Конденсовані лактами арилу та гетероарилу

Реферат: Винахід стосується сполук загальної формули (І) Y X Z HN O N O (R5)m R V U 1 R 2 , (I) UA 111305 C2 (12) UA 111305 C2 1 2 5 в якій R , R , U, V, L, М, R , m, Χ, Υ та Ζ є такими, як тут визначено, та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки та солі, та способів застосування таких сполук, солей та композицій для лікування аномального клітинного розвитку, включаючи рак. UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід стосується сполук формул (I)-(IV) та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки та солі, та їх застосування. Сполуки, солі та композиції заявленого винаходу є корисними для лікування або покращення аномальних розладів проліферативних клітин, як-то рак. Епігенетичні зміни грають важливу роль у регулюванні клітинних процесів, охоплюючи клітинну проліферацію, клітинну диференціацію та клітинне виживання. Епігенетичний сайленсинг генів-супресорів пухлини та активації онкогенів може відбуватися через альтерацію особливості метилування та дерегулювання білку, який зв'язує ДНК. Полікомбіновані гени є сукупністю епігенетичних ефекторів. EZH2 (ген-підсилювач енергії гомологу 2) є каталітична складова полікомбінованого комплексу репресора 2 (PRC2), збереженого мультисубодиничного комплексу, який придущує транскрипцію гена метилувальним лізином 27 на гістоні H3 (H3K27). EZH2 грає ключову роль у регулюванні способів експресії генів, які регулюють вибори метаболічного шляху клітини, як-то диференціація та оновлення. EZH2 надекспоновано в деяких ракових клітинах, де це пов'язано із клітинною проліферацією, клітинною інвазією, хеморезистентністю та метастазуванням. Висока експресія EZH2 корелює з несприятливим прогнозом, високою вірогідністю та високим ступенем у деяких типів раку, охоплюючи рак молочної залози, колоректальний рак, ендометріальний рак, рак шлунку, рак печінки, рак нирки, рак легенів, меланому, оваріальний рак, рак підшлункової залози, рак простати та рак сечового міхура. Дивись Crea et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012, 83:184-193, та цитовані тут посилання; дивись також Kleer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100:11606-11; Mimori et al., Eur. J. Surg. Oncol. 2005, 31:376-80; Bachmann et al., J. Clin. Oncol. 2006, 24:268-273; Matsukawa et al., Рак Sci. 2006, 97:484-491; Sasaki et al. Lab. Invest. 2008, 88:873-882; Sudo et al., Br. J. Рак 2005, 92(9):1754-1758; Breuer et al., Neoplasia 2004, 6:736-43; Lu et al., Рак Res. 2007, 67:1757-1768; Ougolkov et al., Clin. Рак Res. 2008, 14:6790-6796; Varambally et al., Nature 2002, 419:624-629; Wagener et al., Int. J. Рак 2008, 123:1545-1550; та Weikert et al., Int. J. Mol. Med. 2005, 16:349-353. Повторні соматичні мутації в EZH2 ідентифікувались у великій дифузній лімфомі B-клітини (DLBCL) та фолікулярних лімфомах (FL). За повідомленнями мутації, які змінюють EZH2тирозину 641 (наприклад, Y641C, Y641F, Y641N, Y641S та Y641H) спостерігали в 22 % гермінативного центру B-клітини DLBCL та 7 % FL. Morin et al. Nat. Genetics 2010 Feb; 42(2):181185. Повідомлено також про мутації аланіну 677 (A677) та аланіну 687 (A687). McCAbe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109:2989-2994; Majer et al. FEBS Letters 2012, 586:3448-3451. Уважали, що активувальні мутації EZH2, які змінюють специфічність субстрату, призводять до підвищених рівнів триметилованого H3K27 (H3K27me3). Таким чином, сполуки, які інгібують активність немутантного типу та/або мутантних форм EZH2 представлять інтерес для лікування раку. Згідно з винаходом запропоновано, частково, нові сполуки та фармацевтично прийнятні солі, які можуть модулювати активність EZH2, у такий спосіб впливаючи на біологічні функції, охоплюючи, але без обмеження, інгібування клітинної проліферації та клітинної інвазивності, інгібування метастазування, охоплюючи інгібування апоптозу або інгібування ангіогенезу. Також запропоновано фармацевтичні композиції та медикаменти, які містять сполуки або солі винаходу, як такі, або в комбінації з іншими терапевтичними засобами або паліативними засобами. Також згідно з винаходом запропоновано, частково, способи отримання нових сполук, їх солей та їх композицій, та способи застосування вказаного вище. Згідно з одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули (I): (I), або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 3 U − N або CR ; 4 V − N або CR ; 1 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 L − C1-C4 акілен-місток; M − зв'язок або -O-; 1 7 8 R − С1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, галоген, -OH, -CN або –NR R , де кожний названий C1-C8 21 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше R ; 2 6 7 8 7 8 R вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, -OR , –NR R , –C(O)NR R , – 7 8 7 8 SO2NR R , –NR SO2R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 512−членний гетероарил, де кожний названий C1-C8 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково 22 заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або 32 більше R ; 3 7 8 R − H, C1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, галоген, -OH, -CN або –NR R , де кожний названий C1-C8 23 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше R ; 4 R вибрано із групи, яка містить H, галоген, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний z x x гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, -(C1-C4 алкіл)R , -OR , -CN, -C(O)R , x x y x x x x y x y x y x x y CO2R , -C(O)NR R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , x y x y x x y x x y NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R та -OC(O)NR R ; x y кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3x y 12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 3-12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; z кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; та 4 x y де кожний названий С1-C8 алкіл в R , R або R та кожний названий С1-C4 алкіл в (C1-C4 z 24 алкіл)R необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 34 x y z x 12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , або R та y 34 R , взяті разом, необов'язково заміщено одним або більше R ; 5 кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 9 10 9 10 алкоксил, -CN, –NR R та –C(O)NR R , де кожний названий C1-C4 алкіл або C1-C4 алкоксил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, 9 10 9 10 OH, C1-C4 алкоксил, -CN, –NR R та –C(O)NR R ; 6 11 12 13 R − –(CR R )n-R ; 7 8 кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C 1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або 7 8 R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; 7 8 27 де кожний названий C1-C8 алкіл в R або R необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 57 8 7 8 12−членний гетероарил у R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено одним або 37 більше R ; 9 10 кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл; або 9 10 R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; 9 10 де кожний названий C1-C4 алкіл в R або R , та кожний названий 3-12−членний гетероцикліл 9 10 або 5-12−членний гетероарил у R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 11 12 кожний R та R незалежно є H, галоген або C1-C4 алкіл, де кожний названий C1-C4 алкіл 22 необов'язково заміщено одним або більше R ; 13 R вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C 3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, 32 C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або більше R ; m − 0 − 4; n − 0 − 4; 21 22 23 24 кожний R , R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, C 1-C8 алкіл, -CN, e e e f e e e e e f e f =O, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , e f e e f e f e f e e f e e f NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; 2 UA 111305 C2 e 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 f кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або e f R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий С1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил 21 22 23 24 e f e f або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 27 кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, C1-C4 алкоксил, -CN, – 9 10 NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C1-C4 алкоксил, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 32 34 37 кожний R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, C 1-C8 алкіл, -CN, =O, c c c d c c c c c d c d c d -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , c c d c d c d c c d c c d NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; c d кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або c d R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий С1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил 32 34 37 c d c d або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; X та Z незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, галоген, a a a b a a a a b a b a b CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , a a b a a a b a a b a a a b NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R -OR , -OC(O)R або -OC(O)NR R ; де кожний названий С1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -CN, a a a b a a a a b a b a b C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , - SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , a a b a a a b a a b a a a b NR C(O)NR R , -NR C(O)OR -NR SO2R , -NR SO2NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; a b кожний R та R незалежно є H, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно 14 14 14 14 14 вибраними з групи, яка містить галоген, C1-C4 алкіл, –OR , -NR 2, -CO2R , -C(O)NR 2, -SO2R 14 14 та - SO2NR 2, до кожний R незалежно є Н або C1-C4 алкіл; або a b R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S, де названий гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; та Y − H, галоген, -OH або C1-C4 алкоксил. Згідно з деякими аспектами сполука формули (I) − сполукою формули (I-A), (I-B) або (I-C): 3 UA 111305 C2 або , (I-A) (I-B) (I-C) або її фармацевтично прийнятною сіллю, 1 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , L, M, m, X, Y та Z визначено як у формулі (I). Згідно з іншими аспектами винаходу запропоновано сполуку формули (II): 5 (II), або її фармацевтично прийнятну сіль, 1 2 5 де R , R , U, V, R , m, X, Y та Z визначено як у формулі (I). Згідно з деякими аспектами сполука формули (II) − сполукою формули (II-A), (II-B) або (II-C): або , (II-A) 10 (II-B) або її фармацевтично прийнятною сіллю, 1 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , m, X, Y та Z визначено як у формулі (I). Згідно з іншими аспектами винаходу запропоновано сполуку формули (III): 4 (II-C) UA 111305 C2 (III), або її фармацевтично прийнятну сіль, 1 2 5 де R , R , U, V, R , m, X, Y та Z визначено як у формулі (I). Згідно з деякими аспектами сполука формули (III) − сполукою формули (III-A), (III-B) або (III5 C): або , (III-A) (III-B) (III-C) або її фармацевтично прийнятною сіллю, 1 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , m, X, Y та Z визначено як у формулі (I). Згідно з іншшим аспектом винаходу запропоновано сполуку формули (IV): (IV), або її фармацевтично прийнятну сіль, 1 2 5 де R , R , U, V, R , m, X, Y та Z визначено як у формулі (I). Згідно з деякими аспектами сполука формули (IV) − сполукою формули (IV-A), (IV-B) або (IV 10 C): 5 UA 111305 C2 або , (IV-A) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (IV-B) (IV-C) або її фармацевтично прийнятною сіллю, 1 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , m, X, Y та Z визначено як у формулі (I). Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку одної з описаних тут формул або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. У деяких втіленнях фармацевтична композиція містить два або більше фармацевтично прийнятних носіїв та/або наповнювачів. Згідно з винаходом запропоновано терапевтичні способи та застосування, які полягають у застосуванні сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно із одним аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування аномального клітинного розвитку в суб'єкта, який полягає в застосуванні до суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування аномального клітинного розвитку в суб'єкта, який полягає в застосуванні до суб'єкта кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з кількістю протиракового засобу, ці кількості разом є ефективними в лікуванні названого аномального клітинного розвитку. У деяких втіленнях протираковий засіб вибрано із групи, яка містить наступне: мітотичні інгібітори, алкілувальні засоби, антиметаболіти, інтеркалірувальні антибіотики, інгібітори фактору росту, радіація, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної реакції, антитіла, цитотоксики, антигормони та антиандрогени. У частих запропонованих способах аномальним клітинним розвитком є рак. У деяких запропонованих способах призводять до одної або більше з наступний дій: (1) інгібування ракової клітинної проліферації; (2) інгібування ракової клітинної інвазивності; (3) охоплюючи апоптоз ракових клітин; (4) інгібування метастазування ракової клітини; або (5) інгібування ангіогенезу. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування розладу, опосередкованого EZH2 у суб'єкта, який полягає в застосуванні до суб'єкту ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі для лікування названого розладу. Сполуки та солі заявленого винаходу інгібують немутантний тип та деякі мутантні форми пістонметилтрансферази EZH2 людини. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано сполуку одної з описаних тут формул або її фармацевтично прийнятні солі для застосування в лікуванні аномального клітинного розвитку в суб'єкта. Згідно із подальшим аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки одної з описаних тут формул або її фармацевтично прийнятної солі для лікування аномального клітинного розвитку в суб'єкта. Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано застосування сполуки одної з описаних тут формул або її фармацевтично прийнятної солі для отримання медикаменту для лікування аномального клітинного розвитку. У частих втіленнях аномальним клітинним розвитком є рак, та суб'єктом є людина. У деяких втіленнях описані тут способи далі полягають у застосуванні до суб'єкта кількості протиракового терапевтичного засобу або паліативного засобу, ці кількості разом − ефективними в лікуванні названого аномального клітинного розвитку. У деяких таких втіленнях один або більше протиракових терапевтичних засобів вибрано із протиракових засобів, засобів проти ангіогенезу, інгібіторів сигнальної трансдукції та антипроліферативних засобів, ці кількості разом − ефективними в лікуванні названого аномального клітинного розвитку. 6 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В інших втіленнях описані тут застосування містять застосування сполуки одної з описаних тут формул або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одною або більше субстанціями, вибраними з наступного: протиракові засоби, засоби проти ангіогенезу, інгібітори сигнальної трансдукції та антипроліферативні засоби. В деяких втіленнях описані тут медикаменти адаптовано для застосування в комбінації з одною або більше субстанціями, вибраними з наступного: протиракові засоби, засоби проти ангіогенезу, інгібітори сигнальної трансдукції та антипроліферативні засоби. Кожне з описаних нижче втілень сполук заявленого винаходу можна комбінувати з одним або більше іншими втіленнями описаних тут сполук заявленого винаходу, не сумісними з втіленнями з якими їх комбіновано. Крім того, у межах кожного з описаних нижче втілень винаходу передбачено фармацевтично прийнятні солі сполук винаходу. Отже, вислів "або її фармацевтично прийнятна сіль" безумовно мають на увазі в описі всіх описаних тут сполук. Винахід можна швидше зрозуміти відповідно до наступного докладного опису кращих втілень винаходу та охоплених тут прикладів. Зрозуміло, що термінологію застосовано тут тільки з метою опису конкретних втілень, але без обмеження. Далі слід розуміти, що крім конкретно визначеного тут, застосовану тут термінологію надано згідно із традиційним її значенням, яке відоме в рівні техніки. Як тут застосовано, сингулярна форма "a", "an", та "the" охоплює множинні посилання, за винятком указаного інакше. Наприклад, замісник "a" охоплює один або більше замісників. "Алкіл" стосується насиченого, моновалентного аліфатичного вуглеводного радикалу, охоплюючи прямоланцюгові групи та групи з розгалуженим ланцюгом, які мають конкретне число атомів карбону. Алкіл-замісники типово містять 1 − 20 атомів карбону ("C 1-C20 алкіл"), переважно 1 − 12 атомів карбону ("C1-C12 алкіл"), краще 1 − 8 атомів карбону ("C 1-C8 алкіл"), або 1 − 6 атомів карбону ("C1-C6 алкіл"), або 1 − 4 атомів карбону ("C1-C4 алкіл"). Приклади груп алкілу охоплюють метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил та подібне. Групи. алкілу можуть бути заміщеними або незаміщеними. Зокрема, якщо не вказано інакше, групи алкілу можуть бути заміщеними одною або більше групами галогену, впритул до загального числа атомів гідрогену, присутніх на частці алкілу. Отже, C1-C4 алкіл охоплює галогеновані групи алкілу, наприклад, трифлуорометил або дифлуороетил (тобто, CF3 та -CH2CHF2). Групи алкілу, описані тут як необов'язково заміщені, можуть бути заміщеними одною або більше групами замісників, які вибрано незалежно, якщо не вказано інакше. Загальне число груп замісників може дорівнювати загальному числу атомів гідрогену на алкілі згідно з хімічним умістом. Необов'язково заміщені групи алкілу типово містять 1 − 6 необов'язкових замісників, інколи 1−5 необов'язкових замісників, переважно − 1−4 необов'язкових замісників, або краще − 1−3 необов'язкових замісників. Необов'язкові придатні групи замісників алкілу охоплюють, але без обмеження, наступне: C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, галоген, X X x x x y x x =O (оксо), =S (тіоно), =N-CN, =N-OR , =NR , -CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -SR , -SOR , x x y x y x y x x y x x x y SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , x x y x x x y x y NR SO2NR R , -OR , -OC(O)R та -OC(O)NR R ; де кожний R та R незалежно є H, C1-C8 алкіл, C1-C8 ацил, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 x y арил, або 5-12−членний гетероарил, або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 3-12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де x кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткових гетероатоми, вибрані з О, N та S; кожний R y та R необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R' -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', OC(O)R' та -OC(O)NR'2, де кожний R' незалежно є H, C1-C8 алкіл, C1-C8 ацил, C2-C8 алкеніл, C2C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або C5-C12 гетероарил; та де кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено, як тут далі визначено. Типові групи замісників на алкілі охоплюють галоген, -OH, C1-C4 алкоксил, -O-C6-C12 арил, x x x y x y x y CN, =O, -COOR , -OC(O)R , -C(O)NR R , -NR C(O)R , –NR R , C3-C8 циклоалкіл, C6-C12 арил, 5x y 12−членний гетероарил та 3-12−членний гетероцикліл; де кожний R та R незалежно є Н або x y C1-C4 алкіл, або R та R , взяті разом з N, до якого вони приєднані, можуть формувати 312−членний гетероцикліл або 5-12−членне кільце гетероарилу, з яких кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий С 3-C8 циклоалкіл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил та 3-12−членний гетероцикліл необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 7 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл), та -N(C1-C4 алкіл)2. В деяких втіленнях алкіл необов'язково заміщено одним або більше замісниками, та переважно − 1−3 замісниками, які незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, C1-C4 x x x y x y x y алкоксил, -O-C6-C12 арил, -CN, =O, -COOR , -OC(O)R , -C(O)NR R , -NR C(O)R , –NR R , C3-C8 x циклоалкіл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил та 3-12−членний гетероцикліл; де кожний R y x y та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл, або R та R , взяті разом з N, до якого вони приєднані, можуть формувати 3-12−членний гетероцикліл або 5-12−членне кільце гетероарилу, з яких кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, та 3-12−членний гетероцикліл необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. В інших втіленнях алкіл необов'язково заміщено одним або більше замісниками, та переважно − 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, C1-C4 x y алкоксил, -CN, –NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5x y x y 12−членний гетероарил; де кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл, або R та R , взяті разом з N, до якого вони приєднані, можуть формувати 3-12−членний гетероцикліл або 512−членне кільце гетероарилу, з яких кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; та де кожний названий циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. В