Спосіб одержання похідних (1-піперідінілалкіл) пірімідінона

Изобретение касается производных пиримидина, в частности (1-пиперидинилалкил)пиримидинона общей формулы I II -C~X где R - Н, ОН, OCH-j; X - S, СН г , /"ЧЭ 1 Г ТУ * . — D _ D iin., "D — U ті ~D —Г^ТЛ • А - ( С Н 2 ) а - ; - ( С Н ?2 3 - ; -CR 4 -CR 5 -, ), ^при R 4 = R 5 - H, С Н или R - N H и 3 4 2 R ? - Н; или R^ - галоид и R Н; или - Н и R 5 - СН , , Аг - фенил, не/ИЛИ R, замещенный галогеном или СН 5 , пиридил; Аг - фенил, не/или замещенный галогеном, окси-, метокси- или C F 3 группой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди производных пиримидина были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих галоидзамещенного пиримидинона и пиридина в среде 4-метил-2-пентанола в присутствии щелочного агента. Выделение I ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Испытания I показывают, что они малотоксичны и являются антагонистами в отношении только серотонина и мало активны к апоморфину или норэпинефрину. 4 табл. / 00 1 1313349 2 продолжают в течение 2 ч при темпеИзобретение относится к способу ратуре дефлегмирования. Реакционную получения новых производных (1-писмесь охлаждают до комнатной темпераперидинилалкил)пиримидинона, обладают туры и растворитель упаривают. Остащих биологической активностью, кототок смешивают трижды с 750 ч. трирые могут найти применение в медицихлорметана при комнатной температуре. не. Фазы трихлорметана упаривают и остаЦель изобретения - способ получеток кристаллизуют из 300 ч. смеси ния новых производных (Г-пиперидинилтрихлорметана и метанола (85:15 по алкил)пиримидинона, являющихся спеобъему) и 100 ч. гексана. Продукт отцифическими антагонистами по отноше- 10 фильтровывают, промывают 2,2'-оксинию к серотонину. биспропаном и сушат в вакууме в теПолучение промежуточных соединечение 3 ч при 60 С, получают 51 ч. ний. 2»З-дигидро-6-(2-оксиэтил)~7-метилП р и м е р 1. Смесь 30 ч. 4-ок- 15 5Н-тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-она. Маси-2-меркапто-6-метил~5-пиримидинточный раствор подвергают очистке коэтанола, 25 ч» карбоната калия, лоночной хроматографией на силикагеле 270 ч. Ы,1Я-д,иметилацетамида и 75 ч. с использованием смеси трихлорметан воды перемешивают при комнатной темметанол (90:10 по объему) в качестве пературе и одновременно добавляют 20 элюента. Чистые фракции собирают и одной порцией 36 ч. 1,З-дибромпропаэлюент выпаривают. Остаток кипятят на: температура поднимается до 50 С. в 50 ч, смеси трихлорметана и метаноСмесь перемешивают в течение ночи ла (85:15 по объему). После добавлепри комнатной температуре. Затем упания 50 ч. гексана смесь перемешивают ривают н к остатку добавяяют воду. 25 при комнатной температуре. Продукт Твердый продукт промывают водой и суотфильтровывают, промывают 2,2 -оксишат в вакууме при 100 С, получают биспропаном, сушат, получают 17 ч. 21 ч. (58%) 3,4-дигидро-7-(2-окси2,З-дигидро-6-(2-оксиэтил)-7-метилэтил)-8~метил-2Н.,бН-пиримидо [2, 1-BJ 5Н-тиазоло [3,2-а]-пиримидин-5-она. [І ,3j-THa3KH~6-0Ha, т.пл. 155 С (проОбщий выход: 68 ч. 2,3-дигидромежуточное соединение J). 6-(2-оксиэтил)-7~метил-5Н-тиазоло [3 , 2-а_]пиримидин-5-она, т.пл. 148,7 С Смесь 20 ч. 3,4~дигидро-7-(2-окси(промежуточное соединение 3 ) . этил)-8-метил-2Н,6Н-пиримидо [2,\-в] {1 ,З^/тиазин-б-она, 50 ч. уксусной , кислоты и 180 ч. 67%-ного раствора В 79,6 ч. 2,З-дигидро-6-(2-окси35 этил)-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-а]пирибромистоводородной кислоты в уксусной кислоте при перемешивании греют мидин-5-она добавляют по каплям подо температуры дефлегмирования. Песледовательно 95 ч. уксусной кислоты ремешивание продолжают в течение нои 303 ч. 30%-ного раствора бромисчи при температуре дефлегмировання. 