4-бром-2флуорбензолсульфонілхлорид та флуорбензол. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,04 (2Н, m), 7,99 (1Н, t), 7,86 (1Н, d), 7,75 (1Н, dd), 7,51 (2Н, m). іі) 5-Хлор-3'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]-2-метоксибіфеніл Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 5-хлор-2-метоксифеніл-боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,1-8,05 (3Н, m), 7,65-7,44 (6Н, m), 7,19 (1Н, d), 3,78 (3Н, s). ііі) 5-Хлор-3'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 10,27 (1Н, s), 8,09-8,04 (3Н, m), 7,7 (1Н, dd), 7,63 (1Н, dd), 7,52 (2Н, m), 7,41 (1Н, d), 7,29 (1Н, dd), 6,99 (1Н, d). іv) трет-бутил ({5-Хлор-3'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,11-8,05 (3Н, m), 7,737,66 (2Н, m), 7,56-7,43 (4Н, m), 7,09 (1Н, m), 4,74 (2Н, s), 1,38 (9Н, s). v) ({5-Хлор-3'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 13,13 (1Н, s), 8,10-8,05 (3Н, m), 7,73 (1Н, s), 7,7 (1Н, dd), 7,53 (2Н, dt), 7,49 (1Н, d), 7,44 (1Н, dd), 7,11 (1Н, d), 4,78 (2Н, s). МС: АРСІ(-vе) 436(М-1) Приклад 5 {[2',5-Дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2іл]окси}оцтова кислота 25 O O O S O O F F і) 1-Бром-2-флуор-4-(фенілсульфоніл)бензол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (і), застосовуючи 4-бром-3флуорбензолсульфонілхлорид та бензол. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,04-7,97 (4Н, m), 7,74 (2Н, m), 7,65 (2Н, m). іі) 2,5'-Дифлуор-2'-метоксибіфеніл-4-іл феніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 5-флуор-2-метоксифенілборонову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,07 (2Н, m), 7,91 (1Н, dd), 7,85 (1Н, dd), 7,75 (1Н, m), 7,7-7,61 (3Н, m), 7,29 (1Н, m), 7,21 (1Н, dd), 7,15 (1Н, dd), 3,72 (3Н, s). ііі) 2',5-Дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл-2ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 9,77 (1Н, s), 8,06 (2Н, d), 7,89 (1Н, d), 7,83 (1Н, d), 7,78-7,63 (4Н, m), 7,12 (2Н, m), 6,93 (1Н, m). іv) {[2',5-Дифлуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл2-іл]окси}оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способами прикладу 1 етапу (ііі) та з прикладу 1 етапу іv), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 12,97 (1Н, s), 8,07 (2Н, m), 7,91 (1Н, dd), 7,85 (1Н, dd), 7,77-7,64 (4Н, m), 7,297,21 (2Н, m), 7,05 (1Н, dd), 4,67 (2Н, s). МС: АРСІ(-vе) 403(М-1) Приклад 6 {[5-Хлор-2'-флуор-4'-(фенілсульфоніл)біфеніл2-іл]окси}оцтова кислота O OH O S O O F Cl і) 5'-Хлор-2-флуор-2'-метоксибіфеніл-4-іл феніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з прикладу 5 етапу (і) та 5-хлор-2-метоксибензолборонову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,08-8,05 (2Н, m), 7,91 (1Н, dd), 7,84 (1Н, dd), 7,75 (1Н, m), 7,7-7,62 (3Н, m), 7,50 (1Н, dd), 7,37 (1Н, d), 7,17 (1Н, d), 3,73 (3Н, s). іі) 5-Хлор-2'-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт 94915 26 з етапу (і). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 10,09 (1Н, s), 8,08-8,05 (2Н, m), 7,89 (1Н, dd), 7,83 (1Н, dd), 7,77-7,72 (1Н, m), 7,69-7,64 (3Н, m), 7,32-7,27 (2Н, m), 6,96 (1Н, dd). ііі) {[5-Хлор-2'-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способами прикладу 1 етапу (ііі) та з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 13,02 (1Н, s), 8,09-8,06 (2Н, m), 7,92 (1Н, dd), 7,85 (1Н, dd), 7,77-7,65 (4Н, m), 7,46 (1Н, d), 7,39 (1Н, d), 7,06 (1Н, d), 4,7 (2Н, s). МС: АРСІ(-vе) 419 (М-1) Приклад 7 {[5-флуор-4'-(фенілсульфоніл)-3'(трифлуорметил)біфеніл-2-іл]окси}оцтова кислота O OH O F F F O S O F і) 4-бром-1-(фенілсульфоніл)-2(трифлуорметил)бензол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (і), застосовуючи 4-бром-2(трифлуорметил)бензолсульфонілхлорид та бензол. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,35 (1Н, d), 8,25 (1Н, dd), 8,21 (1Н, d), 7,88 (2Н, d), 7,76-7,72 (1Н, m), 7,677,62 (2Н, m). іі) 5'-флуор-2'-метокси-3(трифлуорметил)біфеніл-4-іл феніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 5-флуор-2-метоксибензол-боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,47 (1Н, d), 8,12 (1Н, dd), 8,09 (1Н, d), 7,92 (2Н, d), 7,77-7,64 (3Н, m), 7,40 (1Н, dd), 7,31 (1Н, td), 7,20 (1Н, dd), 3,78 (3Н, s). ііі) 5-флуор-4'-(фенілсульфоніл)-3'(трифлуорметил)біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 10,06 (1Н, s), 8,47 (1Н, d), 8,21-8,15 (2Н, m), 7,91 (2Н, d), 7,77-7,62 (3Н, m), 7,35 (1Н, dd), 7,14 (1Н, m), 6,99 (1Н, dd). іv) трет-бутил {[5-флуор-4'-(фенілсульфоніл)3'-(трифлуорметил)біфеніл-2-іл]окси}ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,47 (1Н, s), 8,25 (1Н, d), 8,17 (1Н, m), 7,92 (2Н, d), 7,74 (1Н, m), 7,66 (2Н, m), 7,42 (1Н, m), 7,28 (1Н, m), 7,13 (1Н, m), 4,74 (2Н, s), 1,36 (9Н, s). v) {[5-флуор-4'-(фенілсульфоніл)-3'(трифлуорметил)біфеніл-2-іл]окси}оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з ета 27 94915 пу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 13,10 (1Н, s), 8,47 (1Н, d), 8,31 (1Н, d), 8,18 (1Н, dd), 7,92 (2Н, d), 7,74 (1Н, m), 7,66 (2Н, t), 7,42 (1Н, dd), 7,28 (1Н, td), 7,15 (1Н, dd), 4,78 (2Н, s). МС: АРСІ(-vе) 453 (М-1) Приклад 8 (2S)-2-({5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота O OH O F O S O Cl і) 4-бромфеніл 4-флуорфеніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (і), застосовуючи 4флуорбензолсульфонілхлорид та бромбензол. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,1-8,02 (2Н, m), 7,94-7,82 (4Н, m), 7,53-7,44 (2Н, m). іі) 5-хлор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-2метоксибіфеніл Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 5-хлор-2-метоксибензол-боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,13-8,06 (2Н, m), 8,00 (2Н, dt), 7,73 (2Н, dt), 7,54-7,38 (4Н, m), 7,17 (1Н, d), 3,76 (3Н, s). ііі) 5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 10,14 (1Н, s), 8,14-8,07 (2Н, m), 8,01 (2Н, d), 7,81 (2Н, d), 7,54-7,46 (2Н, m), 7,36 (1Н, d), 7,29 (1Н, dd), 6,99 (1Н, d). іv) трет-бутил (2S)-2-({5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропаноат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 3 етап (і), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,15-8,10 (2Н, m), 8,03 (2Н, d), 7,88 (2Н, d), 7,54-7,42 (4Н, m), 7,03-6,99 (1Н, m), 4,95 (1Н, q), 1,41 (3Н, d), 1,36 (9Н, s). v) (2S)-2-({5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,12-8,07 (2Н, m), 8,0 (2Н, d), 7,87 (2Н, d), 7,49 (2Н, t), 7,43-7,38 (2Н, m), 7,0 (1Н, d), 4,95 (1Н, q), 1,41 (3Н, d). МС: АРСІ(-vе) 433 (М-1) Приклад 9 ({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота 28 O F OH O S O O F Cl і) 1-бром-2-флуор-4-[(4флуорфеніл)сульфоніл]бензол Ферум(ІІ) хлорид (0,5 г) було додано до суміші 4-бром-3-флуор-бензолсульфонілхлориду (2,5 г) та флуорбензолу (3 мл) та тоді перемішувано при кип‟ятінні під зворотним холодильником протягом 18 годин. Колбу було охолоджено до кімнатної температури та залишок було розподілено між водним NаНСО3 та ДХМ. Шар ДХМ було промито розсолом, висушено (МgSО4) та випарено під зменшеним тиском. Залишок було перекристалізовано з етанолу, отримуючи темно-жовті кристали. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,15-7,98 (4Н, m), 7,76 (1Н, dd), 7,56-7,46 (2Н, m). іі) 5'-хлор-2-флуор-4-[(4флуорфеніл)сульфоніл]-2'-метоксибіфеніл Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 5-хлор-2-метоксибензол-боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,12 (2Н, dddd), 7,9 (1Н, dd), 7,82 (1Н, dd), 7,62 (1Н, t), 7,51-7,44 (3Н, m), 7,33 (1Н, d), 7,14 (1Н, d), 3,7 (3Н, s). ііі) 5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 10,12 (1Н, s), 8,2-8,14 (2Н, m), 7,93 (1Н, dd), 7,86 (1Н, dd), 7,68 (1Н, t), 7,52 (2Н, t), 7,35-7,28 (2Н, m), 6,98 (1Н, d). іv) трет-бутил ({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,21-8,14 (2Н, m), 7,95 (1Н, dd), 7,89 (1Н, dd), 7,74-7,68 (1Н, m), 7,58-7,41 (4Н, m), 7,05 (1Н, d), 4,68 (2Н, s), 1,36 (9Н, s). v) (2S)-2-({5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,18-8,13 (2Н, m), 7,94 (1Н, dd), 7,86 (1Н, dd), 7,74-7,69 (1Н, m), 7,54-7,48 (2Н, m), 7,46 (1Н, dd), 7,39 (1Н, d), 7,06 (1Н, d), 4,70 (2Н, s). МС: АРСІ(-vе) 437 (М-1) Приклад 10 (2S)-2-({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота 29 O 94915 F OH O S O O F Cl і) трет-бутил (2S)-2-({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропаноат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 3 етап (і), застосовуючи продукт з прикладу 9 етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,21-8,14 (2Н, m), 7,96 (1Н, dd), 7,89 (1Н, dd), 7,78-7,73 (1Н, m), 7,56-7,46 (3Н, m), 7,42 (1Н, d), 7,0 (1Н, d), 4,88 (1Н, q), 1,361,33 (12Н, m). іі) (2S)-2-({5-хлор-2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,18-8,12 (2Н, m), 7,93 (1Н, dd), 7,87-7,79 (2Н, m), 7,53-7,47 (2Н, m), 7,42 (1Н, dd), 7,37 (1Н, d), 6,97 (1Н, d), 4,78 (1Н, q), 1,31 (3Н, s). МС: АРСІ(-vе) 451 (М-1) Приклад 11 (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(2флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота O OH O F O S O F F і) 1,1'-дитіобіс(2-флуорбензол) Сульфурилхлорид (0,7 мл) було додано