окремих випадках заміщені групи алкілу можна конкретно називати стосовно групи замісника. Наприклад, "галогеналкіл" стосується групи алкілу, які мають конкретне число атомів карбону, заміщених одним або більше галогеновими замісниками, та типово містять 1-6 атомів карбону та 1, 2 або 3 атомів галогену (тобто, "C1-C6 галогеналкіл"). Отже, група C1-C6 галогеналкілу охоплює трифлуорометил (-CF3) та дифлуорометил (-CF2H). Аналогічно, "гідроксиалкіл" стосується групи алкілу, які мають конкретне число атомів карбону, які заміщено одним або більше гідроксильними замісниками, та типово містять 1-6 атомів карбону та 1, 2 або 3 гідроксили (тобто, "C1-C6 гідроксиалкіл"). Отже, C1-C6 гідроксиалкіл охоплює гдроксиметил (-CH2OH) та 2-гдроксиетил (-CH2CH2OH). "Алкоксиалкіл" стосується групи алкілу, яка має конкретне число атомів карбону, заміщених одним або більше алкоксиловими замісниками. Алкоксигрупи алкілу типово містять 1-6 атоми карбону в частині алкілу та − заміщеними 1, 2 або 3 C1-C4 алкілоксил-замісниками. Такі групи інколи описано тут як C1-C4 алкілоксил-C1-C6 алкіл. "Аміноалкіл" стосується групи алкілу, яка має конкретне число атомів карбону, заміщених одним або більше заміщеними, або незаміщеними аміногрупами, такі групи тут далі визначено. Аміногрупи алкілу типово містять 1-6 атомів карбону в частині алкілу та − заміщеними 1, 2 або 3 аміно-замісниками. Отже, група C1-C6 аміноалкілу охоплює, наприклад, амінометил (-CH2NH2), c N, N-диметиламіно-етил (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-циклопропіламіно)пропіл (-CH2CH2CH2NH- Pr) та N-піролідинілетил (-CH2CH2-N-піролідиніл). "Алкеніл" стосується групи алкілу, як визначено тут, який складається, принаймні, із двох атомів карбону та, принаймні, одного подвійного зв'язку карбон-карбон. Типово, групи алкенілу мають 2 − 20 атомів карбону ("C2-C20 алкеніл"), переважно − 2 − 12 атомів карбону ("C 2-C12 алкеніл"), краще − 2 − 8 атомів карбону ("C 2-C8 алкеніл"), або 2 − 6 атомів карбону ("C2-C6 алкеніл"), або 2 − 4 атоми карбону ("C2-C4 алкеніл"). Характерні приклади охоплюють, але без обмеження, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-, 2- або 3-бутеніл, та подібне. Групи алкенілу можуть бути незаміщеними або заміщеними описаними тут придатними для алкілу групами. "Алкініл" стосується групи алкілу, як тут визначено, який складається, принаймні, із двох атомів карбону та, принаймні, одного потрійного зв'язку карбон-карбон. Групи алкінілу мають 2 − 20 атомів карбону ("C2-C20 алкініл"), переважно − 2 − 12 атомів карбону ("C 2-C12 алкініл"), краще − 2 − 8 атомів карбону ("C2-C8 алкініл"), або 2 − 6 атомів карбону ("C 2-C6 алкініл"), або 2 − 4 атоми карбону ("C2-C4 алкініл"). Характерні приклади охоплюють, але без обмеження, етиніл, 1пропініл, 2-пропініл, 1-, 2-, або 3-бутиніл, та подібне. Групи алкінілу можуть бути незаміщеними або заміщеними описаними тут придатними для алкілу групами. "Алкілен", як тут застосовано, стосується двовалентної групи гідрокарбілу, який мають конкретне число атомів карбону, які можуть зв'язувати разом дві інші групи. Інколи це стосується –(CH2)n–, де n − 1-8, та переважно n − 1-4. Де точно вказано, алкілен також може бути заміщеним іншими групами та може охоплювати одну або більше ступенів ненасиченості 8 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 (тобто, частку алкенілен або алкінілен) або кілець. Не потрібно, щоб відкрити валентності були на протилежному кінці ланцюга. Отже, –CH(Me) – та –C(Me)2–також охоплено в межах терміну `алкілени`, які є циклічними групамами, як-то циклопропан-1,1-дііл, та ненасиченими групами, як-то етилен (-CH=CH-) або пропілен (-CH2-CH=CH-). Якщо групу алкілену описано як необов'язково заміщену, замісники охоплюють типові описані тут присутні на групах алкілу. "Гетероалкілен" стосується групи алкілену, яку описано вище, де один або більше несуміжних атомів карбону ланцюгу алкілену заміщено -N(R)-, -O- або -S(O)q-, де R − H або C1C4 алкілом, та q − 0-2. Наприклад, група –O-(CH2)1-4- − "C2-C5’- групою гетероалкілену, де один з атомів карбону відповідного алкілену заміщено O. "Алкокси" стосується моновалентної групи –O-алкілу, де частка алкілу має конкретне число атомів карбону. Групи алкоксилу типово містять 1 − 8 атомів карбону ("C 1-C8 алкоксил"), або 1 − 6 атомів карбону ("C1-C6 алкоксил"), або 1 − 4 атоми карбону ("C 1-C4 алкоксил"). Наприклад, C1C4 алкоксил охоплює –OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, та подібне. Також такі групи тут можна посилати до метоксилу, етоксилу, ізопропоксилу, трет-бутоксилу, т.д. Групи алкоксилу можуть бути незаміщеними або заміщеними на частці алкілу описаними тут придатними для алкілу групами. Зокрема, групи алкоксилу можуть бути заміщеними одною або більше групами галогену, до загального числа атомів гідрогену присутніх на частці алкілу. Отже, C 1-C4 алкоксил охоплює галогеновані групи алкоксилу, наприклад, трифлуорометоксил та 2,2-дифлуороетоксил (тобто, -OCF3 та -OCH2CHF2). Аналогічно, "тіоалкоксил" стосується моновалентної групи –S-алкілу, де частка алкілу має конкретне число атомів карбону, та може бути необов'язково заміщеною на частці алкілу, описаними тут придатними для алкілу групами. Наприклад, C 1-C4 тіоалкоксил охоплює –SCH3 та -SCH2CH3. "Циклоалкіл" стосується неароматичної, насиченої або частково ненасиченої карбоциклічної кільцевої системи, яка містить конкретне число атомів карбону, яка може бути моноциклічною, містковою або конденсованою біциклічною, або поліциклічною кільцевою системою, яка приєднана до базової молекули через атом карбону кільця циклоалкілу. Типово, циклогрупи алкілу винаходу містять 3 − 12 атомів карбону ("C3-C12 циклоалкіл"), переважно − 3 − 8 атомів карбону ("C3-C8 циклоалкіл"). Характерні приклади охоплюють, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадієн, циклогептан, циклогептатрієн, адамантан та подібне. Циклогрупи алкілу можуть бути незаміщеними або заміщеними описаними тут придатними для алкілу групами. Ілюстративні приклади кілець циклоалкілу охоплюють, але без обмеження, наступне: 35 40 45 50 55 "Циклоалкілалкіл" можна застосовувати для опису кільця циклоалкілу, типово C 3-C8 циклоалкілу, яке приєднано до базової молекули через акілен-місток, типово C1-C4 алкілен. Групи циклоалкілалкілу описують загальним числом атомів карбону в карбоциклічному кільці та містку, та типово вони містять 4-12 атомів карбону ("C4-C12 циклоалкілалкіл"). Отже, група циклопропілметилу − група C4-циклоалкілалкілу, та циклогексилетил − C8-циклоалкілалкіл. Групи циклоалкілалкілу можуть бути незаміщеними або заміщеними на циклоалкілі та/або частках алкілену описаними тут групами, які придатні для групи алкілу. Терміни "гетероцикліл", "гетероциклічна" або "гетероаліциклічна" можна тут застосовувати, заміняючи одне одного, стосовно неароматичної, насиченої або частково ненасиченої кільцевої системи, яка містить конкретне число кільцевих атомів, охоплюючи, принаймні, один гетероатом, вибраний як член кільця з N, O та S, де гетероциклічне кільце приєднано до базової молекули через кільцевий атом, яким можуть бути C або N. Гетероциклічні кільця можуть бути конденсованими з одним або більше іншими гетероциклічними або карбоциклічними кільцями, ці конденсовані кільця можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ароматичними. Переважно, гетероциклічні кільця містять 1−4 гетероатоми, вибрані: як члени кільця з N, O, та S, та краще − 1−2 кільцеві гетероатоми, за умови, що такі гетероциклічні кільця не містять два суміжні атоми оксигену. Групи гетероциклілу можуть бути незаміщеними або заміщеними описаними тут придатними для алкілу, арилу або гетероарилу групами. Крім того, кільцеві атоми N можуть бути необов'язково заміщеними групами, придатними для аміну, наприклад, алкіл-, ацил-, карбамоіл-, сульфонал-замісниками, т.д., та кільцеві атоми S можуть бути 9 UA 111305 C2 необов'язково заміщеними одною або двома оксо-групами (тобто, S(O)q, де q − 0, 1 або 2). Переважні гетероцикли згідно із визначеним тут охоплюють групи 3-12−членного гетероциклілу. Ілюстративні приклади насичених гетероциклічних груп охоплюють, але без обмеження, наступне: 5 Ілюстративні приклади частково ненасичених гетероциклічних груп охоплюють, але без обмеження, наступне: 10 UA 111305 C2 Ілюстративні приклади містків та конденсованих гетероциклічних груп охоплюють, але без обмеження, наступне: 5 10 15 20 25 30 35 В частих втіленнях гетероциклічні групи містять 3-12 членів кільця, охоплюючи карбонові та некарбонові гетероатоми, та переважно 4-6 членів кільця. У певних переважних втіленнях групи заміснику, які містять 3-12−членні гетероцикли, вибрано з кілець азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу та тіоморфолінілу, кожне з яких необов'язково може бути заміщеним на конкретну групу заміснику, щоб ступінь такого заміщення мав хімічний сенс. Зрозуміло, що не більше ніж два з атомів N, O або S звичайно послідовно зв'язані, за винятком, де оксо-група приєднана до N або S з утворенням нітро- або сульфонал-групи, або − у випадку певних гетероароматичних кілець, як-то триазин, триазол, тетразол, оксадіазол, тіадіазол, та подібне. Термін "гетероциклілалкіл" можна застосовувати для опису гетероциклічної групи конкретного розміру, яку приєднано до базової молекули через акілен-місток конкретної довжини. Типово, такі групи містять необов'язково заміщений 3-12−членний гетероцикл, приєднаний до базової молекули через C1-C4 акілен-місток. Якщо так указано, такі групи можуть бути необов'язково заміщеними на частці алкілену описаними тут групами як придатними для групи алкілу, та на гетероциклічній частці − групами, описаними як придатні для гетероциклічних кілець. "Арил" або "ароматична" стосуються необов'язково заміщеної моноциклічної або конденсованої біциклічної або поліциклічної кільцевої системи, яка має добре відомі характеристики ароматичності, де, принаймні, одне кільце містить цілком спряжену піелектронну систему. Типово, групи арилу містять 6 − 20 атомів карбону ("C 6-C20 арил") як членів кільця, переважно 6 − 14 атомів карбону ("C6-C14 арил"), або краще − 6 − 12 атомів карбону ("C 6C12 арил"). Конденсовані групи арилу можуть охоплювати кільце арилу (наприклад, фенільне кільце), конденсоване до ще одного кільця арилу, або конденсоване до насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного кільця. Місцем приєднання до базової молекули на такому конденсованому кільці систем арилу можуть бути атом C ароматичної частки або атом C, або атом N неароматичної частки кільцевої системи. Приклади, але без обмеження, груп