40 товодородной кислоты в уксусной кисРеакционную смесь упаривают и тверл о т е при температуре ниже U5 С. Задый остаток растирают в 2-пропаноле. тем смесь нагревают до температуры Продукт отфильтровывают и сушат, подефлегмирования и перемешивают в телучают 24 ч. (100%) 7- (2-бромзтил]чение 17,25 ч . при температуре д е 3,4-дигидро-8-метил-2Н?бН-пиримидо АС флегмирования. Реакционную смесь ох[2,1-вЗ U>З^тиазин-6-он монобромгидлаждают до комнатной температуры. рата, т.пл. 215 С (промежуточное соПродукт отфильтровывают, смешивают с единение 2) . J52 ч . 2-пропанола. Продукт отфильтП р и м е р 2. Б раствор 40 ч. ровывают , промывают 40 ч . 2-пропаногидрата окиси натрия в 500 ч. воды 50 л а , сушат под вакуумом при 50 С и при перемешивании добавляют 400 ч. рекристаллизуют из метанола, получа2-пропанола. В этой смеси растворяют 102,3 ч . 6 - ( 2 - б р о м э т и л ) - 2 , 3 - д и ют 186,23 ч. 4-окси-2-меркапто-6-мегидро-7-метил-5Н-тиазоло [3, 2-а*]пиритил-5-пиримидинэтанола. Полученный мидин-5-он монобромгидрата, т . п л . раствор по каплям вводят в течение 55 237,2 С (промежуточное соединение 4 ) . 2,66 ч в перемешиваемую и дефлегмиП р и м е р 3 . Смесь 50 ч , 2-тиаруемую смесь 210 ч. кислого карбоназоламина, 76 ч . 3~ацетил-4,5-дигидта натрия, 1635 ч, 1,2-дибромэтана ро~2(ЗН)-фуранона, 1 , 2 ч . концентрата и 1600 ч. 2-пропанола. Перемешивание хлористоводородной кислоты и 270 ч. З 131 3349 4 мсмилбензола перемешивают и дефиіегмиП р и м е р 5. Смесь 90 ч . 5~нитруют в течение І ч с использованием ро-2-пиридинлмина, У0 ч. 3-ацетилсепаратора воды. Реакционную смесь 4,5-дигидро-2^3Н)-фуранона и 810 ч, о метилбензола перемешивают при комохлаждают и в нее при 20-30 С добав- 5 натной температуре. По каплям в т е ляют 340 ч. фосфорилхлорида. Смесь чение 1 ч добавляют 510 ч . фосфорилмедленно нагревают до 100-110 С и пехлорида , температура поднимается до ремешивают в течение 2 ч при этой 40 С. Реакционную смесь медленно натемпературе. Реакционную смесь упаригревают до температуры дефлегмировавают и остаток сливают на смесь ко'0 ния и смесь перемешивают и дефлегмилотого льда и гидрата окиси аммония. руют в течение 5 ч. Растворитель упаПродукт экстрагируют трихлорметаном. ривают. Горячий остаток выливают на Экстракт сушат, фильтруют и упаривасмесь колотого льда и гидрата окиси ют. Остаток подвергают очистке при аммония. После перемешивания в течепомощи хроматографии на силикагеле '-> ние 30 мин продукт экстрагируют трис использованием смеси трихлорметана хлорметаном . Экстракт сушат, фильтруи метанола (95:5 по объему) в качестют и упаривают. Остаток подвергают ве элюента. Чистые фракции собирают очистке при помощи хроматографии на и элюент упаривают. Остаток кристалсиликагеле с использованием смеси і її' лизуют из смеси Z-пропанола и 1 , і - 20 трихлорметана и метанола (97:3 по оксибисэтана, получают 36 ч, б-(2объему) в качестве элюента. Чистые хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло [3,2-aj фракции собирают и элюент упаривают. пиримидин-5-она (промежуточное соОстаток кристаллизуют из 2,2 -окединение 5) . сибиспропана, получают 54,8 ч . 3 і *•* (2 -хлорэтил) - 2 -метил -7 -нитро- - • П р и м е р 4 . Смесь 30 ч . 4 - о к 4Н -пиридо \\ »2~а'] пиримидин -4 - о н а , си-2-меркапто-6-метил-5-пиримидинт. пл. 170°С ( промежуточное с о е этанола, 6,8 ч. гидрата окиси натрия, динение 8) . 15 ч. кислого карбоната натрия и і 100 ч. 2-пропанола перемешивают при 3Q Смесь 40 ч . 