краплями до розчину 2-флуорбензолтіол (1,5 мл) у ДХМ (20 мл) при 0°С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвил, тоді концентрували під зменшеним тиском. Залишок було очищено хроматографією на силікагелі, елюючи ізогексаном, отримуючи підзаголовну сполуку як оливу, вихід 1,7 г. МС: АРСІ(+vе) 254 (М+Н) іі) 4-бром-2-флуор-1-[(2флуорфеніл)тіо]бензол 4-Бром-2-флуор-1-йодбензол (1,67 г) було додано до розчину ізопропілмагній хлориду (2,79 мл, 2М розчин у ТГФ) у ТГФ (8 мл), котрий було охолоджено до 0°С та перемішувано протягом ще 2 годин. Суміш було тоді додано до розчину продукту з етапу (і) у ТГФ (5 мл). Реакційній суміші давали досягти кімнатної температури протягом ночі, тоді перемішували при 40°С протягом 1 годин та 50°С протягом ще 1 годин. Реакційну суміш було охолоджено до кімнатної температури, розведено амоній хлоридом та екстраговано діетил-етером. Діетил-етерні фракції були висушеними (МgSО4) 30 та випареними під зменшеним тиском, вихід 1,9 г. Застосовувано безпосередньо без наступної очистки. МС: АРСІ(+vе) 302 (М+Н) ііі) 4-бром-2-флуор-1-[(2флуорфеніл)сульфоніл]бензол МСРВА (2,58 г) було додано до розчину продукту з етапу іі) (1,8 г) у ДХМ (25 мл) при 0°С. Реакційній суміші давали досягти кімнатної температури та перемішували протягом 23 годин. Реакційну суміш було промито водним натрій метабісульфітом, водним NаНСО3, висушено (МgSО4) та тоді випарено під зменшеним тиском. Залишок було очищено хроматографією на силікагелі, елюючи ізогексаном, а тоді 4:1 ізогексан/етилацетатом, отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий матеріал, вихід 0,71 г. 1 Н ЯМР СDСl3:  8,16   8,05 (1Н, t),    t), 7,67-7,62 (1Н, m), 7,53 (1Н, d), 7,37 (1Н, d), 7,31 (1Н, d), 7,13 (1Н, t). іv) 3',5-дифлуор-4'-[(2-флуорфеніл)сульфоніл]2-метоксибіфеніл Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (ііі) та 5-флуор-2-метоксибензол-боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,12 (2Н, dddd), 7,9 (1Н, dd), 7,82 (1Н, dd), 7,62 (1Н, t), 7,51-7,44 (3Н, m), 7,33 (1Н, d), 7,14 (1Н, d), 3,7 (3Н, s). v) 3',5-дифлуор-4'-[(2флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іv). МС: АРСІ(-vе) 363 (М-Н) vі) метил (2R)-2-{[(4метилфеніл)сульфоніл]окси}пропаноат Розчин метил (R)-(+)-лактату (6,66 г) в ацетонітрилі (33 мл) було охолоджено до 5С та додано триетиламін (9,8 мл), а потім триметиламін гідрохлорид (0,62 г). Окремий розчин птолуолсульфонілхлориду (11,6 г) в ацетонітрилі (33 мл) було додано краплями протягом 20 хвил, тримаючи температуру нижче 5С. Реакційну суміш було профільтровано та концентровано. Діетил-етер та вода були доданими та органічну фракцію висушено (МgSО4) та концентровано у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як жовту оливу (13,71 г). 1 Н ЯМР СDСl3: δ 7,82 (2Н, d), 7,35 (2Н, d), 4,95 (1Н, q), 3,67 (3Н, s), 2,45 (3Н, s), 1,51 (3Н, d). vіі) метил (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(2флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропаноат Продукт з етапу (v) (175 мг), продукт з етапу (vі) (124 мг) та калій карбонат (133 мг) в ацетонітрилі (10 мл) були завантаженими у колбу та перемішувано при 65С протягом ночі. Реакційну суміш було охолоджено, розведено водою (20 мл) та екстраговано діетил-етером. Комбіновані органічні екстракти були промитими розсолом, висушеними (МgSО4) та концентрованими під зменшеним тиском. Залишок було очищено хроматографією на силікагелі, елюючи ізогексаном, тоді 4:1 сумішшю ізогексан/етилацетат, отримуючи підзаголовну 31 94915 сполуку як безбарвну оливу, вихід 121 мг. МС: АРСІ(+vе) 451 (М+Н) vііі) (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(2флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота Продукт з етапу (vіі) (121 мг), 1М NаОН (0,4 мл), ТГФ (2 мл) та ДХМ (2 мл) були завантаженими у колбу та перемішуваними протягом 3 годин та тоді концентрованими під зменшеним тиском. Залишок було розчинено у ЕtОАс, промито 1М НСl. Органічну фазу було висушено (МgSО4) та концентровано під зменшеним тиском, отримуючи заголовну сполуку як білий твердий матеріал, вихід 63 мг. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,12 (2Н, q), 7,89-7,8 (2Н, m), 7,75 (1Н, dd), 7,56 (1Н, t), 7,47 (1Н, dd), 7,36 (1Н, dd), 7,24 (1Н, td), 7,03 (1Н, dd), 4,96 (1Н, q), 1,43 (3Н, d). МС: АРСІ(-vе) 435 (М-Н) Приклад 12 (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота O OH O O F 32 бом з прикладу 3 етап (і), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,08-8,02 (1Н, m), 7,93 (2Н, dd), 7,73 (1Н, dd), 7,68 (1Н, dd), 7,33 (1Н, dd), 7,28-7,15 (3Н, m), 7,02 (1Н, dd), 4,91 (1Н, q), 3,86 (3Н, s), 1,41 (3Н, d), 1,34 (9Н, s). v) (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,01 (1Н, t), 7,92 (2Н, d), 7,86 (1Н, d), 7,78 (1Н, dd), 7,26 (1Н, dd), 7,20-7,12 (3Н, m), 6,96 (1Н, dd), 4,74 (1Н, q), 3,85 (3Н, s), 1,34 (3Н, d). МС: АРСІ(-vе) 447 (М-1) Приклад 13 (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(3флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота F O OH O S O F O S O O F F і) 4-бром-2-флуор-1-[(4метоксифеніл)сульфоніл]бензол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 9 етапу (і), застосовуючи 4-бром-2флуорбензолсульфонілхлорид та анізол. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 7,94 (1Н, t), 7,89-7,85 (2Н, m), 7,8 (1Н, dd), 7,71-7,68 (1Н, m), 7,18-7,14 (2Н, m), 3,84 (3Н, s). іі) 2-(бензилокси)-3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (ііі) та [2-(бензилокси)-5флуорфеніл]боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,01 (1Н, t), 7,9 (2Н, d), 7,64 (1Н, dd), 7,58 (1Н, dd), 7,33-7,29 (6Н, m), 7,267,23 (2Н, m), 7,2-7,16 (2Н, m), 5,12 (2Н, s), 3,85 (3Н, s). ііі) 3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2-ол Суспензію продукту з етапу (іі) (838 мг) в оцтовій кислоті (30 мл) та 10% Рd/С (200 мг) перемішували під тиском водню 2 бар протягом 30 хвил. Каталізатор видаляли фільтруванням та фільтрат було випарено, отримуючи підзаголовну сполуку, вихід 630 мг. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,04-7,99 (1Н, m), 7,91 (2Н, dd), 7,68 (1Н, dd), 7,6 (1Н, dd), 7,23 (1Н, dd), 7,18 (2Н, dd), 7,09 (1Н, td), 6,95 (1Н, dd), 3,85 (3Н, s). іv) трет-бутил (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропаноат Підзаголовну сполуку було отримано спосо і) 1,1'-дитіобіс(3-флуорбензол) Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 11 етап (і), застосовуючи 3флуорбензолтіол. 1 Н ЯМР СDСl3: δ 7,3-7,21 (6Н, m), 6,92 (2Н, tt). іі) 4-бром-2-флуор-1-[(3флуорфеніл)сульфоніл]бензол Розчин продукту з етапу (і) (1,98 г) та ізоамілнітрит (1,6 мл) у сухому ацетонітрилі (25 мл) перемішували при 50°С. 4-бром-2-флуоранілін (1,23 г) було додано порціями та реакційну суміш перемішували при 60°С протягом 2 годин та тоді концентрували під зменшеним тиском. Залишок (2,1 г) було розчинено у ДХМ (25 мл) та було додано порціями МСРВА (6 г) при 0°С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш було промито водним натрій метабісульфітом, водним NаНСО3, висушено (МgSО4) та випарено під зменшеним тиском. Залишок було очищено хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 9:1 ізогексан/етилацетат, отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий матеріал (0,67 г). 1 Н ЯМР СDСl3: δ 7,96 (1Н, td), 7,8 (1Н, dq), 7,7 (1Н, dq), 7,56-7,49 (2Н, m), 7,33 (2Н, dd). ііі) 3,5'-дифлуор-2'-метоксибіфеніл-4-іл 3флуорфеніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (іі) та 5-флуор-2-метоксибензол-боронову кислоту. 1 Н ЯМР СDСl3: δ 8,10 (1Н, t), 7,85 (1Н, d), 7,75 (1Н, d), 7,54 (1Н, td), 7,46 (1Н, dd), 7,36-7,3 (2Н, m), 7,07 (1Н, ddd), 7,01 (1Н, dd), 6,92 (1Н, dd), 3,79 (3Н, m). 33 94915 іv) 3',5-дифлуор-4'-[(3флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі). МС: АРСІ(-vе) 363 (М-Н) v) метил (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(3флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси) пропаноат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 11 етап (vіі), застосовуючи продукт з етапу (іv) та продукт з прикладу 11 етап (vі). 1 Н ЯМР СDСl3: δ 8,11 (1Н, t), 7,86 (2Н, d), 7,76 (1Н, d), 7,58-7,51 (2Н, m), 7,47 (1Н, dd), 7,33 (1Н, dd), 7,04-6,98 (2Н, m), 6,82-6,77 (1Н, m), 4,72 (1Н, q), 3,72 (3Н, s), 1,51 (3Н, d). vі) (2S)-2-({3',5-дифлуор-4'-[(3флуорфеніл)сульфоніл]біфеніл-2іл}окси)пропанова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 11 етап (vііі), застосовуючи продукт з етапу (v). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,1 (1Н, t), 7,87-7,736 (5Н, m), 7,67 (1Н, td), 7,33 (1Н, dd), 7,24 (1Н, td), 7,03 (1Н, dd), 4,96 (1Н, q), 1,43 (3Н, d). МС: АРСІ(-vе) 435 (М-Н) Приклад 14 ({5-хлор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-2'метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота O OH O F O S O Cl і) 4-бром-3-метилфеніл 4-флуорфеніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 9 етапу (і), застосовуючи 4-бром-3метилбензол сульфонілхлорид та флуорбензол. 