арилу охоплюють феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл та тетрагідронафтил. Група арилу може бути незаміщеною або заміщеною як описано тут далі. Аналогічно, "гетероарил" або "гетероароматична" стосуються моноциклічних або 11 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конденсованих біциклічних або поліциклічних кільцевих систем, які мають добре відомі характеристики ароматичності, які містять конкретне число кільцевих атомів та охоплюють, принаймні, один гетероатом, вибраний з N, O та S, як кільцевий член в ароматичному кільці. Ведення гетероатому дозволяє ароматичність в 5-членних кільцях, а також у 6-членних кільцях. Типово, гетерогрупи арилу містять 5 − 20 кільцевих атомів ("5-20−членний гетероарил"), переважно − 5 − 14 кільцевих атомів ("5-14−членний гетероарил"), та краще − 5 − 12 кільцевих атомів ("5-12−членний гетероарил"). Кільця гетероарилу приєднано до базової молекули через кільцевий атом гетероароматичного кільця, таким чином, ароматичність підтримано. Отже, 6членні кільця гетероарилу можуть бути приєднаними до базової молекули через кільцевий атом С, тоді як 5-членні кільця гетероарилу можуть бути приєднаними до базової молекули через кільцевий атом C або N. Приклади незаміщених гетерогруп арилу часто охоплюють, але без обмеження, пірол, фуран, тіофен, піразол, імідазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, тіазол, триазол, оксадіазол, тіадіазол, тетразол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, бензофуран, бензотіофен, індол, бензімідазол, індазол, хінолін, ізохінолін, пурин, триазин, нафтридин та карбазол. У часто спостережуваних переважних втіленнях 5-6−членні гетерогрупи арилу вибрано із групи, яка містить кільця піразолілу, імідазолілу, піролілу, триазолілу, піридинілу та піримідинілу. Група гетероарилу може бути незаміщеною або заміщеною, як описано тут далі. Описані тут як необов'язково заміщені часточки арилу, гетероарилу та гетероциклілу можуть бути заміщеними одною або більше замісниковими групами, які вибрано незалежно, якщо не вказано інакше. Загальне число груп заміснику може дорівнювати загальному числу атомів гідрогену на арилі, гетероарилі або гетероциклілі, щоб ступінь такого заміщення мала хімічний сенс, та ароматичність утримано у випадку кілець арилу та гетероарилу. Необов'язково заміщені групи арилу, гетероарилу або гетероциклілу типово містять 1−5 необов'язкових замісників, інколи − 1−4 необов'язкових замісників, переважно − 1−3 необов'язкових замісника або краще − 1-2 необов'язкових замісника. Необов'язкові групи замісників, придатних для кілець арилу, гетероарилу та гетероциклілу, охоплюють, але без обмеження, : C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; та галоген, =O, -CN, x x x y x x x x y x y x y C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , - SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , x x y x x x y x x y x x x y NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R , -OR , -OC(O)R та -OC(O)NR R ; де x y кожний R та R незалежно є H, C1-C8 алкіл, C1-C8 ацил, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 x y циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, або 5-12−членний гетероарил, або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 3-12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 x y додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; кожний R та R необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' та -OC(O)NR'2, де кожний R' незалежно є H, C1-C8 алкіл, C1-C8 ацил, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил; та кожний названий С1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено, як тут далі визначено. У типових втіленнях необов'язкове заміщення на кільцях арилу, гетероарилу та гетероциклілу охоплює один або більше замісників, та переважно 1−3 замісники, незалежно x x вибрані з групи, яка містить галоген, C1-C8 алкіл, -OH, C1-C8 алкоксил, -CN, =O, -C(O)R , -COOR , x x y x y x x x x y x y x y -OC(O)R , -C(O)NR R , -NR C(O)R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, –NR R , -NR C(O)R , x x y x y x y x x y x x y NR C(O)NR R , -NR C(O)OR –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, -O-(C3-C8 циклоалкіл), -O-(3-12−членний гетероцикліл), -O-(C6-C12 арил) та –O-(5-12−членний гетероарил); x y x y де кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл, або R та R , взяті разом з N, до якого вони приєднані, можуть формувати 3-12−членний гетероцикліл або 5-12−членне кільце гетероарилу, з яких кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; та де кожний названий С1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6C12 арил, 5-12−членний гетероарил, -O-(C3-C8 циклоалкіл),-O-(3-12−членний гетероцикліл), -O(C6-C12 арил) та –O-(5-12−членний гетероарил), який описано як необов'язковий замісник, або − x y частиною R або R , необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл), -N(C1-C4 алкіл)2 та Nпіролідиніл. Ілюстративні приклади моноциклічних гетерогруп арилу охоплюють, але без обмеження: 12 UA 111305 C2 Ілюстративні приклади конденсованих кільцевих груп гетероарилу охоплюють, але без обмеження: 13 UA 111305 C2 14 UA 111305 C2 5 10 15 Група "арилалкілу" стосується групи арилу, яку тут описано, яка приєднана до базової молекули через алкілен або подібний місток. Арилгрупи алкілу зображено загальним числом атомів карбону кільця та містком. Отже, група бензилу − група C 7-арилалкілу та фенілетил − C8арилалкіл. Типово, арил-групи алкілу містять 7-16 атомів карбону ("C7-C16 арилалкіл"), де частка арилу містить 6-12 атомів карбону, та частка алкілену містить 1-4 атоми карбону. Такі групи також можна зображати як -C1-C4 алкілен-C6-C12 арил. "Гетероарилалкіл" стосується групи гетероарилу, яку описано вище, яка приєднана до базової молекули через акілен-місток, та відрізняється від "арилалкілу", тим, що, принаймні, один кільцевий атом ароматичної частки − гетероатом, вибраний із N, O та S. Гетероарил-групи алкілу інколи описано тут згідно із загальним числом атомів не гідрогену (тобто, атомів C, N, S та O) у кільці та містком, який об'єднує, за винятком груп заміснику. Отже, наприклад, піридинілметил можна розглядати як "C 7”-гетероарилалкіл. Типово, незаміщені гетероарилалкіл-групи містять 6-20 атомів не гідрогену (охоплюючи атоми C, N, S та O), де частка гетероарилу типово містить 5-12 атомів, та частка алкілену типово містить 1-4 атоми карбону. Такі групи також можна розглядати як -C1-C4 алкілен-5-12−членний гетероарил. Аналогічно, "арилалкоксил" та "гетероарилалкоксил" стосуються груп арилу та гетероарилу, 15 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приєднаних до базової молекули через гетероакілен-місток (тобто, -O-алкілен-), де групи описано згідно із загальним числoм атомів не гідрогену (тобто, атомів C, N, S та O) у кільці та містку. Отже, групи -O-CH2-фенілу та –O-CH2-піридинілу слід називати як групи C8арилалкоксилу та C8-гетероарилалкоксилу, відповідно. Якщо групу арилалкілу, арилалкоксилу, гетероарилалкілу або гетероарил алкоксилу описано як необов'язково заміщеною, замісники можуть бути на двовалентній містковій частці або на частці групи арилу або гетероарилу. Замісники, необов'язково присутні на частці алкілену або гетероалкілену, − такими ж, як описані взагалі вище для груп алкілу або алкоксилу, тоді як замісники, необов'язково присутні на частці арилу або гетеро арилу, − такими ж, як взагалі описані вище для груп арилу або гетероарилу. "Гідроксил" стосується групи -OH. "Ацилоксил" стосується моновалентної групи –OC(O)алкілу, де частка алкілу має конкретне число атомів карбону (типово C1-C8, переважно C1-C6 або C1-C4), та необов'язково може бути заміщеним групами, придатними для алкілу. Отже, C 1-C4 ацилоксил охоплює замісник – OC(O)C1-C4 алкілу, наприклад, -OC(O)CH3. "Ациламіно" стосується моновалентної групи, -NHC(O)алкілу або –NRC(O)алкілу, де частка алкілу має конкретне число атомів карбону (типово C1-C8, переважно C1-C6 або C1-C4) та необов'язково може бути заміщеною групами, придатними для алкілу. Отже, C 1-C4 ациламіно охоплює –NHC(O)C1-C4 алкіл-замісник, наприклад, -NHC(O)CH3. "Арилоксил" або "гетероарилоксил" стосуються необов'язково заміщеного –O-арилу або –Oгетероарилу, у кожному випадку, де арил та гетероарил тут далі визначено. "Ариламіно" або "гетероариламіно" стосуються необов'язково заміщеного –NH-арилу, -NRарилу, –NH-гетероарилу або –NR-гетероарилу, у кожному випадку, де арил та гетероарил тут далі визначено, та R − замісник, придатний для аміну, наприклад, алкіл, ацил, карбамоіл або сульфоніл, або подібне. "Ціано" стосується групи -CN. "Незаміщене аміно" стосується групи –NH2. Якщо аміно описано як заміщене або x y x y необов'язково заміщене, термін охоплює групи форми –NR R , де кожний R та R незалежно є H, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, ацил, тіоацил, арил, гетероарил, циклоалкілалкіл, арилалкіл або гетероарилалкіл, які у кожному випадку мають конкретне число атомів та − необов'язково заміщеними, як тут описано. Наприклад, "алкіламіно" стосується x y x y групи –NR R , де один з R та R − частка алкілу та інший − H, та "діалкіламіно" стосується – x y x y NR R , де обидва з R та R − часточки алкілу, які мають конкретне число атомів карбону (наприклад, –NH-C1-C4 алкіл або –N(C1-C4 алкіл)2). Типово, алкіл-замісники на аміни містять 1 − 8 атомів карбону, переважно − 1 − 6 атомів карбону, або краще − 1 − 4 атоми карбону. Термін x y також охоплює форми, де R та R , узяті разом з атомом N, до якого їх приєднано, створюють 312−членний гетероцикліл або 5-12−членне кільце гетероарилу, кожне з цього може бути необов'язково заміщеним, як тут описано, щодо кілець гетероциклілу або гетероарилу, та які можуть містити 1 − 3 додаткових гетероатомів, вибраних із N, O та S як членів кільця, за умови, що такі кільця не містять два суміжні атоми оксигену. "Галоген" або "гало" стосуються флуоро, хлоро, бромо та іодо (F, Cl, Br, I). Переважно, галоген стосується флуоро або хлоро (F або Cl). "Гетероформа", інколи застосована тут, стосується похідного групи, як-то, наприклад, алкіл, арил, або ацил, де, принаймні, один атом карбону вказаної карбоциклічної групи заміщено гетероатомом, вибраним з N, O та S. Отже, гетероформи алкілу, алкенілу, алкінілу, ацилу, арилу та арилалкілу − гетероалкіл, гетероалкеніл, гетероалкініл, гетероацил, гетероарил та гетероарилалкіл, відповідно. Зрозуміло, що не більше ніж два атоми N, O або S звичайно з'єднуються послідовно, за винятком, коли оксо-група приєднана до N або S для створення нітро- або