3-(2-хлорэтил)-2-мекомнатной температуре и в нее добавтил-7-нитро-4Н-пиридо [і , 2-а] пиримиляют 180 ч. тетрагидрофурана и 170 ч. днн-4-она и 240 ч . метанола гидрогеводы. Затем одной порцией добавляют низируют при нормальном давлении и 25 ч, З-хлор-2-бутанона и 0,2 ч. комнатной температуре с использованием N,N,N-триэтилбензолметанаминий хлори- . , 0,5 ч . окиси платины. После того, да и всю смесь перемешивают и нагрекак израсходуют расчетное количество вают до 60 С, которую поддерживают в водорода, катализатор отделяют фильттечение 1 ч. Перемешивание продолжают рацией, фильтрат упаривают. Остаток в течение ночи при комнатной темпераподвергают очистке хроматографией на туре. Реакционную смесь фильтруют, 4 силикагеле с использованием смеси Q фильтрат высаливают. Органическую фатрихлорметана и метанола (95:5 по зу отделяют, сушат, фильтруют и упаобъему) в качестве элюента. Чистые ривают, получают 36 ч. 5-(2-оксиэтил) фракции собирают и элюент упаривают. 6-метил-2- [(і-метил-2 -оксопропшт) Остаток превращают в соль хлоргидратио]-4(ЗН)-пиримидинона в виде мас- 45 т а в ацетонитриле и 2-пропаноле. Соль лянистого остатка (промежуточное соотделяют фильтрацией и растворяют единение 6) . в воде при нагревании. Раствор обраі батывают активированным древесным Смесь 36 ч. 5-(2-оксиэтил)-6-меуглем. Последний отделяют фильтрацитил-2 [(I -метил-2-оксопропил) тшэ] - 4 50 ей на Хифпо, фильтровальную лепешку (ЗН)-пиримидинона и 240 ч . 60%-ного промывают водой. Фильтрат перемешивараствора бромистоводородной кислоты ют в разбавленном растворе гидрата перемешивают и нагревают за 4 ч до окиси аммония. Осажденный продукт 90 С. Реакционную смесь упаривают и отделяют фильтрацией, промывают воостаток суспендируют в 400 ч . 2-про^ дой и петролейным эфиром, а затем супанолом и сушат, получают 44 ч . 6шат, получают 19,4 ч. 7-амино-З- (2(2~бромэтил)-2,3,7-триметил-5Н-тиахлорэтил]-2-метил-4Н-пиридо f l , 2 - а ] золо |3,2-а|пиримидин~5-он монобромпиримидин-4-она; т . п л . 185 С (прогидрата, т.шт. 172 С (промежуточное межуточное соединение 9 ) . соединение 7 ) . 1313349 П р и м е р 6, В перемешиваемый чают 40 ч.Ы. ,9І-бис(4-фторфенил)-1и пефлегмируюший комплекс Гриньяра, (фенилметил)-4-пкперидикметакода Б полученный предварительно исходя из виде остатка ( промежуточное соединеП 2 , 2 ч . І-бром-4-метоксибензола, ние 12) . 15 ч . магния и 540 ч . тетрагидрофуСмесь 40 ч.ос ,й-бис(4-фторфенил)рана, по каплям добавляют раствор 1-(фенилметил)-4-пиперидинметанола, 84 ч. этил-4-(4-фторбензоил)-1-пипе120 ч . раствора хлористоводородной ридинкарбоксилата в 360 ч . тетрагидкислоты и 50 ч . уксусной кислоты перофурана. После этого перемешивают ремешивают и дефлегмируют в течение в течение 2 ч при дефлегмировании. 10 2 ч . Реакционную смесь охлаждают и После охлаждения до 10 С реакционную добавляют к ней воду и метилбензол, смесь вливают в смесь 300 ч. колотого получают три с л о я . Две верхние фазы льда и 40 ч . уксусной кислоты. Смесь отделяют и обрабатывают гидратом перемешивают в течение 5 мин. Добавокиси аммония. Органическую фазу отляют 360 ч . метилбензола. Органичес- 15 деляют, сушат, фильтруют и упаривакий слой отделяют, сушат, фильтруют ют. Остаток кристаллизуют на 2,2 и выпаривают, получают 100 ч . этилоксибиспропана, получают 26 ч . 44- ц4-фторфенил)-окси- 4-метоксифе[бис(4-фторфенил)метилен]-1-(фенилнил)метил]-1~пиперидинкарбоксилата метил) пиперидина (промежуточное сов виде маслянистого остатка (проме20 единение 1 3) . жуточное соединение 10). I Смесь 1,6 ч . 4-[бис(4~фторфенил) Смесь 100 ч . этил-4- [(4-фторфеметилен]-1-(фенилметил)пиперидина нил)-окси-(4-метоксифенил)метшГ]-1и 80 ч . метанола подвергают гидрогепиперидинкарбоксилата, 1200 ч . кон25 низации при нормальном давлении и центрата хлористоводородной кислоты комнатной температуре с і ч . 5%-ного и 160 ч . этанола перемешивают и д е родиевого катализатора на древесном флегмируют в течение 24 ч . До насыу г л е . После т о г о , как расчетное колищения подают газообразный хлористый чество водорода израсходовано, к а т а водород и всю смесь затем перемешилизатор отделяют фильтрацией и фильтвают и дефлегмируют в течение 64 ч . 30 рат упаривают, получают 1,2 ч . 