1 Н ЯМР СDСl3: δ 7,97-7,92 (2Н, m), 7,77 (1Н, d), 7,67 (1Н, d), 7,59 (1Н, dd), 7,19 (2Н, t), 2,45 (3Н, s). іі) 5'-хлор-4-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-2'метокси-2-метилбіфеніл Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу і) та 5-хлор-2-метоксибензол-боронову кислоту. МС: АРСІ(+vе) 391 (М+Н) ііі) 5-хлор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-2'метилбіфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). МС: АРСІ(-vе) 375 (М-Н) іv) трет-бутил ({5-хлор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]-2'-метилбіфеніл-2-іл}окси) ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі). МС: АРСІ(+vе) 435 (М-tВu) v) ({5-хлор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-2' 34 метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,10 (2Н, ddd), 7,89 (1Н, d), 7,8 (1Н, dd), 7,49 (2Н, tt), 7,43-7,39 (2Н, m), 7,20 (1Н, d), 6,99 (1Н, d), 4,66 (2Н, s), 2,2 (3Н, s). МС: АРСІ-vе 447 (М-1) Приклад 15 (2S)-2-{[2'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанова кислота O OH O S O O Cl F і) 4-бром-3-хлорфеніл феніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 9 етапу (і), застосовуючи 4-бром-3хлорбензолсульфонілхлорид та бензол. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,19 (1Н, d), 8,05-8,03 (3Н, m), 7,83 (1Н, dd), 7,74 (1Н, t), 7,65 (2Н, t). іі) 2-хлор-5'-флуор-2'-метоксибіфеніл-4-іл феніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 5-флуор-2-метоксибензол-боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,11-8,07 (3Н, m), 7,96 (1Н, dd), 7,78-7,73 (1Н, m), 7,68 (2Н, t), 7,59 (1Н, d), 7,28 (1Н, td), 7,16-7,11 (2Н, m), 3,69 (3Н, s). ііі) 2'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 9,68 (1Н, s), 8,09-8,06 (3Н, m), 7,94 (1Н, dd), 7,77-7,72 (1Н, m), 7,7-7,65 (2Н, m), 7,59 (1Н, d), 7,10 (1Н, td), 7,02 (1Н, dd), 6,92 (1Н, dd). іv) трет-бутил (2S)-2-{[2'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропаноат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 3 етап (і), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,12-8,06 (3Н, m), 8,0197,95 (1Н, m), 7,79-7,72 (1Н, m), 7,67 (3Н, t), 7,25 (1Н, td), 7,17 (1Н, dd), 6,95 (1Н, dd), 4,77-4,68 (1Н, m), 1,32 (9Н, s), 1,26 (3Н, d). v) (2S)-2-{[2'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанова кислота Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 3 етап (і), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,12-8,07 (3Н, m), 7,97 (1Н, dd), 7,8-7,65 (4Н, m), 7,21 (1Н, td), 7,14 (1Н, dd), 6,96 (1Н, dd), 4,69-4,6 (1Н, m), 1,25 (3Н, d). МС: АРСІ-vе 433 (М-1) Приклад 16 ({3'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5 35 94915 метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота O OH O F F O S O і) 3-флуор-2'-метокси-5'-метилбіфеніл-4-іл 4флуорфеніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з прикладу 4 етап (і) та (2-метокси-5метилфеніл)боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,10-8,03 (3Н, m), 7,60 (1Н, dd), 7,55-7,50 (3Н, m), 7,23 (1Н, dd), 7,20 (1Н, d), 7,04 (1Н, d), 3,74 (3Н, s), 2,28 (3Н, s). іі) 3'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (і). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 9,71 (1Н, s), 8,09-8,02 (3Н, m), 7,68 (1Н, dd), 7,59 (1Н, dd), 7,54-7,49 (2Н, m), 7,16 (1Н, d), 7,05 (1Н, dd), 6,86 (1Н, d), 2,23 (3Н, s). ііі) трет-бутил ({3'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]-5-метилбіфеніл-2-іл} окси)ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,09-8,04 (3Н, m), 7,697,63 (2Н, m), 7,55-7,49 (2Н, m), 7,24 (1Н, d), 7,19 (1Н, dd), 6,93 (1Н, d), 4,67 (2Н, s), 2,28 (3Н, s), 1,38 (9Н, s). іv) ({3'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,1-8,03 (3Н, m), 7,71-7,67 (2Н, m), 7,55-7,49 (2Н, m), 7,23 (1Н, d), 7,19 (1Н, dd), 6,95 (1Н, d), 4,71 (2Н, s), 2,27 (3Н, s). МС: АРСІ-vе 417 (М-1). Приклад 17 ({5-хлор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота O OH O O O S O Cl 1-бром-4-[(4-метоксифеніл)сульфоніл]бензол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 9 етапу (і), застосовуючи 4бромбензолсульфонілхлорид та анізол. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 7,91-7,87 (2Н, m), 7,867,80 (4Н, m), 7,16-7,12 (2Н, m), 3,83 (3Н, s). іі) 2-(бензилокси)-3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл 36 Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та [2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 7,95-7,91 (4Н, m), 7,777,74 (2Н, m), 7,43 (1Н, dd), 7,40 (1Н, d), 7,31-7,29 (5Н, m), 7,23 (1Н, d), 7,16-7,13 (2Н, m), 5,14 (2Н, s), 3,83 (3Н, s). ііі) 3',5-дифлуор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 12 етап (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі) та 10% Рd/С в оцтовій кислоті. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 7,95-7,89 (4Н, m), 7,76 (2Н, dd), 7,32 (1Н, d), 7,25 (1Н, dd), 7,16 -7,11 (2Н, m), 6,97 (1Н, d), 3,83 (3Н, d). іv) трет-бутил ({5-хлор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі) та трет-бутил бромацетат, що було застосовувано безпосередньо на етапі (v) без визначення характеристик. v) ({5-хлор-4'-[(4метоксифеніл)сульфоніл]біфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 7,42-7,39 (2Н, m), 7,967,91 (4Н, m), 7,42-7,39 (2Н, m), 7,15 (2Н, dd), 7,06 (1Н, dd), 4,74 (2Н, s), 3,83 (3Н, s). Приклад 18 ({4'-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-3',5дифлуорбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота O OH O F O S O Cl F і) 1,1'-дитіобіс(2-хлорбензол) Гексаметилдисилазан (4,4 мл) було додано при перемішуванні до розчину 2-хлорбензолтіолу (2,0 мл) та ДМСО (3,7 мл) у сухому ацетонітрилі при кімнатній температурі. Через 2 години білий осад було профільтровано та промито (холодним ацетонітрилом), отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий матеріал (2,27 г). 1 Н ЯМР СDСl3: δ 7,56 (2Н, dd), 7,36 (2Н, dd), 7,26-7,14 (4Н, m). іі) 4-бром-1-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-2флуорбензол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 13 етап (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 4-бром-2-флуоранілін. 1 Н ЯМР СDСl3: δ 8,38 (1Н, dt), 8,10 (1Н, dd), 7,60-7,51 (3Н, m), 7,45 (1Н, dd), 7,29 (1Н, dd). ііі) 2-хлорфеніл 3,5'-дифлуор-2'метоксибіфеніл-4-іл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (іі) та 5-флуор-2-метоксибензол-боронову 37 кислоту, що було застосовувано безпосередньо на етапі (іv) без визначення характеристик. іv) 4'-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-3',5дифлуорбіфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі) та бор трибромід. МС: ММ(-vе) 379 (М-Н) v) трет-бутил ({4'-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]3',5-дифлуорбіфеніл-2-іл}окси)ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іv), що було застосовувано безпосередньо на етапі (іv) без визначення характеристик. vі) ({4'-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-3',5дифлуорбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (v). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,32 (1Н, d), 8,14 (1Н, t), 7,82-7,67 (5Н, m), 7,36 (1Н, dd), 7,24 (1Н, td), 7,09 (1Н, dd), 4,74 (2Н, s). МС: ММ(-vе) 437 (М-Н). Приклад 19 (2S)-2-{[3'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанова кислота O OH O Cl O S O F і) 4-бром-2-хлор-1-(фенілсульфоніл)бензол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 9 етапу (і), застосовуючи 4-бром-2хлорбензолсульфонілхлорид та бензол. МС: ММ(-vе) 331 (М-Н). іі) 3'-хлор-5-флуор-2-метокси-4'(фенілсульфоніл)біфеніл Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 5-флуор-2-метоксибензол-боронову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,37 (1Н, dd), 8,00 (2Н,dd), 7,61 (3Н, dd), 7,53 (2Н, td), 7,07 (1Н, ddd), 7,02 (1Н, dd), 6,92 (1Н, dd), 3,79 (3Н, s). ііі) 3'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). МС: ММ(-vе) 361 (М-Н). іv) метил (2S)-2-{[3'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропаноат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 11 етап (vіі), застосовуючи продукт з етапу (ііі) та продукт з прикладу 11 етап (vі). МС: ММ(+vе) 449 (М+Н). v) (2S)-2-{[3'-хлор-5-флуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}пропанова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з 94915 38 прикладу 11 етап (vііі), застосовуючи продукт з етапу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,32 (1Н, d), 7,98-7,96 (3Н, m), 7,93 (1Н, dd), 7,76 (1Н, tt), 7,67 (2Н, t), 7,35 (1Н, dd), 7,23 (1Н, td), 7,03 (1Н, dd), 4,95 (1Н, q), 1,42 (3Н, d). МС: ММ(-vе) 433 (М-Н). Приклад 20 ({4'-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-2',5дифлуорбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота O OH O S O Cl O F F і) 1,1'-дитіобіс(3-хлорбензол) Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 11 етап (і), застосовуючи 3хлорбензолтіол. МС: ММ(+vе) 287 (М+Н). іі) 1-бром-4-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-2флуорбензол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 13 етап (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 4-бром-3-флуоранілін. 