сульфоніл-групи. "Необов'язкове" або "необов'язково" означає, що потім описаний випадок або обставина можуть відбуватися, але немає потреби щоб відбувалися, та опис охоплює приклади, де випадок або обставина відбувається, та приклади, у яких цього немає. Терміни "необов'язково заміщена" та "заміщена або незаміщена" можна застосовувати почергово, щоб позначати, що конкретна описана група може не мати негідрогенових замісників (тобто, незаміщена), або група може мати один або більше негідрогенових замісників (тобто, заміщена). Якщо не вказано інакше, загальне число присутніх замісників − числу атомів H, присутніх на незаміщеній формі описаної групи, щоб таке заміщення мало хімічний сенс. Якщо необов'язковий замісник приєднано через подвійний зв'язок, як-то оксо-замісник (=O), група займає дві доступні валентності, тоді загальне число інших замісників, які можна охоплювати, зменшено до двох. Якщо необов'язкові замісники вибрано незалежно від переліку альтернатив, 16 UA 111305 C2 вибрані групи можуть бути однаковими або відмінними. Згідно з одним аспектом винаходу запропоновано сполуку формули (I): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (I), або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 3 U − N або CR ; 4 V − N або CR ; L − C1-C4 акілен-місток; M − зв'язок або -O-; 1 7 8 R − С1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, галоген, -OH, -CN або –NR R , де кожний названий C1-C8 21 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше R ; 2 6 7 8 7 8 R вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, -OR , –NR R , –C(O)NR R , – 7 8 7 8 SO2NR R , –NR SO2R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 512−членний гетероарил, де кожний названий C1-C8 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково 22 заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або 32 більше R ; 3 7 8 R − H, C1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, галоген, -OH, -CN або –NR R , де кожний названий C1-C8 23 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше R ; 4 R вибрано із групи, яка містить H, галоген, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний z x x гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, -(C1-C4 алкіл)R , -OR , -CN, -C(O)R , x x y x x x x y x y x y x x y CO2R , -C(O)NR R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , x y x y x x y x x y NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R та -OC(O)NR R ; x y кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3x y 12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 3-12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; z кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; та 4 x y де кожний названий С1-C8 алкіл в R , R або R та кожний названий С1-C4 алкіл в (C1-C4 z 24 алкіл)R необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 34 x y z x 12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , або R та y 34 R , взяті разом, необов'язково заміщено одним або більше R ; 5 кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 9 10 9 10 алкоксил, -CN, –NR R та –C(O)NR R , де кожний названий C1-C4 алкіл або C1-C4 алкоксил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, 9 10 9 10 OH, C1-C4 алкоксил, -CN, –NR R та –C(O)NR R ; 6 11 12 13 R − –(CR R )n-R ; 7 8 кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C 1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або 7 8 R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; 7 8 27 де кожний названий C1-C8 алкіл в R або R необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 57 8 7 8 12−членний гетероарил у R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено одним або 37 більше R ; 9 10 кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл; або 9 10 R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 3 17 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; 9 10 де кожний названий C1-C4 алкіл в R або R , та кожний названий 3-12−членний гетероцикліл 9 10 або 5-12−членний гетероарил у R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 11 12 кожний R та R незалежно є H, галоген або C1-C4 алкіл, де кожний названий C1-C4 алкіл 22 необов'язково заміщено одним або більше R ; 13 R вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, 32 C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або більше R ; m − 0 − 4; n − 0 − 4; 21 22 23 24 кожний R , R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, C 1-C8 алкіл, -CN, e e e f e e e e e f e f =O, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , e f e e f e f e f e e f e e f NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; e f кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або e f R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибраніз О, N та S; де кожний названий С1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил 21 22 23 24 e f e f або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 27 кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, C1-C4 алкоксил, -CN, – 9 10 NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C1-C4 алкоксил, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 32 34 37 кожний R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, C 1-C8 алкіл, -CN, =O, c c c d c c c c c d c d c d -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , c c d c d c d c c d c c d NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; c d кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або c d R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий С1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил 32 34 37 c d c d або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; X та Z незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, галоген, a a a b a a a a b a b a b CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , a a b a a a b a a b a a a b NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R -OR , -OC(O)R або -OC(O)NR R ; де кожний названий С1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, або групу 5-12−членного гетероарилу необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, a a a b a a a a b a b a b CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , - SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , a a b a a a b a a b a a a b NR C(O)NR R , -NR C(O)OR -NR SO2R , -NR SO2NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; a b кожний R та R незалежно є H, C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 18 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно 14 14 14 14 14 вибраними з групи, яка містить галоген, C1-C4 алкіл, –OR , -NR 2, -CO2R , -C(O)NR 2, -SO2R 14 14 та - SO2NR 2, де кожний R незалежно є Н або C1-C4 алкіл; або a b R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S, де названий гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; та Y − H, галоген, -OH або C1-C4 алкоксил. У сполуках формули (I) кожне U та V незалежно вибрано з N та заміщеного атому карбону 3 4 (CR та CR , відповідно) за умови, щоб центральне кільце, яке містить U та V, могло бути різним − кільце фенілу, піридинілу або піридазинілу. У деяких втіленнях формули (I) не більше одного з U та V − N. В інших втіленнях формули (I) U та V − N. В інших втіленнях формули (I) одне з U та V − N. У ще одних втіленнях ні U, ні V − N. 3 4 В одному втіленні формули (I) U − СR та V − СR , за умови, що кільце, яке містить U та V, − 3 фенільне кільце. В деяких таких втіленнях R − H або F, переважно − H. 4 В іншому втіленні формули (I) U − N та V − СR , за умови, що кільце, яке містить U та V, − [4,3-c]-конденсоване кільце піридину. 3 В іншому втіленні формули (I) U − СR та V − N, за умови, що кільце, яке містить U та V, − 3 [3,2-c]-конденсоване кільце піридину. В деяких таких втіленнях R − H або F, переважно − H. У сполуках формули (I), L − C1-C4 акілен-місток. У переважних втіленнях L − C2-C3 акіленмісток. У деяких конкретних втіленнях L − місток метилену, етилену або пропілену. У деяких переважних втіленнях L − місток етилену. В інших переважних втіленнях L − місток пропілену. У деяких втіленнях формули (I) L − C1-C4 акілен-місток та m-0, за умови, щоб акілен-місток L − незаміщений. В інших втіленнях m − цілому числу 1-4, за умови, щоб акілен-місток L заміщено 5 1-4 групами R . В одному переважному втіленні L − етиленовий місток, та m-0. У ще одному переважному втіленні L − пропіленовий місток та m-0. У сполуках формули (I) M − зв'язок або -O-. У деяких переважних втіленнях M − зв'язок. В інших переважних втіленнях M − –O-. У деяких втіленнях формули (I) L − C1-C4 акілен-місток та M − зв'язок. В деяких втіленнях L − C2-C3 акілен-місток та M − зв'язок. В інших втіленнях L − місток метилену, етилену або пропілену, та M − зв'язок. В деяких таких втіленнях L − етиленовий місток та M − зв'язок. В інших таких втіленнях L − пропіленовий місток та M − зв'язок. У подальших втіленнях L − C1-C4 акілен-місток, M − зв'язок та m − 0, за умови, щоб акіленмісток L − незаміщений. В інших втіленнях L − C1-C4 акілен-місток, M − зв'язок, та m − цілому 5 числу 1-4, за умови, щоб акілен-місток L − заміщений групами 1-4 R . В деяких таких втіленнях L − C2-C3 акілен-місток. В інших таких втіленнях L − місток метилену, етилену або пропілену. У деяких втіленнях формули (I) L − C1-C4 акілен-місток та M − –O-. В деяких втіленнях L − C2-C3 акілен-місток та M − –O-. В інших втіленнях L − місток метилену, етилену або пропілену, та M − –O-. В деяких таких втіленнях L − етиленовий місток та M − –O-. В інших таких втіленнях L − пропіленовий місток та M − –O-. У подальших втіленнях L − C1-C4 акілен-місток, M − –O-, та m − 0, за умови, щоб акіленмісток L − незаміщений. В інших втіленнях L − C 1-C4 акілен-місток, M − –O-, та m − цілому числу 5 1 − 4, за умови, щоб акілен-місток L − заміщений групами 1 − 4 R . В деяких таких втіленнях L − C2-C3 акілен-місток. В інших таких втіленнях L − місток метилену, етилену або пропілену. 5 У сполуках формули (I) кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, =O, 9 10 9 10 C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN, –NR R та –C(O)NR R , де кожний названий C1-C4 алкіл або C1-C4 алкоксил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка 9 10 9 10 містить галоген, -OH, C1-C4 алкоксил, -CN, –NR R та –C(O)NR R . 