4Реакционную смесь упаривают и масля[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидина нистый остаток растворяют в 1000 ч . в виде остатка (промежуточное соедиводы при нагревании. После охлаждения нение 1 4) . раствор дважды промывают 210 ч . П р и м е р 8. В перемешиваемую 1,1 -оксибисэтана и подщелачивают 35 и нагретую до 40 С смесь 600 ч . бромгидратом окиси аммония. Осажденный бензола и 223 ч , хлорида алюминия д о продукт отделяют фильтрацией и с у с бавляют порциями 168,8 ч . 1-ацетилпендируют в 160 ч . ацетонитрила. Про4-пиперидинкарбонилхлорида. После дукт отделяют фильтрацией и суспенэтого перемешивают в течение 1 ч при дируют дважды в 80 ч . метанола, полу- 40 50 С в течение ночи при комнатной чают после сушки 44,4 ч . (52%) 4температуре. Реакционную смесь вливаГ(4-фторфенил)-(4-пиперидинилиден)~ ют в смесь J500 ч . колотого льда и метшт] фенола, г .тт. 260 С (промежухлористого водорода. Смесь тщательно точное соединение 1 1 ) . перемешивают. Осажденный продукт от45 деляют фильтрацией, промывают 2,2 П р и м е р 7. В перемешиваемый оксибиспропаном и растворяют в смеси и дефпегмирующий комплекс Гриньяра, 2250 ч . трихлорметана и 200 ч . воды. полученный предварительно исходя из Слои разделяются. Органический слой 70 ч , 1-бром-4-фторбензола и 10 ч . сушат, фильтруют и упаривают. Твердый магния в 270 ч . тетрагидрофурана д о 50 остаток суспендируют в 280 ч. 2 , 2 ' бавляют по каплям раствор 25 ч . этилоксибиспропана. Продукт отделяют филь]-(фенилметил)-4-пилеридинкарбокситрацией, сушат, получают 94 ч . (34%) лата в 90 ч . тетрагидрофурана. Пос1-ацетил-4-(4-бромбензоил)пиперидина, ле этого перемешивают в течение 2 ч т . п л . 120 С (промежуточное соединепри температуре дефлегмирования. Р е 55 ние 15) . акционную смесь охлаждают и выливают на насыщенный раствор хлорида амВ перемешиваемый и дефлегмирующий мония. Органическую фазу отделяют, комплекс Гриньяра, полученный предвасушат s фильтруют и упаривают, полурительно исходя из 52,5 ч. 1-бром 7 13 13349 8 Общий выход; 40 ч . (75%) 4 - [ ( 4 4-фторбензола, 7,5 ч. магния и 216 ч. бромфенил)-(4-фторфенил]метилену питетраї идрофурана по каплям добавляют перидинхлоргидрата (промежуточное сораствор 94 ч. 1-ацетил-4-(4-бромбенединение 17). зоил)пиперидина в 450 ч. тетрагидрофурана. После этого перемешивают в 5 П р и м е р 19. В перемешиваемый течение 5 ч при температуре дефлегмии охлаждаемый комплекс Гриньяра, пороваїгия. Реакционную смесь охлаждалученный заранее исходя из смеси ют, сливают в смесь 300 ч. колотого 134 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина, льда и ДО ч. уксусной кислоты и пере25 ч. магния и 652,5 ч. тетрагидрофумешивают в течение 15 мин. Добавля'0 рана, по каплям добавляют раствор ют 450 ч. метилбензола. Органический 170 ч. (4-фторфенил)-(3-пиридинил) слой отделяют, сушат, фильтруют и метанола в 405 ч . тетрагидрофурана упаривают. Остаток переносят в метилпри 10-20 С. После этого перемешивабензол и смесь упаривают. Остаток ют в течение 1 ч при комнатной темподвергают очистке хроматографией на 15 пературе и в течение 30 мин при темсиликагеле с использованием смеси • пературе дефлегмирования. После охтрихлорметана и метанола (90:10 по лаждения смесь разлагают на составобъему) в качестве элюента. Чистые ные части, для этого ее вливают в фракции собирают и элюент упаривают, смесь колотого льда и хлорида аммополучают 75 ч. 1-ацетил-о£-(4-бром20 ния. Добавляют 2 70 ч . метилбензола. фенил)-оІ,-(4-фторфенил)-4 -пиперидинОрганический слой отделяют, сушат, метанола в виде остатка (промежуточфильтруют и упаривают. Остаток кипяное соединение 16). тят в ацетонитрште с активированным углем* Последний отделяют фильтрациСмесь 75 ч. 1-ацетил-об-(4-бром" ей на Хифло, а фильтрат упаривают, фенил)-о6-(4-фторфенил)-4-пиперидинполучают 240 ч . (95%) о6-(4-фторфеметанола, 600 ч. концентрата хлориснил)-о£-( 1-метил-4-пиперидинил)-3-питоводородной кислоты и 80 ч. этанола ридинметанола в виде остатка (промеперемешивают и дефлегмируют в течежуточное соединение 18). ние 18 ч. Реакционную смесь упариваСмесь 240 ч . об-(4-фторфенил)~оІ7 ют. 500 ч. воды добавляют в остаток. •30 (1-метил-4-липеридинил)-3-пиридинРаствор обрабатывают гидратом окиси метанола и 900 ч . 