1 Н ЯМР СDСl3: δ 7,91 (1Н, t), 7,82 (1Н, dt), 7,74 (1Н, dd), 7,68 (1Н, dd), 7,61 (1Н, dd), 7,59-7,56 (1Н, m), 7,48 (1Н, t). ііі) 3-хлорфеніл 2,5'-дифлуор-2'метоксибіфеніл-4-іл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (іі) та 5-флуор-2-метоксибензол-боронову кислоту. МС: АРСІ(-vе) 393 (М-Н). іv) 4'-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-2',5дифлуорбіфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі) та бор трибромід. МС: АРСІ(-vе) 381 (М-Н) v) трет-бутил ({4'-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]2',5-дифлуорбіфеніл-2-іл}окси)ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іv). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,10 (1Н, t), 7,98 (2Н, dd), 7,55-7,49 (3Н, m), 7,45 (1Н, dd), 7,07-7,02 (2Н, m), 6,80 (1Н, dd), 4,48 (2Н, s), 1,44 (9Н, s). vі) ({4'-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-2',5дифлуорбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (v). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,09 (1Н, t), 8,00 (2Н, t), 7,77-7,72 (4Н, m), 7,32 (1Н, dd), 7,24 (1Н, td), 7,09 (1Н, dd), 4,74 (2Н, s). МС: ММ(-vе) 437 (М-Н). Приклад 21 ({2'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота 39 O 94915 F OH O S O O F і) 2-флуор-2'-метокси-5'-метилбіфеніл-4-іл 4флуорфеніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з прикладу 9 етапу (і) та 5-метил-2-метоксибензолборонову кислоту. 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,00 (2Н, ddd), 7,73 (1Н, dd), 7,66 (1Н, dd), 7,49 (1Н, dd), 7,24-7,18 (3Н, m), 7,01 (1Н, d), 6,89 (1Н, d), 3,76 (3Н, s), 2,31 (3Н, s). іі) 2'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (і). МС: ММ(-vе) 360 (М-Н) ііі) трет-бутил ({2'-флуор-4'-[(4флуорфеніл)сульфоніл]-5-метилбіфеніл-2іл}окси)ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). МС: ММ(-vе) 472 (М-Н). v) ({2'-флуор-4'-[(4-флуорфеніл)сульфоніл]-5метилбіфеніл-2-іл}окси)оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,14 (2Н, ddd), 7,90 (1Н, dd), 7,84 (1Н, dd), 7,68 (1Н, t), 7,50 (2Н, dd), 7,20 (1Н, dd), 7,09 (1Н, s), 6,90 (1Н, d), 4,62 (2Н, s), 2,22 (3Н, s). МС: ММ(-vе) 417 (М-Н). Приклад 22 {[3'-флуор-5-метил-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}оцтова кислота O OH O F O S O і) 3'-флуор-2-метокси-5-метил-4'(фенілсульфоніл)біфеніл Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з прикладу 2 етапу (і) та (2-метокси-5метилфеніл)боронову кислоту. МС: ЕР+vе 357 (М+1). іі) 3'-флуор-5-метил-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (і). МС: АРСІ-vе 341 (М-1). ііі) трет-бутил {[3'-флуор-5-метил-4' 40 (фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі). МС: АРСІ-vе 401 (М-[t-бутил]). іv) {[3'-флуор-5-метил-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}оцтова кислота Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (ііі). 1 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,06 (1Н, t), 7,99 (2Н, d), 7,77 (1Н, tt), 7,70-7,66 (4Н, m), 7,23 (1Н, d), 7,18 (1Н, dd), 6,94 (1Н, d), 4,71 (2Н, s), 2,27 (3Н, s). МС: АРСІ-vе 399 (М-1). Приклад 23 {[5-хлор-3',5'-дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}оцтова кислота O OH O F O S O F Cl і) 4-бром-2,6-дифлуорфеніл феніл сульфон Розчин дифенілдисульфіду (1,26 г) та ізоамілнітриту (1,2 мл) у сухому ацетонітрилі (20 мл) перемішували при 50°С. 4-бром-2,6-дифлуоранілін (1,0 г) було додано порціями та реакційну суміш перемішували при 60°С протягом 2 годин та тоді концентрували під зменшеним тиском. Залишок (2,1 г) було розчинено в оцтовій кислоті (7,5 мл) та гідроген пероксид (0,7 мл, 30% у воді) було додано 0 та суміш перемішували протягом ночі при 100 С. Лід було додано, суміш перемішували протягом ще 30 хвилин та бежевий твердий матеріал відфільтровували (0,76 г) та переносили на наступний етап без наступної очистки. іі) 5'-хлор-3,5-дифлуор-2'-метоксибіфеніл-4-іл феніл сульфон Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (іі), застосовуючи продукт з етапу (і) та 5-хлор-2-метоксибензол-боронову кислоту, що було застосовувано безпосередньо на етапі (іv) без визначення характеристик. МС: ММ(-vе) 394 (М-Н). ііі) 4'-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-3',5дифлуорбіфеніл-2-ол Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 2 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (іі) та бор трибромід. МС: ММ(-vе) 379 (М-Н). іv) трет-бутил {[5-хлор-3',5'-дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}ацетат Підзаголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (ііі), застосовуючи продукт з етапу (ііі), що було застосовувано безпосередньо на етапі (іv) без наступної очистки. МС: ЕР(+vе) 495 (М+Н). v) {[5-хлор-3',5'-дифлуор-4'(фенілсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}оцтова кислота Заголовну сполуку було отримано способом з прикладу 1 етапу (іv), застосовуючи продукт з етапу (v). 