5 9 10 9 10 9 10 Коли R містить –NR R або -C(O)NR R , кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл; 9 10 або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 9 10 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S. Кожний названий C1-C4 алкіл в R або R , та 9 10 кожний названий 3-12−членний гетероцикліл або 5-12−членний гетероарил у R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 5 В деяких втіленнях кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, та C1-C4 5 алкіл. В деяких таких втіленнях кожний R − галоген, переважно − флуоро. В одному втіленні m 5 5 − 1 та R − F. В іншому втіленні m − 2, та кожний R − F. В деяких таких втіленнях m − 2, кожний 19 UA 111305 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 R − F, та групи R подвійно заміщено на один атом карбону на L. В інших втіленнях m − 1 або 2, 5 та кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить -OH, =O, C1-C4 алкіл, та C1-C4 алкоксил, де кожний названий C1-C4 алкіл або C1-C4 алкоксил необов'язково заміщено 1-3 наступними 5 замісниками: галоген, -OH, або групи C1-C4 алкоксилу. В деяких втіленнях m − 1 або 2, та R − – OH, метил або метоксил. 1 7 8 У сполуках формули (I) R − С1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, галоген, -OH, -CN або –NR R , де 21 кожний названий C1-C8 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше R . В деяких таких втіленнях названий C1-C8 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено 1-3 21 1 групами R . В деяких таких втіленнях R − С1-C4 алкіл або галоген, де названий C1-C4 алкіл 21 1 необов'язково заміщено 1−3 групами R . В інших втіленнях R − незаміщений C1-C4 алкіл або галоген. 1 У деяких втіленнях формули (I) R − галоген, переважно − хлоро (Cl) або − флуоро (F). В 1 інших втіленнях формули (I) R − С1-C8 алкіл, де названий C1-C8 алкіл необов'язково заміщено 21 1 1-3 групами R . В деяких втіленнях R необов'язково заміщено C1-C4 алкілом. В конкретних 1 1 втіленнях R − незаміщений C1-C4 алкіл, переважно метил або етил. В конкретних втіленнях R 1 − метил, етил, хлоро або флуоро. У переважних втіленнях R − метил. В інших переважних 1 втіленнях R − Сl. 2 У сполуках формули (I) R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C1-C8 6 7 8 7 8 7 8 7 8 алкоксил, -OR , –NR R , –C(O)NR R , –SO2NR R , –NR SO2R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C1-C8 алкіл або C122 C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил 32 необов'язково заміщено одним або більше R . В деяких втіленнях названий C1-C8 алкіл або C122 C8 алкоксил необов'язково заміщено 1−3 групами R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 32 1−3 групами R . 2 В одному втіленні R − С1-C8 алкіл, де названий C1-C8 алкіл необов'язково заміщено одним 22 2 або більше групами R . В деяких втіленнях R − С1-C8 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 22 2 22 групами R . В деяких таких втіленнях R − С1-C4 алкіл необов'язково заміщено 1-3 групами R . 2 22 В конкретних втіленнях R − С1-C4 алкіл необов'язково заміщено 1-3 групами R , незалежно e f e e f e f e f e f вибраними із галогену, -C(O)NR R , -OR , -NR R , -NR C(O)R та –NR SO2R , де R та R e f визначено як у формулі (I) вище. В деяких таких втіленнях R та R незалежно є Н або C1-C4 e f алкіл. В інших втіленнях R та R , узяті разом, утворюють 4-6−членне кільце гетероциклілу, вибране з наступного: азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл, кожний необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси- C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 2 У деяких втіленнях формули (I) R − С1-C8 алкоксил, де названий C1-C8 алкоксил 22 2 необов'язково заміщено одним або більше групами R . В деяких втіленнях R − С1-C8 алкоксил, 22 2 необов'язково заміщений 1 − 5 групами R . В інших втіленнях R − С1-C8 алкоксил, 22 2 необов'язково заміщений 1 − 4 групами R . В інших втіленнях R − С1-C8 алкоксил, 22 необов'язково заміщений 1−3 групами R . 22 В деяких таких втіленнях кожний R незалежно є галоген або –OH, переважно − флуоро або -OH. В конкретних втіленнях названий C1-C8 алкоксил − метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, н-бутоксил, сек-бутоксил або трет-бутоксил, кожен з яких може бути незалежно заміщеним 1 − 5 флуоро або групами OH, упритул до числа атомів гідрогену. В деяких втіленнях названий C1-C8 алкоксил − метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, н-бутоксил, сек2 2 бутоксил або трет-бутоксил. В одному втіленні R − ізопропоксил. В іншому втіленні R − 2 етоксил. В іншому втіленні R − сек.-бутоксил 2 У подальших втіленнях R − С1-C8 алкоксил, незалежно заміщений 1 − 5 флуоро або групами -OH. В втіленнях, де названий C1-C8 алкоксил заміщено, принаймні, одним F, його також можна розглядати як групи C 1-C8 флуороалкоксилу. Приклади груп C 1-C8 флуороалкоксилу, але без обмеження, − наступні групи: 1,1-дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, 2,2,2-трифлуороетоксил, 1-(трифлуорометил)етоксил, 1,1,1-(три флуоропропан-2-іл)оксил, 3,3,4,4-тетрафлуоробутоксил, 3,3,3-трифлуоро-2-гідрокси пропоксил, 1,1-дифлуоропропан-2-іл)оксил та 2,2-дифлуороетоксил. 2 22 В іншому втіленні R − С1-C8 алкоксил, заміщений групами 1-5 R , незалежно вибраними із e f e e f галогену, -C(O)NR R та -OR , де R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл. 2 6 6 11 12 13 11 В іншому втіленні R − -OR , де R − –(CR R )n-R , де n-0 − 4. У таких сполуках кожний R 12 та R незалежно є H, галоген або C1-C4 алкіл, де кожний названий C1-C4 алкіл необов'язково 20 UA 111305 C2 22 5 10 15 20 25 30 35 40 11 12 заміщено одним або більше R . Переважно, кожний R та R незалежно є H, галоген або 11 12 незаміщений C1-C4 алкіл. В конкретних втіленнях кожний R та R незалежно є Н або метил. У 13 вказаних вище втіленнях R вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C 3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 32 13 одним або більше R . В деяких таких втіленнях n − 0, та R − С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний 6 гетероцикліл, C6-C12 арил, або 5-12−членний гетероарил, за умови, що -OR охоплює C3-C8 циклоалкоксил, 3-12−членний гетероциклоксил, C6-C12 арилоксил або 5-12−членний гетероарилоксил, відповідно, кожний з яких може бути необов'язково заміщеним одним або 32 13 більше R . В частих втіленнях n − 1 або 2 та R − 5-12−членний гетероарил, необов'язково 32 заміщений одним або більше R . 2 7 8 7 8 7 8 В іншому втіленні R вибрано із групи, яка містить –NR R , –C(O)NR R , –SO2NR R , та – 7 8 7 8 NR SO2R , де кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 7 8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 3-12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 7 8 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий C 1-C8 алкіл в R або R 27 необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 37 8 7 8 12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил у R , R , або R та R , взяті 37 37 разом, необов'язково заміщено одним або більше R . В деяких таких втіленнях кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN, 2 7 8 NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. В деяких таких втіленнях, де R містить –NR R , – 7 8 7 8 7 8 C(O)NR R , або –SO2NR R , кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл. 2 В іншому втіленні формули (I) R − 5-12−членний гетероарил, де названий гетероарил 32 необов'язково заміщено одним або більше R . В деяких таких втіленнях названий 532 12−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 групами R . 2 32 В деяких втіленнях R − 5-6−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 групами R . В деяких таких втіленнях названий 5-6−членний гетероарил вибрано із групи, яка містить піразоліл, імідазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл та піридазиніл, 32 кожні з яких необов'язково може бути заміщено 1−3 групами R . В інших таких втіленнях названий 5-6−членний гетероарил вибрано із групи, яка містить піразоліл, імідазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 32 або тіадіазоліл, кожне з яких необов'язково заміщено 1−3 групами R . В одному переважному втіленні названий 5-6−членний гетероарил вибрано із групи, яка містить піразоліл, імідазоліл, 32 піроліл, триазоліл, піридиніл та піримідиніл, кожний необов'язково заміщений 1−3 групами R . У ще одному переважному втіленні названий 5-6−членний гетероарил − піразоліл або триазоліл, 32 необов'язково заміщений 1−3 групами R . У ще одному переважному втіленні названий 56−членний гетероарил − піразоліл, ізоксазоліл або триазоліл, кожне з яких необов'язково 32. заміщено 1−3 групами R 2 В конкретних втіленнях R можна вибирати з наступних груп 5-6−членного гетероарилу, де 32 знак (*) означає місце приєднання до базової молекули, та необов'язкові групи замісника R можуть бути присутнім на будь-якому атомі гетерокільця арилу (N або C), який несе атом H в незаміщеній формі: 21 UA 111305 C2 5 10 де p − 0, 1, 2 або 3; q − 0, 1 або 2; r − 0 або 1; та s − 0, 1, 2, 3 або 4. 2 У подальших втіленнях R можна вибирати з наступних 5-членних груп гетероарилу, де знак 32 (*) означає місце приєднання до базової молекули, та необов'язкові групи заміснику R можуть бути присутніми на будь-якому атомі кільця гетероарилу (N або C), який несе атом Н в його незаміщеній формі, охоплюючи таутомерні форми: де p − 0, 1, 2 або 3; q − 0, 1 або 2. 2 В конкретних втіленнях R можна вибирати з наступних групи 5-членного гетероарилу, де знак (*) означає місце приєднання до базової молекули: 2 15 20 25 В іншому втіленні R − 3-12−членний гетероцикліл, де названий гетероцикліл необов'язково 32 заміщено одним або більше R . В деяких втіленнях названий гетероцикліл необов'язково 32 заміщено 1−3 групами R . В деяких таких втіленнях названий 3-12−членний гетероцикліл вибрано із групи, яка містить азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 2окса-5-азабіцикло[2,2,1]гептаніл, 3-окса-8-азабіцикло[3,2,1]октаніл, дигідропіраніл, 32 тетрагідрофураніл та тетрагідропіраніл, кожний необов'язково заміщений 1−3 групами R . 