48%-ного раствора аммония. Продукт дважды экстрагируют бромистоводородной кислоты в воде 375 ч. трихлорметана. Объединенные перемешивают и дефлегмируют в течеорганические слои промывают 100 ч. 35 ние 1 ч . Смесь концентрируют до одводы сушат, фильтруют и упаривают. ной трети ее объема. Концентрат обМаслянистый остаток подвергают очистрабатывают раствором гидрата окиси ке хроматографией на силикагеле с натрия. Продукт экстрагируют 4-метилиспользованием смеси трихлорметана и 2-пентаноном. Экстракт сушат, фшіьтметанола (90:10 по объему), насыщен40 руют и упаривают. Остаток чистят с ной аммиаком, в качестве злюента. использованием хроматографической Чистые фракции собирают, элюент выпаколонны на силикагеле и смеси триривают. Остаток превращают в соль хлорметана и метанола (90:10 по объхлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь упаему), насыщенной аммиаком, в качестривают. Остаток отверждают в 80 ч. 45 Ве элюента. Чистые фракции собирают ацетонитрила. Продукт отделяют фильти элюент упаривают. Остаток кристалрацией (фильтрат I сохраняется) и лизуют из смеси петролейного эфира кристаллизуют из 160 ч. ацетонитрила и небольшого количества 2,2 —оксибиспри 0 С. Продукт отфильтровывают пропака (10:1 по объему). Продукт от(фильтрат II сохраняют) и сушат, по50 деляют фильтрацией и сушат, получают лучают 36 ч,. 4-[(4-бромфенил)-(4- • 112,5 ч. (48%) 3-[(4-фтдрфенил)-(1фторфенил)метилен!-пиперидинхлоргидметил-4-пиперидинилиден)метил|] пирирата. дина, т . п л . 93,1°С (промежуточное соФильтрат I и фильтрат II концентединение 19). рируют до объема 40 ч. Концентрат 55 кристаллизуют. Продукт отделяют фильВ перемешиваемый раствор 180 ч . трацией и сушат, в результате чего этилкарбонхлоридата в 600 ч . трихлорполучают 4 ч . 4-[(4-бром&енил -(4-фторметана по каплям добавляют в раствор фенил) метилен]]-пиперидинхлоргицрата. ПО ч . 3- [(4-фторфенил)-(1-метил-4 ' 9 • ІЗ 13349 10 пиперидиннлиден)метил]пиридина в в 80 ч . ацетонитрила. Продукт отделя600 ч. тркклорметзка. После этого ют Фильтрацией н перемешивают Б -+и ч . смесь нагревают до дефлегмировання ацетонитрнла при нагревании. После и перемешивание при дефлегмировании охлаждения до 10 С продукт отделяют продолжают в течение !6 ч. Реакцион- 5 фильтрацией и сушат, получают 32,6 ч. ную смесь упаривают. Остаток переме(58,7%) 4-[бис(4-фторфенил)метилен]шивают в воде и смесь подщелачивают І-(фенилметил)-З-пиперидинолхлоргидраствором гидрата окиси натрия. Прор а т а , т . п л . 266 С (промежуточное с о дукт экстрагируют из 4-метил-2-пентаединение 2 3 ) . нона. Экстракт сушат, фильтруют и J0 Смесь 27,8 ч . 4-[бис(4-фторфенил) упаривают, получают 100 ч. (75%) метилен]-1-(фенилметил)-З-пиперидиэтил-4- [(4-фторфенил)-(3-пиридинил) нолхлоргидрата и 200 ч . метанола подметилені-1-пиперидинкарбоксилата в вергают гидрогенизации при нормальвиде остатка (промежуточное соединеном давлении и при комнатной темпение 20) . (5 ратуре с 3 ч . 10%-ного катализатора палладия на древесном у г л е . Когда Смесь 100 ч. этил-4- [(4-фторфенил)- і израсходовано расчетное количество (3-пиридинил)метилен}-1-пиперидинводорода, катализатор отделяют филькарбоксилата и 375 ч. 48%-ного расттрацией и фильтрат упаривают. Оставора бромистоводородной кислоты пе20 ток суспендируют в 80 ч. ацетонитриремешивают и дефлегмируют в течение л а . Продукт отделяют фильтрацией и 3 ч. Реакционную смесь упаривают. сушат, получают 2 1 , 9 ч . (100%) 4Остаток промывают 2,2 -оксибиспропаГбис(4-фторфенил)метилен]-3-пиперином. Последний декантируют, остаток о перемешивают в воде и всю смесь поддинолхлоргидрата, т.