41 1 94915 Н ЯМР ДМСО-d6: δ 8,04 (2Н, d), 7,81 (1Н, tt), 7,71 (2Н, t), 7,65 (1Н, s), 7,62 (1Н, s), 7,54 (1Н, d), 7,46 (1Н, dd), 7,12 (1Н, d), 4,80 (2Н, s). МС: ММ(-vе) 437 (М-Н). Фармакокінетичні дані на щурах Фармакокінетичні дослідження ІV та РО на щурах Тест-зразки роблять при 1 мг/мл у прийнятному розчиннику та уводять у щурів Sрrаguе Dаwlеу через хвостову вену (ІV, 1 мл/k г) або через рот (РО, 3 мл/k г). Зразки крові видаляють з хвостової вени (зворотний бік до застосування ІV) у кілька точок часу та розміщають на льоді. Зразки крові центрифугують та плазму видаляють для аналізу. Зразки плазми тоді аналізують, застосовуючи МС/МС та концентрації вихідної сполуки визначають за стандартною кривою. Графік концентрація у плазмі - час аналізують, застосовуючи комерційну програму WіnNоnLіn 3,1 (Рhаrsіght, Моuntаіn Vіеw, СА). Визначають фармакокінетичні параметри, якто кліренс, розмір розподілення та напівперіод. Сполуки формули (І) мають напівперіод > 2,5 годин. Фармакологічні дані Аналіз приєднання ліганду 3 [ Н]РGD2 було отримано від Реrkіn Еlmеr Lіfе Sсіеnсеs із специфічною активністю 100-210 Кі/ммоль. Усі інші хімічні реагенти були аналітичного ґатунку. Клітини НЕК, що експресують rhСRТh2 / G16 були звичайно вирощуваними у DМЕМ, що містить 10% сироватки коров‟ячого зародка (НуСlоnе), 1 мг/мл генетицину, 2 мМ L-глутаміну та 1% замінних амінокислот. Для отримання мембран липкі трансфектовані клітини НЕК вирощували до злиття у дво-шарових пристроях для культур тканин (Fіshеr, саtаlоguе numbеr ТКТ-170-070Е). Максимальні рівні експресії рецепторів були індукованими додаванням 500 мМ натрій бутират протягом останніх 18 годин культури. Липучі клітини були промитими буферованим фосфатом фізіологічним розчином (РВS, 50 мл на пристрій для клітин) та відокремленими додаванням 50 мл на пристрій для клітин охолодженого льодом буферу для гомогенізування мембран [20 мМ ГЕПЕС (рН 7,4), 0,1 мМ дитіотреїтол, 1 мМ ЕДТА, 0,1 мМ фенілметилсульфонілфлуориду та 100 мкг/мл бацитрацину]. Клітини були осадженими центрифугуванням при 220хg протягом 10 хвилин при 4°С, ресуспен Комп‟ютерна верстка Т. Чепелева 42 дованими у половині вихідного об‟єму свіжого буферу для гомогенізування мембран та зруйнованими, застосовуючи гомогенізатор Роlіtrоn протягом 2 х 20 с, тримаючи тубу у льоді увесь час. Незруйновані клітини видаляли центрифугуванням при 220хg протягом 10 хвилин при 4°С та фракцію мембран було осаджено центрифугуванням при 90000хg протягом 30 хвилин при 4°С. Кінцеву гранулу було ресуспендовано у 4 мл буферу для гомогенізування мембран на пристрій для застосовуваних клітин та було визначено вміст білку. Мембрани зберігали при -80°С у придатних аліквотах. Усі аналізи були проведеними у білих 96коміркових планшетах Соrnіng з прозорим дном, NВS (Fіshеr). До аналізу мембрани клітин НЕК, що містять СRТh2, були нанесені на кульки SРА РVТ WGА (Аmеrshаm). Для покриття мембрани були інкубованими із кульками звичайно при 25 мкг білку мембран на мг кульок при 4°С з постійним перемішуванням протягом ночі. (Оптимальні концентрації покриття були визначеними для кожної партії мембран) Кульки були осадженими центрифугуванням (800хg протягом 7хвилин при 4°С), промитими буфером для аналізу (50 мМ ГЕПЕС рН 7,4, що містять 5 мМ магній хлорид) та у кінці ресуспендованими у буфері для аналізу при концентрації кульок 10 мг/мл. 3 Кожний аналіз містив 20 мкл 6,25 нМ [ Н]РGD2, 20 мкл насичених мембранами кульок SРА у буфері для аналізу та 10 мкл розчину сполук або 13,14-дигідро-15-кето простагландин D2 (DК-РGD2, для визначення неспецифічного приєднання, Сауmаn сhеmісаl соmраnу). Сполуки та DК-РGD2 були розчиненими у ДМСО та розведеними у тому ж розчиннику до 100х потрібну кінцеву концентрацію. Буфер для аналізу було додано, отримуючи кінцеву концентрацію 10% ДМСО (сполуки були зараз при 10х потрібну кінцеву концентрацію) та це було розчином, доданим до планшету. Планшет було інкубовано при кімнатній температурі протягом 2 годин та підраховано на лічильнику сцинтиляції у рідині Wаllас Місrоbеtа (1 хвилина на комірку). Сполуки формули (І) мають величини рІК50 більше 8,5. Особливо сполука з прикладу 7 має величину рІК50 8,5; сполука з прикладу 8 має величину рІК50 8,8; сполука з прикладу 15 має величину рІК50 8,8. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601