2 В іншому втіленні R − С6-C12 арил, де названий арил необов'язково заміщено одним або 32 32. більше R . В деяких таких втіленнях названий арил необов'язково заміщено 1−3 групами R В конкретних втіленнях названий арил вибрано із групи, яка містить феніл, біфеніл, нафтил, 32. інданіл, інденіл та тетрагідронафтил, кожний необов'язково заміщений 1−3 групами R 2 32 В іншому втіленні R − С3-C8 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше R . В 32. деяких таких втіленнях названий C3-C8 циклоалкіл необов'язково заміщено 1−3 групами R В конкретних втіленнях названі циклоалкіл вибрано із групи, яка містить циклопропіл, циклобутил, 32. циклопентил, циклогексил або циклогептил, кожний необов'язково заміщений 1−3 групами R 3 7 8 У сполуках формули (I) R − H, C1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, галоген, -OH, -CN або –NR R , де кожний названий C1-C8 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше 23 R . В деяких втіленнях названий C1-C8 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено 1−3 23 3 групами R . В деяких втіленнях R − С1-C4 алкіл або C1-C4 алкоксил, кожне з яких необов'язково 22 UA 111305 C2 23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщено 1−3 групами R . В деяких таких втіленнях кожний C1-C4 алкіл або C1-C4 алкоксил, 23 необов'язково заміщено 1−3 групами R , вибраними з наступного: галоген, -OH або C1-C4 3 3 алкоксил. В конкретних втіленнях R − -OMe. В інших − R − H або галоген, переважно H або F. 3 3 3 У переважних втіленнях R − H. В інших втіленнях R − F. Ще в інших втіленнях R − –CN. 4 У сполуках формули (I) R вибрано із групи, яка містить H, галоген, C1-C8 алкіл, C3-C8 z циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, -(C1-C4 алкіл)R , x x x x y x x x x y x y -OR , -CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , x y x x y x y x y x x y x x y NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R та -OC(O)NR R , як далі визначено як у формулі (I) вище. x y Кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3x y 12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 3-12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S. z Кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил. 4 x y У кожному з указаних вище втіленнях кожний названий С1-C8 алкіл в R , R або R та кожний z 24 названий С1-C4 алкіл в (C1-C4 алкіл)R необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний 4 x y z x y гетероарил у R , R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено одним або більше 34 R . 4 4 В одному втіленні R − H, галоген або –CN. В деяких таких втіленнях R − H. В інших таких 4 4 втіленнях R − галоген, переважно Cl або F. В інших таких втіленнях R − галоген, переважно Cl 4 4 або F. В інших таких втіленнях R − Сl або Br. Ще в інших таких втіленнях R − –CN. 4 x y x y В іншому втіленні R − -C(O)NR R , де R та R визначено як у формулі (I) вище. В деяких x y таких втіленнях R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл. 4 24 В іншому втіленні R − С1-C8 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше R . В деяких 4 24 таких втіленнях R − С1-C8 алкіл, необов'язково заміщений 1−3 групами R . В інших таких 4 24 втіленнях R − С1-C4 алкіл, необов'язково заміщений 1−3 групами R . В деяких таких втіленнях 4 24 R − С1-C4 алкіл, необов'язково заміщений 1−3 групами R , незалежно вибраними з групи, яка e e f e f e f містить -OR , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, кожне з яких визначено далі та необов'язково заміщено як описано в формулі (I). 4 z z В іншому втіленні R − -(C1-C4 алкіл)-R , де R незалежно вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний z 34 гетероарил у R необов'язково заміщено одним або більше R . 4 z z − В одному такому втіленні R − -(C1-C4 алкіл)R , де R 3-12−членний гетероцикліл, та де z 34 названий 3-12−членний гетероцикліл в R необов'язково заміщено одним або більше R . В z деяких таких втіленнях названий 3-12−членний гетероцикліл в R необов'язково заміщено 1−3 34. групами R 4 z z− В іншому втіленні R − -(C1-C4 алкіл)R , де R 5-12−членний гетеро арил, та де названий 5z 34 12−членний гетероарил у R необов'язково заміщено одним або більше R . В деяких таких z 34. втіленнях названий 5-12−членний гетероарил у R необов'язково заміщено 1−3 групами R В z 34. деяких втіленнях R − 5-6−членний гетероарил, необов'язково заміщений 1−3 групами R 4 z У деяких втіленнях, коли R − -(C1-C4 алкіл)-R , -(C1-C4 алкіл)-місткова частка, яка формує z частину -(C1-C4 алкіл)-R , − незаміщеною групою C1-C4 алкілену, вибраною із групи метилену, z етилену, пропілену або бутилену, приєднаної до R . В деяких втіленнях названу групу -(C1-C4 24. алкілу) необов'язково заміщено одним або більше групами R В інших втіленнях названа -(C1C4 алкіл)-група − метилен, етилен, пропілен або бутилен, необов'язково заміщений 1−3 групами 24. R 4 В іншому втіленні формули (I) R вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий С3-C8 4 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил у R 34 необов'язково заміщено одним або більше R . 4 В одному такому втіленні R − 3-12−членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним 34 або більше R . В деяких таких втіленнях названий 3-12−членний гетероцикліл необов'язково 34 заміщено 1−3 групами R . В деяких втіленнях названий 3-12−членний гетероцикліл вибрано із групи, яка містить азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл та 34. тіоморфолініл, кожний необов'язково заміщений 1−3 групами R 23 UA 111305 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 В іншому втіленні R − 5-12−членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або 34 більше R . В деяких таких втіленнях названий 5-12−членний гетероарил необов'язково 34. 4 заміщено 1−3 групами R В деяких втіленнях R − 5-6−членний гетероарил, необов'язково 34. заміщений 1−3 групами R 4 z В деяких втіленнях названий 5-6−членний гетероарил у R або R вибрано із групи, яка містить кільцеві піразоліл, імідазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або 34. піридазиніл, кожне з яких необов'язково заміщено 1−3 групами R 4 У конкретних втіленнях тут кожної формули R можна вибирати з наступних 5-6−членних груп гетероарилу, де знак (*) означає місце приєднання до базової молекули, та необов'язкові 34 групи заміснику R можуть бути присутніми на будь-якому атомі кільця гетероарилу (N або C), який несе атом Н в його незаміщеній формі: де p' − 0, 1, 2 або 3; q' − 0, 1 або 2; r' − 0 або 1; та s' − 0, 1, 2, 3 або 4. 4 x x У подальших втіленнях R − –OR , де R вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний x 24 названий С1-C8 алкіл в R необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий x С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил у R 34 необов'язково заміщено одним або більше R . 7 8 У сполуках формули (I), кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил. В 7 8 таких втіленнях кожний названий С1-C8 алкіл в R або R необов'язково заміщено одним або 27 більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 7 8 37 5-12−членний гетероарил у R або R необов'язково заміщено одним або більше R . У деяких 7 8 втіленнях формули (I) кожний R та R незалежно є Н або C1-C8 алкіл, де названий C1-C8 алкіл 27 необов'язково заміщено одним або більше R . В деяких таких втіленнях названий C1-C8 алкіл 27. необов'язково заміщено 1−3 групами R 7 8 В інших втіленнях формули (I) R та R , узяті разом з атомом N, до якого їх приєднано, формують 3-12−членний гетероцикліл або 5-12−членний гетероарил, з яких кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S. У таких втіленнях 7 8 кожний названий 3-12−членний гетероцикліл або 5-12−членний гетероарил у R та R , взяті 37 разом, необов'язково заміщено одним або більше R . 21 22 23 24 У сполуках формули (I), кожний R , R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить e e e f e e e e галоген, C1-C8 алкіл, -CN, =O, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , e f e f e f e e f e f e f e e f SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R , e e f OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 512−членний гетероарил, який далі визначено як у формулі (I). e f У деяких втіленнях формули (I) кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил. 24 UA 111305 C2 e 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 f В інших втіленнях формули (I) R та R , , взяті разом, з атомом N, до якого їх приєднано, формують 3-12−членний гетероцикліл або 5-12−членне кільце гетероарилу, з яких кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S. Кожний названий C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 21 22 23 24 e f e f 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 21 22 23 24 В конкретних втіленнях кожний R , R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить e e f e f e f e f e f e f галоген, -OR , -CN, –NR R , –C(O)NR R , –NR C(O)R , –SO2NR R та –NR SO2R , де R та R e f визначено як у формулі (I) вище. В деяких таких втіленнях кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H та C1-C4 алкіл, де названий C1-C4 алкіл необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, C1-C4 алкоксил, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 21 22 23 24 e f e f e В інших таких втіленнях, де R , R , R або R містить –NR R або –C(O)NR R , кожний R та f e f R незалежно є Н або C1-C4 алкіл; або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 3-12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S, де кожний названий 3-12−членний гетероцикліл або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 21 22 23 24 В інших втіленнях формули (I) кожний R , R , R та R − необов'язково заміщений 312−членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 5-12−членний гетероарил. В деяких втіленнях названий 3-12−членний гетероцикліл або названий 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 21 22 23 24 В деяких втіленнях кожний R , R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить Cl, F, OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NHSO2CH3 та -N(CH3)SO2CH3, -NH2, -NHCH3, –N(CH3)2, циклопропіл, необов'язково заміщений 4-6−членний гетероцикліл, необов'язково заміщений феніл, та необов'язково заміщений 5-6−членний гетероарил. В деяких таких втіленнях названий 4-6−членний гетероцикліл − азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл, кожне з яких необов'язково може бути заміщений як визначено у формулі (I). В інших таких втіленнях названий 5-6−членний гетеро арил − необов'язково заміщений піразоліл, імідазоліл, піроліл, триазоліл, піридиніл або піримідиніл. В деяких втіленнях названий 4-6−членний гетероцикліл або названий 5-6−членний гетероарил необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN-NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 27 У сполуках формули (I) R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, C1-C4 9 10 алкоксил, -CN, –NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 512−членний гетероарил, де кожний названий C 1-C4 алкоксил, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C127 − 9 10 9 10 C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. Коли R –NR R , кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл; 9 10 або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 9 10 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий C 1-C4 алкіл в R або R , 9 10 та кожний названий 3-12−членний гетероцикліл або 5-12−членний гетероарил у R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 32 34 37 У сполуках формули (I), кожний R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить c c c d c c c c галоген, C1-C8 алкіл, -CN, =O, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , c d c d c d c c d c d c d c c d SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , c c d -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5c d 12−членний гетероарил; кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, c C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або R d та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 25 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий С1-C8 алкіл, C3-C8 32 34 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил у R , R , 37 c d c d R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та N(C1-C4 алкіл)2. 