пл, ?260 С (прощелачивают раствором гидрата окиси 25 межуточное соединение 2 4 ) . натрия. Продукт экстрагируют трихлорП р и м е р М. В перемешиваемый метаном. Экстракт сушат, фильтруют и охлаждаемый (ледяная ванна) р а с т и упаривают. Остаток подвергают очиствор Е41,5 ч . 4-пиридинкарбонилхлорке при помощи хроматографической когидрата хлорида в 400 ч. фторбензола лонны (2х) на силикагеле с использо- •Д добавляют порциями 399 ч . хлорида Э ванием смеси трихлорметана и метаноалюминия. После этого смесь медленла, насыщенного аммиаком (80:20 по но нагревают до температуры дефлегобъему), в качестве элюента. Основмирования и перемешивают при дефлегную фракцию собирают и элюент упаривамировании в течение 6 ч . Реакционную ют, получают 30 ч. (37%) З-^А-фтор- 35 смесь охлаждают, сливают колотый лед фенил)-(4-пиперидинилиден)метил] пирии подкисляют 240 ч . 10 N раствора дина в качестве остатка (промежуточхлористоводородной кислоты. Слои р а з ное соединение 21). деляют. Кислую водную фазу дважды промывают 180 ч . метилбензола, подщеАналогично из соответствующих ис40 лачивагот 60%-ным раствором гидрата ходных материалов также получен 4окиси натрия. Продукт экстрагируют [^(4-фторфенил)- (2-тиэнил) метилен^питрижды дихлорметаном. Объединенные перидин (промежуточное соединение 22). экстракты сушат, фильтруют и упариваП р и м е р 10. В перемешиваемый ют. Остаток растворяют в 900 ч . мераствор 50,9 ч.об ,оі-бис(4-фторфенил)~ 45 тилбензола и раствор обрабатывают а к 1,2,3,6-тетрагидро-I-(фенилметил)тивированным древесным углем. Послед4-пиридинметанола в 270 ч. тетрагидний отделяют фильтрацией и фильтрат рофурана добавляют 750 ч. I N раствоупаривают. Остаток кристаллизуют из ра хлористоводородной кислоты. Смесь 2,2'-оксибиспропана, получают 152 ч. перемешивают сначала в течение 7 ч 50 (75,5%) (4-фторфенил)-(4-пиридинил) при температуре дефлегмирования, а метанола, т.пл. 85>5 С (промежуточзатем в течение 8 ч при комнатной ное соединение 2 5 ) . температуре. Осажденный продукт отделяют фильтрацией. Фильтрат упаривают Предварительно получают комплекс до удаления всех следов тетрагидро„ Гриньяра исходя из 22,75 ч . 1-бромфурана. После охлаждения твердый . 4-фторбензола, 3,2 ч . магния и 45 ч . осажденный продукт отделяют фильтра-) безводного тетрагидрофурана. Всю цией и суспендируют вместе с осажсмесь охлаждают в 2-пропаноле С02 денным продуктом, который сохраняют при температуре от -20 д о - 2 5 С. Раст 12 11 ІЗ 13349 ческий слой промывают 200 ч. воды, вор 20,1 ч . (4-фгорфенил)-(4-пиридисушат. Ф И Л Ь Т Р У Ю Т и упаривают. Остаток НИп)мРТЯНППг1 П ^ Ц бРЧВОДНОГО МЄпереносят в сухой метилбензол и смесь тилбензола по каплям добавляют в теупаривают, получают 111 ч. (94,5%) чение 30 мин при температуре - 20 С. После этого всю смесь перемешивают 5 оі,о£-бис (4-фторфенил)-1 ,2,3,6-тетрав течение ночи при комнатной темпегидро-1-(фенилметил)-4-пиридинметаноратуре. После охлаждения до 0°С рела в виде маслянистого остатка (проакционную смесь разлагают на составмежуточное соединение 28). 1 ные части добавлением по каплям 50 ч. Смесь 50,9 ч. d ,с£-бис(4-фторфенил)уксусной кислоты. После перемешива- '0 1,2,3,6-тетрагидро-1-(фенилметил)-4- > ния в течение 1 ч при комнатной темпиридинметанола, 320 ч. метанола и пературе осажденный продукт отделяют 800 ч. 1 N раствора хлористоводородфильтрацией и сохраняют. Из фильтраной кислоты, сначала перемешивают в та органический слой отделяют, протечение 3 ч при температуре дефлегмывают 50 ч. воды, сушат, фильтруют '5 мирования, а затем в течение 56 ч и упаривают. Твердый остаток и осажпри комнатной температуре. Всю