32 34 37 В деяких таких втіленнях кожний R , R та R незалежно є галоген, C1-C8 алкіл, -CN, c d c d c d C(O)NR R , -NR R , -NR C(O)R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 512−членний гетероарил, де названий C1-C8 алкіл необов'язково заміщено –OH, -C1-C4 c d алкоксилом або галогеном, кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл, та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. 32 34 37 В конкретних втіленнях кожний R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, циклопропіл, 4-6−членний гетероцикліл, феніл, та 5-6−членний гетероарил, де названий 4-6−членний гетероцикліл, феніл або 5-6−членний гетероарил необов'язково заміщено як визначено у формулі (I). В конкретних втіленнях названий 4-6−членний гетероцикліл, феніл або 5-6−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або більше галогеном, C1-C4 алкілом або C1-C4 алкоксилом. В інших конкретних втіленнях названий 4-6−членний гетероцикліл, феніл або 5-6−членний гетероарил необов'язково заміщено 1-3 замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, -OH, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN-NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. В деяких таких втіленнях названий 4-6−членний гетероцикліл − азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл, кожне з яких може бути необов'язково заміщеним як визначено у формулі (I). В деяких таких втіленнях названий 5-6−членний гетероарил необов'язково заміщено наступним: піразоліл, імідазоліл, піроліл, триазоліл, піридиніл або піримідиніл. В інших таких втіленнях названий 5-6−членний гетероарил необов'язково заміщено піридилом або піримідинілом. Ще в інших таких втіленнях названий 56−членний гетероарил необов'язково заміщено піразолілом або триазолілом. У сполуках формули (I) X та Z незалежно вибрано із групи, яка містить H, C 1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, C2-C8 алкініл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний a a a b a a a a b гетероарил, галоген, -CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, a b a b a a b a a a b a a b a a NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R -OR , -OC(O)R та a b -OC(O)NR R ; де названий алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та групи гетероарилу можуть бути необов'язково заміщеними 1−3 замісниками, незалежно вибраними з a a a b a a a a b групи, яка містить галоген, -CN, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , - SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , a b a b a a b a a a b a a b a NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR -NR SO2R , -NR SO2NR R , -OR , a a b OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5a b 12−членний гетероарил; де R та R визначено як у формулі (I) вище. В деяких втіленнях X та Z незалежно вибрано із групи, яка містить C 1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, кожне з яких може бути необов'язково заміщеним, як описано у формулі (I) вище. В інших втіленнях X та Z a b a a b незалежно вибрано із групи, яка містить -NR R та -OR , де R та R визначено як у формулі (I) вище. У конкретних втіленнях формули (I) X та Z кожне незалежно є C 1-C8 алкіл, переважно C1C4 алкіл, де названий алкіл необов'язково заміщено наступним: галоген, -OH, C1-C4 алкоксил, CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2. У переважних втіленнях X та Z кожне незалежно є C1-C4 алкіл. У сполуках формули (I), Y − H, галоген, -OH або C1-C4 алкоксил. В конкретних втіленнях Y − H або F. В деяких таких втіленнях Y − H. В інших таких втіленнях Y − F. В інших втіленнях Y − OH. Ще в інших втіленнях Y − С1-C4 алкоксил. В переважних втіленнях формули (I) X та Z кожний незалежно вибрано з C 1-C8 алкілу, та Y − H або F. У кращих втіленнях формули (I) X та Z кожний незалежно вибрано з C1-C4 алкілу та Y − H. У деяких втіленнях сполука формули (I) − сполукою формули (I-A), (I-B) або (I-C): 26 UA 111305 C2 або , (I-A) (I-B) (I-C) 1 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , L, M, m, X, Y та Z визначено як у формулі (I). Описані тут втілення стосовно формули (I) та їх комбінації також придатні для відповідних груп у формулах (I-A), (I-B) та (I-C). Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновано сполуку формули (II): 5 10 15 20 25 30 35 (II), або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 3 U − N або CR ; 4 V − N або CR ; 1 7 8 R − С1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, галоген, -OH, -CN або –NR R , де кожний названий C1-C8 21 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше R ; 2 6 7 8 7 8 R вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, -OR , –NR R , –C(O)NR R , – 7 8 7 8 SO2NR R , –NR SO2R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 512−членний гетероарил, де кожний названий C1-C8 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково 22 заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або 32 більше R ; 3 7 8 R − H, C1-C8 алкіл, C1-C8 алкоксил, галоген, -OH, -CN або –NR R , де кожний названий C1-C8 23 алкіл або C1-C8 алкоксил необов'язково заміщено одним або більше R ; 4 R вибрано із групи, яка містить H, галоген, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний z x x гетероцикліл, C6-C12 арил, 5-12−членний гетероарил, -(C1-C4 алкіл)R , -OR , -CN, -C(O)R , x x y x x x x y x y x y x x y CO2R , -C(O)NR R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , x y x y x x y x x y NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R та -OC(O)NR R ; x y кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3x y 12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 3-12−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; z кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; та 4 x y де кожний названий С1-C8 алкіл в R , R або R та кожний названий С1-C4 алкіл в (C1-C4 z 24 алкіл)R необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 34 x y z x 12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , або R та y 34 R , взяті разом, необов'язково заміщено одним або більше R ; 5 кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 9 10 9 10 алкоксил, -CN, –NR R та –C(O)NR R , де кожний названий C1-C4 алкіл або C1-C4 алкоксил 27 UA 111305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, 9 10 9 10 OH, C1-C4 алкоксил, -CN, –NR R та –C(O)NR R ; 6 11 12 13 R − –(CR R )n-R ; 7 8 кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C 1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або 7 8 R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; 7 8 27 де кожний названий C1-C8 алкіл в R або R необов'язково заміщено одним або більше R , та кожний названий С3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 57 8 7 8 12−членний гетероарил у R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено одним або 37 більше R ; 9 10 кожний R та R незалежно є Н або C1-C4 алкіл; або 9 10 R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожний необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; 9 10 де кожний названий C1-C4 алкіл в R або R , та кожний названий 3-12−членний гетероцикліл 9 10 або 5-12−членний гетероарил у R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 11 12 кожний R та R незалежно є H, галоген або C1-C4 алкіл, де кожний названий C1-C4 алкіл 22 необов'язково заміщено одним або більше R ; 13 R вибрано із групи, яка містить C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C 3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, 32 C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено одним або більше R ; m − 0 − 4; n − 0 − 4; 21 22 23 24 кожний R , R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, C 1-C8 алкіл, -CN, e e e f e e e e e f e f =O, -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , e f e e f e f e f e e f e e f NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; e f кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або e f R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий С1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил 21 22 23 24 e f e f або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 27 кожний R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, -OH, C1-C4 алкоксил, -CN, – 9 10 NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил, де кожний названий C1-C4 алкоксил, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил або 5-12−членний гетероарил необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 алкіл) та -N(C1-C4 алкіл)2; 32 34 37 кожний R , R та R незалежно вибрано із групи, яка містить галоген, C1-C8 алкіл, -CN, =O, c c c d c c c c c d c d c d -C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NO2, -NR R , -NR C(O)R , c c d c d c d c c d c c d NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , –NR SO2R , -NR SO2NR R , -OC(O)R , -OC(O)NR R , C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; c d кожний R та R незалежно вибрано із групи, яка містить H, C1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 312−членний гетероцикліл, C6-C12 арил та 5-12−членний гетероарил; або c d R та R можна брати разом з атомом N, до якого вони приєднані, для формування кільця 312−членного гетероциклілу або 5-12−членного гетероарилу, де кожне необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, вибрані з О, N та S; де кожний названий С1-C8 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, 3-12−членний гетероцикліл, C6-C12 арил 32 34 37 c d c d або 5-12−членний гетероарил у R , R , R , R , R , або R та R , взяті разом, необов'язково заміщено 1−3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка містить галоген, -OH, =O, C1-C4 алкіл, C1-C4 алкоксил, C1-C6 галогеналкіл, C1-C6 гідроксиалкіл, C1-C4 алкокси-C1-C6 алкіл, -CN, 28