смесь денный продукт, который был сохранен, упаривают до полного удаления метанопромывают водой и подвергают дистилла . Свободное основание освобождают ляции в азеотропных условиях с 180 ч. при помощи гидрата окиси аммония. метилбензола. Твердый дистиллят сус- 20 Продукт экстрагируют при помощи пендируют в 80 ч. ацетонитрила. Про1040 ч. дихлорметана. Экстракт продукт отделяют фильтрацией и сушат, в мывают 100 ч. воды, сушат, фильтруют результате чего получают 28 ч. (94%) и упаривают. Остаток растворяют в о ,к,-бис(4-фторфенил) -4-пиридинметано- 270 ч. диметилформамида. Смесь нагре— і ла (промежуточное соединение 26). " вают до 60 С. При 80 С добавляют г 2,5 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натБ перемешиваемую смесь 89,2 ч. рия. После перемешивания в течение о£,о6-бис(4-фторфенил)-4-пиридинмета1 ч при 80 С смесь охлаждают до комнола и 720 ч. ацетонитрила по каплям натной температуры. По каплям добавдобавляют 55,6 ч. [_бромметил) бензола 30 ляют 9 ч. подметана. После завершепри температуре дефлегмирования. Посния этой стадии смесь перемешивают ле этого перемешивают в течение 22 ч и нагревают за 30 мин до 40 С. После при дефлегмировании. Реакционную охлаждения реакционную смесь выливасмесь выдерживают в течение 2 сут ют на 2000 ч. смеси лед - вода. Пропри комнатной температуре. Продукт 35 дукт дважды экстрагируют 450 ч. меотделяют фильтрацией и фильтрат контилбензола. Объединенные экстракты центрируют до объема 50 ч. Продукт сушат, фильтруют и упаривают. Маслякристаллизуют, отфильтровывают, пронистый остаток подвергают очистке при мывают вместе с продуктом, который помощи хроматографии на силикагеле был сохранен ранее, при помощи 2,2 40 с использованием смеси трихлорметана оксибиспропана и сушат, получают и метанола (98:2 по объему) в качест139,5 ч. (99,2%) 4-[бис(4-фторфенил) ве элюента. Чистые фракции собирают оксиметил]-1-(фенилметил)-пиридинийи элюент упаривают, в результате чебромида (промежуточное соединение 27), го получают 29,6 ч. (57%) 4-[бис(4В перемешиваемый раствор 140,5 ч. 45 фторфенил) метилен]] -3-метокси-1-(фе4- [бис(4-фторфенил)оксиметилЗ~1-(фенилметил)пиперидина в виде остатка нилметил)пиридинийбромида в 640 ч. (промежуточное соединение 29). метанола по каплям добавляют в теСмесь 29,6 ч. 4-[бис(4-фторфенил) чение 2 ч 15,1 ч. борогидрида натрия метилен]-З-метокси-1-(фенилметил)пипри комнатной температуре (при этом 5 0 перидина и 200 ч. метанола подвергают необходимо охлаждение смесью лед гидрогенизации при нормальном давлевода). После этого смесь перемешивают и дефлегмируют в течение 30 мин. Пос- нии и комнатной температуре с 2 ч. 10%-ного катализатора палладия на ле охлаждения до комнатной температу„ древесном угле. После того, как изры добавляют 800 ч. воды. Смесь вырасходовано расчетное количество водерживают в течение ночи. Реакциондорода, катализатор отделяют фильтраную смесь упаривают до полного удаления метанола. Добавляют 1040 ч. ди- цией и фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хромахлорметана. Слои разделяют. Органи 13 131 3349 14 тографической колонны на силикагеле трихлорметана. Раствор промывают при' с использованием сначала смеси трипомощи 500 ч . воды, сушат, фильтруют зоторметана и метанола (90:10 по объи упаривают. Остаток суспендируют ему), а затем смесью трихлорметана и три р а з а в 70 ч . 2,2 -оксибиспропана метанола (80:20 по объему), насыщен- 5 и последний упаривают каждый р а з . Осной аммиаком, в качестве элюента. таток осаждают ацетонитрилом (40 ч . ) , Чистые фракции собирают и элюент упапродукт отделяют фильтрацией и сушат, ривают. Остаток переводят в соль получают 20 ч . (25%) 4-[фенил(4-пихлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь упаперидинилиден)метил]фенола, т . п л , ривают. Маслянистый остаток отвержда- *® • 260 С (промежуточное соединение 32) > ют в 70 ч . 1,1 -оксибисэтана. Продукт П р и м е р 13. В перемешиваемый отделяют фильтрацией и сушат, получаи дефлегмирующий комплекс Гриньяра, ют 16,3 ч . (63,4%) 4- [бис(4-фторфеполученный ранее исходя из 80,2 ч . нил)-метилен] -3-метоксипиперидинхлор4-хлор-1-метиллиперидина, 14,6 ч. гидрата (промежуточное соединение 30). '5 магния и 270 ч . тетрагидрофурана, по П р и м е р 12, В перемешиваемый каплям добавляют раствор 101 ч . (2и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, фторфенил)фенилметанона в 450 ч. т е т полученный заранее исходя из 15 ч . рагидрофурана. После этого перемешимагния, 112,2 ч . 1-бром-4-метоксивают в течение 18 ч при температуре 20 дефлегмирования. Реакционную смесь бензола и 540 ч. тетрагидрофурана, по каплям добавляется раствор 80 ч . охлаждают в ледяной ванне и разлагают этил-4-бензоил-1-пиперидинкарбоксилана составляющие при помощи раствора та в 360 ч . тетрагидрофурана при 32 ч . хлорида аммония в 160 ч . воды. температуре дефлегмирования. После После перемешивания в течение 30 мин этого перемешивают в течение 2 ч при 25 продукт отделяют фильтрацией и продефлегмировании. После охлаждения в мывают тетрагидрофураном. Фильтрат течение ночи реакционную смесь влиупаривают, остаток переносят в метилвают в смесь 300 ч . колотого льда и бензол, а последний вновь упаривают 40 ч. уксусной кислоты при 10 С. Посна кипящей водяной бане. Остаток ле перемешивания в течение 15 мин 30 растворяют в 700 ч . 2,2 / -оксибиспрослои разделяют. Органический слой пана. Мутный раствор фильтруют и чесушат, фильтруют и упаривают. Остарез фильтрат барботируют газообразток переносят в метилбензол и последный хлористый водород. Твердый проний упаривают. Остаток суспендируют дукт отделяют фильтрацией и суспентрижды в 70 ч . 2,2'-оксибиспропана 35 дируют в 1000 ч:. воды. Суспензию оби последний каждый раз декантируют. рабатывают гидратом окиси аммония и Остаток упаривают досуха, получают дважды экстрагируют 280 частями 1,1 106 ч„ этил-4-[окси(4-метоксифенил) оксибисэтана. Объединенные экстракты фенилметил]-1-пиперидинкарбоксилата сушат, фильтруют и упаривают. Масляв виде остатка (промежуточное соеди- 40 нистый остаток кристаллизуют из нение 3 1 ) . 240 ч . ацетонитрила. После охлаждения до 0 С продукт отделяют фильтраСмесь 106 ч . этил-4~[окси(4-метокцией и сушат, в результате чего посифенил)фенилметил] -1-пиперидинкарблучают 66 ч . (44%) СН 2 Н 4-F-C6H4 ч-СН,-СьН4 Бутендно- 0,00032 новая кислота 41 * * 0,00063 0,00056 145 S СН г -СН t-сн. 2 II 108 S сн г -сн 2 -сн г 2 Н 4-CHj-C^H, 4-CH,-C6H4 Основание 0,0013 42 сн2 сна-сн а -сн г 2 Н 4-F-CAH4 ч-СН,-С6Н, 2НСІ 0,0022 43 CHrCH сн=сн 2 Н 4-СН,-С6Н4 4-CH,-CeH, 2HCI 0,00071 44 S сн г -сн 2 2 Н ч-Р-СьН„ 4-Br-CeH4 HC1 0,00056 СНа снг-сн ,-сн а 2 И 4-F-C6H4 4-OCH,-C(H4 2HC1 0,0013 СНвСН сн=сн 2 н 4-F-C6H4 4-Br-C6H4 Основание 0,0013 146 45 e , C e H , 2HC! 0,0013 3J 3349 37 38 Продолжение табл. 3 lilLJ. 46 СН 47 s сн г -сн 3 2 48 S СН=СН 2 Н Основание 49 s сн=сн 2 Н Бутсндио- 0,00032 новая кислота ПО S СН 2 -СН г 2 50 СН=СН С(СН,)=СН 2 51 СН=СН С(СІ)=СН 2 4-F-C6H4 52 СН г СНг-СНг-СН, 2 4-СІ-СьН, 4-Cl-C t H, 124 S СН=С(СН,) 2 З-Пнридил 4-F-C 6 H 4 53 S СН=СН 2 З-Пиридил 0,0013 54 СН СН-ї~'Спт''СН L З-Пириднл 0,002В 55 СН-С(СН 5 ) СН=С(СН,) ' 2 Н 4-F-C 6 H 4 0,0013 57 СН=СН СН=СН 2 Н З-Пиридил 141 СН=СН С(Ш,)-СН 2 н 4-F-C 6 H 4 58 СН=СН СН=СН 2 Н 4-F-C 6 H 4 S C(CH,)=C(CH,) 2 H 4-F-C6H4 CH=CH 2 H 4-F~C 6 H, 127 їг-СН2 ' 2 Н 4-F~C€H S 71 S 78 Ch=CH ЯО s 81 s CH=L (СИ,) 85 s ( H=C iCHj) -с й н 4 3-CF, -с 6 н 4 86 CH 2 CH2-Cliz-CH, 3-CF, 87 CH=CH CH=CH 89 s CH=CH 90 s CH-.-CH, 92 CH» СН 2 -СН г -СН 2 4-0Ч-С 4 Н 4 Основание 0,00071 си, сн г 4-0Н-С ь Н 4 - " 0,0025 СН-ГН 4-ОН-С 6 Н 4 0,0013 _ -с*н 4 " 2-СН, _ 4-ОН II " 0,0013